CN101061105B - 谷氨酸受体增效剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物、其药物组合物、其使用方法、其制备方法以及其中间体。

Description

谷氨酸受体增效剂
本申请要求2004年11月22日提交的系列号为No.60/630,060的美国临时申请的权利。
本发明提供式I的化合物、含有它的药物组合物、它的使用方法以及它的制备方法及其中间体。
发明背景
兴奋性氨基酸L-谷氨酸(本文经常简单地称之为谷氨酸)通过它的很多受体介导哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的多数兴奋性神经传递，并与很多外周神经系统(PNS)路径有关。兴奋性氨基酸(包括谷氨酸)具有重要的生理意义，在各种神经学过程、生理学过程和精神病学过程如神经突触可塑性、运动控制、呼吸、心血管调节、感官感觉和情感反应中发挥一定的作用。
谷氨酸通过至少两种不同类别的受体发挥作用。一类包含离子型谷氨酸(iGlu)受体，它是配体门控离子通道。认为谷氨酸通过激活iGlu受体来调节CNS中两个互相连接的神经元的突触内的快速神经元传递。第二类受体类型是G蛋白和第二信使关联的“代谢型”谷氨酸(mGlu)受体。这两种类型的受体似乎不仅仅介导兴奋性路径中正常的神经突触传递，而且还在发育和整个生命过程中参与修饰神经突触的连接。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald andJohnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
mGlu受体属于C类G蛋白偶联受体(GPCR)家族。该GPCR家族的受体包括钙敏感受体、GABAB受体和感觉受体，其独特性在于效应器与受体蛋白氨基末端结合，通过受体/G蛋白相互作用经跨膜片段将信号传递至细胞内基质。Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。已证明受体位于神经突触前和/或神经突触后，它们在那里分别调节神经递质、包括谷氨酸或其它神经递质的释放，或调节神经递质的突触后反应。
目前，已经明确地鉴别、克隆了八种mGlu受体并报告了它们的序列。根据其氨基酸序列的同源性、其完成某些信号转导机制的能力和它们已知的药理学性质可以将这些受体进一步细分。Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。例如第I组mGlu受体包括mGlu1和mGlu5，已知它们能够通过Gαq蛋白激活磷脂酶C(PLC)，从而使磷酸肌醇的水解增加并导致胞内钙动员。据报道有多种化合物能够激活第I组mGlu受体，包括DHPG、(+/-)-3，5-二羟基苯基甘氨酸。Schoepp，Goldworthy，Johnson，Salhoff和Baker，J.Neurochem.，63，769(1994)；Ito等，Neurorep.，3，1013(1992)。第II组mGlu受体由mGlu2和mGlu3受体这两种不同的受体组成。两种受体都通过激活Gαi蛋白与腺苷酸环化酶负偶联。这些受体可以被组别选择性化合物如(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸酯激活。Monn等，J.Med.Chem.，40，528(1997)；Schoepp等，Neuropharmacol.，36，1(1997)。与此相似，第III组mGlu受体，包括mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8，通过Gαi与腺苷酸环化酶负偶联，并被L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-膦酰基丁酸)强力地激活。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。
需要注意的是，许多可以获得的药理学工具都不理想，因为它们不仅在一组mGlu受体内的各受体间发生交叉反应，而且它们还在各mGlu受体组间具有一些活性。例如，据信诸如1S，3R-ACPD，(1S，3R)-1-氨基环戊烷-反式-1，3-二羧酸之类的化合物根据其所使用的剂量能够激活第I、II和III组mGlu受体的全部受体，而其它化合物诸如1S，3S-ACPD，(1S，3S)-1-氨基环戊烷-反式-1，3-二羧酸则对第II组受体(mGlu2/3)比对第I组受体(mGlu1/5)或第III组受体(mGlu4/6/7/8)更具有选择性。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。迄今为止，几乎没有mGlu受体的选择性活性剂的实例。Schoepp，Jane和Monn，Neuropharmacol.，38，1431(1999)。
已经越来越清楚通过改变谷氨酸释放或改变神经突触后受体的激活来调节兴奋性氨基酸受体、包括谷氨酸能系统与各种神经病症、精神病和神经炎性病症有关。例如Monaghan，Bridges和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365-402(1989)；Schoepp和Sacann，Neurobio.Aging，15，261-263(1994)；Meldrum和Garthwaite，Tr.Pharmacol.Sci.，11，379-387(1990)。这些谷氨酸功能障碍的医学后果使消除这些神经病学过程成为重要的治疗目标。
白三烯是有效的局部介质，在炎症和过敏性反应、包括关节炎、哮喘、银屑病和血栓疾病中起重要作用。白三烯是直链类花生酸类物质，由花生四烯酸在几种类型的细胞中通过脂氧合酶的氧化而生成，所述的细胞包括嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、白细胞和巨噬细胞。目前，已确定了两种半胱氨酰基-白三烯(CysLT1和CysLT2)的A类GPCR受体，白三烯LTC4、LTD4和LTE4激活它们，并介导它们的促炎性作用。每种CysLT受体都具有不同的组织分布，并与生理反应有关。此外，白三烯LTD4对CysLT1受体的亲和力高于其它白三烯。Back，M.Life Sciences 71，611-622，(2002)。白三烯、特别是LTD4及其受体CysLT1因使气管收缩、粘液分泌和嗜酸性粒细胞迁移而与气道疾病和过敏性疾病如哮喘的发病机理有关。因此白三烯在哮喘病理学中发挥着重要的作用。几项关键性临床试验充分地证明了白三烯在哮喘中的作用，口服施用LTD4受体拮抗剂在哮喘患者中明确地产生了治疗益处。这些益处包括减少传统的哮喘疗法如皮质激素的使用。Kemp，J.P.，Amer.J.Resp.Medi.2，139-156，(2003)。
多项研究也证实了白三烯在过敏性病症中的重要性。因此，在变应原激发作用之后，在患有过敏性鼻炎患者的鼻腔洗出液中检测到LT浓度显著升高，早期和晚期都是如此。Creticos，P.S.，S.P.Peters，N.F. Adkinson，R.M.Naclerio，E.C.Hayes，P.S.Norman，L.M.Lichtenstein，N.Eng.J.Med.310：1626(1984)。此外，用临床上有效的抗组胺药如氮
Figure G200580039934520070524D000031
斯汀能够减少半胱氨酰基-白三烯的生成，在过敏反应症状与白三烯生成程度、并因此与CysLT受体的激活之间建立起相关性关系。Achterrath-Tuckermann，U.，Th.Simmet，W.Luck，I.Szelenyi，B.A.Peskar，Agents and Actions 24：217，1988；Shin，M.H.，F. M.Baroody，D.Proud，A.Kagey-Sobotka，L.M.Lichtenstein，M.Naclerio，Clin.Exp.Allergy 22：289，1992。
美国专利No.6,194,432B1公开了使用白三烯拮抗剂药物预防和治疗复发的原发性头痛、包括偏头痛的方法。
美国专利No.5,977,177公开了某些取代的苯基衍生物化合物是内皮素的调节剂，因此它们可用于治疗多种不同的病症包括哮喘。
美国专利No.4,853,398公开了某些苯衍生物化合物是选择性白三烯拮抗剂，因此它们可用于治疗过敏性病症如哮喘。
欧洲专利申请No.EP 28063A1和英国专利申请No.GB 2058785公开了某些苯酚衍生物化合物是过敏反应的慢反应物质的拮抗剂，因此它们可用于治疗哮喘、枯草热和皮肤病。
Brown，F.J.等，J.Med.Chem.32，p.807-826(1989)公开了某些羟基苯乙酮衍生物化合物是白三烯拮抗剂，因此在治疗哮喘中发挥一定作用。
国际专利申请公开号WO 2001056990A2和美国专利No.6,800,651B2公开了某些吡啶衍生物化合物是代谢型谷氨酸受体功能的增效剂，具体而言，是mGlu2受体功能的增效剂，因此它们可用于治疗多种不同的病症，包括焦虑和偏头痛。
国际专利申请公开号WO 2004018386和Pinkerton，A.B.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，p.5329-5332(2004)公开了某些苯乙酮衍生物化合物是谷氨酸受体功能的增效剂，具体而言，是mGlu2受体功能的增效剂，因此它们可用于治疗多种不同的病症，包括焦虑、精神分裂症和偏头痛。
最近，Pinkerton，A.B.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，p.5867-5872(2004)公开了某些4-吡啶硫基苯乙酮衍生物化合物是谷氨酸受体功能的增效剂，具体而言是mGlu2受体功能的增效剂，因此它们可用于治疗CNS病症，包括焦虑、精神分裂症和癫痫。
本发明提供了式I的化合物，其是mGlu2受体的增效剂和CysLT1受体的拮抗剂。因此，式I化合物提供了治疗与谷氨酸或白三烯有关的病症的方法。此外，在发病、传播和/或症状中含有谷氨酸和白三烯组分的病症中，预期式I化合物将为患者提供有效的治疗。这些谷氨酸功能障碍的医学后果使消除这些神经病学过程成为重要的治疗目标。
发明内容
本发明提供了式I的化合物及其可药用盐：
Figure G200580039934520070524D000051
其中
R1选自C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C4-C8环烷基烷基、苯基和取代的苯基；
R2选自氢、C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基、卤素、苯基、取代的苯基、C1-C3氟烷基、CN、CO2R3、噻吩基、取代的噻吩基、噻唑基、取代的噻唑基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基、取代的吡啶基、噁唑基、取代的噁唑基、异噻唑基、取代的异噻唑基、异噁唑基、取代的异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、取代的1，2，4-噁二唑基、嘧啶基、取代的嘧啶基、哒嗪基和取代的哒嗪基；
X选自O、S(O)m和NR3；
Y选自C1-C3亚烷基和取代的C1-C3亚烷基；
Ar1和Ar2独立地选自亚苯基、取代的亚苯基、亚噻吩基、取代的亚噻吩基、亚噻唑基、取代的亚噻唑基、亚呋喃基、取代的亚呋喃基、亚吡啶基、取代的亚吡啶基、亚噁唑基、取代的亚噁唑基、亚异噻唑基、取代的亚异噻唑基、亚异噁唑基、取代的亚异噁唑基、亚嘧啶基、取代的亚嘧啶基、亚哒嗪基、取代的亚哒嗪基和1，2，4-噁二唑-3，5-亚基；
L选自-G-O-J-、-G-S(O)p-J-和-G-N(R4)-J-；
G和J独立地选自一个键和C1-C3亚烷基；
R3独立地是氢或C1-C5烷基；
R4独立地选自氢、C1-C5烷基、C(＝O)R3、C(＝O)NR3R3和SO2R3；
Z选自(CH2)nCOOH、
Figure G200580039934520070524D000061
m和p独立地是0、1或2；
n和q独立地是0、1、2或3。
本发明还提供了新的药物组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的稀释剂。
因为式I化合物是mGlu2受体的增效剂，所以式I化合物可用于治疗各种与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症，包括：急性神经病症和精神病症如心脏搭桥手术和移植、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心动停止、低血糖性神经元损伤后继发的脑功能缺陷、痴呆(包括AIDS诱导的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、眼损伤、视网膜病、认知障碍、原发性和药物诱导的帕金森病、与肌肉僵直状态有关的肌肉痉挛和病症，包括震颤、癫痫、惊厥、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、药物耐受、药物戒断(包括诸如阿片制剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮
Figure G200580039934520070524D000062
类、可卡因、镇静剂、安眠药等药物)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症)、心境障碍(包括抑郁、躁狂、双极情感障碍)、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠病症(包括嗜眠发作)、注意力缺陷/活动过度病症和行为病症。
本发明的另一个实施方案提供了治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是说，本发明提供了式I化合物或其药物组合物用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症的用途。
在上述病症中，对偏头痛、焦虑、精神分裂症和癫痫的治疗特别重要。
本发明的优选实施方案提供了治疗偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
本发明的另一个优选实施方案提供了治疗焦虑的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。特别优选的焦虑症是广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症。
本发明的另一个优选实施方案提供了治疗精神分裂症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
本发明的另一个优选实施方案提供了式I化合物在制备用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症的药物症的用途。
本发明的另一个优选实施方案提供了式I化合物用作药物的用途。
本发明的另一个优选实施方案提供了式I化合物在制备用于治疗偏头痛的药物中的用途。
本发明的另一个优选实施方案提供了用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症的药物组合物，其含有式I化合物作为活性成分。
本发明的另一个优选实施方案提供了治疗癫痫的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
因为包括式I化合物在内的所述增效剂对代谢型谷氨酸受体对谷氨酸的反应有正性调节作用，因此本发明的方法的优势在于利用内源性谷氨酸。
因为这种增效剂正性地调节代谢型谷氨酸受体对谷氨酸激动剂的反应，因此应该理解本发明可延伸至通过施用有效量的代谢型谷氨酸增效剂(包括式I化合物)与增效量的代谢型谷氨酸受体激动剂的组合来治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症。这种组合的有利之处在于，它可能增强代谢型谷氨酸受体激动剂、特别是mGlu2受体激动剂的活性和选择性。
因为许多式I化合物是CysLT1受体拮抗剂，所以许多式I化合物可用于治疗各种由一种或多种白三烯介导的病症，如与白三烯介导有关的炎性病症和过敏性病症，包括炎性肠综合征、炎性肠病、关节炎、哮喘、银屑病和血栓疾病。
本发明的另一个优选实施方案提供了治疗各种由一种或多种白三烯介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是说，本发明提供了式I化合物或其药物组合物用于治疗与白三烯介导有关的炎性病症和过敏性病症的用途。
本发明的优选实施方案提供了治疗哮喘的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
本发明的另一个优选实施方案提供了制备式I化合物或其可药用盐的方法。
发明详述
本发明提供了增效代谢型谷氨酸受体、特别是mGlu2受体的方法。在本发明的方法中，施用有效量的代谢型谷氨酸2受体的增效剂、包括式I化合物，所述增效剂正性地调节谷氨酸或谷氨酸激动剂对相应受体的作用。
在详细描述本发明之前，应该理解本发明在最宽泛的意义上不限于本文描述的具体实施方案，因为本文所述具体实施方案的变体都包括在本发明权利要求书的范围之内。
因此，在本发明中有用的化合物是代谢型谷氨酸受体的增效剂，具体而言，是可以增强谷氨酸和谷氨酸激动剂对代谢型谷氨酸受体的效果的化合物，更具体而言，是可以增强谷氨酸和谷氨酸激动剂对mGlu2受体的效果的化合物。有用的化合物结构各异，但是只要它们具有以上性质，它们就适用于本发明。优选的化合物包括但不限于本文所述的化合物。
式I化合物可增强谷氨酸受体的功能。具体而言，式I化合物是mGlu2受体的增效剂。
本发明的化合物还包括白三烯受体调节剂，特别是拮抗CysLT1受体的化合物。
本文使用的以下术语的含义为：
术语“C1-C5烷基”是指具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。优选的“C1-C5烷基”是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷基”是指单价脂族烃。“烷基”的含义内包含术语“C1-C3烷基”。
术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“取代的C1-C5烷基”是指带有1-3个选自羟基、卤素、叠氮基、烷氧基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、苄氧基、取代的苄氧基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基和取代的噻吩基的取代基的具有1-5个碳原子的直链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。
术语“C1-C5亚烷基”是指具有1-5个碳原子的直链或支链二价烷基链，包括亚甲基和乙烷-1，1-亚基。
术语“取代的C1-C5亚烷基”是指带有选自羟基、氟、叠氮基、甲氧基、氨基、乙酰基氨基和甲基磺胺基的取代基的具有1-5个碳原子的直链或支链二价烷基链，包括亚甲基。优选的“取代的C1-C5亚烷基”是CH(OH)、CH(F)、CHN3、CH(OCH3)、CHNH2、CHNH(C＝O)CH3、CHNH(SO2)CH3。
术语“C1-C3亚烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链二价烷基链，包括亚甲基。
术语“取代的C1-C3亚烷基”是指带有1或2个选自羟基、卤素、叠氮基、烷氧基、酰基氧基、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基和取代的噻吩基的取代基的具有1-3个碳原子的直链或支链二价烷基链，包括亚甲基。
术语“卤素或卤代”是指氯、氟、溴或碘。
术语“C1-C3氟烷基”是指被一个或多个氟原子取代的具有1-3个碳原子的烷基链，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基等。优选的“C1-C3氟烷基”是三氟甲基。
术语“烷氧基”是指与氧原子相连的直链或支链烷基。“烷氧基”的含义内包括术语“C1-C4烷氧基”。
术语“C1-C4烷氧基”是指与氧原子相连的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“取代的烷氧基”是指带有1-3个取代基的与氧原子相连的直链或支链烷基。“取代的烷氧基”的含义内包括术语“取代的C1-C4烷氧基”。
术语“取代的C1-C4烷氧基”是指带有1-3个选自羟基、卤素、烷氧基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、苯基和取代的苯基的取代基的与氧原子相连的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；当一个或多个取代基是羟基、卤素、烷氧基、氨基、酰基氨基和磺胺基时，这些取代基不与烷氧基中与氧原子连接的碳原子相连。
术语“C3-C7环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C4-C8环烷基烷基”是指通过具有至少一个碳原子的二价未取代的饱和直链或支链烃基与取代位点连接的、具有3-7个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基甲基、环丙基-2-丙基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等。
术语“苯基和取代的苯基”或“亚苯基和取代的亚苯基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000111
其中Ra为1-3个独立地选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Ra是氢、甲氧基和氟。优选的Ra是氢、甲氧基、氟和三氟甲基。
术语“噻吩基和取代的噻吩基”或“亚噻吩基和取代的亚噻吩基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000112
其中Rb是1-2个独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Rb是氢。
术语“吡啶基和取代的吡啶基”或“亚吡啶基和取代的亚吡啶基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000113
其中Rc是1-3个独立地选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Rc是氢。
术语“噻唑基和取代的噻唑基”或“亚噻唑基和取代的亚噻唑基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000114
其中Rd是1-2个独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Rd是氢。
术语“呋喃基和取代的呋喃基”或“亚呋喃基和取代的亚呋喃基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000121
其中Re是1-3个独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Re是氢。
术语“异噻唑基和取代的异噻唑基”或“亚异噻唑基和取代的亚异噻唑基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000122
其中Rf是1或2个独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Rf是氢。
术语“异噁唑基和取代的异噁唑基”或“亚异噁唑基和取代的亚异噁唑基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000123
其中Rg是1或2个独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Rg是氢。
术语“1，2，4-噁二唑基和取代的1，2，4-噁二唑基”或“1，2，4-噁二唑-3，5-亚基”分别是指单价的或缺乏Rh的二价的下式的基团
Figure G200580039934520070524D000131
其中Rh独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基。优选的Rh是氢。
术语“嘧啶基和取代的嘧啶基”或“亚嘧啶基和取代的亚嘧啶基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000132
其中Ri是1-3个独立地选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Ri是氢。
术语“哒嗪基和取代的哒嗪基”或“亚哒嗪基和取代的亚哒嗪基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000133
其中Rj是1-3个独立地选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Rj是氢。
术语“噁唑基和取代的噁唑基”或“亚噁唑基和取代的亚噁唑基”分别是指下式的单价或二价基团
Figure G200580039934520070524D000134
其中Rl是1或2个独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基团。优选的Rl是氢。
术语“羧基”是指下式的基团
Figure G200580039934520070524D000141
术语“烷氧基羰基”是指下式的基团
Figure G200580039934520070524D000142
其中Rk选自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基。优选的Rk是甲基和乙基。
术语“酰胺基”是指下式的基团
Figure G200580039934520070524D000143
术语“取代的酰胺基”是指下式的基团
Figure G200580039934520070524D000144
其中Rm选自烷基，Rn选自氢、烷基、苯基和取代的苯基。优选的Rm是甲基。优选的Rn是氢和甲基。
术语“酰基氨基”是指下式的基团
Figure G200580039934520070524D000145
其中Ro选自烷基、苯基和取代的苯基。优选的Ro是甲基。
术语“磺酰基氨基”是指下式的基团
Figure G200580039934520070524D000146
其中Rp选自烷基、苯基和取代的苯基；且Rp′选自氢和烷基。优选的Rp是甲基。优选的Rp’是氢和甲基。
术语“磺胺基”是指下式的基团
Figure G200580039934520070524D000151
其中Rq选自烷基、苯基和取代的苯基。优选的Rq是甲基。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，式I化合物可以以互变异构体的形式存在。当存在互变异构体时，每种互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。任何时候在本申请中提及式I化合物的一个具体互变异构体时，应该理解它其实包括了它的每种互变异构形式及其混合物。例如，若Z基团是四唑基，则式I化合物以互变异构体I和互变异构体II的形式存在。这样，应该理解任何时候提及其中Z基团是四唑基的互变异构体I形式的式I化合物时，也包括互变异构体II形式以及互变异构体I和互变异构体II的混合物。
Figure G200580039934520070524D000152
互变异构体I                     互变异构体II
应该理解，本发明的化合物可以以立体异构体的形式存在。全部对映体、非对映体及其混合物都包括在本发明的范围内。在本申请中，当确定了具体的立体化学时，使用Cahn-Ingold-Prelog的(R)-和(S)-指定和相对立体化学的顺式-和反式-指定来表示具体的异构体和相对立体化学。已知的旋光性使用(+)和(-)来命名左旋和右旋。当手性化合物被拆分为其对映体但绝对构型尚未确定时，将异构体命名为异构体1、异构体2等。
可以使用对映体纯或对映体富集的原料通过立体特异性合成来制备具体的立体异构体。原料或式I化合物的具体立体异构体可以通过本领域熟知的技术进行拆分，例如可以在Stereochemistry of Organic Compounds，E.I.Eliel和S.H.Wilen(Wiley 1994)和Enantiomers，Racemates，andResolutions，J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen(Wiley 1991)中找到的方法，包括手性固定相色谱法、酶拆分法或分级结晶法或为此目的而形成的非对映体如非对映体盐的色谱法。
虽然全部对映体、非对映体及其混合物都包括在本发明内，但是优选的实施方案是单个对映体和单个非对映体。
术语“Ar1和Ar2”是指独立地选自亚苯基、取代的亚苯基、亚噻吩基、取代的亚噻吩基、亚噻唑基、取代的亚噻唑基、亚呋喃基、取代的亚呋喃基、亚吡啶基、取代的亚吡啶基、亚噁唑基、取代的亚噁唑基、亚异噻唑基、取代的亚异噻唑基、亚异噁唑基、取代的亚异噁唑基、亚嘧啶基、取代的亚嘧啶基、亚哒嗪基、取代的亚哒嗪基和1，2，4-噁二唑-3，5-亚基的五元或六元芳基或杂环。应该理解Ar1和Ar2至少是二价的基团，取决于环的性质和取代基的数目和位置，其可以在1-2、1-3或1-4区域异构位上连接。还应该理解本发明包括Ar1和Ar2在各区域异构位连接的全部可能组合。例如，若Ar1是亚苯基，则可能存在三种可能的区域异构体，命名为1-2(邻位或邻-)、1-3(间位或间-)和1-4(对位或对-)，它们全部都包括在其中Ar1是亚苯基的本发明的式I化合物中。
Figure G200580039934520070524D000161
式I                              式I
1-4、对位或对-                  1-3、间位或间-
Figure G200580039934520070524D000162
     式I
1-2、邻位或邻-
术语“可药用盐”是指与式I化合物的酸性和/或碱性部分结合存在的加成盐。这种盐包括本领域技术人员已知的在Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(Eds.)，Wiley-VCH，New York，2002中列出的可药用盐。当本文所述的含有碱性官能团的式I化合物及其中间体与药学可接受的酸反应时生成可药用的酸加成盐。通常用于生成这种酸加成盐的药学可接受的酸包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸以及有机酸如乙酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、乙醇酸、葡糖醛酸、戊二酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘二磺酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、水杨酸、邻乙酰氧基苯甲酸或对甲苯磺酸。当本文所述的含有酸性官能团的式I化合物及其中间体与药学可接受的碱反应时生成可药用的碱加成盐。通常用于生成这种碱加成盐的药学可接受的碱包括有机碱如氨、精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、苄胺、甜菜碱、丁胺、胆碱、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、乙二胺、葡糖胺、咪唑、赖氨酸、哌嗪、普鲁卡因以及无机碱如钙、钾、钠和锌的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐等。
除可药用盐之外，本发明还包括其它的盐。它们可作为化合物纯化中的中间体或制备其它酸加成盐如药学可接受的酸加成盐的中间体，或可用于鉴定、特征描述或纯化。
本文使用的术语“保护基团或Pg”是指在合成过程中意在保护或阻断官能团使之不发生不期望的反应的基团。对于氨基或羟基官能团，所用的合适的保护基团取决于需要保护作用的后续反应步骤中使用的条件。例如，可能需要对多个官能团如氨基和羟基进行保护并对它们的保护和去保护作用分别进行控制。通常使用的氨基和羟基保护基团记载于Protective GroupsIn Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts第3版(John Wiley&Sons，New York(1999))中。合适的氨基保护基团包括酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等，形成氨基甲酸酯的基团如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基-苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；硅烷基如三甲基硅烷基等。优选的合适的氨基保护基团有乙酰基、甲氧基羰基、苯甲酰基、新戊酰基、烯丙氧基羰基、叔丁基乙酰基、苄基、叔丁基氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。合适的羟基保护基团包括醚如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、四氢吡喃基等；硅烷基醚如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等；酯如甲酸酯、乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯等；磺酸酯如甲磺酸酯、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯等。优选的合适的羟基保护基团有乙酰基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和苄基。
对于所有的药学活性化合物而言，在其最终应用时优选某些基团。以下给出本发明的式I化合物的优选实施方案。
优选其中R1是C3-C7环烷基或C4-C8环烷基烷基的化合物。更优选其中R1是C1-C5烷基的化合物。更优选其中R1是甲基的化合物。
优选其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、噻唑基、取代的噻唑基、吡啶基或取代的吡啶基的化合物。更优选其中R2是C1-C5烷基、卤素或C1-C3氟烷基的化合物。更优选其中R2是甲基、丙基、三氟甲基或氯的化合物。
优选其中X是S(O)m且其中m是0、1或2的化合物。更优选其中X是O的化合物。
优选其中Y是C1-C3亚烷基的化合物。更优选其中Y是亚甲基的化合物。
优选其中Ar1是取代的亚苯基、1，2，4-噁二唑-3，5-亚基或取代的亚吡啶基的化合物。更优选其中Ar1是在1-3位上连接的亚苯基或亚吡啶基的化合物。更优选其中Ar1是在1-4位上连接的亚苯基或亚吡啶基的化合物。
优选其中Ar2是取代的亚苯基或取代的亚吡啶基的化合物。更优选其中Ar2是亚苯基或亚吡啶基的化合物。更优选其中Ar2是在1-4或1-3位上连接的亚吡啶基的化合物。
优选其中Ar1和Ar2独立地是亚苯基或亚吡啶基的化合物。
优选其中Ar1是亚苯基的化合物。
优选其中Ar2是亚吡啶基的化合物。
优选其中Ar2在1-4位上连接的化合物。
优选其中Ar2在1-3位上连接的化合物。
优选其中Ar1在1-3位或1-4位上连接的化合物。
优选其中L是S(O)p的化合物。更优选其中L是S的化合物。优选其中L是O的化合物。
优选其中Z是
Figure G200580039934520070524D000191
的化合物。更优选其中Z是
Figure G200580039934520070524D000192
或
Figure G200580039934520070524D000193
的化合物。更优选其中Z是
Figure G200580039934520070524D000194
或
Figure G200580039934520070524D000195
的化合物。
优选上述式I化合物，其中
R1是甲基或乙基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、三氟甲基和COOH；
X是O；
Y是亚甲基；
Ar1是亚苯基或亚吡啶基；
Ar2选自亚苯基、三氟甲基亚苯基和亚吡啶基；
L选自O、S、SO、SO2和NH；且
Z是COOH或
Figure G200580039934520070524D000201
优选选自1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄氧基}-苯基)-乙酮、1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-苄氧基}-苯基)-乙酮和1-(2-羟基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄氧基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酮的式I化合物。
更优选的式I化合物是6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸。
本发明的其它实施方案包括制备式I化合物或其可药用盐的方法，其包括
(A)对于其中Z是四唑基的式I化合物，
Figure G200580039934520070524D000202
I，Z是四唑基
将其中R10是氰基的式II化合物与叠氮化物试剂进行环加成；
Figure G200580039934520070524D000203
II，R10是氰基
(B)对于其中Z是COOH的式I化合物，
Figure G200580039934520070524D000211
I，Z是COOH
将其中R10是羧酸酯的式II化合物水解；
Figure G200580039934520070524D000212
II，R10是COOR
(C)对于其中Z是COOH的式I化合物，
Figure G200580039934520070524D000213
I，Z是COOH
将其中R10是氰基的式II化合物水解；且
Figure G200580039934520070524D000214
II，R10是氰基
然后，当需要式I化合物的可药用盐时，通过使式I的酸与生理学可接受的碱反应或通过使式I的碱性化合物与生理学可接受的酸反应或通过任何其它的常规方法获得所述的盐。
化学文摘公开了5-[[6-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-甲基]-2-吡啶基]甲氧基]-2-丁氧基苯甲酸乙酯。
本发明的另一实施方案提供可用于制备式I化合物的中间体化合物。更具体地讲，本发明提供了式II化合物
Figure G200580039934520070524D000221
其中
R1、R2、X、Y、Ar1、Ar2和L如上所定义；且
R10是CN或COOR14，其中R14选自C1-C5烷基、苯基和苄基；所述化合物不是5-[[6-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-甲基]-2-吡啶基]甲氧基]-2-丁氧基苯甲酸乙酯。优选的R14是甲基。
可以通过与化学领域制备结构类似化合物的已知方法类似的方法或通过本文所述的新方法制备本发明化合物。提供可用于制备以上定义的式I化合物的这种方法作为本发明的另一特征，通过以下合成方法举例说明这些方法，其中，若非另外说明，通式基团的含义如上所定义，并且所有的试剂都是本领域能够理解的熟知试剂。
一般而言，式I的化合物可以从其中R10是Z的前体的式II化合物制备(反应路线A，步骤a)。更具体而言，其中R10是羧酸酯或腈的式II化合物与合适的碱如氢氧化钾在合适的溶剂如水中反应生成其中Z是羧酸的式I化合物。此外，其中R10是氰基的式II化合物与叠氮化物试剂反应生成其中Z是四唑基的式I化合物。叠氮化物试剂包括HN3，其中通过叠氮化钠和质子酸如盐酸三乙胺和氯化胺的反应提供HN3。反应方便地在溶剂如水和有机共溶剂的溶液中进行，其中有机共溶剂是醇如异丙醇或叔酰胺如N-甲基吡咯烷酮。叠氮化物试剂的其它实例包括过渡金属叠氮化物复合物如通过溴化锌与叠氮化钠反应生成的叠氮化物试剂，以及与三烷基硅烷基叠氮化物如三甲基硅烷基叠氮化物。其中R10是酸卤化物的式II化合物在一步或多步中与环缩合试剂反应生成式I化合物，其中Z是
Figure G200580039934520070524D000231
式II的化合物可以从式HI的化合物制备(反应路线A，步骤b)，或者，从式V的化合物制备(反应路线A，步骤c)。更具体而言，在步骤b中，其中X是O的式III化合物在Mitsunobu条件下、在有机膦如三丁基膦和适当的偶氮二羰基试剂如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶的存在下与其中R11是OH的式IV化合物反应生成式II的化合物。合适的溶剂包括甲苯和二氯甲烷。在步骤b中，还可以使其中X是O、S、NH的式III化合物在合适的碱如碳酸铯的存在下在合适的溶剂如丙酮中，与其中R11是离去基团的式IV化合物反应制备式II的化合物。合适的离去基团包括卤化物如碘化物和磺酸酯如甲磺酸酯。
反应路线A
或者，式II化合物可以从其中R12是L基团的合适的前体的式V化合物合成(反应路线A，步骤c)。更具体而言，其中Ar1是亚吡啶基且R12是离去基团的式V化合物与其中R13是巯基的式VI化合物在溶剂如二甲基甲酰胺中反应生成其中L是S的式II化合物。合适的离去基团包括卤化物如氯化物。
其中R2是卤素、苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式III化合物可以从式VII的化合物制备(反应路线B)。更具体而言，其中X是O的式VII化合物在适当的卤化反应条件下反应生成其中X是O且R2是卤素如氯、溴或碘的式III化合物。其中X是O且R2是卤素如氯、溴或碘的式III化合物与苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的硼酸在过渡金属催化剂如Pd(dppf)2Cl2和碱如氢氧化铯的存在下反应生成其中R2是相应的苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式III化合物。发应方便地在溶剂如四氢呋喃和水的溶液中进行。
反应路线B
Figure G200580039934520070524D000251
其中X是S的式III化合物可以从其中X是O的式III化合物制备。更具体而言，将其中X是O的式III化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中与二甲基硫代氨基甲酰氯反应。将所得的硫代氨基甲酸酯在合适的溶剂如十二烷中加热并用氢氧化钠处理得到其中X是S的式III化合物。
式III的化合物还可以从式IX的化合物制备，其中基团Pg代表合适的保护基团(反应路线C)。更具体而言，在步骤a中，R2是卤素如碘或溴且Pg是甲基的式IX化合物与苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的硼酸在过渡金属催化剂如Pd(dppf)2Cl2和碱如氢氧化铯的存在下反应生成其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等且Pg是甲基的式IX化合物。反应方便地在溶剂如四氢呋喃和水的溶液中进行。此外，在步骤a中，其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式IX化合物与R1酰基卤化物如乙酰氯和路易斯酸如氯化铝在合适的溶剂中反应生成其中R1是甲基且R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式VIII的化合物。合适的溶剂包括二氯甲烷。在步骤b中，其中Pg基团是甲基的式VIII化合物与去保护试剂如盐酸吡啶在微波辐射的存在下反应生成其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式III化合物。
反应路线C
Figure G200580039934520070524D000261
此外，在反应路线C中，其中R2是C1-C3氟烷基的式III化合物可以从其中R2是卤素的式IX的化合物制备。更具体而言，其中R2是碘、X是O且Pg是合适的保护基团如苄基的式IX化合物与二氟-氟磺酰基-乙酸的烷基酯在六甲基磷酰胺和过渡金属催化剂如碘化铜的存在下在合适的溶剂中反应生成其中R2是三氟甲基、X是O且Pg是苄基的式IX化合物。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺。在步骤c中，其中R2是三氟甲基、X是O且Pg是苄基的式IX化合物与N-溴琥珀酰亚胺在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中反应生成式X化合物。在步骤d中，式X化合物与三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷和过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯在溶剂如二噁烷中反应，然后进行酸水解生成其中R1是甲基、R2是三氟甲基、X是O且Pg是苄基的式VIII化合物。在步骤b中，其中R1是甲基、R2是三氟甲基、X是O且Pg是苄基的式VIII化合物与过渡金属催化剂如氢氧化钯在有效的氢源如环己烯的存在下反应生成其中R1是甲基、R2是三氟甲基、X是O的式III化合物。合适的溶剂包括乙醇。
其中L是O的式IV化合物可以在形成芳基醚的条件下制备，如反应路线D所示。更具体而言，在步骤a中，其中R10是Z的前体的式XII化合物与其中A是N且R14是氯的式XI化合物在合适的碱如碳酸钾的存在下反应生成其中A是N的式XIII的化合物。反应方便地在溶剂如二甲基乙酰胺中进行。类似地，其中R10是Z的前体的式XII化合物与其中A是CH且R14是氟的式XI化合物在合适的碱如碳酸钾的存在下反应生成其中A是CH的式XIII的化合物。反应方便地在溶剂如二甲基乙酰胺中进行。
反应路线D
在反应路线D，步骤b中，其中A是CH或N的式XIII化合物与还原剂如硼氢化钠在合适的溶剂如甲醇中反应生成其中A是CH或N的式IVa化合物。在步骤c中，其中A是N且R14是氯或者其中A是CH且R14是氟的式XVa的化合物与式XIV的化合物在合适的碱如碳酸钾的存在下反应生成其中A是N或CH的式IVb的化合物。反应方便地在溶剂如二甲基乙酰胺中进行。
其中L是S(O)p且p是0、1或2的式IV化合物可以从式XVb的化合物制备，如反应路线E所示。更具体而言，在步骤a中，其中R14是卤素如碘的式XVb的化合物与式XVI的化合物、氯化亚铜(I)和合适的碱如碳酸铯反应生成式IVc的化合物。反应方便地在溶剂如N-甲基吡咯烷酮中进行。在步骤b中，式IVc的化合物与合适的氧化剂如过一硫酸氢钾在溶剂如甲醇中反应生成式IVd的化合物，其中p是1或2。
反应路线E
Figure G200580039934520070524D000281
在反应路线F的步骤a中，将式XIV的化合物依次与合适的碱如氢化钠和其中R14是卤素如氯的式XVc化合物在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中反应生成式XVI的化合物。在步骤b中，式XVI的化合物与形成酰基卤化物的试剂如亚硫酰氯反应生成中间体酰氯，然后将酰氯与合适的还原剂如硼氢化钠在合适的溶剂如二噁烷中反应生成式IVe的化合物。
反应路线F
Figure G200580039934520070524D000282
本发明的化合物可以单独施用或以药物组合物的形式即与药学可接受的载体或赋形剂组合施用，其中载体或赋形剂的比例和性质由所选化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径、以及标准的药学实践决定。虽然本发明的化合物本身是有效的，但由于稳定性、方便结晶、增加溶解度等目的也可以以其可药用盐的形式施用。
实际上，式I化合物通常以药物组合物的形式施用，即与药学可接受的载体或稀释剂混合在一起施用，其中载体或稀释剂的比例和性质由所选化合物的化学性质、所选择的施用途径、标准的药学实践决定。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
式I的化合物可以经各种途径施用。在治疗罹患上述病症的患者时，式I化合物可以以任何能够使该化合物以有效量被生物利用的形式或方式施用，包括口服途径和胃肠外途径。例如式I化合物可以经口服、吸入、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠内、眼内、局部、舌下、口腔等途径施用。治疗本文描述的神经病症和精神病症通常优选口服施用。
制剂领域的技术人员根据所选化合物的具体特征、待治疗的病症、病症所处的阶段和其它相关情况能够容易地选择正确的施用形式和方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本发明的药物组合物以药学领域熟知的方式制备。载体或赋形剂可以是能够作为活性成分的载体或溶媒的固体、半固体或液体物质。合适的载体或赋形剂在本领域是熟知的。药物组合物可以调整为适合于口服、吸入、胃肠外或局部施用的形式，可以以片剂、胶囊剂、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等的形式施用于患者。
本发明的化合物可以口服施用，例如与惰性稀释剂或胶囊一起或压成片剂。对于口服治疗给药，可以向化合物中掺入赋形剂并以片剂、口含片、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等的形式施用。这些制剂应该含有至少4％的本发明化合物即活性成分，但可以随具体形式而变化，可以方便地为该单元重量的4％至约70％。组合物中存在的化合物的量应能够获得合适的剂量。本领域技术人员根据本发明能够确定优选的组合物和制剂。
片剂、丸剂、胶囊剂、口含片等还可以含有一种或多种以下辅剂：粘合剂如微晶纤维素、西黄耆胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如褐藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；可以加入甜味剂如蔗糖或糖精或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。当剂量单元是胶囊剂时，其除了以上类型的物质之外还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单元形式可以含有修饰该剂量单元物理形式的其它各种物质，例如包衣。因此，片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其它包衣剂包衣。糖浆剂除本发明化合物之外可以包含蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂以及矫味剂。制备这些各种组合物的物质应该是药学纯的并且在使用量是无毒的。
对于胃肠外治疗性给药，可将本发明的化合物掺入到溶液剂或混悬剂中。这些制剂通常含有至少0.1％的本发明化合物，但本发明化合物可以占制剂重量的0.1至约90％。式I化合物在这种组合物中的存在量应能够获得合适的剂量。溶液剂或混悬剂还可以包含一种或多种以下辅剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和渗透压调节剂如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以包装于安瓿、一次性注射器或多剂量玻璃瓶或塑料瓶中。本领域技术人员能够确定优选的组合物和制剂。
本发明的化合物还可以局部施用，局部施用时载体可以适当地包含溶液、软膏或凝胶基质。例如基质可以包含一种或多种以下物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可以含有的式I化合物或其可药用盐的浓度为约0.1至约10％重量/体积(每单位体积中的重量)。
式I化合物是代谢型谷氨酸(mGlu)受体功能的增效剂，具体而言它们是mGlu2受体增效剂。也就是说，式I化合物可增加mGlu2受体对谷氨酸或谷氨酸激动剂的反应，增强该受体的功能。式I的增效剂在mGlu2受体的行为见实施例A，该实施例适合于识别可用于实施本发明的增效剂。因此，预期本发明的增效剂可用于治疗本文中所述的待治疗的各种与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症，以及本领域技术人员理解的其它能够被这种增效剂治疗的病症。
实施例A
在表达mGlu2的细胞系中对谷氨酸诱导的细胞内钙水平升高的增效作用。
如文献所述获得表达人mGlu2受体的细胞系(Desai，Burnett，Mayne，Schoepp，Mol.Pharmacol. 48，648-657，1995)，将其在DMEM中培养，其中含有5％经透析的胎牛血清、1mM谷氨酸、1mM丙酮酸钠、50μg/mLGeneticin G418和0.2mg/mL潮霉素B。将融合的培养物每星期进行传代。将这些细胞称为RGT细胞，意为大鼠谷氨酸转运蛋白(Rat GlutamateTransporter)，它们与谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白GLAST共转染。将表达mGlu2受体的RGT细胞系用滥交G蛋白Gα15稳定转染以将mGlu2受体的信号传导路径改变为容易通过细胞内钙释放来测量的路径。因此，在加入药物之前和之后在荧光成像读板器(即FLIPR，Molecular Devices)上监测细胞内钙水平。全过程使用以下缓冲液作为测定缓冲液：10mM KCl、138mM NaCl、5mM CaCl2、1mM MgCl2、4mM NaH2PO4、10mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4。在提前48小时以每孔30-40,000个细胞的密度铺板于96孔板的细胞中加入钙敏染料，在25℃下处理90分钟。将Fluo-3(2mM DMSO溶液，Molecular Probes)与等体积的10％Pluronicacid的DMSO溶液混合，用含有10％胎牛血清的上述缓冲液将其稀释至8μM制得加样缓冲液。向细胞中加样后，移去加样缓冲液并替换为测定缓冲液，然后加入药物并在FLIPR上监测。用每孔最大荧光峰高减去背景荧光来确定加入式I化合物和亚最大浓度的谷氨酸位点激动剂(如1μM谷氨酸)后所产生的信号强度，结果表达为观察到的信号占最大谷氨酸反应(30μM谷氨酸，通常约30-50,000相对荧光单位)的百分比。然后根据四参数方程对所得的剂量-％反应曲线进行最小平方曲线拟合以确定所得的EC50值。
示例性的式I化合物产生mGlu2受体增效作用的EC50通常低于12.5μM。更具体而言，实施例21、22、27和84的化合物产生mGlu2受体增效作用的EC50低于350nM。
式I化合物是白三烯受体功能的调节剂，具体而言它们是白三烯受体拮抗剂。也就是说，式I化合物拮抗半胱氨酰基-白三烯D4(LTD4)受体。式I化合物对半胱氨酰基-白三烯D4(LTD4)受体的拮抗行为如实施例B所示，实施例B适用于识别可用于实施本发明的拮抗剂。因此本发明的白三烯拮抗剂可用于治疗本文所述的待治疗的各种由白三烯介导的炎性病症和过敏性病症和根据本领域技术人员的理解可以用这种拮抗剂来治疗的其它病症。
实施例B
在表达半胱氨酰基-白三烯1(CysLT1)受体的细胞系中对半胱氨酰基-白三烯D4(LTD4)诱导的细胞内钙水平升高的拮抗作用。
获得表达人CysLT1受体的细胞系[AV12-664(ATCC-9595)]并在以下培养基中培养：DMEM，含5％透析过的胎牛血清、1mM谷氨酸和1mM丙酮酸钠。将融合的培养物每星期进行传代。用荧光成像读板器(FLIPR，Molecular Devices)在加入LTD4的表达CysLT1的细胞中监测细胞内钙水平，这些细胞预先接触或不接触作为拮抗剂的受试化合物。全过程使用以下缓冲液作为测定缓冲液：不含酚红的Hanks缓冲盐溶液(GIBCO)，含10mM HEPES，pH 7.4。在提前48小时以每孔20-25,000个细胞的密度铺板于96孔板的细胞中加入钙敏染料，在25℃下处理90分钟。将Fluo-3(2mM DMSO溶液，Molecular Probes)与等体积的10％Pluronic acid的DMSO溶液混合，用含有10％胎牛血清的上述缓冲液将其稀释至8μM制得加样缓冲液。向细胞中加样后，移去加样缓冲液并替换为测定缓冲液，然后加入药物并在FLIPR上监测数分钟。用每孔最大荧光峰高减去背景荧光来确定加入6nM LTD4(假设25nM LTD4可获得的信号为最大信号的约90％)后所得的信号强度，结果表达为观察到的信号占不用受试化合物预处理时所得信号的百分比。然后根据四参数方程对所得的剂量-％反应曲线进行最小平方曲线拟合以确定所得的IC50值。
示例性的式I化合物产生CysLT1受体拮抗作用的IC50通常低于12.5μM。更具体而言，实施例21、27和84产生CysLT1受体拮抗作用的IC50低于150nM。
本发明的一个实施方案提供治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的代谢型谷氨酸2受体的增效剂。
具体而言，本发明提供了一种治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的mGlu2受体增效剂和/或CysLT1受体拮抗剂，即，本发明提供了使用有效量的mGlu2受体增效剂和/或CysLT1受体拮抗剂的方法。
在优选的实施方案中，本发明提供了治疗偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗焦虑的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
特别优选的焦虑症是广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗精神分裂症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗癫痫的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
因为式I化合物增强mGlu受体的正常生理功能，所以式I化合物可用于治疗各种与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症，包括：急性神经病症和精神病症如心脏搭桥手术和移植、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心动停止、低血糖性神经元损伤后继发的脑功能缺陷、痴呆(包括AIDS诱导的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、眼损伤、视网膜病、认知障碍、原发性和药物诱导的帕金森病、与肌肉僵直状态有关的肌肉痉挛和病症，包括震颤、癫痫、惊厥、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、药物耐受、药物戒断(包括诸如阿片制剂、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮
Figure G200580039934520070524D000331
类、可卡因、镇静剂、安眠药等药物)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症)、心境障碍(包括抑郁、躁狂、双极情感障碍)、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠病症(包括嗜眠发作)、注意力缺陷/活动过度病症和行为病症。
目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供识别本文所述的许多病症的诊断工具。本领域技术人员将认识到本文描述的神经病症和精神病症具有其它的命名法、疾病分类学和分类系统，这些系统随医学科学的进步而演化。
式I化合物增效mGlu受体、特别是mGlu2受体对谷氨酸和谷氨酸激动剂的反应。这种激动剂易于识别，其中一些在本领域是可以获得的。Schoepp，D.D.，Jane，D.E.，Monn，J.A.，Neuropharmacology 38：1431-1476，(1999)。
因此，在更具体的实施方案中，应该理解本发明延伸至一种在第II组mGlu受体处增效谷氨酸受体激动剂的作用的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的mGlu2增效剂，特别是式I的化合物与增效量的mGlu受体激动剂的组合。这种组合可能是有利的，因为它可能增加mGlu激动剂的活性和选择性。
本文使用的术语“患者”是指罹患一种或多种与谷氨酸功能障碍有关的神经病症或精神病症的温血动物如哺乳动物。应该理解豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人都是该术语意义范围内的动物的实例。还应该理解本发明具体涉及哺乳动物代谢型谷氨酸受体的增效。
还应该认识到本领域技术人员可以通过使用有效量的式I化合物治疗目前正在罹患所述病症的患者或预防性地治疗罹患所述病症的患者来影响所述神经或精神病症。因此，术语“治疗”意指可能减慢、干扰、终止、控制或阻止本文所述神经病症或精神病症进展的全部过程，但不一定是指全部病症症状的完全消除，意在包括对这种神经病症和精神病症的预防性治疗。
本文使用的术语式I化合物的“有效量”是指可有效治疗本文所述的神经病症和精神病症的量，即剂量。
主治诊断医师作为本领域技术人员之一，能通过常规的技术和观察类似情况下所获得的结果而容易地确定有效量。确定有效量即式I化合物的剂量时，主治诊断医师会考虑多个因素，包括但不限于：待施用的式I化合物；若使用mGlu激动剂，则考虑mGlu激动剂的共同施用；哺乳动物物种；其大小、年龄和一般健康状况；涉及的具体病症；该病症的参与程度以及严重程度；个体患者的反应；施用方式；施用制剂的生物利用度特征；所选的给药方案；其它协同药物的使用；以及其它相关情况。
式I化合物的有效量预计为约每日每千克体重0.01毫克(mg/kg/日)至约100mg/kg/日。本领域技术人员可以确定优选量。
本文使用的术语“增效量”是指与式I化合物组合施用时可有效治疗本文所述神经病症和精神病症的mGlu激动剂的量，即剂量。预计增效量低于mGlu激动剂不与有效量的式I化合物一起施用时产生相同作用所需的量。
主治诊断医师作为本领域技术人员之一，能通过常规的技术和观察类似情况下所获得的结果而容易地确定增效量。确定增效量即与式I化合物组合施用的mGlu激动剂的剂量时，主治诊断医师会考虑多个因素，包括但不限于：选择施用的mGlu激动剂、其效力和选择性；共同施用的式I化合物；哺乳动物物种；其大小、年龄和一般健康状况；涉及的具体病症；该病症的参与程度以及严重程度；个体患者的反应；施用方式；施用制剂的生物利用度特征；所选的给药方案；其它协同药物的使用；以及其它相关情况。
与有效量的式I化合物组合施用的mGlu激动剂的增效量预计为约每日每kg体重0.1毫克(mg/kg/日)至约100mg/kg/日，预计低于mGlu激动剂不与有效量的式I化合物一起施用时产生相同作用所需的量。本领域技术人员能够确定共同施用的mGlu激动剂的优选量。
在本发明治疗的与谷氨酸功能障碍有关的神经病症和精神病症中，特别优选对偏头痛、焦虑、精神分裂症和癫痫的治疗。特别优选的焦虑病症有广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗偏头痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。
在一个可获得的诊断工具来源Dorland’s MedicalDictionary (23rd Ed.，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏头痛的定义为周期性头痛，通常为太阳穴痛和单边痛，通常伴随烦躁、恶心、呕吐、便秘或腹泻、畏光。本文使用的术语“偏头痛”包括这些周期性头痛，既包括太阳穴痛也包括单边痛、伴随的烦躁、恶心、呕吐、便秘或腹泻、畏光以及其它症状。本领域技术人员将认识到神经病症和精神病症(包括偏头痛)具有其它的命名法、疾病分类学和分类系统，这些系统随医学科学的进步而演化。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种治疗焦虑的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。
目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了包括焦虑和相关病症的诊断工具。它们包括：伴随或不伴随广场恐惧症的恐慌症、没有恐慌症病史的广场恐惧症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激病症、急性应激病症、广泛性焦虑症、一般医学病症引起的焦虑症、药物诱导的焦虑症以及未详细说明的焦虑症。本文使用的术语“焦虑”是指DSM-IV中所述的焦虑症及相关病症。本领域技术人员将认识到神经病症和精神病症、特别是焦虑症具有其它的命名法、疾病分类学和分类系统，这些系统随医学科学的进步而演化。因此术语“焦虑”意在包括其它诊断来源中描述的相似病症。
已描述了多种临床前偏头痛和焦虑症的实验动物模型。一种常用的偏头痛模型是Phebus等，Life Sci.，61(21)，2117-2126(1997)描述的硬脑膜外渗模型，它可用于评价本发明的化合物。
实施例C
硬脑膜血浆蛋白外渗(PPE)动物模型.
用苯巴比妥钠(65mg/kg，i.p.)将雄性Harlan Sprague-Dawley大鼠(250-350g)麻醉并置于立体定位框(David Kopf Instruments)中，将切刀设定为-2.5mm。沿头皮中线矢状切后，在颅骨上钻两对双边孔(后侧3.2mm，侧面1.8、3.8mm，全部坐标都以bregma为参照)。将两对不锈钢刺激电极通过两个半球的钻孔插入至深度9.2mm处，电极除电极尖之外的部分都绝缘。
暴露股静脉，静脉内(i.v.)注射一个剂量的受试化合物，给药体积为1mL/kg。静脉内注射8分钟后，将20mg/kg剂量的荧光素异硫氰酸-胎牛血清白蛋白(FITC-BSA)也通过静脉内注射。FITC-BSA作为蛋白外渗的指标。注射受试化合物整10分钟后，用装有PSIU6光电极分离单元(Grass-Telefactor)的S48型Grass Instrument刺激器以1.0mA(5Hz，持续5毫秒)电流强度刺激左侧三叉神经节5分钟。
或者，使大鼠禁食过夜后用灌胃管口服给药受试化合物，体积为2mL/kg。约50分钟后将动物麻醉，如上所述置于立体定位框中。口服给药整整58分钟后，给予动物FITC-BSA(20mg/kg，i.v.)。口服给药整整1小时后，如上所述刺激动物。
刺激5分钟后，用40mL盐水以放血法处死动物。除去颅骨上部，以方便收集硬膜。取出两侧半球的膜样品，用水洗涤，在显微镜载玻片上平铺开。干燥后，将组织用盖玻片覆盖于70％甘油/水溶液中。
使用装有光栅单色仪和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)定量每个样品中的FITC-BSA的量。激发波长约为490nm，发射波长为535nm。显微镜装有可移动载物台，与计算机相连。这样方便计算机控制载物台的移动，每个硬膜样品进行25点荧光测量(500mm步长)。由计算机确定测量平均值和标准偏差。
电刺激三叉神经节诱导的外渗是一种同侧效应(即只在被刺激的三叉神经节同侧的硬膜上发生)。这样可以使用另一半硬膜(未刺激)作为对照。计算刺激侧硬膜中的外渗量与未刺激侧外渗量的比值。对照动物只接受盐水，其比值约为2.0。与此相反，有效预防刺激侧硬膜外渗的化合物的比值约为1.0。
实施例21、22、27和84影响硬膜外渗的口服ID100低于或等于0.1mg/kg。
恐惧诱导的惊恐模型被广泛地用作焦虑症模型，可用于评价本发明的化合物。Davis，Psychopharmacol.，62，1(1979)；Davis，Behav.Neurosci.，100，814(1986)；Davis，Tr.Pharmacol.Sci.，13，35(1992)。
实施例D
恐惧诱导的惊恐模型
雄性Sprague-Dawley大鼠，体重为325-400g，购买于HarlanSprague-Dawley，Inc.(Cumberland，IN)，试验前使之适应环境一个星期。各大鼠单独饲养，可以自由获得食物和水，动物房内光亮黑暗周期为12小时，在6:00A.M-6:00P.M光照。受试的式I化合物在5％乙醇、0.5％CMC、0.5％吐温80和99％水中制备为混悬剂。在无菌水中制备2S-2-氨基-2-(1S，2S-2-羧基环丙烷-1-基)-3-(xanth-9-基)丙酸。对照大鼠接受相应的载体。
连续三天实施恐惧诱导的惊恐模型。三天中每天都从试验开始前5分钟的适应期开始。第一天(基线惊恐)适应期后，动物接受30次120dB的噪音。平均惊恐幅度(Vmax)用于在施加不同条件之前将具有相似平均值的动物分至同一动物组中。第二天开始对动物施加不同条件。每只动物接受0.5mA的电击，持续500毫秒，此前5秒将动物暴露于光，于电击过程中保持光的暴露。施用10次的光暴露和电刺激。第三天是测试试验，在测试前给药。施加不同条件24小时后进行惊恐测试阶段。在该阶段开始时进行10次声学惊恐刺激(120dB)，不伴随光。然后进行20次仅使用噪音的随机试验，20次在噪音前使用光的随机试验。除前10次试验之外，每种试验类型中对每只动物的惊恐反应幅度求平均值。数据表达为光+噪音与仅用噪音之间的差异。惊恐反应幅度的差异用JMP统计学软件分析，使用单向方差分析Anova(方差分析，t-检验)。组差异在p＜0.05时认为是显著差异。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗癫痫的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。
目前有几种与癫痫有关的癫痫发作类型和亚型，包括特发性、症状性和隐源性癫痫。这些癫痫发作可以是局部(部分)发作或全面发作。也可以是简单发作或复杂发作。文献中对癫痫有描述，如Epilepsy：Acomprehensive textbook.Jerome Engel，Jr.和Timothy A.Pedley.编(Lippincott-Raven，Philadelphia，1997)。目前，International ClassificationofDiseases，Ninth Revision，(ICD-9)提供包括癫痫及相关病症的诊断工具。其包括：非痉挛性癫痫全面发作、痉挛性癫痫全面发作、小发作型癫痫持续状态、大发作型癫痫持续状态、癫痫部分发作伴随意识损伤、癫痫部分发作无意识损伤、婴儿痉挛症、部分性癫痫持续状态、癫痫的其它形式、未细分的癫痫、NOS。本文使用的术语“癫痫”包括全部类型和亚型。本领域技术人员将认识到神经病症和精神病症、包括癫痫具有其它的命名法、疾病分类学和分类系统，这些系统随医学科学的进步而演化。
各种电击诱导模型被广泛地用作癫痫发作病症模型。
实施例E
电击诱导的癫痫发作
通过角膜电极向小鼠施加电刺激可诱导后肢伸肌强直性癫痫发作。认为对电击诱导的后肢伸肌强直性癫痫发作的阻断作用能够预测阻断癫痫发作传播和可能在人类中有效预防各种发作、包括癫痫发作的药物。
每组5-10小鼠，施用载体或一个剂量的受试药物。30分钟后，通过跨角膜电极施加电击(10mA，持续0.2秒)。记录每组中发生伸肌强直性癫痫发作的小鼠数目。数据报告为受到保护免受癫痫发作困扰的小鼠的百分比。
实施例和制备例中的化学命名法源于一个或多个标准惯例。名称来源于两个或多个惯例时，本领域技术人员将认识到其中的技术含义。
若非另外说明，实施例和制备例中使用的术语具有它们通常的意义。例如“℃”是指摄氏度；“N”是指当量或当量浓度；“M”是指摩尔或摩尔浓度；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“μmol”是指微摩尔；“kg”是指千克；“g”是指克；“mg”是指毫克；“μg”是指微克；“μL”是指微升；“mL”是指毫升；“L”是指升；“bp”是指沸点；“mp”是指熔点；“盐水”是指饱和氯化钠水溶液；“h或hr”是指小时；“min”是指分钟；“MS”是指质谱；“NMR”是指核磁共振光谱；“TFA”是指三氟乙酸；“CH2Cl2”或″DCM″是指二氯甲烷；″DCE″是指二氯乙烷；“MeOH”是指甲醇；“NH4OH”是指浓氨水溶液；“HCl”是指氯化氢；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“DSC”是指差示扫描量热法；“DMEM”是指Dulbecco氏改良的Eagle培养基。若非另外说明，NMR光谱中给出的化学位移是在CDCl3中获得的。
制备例1
6-(3-羟基甲基-苯氧基)-烟腈的合成
将3-羟基苄醇(0.99g，7.94mmol)和碳酸钾(1.50g，10.83mmol)加至6-氯烟腈(1.00g，7.22mmol)在二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液中并搅拌。在100℃加热4小时。冷却至室温，倾入水中(100mL)。用二乙醚萃取(3x100mL)。合并有机层，用1N NaOH(2x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩得到产物(1.63g，99％)：1H NMR(CDCl3)8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.2Hz，8.7Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，4.77(s，2H)。
以下化合物的制备与制备例1所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D000411
Figure G200580039934520070524D000421
制备例10
3-(4-甲酰基-苯氧基)-苄腈的合成
标题化合物的制备与制备例1所述基本相同，用4-氟苯甲醛(0.85mL，8.06mmol)代替3-羟基苄醇，并用3-羟基苄腈(1.06g，8.86mmol)代替6-氯烟腈。收率(0.90g，50％)；1H NMR(CDCl3)10.01(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)。
以下化合物的制备与制备例10所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D000431
制备例14
3-(4-羟基甲基-苯氧基)-苄腈的合成
将制备例10的3-(4-甲酰基-苯氧基)-苄腈(0.90g，4.04mmol)溶于甲醇(15mL)并冷却至0℃。分三批加入硼氢化钠(0.31g，8.08mmol)。1小时后，温至室温，搅拌过夜。减压浓缩得到残余物。用乙酸乙酯(50mL)稀释，用1N盐酸(3x 100mL)洗涤。分离两层，用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩得到残余物。经快速色谱法纯化，使用10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷作为梯度洗脱剂，得到标题产物(0.83g，91％)：1H NMR(CDCl3)7.48-7.38(m，4H)，7.30-7.23(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，4.75(s，2H)。
以下化合物的制备与制备例14所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D000441
一般方法1
制备(羟基甲基-苯硫基)-苄腈的区域异构体的一般方法。
Figure G200580039934520070524D000451
将2，2，6，6-四甲基-庚烷-3，5-二酮(0.250mmol)加至氯化亚铜(0.500mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.300M)中的溶液中。加入碳酸铯(2.00mmol)、适当的碘代苄腈(1.00mmol)，然后加入适当的羟基甲基苯硫酚(2.00mmol)，在130℃搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。干燥并浓缩有机层。残余物经快速色谱法纯化，用己烷洗脱，渐变为50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到以下列出的标题化合物。
  制备例号   化学名   物理数据
  18   3-(4-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   MS(m/z)：242(M+1)。
  19   3-(2-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(s，2H)，7.34(m，4H)，7.45(m，1H)，7.49(m，2H)，7.60(m，1H)
  20   4-(3-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.72(s，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42(s，3H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53(s，1H)
  21   4-(2-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.76(s，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝11.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(m，2H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)
  制备例号   化学名   物理数据
  22   2-(4-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(s，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝6.2Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)。
  23   2-(3-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.69(s，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.38(s，3H)，7.41(m，1H)，7.48(s，1H)，7.64(d，J＝9.4Hz，1H)。
  24   4-(4-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   MS(m/z)：242(M+1)。
  25   3-(4-羟基甲基-苯硫基)-苄腈   MS(m/z)：242(M+1)。
  26   3-(3-羟基甲基-苯硫基)-苯甲酸乙酯   MS(m/z)：289(M+1)。
  27   3-(4-羟基甲基-苯硫基)-苯甲酸乙酯   MS(m/z)：289(M+1)。
  28   4-(4-羟基甲基-苯硫基)-苯甲酸乙酯   MS(m/z)：275(M+1)。
一般方法2
制备(羟基甲基-苯磺酰基)-苄腈的区域异构体的一般方法。
Figure G200580039934520070524D000461
将过一硫酸氢钾(1.00g，1.66mmol)在水(0.5M)中的溶液在室温下加至适当的羟基甲基苯硫基苄腈(0.829mmol)在甲醇(0.2M)中的0℃的溶液中。搅拌过夜，使溶液温至室温。用二氯甲烷和2N盐酸稀释。收集有机层，用二氯甲烷萃取水层(3x)。用硫酸钠干燥有机层，蒸发至干得到以下列出的标题化合物。
  制备例号   化学名   物理数据
  29   2-(3-羟基甲基-苯磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：274(M+1)。
  30   3-(3-羟基甲基-苯磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：274(M+1)。
  31   4-(4-羟基甲基-苯磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：274(M+1)。
  32   3-(4-羟基甲基-苯磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：274(M+1)。
  33   4-(3-羟基甲基-苯磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：274(M+1)。
  34   3-(3-羟基甲基-苯磺酰基)-苯甲酸乙酯   MS(m/z)：321(M+1)。
  35   3-(4-羟基甲基-苯磺酰基)-苯甲酸乙酯   MS(m/z)：321(M+1)。
  36   4-(4-羟基甲基-苯磺酰基)-苯甲酸甲酯   MS(m/z)：307(M+1)。
一般方法3
制备(羟基甲基-苯亚磺酰基)-苄腈的区域异构体的一般方法
Figure G200580039934520070524D000471
在1分钟内，将过一硫酸氢钾(1.00g，0.829)在水(0.5M)中的0℃的溶液加至适当的羟基甲基苯硫基苄腈(0.829mmol)在甲醇(0.2M)中的0℃的溶液中。10分钟后，用饱和亚硫酸氢钠溶液终止反应。用2N盐酸稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)。用硫酸钠干燥有机层，浓缩至干。所得残余物经快速色谱法纯化，用己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到以下列出的标题化合物。
  制备例号   化学名   物理数据
  37   3-(2-羟基甲基-苯亚磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：258(M+1)。
  38   2-(3-羟基甲基-苯亚磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：258(M+1)。
  39   4-(4-羟基甲基-苯亚磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：258(M+1)。
  制备例号   化学名   物理数据
  40   3-(4-羟基甲基-苯亚磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：258(M+1)。
  41   3-(3-羟基甲基-苯亚磺酰基)-苄腈   MS(m/z)：258(M+1)。
制备例42
6-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-烟腈的合成
将6-(3-羟基甲基-苯氧基)-烟腈(1.63g，7.18mmol)和1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(1.33g，6.84mmol)在2∶1甲苯/二氯甲烷(24mL)中混合。冷却至-20℃，滴入三丁基膦(2.6mL，10.26mmol)。搅拌5分钟后，分三批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶。使反应混合物温至室温过夜。减压浓缩得到黄色固体。用二乙醚(50mL)稀释，冷却至0℃。滤出白色沉淀物，减压浓缩滤液得到残余物。经快速色谱法纯化，使用5％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷作为梯度洗脱剂得到标题化合物(0.91g，33％)：MS(m/z)：401.2(M-1)。1H NMR(CDCl3)12.78(s，1H)，8.50(s，1H)，7.97(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.62-1.53(m，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
制备例43
2-[3-(3-羟基-2-甲基-4-丙酰基-苯氧基甲基)-苯氧基]-异烟腈的合成
将负载于聚合物上的三苯基膦(2.33mmol/g负载量，0.85g，1.99mmol)、咪唑(0.14g，1.99mmol)和碘(0.51g，1.99mmol)在二氯甲烷(8mL)中在小瓶(0.75oz)中混合。密封，振摇10分钟。加入2-(3-羟基甲基-苯氧基)-异烟腈(0.30g，1.33mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，振摇2小时。滤出树脂，用二氯甲烷(50mL)洗涤。减压浓缩滤液得到残余物。将残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(2x25mL)，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到2-(3-碘甲基-苯氧基)-异烟腈，为黄色固体(0.25g，53％)。将该黄色固体(0.25g，0.70mmol)、1-(2，4-二羟基-3-甲基-苯基)-丙-1-酮(0.14g，0.77mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在丙酮(7mL)中混合。在50℃加热2.5小时。使反应液冷却至室温，减压蒸发得到固体。用乙酸乙酯(25mL)稀释并过滤。减压浓缩滤液得到油。用甲醇研磨(50mL)，过滤得到固体。经快速色谱法纯化，使用5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷作为梯度洗脱剂得到标题化合物(0.16g，60％)：MS(m/z)：387.2(M-1)。1H NMR(CDCl3)12.91(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝9.0Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
制备例44
3-[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯氧基]-苄腈的合成
3-(4-碘甲基-苯氧基)-苄腈的制备与制备例43所述相似。将一半的3-(4-碘甲基-苯氧基)-苄腈(470mg，1.4mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加至1-(2，4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(300mg，1.4mmol)和Li2CO3(228mg，3.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(18mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃，搅拌1小时。向反应混合物中加入另一半3-(4-碘甲基-苯氧基)-苄腈溶液。在60℃再搅拌1小时，冷却至室温，用水终止反应(75mL)。用乙酸乙酯萃取(3x75mL)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经快速柱色谱法纯化，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得到标题化合物(302mg，50％)。LC-MS(m/e)：426(M-1)
以下化合物的制备与制备例42、43或44所述基本相同。相应的方法在下表中给出。
Figure G200580039934520070524D000501
Figure G200580039934520070524D000511
Figure G200580039934520070524D000521
Figure G200580039934520070524D000541
Figure G200580039934520070524D000551
Figure G200580039934520070524D000561
Figure G200580039934520070524D000591
Figure G200580039934520070524D000601
Figure G200580039934520070524D000621
Figure G200580039934520070524D000631
Figure G200580039934520070524D000641
制备例91
3-(4-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸的合成
将氢化钠(60％矿物油分散物，635mg，15.88mmol)加至3-巯基-苯甲酸(1.11g，7.22mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，冷却至0℃，搅拌。10分钟后加入2-氯-异烟腈(1.00g，7.22mmol)。缓慢温至室温。18小时后，加入1N盐酸溶液(200mL)。滤出所得沉淀物，用水和己烷洗涤得到标题化合物，为黄褐色固体(920mg，50％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.66(m，3H)，7.84(d，1H)，8.03-8.08(m，2H)，8.62(d，1H)，13.26(bs，1H)。
制备例92
3-(5-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸的合成
将氢化钠(60％矿物油分散物，635mg，15.88mmol)加至3-巯基-苯甲酸(1.11g，7.22mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，冷却至0℃，搅拌。10分钟后加入6-氯-烟腈(1.00g，7.22mmol)。缓慢温至室温。18小时后，加入1N盐酸溶液(200mL)。滤出所得沉淀物，用水和己烷洗涤得到标题化合物，为黄褐色固体(1.25g，68％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H)，7.67(t，1H)，7.88(dt，1H)，8.07-8.12(m，3H)，8.82(dd，1H)，13.30(bs，1H)。
制备例93
2-(3-羟基甲基-苯硫基)-烟腈的合成
将3-(3-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸(1.50g，5.85mmol)溶于亚硫酰氯(50mL)中，搅拌，加热至回流。2小时后，减压浓缩得到残余物。将残余物溶于二噁烷(100mL)中，加入硼氢化钠(2.21g，58.5mmol)。加热至50℃。2小时后冷却至室温，加入水。用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为黄色油(1.20g，85％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.54(d，2H)，5.30(t，1H)，7.37(dd，1H)，7.43(m，3H)，7.50(m，1H)，8.29(dd，1H)，8.56(dd，1H)。
制备例94
2-(3-羟基甲基-苯硫基)-异烟腈的合成
将3-(4-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸(920mg，3.59mmol)溶于亚硫酰氯(50mL)中，搅拌，加热至回流。2小时后，减压浓缩得到残余物。将残余物溶于二噁烷(100mL)中，加入硼氢化钠(1.36g，35.9mmol)。加热至50℃。2小时后冷却至室温，加入水。用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为黄色油(378mg，44％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.56(d，2H)，5.31(t，1H)，7.38(m，1H)，7.48(m，3H)，7.55(m，1H)，7.59(dd，1H)，8.62(dd，1H)。
制备例95
6-(3-羟基甲基-苯硫基)-烟腈的合成
将3-(5-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸(1.25g，4.88mmol)溶于亚硫酰氯(50mL)中，搅拌，加热至回流。2小时后，减压浓缩得到残余物。将残余物溶于二噁烷(100mL)中，加入硼氢化钠(1.85g，48.8mmol)。加热至50℃。2小时后冷却至室温，加入水。用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为黄色油(670mg，57％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.56(d，2H)，5.33(t，1H)，7.06(d，1H)，7.49(m，3H)，7.57(m，1H)，8.08(dd，1H)，8.82(dd，1H)。
制备例96
2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-烟腈的合成
标题化合物的制备与制备例42中所述基本相同，使用2-(3-羟基甲基-苯硫基)-烟腈(920mg，3.79mmol)。分离标题化合物，为白色固体(1.50g，94％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.45(六重峰，2H)，2.56(t，2H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.72(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.54(m，3H)，7.64(m，1H)，7.82(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.55(dd，1H)，12.84(s，1H)。
制备例97
2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-异烟腈的合成
标题化合物的制备与制备例42中所述基本相同，使用2-(3-羟基甲基-苯硫基)-异烟腈(378mg，1.56mmol)。分离标题化合物，为白色固体(380mg，58％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(t，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，5.32(s，2H)，6.72(d，1H)，7.41(s，1H)，7.56-7.63(m，4H)，7.68(s，1H)，7.82(d，1H)，8.63(d，1H)，12.84(s，1H)。
制备例98
6-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-烟腈的合成
标题化合物的制备与制备例42中所述基本相同，使用6-(3-羟基甲基-苯硫基)-烟腈(650mg，2.68mmol)。分离标题化合物，为白色固体(430mg，38％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.57(d，2H)，2.58(s，3H)，5.33(s，2H)，6.73(d，1H)，7.10(d，1H)，7.60(m，3H)，7.70(m，1H)，7.82(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.81(dd，1H)，12.84(bs，1H)。
制备例99
3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-苄腈的合成
将甲磺酰氯(0.119g，1.04mmol)加至3-(3-羟基甲基-苯硫基)-苄腈(0.250g，1.04mmol)和三乙胺(0.210g，2.07mmol)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中。搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(0.201g，1.04mmol)。加入碳酸铯(0.673g，2.07mmol)，在60℃下搅拌1小时。用二乙醚稀释反应混合物，用水(3x)洗涤。残余物经快速色谱法纯化，用己烷洗脱，然后渐变至50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(0.331mg，0.790mmol，76％)：MS(m/z)：416(M-1)。
实施例1
1-(4-乙酰基-2-羟基-3-丙基-4-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄氧基}-苯基)-乙酮的合成
Figure G200580039934520070524D000701
将2-[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-烟腈(0.16g，0.40mmol)、盐酸三乙胺(1.11g，8.05mmol)、叠氮化钠(0.52g，8.05mmol)和甲苯(6mL)在压力罐中混合。密封，在130℃加热6小时。减压浓缩得到残余物。用乙酸乙酯(25mL)稀释，用1N盐酸洗涤(3x 50mL)。用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到残余物。经快速色谱法纯化，使用40∶1氯仿/甲醇+1％乙酸至20∶1氯仿/甲醇+1％乙酸作为梯度洗脱剂得到标题化合物(0.07g，40％)：MS(m/z)：444.1(M-1)。1H NMR(DMSO-d6)12.88(s，1H)，8.57(d，J＝7.4Hz，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(dd，J＝5.0Hz，7.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.57-1.47(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例2
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基硫基]-苄氧基}-苯基)-乙酮的合成
Figure G200580039934520070524D000711
基本使用实施例1所述的方法，使用2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-烟腈(350mg，0.836mmol)、叠氮化钠(544mg，8.36mmol)和盐酸三乙胺(1.15g，8.36mmol)得到标题化合物，为黄褐色固体(185mg，48％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.796(t，3H)，1.45(六重峰，2H)，2.56(t，2H)，2.58(s，3H)，5.29(s，2H)，6.73(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(m，3H)，7.57(s，1H)，7.82(d，1H)，8.16(d，1H)，8.44(dd，1H)，12.84(s，1H)；MS(esi负离子)m/z 460(m-1)。
实施例3
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄氧基}-苯基)-乙酮的合成
将制备例42的6-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-烟腈(0.33g，0.83mmol)、异丙醇(5mL)、溴化锌(1.12g，4.98mmol)、叠氮化钠(0.32g，4.98mmol)和水(5mL)在压力瓶中混合。密封，将瓶在油浴中在130℃加热6小时。冷去至室温，倾入1N盐酸(50mL)中。滤出白色固体，经快速色谱法纯化，使用40∶1氯仿/甲醇+1％乙酸至20∶1氯仿/甲醇+1％乙酸作为梯度洗脱剂得到标题化合物(0.25g，68％)：MS(m/z)：444.2(M-1)。1H NMR(DMSO-d6)12.86(s，1H)，8.80(s，1H)，8.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(s，2H)，2.63-2.55(m，5H)，1.51-1.41(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
以下化合物的制备与实施例1、2或3中所述基本相同，如下表所示。
Figure G200580039934520070524D000721
Figure G200580039934520070524D000751
Figure G200580039934520070524D000761
Figure G200580039934520070524D000771
Figure G200580039934520070524D000781
Figure G200580039934520070524D000791
Figure G200580039934520070524D000801
Figure G200580039934520070524D000811
Figure G200580039934520070524D000821
Figure G200580039934520070524D000831
Figure G200580039934520070524D000841
Figure G200580039934520070524D000851
Figure G200580039934520070524D000861
Figure G200580039934520070524D000871
Figure G200580039934520070524D000881
Figure G200580039934520070524D000891
Figure G200580039934520070524D000901
Figure G200580039934520070524D000911
Figure G200580039934520070524D000931
Figure G200580039934520070524D000941
实施例48
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基硫基]-苄氧基}-苯基)-乙酮的合成
Figure G200580039934520070524D000942
基本使用实施例1中所述的方法，使用6-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-烟腈(430mg，1.03mmol)、叠氮化钠(668mg，10.3mmol)和盐酸三乙胺(1.41g，10.3mmol)，经反相色谱法纯化，用甲醇∶乙酸∶水洗脱，得到标题化合物，为白色固体(77mg，16％)：1H NMR(CD3CN)δ0.83(t，3H)，1.48(六重峰，2H)，2.53(s，3H)，2.60(t，2H)，5.24(s，2H)，6.62(d，1H)，7.11(d，1H)，7.56(m，3H)，7.71(m，2H)，8.11(dd，1H)，8.96(dd，1H)，12.82(bs，1H)；MS(esi负离子)m/z 460(m-1)。
实施例49
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基硫基]-苄氧基}-苯基)-乙酮的合成
Figure G200580039934520070524D000951
基本使用实施例1中所述的方法，使用2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-异烟腈(380mg，0.908mmol)、叠氮化钠(590mg，9.08mmol)和盐酸三乙胺(1.25g，9.08mmol)，获得标题化合物，为白色固体(261mg，62％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.760(t，3H)，1.39(六重峰，2H)，2.52(t，2H)，2.56(s，3H)，5.32(s，2H)，6.71(d，1H)，7.59(m，4H)，7.73(m，2H)，7.79(d，1H)，8.64(d，1H)，12.82(s，1H)；MS(esi负离子)m/z 460(m-1)。
制备例100
2-碘-苯-1，3-二醇的合成
将碳酸氢钠(27.9g，333mmol)加至苯-1，3-二醇(33.0g，300mmol)和碘(81.5g，321mmol)在水(225mL)中的溶液中，冷却至0℃并搅拌。在1小时内渐渐将溶液温至室温。用二乙醚萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体。将固体在氯仿(100mL)中研磨，冷却至-10℃。30分钟后，滤出沉淀物，用冷氯仿洗涤，得到标题化合物，为白色固体(49.0g，69％)：1H NMR(DMSO-d6)δ6.33(d，2H)，6.93(t，1H)，10.03(s，2H)。
制备例101
1，3-二-苄氧基-2-碘-苯的合成
将苄基溴(7.97g，46.6mmol)加至2-碘-苯-1，3-二醇(5.00g，21.2mmol)和碳酸铯(15.2g，46.6mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中并搅拌。18小时后，减压浓缩。加入水(500mL)并搅拌。1小时后，滤出所得沉淀物，用水和己烷洗涤得到标题化合物，为灰白色固体(6.30g，71％)：1H NMR(CDCl3)δ5.18(s，4H)，6.55(d，2H)，7.19(t，1H)，7.29-7.53(m，10H)。
制备例102
1，3-二-苄氧基-2-三氟甲基-苯的合成
将二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯(15.0g，78.1mmol)加至1，3-二-苄氧基-2-碘-苯(6.50g，15.6mmol)、六甲基磷酰胺(13.99g，78.1mmol)和碘化铜(3.57g，18.7mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中并搅拌。将反应加热至80℃。18小时后，冷却至室温。加入饱和氯化铵溶液(250mL)，用乙醚萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。经快速色谱法纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为澄明的油(4.60g，82％)：1H NMR(CDCl3)δ5.14(s，4H)，6.67(d，2H)，7.29-7.46(m，11H)。
制备例103
1，3-二-苄氧基-4-溴-2-三氟甲基-苯的合成
将N-溴琥珀酰亚胺(4.67g，26.23mmol)加至1，3-二-苄氧基-2-三氟甲基-苯(9.40g，26.2mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中并搅拌。18小时后加入水，用二乙醚萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物，为橙色油(11.20g，98％)：1H NMR(CD3CN)δ4.97(2，2H)，5.18(s，2H)，6.99(d，1H)，7.33-7.55(m，10H)，7.79(d，1H)。
制备例104
1-(2，4-二-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮的合成
将四(三苯基膦)钯(2.93g，2.54mmol)加至1，3-二-苄氧基-4-溴-2-三氟甲基-苯(11.10g，25.4mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(10.08g，27.92mmol)在二噁烷(250mL)中的溶液中并搅拌。用氩气清洗反应容器。加热至100℃。6小时后冷却至室温，减压浓缩。加入2N盐酸水溶液(50mL)和四氢呋喃(200mL)并搅拌。30分钟后，加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物经快速色谱法纯化，使用0-20％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱得到标题化合物，为澄明的油(6.10g，60％)：1H NMR(CD3CN)δ2.48(s，3H)，4.89(s，2H)，5.25(s，2H)，7.08(d，1H)，7.33-7.48(m，10H)，7.83(d，1H)。
制备例105
1-(2，4-二羟基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮的合成
将20％氢氧化钯/碳(11.0g，15mmol)加至1-(2，4-二-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(6.00g，15mmol)在乙醇(75mL)和环己烯(75mL)中的溶液中，搅拌。用氩气清洗反应容器。加热至回流。18小时后冷却至室温，过滤并减压浓缩得到标题化合物，为灰色固体(3.00g，91％)：1H NMR(CD3CN)δ2.55(s，3H)，6.51(d，1H)，7.88(d，1H)，13.91(bs，1H)。
实施例50
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯亚磺酰基]-苄氧基}-苯基)-乙酮钠盐(苯酚)的合成
Figure G200580039934520070524D000971
将氢化钠(12.1mg，0.504mmol，95％，干燥，1.00mmol，AldrichChemical Co.)加至1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯亚磺酰基]-苄氧基}-苯基)-乙酮(0.240g，0.504mmol)在四氢呋喃(0.2M)中的溶液中。蒸发溶剂，用二乙醚研磨。过滤收集所得沉淀物形式的标题化合物(180mg，0.361mmol，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33-1.39(m，2H)，2.45-2.47(m，2H)，2.50(s，3H)，5.07(s，2H)，5.77(d，J＝9.4Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.57(m，4H)，7.66(d，J＝7.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.07(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(s，1H)。MS(m/z)：475(M-1)。
实施例51
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[3-(2Na-四唑-5-基)-苯亚磺酰基]-苄氧基}-苯基)-乙酮钠盐(四唑)的合成
Figure G200580039934520070524D000981
将甲醇钠(1.00mmol，0.5M甲醇溶液)加至1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯亚磺酰基]-苄氧基}-苯基)-乙酮(0.150g，0.315mmol)的溶液中并搅拌30分钟。蒸发溶剂。加入1∶10四氢呋喃/乙醚，将残余物超声处理。过滤并收集固体产物。得到标题化合物(0.150g，0.310mmol，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46(q，J＝9.9Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.57(m，2H)，5.32(s，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.56-7.61(m，4H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.06(m，1H)，8.24(m，1H)，12.85(s，1H)。MS(m/z)：475(M-1)。
实施例52
6-[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D000982
将6-[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-烟腈(0.14g，0.34mmol)、氢氧化钾粉末(0.69g，12.20mmol)、异丙醇(1.5mL)和水(1.5mL)混合。在130℃加热8小时。温至室温。倾入水中(20mL)，用盐酸(37％水溶液，1mL)酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。使用5％异丙醇/氯仿至10％异丙醇/氯仿作为梯度洗脱剂纯化得到标题化合物(0.02g，17％)：MS(m/z)：420.1(M-1)。1H NMR(丙酮-d6)12.94(s，1H)，8.77(s，1H)，8.40(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，1H)，5.34(s，2H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.66-1.56(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例53
6-[3-(3-羟基-2-甲基-4-丙酰基-苯氧基甲基)-苯氧基]-烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D000991
将6-[3-(3-羟基-2-甲基-4-丙酰基-苯氧基甲基)-苯氧基]-烟酸甲酯(0.10g，0.24mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。加入氢氧化锂(0.007g，0.29mmol)和水(0.5mL)。在室温下搅拌2小时。加入1N盐酸(5mL)，用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。使用5％异丙醇/氯仿至10％异丙醇/氯仿作为梯度洗脱剂纯化得到标题化合物(0.06g，58％)：MS(m/z)：406.1(M-1)。1H NMR(丙酮-d6)13.00(s，1H)，8.76(s，1H)，8.40(dd，J＝1.7Hz，8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，5.36(s，2H)，3.09(q，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
以下实施例的制备与实施例52或53中所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D001001
Figure G200580039934520070524D001011
实施例59
2-[3-(4-乙酰基-2-羧基-3-羟基-苯氧基甲基)-苯氧基]-异烟酸的合成
标题化合物的制备与4-[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苄氧基)-苯亚磺酰基]-苯甲酸(实施例57)基本相同，使用2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯氧基]-异烟腈。在微波反应器中于150℃下加热35分钟。(33％)。LC-MS(m/e)：422(M-1)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(1H，d)，8.00(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.48(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.31(1H，d)，7.25(1H，s)，7.15(1H，m)，6.80(1H，d)，5.35(2H，s)，2.52(3H，s)。
制备例106
二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯基)酯的合成
在室温下搅拌1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(2g，10.3mmol)、三乙胺(1.6mL 11.3mmol)和二氯甲烷(40mL)的混合物。加入二甲基硫代氨基甲酰氯(1.27g，10.3mmol)，在室温下搅拌过夜。用1M盐酸(25mL)洗涤混合物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化，用己烷至7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱得到二甲基-硫代氨基甲酸O-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯基)酯(1.2g，41％)，为淡黄色固体。将该黄色固体在十四烷(10mL)中的溶液在250℃下搅拌1小时，经硅胶色谱法纯化，用己烷至6∶4己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(1.08g，90％)，为白色固体。LCMS(m/z)280m-1。
制备例107
1-(2-羟基-4-巯基-3-丙基-苯基)-乙酮的合成
将二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯基)酯(1.08g，3.84mmol)、氢氧化钾(1.1g，19.2mmol)、乙醇(25mL)和水(10mL)的混合物在搅拌下回流2小时。将反应液在冰/水浴中冷却，用5N盐酸调至pH 2。用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.76g，94％)，为棕色油，其在放置时固化。LCMS(m/z)211m-1。
制备例108
2-氟-3-甲氧基-苯酚的合成
在-78℃下搅拌2-氟茴香醚(1.8ml，15.85mmol)、五甲基二亚乙基三胺(3.6mL，17.45mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。滴入2.5M正丁基锂的己烷溶液(7ml，17.45mmol)，在-78℃下将所得溶液搅拌2小时。加入硼酸三甲酯(2mL，17.45mmol)，将反应温至室温并搅拌1小时。加入乙酸(1.4ml，23.8mmol)，然后加入30％过氧化氢水溶液(1.8mL，17.45mmol)，在室温下将所得混合物快速搅拌18小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至体积约为10mL。所得混合物经硅胶色谱法纯化，用己烷至8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(1.65g，73％)，为无色油。MS ES 141m-1。
制备例109
1-(3-氟-2，4-二羟基-苯基)-乙酮的合成
在-78℃下搅拌2-氟-3-甲氧基-苯酚(0.5g，3.53mmol)和二氯甲烷的混合物。缓慢加入1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(3.9mL，3.9mmol)，将混合物在低温下搅拌10分钟，然后温至0℃并搅拌1小时。用冰终止反应，在室温下搅拌过夜。产物用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残余物与三氟化硼二乙醚合物(1.3mL，10.3mmol)以及乙酸(0.2mL，3.28mmol)合并，加热回流8小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至体积约为10mL。所得混合物用己烷(50mL)稀释，冷却至0℃。过滤得到标题化合物(310mg，58％)，为黄褐色固体。MS ES 171m+1。
制备例110
1-(3-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮的合成
在室温下搅拌2，4-二羟基苯乙酮(6g，39.4mmol)、1M氢氧化钠水溶液(41.4mL，41.4mmol)和水(200mL)。在1小时的时间内加入1.6M次氯酸钠溶液(32mL)。将所得的深棕色溶液在室温下搅拌18小时。用浓盐酸溶液将反应混合物的pH调至2-3。将所得混悬液过滤，用水洗涤(4X100mL)。将滤出的固体在真空及45℃下干燥2.5天得到标题化合物(4.8g，65％)，为棕色固体。LCMS 187m+1。
制备例111
1-(3-氯-2，4-二羟基-苯基)-丙-1-酮的合成
标题化合物的制备与1-(3-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(制备例110)相似，使用2，4-二羟基苯丙酮得到4.5g，37％的灰白色固体。LCMS 201m+1。
制备例112
1-[2-羟基-4-(4-硝基-苄氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮的合成
向2’，4’-二羟基-3’-丙基苯乙酮(3.0g，15.4mmol)和4-硝基苄基溴(3.6g，17mmol)在丙酮(62mL)中的溶液中加入K2CO3(3.2g，23mmol)。将反应混合物回流1小时并冷却至室温。滤出沉淀物，用水洗涤(5x 70mL)，干燥得到标题化合物(4.8g，94％)。LC-MS(m/z)：328(M-1)。
制备例113
1-[4-(4-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成
向1-[2-羟基-4-(4-硝基-苄氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮(1.0g，3.0mmol)在四氢呋喃(13mL)中的溶液中加入浓盐酸(2.7mL)和氯化亚锡二水合物(2.2g，9.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中(100mL)终止反应。将所得乳液过滤，滤液用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物粗品(980mg，)。LC-MS(m/z)：298(M-1)。
制备例114
1-(2，6-二羟基-联苯-3-基)-乙酮的合成
在室温下，向1-(2，4-二羟基-3-碘-苯基)-乙酮(1.0g，3.59mmol；581938，可以如G.Batu和R.Stevenson，J.Org.Chem.1979，44，3948中所述方法制备)在四氢呋喃/水(15mL/3mL)中的溶液中加入苯基硼酸(0.877g，7.19mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.088g，0.107mmol)和氢氧化铯一水合物(1.81g，10.8mmol)。搅拌15小时后，将混合物滤过硅藻土垫(
Figure G200580039934520070524D001051
)，用乙酸乙酯洗涤。残余物用30mL 1N盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物经快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色固体：MS(m/z)228(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，10.6(bs，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.28(m，5H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，2.58(s，3H)；Rf＝0.58，40％乙酸乙酯/己烷。
制备例115
1-(4′-氟-2，6-二羟基-联苯-3-基)-乙酮的合成
标题化合物的制备与制备例119中所述基本相同，使用4-氟苯基硼酸：质谱：(m/e)：245(M-1)；1H NMR(丙酮-d6)δ13.2(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.61(d J＝8.8Hz，1H)，2.60(s，3H)；Rf＝0.4040％乙酸乙酯/己烷。
制备例116
(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇的合成
在-78℃下，将正丁基锂(16.2mL，2.5M的己烷溶液，40.5mmol)滴入2，6-二溴吡啶(8.00g，33.8mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中。搅拌30分钟，然后用注射器加入二甲基甲酰胺(12.3g，169mmol)。使溶液温至室温，然后在-10℃下倾入硼氢化钠(17.85g，338mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中。10分钟后，移去冷却浴。在室温下1小时后，加入水和1N盐酸(放出气体)，然后加入饱和碳酸氢钠溶液至混合物被中和。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于二乙醚中，加入过量的氯化氢(2N的二乙醚溶液)。滗出有机相，向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取(3x)，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物，为棕色油(2.73g，14.5mmol)：MS(m/z)：189(M+1)。
制备例117
1-[4-(6-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成
将(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(1.00g，5.32mmol)、1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(1.033g，5.32mmol)和三正丁基膦(1.46mL，5.85mmol，Aldrich
Chemical Co.)在四氢呋喃(5.3mL)中混合，加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.48g，5.85mmol，Aldrich Chemical Co.)。在室温下12小时后，加入二乙醚(白色沉淀形成)并过滤，收集液体，减压除去溶剂。经快速色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(854mg，2.35mmol)：MS(m/z)：286(M-Br+1)。
以下化合物的制备与制备例117中所述方法基本相同。
Figure G200580039934520070524D001071
实施例60
3-[6-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基硫基]-苯甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001072
在0℃下，向3-巯基苯甲酸(361mg，2.35mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(23mg，9.38mmol)并搅拌10分钟。加入1-[4-(6-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(854mg，2.35mmol)，在100℃加热6小时。冷却至室温，加入二乙醚，过滤收集所得红色沉淀物(290mg)。残余物经制备型LC纯化(注射110mg)得到标题化合物，为白色固体(50mg，0.12mmol)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，3H)，1.50(q，2H)，2.55(s，3H)，2.61(m，2H)，5.25(s，2H)，6.65(d，1H)，6.97(d，1H)，7.26(d，1H)，7.62(t，1H)，7.76(m，1H)，7.83(m，1H)，8.02(m，1H)，8.07(m，1H)，12.85(s，1H)，13.25(br s，1H)；MS(m/z)：436(M-1)。
以下化合物的制备与实施例60中所述方法基本相同。
Figure G200580039934520070524D001081
制备例119
3-(5-羟基甲基-吡啶-3-基硫基)-苯甲酸甲酯的合成
将3-溴-5-羟基甲基-吡啶氯化物[Kelly，T.R.，Howard，H.R.，Koe，K.，Sarges，R.J.Med.Chem.1985，28，1368-1371](1.00g，4.45mmol)溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩得到(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇。按照一般方法1的程序，使用(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(832mg)和3-巯基-苯甲酸甲酯(1.50g，8.91mmol)。经SCX柱纯化，用二氯甲烷、然后是1∶1二氯甲烷/甲醇、然后是1∶1二氯甲烷/甲醇，10％氨水洗脱，化合物在氨水中洗脱，得到标题化合物，为深棕色油(380mg，1.38mmol)：MS(m/z)：276(M+1)。
以下化合物的制备与制备例119中所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D001082
制备例121
3-[5-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-3-基硫基]-苯甲酸甲酯的合成
基本使用制备例117的方法，使用3-(5-羟基甲基-吡啶-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(370mg，1.34mmol)、1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(261mg，1.34mmol)得到标题化合物，为无色油(379mg，0.84mmol)：MS(m/z)：452(M+1)。
以下化合物的制备与制备例121中所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D001091
实施例62
3-[5-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-3-基硫基]-苯甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001092
将3-[5-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-3-基硫基]-苯甲酸甲酯(379mg，0.84mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中。加入2N氢氧化锂水溶液(0.42mL，0.84mmol)。12小时后，减压浓缩，将残余物溶于4N盐酸在二噁烷中的溶液。加入水至形成白色沉淀，过滤收集沉淀物。在乙酸乙酯中然后在甲醇中研磨。过滤收集标题化合物，为白色固体(317mg，0.73mmol)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H)，1.37(m，2H)，2.47(m，2H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.70(d，1H)，7.52(t，1H)，7.63(m，1H)，7.77(m，1H)，7.80(m，1H)，7.86(m，1H)，7.90(d，1H)，8.60(m，2H)，12.83(s，1H)，13.21(br s，1H)；MS(m/z)：438(M+1)。
以下化合物的制备与实施例62中所述基本相同。
制备例124
1-[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成
将5-氯甲基-2-氯吡啶(4.12g，25.4mmol)加至1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(4.94g，25.4mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中。10分钟后加入碳酸钾(5.27g，38.1mmol)和碳酸铯(8.28g，25.4mmol)。在室温下搅拌1小时，然后在70℃加热2小时。冷却，在乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)之间进行分配。用水和盐水洗涤两次，干燥并浓缩。将粗固体溶于二氯甲烷中，缓慢加入己烷(70mL)。研磨并过滤得到标题化合物，为橙色粉末(2.95g，36％)：1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.55(六重峰，2H)，2.58(s，3H)，2.67(t，2H)，5.14(s，2H)，6.47(d，1H)，7.38(d，1H)，7.60(d，1H)，7.73(d，1H)，8.47(s，1H)，12.75(s，1H)。
实施例64
3-[5-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基硫基]-苯甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001111
在0℃下，将3-巯基-苯甲酸(482mg，3.13mmol，可商购获得)溶于二甲基甲酰胺(20mL)。加入洗涤过的氢化钠(300mg)，将混合物搅拌10分钟。加入1-[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(1.00g，3.13mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，然后在65℃下搅拌2小时，最后在120℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。用2N盐酸将水层酸化至pH 3。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩得到620mg红色粗固体。残余物经色谱法纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为淡黄色粉末(120mg)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(s，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.55(t，2H)，2.58(s，3H)，5.24(s，2H)，6.74(d，1H)，7.14(d，1H)，7.63(t，1H)，7.75(d，1H)，7.81-7.84(m，2H)，8.02(d，1H)，8.05(s，1H)，8.51(s，1H)，12.84(s，1H)，13.21(bs，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)436(100)。
制备例125
1-[2-羟基-4-(3-硝基-苄氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮的合成
将3-溴甲基硝基苯(10.00g，46.3mmol)加至1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(8.99g，46.3mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中。10分钟后加入碳酸钾(9.60g，69.4mmol)和碳酸铯(15.08g，46.3mmol)。在室温下搅拌1小时，然后在70℃下加热1.5小时。冷却并加入水(250mL)。研磨15分钟。过滤。用水将固体洗涤数次，然后用己烷洗涤。干燥得到标题化合物，为灰白色/淡灰色粉末(12.9g，85％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，3H)，1.52(m，2H)，2.58(s，3H)，2.63(m，2H)，5.42(s，2H)，6.72(d，1H)，7.73(t，1H)，7.83(d，1H)，7.90(d，1H)，8.21(d，1H)，8.34(s，1H)，12.88(bs，1H)。以下化合物的制备与制备例125中所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D001121
制备例127
1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成
将锌(21.6g，331mmol)缓慢加至1-[2-羟基-4-(3-硝基-苄氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮(10.9g，6.07mmol)在冰乙酸(120mL)中的溶液中。将混合物搅拌3小时，用二氯甲烷(600mL)稀释。将反应混合物用硅藻土过滤。用二氯甲烷将硅藻土垫洗涤数次。浓缩合并的滤液。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩得到标题化合物，为黄色固体(9.75g，98％)：1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.58(六重峰，2H)，2.54(s，3H)，2.71(t，2H)，5.07(s，2H)，6.46(d，1H)，6.62(d，1H)，6.71(s，1H)，6.78(d，1H)，7.16(t，1H)，7.54(d，1H)，12.75(s，1H)。
以下化合物的制备与制备例127中所述基本相同。
Figure G200580039934520070524D001131
制备例129
3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苯甲酸甲酯的合成
将1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)、3-溴-苯甲酸甲酯(326mg，1.52mmol)和碳酸铯(693mg，2.13mmol)在甲苯(25mL)中混合并搅拌。用氩气冲洗反应器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-联萘](142mg，0.228mmol)和乙酸钯(34mg，0.152mmol)。用氩气冲洗反应器。加热至100℃。18小时后，冷却至室温。加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。所得残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(280mg，43％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.46(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，3.82(s，3H)，5.23(s，2H)，6.71(d，1H)，6.95(d，1H)，7.01(d，1H)，7.19(m，1H)，7.28-7.41(m，4H)，7.65(m，1H)，7.81(d，1H)，8.49(bs，1H)，12.84(s，1H)。
制备例130
5-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-烟酸甲酯。
将1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)、5-溴-烟酸甲酯(328mg，1.52mmol)和碳酸铯(693mg，2.13mmol)在甲苯(25mL)中混合并搅拌。用氩气冲洗反应器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-联萘](142mg，0.228mmol)和乙酸钯(34mg，0.152mmol)。用氩气冲洗反应器。加热至100℃。18小时后，冷却至室温。加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物。残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到黄色固体(250mg，38％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.46(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，3.86(s，3H)，5.25(s，2H)，6.72(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08(d，1H)，7.24(bs，1H)，7.35(t，1H)，8.54(dd，1H)，8.69(bs，1H)，12.84(s，1H)。
实施例65
3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苯甲酸的合成
将1M氢氧化锂水溶液(3.23mL，3.23mmol)加至3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苯甲酸甲酯(280mg，0.646mmol)在异丙醇(25mL)中的溶液中并搅拌。加热至80℃。1小时后，将反应液倾入1N盐酸水溶液中(50mL)并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，过滤并浓缩至干。经研磨纯化所得残余物(乙醚∶己烷)得到标题化合物，为黄色固体(200mg，74％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.46(六重峰，2H)，2.58(m，5H)，5.23(s，2H)，6.71(d，1H)，6.94(d，1H)，7.02(d，1H)，7.19(s，1H)，7.29(m，3H)，7.40(d，1H)，7.65(s，1H)，7.81(d，1H)，8.44(s，1H)，12.73-12.92(bs，1H)，12.84(s，1H)；MS(esi负离子)m/z(相对强度)418(100)。
实施例66
5-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-烟酸钠的合成
Figure G200580039934520070524D001151
将1M氢氧化锂水溶液(2.88mL，2.88mmol)加至5-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-烟酸甲酯(250mg，0.575mmol)在异丙醇(10mL)∶四氢呋喃(5mL)中的溶液中并搅拌。加热至80℃。1小时后，将反应液倾入水中(50mL)并用甲基叔丁基醚洗涤。用2N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)，加入乙基己酸钠(83mg，0.499mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液。30分钟后，滤出所得沉淀物得到标题化合物，为白色固体(77mg，30％)：1H NMR(甲醇)δ0.88(t，3H)，1.54(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.67(t，2H)，3.64(s，1H)，5.19(s，2H)，6.66(d，1H)，7.02(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.31(t，1H)，7.74(d，1H)，8.05(m，1H)，8.28(d，1H)，8.52(d，1H)；MS(esi负离子)m/z(相对强度)419(100)。
实施例67
2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001152
将2-氯-烟酸(132mg，0.835mmol)和1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(250mg，0.835mmol)的混合物加热至130℃。18小时后，冷却至室温，经快速色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷)得到残余物，经反相色谱法纯化(甲醇∶乙酸∶水)得到标题产物，为黄色固体(32mg，9％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，3H)，1.51(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，2H)，5.27(s，2H)，6.73(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.34(t，1H)，7.67(d，1H)，7.81(d，1H)，7.88(s，1H)，8.26(dd，1H)，8.36(dd，1H)，10.66(bs，1H)，12.85(s，1H)，13.63(bs，1H)；MS(esi负离子)m/z(相对强度)419(100)。
制备例131
2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-异烟酸甲酯的合成
将1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)、2-氯-异烟酸甲酯(287mg，1.67mmol)和碳酸铯(762mg，2.34mmol)在甲苯(25mL)中混合并搅拌。用氩气冲洗反应器。加入2-(二环己基膦基)联苯(234mg，0.668mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(153mg，0.167mmol)。用氩气冲洗反应器。加热至110℃。18小时后，冷却至室温，加入二乙醚(25mL)并过滤。减压浓缩滤液至干。所得残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(282mg，39％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.52(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，2H)，3.88(s，3H)，5.25(bs，2H)，6.72(d，1H)，6.99(d，1H)，7.14(d，1H)，7.31(t，1H)，7.39(s，1H)，7.58(d，1H)，7.80(d，1H)，7.91(s，1H)，8.29(d，1H)，9.43(s，1H)，12.85(s，1H)。
实施例68
2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001161
将1M氢氧化锂水溶液(2.14mL，2.14mmol)加至2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-异烟酸甲酯(282mg，0.649mmol)在四氢呋喃(20mL)∶水(20mL)中的溶液中搅拌。加热至80℃。1小时后，将反应液倾入1N盐酸水溶液(50mL)中并滤出所得沉淀物得到标题化合物，为黄色固体(59mg，22％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.52(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，2H)，5.25(s，2H)，6.72(d，1H)，6.99(d，1H)，7.13(d，1H)，7.30(t，1H)，7.37(s，1H)，7.56(d，1H)，7.80(d，1H)，7.91(s，1H)，8.28(d，1H)，9.37(s，1H)，12.85(s，1H)，13.44(bs，1H)；MS(esi负离子)m/z(相对强度)419(100)。
实施例69
2-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001171
将6-氯-吡啶-2-甲酸(263mg，1.67mmol)和1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)的混合物加热至130℃。18小时后，冷却至室温。所得残余物经反相色谱法纯化(甲醇∶乙酸∶水)得到标题化合物，为黄色固体(75mg，11％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，3H)，1.48(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.60(t，2H)，5.22(s，2H)，6.73(d，1H)，6.99(d，1H)，7.03(d，1H)，7.31(t，1H)，7.43(d，1H)，7.70(t，1H)，7.77(s，1H)，7.79(d，1H)，7.89(d，1H)，9.34(s，1H)，12.84(s，1H)，12.89(bs，1H)；MS(esi负离子)m/z(相对强度)419(100)。
制备例132
3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苄腈的合成
将1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(1.65g，5.51mmol)、3-溴-苄腈(912mg，5.01mmol)、碳酸铯(2.29g，7.01mmol)和18-冠-6(132mg，0.501mmol)在甲苯(25mL)中混合并搅拌。用氩气冲洗反应器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-联萘](468mg，0.752mmol)和乙酸钯(112mg，0.501mmol)。用氩气冲洗反应器。加热至100℃。18小时后，冷却至室温。加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。所得残余物经快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到黄色油(1.36g，68％)：1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.56(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.69(t，2H)，5.15(s，2H)，5.86(bs，1H)，6.49(d，1H)，7.06(m，2H)，7.15-7.21(m，3H)，7.27-7.37(m，3H)，7.59(d，1H)，12.75(s，1H)。
制备例133
4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苄腈的合成
将1-[4-(3-氨基-苄氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(1.00g，3.34mmol)、4-溴-苄腈(553mg，3.03mmol)、碳酸铯(1.39g，4.25mmol)和18-冠-6(80mg，0.304mmol)在甲苯(25mL)中混合并搅拌。用氩气冲洗反应器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-联萘](284mg，0.456mmol)和乙酸钯(68mg，0.304mmol)。用氩气冲洗反应器。加热至100℃。18小时后，冷却至室温。加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。所得残余物经快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(760mg，63％)：1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.58(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.69(t，2H)，5.15(s，2H)，6.07(bs，1H)，6.47(d，1H)，6.98(d，2H)，7.13(t，2H)，7.23(m，1H)，7.38(t，1H)，7.49(d，2H)，7.58(d，1H)，12.75(s，1H)。
实施例69
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基氨基]-苄氧基}-苯基)-乙酮的合成
Figure G200580039934520070524D001181
按照实施例1中制备四唑(Et3NHCl法)的一般方法，使用3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苄腈(1.36g，3.39mmol)、叠氮化钠(662mg，10.2mmol)和盐酸三乙胺(1.40g，10.2mmol)制得标题产物，为黄色固体(313mg，21％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.791(t，3H)，1.43(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，5.24(s，2H)，6.72(d，1H)，6.98(d，1H)，7.08(d，1H)，7.24(m，2H)，7.32(t，1H)，7.44(m，2H)，7.79(m，2H)，8.55(s，1H)，12.84(s，1H)；MS(esi负离子)m/z(相对强度)442(100)。
实施例70
1-(2-羟基-3-丙基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基氨基]-苄氧基}-苯基)-乙酮的合成
Figure G200580039934520070524D001191
按照实施例1中制备四唑(Et3NHCl法)的一般方法，使用4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苄腈(380mg，0.949mmol)、叠氮化钠(308mg，4.74mmol)和盐酸三乙胺(653mg，4.74mmol)得到标题产物，为白色固体(120mg，29％)：1H NMR(DMSO-d6)δ0.785(t，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.52(s，3H)，2.55(t，2H)，5.20(s，2H)，6.68(d，1H)，6.97(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(d，2H)，7.24(s，1H)，7.29(t，1H)，7.76(d，1H)，7.82(d，2H)，8.69(s，1H)，12.80(s，1H)；MS(esi负离子)m/z(相对强度)442(100)。
制备例134
1-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-3-氯-2-羟基-苯基]-乙酮的合成
将1-(3-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(6.00g，32.2mmol)、1，4-二-溴甲基-苯(8.48g，31.2mmol)和碳酸钾(4.44g，32.2mmol)在丙酮(400ml)中混合并加热至回流。1小时后冷却至室温，加入10％盐酸(300mL)。过滤收集并在1∶1乙醚/己烷中研磨所得固体。经柱色谱法纯化，用40％四氢呋喃/己烷洗脱，得到1-[4-(4-溴甲基-苄氧基)-3-氯-2-羟基-苯基]-乙酮(3.00g，8.12mmol)，为白色固体。MS(m/z)：368.9(M-1)。
制备例135
1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮的合成
将1-(3-溴-苯基)-乙酮(10g，50.2mmol)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(60g，502mmol)在密封试管中合并，在150℃下加热12小时。将溶液冷却并蒸发过量的二甲基甲酰胺二甲缩醛。残余物经柱色谱法纯化获得标题化合物(3.05g，12.0mmol)，为白色固体。MS(m/z)：254.1(M)。
制备例136
4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-醇的合成
将1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(3.00g，11.8mmol)、尿素(544mg，11.8mmol)、乙醇钠(4.00g，21重量％的乙醇溶液)和乙醇(24mL)混合，然后在密封的试管中在150℃下加热过夜。冷却至室温并倾入1％盐酸(50mL)中。过滤收集白色固体得到4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-醇(2.60g，10.4mmol)。MS(m/z)：251.2(M+1)。
制备例137
4-[3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯基]-嘧啶-2-醇的合成
将4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-醇(1.50g，5.97mmol)、双(新戊基乙醇酸根)二硼(1.62g，7.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(505mg，0.597mmol)和乙酸钾(1.76g，17.9mmol)在冲洗过的(N2)烧瓶中合并，加入干燥的DMSO(50mL)然后置于80℃的热浴中。加热过夜，然后倾入1％盐酸中(100mL)。用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并浓缩得到4-[3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯基]-嘧啶-2-醇(300mg)，为棕色固体。MS(m/z)：173.1(M-C5H10BO2+1)。
制备例138
4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺的合成
将1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(3.00g，11.8mmol)、盐酸胍(1.12g，11.8mmol)、乙醇钠(5mL，21重量％的乙醇溶液)、无水EtOH(24mL)混合并加热回流过夜。冷却至室温，倾入1％盐酸中(200mL)。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩得到4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺(930mg，3.72mmol)，为白色固体。MS(m/z)：250.2(M)。
制备例139
4-[3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯基]-嘧啶-2-基胺的合成
标题化合物的制备与制备例137中所述基本相同，使用4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺(2.00g，8.00mmol)。分离得到棕色固体状标题化合物(1.71g，6.04mmol)。MS(m/z)：216.2(M-C5H8+1)。
制备例140
3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-苄腈的合成
将对甲苯磺酸(2.11g，12.2mmol)加至3-羟基甲基-苄腈(16.30g，122.4mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(51.5g，612mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中并搅拌。90分钟后，将反应液倾入碳酸氢钠饱和溶液中，除去有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到深棕色油。残余物经快速色谱法纯化，用10-15％乙酸乙酯∶己烷进行梯度洗脱，得到标题产物，为澄明的油(16.20g，61％)：1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.91(m，6H)，3.56(m，1H)，3.88(m，1H)，4.53(d，1H)，4.72(t，1H)，4.81(d，1H)，7.45(t，1H)，7.58(m，2H)，7.69(s，1H)。
制备例141
3-[3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的合成
将50％羟胺水溶液(9.73g，147mmol)滴入回流中的3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苄腈(8.00g，36.8mmol)在异丙醇中的溶液(0.1M)中。2小时后冷却至室温，减压浓缩得到残余物。将残余物溶于二噁烷中(0.1M)。加入羰基二咪唑(7.16g，44.2mmol)，并加热至110℃。30分钟后，冷却至室温并倾入水中。用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题产物，为白色固体(9.10g，89％)：1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m，6H)，3.59(m，1H)，3.93(m，1H)，4.58(d，1H)，4.77(t，1H)，4.88(d，1H)，7.52(t，1H)，7.57(d，1H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，11.16(bs，1H)。
制备例142
3-(3-羟基甲基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的合成
将10％盐酸(100ml)加至3-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮(4.50g，16.3mmol)在四氢呋喃(0.1M)中的溶液中并搅拌。18小时后，将反应液倾入盐水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物，为白色固体(3.10g，99％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.57(s，2H)，7.55(m，2H)，7.67(dt，1H)，7.81(m，1H)，12.95(bs，1H)。
制备例143
3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲醛的合成
将氯铬酸吡啶盐(5.22g，24.2mmol)加至3-(3-羟基甲基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮(3.10g，16.1mmol)在四氢呋喃∶二氯甲烷(125mL∶125mL)中的溶液中并搅拌。4小时后减压蒸发得到残余物。残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(50％∶50％∶0.1％)洗脱，得到标题产物，为白色固体(2.20g，72％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(t，1H)，8.10-8.17(m，2H)，8.35(m，1H)，10.09(s，1H)，13.15(bs，1H)。
制备例144
1-[2-羟基-4-(4-碘-苄氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮的合成
将1-溴甲基-4-碘-苯(10.00g，33.7mmol)加至1-(2，4-二羟基-3-丙基-苯基)-乙酮(6.54g，33.7mmol)和碳酸铯(13.2g，40.4mmol)在丙酮(500mL)中的溶液中并搅拌。48小时后，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱得到标题产物，为黄色固体(7.20g，52％)：1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.56(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.69(t，2H)，5.09(s，2H)，6.43(d，1H)，7.15(d，2H)，7.57(d，1H)，7.73(d，2H)，12.74(s，1H)。
制备例145
1-(4-碘-苄氧基)-2-丙基-3-三甲基硅烷基氧基-4-(1-三甲基硅烷基氧基-乙烯基)-苯的合成
将六甲基二硅氮烷基锂(1M四氢呋喃溶液，5.36ml，5.36mmol)加至冷却至-78℃的1-[2-羟基-4-(4-碘-苄氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮(1.00g，2.44mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中。1小时后，加入三甲基硅烷基氯(794mg，7.31mmol)。1小时后，将反应温至室温，搅拌过夜。将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。高真空下干燥过夜得到标题化合物，为深黄色油(1.35g，99％)：1HNMR(CDCl3)δ0.16(s，9H)，0.23(s，9H)，0.94(t，3H)，1.52(六重峰，2H)，2.60(t，2H)，4.49(s，1H)，4.53(s，1H)，4.99(s，2H)，6.49(d，1H)，7.10(d，1H)，7.17(d，2H)，7.71(d，2H)。
制备例146
1-[3-氯-2-羟基-4-(4-碘-苄氧基)-苯基]-乙酮的合成
将1-溴甲基-4-碘-苯(10.00g，33.7mmol)加至1-(3-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(7.92g，42.4mmol)和碳酸铯(16.6g，50.9mmol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中并搅拌。18小时后，将反应液倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2N NaOH洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷进行梯度洗脱，得到标题化合物，为黄褐色固体(4.00g，23％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，5.33(s，2H)，6.87(d，1H)，7.27(d，2H)，7.78(d，2H)，7.94(d，1H)，13.13(s，1H)。
制备例147
2-氯-1-(4-碘-苄氧基)-3-三甲基硅烷基氧基-4-(1-三甲基硅烷基氧基-乙烯基)-苯的合成
将六甲基二硅氮烷基钠(1M四氢呋喃溶液，21.9mL，21.9mmol)加至1-[3-氯-2-羟基-4-(4-碘-苄氧基)-苯基]-乙酮(4.00g，9.94mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，冷却至-78℃。1小时后，加入三甲基硅烷基氯(3.24g，29.8mmol)。1小时后，将反应温至室温，搅拌过夜。将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。真空下干燥过夜得到标题化合物，为深黄色油(5.30g，98％)：1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，0.28(s，9H)，4.55(s，1H)，4.79(s，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，1H)，7.22(m，3H)，7.71(d，2H)。
制备例148
3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苄腈的合成
将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(11.9g，78.9mmol)加至3-羟基甲基-苄腈(10.00g，75.10mmol)和咪唑(6.14g，90.1mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中并搅拌。18小时后，将反应液倾入1％盐酸中。移出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物，为黄色澄明油(18.5g，99％)：1HNMR(CDCl3)δ0.12(s，6H)，0.95(s，9H)，4.75(s，2H)，7.43(t，1H)，7.53(d，2H)，7.63(s，1H)。
制备例149
[3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]氧杂噻二唑-4-基)-苯基]-甲醇的合成
将羟胺(50％水溶液，5.34g，80.8mmol)滴入回流中的3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-苄腈(5.00g，20.2mmol)在异丙醇(0.1M)中的溶液中。2小时后，减压浓缩反应物，与甲苯共沸。加入二氯甲烷(0.1M)和吡啶(1.92g，24.3mmol)，将反应液冷却至-78℃。用注射器加入亚硫酰氯(2.64g，22.2mmol)。4小时后，将反应温至室温。减压浓缩反应液。加入四氢呋喃(0.1M)和10％盐酸(0.1M)并搅拌。18小时后，加入盐水，用25％异丙醇∶75％二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物，为黄色固体(3.90g，91％)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.63(s，2H)，5.42(bs，1H)，7.59(m，2H)，7.75(dt，1H)，7.88(s，1H)，12.23(bs，1H)。
制备例150
1-[3-氯-2-羟基-4-(3-碘-苄氧基)-苯基]-乙酮的合成
将三苯基膦(13.6g，51.7mmol)和DIAD(10.5g，51.7mmol)加至(3-碘-苯基)-甲醇(11.0g，47.0mmol)和1-(3-氯-2，4-二羟基苯基)-乙酮(8.77g，47.0mmol)在二氯甲烷∶四氢呋喃(250ml∶250ml)中的溶液中并搅拌。18小时后，浓缩反应液，直接加至硅胶上。残余物经快速色谱法纯化，用丙酮∶己烷洗脱得到标题产物，为白色固体(12.2g，64％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，5.34(s，2H)，6.88(d，1H)，7.23(t，1H)，7.48(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87(s，1H)，7.96(d，1H)，13.14(s，1H)。
制备例151
2-氯-1-(3-碘-苄氧基)-3-三甲基硅烷基氧基-4-(1-三甲基硅烷基氧基-乙烯基)-苯的合成
将六甲基二硅氮烷基钠(1M四氢呋喃溶液，20.2mL，20.2mmol)加至冷却至-78℃的1-[3-氯-2-羟基-4-(4-碘-苄氧基)-苯基]-乙酮(3.70g，9.19mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中。1小时后，加入三甲基硅烷基氯(3.00g，27.6mmol)。1小时后，将反应温至室温，搅拌过夜。将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。高真空下干燥过夜得到标题化合物，为深黄色油(5.0g，99％)：1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，0.28(s，9H)，4.55(d，1H)，4.79(d，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，1H)，7.12(t，1H)，7.24(d，1H)，7.42(d，1H)，7.65(d，1H)，7.82(s，1H)。
制备例152
2-羟基甲基-异烟腈的合成
将过硫酸铵(70.1g，307mmol)加至异烟腈(16.00g，154mmol)在甲醇∶水∶硫酸(275mL∶135mL∶11mL)中的溶液中。将溶液加热回流。24小时后，将反应液倾入冰上，用氢氧化铵中和(70ml)。用氯仿(3x600ml)萃取溶液。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物经快速色谱法纯化，用丙酮∶二氯甲烷(1∶6)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(5.86g，28％)：1H NMR(CDCl3)δ3.17(t，1H)，4.84(d，1H)，7.45(m，1H)，7.58(s，1H)，8.74(d，1H)。
制备例153
5-(3-(羟基甲基)苯硫基)烟腈的合成
将K2CO3(6.91g，50.0mmol)加至(3-巯基苯基)甲醇(2.94g，21.0mmol)和5-溴烟腈(3.66g，20.0mmol)在DMA(100mL)中的溶液中。将混合物在110℃下加热2小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。过滤。用乙酸乙酯洗涤残余物。浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并过滤。浓缩得到标题化合物(4.80g，定量)：1H NMR(CDCl3)δ2.20(t，J＝5.5Hz，1H)，4.74(d，J＝5.5Hz，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.52-7.53(m，1H)，7.62(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.62(dd，J＝2.0，2.3Hz，2H)。
制备例154
5-(4-(羟基甲基)苯硫基)烟腈的合成
按照制备例153的方法，使用(4-巯基苯基)甲醇(4.42g，31.5mmol)和5-溴烟腈(5.49g，30.0mmol)制得标题化合物(3.60g，50％)：1H NMR(CDCl3)δ1.92(t，J＝5.9Hz，1H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，7.48(q，J＝8.2Hz，4H)，7.58(t，J＝2.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.0，3.1Hz，2H)。
制备例155
5-(3-(羟基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成
将NaHCO3(12.0g，143mmol)加至(3-巯基苯基)甲醇(10.0g，71.3mmol)和5-溴-2-氰基吡啶(13.0g，71.3mmol)在DMF中的溶液中。将反应混合物加热过夜。用乙酸乙酯稀释。用水洗涤混合物。干燥、过滤并浓缩得到标题化合物(10.1g，59％)(放置后固化)。MS(APCI-pos)m/z(相对强度)：243(M+H，100％)。
制备例156
5-(4-(羟基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成
按照制备例155的方法，使用(4-巯基苯基)甲醇(10.0g，71.3mmol)和
5-溴-2-氰基吡啶(13.0g，71.3mmol)制得标题化合物(4.90g，28％)：243(M+H，100％)。
制备例157
6-(3-(羟基甲基)苯硫基)烟腈的合成
按照制备例155的方法，使用(3-巯基苯基)甲醇(10.0g，71.3mmol)和6-氯烟腈(19.8g，142.7mmol)制得标题化合物(13.1g，76％)：243(M+H，100％)。
制备例158
2-(3-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例155的方法，使用(3-巯基苯基)甲醇(6.00g，42.8mmol)和2-氯异烟腈(5.65g，40.8mmol)制得标题化合物(6.22g，63％)：243(M+H，100％)。
制备例159
6-(4-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例155的方法，使用(4-巯基苯基)甲醇(6.00g，42.8mmol)和6-氯烟腈(5.65g，40.8mmol)制得标题化合物(7.24g，73％)：243(M+H，100％)。
制备例160
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-烟腈的合成
Figure G200580039934520070524D001281
将三苯基膦(5.24g，20.0mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(4.04g，20.0mmol)加至5-(3-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(4.84g，20.0mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮(3.32g，20.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将反应搅拌24小时。用水终止反应，用EtOAc萃取。干燥、过滤并浓缩。经快速色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(15∶85至20∶80)洗脱得到灰白色固体。将固体从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶得到标题化合物(3.94g，50％)：1H NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.57(s，3H)，5.18(s，2H)，6.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.49(m，3H)，7.52(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62-7.63(m，1H)，8.63-8.64(m，2H)，12.78(s，1H)。
制备例161
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-烟腈的合成
按照制备例160的方法，使用5-(3-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(3.90g，16.1mmol)和1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮(3.13g，16.1mmol)制得标题化合物(4.80g，71％)：1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.59(m，2H)，2.57(s，3H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.53(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.6，2.3Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.6，2.3Hz，2H)，12.75(s，1H)。
制备例162
5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)-烟腈的合成
按照制备例160的方法，使用5-(3-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(3.90g，16.1mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羟基苯基)乙酮(2.90g，16.1mmol)制得标题化合物(2.20g，34％)：1H NMR(CDCl3)δ1.10(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.71(q，J＝7.4Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，2H)，12.75(s，1H)。
制备例163
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-烟腈的合成
按照制备例160的方法，使用5-(4-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(1.20g，4.95mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮(0.86g，5.20mmol)制得标题化合物(787mg，41％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.55(m，4H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(t，J＝2.0Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，2H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，12.85(s，1H)。
制备例164
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-烟腈的合成
按照制备例160的方法，使用5-(4-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(1.20g，4.95mmol)和1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮(1.01g，5.20mmol)制得标题化合物。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：417(M-H，100％)。
制备例165
5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)-烟腈的合成
按照制备例160的方法，使用5-(4-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(1.20g，4.95mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羟基苯基)乙酮(937mg，5.20mmol)制得标题化合物(750mg，37％)：1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7.64Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，2H)，12.75(s，1H)。
制备例166
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成
Figure G200580039934520070524D001301
将三苯基膦(1.84g，7.02mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(1.42g，7.02mmol)加至5-(3-(羟基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.70g，7.02mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮(1.17g，7.02mmol)在THF(35.1mL)中的溶液中。搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤混合物。干燥、过滤并浓缩制得标题化合物(2.00g，73％)。直接使用。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：390(M+H，100％)。
制备例167
5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成
按照制备例166的方法，使用5-(3-(羟基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.70g，7.02mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羟基苯基)乙酮(1.26g，7.02mmol)制得标题化合物(2.20g，78％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：403(M-H，100％)。
制备例168
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成
按照制备例166的方法，使用5-(3-(羟基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.70g，7.02mmol)和1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮(1.36g，7.02mmol)制得标题化合物(1.25g，43％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：417(M-H，100％)。
制备例169
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成
按照制备例166的方法，使用5-(4-(羟基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.90g，7.84mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮(1.30g，7.84mmol)制得标题化合物(1.98g，65％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：389(M-H，100％)。
制备例170
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用6-(3-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(1.25g，5.15mmol)和1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮(1.00g，5.15mmol)制得标题化合物(3.00g)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：417(M-H，100％)。
制备例171
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用6-(3-(羟基甲基)苯硫基)烟腈(1.46g，6.02mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮(1.00g，6.02mmol)制得标题化合物(3.00g)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：389(M-H，100％)。
制备例172
2-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用2-(3-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈(1.46g，6.02mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮(1.00g，6.02mmol)制得标题化合物(1.22g，52％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：389(M-H，100％)。
制备例173
2-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用2-(3-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈(1.25g，5.15mmol)和1-(2，4-二羟基-3-丙基苯基)乙酮(1.00g，5.15mmol)制得标题化合物(1.75g，81％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：417(M-H，100％)。
制备例174
6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用6-(3-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈(1.35g，5.56mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羟基苯基)乙酮(1.00g，5.56mmol)制得标题化合物(1.80g，80％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：403(M-H，100％)。
制备例175
6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用6-(4-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈(1.10g，4.54mmol)和1-(2，4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮(754mg，4.54mmol)制得标题化合物(1.23g，69％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：389(M-H，100％)。
制备例176
6-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用6-(4-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈(1.10g，4.54mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羟基苯基)乙酮(818mg，4.54mmol)制得标题化合物(1.84g，quant.)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：403(M-H，100％)。
制备例177
6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈的合成
按照制备例166的方法，使用6-(4-(羟基甲基)苯硫基)异烟腈(1.00g，4.13mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羟基苯基)乙酮(802mg，4.13mmol)制得标题化合物(1.50g，87％)。MS(APCI-neg)m/z(相对强度)：417(M-H，100％)。
实施例71
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001331
将LiOH一水合物(1.29g，30.7mmol)加至5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(1.20g，3.07mmol)在二噁烷(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中。将混合物回流加热2.5小时。冷却至室温。加入17mL 2.0M HCl水溶液(pH 2-3)。用EtOAc萃取。干燥、过滤并浓缩。向白色固体中加入EtOAc(30mL)和CH2Cl2(15mL)。超声处理2分钟。过滤得到标题化合物(1.25g，99％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.96(s，3H)，2.58(s，3H)，5.26(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.50(m，4H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，8.74(d，J＝2.3Hz，1H)，8.95(d，J＝1.6Hz，1H)，12.83(s，1H)，13.62(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：408(M-H，100％)。
实施例72
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001332
按照实施例71的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(1.29g，3.08mmol)制得标题化合物(1.35g，quant.)：1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.48-1.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.46(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，12.73(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：436(M-H，100％)。
实施例73
5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
按照实施例71的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(1.02g，2.52mmol)制得标题化合物(1.04g，97％)：1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.44(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H)，12.73(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：422(M-H，100％)。
实施例74
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001342
按照实施例71的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(787mg，2.02mmol)制得标题化合物(790mg，96％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.05(s，3H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.55(m，4H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，12.85(s，1H)，13.61(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：408(M-H，100％)。
实施例75
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001351
按照实施例71的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(2.0g)制得标题化合物(134mg，6％(2步))：1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.53-1.63(m，2H)，2.56(s，3H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(q，J＝8.6Hz，4H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，12.75(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：436(M-H，100％)。
实施例76
5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001352
按照实施例71的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(750mg，1.85mmol)制得标题化合物(350mg，45％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.62(q，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(s，4H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：422(M-H，100％)。
实施例77
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001361
按照实施例71的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(2.70g，6.92mmol)制得标题化合物(mg，％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.98(s，3H)，2.58(s，3H)，5.27(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.48(m，3H)，7.73(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，8.48(s，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：408(M-H，100％)。
实施例78
5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001362
按照实施例71的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(2.8g，6.9mmol)制得标题化合物(2.11g，72％)：1H NMR(d6-DMSO)δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，2.54(q，J＝7.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，5.29(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.53(m，4H)，7.72(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：422(M-H，100％)。
实施例79
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001363
按照实施例71的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(2.90g，6.93mmol)制得标题化合物(1.97g，65％)：1H NMR(d6-DMSO)δ0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，1.46-1.37(m，2H)，2.53-2.55(m，2H)2.58(s，3H)，5.28(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.56(m，4H)，7.71(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：436(M-H，100％)。
实施例80
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成
按照实施例71的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)-甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(3.0g，7.7mmol)制得标题化合物(2.25g，72％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.59(s，3H)，5.32(s，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(s，4H)，7.70(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52(m 1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：408(M-H，100％)。
实施例81
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001372
按照实施例71的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(2.16g，5.15mmol)制得标题化合物(700mg，31％)：1HNMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46(q，J＝9.9Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，3H)，7.61(m，1H)，7.68(s，1H)，7.99(q，J＝6.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，13.8(s，1H)。
实施例82
2-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001381
按照实施例71的方法，使用2-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟腈(2.35g，6.02mmol)制得标题化合物(80mg，3％)：1HNMR(d6-DMSO)δ2.08(s，3H)，2.52(s，3H)，5.33(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.60(m，5H)，7.95(q，J＝7.2Hz，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)，13.82(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：408(M-H，100％)。
实施例83
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001382
按照实施例71的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈(250mg，0.640mmol)制得标题化合物(60.5mg，23％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.13(s，3H)，2.56(s，3H)，5.18(s，2H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.55(d，J＝5.9Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.65(s，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.76(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：408(M-H，100％)。
实施例84
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001391
按照实施例71的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈(2.16g，5.15mmol)制得标题化合物(700mg，31％)：1HNMR(d6-DMSO)δ0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，1.43(m，2H)，2.51(s，3H)，2.56(t，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.57(m，4H)，7.70(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：436(M-H，100％)。
实施例85
6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸的合成
按照实施例71的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈(2.25g，5.55mmol)制得标题化合物(750mg，32％)：1HNMR(d6-DMSO)δ0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.57(m，2H)，5.32(s，2H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.56(m，4H)，7.69(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：422(M-H，100％)。
实施例86
6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001401
按照实施例71的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈(1.77g，4.54mmol)制得标题化合物(750mg，40％)：1HNMR(d6-DMSO)δ2.08(s，3H)，2.59(s，3H)，5.36(s，2H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.54(m，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.86(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：408(M-H，100％)。
实施例87
6-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001402
按照实施例71的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈(1.84g，4.54mmol)制得标题化合物(300mg，16％)：1HNMR(d6-DMSO)δ1.07(t，J＝7.4Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.65(q，J＝9.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：422(M-H，100％)。
实施例88
6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001403
按照实施例71的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟腈(1.73g，4.13mmol)制得标题化合物(350mg，19％)：1HNMR(d6-DMSO)δ0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51(q，J＝9.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，5.35(s，2H)，6.74(d，J＝9.4Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.86(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：436(M-H，100％)。
实施例89
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基亚磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001411
在0℃下，将0.5M过一硫酸氢钾(0.61g，1.00mmol)在水(2.0mL)中的溶液加至5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(205mg，0.50mmol)在甲醇(7.5mL)中的溶液中。将溶液温至室温搅拌1.5天。向混合物中加入水和2.2mL 2.0M HCl。用乙酸乙酯萃取混合物。干燥、过滤并浓缩。残余物从CH2Cl2和己烷的混合物中重结晶得到淡黄色固体。黄色固体经快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮、己烷和乙酸的混合物(50∶50∶1至90∶10)洗脱，得到标题化合物(31mg，15％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.01(s，3H)，2.58(s，3H)，5.33(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.88(s，1H)，8.49(t，J＝2.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：424(M-H，100％)。
实施例90
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基亚磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001421
按照实施例89的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(219mg，0.50mmol)制得标题化合物(90mg，40％)：1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，5.20(s，2H)，6.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.58(m，2H)，7.69(dt，J＝1.6，4.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，9.32(d，J＝2.0Hz，1H)，12.73(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：452(M-H，100％)。
实施例91
5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基亚磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001422
按照实施例89的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(212mg，0.50mmol)制得标题化合物(50mg，23％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.00(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.76(d，J＝9.4Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.87(s，1H)，8.48(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.08(d，J＝2.3Hz，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，12.83(s，1H)，13.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：438(M-H，100％)。
实施例92
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基亚磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001431
按照实施例89的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(205mg，0.50mmol)制得标题化合物(100mg，47％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.04(s，3H)，2.57(s，3H)，5.32(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，8.50(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.12(d，J＝2.3Hz，1H)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：424(M-H，100％)。
实施例93
5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基亚磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001432
按照实施例89的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(126mg，0.30mmol)制得标题化合物(20mg，15％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.62(q，J＝7.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，8.50(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.12(d，J＝2.3Hz，1H)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，12.83(s，1H)，13.82(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：438(M-H，100％)。
实施例94
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基亚磺酰基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001441
按照实施例89的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(130mg，0.317mmol)制得标题化合物(40.2mg，30％)：1H NMR(d6-丙酮)δ2.10(s，3H)，2.58(s，3H)，5.34(s，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.75(d，J＝9.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.94(s，2H)，8.51(s，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，12.89(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：424(M-H，100％)。
实施例95
6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基亚磺酰基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001442
按照实施例89的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(200mg，0.472mmol)制得标题化合物(18mg，9％)：1HNMR(d6-DMSO)δ1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(m，2H)，2.57(s，3H)，5.32(s，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.1Hz，2H)，7.74(m，3H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.71(d，J＝4.7Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：438(M-H，100％)。
实施例96
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)-烟酸的合成
在室温下，将0.5M过一硫酸氢钾(1.54g，2.50mmol)在水(5.0mL)中的溶液加至5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(205mg，0.50mmol)在甲醇(7.5mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下加热3天。向混合物中加入0.5M过一硫酸氢钾(1.54g，2.50mmol)在水(5.0mL)和DMF(10mL)中的溶液。将混合物在80℃下加热19小时。冷却至室温。向混合物中加入水和0.50mL 2.0M HCl。用乙酸乙酯萃取混合物。干燥、过滤并浓缩。残余物经快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮、CH2Cl2和乙酸的混合物(20∶80∶1)洗脱，得到标题化合物(74mg，34％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.03(s，3H)，2.58(s，3H)，5.37(s，2H)，6.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.63(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.35(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：440(M-H，100％)。
实施例97
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001451
按照实施例96的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(219mg，0.50mmol)制得标题化合物(135mg，58％)：1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52-1.62(m，2H)，2.57(s，3H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.83(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.32(d，J＝2.0Hz，1H)，9.42(d，J＝2.0Hz，1H)，12.74(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：468(M-H，100％)。
实施例98
5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001461
按照实施例96的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(212mg，0.50mmol)制得标题化合物(130mg，57％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.60(q，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.69(d，J＝9.4Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.62(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.33(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：454(M-H，100％)。
实施例99
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001462
按照实施例96的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(205mg，0.50mmol)制得标题化合物(145mg，66％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.57(s，3H)，5.38(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，2H)，8.63(t，J＝2.0Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.38(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)，14.01(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：440(M-H，100％)。
实施例100
5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)烟酸的合成
按照实施例96的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(75mg，0.17mmol)制得标题化合物(46mg，57％)：1H NMR(d6-DMSO)δ0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.44-1.54(m，2H)，2.56(s，3H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H)，8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，9.28(d，J＝1.7Hz，1H)，9.38(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)，14.02(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：468(M-H，100％)。
实施例101
5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)烟酸的合成
按照实施例96的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)烟酸(140mg，0.33mmol)制得标题化合物(72mg，48％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.63(q，J＝7.4Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，8.64(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.38(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)，14.01(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：454(M-H，100％)。
实施例102
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)吡啶甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001481
按照实施例96的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸(250mg，0.61mmol)制得标题化合物(57mg，21％)：1HNMR(d6-DMSO)δ2.04(s，3H)，2.58(s，3H)，5.38(s，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(q，J＝13.5Hz，2H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.51(m，1H)，9.24(s，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：440(M-H，100％)。
实施例103
5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)吡啶甲酸的合成
Figure G200580039934520070524D001482
按照实施例96的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸(250mg，0.59mmol)制得标题化合物(160mg，59％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.60(q，J＝10.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83-7.70(m，3H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(m，1H)，9.21(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：454(M-H，100％)。
实施例104
5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)吡啶甲酸的合成
按照实施例96的方法，使用5-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸(250mg，0.57mmol)制得标题化合物(170mg，63％)：1H NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(m，2H)，2.58(s，3H)，2.58(t，J＝11.9Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.20(m，1H)，8.50(q，J＝7.0Hz，1H)，9.21(m，1H)，12.85(s，2H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：468(M-H，100％)。
实施例105
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001491
按照实施例96的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(100mg，0.244mmol)制得标题化合物(23.0mg，24％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.03(s，3H)，2.58(s，3H)，5.38(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.08(s，1H)，8.49(s，1H)，8.89(d，J＝4.7Hz，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：440(M-H，100％)。
实施例106
6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001492
按照实施例96的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(200mg，0.457mmol)制得标题化合物(87mg，41％)：1H NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51-1.42(2，1H)，2.58(m，2H)，2.58(s，3H)，5.37(s，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.08(s，1H)，8.49(s，1H)，8.88(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：469(M-H，100％)。
实施例107
6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001501
按照实施例96的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(200mg，0.472mmol)制得标题化合物(125mg，58％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.60(q，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝6.2Hz，2H)，8.49(s，1H)，8.88(d，J＝4.7Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：454(M-H，100％)。
实施例108
6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001502
按照实施例96的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(200mg，0.488mmol)制得标题化合物(163mg，76％)：1H NMR(d6-DMSO)δ2.07(s，3H)，2.57(s，3H)，5.39(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(m，1H)，8.49(s，1H)，8.90(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：440(M-H，100％)。
实施例109
6-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)异烟酸的合成
Figure G200580039934520070524D001511
按照实施例96的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羟基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(150mg，0.354mmol)制得标题化合物(20mg，12％)：1H NMR(d6-DMSO)δ1.05(t，J＝7.6Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.64(q，J＝9.8Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.68(d，J＝9.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(m，3H)，8.86(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：454(M-H，100％)。
实施例110
6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)异烟酸的合成
按照实施例96的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸(100mg，0.229mmol)制得标题化合物(2mg，2％)：1HNMR(d6-DMSO)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(m，2H)，2.57(s，3H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝4.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.78(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相对强度)：468(M-H，100％)。

Claims (17)

1.式I的化合物及其可药用盐：
其中
R1是甲基或乙基；
R2选自氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、三氟甲基和COOH；
X是O；
Y是亚甲基；
Ar1是亚苯基或亚吡啶基；
Ar2选自亚苯基、三氟甲基亚苯基和亚吡啶基；
L选自O、S、SO、SO2和NH；且
Z是COOH或
Figure FA20191065200580039934501C00012
2.权利要求1的化合物，其中L是O。
3.权利要求1的化合物，其中L是S。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1是亚苯基。
5.权利要求1的化合物，其中Ar2是亚吡啶基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中Ar2连接于1-4位。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中Ar2连接于1-3位。
8.权利要求6的化合物，其中Ar1连接于1-3或1-4位。
9.权利要求7的化合物，其中Ar1连接于1-3或1-4位。
10.权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
11.权利要求1的化合物，其选自1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄氧基}-苯基)-乙酮、1-(2-羟基-3-甲基-4-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-苄氧基}-苯基)-乙酮和1-(2-羟基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄氧基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酮。
12.权利要求1的化合物，其是6-(3-((4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)异烟酸。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1-12中任一项的化合物用于制备治疗偏头痛的药物的用途。
15.制备式I化合物或其可药用盐的方法，其中R1、R2、X、Y、Ar1、L和Ar2如权利要求1中所定义，其包括选自下列的步骤
(A)对于其中Z是四唑基的式I化合物，
                I，Z是四唑基
将其中R10是氰基的式II化合物与叠氮化物试剂进行环加成；
                II，R10是氰基
(B)对于其中Z是COOH的式I化合物，
Figure FA20191065200580039934501C00031
            I，Z是COOH
将其中R10是COOR14且R14选自C1-C5烷基、苯基和苄基的式II化合物水解；
Figure FA20191065200580039934501C00032
(C)对于其中Z是COOH的式I化合物，
Figure FA20191065200580039934501C00033
            I，Z是COOH
将其中R10是氰基的式II化合物水解；
Figure FA20191065200580039934501C00034
            II，R10是氰基
然后，当需要式I化合物的可药用盐时，通过使式I的酸与生理学可接受的碱反应或通过使式I的碱性化合物与生理学可接受的酸反应或通过任何其它的常规方法获得所述的盐。
16.式II化合物
其中
R1、R2、X、Y、Ar1、Ar2和L如权利要求1所定义；且
R10是CN或COOR14，其中R14选自C1-C5烷基、苯基和苄基；
所述化合物不包括5-[[6-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-甲基]-2-吡啶基]甲氧基]-2-丁氧基苯甲酸乙酯和5-{3-[(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)甲基]苯氧基}吡啶-2-腈。
17.权利要求16的化合物，其中R14是甲基。
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