ES2759310T3 - Derivado de sulfonamida heterocíclica y medicamento que lo comprende - Google Patents

Derivado de sulfonamida heterocíclica y medicamento que lo comprende Download PDF

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Tomohiro Fujii
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** en donde Q es =O o =S; el anillo A es un anillo aromático o anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros, o un anillo aromático o anillo heteroaromático bicíclico; A1 es -C(Ra)= o -N=; A2 es -C(Rb)= o -N=; A3 es -C(Rc)= o -N=; A4 es -C(Rd)= o -N=; Ra, Rb, Rc y Rd son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halógeno-alquilo C1-6 o un grupo halógeno-alcoxi C1-6; con la condición de que al menos dos de A1 - A4 no son -N=; R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alquenilo C2-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R1 y R2 están opcionalmente unidos para formar un anillo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R4 y R5 están opcionalmente unidos para formar cicloalcano; X es hidrógeno, -Cy, -C(Rx1Rx2)-Cy, -C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, -C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, -O-Cy, -O-C(Rx1Rx2)-Cy, -C(Rx1Rx2)-O-Cy, -S(O)n-Cy, -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, -C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, -N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, -C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-N(Rx5)-Cy, -O-N(Rx5)-Cy -N(Rx5)-O-Cy, -C(O)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-C(O)-Cy, -S(O)m-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-S(O)m-Cy, -O-S(O)m-Cy, o -S(O)m-O-Cy; n es un número entero de 0 - 2; m es 1 o 2; Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes (que opcionalmente contiene un heteroátomo); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 y Rx6 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R6 es un grupo alquilo C1-5 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo halógeno-alquilo C1-6, un grupo halógeno-alcoxi C1-6, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido por un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo ciano, un grupo alquiltio C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o un grupo amino sustituido con un grupo acilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; cuando R6 está presente en la pluralidad, puede ser el mismo o diferente; y k es un número entero de 0 - 3, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo, excluyendo el siguiente compuesto:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de sulfonamida heterocíclica y medicamento que lo comprende
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de sulfonamida heterocíclica que tiene una actividad antagonista del Receptor de Potencial Transitorio Anquirina 1 (TRPA1, por sus siglas en inglés) y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto, así como un medicamento útil para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado TRPA1.
Antecedentes
El Receptor de Potencial Transitorio Anquirina 1 (TRPA1) es un canal catiónico no selectivo que pertenece a la superfamilia de canales receptores de potencial transitorio (TRP, por sus siglas en inglés). Como otras familia de canales TRP, tiene 6 dominios transmembrana y forma un tetrámero que consiste en 4 subunidades. TRPA1 es un canal iónico regulado por ligandos, que cambia su estructura por la unión de un ligando. Como resultado, el canal se abre para permitir el flujo intracelular de cationes tales como ion calcio, ion sodio y similares, para de esta manera controlar el potencial de membrana de las células. Como ligando TRPA1, se conocen sustancias naturales irritantes (por ejemplo, alilisotiocianato (AITC), cinamaldehído y similares), irritantes ambientales (por ejemplo, formalina, acroleína y similares), sustancias endógenas (por ejemplo, 4-hidroxinonenal y similares) y similares, (documentos no de patente 1 - 3). Se sabe que el ligando también se activa por estimulación con frío, Ca2+ intracelular y similares, (documento no de patente 1). Muchos ligandos tales como AITC, cinamaldehído y similares, forman un enlace covalente con el resto de cisteína y el resto de lisina en el extremo N-terminal en el citoplasma, y activan el canal (documento no de patente 2). Además, se considera que el Ca2+ intracelular se une al dominio en mano EF en el extremo N-terminal y abre el canal (documento no de patente 4). Se ha dado a conocer que TRPA1 está altamente expresado en los nervios sensoriales tales como el nervio de la médula espinal, nervio vago, nervio trigeminal y similares. También, se ha dado a conocer que TRPA1 es co-expresado con TRPV1, marcadores relacionados con la percepción del dolor tales como el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), la substancia P y similares, (documentos no de patente 5-7). Por lo tanto, se considera que, una vez que se activa TRPA1 en el nervio sensorial por diversas estimulaciones, ocurre la apertura del canal y la despolarización de la membrana celular, se liberan neuropéptidos (CGRP, sustancia P) de las terminaciones nerviosas, y se transmite la percepción tal como nocicepción y similares.
De hecho, se ha dado a conocer que la atenuación génica de TRPA1 por el método antisentido específico del gen mejora la hiperalgesia inducida por la inflamación y el daño del nervio en el modelo de dolor (documento no de patente 8). También, se ha dado a conocer que el comportamiento de dolor inducido por formalina se elimina en el ratón con inactivación génica de TRPA1 (documento no de patente 9). A partir de lo anterior, se considera que TRPA1 desempeña una función importante en la transmisión nociceptiva. La participación de TRPA1 en la migraña y neuropatía diabética se sugiere en reportes (documentos no de patente 10, 11), y TRPA1 también se espera como un objeto terapéutico en las enfermedades relacionadas al dolor tales como dolor nociceptivo, dolor neuropático y similares.
También, se sabe que TRPA1 está altamente expresado en el nervio sensorial aferente proyectado en el tracto gastrointestinal tal como esófago, estómago, intestino grueso y similares. Se ha dado a conocer que la atenuación génica de TRPA1 disminuye la reacción del dolor a través de la extensión del estómago (documento no de patente 12), y que la hiperalgesia de colon inducida por AITC y ácido 2,4,6-trinitrobencensulfónico (TNBS) se normaliza en ratón con gen TRPA1 inactivado (documento no de patente 13). De lo anterior, se desprende que TRPA1 desempeña una función importante en la transmisión de percepción y nocicepción en el tracto gastrointestinal, y se espera que sea eficaz para el tratamiento de enfermedades del tracto digestivo tales como dispepsia funcional, síndrome de intestino irritabla, esofagitis por reflujo, enfermedad del intestino inflamado (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), pancreatitis (documento no de patente 14) y similares.
Además, TRPA1 desempeña una función clave en la detección de una sustancia nociva en la tráquea. Se ha dado a conocer que la atenuación génica de TRPA1 suprime la inflamación de la tráquea en el modelo OVA (documento no de patente 15). Por lo tanto, se considera que el antagonismo de TRPA1 también es útil para enfermedades pulmonares tales como asma, tos crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y similares.
Como otras enfermedades en las que participa TRPA1, se conocen las enfermedades dérmicas tales como prurito, dermatitis alérgica incluyendo dermatitis atópica, quemaduras y similares, (documentos no de patente 16, 17, 18, 19), enfermedades inflamatorias tales como quemaduras, osteoartritis y similares, (documento no de patente 20), enfermedades de la vejiga tales como vejiga hiperactiva, micción anormal, cistitis y similares, (documento no de patente 21), enfermedades neurológicas tales como neuropatía inducida por agentes anticáncer y similares, (documentos no de patente 22 - 24) y similares. De esta manera, un compuesto capaz de regular la función de TRPA1 es industrialmente y terapéuticamente útil en muchos aspectos. En particular, un compuesto que antagoniza TRPA1 es muy esperado como un nuevo fármaco terapéutico para enfermedades que cursan con dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades del pulmón, enfermedades dérmicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la vejiga y enfermedades neurológicas en humanos.
Como antagonista de TRPA1, se ha dado a conocer un compuesto de la siguiente fórmula (documento de patente 1).
Figure imgf000003_0001
en donde la definición de cada símbolo es como se describe en el documento de patente 1.
Sin embargo, estos compuestos son estructuralmente diferentes del compuesto representado por la fórmula (I) que se menciona más adelante en esta memoria. Si bien el documento de patente 3 también los da a conocer como antagonistas de TRPA1, son estructuralmente diferentes del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención que se menciona más adelante en esta memoria.
Además, se conoce un compuesto que tiene la siguiente estructura (documento de patente 2).
Figure imgf000003_0002
en donde la definición de cada símbolo es como se describe en el documento de patente 2.
Sin embargo, estos compuestos son antagonistas de VLA-4 y a4p7 y tienen mecanismo de acción diferente del mecanismo del compuesto de la presente invención. Además, tienen un grupo alquilo sustituido por ácido carboxílico o ácido carboxílico como sustituyente en el átomo de carbono adyacente a un enlace de amida, y son estructuralmente diferentes del compuesto de la presente invención.
[Lista de Documentos]
[Documentos de Patente]
documento de patente 1: WO 2010/141805
documento de patente 2: Patente de los Estados Unidos No. 6645939
documento de patente 3: WO 2013/108857
[documentos no de patente]
documento no de patente 1: Bandell M, y colaboradores, Neuron. 2004 Mar 25; 41(6):849-57. documento no de patente 2: Macpnerson LJ, y colaboradores, Nature. 2007445(7127):541-5. documento no de patente 3: Trevisani M, y colaboradores, Proc Natl Acad Sci EUA. 2007104 (33):13519-24. documento no de patente 4: Zurborg S, y colaboradores, Nat Neurosci. 200710(3):277-9.
documento no de patente 5: Nagata K, y colaboradores, J Neurosci. 2005 (16):4052-61.
documento no de patente 6: Story GM, y colaboradores, Cell. 2003112(6):81929.
documento no de patente 7: Bautista DM, y colaboradores, Proc Natl Acad Sci EUA. 2005102 (34):12248-52.
documento no de patente 8: Obata K, y colaboradores, J Clin Invest. 2005115(9):2393-401. documento no de patente 9: McNamara CR, y colaboradores, Proc Natl Acad Sci EUA. 2007 104 (33):13525-30.
documento no de patente 10: Benemei S, y colaboradores, Br J Pharmacol. 2014171(10):2552-67. documento no de patente 11: Wei H, y colaboradores, Anesthesiology. 2009111(1):147-54. documento no de patente 12: Kondo T, y colaboradores, Digestion. 2010; 82(3):150-5.
documento no de patente 13: Cattaruzza F, y colaboradores, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91.
documento no de patente 14: Cattaruzza F, y colaboradores, Am J Physiol Gastrointest Live Physiol. 2013 Jun 1; 304(11):G1002-12.
documento no de patente 15: Caceres AI, y colaboradores, Proc Natl Acad Sci USA. 2009106(22) :9099-104. documento no de patente 16: Xiao B, y Patapoutian A., Nat Neurosci. Mayo del 2011; 14(5):540-2. documento no de patente 17: Wilson SR, et al. , Nat Neurosci. Mayo del 2011; 14 (5):595-602. documento no de patente 18: Oh MH, y colaboradores, J Immunol. 1 de Diciembre del 2013; 191(11 ):5371 -82. documento no de patente 19: Liu B, y colaboradores, FASEB J. Septiembre del 2013; 27 (9):3549-63. documento no de patente 20: McGaraughty S, y colaboradores, Mol Pain. 5 de Marzo del 2010; 6:14. documento no de patente 21: Andersson KE, y colaboradores, BJU Int. Octubre del 2010; 106(8):1114-27. documento no de patente 22: Nassini R, y colaboradores, Pain. Julio del 2011; 152 (7):1621-31. documento no de patente 23: Materazzi S, y colaboradores, Pflugers Arch. Abril del 2012; 463(4):561-9. documento no de patente 24: Trevisan G, y colaboradores, Cancer Res. 15 de Mayo del 2013; 73 (10):3120-31.
Breve descripción de la invención
Problemas que son resueltos por la invención
La presente invención se dirige a proporcionar un nuevo compuesto que tiene una actividad antagonista del Receptor de Potencial Transitorio Anquirina 1 (TRPA1).
La presente invención también se dirige a proporcionar un antagonista de TRPA1.
La presente invención también se dirige a proporcionar un medicamento que contiene el nuevo compuesto mencionado aquí anteriormente.
La presente invención también se dirige a proporcionar un medicamento útil para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad en la que participa TRPA1.
Medios para resolver los problemas
En vista de la situación mencionada aquí anteriormente, los autores de la presente invención han realizado varios estudios y han encontrado que un cierto compuesto de sulfonamida heterocíclica particular tiene una fuerte actividad antagonista de TRPA1.
Para la creación de un nuevo antagonista de TRPA1, los autores de la presente invención primero adoptaron una estructura de la fórmula (I) mencionada aquí anteriormente en donde el tiofeno está unido a sulfonamida, y además estudiaron una estructura de benzotiofeno en donde la estructura de tiofeno está condensada con un anillo aromático. Sin embargo, la conversión estructural de la estructura de tiofeno a la estructura de benzotiofeno causó una disminución en la actividad antagonista de TRPA1. Por otra parte, adoptaron una estructura en donde el furano está unido a sulfonamida, y estudiaron la estructura de benzofurano condensada con un anillo aromático. Sorprendentemente, la conversión estructural de la estructura notablamentede furano a la estructura de benzofurano mejoró la actividad antagonista de TRPA1. Los autores de la presente invención además encontraron que un grupo de compuestos que tienen una estructura análoga a la estructura de benzofurano también muestran una fuerte actividad antagonista de TRPA1. Los autores de la presente invención han encontrado que el compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista de TRPA1, y es útil para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades en la que participa TRPA1 (por ejemplo, enfermedades asociadas a dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades del pulmón, enfermedades de la vejiga, enfermedades inflamatorias, enfermedades dérmicas y enfermedades neurológicas), y han completado la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
Q es =Oo =S;
el anillo A es un anillo aromático o anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros, o un anillo aromático o anillo heteroaromático bicíclico;
A1 es -C(Ra)= o -N=;
A2 es -C(Rb)= o -N=;
A3 es -C(Rc)= o -N=;
A4 es -C(Rd) = o -N=;
Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halógeno-alquilo C1-6 o un grupo halógeno-alcoxi C1-6;
con la condición de que por lo menos dos de A1- A4 no son -N=;
R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alquenilo C2-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R3 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R1 y R2 opcionalmente están unidos para formar un anillo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R4 y R5 opcionalmente están unidos para formar cicloalcano;
X es hidrógeno,
-Cy,
-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rxi)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(RxiRx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(RxiRx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx5)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
-O-S(O)m-Cy, o
-S(O)m-O-Cy;
n es un número entero de 0-2 ;
m es 1 o 2;
Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes (que opcionalmente contiene un heteroátomo);
Rxi y Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 y Rx6 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R6 es un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo halógeno-alquilo Ci-6, un grupo halógeno-alcoxi Ci-6, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo ciano, un grupo alquiltio Ci-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o un grupo amino sustituido con un grupo acilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
cuando R6 está presente en pluralidad, pueden ser iguales o diferentes; y
k es un número entero de 0 - 3, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo, excluyendo el siguiente compuesto:
Figure imgf000007_0001
Q es =O;
Ri es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-a;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-a;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-a;
con la condición de que R4 y R5 no se unen para formar cicloalcano; y X es hidrógeno, -Cy,
-C(RxiRx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rxi)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(RxiRx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(RxiRx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rxa)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy, o
-N(Rx5)-S(O)m-Cy, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[3] El compuesto del [1] mencionado aquí anteriormente, que está representado por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000008_0001
es un enlace sencillo o enlace doble;
Y es -CRyiRy2- o -CRy3=;
Z es un enlace, -O-, -CRziRz2- o -CRz3=;
W es un enlace o -CRwi Rw2-;
Ryi, Ry2, Ry3, Rzi, Rz2, Rz3, Rwi y Rw2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; y otros símbolos son como se definen en [i] mencionado aquí anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[4] El compuesto del [3] mencionado aquí anteriormente, en donde, en la fórmula (II),
Q is =O;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6;
con la condición de que R4 y R5 no se unen para formar cicloalcano; y
X es hidrógeno,
-Cy,
-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rxi)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(RxiRx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy,o
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[5] El compuesto del [2] mencionado aquí anteriormente, en donde R1 es hidrógeno, R2 es un grupo alquilo C1-6, y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[6] El compuesto del [4] mencionado aquí anteriormente, en donde Y es —CH2—, Z es -CH2-, W es un enlace, R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[7] El compuesto del [4] mencionado aquí anteriormente, en donde Y es -CH2-, Z es un enlace, W es un enlace, R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[8] El compuesto del [2] mencionado aquí anteriormente, en donde la estructura parcial (a)
Figure imgf000009_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000009_0002
en donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[9] El compuesto del [8] mencionado aquí anteriormente, en donde R1 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[10] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[11] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde el anillo A es un anillo aromático o un anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[12] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde el anillo A es benceno, piridina o pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[13] El compuesto de los [1], [2], [4], [8] o [9] mencionados aquí anteriormente, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000010_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[14] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde k es un número entero de 0 a 2, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[15] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde k es 0, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[16] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000010_0003
de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000010_0004
k es 0 o 1, R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[17] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[18] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000011_0002
te fórmula,
R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[19] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde A1 es -C(Ra)=, A2 es -C(Rb)=, A3 es -C(Rc)=, A4 es -C(Rd)=, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[20] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde A1 es -C(Ra)=, A2 es -C (Rb)=, A3 es -C(Rc)=, A4 es -C(Rd)=;
Ra, Rb, Rc y Rd todos son hidrógenos o uno cualquiera de ellos es un grupo halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[21] El compuesto de los [1], [2], [4], [8] o [9] mencionados aquí anteriormente, en donde la estructura parcial (c)
Figure imgf000011_0003
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[22] El compuesto de los [1], [2], [4], [8] o [9] mencionados aquí anteriormente, en donde X es hidrógeno, -Cy, -O-Cy o -O-CH2-Cy, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[23] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde X es -Cy, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[24] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde Cy es benceno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, pirimidina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o pirazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[25] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[26] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde X es -Cy; Cy es benceno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, pirimidina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o pirazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[27] El compuesto de los [1], [2], [4], [8] o [9] mencionados aquí anteriormente, en donde X es -Cy;
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[28] El compuesto del [9] mencionado aquí anteriormente, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno; la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000013_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000013_0003
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[29] El compuesto de los [1], [2], [4], [8] o [9] mencionados aquí anteriormente en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000014_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000014_0003
X es -Cy;
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000014_0004
la estructura parcial (c)
Figure imgf000015_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[30] El compuesto de los [1], [2], [4], [8], o [9] mencionado aquí anteriormente, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000015_0003
es un grupo de la siguiente fórmula
Figure imgf000015_0004
R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6,
X es -Cy;
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000016_0001
la estructura parcial (c)
Figure imgf000016_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000016_0003
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[31] El compuesto del [2] mencionado aquí anteriormente, que es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
[32] Un antagonista de TRPA1 que comprende el compuesto de cualquiera de los [1] -[31] mencionados aquí anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[33] Un medicamento que comprende el compuesto de cualquiera de los [1] -[31] mencionados aquí anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
[34] El medicamento del [33] mencionado aquí anteriormente, que es para profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad en la que participa TRPA1.
[35] El medicamento del [34] mencionado aquí anteriormente, en donde la enfermedad en la que participa TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, neuropatía diabética, osteoartritis, asma, tos crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, síndrome de intestino irritabla, enfermedad de intestino inflamatorio, pancreatitis, neuropatía inducida por agente anticáncer, prurito y dermatitis alérgica.
[36] El medicamento del [34] mencionado aquí anteriormente, en donde la enfermedad en la que participa TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, enfermedad de intestino inflamatorio, neuropatía inducida por agente anticáncer y prurito.
[37] El compuesto de cualquiera de los [1] -[31] mencionados aquí anteriormente para uso en un método para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad en la que participa TRPA1, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de los [1] -[31] mencionados aquí anteriormente a un sujeto en necesidad del mismo.
[38] El compuesto para uso del [37] mencionado aquí anteriormente, en donde la enfermedad en la que participa TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, neuropatía diabética, osteoartritis, asma, tos crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, síndrome de intestino irritabla, enfermedad de intestino inflamatorio, pancreatitis, neuropatía inducida por agente anticáncer, prurito y dermatitis alérgica.
[39] El compuesto para uso del [37] mencionado aquí anteriormente, en done la enfermedad en la que participa TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, enfermedad de intestino inflamatorio, neuropatía inducida por agente anticáncer y prurito.
[40] El compuesto de cualquiera de los [1] -[31] mencionados aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo para el uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad en la que participa TRPA1.
[41] El compuesto del [40] mencionado aquí anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo, en donde la enfermedad en la que participa TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, neuropatía diabética, osteoartritis, asma, tos crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, síndrome de intestino irritabla, enfermedad de intestino inflamatorio, pancreatitis, neuropatía inducida por agente anticáncer, prurito y dermatitis alérgica.
[42] El compuesto del [40] mencionado aquí anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo, la enfermedad en la que participa TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, enfermedad de intestino inflamatorio, neuropatía inducida por agente anticáncer y prurito.
Como aun otra realización del compuesto (I), se puede mencionar un compuesto representado por lo siguiente (I')
Figure imgf000020_0001
en donde
el anillo A es un anillo aromático o anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros, o un anillo aromático o anillo heteroaromático bicíclico;
A1 es -C(Ra)= o -N=;
A2 es -C(Rb)= o -N=;
A3 es -C(Rc)= o -N=;
A4 es -C(Rd) = o -N=;
Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halógeno-alquilo C1-6 o un grupo halógeno-alcoxi C1.6;
con la condición de que por lo menos dos de A1 - A4 no son -N=;
R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alquenilo C2-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R3 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R1 y R2 opcionalmente están unidos para formar un anillo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
X es hidrógeno,
-Cy,
-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy, o
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
n es un número entero de 0 - 2;
m es 1 o 2;
Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes (que opcionalmente contiene un heteroátomo);
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 y Rx6 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R6 es un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo halógeno-alquilo C1-6, un grupo halógeno-alcoxi C1-6, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo ciano, un grupo alquiltio Ci-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 o que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o un grupo amino sustituido con un grupo acilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
cuando R6 está presente en pluralidad, puede ser el mismo o diferente; y
k es un número entero de 0 - 3, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo, excluyendo el siguiente compuesto:
Figure imgf000022_0001
Como aun otra realización del compuesto (II), se puede mencionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (II’)
Figure imgf000022_0002
en donde
es un enlace sencillo o enlace doble;
Y es -CRyiRy2- o -CRy3=;
Z es un enlace, -O-, -CRz1Rz2- o -CRz3=;
W es un enlace o -CRw1Rw2-;
Ryi, Ry2, Ry3, Rzi, Rz2, Rz3, Rwi y Rw2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
y otros símbolos son como se definen en [I’], o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
Como otra realización preferible del compuesto (I), se pueden mencionar los compuestos descritos en los Ejemplos mencionados aquí anteriormente o sales farmacéuticamente aceptablas de los mismos.
Más preferidos son los compuestos descritos en los Ejemplos i, 2, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, i0, i i , i2, i3, i4, i 6 , i7, i 8, i9, 20, 25, 26, 27, 30, 3 i, 34, 35, 36, 37, 38, 4 i, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 5i, 53, 54, 56, 57, 65, 66, 67, 69, 70, 7 i, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, i00, i0 i, i02, i04, i06, i07, i08, i09, i i0 , i i5 , i i 6, i i7 , i i9 , i23, i24, i27, i28, i29, i30, i32, i33, i35, i36, i37, i38, i39, i40, i4 i, i42, i45, i48, i49, i50, i5 i, i53, i55, i56, i57, i58, i59, i60, i 6 i, i64, i72, i73, i74, i75, i79, i 8 i, i90, i9 i, i92, i93, i94, i95, i96, i97, i98, i99, 200, 20i, 202, 203, 205, 206, 207, 2i0, 2i2, 2i4, 2i5, 2i6, 22i, 222, 223, 224, 225, 226, 229, 230, 23i, 233, 235, 239, 240, 248, 252, 255, 258, 259, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 27i, 272, 273, 274, 275, 278, 279, 281, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 296, 297, 298, 299, 309, 310, 311, 312, 315, 318, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 336, 337, 338, 339, 341, 344, 348, 349, 357, 359, 360, 362, 364, 368, 369, 371, 372, 374, 375, 376, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 426 y en las siguientes Tablas (Tabla 1), y sales farmacéuticamente aceptablas de los mismos.
[Tabla 1-1]
Figure imgf000023_0001
[Tabla 1-2]
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[Tabla 1-3]
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[Tabla 1-4]
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[Tabla 1-5]
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[Tabla 1-6]
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[Tabla 1-7]
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[Tabla 1-8]
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[Tabla 1-9]
Figure imgf000030_0002
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[Tabla 1-10]
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[Tabla 1-11]
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[Tabla 1-12]
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[Tabla 1-13]
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[Tabla 1-14]
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[Tabla 1-15]
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[Tabla 1-16]
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[Tabla 1-17]
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Además son preferidos los compuestos descritos en los Ejemplos 80, 84, 109, 116, 117, 123, 124, 138, 153, 179, 181, 190, 191, 192, 196, 199, 201, 203, 206, 224, 230, 248, 290, 312, 378, 379, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 393, 395, 401, 405, 406, 411,412 y en las siguientes Tablas (Tabla 1), y que tienen las siguientes fórmulas estructurales, y sales farmacéuticamente aceptablas de los mismos.
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[Efecto de la Invención]
El compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista de TRPA1 superior, y útil para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades en la que participa TRPA1 (por ejemplo, enfermedades asociadas al dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades del pulmón, enfermedades de la vejiga, enfermedades inflamatorias, enfermedades dérmicas y enfermedades neurológicas.
Descripción de las Realizaciones
Los términos utilizados en la presente memoria descriptiva se definen a continuación.
La "actividad antagonista de TRPA1" se refiere a una actividad capaz de inhibir la activación de TRPA1, o regular a la baja la actividad biológica de TRPA1 (por ejemplo, flujo de entrada intracelular de ion). La actividad antagonista de TRPA1 se puede evaluar midiendo el nivel de flujo de entrada intracelular de iones calcio en la célula que expresa TRPA1.
El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo halógeno" es es un resto fluoro, cloro, bromo o yodo.
El "grupo alquilo Ci-6" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono y, específicamente se pueden mencionar grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y similares. El "grupo alquenilo C2-6" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2-6 átomos de carbono y, específicamente, se pueden mencionar grupos tales como vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, butadienilo, hexatrienilo, y cada isómero del mismo y similares.
El "grupo alquilo C3-6 cíclico" significa un grupo alquilo cíclico que tiene 3-6 átomos de carbono y, específicamente se pueden mencionar grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El "grupo alcoxi C1-6" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono y, específicamente se pueden mencionar grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, terc-pentiloxi, neopentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, 2-hexiloxi, 2-hexiloxi y similares.
El grupo arilo C6-10 significa un grupo arilo que tiene 6-10 átomos de carbono y, específicamente se pueden mencionar grupos tales como fenilo, grupo naftilo y similares.
El "grupo alquilo CW, "grupo alquenilo C2-6" y "grupo alcoxi CW pueden tener un sustituyente, y ejemplos de tal sustituyente incluyen el [grupo sustituyente A] a continuación.
[grupo sustituyente A]
Se pueden mencionar:
(1) grupo halógeno,
(2) grupo hidroxi,
(3) grupo ciano,
(4) grupo nitro,
(5) grupo carboxilo,
(6) grupo alquenilo (grupo alquenilo C2-10; por ejemplo, vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, butadienilo, hexatrienilo, y cada isómero del mismo),
(7) grupo alquinilo (grupo alquinilo C2-10; por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y cada isómero del mismo),
(8) grupo halogenoalquilo (por ejemplo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, y cada isómero del mismo),
(9) grupo alquilo cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo en el anillo) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
(10) grupo arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo),
(11) grupo heteroarilo (por ejemplo, piridilo, piridazinilo, pirinidinilo, pirazinilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo),
(12) grupo alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tercbutoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, terc-pentiloxi, neopentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, n-hexiloxi, 2-hexiloxi), (13) grupo alquiltio (por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tercbutiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio, neopentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, n-hexiltio, 2- hexiltio), (14) grupo alcoxi (igual que en el (12) mencionado aquí anteriormente) sustituido con un grupo arilo (igual que en el (10) mencionado aquí anteriormente),
(15) grupo alquiltio (igual que en el (13) mencionado aquí anteriormente) sustituido con un grupo arilo (igual que en el (10) mencionado aquí anteriormente),
(16) grupo alcoxi (igual que en el (12) mencionado aquí anteriormente) sustituido con un grupo heteroarilo (igual que en el (11) mencionado aquí anteriormente),
(17) grupo alquiltio (igual que en el (13) mencionado aquí anteriormente) sustituido con un grupo heteroarilo (igual que en el (11) mencionado aquí anteriormente),
(18) alquilo cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo en el anillo) grupo oxi (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, aziridiniloxi, azetidiniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, morfoliniloxi),
(19) grupo ariloxi por ejemplo, grupo en donde el grupo arilo (igual que en el (10) mencionado aquí anteriormente) está unido al átomo de oxígeno),
(20) grupo heteroariloxi (por ejemplo, grupo en donde el grupo heteroarilo (igual que en el (11) mencionado aquí anteriormente) está unido al átomo de oxígeno),
(21) grupo halogenoalcoxi (por ejemplo, grupo en donde el grupo halogenoalquilo (igual que en el (8) mencionado aquí anteriormente) está unido al átomo de oxígeno),
(22) grupo halogenoalquiltio (por ejemplo, grupo en donde el grupo halogenealquilo (igual que en el (8) mencionado aquí anteriormente) está unido al átomo de azufre),
(23) grupo alcoxi (igual que en el (12) mencionado aquí anteriormente) sustituido con un grupo hidroxi, (24) grupo alcoxi (igual que en el (12) mencionado aquí anteriormente) sustituido con un grupo alcoxi (igual que en el (12) mencionado aquí anteriormente),
(25) grupo amino,
(26) grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo,
Aquí, el "grupo alquilo" es un grupo alquilo C1-6, específicamente, por ejemplo, se pueden mencionar metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y similares. Como grupo amino mono- o di- sustituido con un grupo alquilo, específicamente se pueden mencionar un grupo amino monosustituido con un alquilo C1-6 tales como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino y similares; y un grupo amino di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 tales como dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, metil-etilamino, metilpropilamino, etilpropilamino y similares.
(27) grupo carbamoilo,
(28) grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado aquí anteriormente) por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo)
(29) grupo sulfamoilo,
(30) grupo sulfamoilo mono- o di-substituido por un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado aquí anteriormente) (por ejemplo, metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsuifamoilo, dietilsulfamoilo, etilmetilsulfamoilo),
(31) grupo alcanoilo (por ejemplo, grupo carbonilo en donde el átomo de hidrógeno o grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado aquí anteriormente) está unido al átomo de carbono), (32) grupo aroilo (por ejemplo, grupo carbonilo en donde el grupo arilo (igual que en el (10) mencionado aquí anteriormente) está unido al átomo de carbono,
(33) grupo alquilsulfonilamino (por ejemplo, grupo sulfonilamino sustituido con un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado aquí anteriormente),
(34) grupo arilsulfonilamino (por ejemplo, grupo sulfonilamino sustituido con un grupo arilo (igual que en el (10) mencionado aquí anteriormente),
(35) grupo heteroaril sulfonilamino (por ejemplo, grupo sulfonilamino sustituido con un grupo heteroarilo (igual que en el (11) mencionado aquí anteriormente),
(36) grupo acilamino (por ejemplo, un grupo amino sustituido con un grupo acilo),
en donde el "grupo acilo" es un grupo acilo que tiene un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico, o un grupo arilo C6-10; como el grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico y un grupo arilo C6-10, se pueden mencionar aquellos citados aquí anteriormente; como el grupo acilo, específicamente se pueden mencionar el grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butiroilo, grupo isobutiroilo, grupo valeroilo, grupo isovaleroilo, grupo pivaloilo, grupo hexanoilo, grupo acriloilo, grupo metacriloilo, grupo crotonoilo, grupo isocrotonoilo, grupo benzoilo, grupo naftoilo y similares,
(37) grupo alcoxicarbonilamino, (por ejemplo, grupo carbonilamino sustituido con un grupo alcoxi (igual que en el (12) mencionado aquí anteriormente),
(38) grupo alquilsulfonilo (por ejemplo, grupo sulfonilo sustituido con un grupo alquilo igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado aquí anteriormente),
(39) grupo alquilsulfinilo (por ejemplo, grupo sulfinilo sustituido con el grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado aquí anteriormente),
(40) grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo),
y similares.
Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
El "grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo en el anillo)" significa el grupo alquilo C3-6 mencionado aquí anteriormente, o un grupo alquilo cíclico que tiene 3-5 átomos de carbono y que contiene por lo menos un heteroátomo y, específicamente se pueden mencionar los ejemplificados como el "grupo alquilo C3-6" mencionado aquí anteriormente, así como grupos tales como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
El "cicloalcano" significa carbociclo que tiene 3-10, preferiblemente 3-8, más preferiblemente 3-6 átomos de carbono y, por ejemplo, se pueden mencionar ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano y ciclodecano y similares.
El "grupo alcoxicarbonilo C1-6" significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono y, específicamente se pueden mencionar grupos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, npropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbcnilo y similares. El "grupo alcoxicarbonilo CW puede tener un sustituyente y, como tal sustituyente, se pueden mencionar los ejemplificados como el [grupo sustituyente A] mencionado aquí anteriormente.
El "grupo halógeno-alquilo CW y "grupo halógeno-alcoxi CW significa un grupo alquilo C1-6 y grupo alcoxi C1-6, respectivamente, cada uno sustituido con uno o más grupos halógeno. Como grupo halógeno-alquilo C1-6, específicamente se pueden mencionar grupos tales como monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, y cada isómero del mismo y similares. El "grupo halógeno-alcoxi CW significa, específicamente, un grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más grupos halógeno y, específicamente se pueden mencionar grupos tales como monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, clorometoxi, cloroetoxi, dicloroetoxi, y cada isómero del mismo y similares.
Como "grupo alquiltio CW, específicamente se pueden mencionar grupos tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio, neopentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, n-hexiltio, 2-hexiltio y similares.
Como "grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo CW, se pueden mencionar específicamente un grupo amino monosustituido con alquilo C1-6 tales como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, nbutilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino y similares; y un grupo amino disustituido con un grupo alquilo C1-6 tales como dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, metiletilamino, metilpropilamino, etilpropilamino y similares. El grupo "amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo CW puede tener un sustituyente y, tal como el sustituyente, se pueden mencionar los ejemplificados como el [grupo sustituyente A] mencionado aquí anteriormente.
Como "grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo CW, se pueden mencionar específicamente grupos tales como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo y similares. El "grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo CW puede tener un sustituyente y, como tal sustituyente, se pueden mencionar los ejemplificados como el [grupo sustituyente A] mencionado aquí anteriormente.
Como "grupo amino sustituido con un grupo acilo", se pueden mencionar un grupo amino sustituido con un grupo acilo tal como el grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butiroilo, grupo isobutiroilo, grupo valeroilo, grupo isovaleroilo, grupo pivaloilo, grupo hexanoilo, grupo acriloilo, grupo metacriloilo, grupo crotonoilo, grupo isocrotonoilo, grupo benzoilo, grupo naftoilo y similares. El "grupo amino sustituido con un grupo acilo" puede tener un sustituyente y, como tal sustituyente, se pueden mencionar los ejemplificados como el [grupo sustituyente A] mencionado aquí anteriormente.
El "grupo cíclico saturado o insaturado (que opcionalmente contiene un heteroátomo)" significa un grupo derivado de carbociclo saturado o insaturado (preferiblemente que tiene 5-15 átomos de carbono) o heterociclo (preferiblemente de 5 miembros a 15 miembros).
Como el carbociclo saturado o insaturado, se pueden mencionar carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico insaturado de C5-15, carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico que es parcialmente o completamente saturado, carbociclo bicíclico enlazado a espiro y carbociclo bicíclico reticulado. Por ejemplo, se pueden mencionar ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, bifenileno, como indaceno, s-indaceno, fluoreno, fenantreno, antraceno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]nept-2-eno, biciclo-[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano, anillo de noradamantano.
Como heterociclo saturado o insaturado, se pueden mencionar heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico insaturado de 5 - 15 miembros que contiene, además por lo menos un átomo de carbono, 1 - 4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico que es parcialmente o completamente saturado. Por ejemplo, se pueden mencionar pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzooxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, benzooxepina, benzoxazepina, benzooxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazan, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, p-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxatiina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirinidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, netrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropiran, tetrahidropiran, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidroaxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopiran, tetrahidrotiopiran, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol(oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol(isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol-(tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol(isotiazolidina), dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol(oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol(tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotia-diazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiana, indolina, isoindolina, dihidrobenzofuran, perhidrobenzofuran, dihidroisobenzofuran, perhidroisobenzofuran, dihidrobenzo-tiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroiso-quinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina, benzooxatiana, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzooxazina, perhidrobenzooxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzoziazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dihidrobenzo-azepina, terrahidrobenzoazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofuran, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofuran, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodi-benzofuran, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditioran, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditioran, benzoditiano y similares.
Como sustituyente que opcionalmente tiene el "grupo cíclico saturado o insaturado" (que opcionalmente contiene un heteroátomo)", se pueden mencionar los grupos ejemplificados como el [grupo sustituyente A] mencionado aquí anteriormente, así como el grupo alquilo (por ejemplo, se pueden mencionar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo) (aquí en lo sucesivo [grupo sustituyente B]).
Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000045_0001
en donde cada símbolo es como se define aquí anteriormente, (que aquí en lo sucesivo es también referido como el compuesto (I)), o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
En la fórmula (I),
Q es =O o =S (preferiblemente, Q es =O); R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes (por ejemplo, grupo alquenilo C2-10, grupo alquinilo C2-10, grupo alquilo cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo en el anillo; grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo alcoxi) (preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6); R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 por ejemplo, metilo, etilo) que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes (por ejemplo, grupo alcoxi C1-6, átomo de halógeno) o un grupo alquenilo C2-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes. R1 y R2 opcionalmente están unidos para formar un anillo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes. Preferiblemente, R1 y R2 se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes. Como anillo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, que se forman conjuntamente por R1 y R2, se citan como ejemplos los siguientes anillos.
Figure imgf000045_0002
Como sustituyente que opcionalmente tiene el anillo que contiene nitrógeno formado conjuntamente por R1 y R2, se pueden mencionar los ejemplificados como el [grupo sustituyente A] mencionado aquí anteriormente. Preferiblemente, un sustituyente está ausente o son preferibles un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (por ejemplo, dimetilamino), un grupo hidroxi y un grupo halógeno (por ejemplo, flúor). Además preferiblemente, el anillo que contiene nitrógeno no tiene un sustituyente.
Similarmente es preferible un derivado en donde R1 es hidrógeno y R2 es un grupo alquilo C1-6.
En la fórmula (I), la estructura parcial (a):
Figure imgf000046_0001
es preferiblemente cualquiera de los siguientes grupos
Figure imgf000046_0002
Una realización del compuesto de la presente invención en donde, en la fórmula (I), R1 y R2 se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno, se representa por la fórmula (II) siguiente:
Figure imgf000046_0003
en donde
Figure imgf000046_0004
es un enlace sencillo o enlace doble;
Y es -CRyiRy2- o -CRy3—;
Z es un enlace, -O-, -CRziRz2- o -CRz3—;
W es un enlace o -CRwiRw2-;
Ryi, Ry2, Ry3, Rz1, Rz2, Rz3, Rw1 y Rw2 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; otros símbolos son como se definen en la fórmula (I).
Y es preferiblemente -CRyiRy2-.
Z es preferiblemente un enlace, -CRziRz2-, más preferiblemente -CRziRz2-.
W es preferiblemente un enlace.
Ryi es preferiblemente hidrógeno, un grupo hidroxi, grupo halógeno (por ejemplo, flúor), más preferiblemente hidrógeno.
Ry2 es preferiblemente hidrógeno, un grupo hidroxi, grupo halógeno (por ejemplo, flúor), más preferiblemente hidrógeno.
Ry3 es preferiblemente hidrógeno.
Rzi es preferiblemente hidrógeno, un grupo hidroxi, más preferiblemente hidrógeno.
Rz2 es preferiblemente hidrógeno, un grupo hidroxi, más preferiblemente hidrógeno.
Rz3 es preferiblemente hidrógeno.
Rwi es preferiblemente hidrógeno.
Rw2 es preferiblemente hidrógeno.
En la fórmula (I) y la fórmula (II), el anillo A es un anillo aromático o anillo heteroaromático monocíclico, o un anillo aromático o anillo heteroaromático bicíclico.
Como anillo aromático monocíclico, se puede mencionar un carbociclo monocíclico aromático de los anillos ejemplificados como el "grupo cíclico saturado o insaturado mencionado aquí anteriormente (que opcionalmente contiene un heteroátomo)", y específicamente, se puede mencionar benceno.
Como anillo heteroaromático monocíclico, se puede mencionar un heterociclo monocíclico aromático de los anillos ejemplificados como el "grupo cíclico saturado o insaturado mencionado aquí anteriormente (que opcionalmente contiene un heteroátomo)", y se puede mencionar particularmente uno de 6 miembros. Específicamente se pueden mencionar piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina y similares.
Como anillo aromático bicíclico, se puede mencionar un carbociclo bicíclico aromático de los anillos ejemplificados como el "grupo cíclico saturado o insaturado mencionado aquí anteriormente (que opcionalmente contiene un heteroátomo)" y, específicamente, se puede mencionar naftaleno y similares.
Como anillo heteroaromático bíclico, se puede mencionar un heterociclo bicíclico aromático de los anillos ejemplificados como el "grupo cíclico saturado o insaturado (que opcionalmente contiene un heteroátomo) y, específicamente se pueden mencionar benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazolina, benzoimidazol, benzooxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina y similares.
El anillo A es preferiblemente un anillo aromático o anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros y un anillo condensado del mismo, más preferiblemente un anillo aromático o anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros. Específicamente, son preferibles benceno, piridina, pirimidina, piridazina y benzofurano, y son particularmente preferibles benceno, piridina y pirimidina.
En la fórmula (I) y la fórmula (II),
Ai es —C(Ra)— o -N—, preferiblemente —C(Ra)—;
A2 es —C(Rb)— o -N—, preferiblemente —C(Rb)—;
A3 es —C(Rc)— o -N—, preferiblemente —C(Rc)—;
A4 es —C(Rd)— o -N—, preferiblemente —C(Rd)—.
Por lo menos dos de Ai - A no son -N=.
Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno (por ejemplo, fluoro), un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halógeno-alquilo C1-6 o un grupo halógeno-alcoxi C1-6, preferiblemente hidrógeno o un grupo halógeno, más preferiblemente, todos son hidrógenos, o cualquiera de estos es un grupo halógeno.
En la fórmula (I) y la fórmula (II), la estructura parcial (c):
Figure imgf000048_0001
es preferiblemente cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000048_0002
En la fórmula (I) y la fórmula (II), R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R4 y R5 opcionalmente están unidos para formar cicloalcano (por ejemplo, ciclopropano. Preferiblemente, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (en donde R4 y R5 se unen para formar cicloalcano), más preferiblemente, R4 y R5 son ambos hidrógenos.
En la fórmula (I) y la fórmula (II), X es
(a) hidrógeno
(b) -Cy,
(c) -C(Rx1Rx2)-Cy,
(d) -C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
(e) -C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
(f) -O-Cy,
(g) -O-C(Rx1Rx2)-Cy,
(h) -C(RxiRx2)-O-Cy,
(i) -S(O)n-Cy,
( j) -S(O)n-C(RxiRx2)-Cy, (k) -C(RxiRx2)-S(O)n-Cy, (l) -N(Rx5)-Cy,
(m) -N(Rx5)-C(RxiRx2)-Cy, (n) -C(RxiRx2)-N(Rx5)-Cy, (o) -N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
(p) -O-N(Rx5)-Cy
(q) -N(Rx5)-O-Cy,
(r) -C(O)-N(Rx5)-Cy,
(s) -N(Rx5)-C(O)-Cy,
(t) -S(O)m-N(Rx5)-Cy,
(u) -N(Rx5)-S(O)m-Cy, (v) -O-S(O)m-Cy, o
(w) -S(O)m-O-Cy, preferiblemente,
(a) hidrógeno
(b) -Cy,
(c) -C(RxiRx2)-Cy,
(d) -C(RxiRx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, (e) -C(Rxi)=C(Rx2)-Cy,
(f) -O-Cy,
(g) -O-C(RxiRx2)-Cy,
(h) -C(RxiRx2)-O-Cy,
(i) -S(O)n-Cy,
(j) -S(O)n-C(RxiRx2)-Cy, (k) -C(RxiRx2)-S(O)n-Cy, (l) -N(Rx5)-Cy,
(m) -N(Rx5)-C(RxiRx2)-Cy, (n) -C(RxiRx2)-N(Rx5)-Cy, (o) -N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
(p) -O-N(Rx5)-Cy
(q) -N(Rx5)-O-Cy,
(r) -C(O)-N(Rx5)-Cy,
(s) -N(Rx5)-C(O)-Cy,
(t) -S(O)m-N(Rx5)-Cy, más preferiblemente,
(a) hidrógeno
(b) -Cy,
(f) -O-Cy,
(g) -O-C(Rx1 Rx2)-Cy,
(h) -C(Rx1Rx2)-O-Cy,
(j) -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy,
(m) -N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy,
(cada símbolo es como se define en la fórmula (I)).
Más preferiblemente, X es hidrógeno, -Cy, -O-Cy, o -O-CH2-Cy, en particular preferiblemente -Cy.
Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes (que opcionalmente contiene un heteroátomo), preferiblemente un grupo cíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado (que opcionalmente contiene un heteroátomo), más preferiblemente un grupo cíclico monocíclico saturado o insaturado (que opcionalmente contiene un heteroátomo). Es específicamente ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, benceno, naftaleno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, indol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzooxazol, benzotiazol, benzoimidazol, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano es preferible, más preferiblemente, ciclopentano, ciclohexano, benceno, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, en particular preferiblemente benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina.
Como para Cy, el sustituyente que opcionalmente tiene el "grupo cíclico saturado o insaturado (que opcionalmente contiene un heteroátomo)" es, por ejemplo, uno ejemplificado como el [grupo sustituyente B] mencionado aquí anteriormente. Son preferidos el grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo halogenoalquilo, grupo alquilo cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo en el anillo), grupo halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo halogenoalcoxi, no sustituidos, grupo alquilo sustituido con un grupo halogenoalcoxi, grupo amino, grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo, grupo ciano, grupo alquiltio, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carbamoilo, grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo, grupo acilamino y similares. Son más preferidos grupo halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo hidroxi, grupo halogenoalcoxi, grupo ciano insustituidos. Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 y Rx6 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes. Es preferido el hidrógeno.
Cy es preferiblemente cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas.
Figure imgf000050_0001
En la fórmula (I) y la fórmula (II),
R6 es un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo alquil-halogógeno de C1-6, un grupo halógeno-alcoxi C1-6, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo ciano, un grupo alquiltio C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo amino sustituido con un grupo acilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes. Cuando R6 está presente en pluralidad, puede ser el mismo o diferente. Como sustituyente que opcionalmente tienen el "grupo alquilo CW, "grupo alquenilo C2-6", "grupo alcoxi CW, se pueden mencionar los ejemplificados como el [grupo sustituyente A] mencionado aquí anteriormente. Son preferidos un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo, un grupo alquilo cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo en el anillo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo, un grupo ciano, un grupo alquiltio, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di­ sustituido con un grupo alquilo, un grupo acilamino y similares.
R6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo halógeno-alcoxi C1-6, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o un grupo amino monoo di-sustituido con un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo halógeno-alcoxi C1-6, o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6.
k es un número entero de 0 - 3, preferiblemente un número entero de 0 - 2, más preferiblemente 0 o 1.
En la fórmula (I) y la fórmula (II), la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000051_0001
es preferiblemente cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000051_0002
Un compuesto representado por la fórmula (I)) y una realización del mismo (un compuesto representado por la fórmula (II)) también son genéricamente referidos como el compuesto de la presente invención.
En la presente invención, el compuesto preferible de la presente invención es, por ejemplo, uno de los siguientes compuestos.
(I) Un compuesto de la fórmula (I), en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000052_0001
[compuesto I-1],
un compuesto de la fórmula (I), en donde la estructura parcial (c)
Figure imgf000052_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000052_0003
un compuesto de la fórmula (I), en donde
X es hidrógeno, -Cy, -O- o Cy u -O-CH2-Cy [compuesto I-3],
un compuesto de la fórmula (I), en donde X es -Cy; Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000053_0001
un compuesto de la fórmula (I), en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno; la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000053_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000054_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000054_0002
[compuesto 1-5].
(A) Un compuesto de la fórmula (I), en donde Q es =O;
Ri es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
con la condición de que R4 y R5 no se unen para formar cicloalcano; y X es hidrógeno,
-Cy,
-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rxi)-C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(RxiRx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy, o
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
[compuesto A].
Como realizaciones preferibles del compuesto A se pueden mencionar un compuesto, en donde R1 es hidrógeno, R2 es un grupo alquilo C1-6, y R3 es hidrógeno [compuesto A-1],
un compuesto en donde la estructura parcial (a)
Figure imgf000055_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000055_0002
en donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes [compuesto A-2]. un compuesto en donde la estructura parcial (a)
Figure imgf000056_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000056_0002
un compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000056_0003
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000056_0004
[compuesto A-3] ,
un compuesto en donde la estructura parcial (c)
Figure imgf000056_0005
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000057_0001
un compuesto en donde X es hidrógeno, -Cy, -O-Cy o -O-CH2-Cy [compuesto A-5],
un compuesto en donde X es -Cy; Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000057_0002
[compuesto A-6],
un compuesto en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno; la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000057_0003
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000058_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000058_0002
Una realización preferible del compuesto A-2 es un compuesto en donde Ri es hidrógeno [compuesto A-2’].
Una realización preferible del compuesto A-2 y el compuesto A-2’ es un compuesto en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno [compuesto A-2-1, compuesto A-2’-1, respectivamente],
un compuesto en donde el anillo A es un anillo aromático o anillo heroaromático monocíclico de 6 miembros [compuesto A-2-2, compuesto A-2'-2, respectivamente], y
un compuesto en donde el anillo A es benceno, piridina o pirimidina [compuesto A-2-3, compuesto A-2’-3, respectivamente],
un compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000059_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000059_0002
[compuesto A-2-4, compuesto A-2’-4, respectivamente],
un compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000059_0003
es un grupo de la siguiente fórmula
Figure imgf000059_0004
R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 [compuesto A-2-4-1, compuesto A-2’-4-1, respectivamente], k es un número entero de 0 a 2, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 [compuesto A-2-5, compuesto A-2’-5, respectivamente], y k es 0 [compuesto A-2-6, compuesto A-2’-6, respectivamente], un compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo
Figure imgf000059_0005
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000060_0001
k es 0 o 1, R6 es un grupo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, un grupo amina mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxi [compuesto A-2-7, compuesto A-2’-7, respectivamente], un compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000060_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000060_0003
[compuesto A-2-8, compuesto A-2’-8, respectivamente], un compuesto en donde A1 es -C(Ra)=, A2 es -C(Rb)=, A3 es -C(Rc)=, A4 es -C(Rd)= [compuesto A-2-9, compuesto A-2’-9, respectivamente], un compuesto en donde Ai es -C(Ra)=, A2 es -C(Rb)=, A3 es -C(Rc)=, A4 es -C(Rd)=; Ra, Rb, Rc y Rd todos son hidrógenos, o cualquiera de estos es un grupo halógeno [compuesto A-2-10, compuesto A-2’-10, respectivamente],
un compuesto en donde la estructura parcial (c)
Figure imgf000060_0004
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000060_0005
[compuesto A-2-11, compuesto A-2’-11, respectivamente],
un compuesto en donde X es hidrógeno, -Cy, -O-Cy o -O-CH2-Cy [compuesto A-2-12, compuesto A-2’-12, respectivamente],
un compuesto en donde X es -Cy [compuesto A-2-13, compuesto A-2’-13, respectivamente],
un compuesto en donde Cy es benceno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, pirimidina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o pirazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes [compuesto A-2-14, compuesto A-2’-14, respectivamente],
un compuesto en donde Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000061_0001
[compuesto A-2-15, compuesto A-2’-15, respectivamente],
un compuesto en donde X es -Cy, Cy es benceno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, pirimidina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o pirazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes [compuesto A-2-16, compuesto A-2’-16, respectivamente],
un compuesto en donde X es -Cy, Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000061_0002
[compuesto A-2-17, compuesto A-2’-17, respectivamente], un compuesto en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno, la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000062_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000062_0002
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000062_0003
[compuesto A-2-18, compuesto A-2’-18, respectivamente], un compuesto en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno, la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000062_0004
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000062_0005
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000063_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000063_0002
[compuesto A-2-19, el compuesto A-2’-19, respectivamente],
un compuesto en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno, la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000063_0003
es un grupo de la siguiente fórmula
Figure imgf000064_0001
R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6,
X es -Cy,
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000064_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000064_0003
[compuesto A-2-19-1, compuesto A-2’-19-1, respectivamente].
(B) Un compuesto de la fórmula (II) en donde
Q es =O;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
con la condición de que R4 y R5 no se unen para formar cicloalcano; y
X es hidrógeno,
-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy, o
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
[compuesto B].
Como realizaciones preferibles del compuesto B, se pueden mencionar
un compuesto en donde Y es -CH2-, Z es -CH2-, W es un enlace, R3 es hidrógeno [compuesto B-1], un compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000065_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000066_0001
un compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A.
Figure imgf000066_0002
es un grupo de la siguiente fórmula
Figure imgf000066_0003
R6 es un grupo alquilo C3-5 cíclico (opcionalmente que contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6
[compuesto B-2-1],
un compuesto en donde la estructura parcial (c)
Figure imgf000066_0004
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000066_0005
un compuesto en donde X es hidrógeno, -Cy, -O-Cy o -O-CH2-Cy: [compuesto B-4],
un compuesto en donde X es -Cy, Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000067_0001
un compuesto en donde R4 y R5 es hidrógeno, la estructura parcial [b] que contiene el anillo A
Figure imgf000067_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
la estructura parcial (c)
Figure imgf000068_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000068_0002
[compuesto B-6],
un compuesto en donde R4 y R5 es hidrógeno, la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000068_0003
es un grupo de la siguiente fórmula,
Figure imgf000068_0004
R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6, X es -Cy,
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
la estructura parcial (c)
Figure imgf000069_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000069_0002
[compuesto B-6-1].
Los compuestos preferibles dela presente invención son los compuestos descritos en los ejemplos mencionados a continuación, más preferiblemente, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 57, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 104, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 116, 17, 119, 123, 124, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 145, 148, 149, 150, 151, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 164, 172, 173, 174, 175, 179, 181, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 210, 212, 214, 215, 216, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 229, 230, 231, 233, 235, 239, 240, 248, 252, 255, 258, 259, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 271,272, 273, 274, 275, 278, 279, 281, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 296, 297, 298, 299, 309, 310, 311,312, 315, 318, 326, 327, 328, 329, 30, 332, 333, 336, 337, 338, 339, 341, 344, 348, 349, 357, 359, 360, 362, 364, 368, 369, 371,372, 374, 375, 376, 378, 379, 380, 381,382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401,402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 426.
Además preferidos son los compuestos descritos en los Ejemplos 80, 84, 109, 116, 117, 123, 124, 138, 153, 179, 181, 190, 191, 192, 196, 199, 203, 224, 230, 290, 312, 378, 379, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 393, 395, 401, 405,406, 411, 412 y que tienen las siguientes fórmulas estructurales, y sales farmacéuticamente aceptabla de los mismos.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Cuando el compuesto de la presente invención puede formar una sal, la sal solamente necesita ser farmacéuticamente aceptabla. Por ejemplo cuando un grupo ácido tal como un grupo carboxilo y similares, está presente en la fórmula, se pueden mencionar con relación al grupo ácido, sal de amonio, sales con metal alcalino tales como sodio, potasio y similares, sales con metal alcalinotérreo tales como calcio, magnesio y similares, sal de aluminio, sal de zinc, sales con amina orgánica tales como trietilamina, etanolamina, morfolina, piperidina, diciclohexilamina y similares, y sales con aminoácido básico tales como arginina, lisina y similares. Cuando está presente un grupo básico en la fórmula, se pueden mencionar con respecto al grupo básico las sales con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y similares, sales con ácido carboxílico orgánico tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido butírico, ácido hibenzoico, ácido pamoico, ácido enántico, ácido decanoico, ácido teóclico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido málico y similares, y sales con ácido sulfónico orgánico tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Como método para formar una sal, el compuesto de la presente invención y ácido o base necesario se mezclan a una relación cuantitativa adecuada en un disolvente o un agente dispersante, o se emplea intercambio de catión o intercambio de anión de otra forma de sal.
El compuesto de la presente invención también abarca un isómero óptico, estereoisómero, tautómero, rotámero, y mezclas de los mismos en relaciones opcionales. Estos se pueden obtener como un solo producto de acuerdo a un método de síntesis y método de separación conocido p e r se. Por ejemplo, un isómero óptico se puede obtener utilizando un intermediario sintético ópticamente activo o resolviendo ópticamente un racemato de un intermediario sintético o producto final por un método convencional.
Además, también abarca un isotopo esTabla y un isotopo radioactivo.
El compuesto de la presente invención también incluye solvatos del compuesto tales como hidrato, aducto de alcohol y similares.
El compuesto de la presente invención también se puede convertir en un profármaco. El profármaco en la presente invención es un compuesto que se convierte dentro del cuerpo para producir el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando el componente activo contiene un grupo carboxilo o un grupo fosfato, se pueden mencionar un éster, amida y similares, de los mismos. Cuando el componente activo contiene un grupo amino, se pueden mencionar una amida, carbamato y similares, de los mismos. Cuando el componente activo contiene un grupo hidroxilo, se pueden mencionar un éster, carbonato, carbamato y similares, de los mismos. Cuando el compuesto de la presente invención se convierte en un profármaco, se puede enlazar a un aminoácido o sacáridos.
La presente invención también abarca un metabolito del compuesto de la presente invención. El metabolito del compuesto de la presente invención significa un compuesto que resulta de la conversión de la presente invención por una enzima metabólica y similares, dentro del cuerpo. Por ejemplo, se pueden mencionar un compuesto en donde un grupo hidroxilo se introduce en el anillo de benceno del compuesto de la presente invención debido al metabolismo, un compuesto en donde se une ácido glucurónico, glucosa o aminoácido a la porción de ácido carboxílico del compuesto de la presente invención o se añade un grupo hidroxilo por el metabolismo, y similares. El compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista de TRPA1 superior para mamíferos tales como un ser humano, bovino, caballo, perro, ratón, rata y similares, y se puede utilizar como un medicamento, que se administra como es o como una composición farmacéutica que contiene la misma mezcla con un portador farmacéuticamente aceptabla de acuerdo con un método conocido p e r se. Aunque la administración oral es generalmente preferible, también se puede emplear la administración parental (por ejemplo, rutas tales como administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, supositorio, enema, ungüento, parche, sublingual, gotas para ojos, inhalación y similares). Aunque la dosis utilizada para los objetos mencionados aquí anteriormente se determina de acuerdo con el efecto de tratamiento deseado, método de administración, duración del tratamiento, edad, peso corporal y similares, se utiliza una dosis diaria de 1 |ig -10 g para administración oral y 0.01 |ig -1 g para administración parenteral, que generalmente se administra a un adulto por una ruta oral o parenteral en una o varias porciones por día. Además, el contento del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica mencionada aquí anteriormente es aproximadamente 0.01% en peso -100% en peso de la composición completa. Ejemplos del portador farmacéuticamente aceptabla para la composición farmacéutica de la presente invención incluye varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas convencionalmente utilizadas como materiales de preparación. Por ejemplo, se pueden mencionar un excipiente, lubricante, aglutinante, disgregante, polímero soluble en agua y sal inorgánica básica en una preparación sólida; disolvente, agentes solubilizantes, agente de suspensión, agente de isotonicidad, agente regulador del pH y agente calmante en una preparación líquida, y similares. Cuando es necesario, también se pueden utilizar aditivos generales tales como un conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante, agente acidificante, agente espumante, sabor y similares.
La forma de dosificación de tal composición farmacéutica puede ser Tablata, polvo, píldora, gránulo, cápsula, supositorio, solución, agente recubierto de azúcar, depósito, jarabe, suspensión, emulsión, trocisco, agente sublingual, preparación adhesiva, disgregante oral (Tablata), inhalante, enema, ungüento, parche, cinta y gota para ojos, y estos se pueden producir utilizando auxiliares de formulación convencionales y de acuerdo con un método convencional.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede producir de acuerdo con un método convencionalmente utilizado en el campo técnico de la formulación farmacéutica, por ejemplo, el método descrito en la Farmacopea Japonesa y similares. Los métodos de producción específicos de la preparación se ejemplifican en detalle a continuación.
Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención se prepara como una preparación oral, se adicionan el excipiente y, además cuando es necesario, el aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, agente saborizante y similares, y la mezcla se procesa para dar, por ejemplo, una Tablata, polvo, píldora, gránulo, cápsula, solución, agente recubierto de azúcar, depósito, jarabe y similares, de acuerdo con un método convencional. Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y similares. Ejemplos del aglutinante incluyen alcohol polivinílico, éter polivinílico, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, polivinilpirrolidona y similares. Ejemplos del disgregante incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, carbonato de hidrógeno de sodio, citrato de calcio, dextrano, pectina y similares. Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceite vegetal hidrogenado y similares. Como el colorante, se emplea uno permitido para añadirlo a un producto farmacéutico, y como el agente saborizante, se utilizan polvo de cacao, mentol, ácido aromático, aceite de menta, borneol, corteza de canela en polvo y similares. Cuando es necesario, estas Tablatas y gránulos se cubren con un recubrimiento apropiado tal como un recubrimiento de azúcar, recubrimiento de gelatina, y similares.
Cuando se va a preparar una inyección, se añaden un ajustador de pH, agente regulador del pH, estabilizador, conservador y similares, cuando es necesario y la mezcla se procesa para dar una inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa de acuerdo con un método convencional.
Como se ha mencionado aquí anteriormente, puesto que el compuesto de la presente invención muestra una actividad antagonista de TRPA1 superior para mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, cerdo, bovino, oveja, caballo, mono, el ser humano etc., preferiblemente el ser humano), es útil como un antagonista de TRPA1. Por otra parte, el compuesto de la presente invención es útil para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades en las que participa TRPA1, y el compuesto de la presente invención se puede proporcionar como un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de tales enfermedades.
Como la enfermedad en la que participa TRPA1, se pueden mencionar la enfermedad asociada al dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedad de pulmón, enfermedad de la vejiga, enfermedad inflamatoria, enfermedades dérmicas y enfermedad neurológica y similares.
Como enfermedad asociada al dolor, específicamente se pueden mencionar dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor inflamatorio, neuralgia posherpética, neuropatía, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada al VIH, daño en nervios, dolor de artritis reumatoide, dolor de osteoartritis, dolor de la espalda, dolor de la espalda baja, dolor carcinomatoso, dolor de dientes, dolor de cabeza, migraña, síndrome túnel carpiano, síndrome de fibromialgia, neuritis, neuralgia sciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, dolor de órganos, dolor después de una operación y similares.
Como enfermedad del tracto digestivo, se pueden mencionar el trastorno gastrointestinal funcional (disfagia, dispepsia funcional (FD), síndrome de intestino irriTabla (IBS), síndrome de dolor abdominal funcional), esofagitis de reflujo (GERD), úlcera, enfermedad de intestino inflamatorio (IBD), vómitos (vómito inducido por quimioterapia de cáncer), pancreatitis y similares.
Como enfermedad del pulmón, se pueden mencionar asma, tos crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), broncoconstricción y similares.
Como enfermedad de la vejiga, se pueden mencionar vejiga hiperactiva, micción anormal, cistitis y similares.
Como enfermedad inflamatoria, se pueden mencionar quemaduras, osteoartritis y similares.
Como enfermedad dérmica, se pueden mencionar dermatitis alérgica incluyendo dermatitis atópica, prurito y similares.
Como enfermedad neurológica, se puede mencionar neuropatía inducida por agentes anticáncer y similares.
Como enfermedad en la que participa TRPA1, se pueden mencionar preferiblemente dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, enfermedad de intestino inflamatorio, prurito, neuropatía inducida por agente anticáncer y similares.
Se muestran a continuación los métodos de producción de los compuestos representativos entre los compuestos de la presente invención. Los métodos de producción para el compuesto de la presente invención no se limitan a estos. Cada símbolo en los dibujos es como se ha definido aquí anteriormente.
Una realización del método de síntesis del compuesto (I) se muestra a continuación.
Por ejemplo, un compuesto (I-S) representado por
Figure imgf000076_0001
se puede sintetizar a partir del compuesto (I-O) representado por
Figure imgf000076_0002
en donde Q es =0, y un método de síntesis representativo se muestra a continuación:
Figure imgf000077_0001
El compuesto objeto (I-S) se puede sintetizar por reacción del compuesto (I-O) con el reactivo Lawesson y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares.
Un método de síntesis representativo se muestra particularmente a continuación tomando como ejemplo la fórmula (1}, en donde Q es =O. El Compuesto (I-O) se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000077_0002
El compuesto objeto (I-O) se puede producir por reacción del derivado de ácido carboxílico (1A) y el derivado de amina (1B) con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares.
El derivado de ácido carboxílico mencionado aquí anteriormente (1A) se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000077_0003
El derivado de ácido carboxílico (1A) se puede sintetizar por reacción del derivado de cloruro de sulfonilo (1C) con el derivado de amina (ID) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como un disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua, y similares, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio y similares. El derivado de ácido carboxílico (1A) también se puede sintetizar protegiendo el ácido carboxílico del derivado de amina (ID) con un grupo protector apropiado tal como, etilo, bencilo, terc-butilo y similares, según sea necesario y separando el grupo protector por un método apropiado tal como un tratamiento con ácido y similares, después de la sulfonamidación mencionada aquí anteriormente.
El derivado de cloruro de sulfonilo (1C) se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000078_0001
El derivado de cloruro de sulfonilo (1C) se pueed sintetizar por reacción del derivado de furano (IE) (en donde J es un átomo de bromo, átomo de yodo, átomo de cloro, átomo de hidrógeno y similares) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares, por ejemplo con n-butil-litio, sec-butillitio, terc-butil-litio y similares, y luego, por ejemplo, tratamiento con dióxido de azufre y N-clorosuccinimida y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-1)
Figure imgf000078_0002
en donde -X es un grupo representado por -C(RxiRx2) -O-Cy, se muestra a continuación.
Figure imgf000078_0003
El derivado de éter (1H) se puede sintetizar por reacción del derivado de alcohol (IF) (en donde PG1 es un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares. Cuando es necesario, se sintetiza por reducción o alquilación y similares, del derivado de ácido carboxílico correspondiente, derivado de éster, derivado de aldehido, derivado de cetona y similares) y derivado de alcohol (IG) con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y similares. El compuesto objeto (1B-1) se puede producir separando un grupo protector PG1 después. La reacción de desprotección se conoce y, por ejemplo, cuando PG1 es un grupo terc-butoxicarbcnilo, se puede mencionar un método que utiliza un ácido prótico tal como ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético, y un método que utiliza un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro y tetracloruro de estaño. Por ejemplo, cuando PG1 es un grupo benciloxicarbonilo, se puede mencionar un método que utiliza la reacción de hidrogenación bajo presión atmosférica o presurización en una atmósfera de hidrógeno, un método que utiliza ácido bromhídrico/ácido acético y similares, en presencia de una cantidad catalítica de paladio/carbono y similares. El derivado de éter (1H) también se puede producir convirtiendo el grupo hidroxilo del derivado de alcohol (IF) en un grupo saliente tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo metanosulfoniloxi, grupo p-toluenosulfoniloxi y similares, seguidos por reacción con el derivado de alcohol (1G) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, N-etildiisopropilamina y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de tetra-n-butilamonio y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-2)
Figure imgf000079_0001
en donde -X es un grupo representado por -O-C(RxiRx2)-Cy, se muestra a continuación.
Figure imgf000079_0002
El derivado de éter (IK) se puede sintetizar por reacción del derivado de alcohol (II) (en donde PG1 es un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares) y el derivado de alcohol (1J) (cuando es necesario, se sintetiza por reducción o alquilación y similares, del derivado de ácido carboxílico correspondiente, derivado de éster, derivado de aldehido, derivado de cetona y similares) con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y similares. El compuesto objeto (1B-2) se puede producir separando el grupo protector PG1 por un método adecuado tal como un tratamiento con ácido, hidrogenolisis y similares. El derivado de éter (IK) también se puede producir convirtiendo el grupo hidroxilo del derivado de alcohol (1J) en un grupo saliente tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo metanosulfoniloxi, grupo ptoluenosulfoniloxi y similares, seguido por reacción con el derivado de alcohol (II) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de tetra-n-butilamonio y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-3)
Figure imgf000080_0001
en donde -X es un grupo representado por -Cy, y R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno,
se muestra a continuación.
Figure imgf000080_0002
El derivado de nitrilo (IN) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo (1L) (en donde LG es un grupo saliente adecuado, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) y derivado de ácido borónico (1M) (en donde -B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, ácido N-metiliminodiacético boronato y similares) con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de tripotasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de un disolvente tal como agua y similares, en presencia o ausencia de acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2’-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, en presencia del catalizador tal como [1,1 ’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio y similares. El derivado de amina (1B-3) se puede sintetizar por reducción del derivado de nitrilo obtenido (1N) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares, en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, hidróxido de paladio, platino/carbono y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similares, bajo una atmósfera de nitrógeno a presión atmosférica o bajo presurización. También, el derivado de amina (1B-3) se puede sintetizar por reacción en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares, con, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares. El derivado de amina (1B-3) también se puede sintetizar por reacción con tetrahidroborato de sodio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de un co-disolvente tal como agua y similares, en presencia de un catalizador tal como cloruro de cobalto y similares.
El derivado de amina (1B-3) también se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000081_0001
El derivado de nitrilo (IN) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo (1O) (en donde -B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, ácido N-metiliminodiacético y similares) y el compuesto (IP) (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) que tienen un grupo saliente apropiado con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de tripotasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como 1,4-dioxano o tolueno, butano y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente tal como agua y similares, en presencia o ausencia de acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2’-(diciclohexilfosfino)bifenil y similares, en presencia del catalizador tal como [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, tetraquis-(trifenilfosfina)paladio y similares, y el derivado de amina (1B-3) se puede sintetizar por reducción del grupo nitrilo por el método mencionado aquí anteriormente y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-4)
Figure imgf000081_0002
en donde -X es grupo representado por -O-Cy,
se muestra a continuación.
Figure imgf000081_0003
El derivado de éter (1Q) se obtiene por reacción del derivado de amina (II) (en donde PG1 es un grupo protector adecuado tal como grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc) grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y el derivado de ácido (1M) (en donde -B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares, con acetato de cobre (I) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, dicloroetano y similares, en presencia de una base tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina y similares, en presencia o ausencia de tamiz molecular 4A y similares. El compuesto objeto (1B-4) se puede producir separando el grupo protector PG1 por el método mencionado aquí anteriormente y similares.
El derivado de amina (1B-4) también se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000082_0001
El derivado de éter (1Q) se puede sintetizar por reacción del derivado de ácido borónico (1R) (en donde PG1 es un grupo protector adecuado tal como grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares, en donde - B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares) y derivado de alcohol (1G) con acetato de cobre (I) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, dicloroetano y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina y similares, en presencia o ausencia de tamiz molecular 4A y similares, y el derivado de amina (1B-4) se puede sintetizar separando al grupo protector PG1 por el método mencionado aquí anteriormente y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-5)
Figure imgf000082_0002
en donde -X es un grupo representado por -N(Rx5)-C(O)-Cy, y R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno,
se muestra a continuación.
Figure imgf000083_0001
El derivado de nitrilo (1U) se puede sintetizar por reacción del derivado de amina (IS) y el derivado de cloruro de ácido (1T) con una base tal como trietilamina, piridina, N,N-diisopropiletilamina y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de un aditivo tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina y similares. El derivado de amina (1B-5) se puede sintetizar por reducción del derivado de nitrilo obtenido (1U) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares, en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, hidróxido de paladio/carbono, platino/carbono y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similares, bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica o bajo presurización.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-6)
Figure imgf000083_0002
en donde -X es un grupo representado por -C(Rx-iRx2)-N(Rx5)-Cy y R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno, se muestra a continuación.
Figure imgf000084_0001
El derivado de nitrilo (1X) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo (1V) (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloruro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares), y el derivado de amina (1W) con una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, carbonato de sodio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, acetona y similares, en presencia o ausencia del aditivo tal como yoduro de tetran-butilamonio, cloruro de litio y similares. El derivado de amina (1B-6) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo obtenido (1X) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares, con, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, complejo de borano- tetrahidrofurano y similares.
El derivado de amina (1B-6) también se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000084_0002
El derivado de nitrilo (1X) se puede sintetizar por reacción del derivado de alcohol (1Y) y el derivado de amina (1W) con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y similares, en un disolvente que no afecta a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y similares. El derivado de amina (1B-6) también se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo obtenido (1X) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares, con, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-7)
que es la fórmula (1B)
Figure imgf000085_0001
en donde -X es un grupo representado por -C(O)-N(Rx5)-Cy, y R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno,
se muestra a continuación.
Figure imgf000085_0002
El derivado de amida (1AA) se puede sintetizar por reacción del derivado de cloruro de ácido (1Z) y el derivado de amina (1W) con una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de un aditivo tal como N,N-dimetil-4-aminopiridina y similares. El derivado de amina (1B-7) se puede sintetizar por reducción del derivado de amida obtenido (1AA) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares, en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, hidróxido de paladio/carbono, platino/carbono y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similares, bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica o bajo presurización.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-8)
Figure imgf000085_0003
en donde -X es un grupo representado por -C(RxiRx2)-S(O)n-Cy, n=O, y R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno, se muestra a continuación.
Figure imgf000086_0001
El derivado de nitrilo (1AC) se puede sintetizar por reacción del derivado de alcohol (1Y) y el derivado de tiol (1AB) con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y similares. El derivado de amina (1B-8) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo obtenido (1AC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares, con, por ejemplo, hidruro de aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (1B-9)
Figure imgf000086_0002
en donde -X es un grupo representado por -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, n=C y R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno, se muestra a continuación.
Figure imgf000087_0001
El derivado de sulfuro (1AF) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo (1AD) (en donde LG’ es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo) y el derivado de tiol (1AE) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares, con, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de potasio y terc-butóxido de potasio y similares. El derivado de amina (1B-9) se puede sintetizar por reacción del derivado de sulfuro obtenido (1AF) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares, con, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, complejo de boranotetrahidrofurano y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (2E)
Figure imgf000087_0002
se muestra a continuación.
Figure imgf000088_0001
El derivado de amida objeto (2C) se puede producir por reacción del derivado de ácido carboxílico (2A), que se puede sintetizar de la misma manera que mencionado aquí anteriormente, y el derivado de amina (2B) (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El compuesto objeto (2E) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida obtenido (2C) y el derivado de ácido borónico (2D) (en donde -B(OPG2)2 es -3(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares) con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de tripotasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de un co-disolvente tal como agua y similares, en presencia o ausencia de acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2’-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, en presencia de un catalizador tal como [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio y similares.
El compuesto (2E) también se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000089_0001
El derivado de amida objeto (2G) se puede producir por reacción del derivado de ácido carboxílico (2A) y el derivado de amina (2F) (en donde -B(OpG2)2 es -B(Oh)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares) con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (W3C) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El compuesto objeto (2E) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida obtenido (2G) y el compuesto (2H) (en donde 1G es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares, que tiene un grupo saliente apropiado, con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de tripotasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de un co-disolvente tal como agua y similares, en presencia o ausencia de acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2’-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, en presencia de un catalizador tal como [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladia, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (2J)
Figure imgf000090_0001
en donde Q es =O y -X es un grupo representado por -N(Rx5)-Cy, se muestra a continuación.
Figure imgf000090_0002
El derivado de amida objeto (2J) se puede producir por reacción del derivado de amida (2C) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente y similares, (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) y el derivado de amina (2I) con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de tripotasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tolueno, 1,4-dioxano, butanol y similares, en presencia o ausencia de un co-disolvente tal como agua y similares, en presencia o ausencia de acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6 triiscprcpil-2’-(dicidohexilfosfino)bifenilo y similares, en presencia de un catalizador tal como [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (2L)
Figure imgf000091_0002
en donde Q es =O y -X es un grupo representado por -C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
se muestra a continuación.
Figure imgf000091_0001
El compuesto objeto (2L) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida (2C) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente y similares, (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) y el derivado de alcano (2k) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de plata (i), acetato de sodio y similares, en presencia o ausencia de trifenilfosfina y similares, en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (2N)
Figure imgf000092_0001
en donde Q es =O y -X es un grupo representado por -C(Rx1Rx2)-Cy,
se muestra a continuación.
Figure imgf000092_0002
El compuesto objeto (2N) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida (2C) (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente y similares, y el derivado de ácido borónico (2M) (en donde -B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares) con una base tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, fosfato de tripotasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de a co-disolvente tal como agua y similares, en presencia o ausencia de acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2’-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, en presencia del catalizador tal como [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (3E)
Figure imgf000093_0001
en donde Q es =O y -X es un grupo representado por -C(Rx1Rx2)-O-Cy, se muestra a continuación.
Figure imgf000093_0002
El derivado de amida objeto (3C) se puede producir por reacción del derivado de ácido carboxílico (3A) que se puede sintetizar de la misma manera que el derivado de ácido carboxílico (1A) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente, y el derivado de amina (3B) (cuando es necesario, se sintetiza por reducción o alquilación y similares, del derivado de ácido carboxílico correspondiente, derivado de éster, derivado de aldehído, derivado de cetona y similares) con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (W3C) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El compuesto objeto (3S} se puede producir por reacción del derivado de amida obtenido (3C) y derivado de alcohol (3D) con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (4E)
Figure imgf000094_0001
en donde Q es =O y -X es un grupo representado por-O-C(Rx1Rx2)-Cy,
se muestra a continuación.
Figure imgf000095_0001
El derivado de amida objeto (4C) se puede producir por reacción del derivado de ácido carboxílico (4A) que se puede sintetizar de la misma manera que el derivado de ácido carboxílico (1A) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente, y el derivado de amina (4B) con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El compuesto objeto (4E) se puede producir por reacción del derivado de amida obtenido (4C) y el derivado de alcohol (4D) (cuando es necesario, se sintetiza por reducción o alquilación y similares, del derivado de ácido carboxílico correspondiente, derivado de aldehido, deerivado de cetona y similares) con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, el azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia de, por ejemplo trifenilfosfina y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, un compuesto representado por (5F)
que es la fórmula (I)
Figure imgf000096_0001
en donde Q es =O y -X es un grupo representado por -C(RxiRx2-C(Rx3Rx4)-Cy, y tanto Rx2 como Rx4 son hidrógenos,
se muestra a continuación.
Figure imgf000096_0002
El derivado de amida objeto (5C) se puede producir por reacción del derivado de ácido carboxílico (5A) que se puede sintetizar de la misma manera que el derivado de ácido carboxílico (1A) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente, y el derivado de amina (5B) (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, o grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) con reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El derivado de alqueno (5E) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida (5C) y el derivado alqueno (5D) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de plata (I), acetato de sodio y similares, en presencia o ausencia de trifenilfosfina y similares, en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y similares. El derivado de amida (5F) se puede sintetizar por reducción del derivado alqueno obtenido (5E) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares, en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, hidróxido de paladio/carbono, platino/carbono y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similares, bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica o bajo presurización.
Un método de síntesis de, por ejemplo, los compuestos representados por (6E), (6F), (6G)
Figure imgf000097_0001
que son representados por la fórmula (I)
Figure imgf000097_0002
en donde Q es =Oy -X es un grupo representado por -S(C)n-Cy, n=0, o 1,2,
se muestra a continuación.
Figure imgf000098_0001
El derivado de amida (6C) se puede producir por reacción del derivado de ácido carboxílico (6A), que se puede sintetizar de la misma manera que el derivado de ácido carboxílico (1A) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente, y el derivado de amina (6B) (en donde LG es un grupo saliente adecuado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, grupo trifluorometanosulfoniloxi y similares) con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El compuesto objeto (6E) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida obtenido (6C) y el derivado de tiol (6D) con una base tal como N,N-diisopropiletilamina, terc-butóxido de sodio, carbonato de potasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tolueno o 1,4-dioxano, butanol y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente tal como agua y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 2,4,6-triisopropil-2’-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio y similares. El derivado de sulfóxido (6F) y el derivado de sulfona (6G) se pueden sintetizar por reacción del derivado de sulfuro (6E) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente y similares, con, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno acuoso y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, los compuestos representados por (6L), (6M)
Figure imgf000099_0001
en donde Q es =Oy -X es un grupo representado por-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, n=l, 2,
se muestra a continuación.
Figure imgf000099_0002
El derivado de nitrilo (6I) se puede sintetizar por reacción del derivado de alcohol (6H) y el derivado de tiol (6D) con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de dietilo, (DEAD) y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia de, por ejemplo, trifenilfosfina y similares. El derivado de amina (6J) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo obtenido (6I) con, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares. El derivado de amida (6K) se puede producir por reacción del derivado de amina obtenido (6J) y el derivado de ácido carboxílico (6A) que se puede sintetizar de la misma manera que el derivado de ácido carboxílico (1A) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El derivado de sulfóxido (6L) y el derivado de sulfona (6M) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida obtenido (6K) con, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno acuoso y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares.
Un método de síntesis de, por ejemplo, los compuestos representados por (6S), (6T)
Figure imgf000100_0001
en donde Q es =O y -X es un grupo representado por -S(O)n-C(Rx1Rx2)
Figure imgf000100_0002
n=1,2,
se muestra a continuación.
Figure imgf000101_0001
El derivado de sulfuro (6P) se puede sintetizar por reacción del derivado de nitrilo (6N) (en donde LG' es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo) y el derivado de tiol (60) con, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de potasio y terc-butóxido de potasio y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares. El derivado de amina (6Q) se puede sintetizar por reacción del derivado de sulfuro obtenido (6P) con, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares, en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como tetrahidrofurano y similares. El derivado de amida (6R) se puede producir por reacción del derivado de amina obtenido (6Q) y el derivado de ácido carboxílico (6A) que se puede sintetizar de la misma manera que el derivado de ácido carboxílico (1A) obtenido por el método mencionado aquí anteriormente con un reactivo de condensación representado por 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción tal como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares. El derivado de sulfóxido objeto (6S) y el derivado de sulfona (6T) se puede sintetizar por reacción del derivado de amida obtenido (6R) con, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno acuoso y similares, en un disolvente que no influencía adversamente la reacción tal como diclorometano y similares.
[Ejemplos]
La presente invención se explica en detalle en lo siguiente mediante Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos Experimentales, que no se van a considerar como limitantes. A menos de que se indique particularmente, los aparatos, reactivos y similares, que se utilizan en los Ejemplos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con un método generalmente puesto en práctica en el campo pertinente o están disponibles comercialmente. Además, el % referido al compuesto del título significa el rendimiento.
Ejemplo de Referencia A-1: Síntesis de cloruro de 7-fluorobenzofuran-2-ilsulfonilo (A-1)
Figure imgf000101_0002
Una solución de 7-fluorobenzofurano (0.90 g, 6.6 mmol) en éter dietílico (10 mL) se enfrió a 0°C, y se le añadió gota a gota 1.3 mol/L de terc-butil-litio (solución en n-pentano, 6.1 mL, 7.9 mmol) durante 20 min. Se burbujeó dióxido de azufre en la mezcla de reacción durante 20 min, se añadió N-clorosuccinimida (1.1 g, 9.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, el disolvente se evaporó y el resto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (0.40 g, 1.7 mmol, 26%).
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
Ejemplo de Referencia A-2: Síntesis de cloruro de 6-fluorobenzofuran-2-ilsulfon¡lo (A-2)
(etapa 1) Síntesis de 2-(2,2-dibromovinil)-5-fluorofenol
Una solución de tetrabromuro de carbono (22.4 g, 63.4 mmol) en diclorometano (30 mL) se enfrió a 0°C, se le añadió trifenilfosfina (27.7 g, 106 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió trietilamina (23.3 mL, 171 mmol) y se añadió lentamente 4-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (4.00 g, 23.6 mmol) mientras que se mantenía la temperatura de reacción a 5°C o por debajo. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 2 h, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.66 g, 8.99 mmol, 31%).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.51-7.44 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 5.56 (s, 1H).
(etapa 2) Síntesis de 2-bromo-6-fluorobenzofurano
Al compuesto (2.40 g, 3.14 mmol) obtenido en la etapa 1, se añadió yoduro de cobre (I) (123 mg, 0.648 mmol) y fosfato de potasio (3.26 g, 15.4 mmol) tetrahidrofurano (30 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (1.15 g, 5.34 mmol, 66%).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.42-7.38 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H).
(etapa 3) Síntesis de cloruro de 6-fluorobenzofuran-2-ilsuifonilo (A-2)
Se realizó una operación similar a la del Ejemplo de Referencia A-1 utilizando el compuesto (1.0 g, 4.7 mmol) obtenido en la etapa 2 en lugar de 7-fluorobenzofurano para dar el compuesto del título (0.10 g, 0.43 mmol, 9%). MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
A-3 a A-4 descritos en la Tabla 2 se sintetizaron usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia A-2.
[Tabla 2]
Figure imgf000102_0002
Ejemplo de Referencia A-5: Síntesis de cloruro de 5-met¡lbenzofuran-2-¡lsulfon¡lo (A-2)
Figure imgf000102_0001
Una solución de 5-metilbenzofurano (5.2 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) se enfrió a -40°C, se añadió 2.5 mol/L n-butil-litio (solución de hexano, 19 mL, 48 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 min. El dióxido de azufre se burbujeó en la mezcla de reacción durante 20 min mientras se mantenía la temperatura de -40°C a -30°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. A la mezcla de reacción se añadió hexano, y el material insoluble se recogió por filtración y se secó. Al sólido obtenido se añadieron diclorometano (300 mL) y N-clorosuccinimida (31 g, 0.23 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.0 g, 13 mmol, 33%).
MS (ESI) m/z 231 (M+H)+
Ejemplo de Referencia A-6: Síntesis de cloruro de 4-clorofuro[3,2-c1piridin-2-sulfonilo (A-6)
Figure imgf000103_0001
Una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (3.0 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se enfrió a -40°C, se le añadió 2.5 mol/L de n-butil-litio (solución de hexano, 9.4 mL, 24 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. El dióxido de azufre se burbujeó en la mezcla de reacción durante 30 min mientras se mantenía la temperatura de -40°C a -30°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. A la mezcla de reacción se añadió hexano (100 mL), y el material insoluble se recogió por filtración y se secó. Al sólido obtenido se añadió diclorometano (75 mL) y N-clorosuccinimida (3.1 g, 23 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó 5 veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (3.5 g, 14 mmol, 71%).
MS (ESI m/z 252 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 88.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia B-1: Síntesis de ácido (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carbox¡l¡co (B-1)
Se disolvió L-prolina (53 mg, 0.46 mmol) en 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mL) y se añadió tetrahidrofurano (2 mL), cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (120 mg, 0.56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y la capa acuosa se neutralizó con 2 mol/L de ácido clorhídrico, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como cristales blancos amarillos pálidos (110 mg, 0.37 mmol, MS (SSI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812.91 (s, IH), 7.82 (d, J = 8.0 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 7.42-7.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.43.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H). B-2 a B-6, B-8, B-10 a B-11, B-13 y B-32 a B-37 descritos en la Tabla 3 se sintetizaron usando A-1, A-2, A-3 y reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia B-1.
[Tabla 3-1]
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
[Tabla 3-2]
Figure imgf000104_0002
[Tabla 3-3]
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000105_0002
Ejemplo de Referencia B-7: Síntesis de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-2,5-dihidropirrol-2-carboxílico (B-7)
Figure imgf000105_0001
(etapa 1) Síntesis de éster metílico de (4R)-N-(5-fluorobenzofuran-2-il)suifonil- 4-hidroxi-1-prolina
Al hidrocloruro de éster metílico de (4R)-4-hidroxi-L-prolina (2.3 g, 13 mmol) se añadieron diclorometano (35 mL), trietilamina (5.4 mL, 39 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.15 g, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió A-3 (3.0 g, 13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (3.5 g, 10 mmol, 80%). MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCls): 87.50-7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.59 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H).
(etapa 2) Síntesis de éster metílico de (4R)-N-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-4-metilsulfoniloxi-L-prolina
Al compuesto (7.0 g, 20 mmol) obtenido en la etapa 1, trietilamina (4.3 mL, 31 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.50 g, 4.1 mmol) se añadió diclorometano (100 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.5 g, 31 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (8.5 g, 20 mmol, 99%).
MS (ESI) m/z 421 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de éster metílico de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsuifonil)-2,5-dihidropirrol-2-carboxílico Al compuesto (8.5 g, 20 mmol) obtenido en la etapa 2 y diselenuro de difenilo (3.8 g, 12 mmol) se añadió metanol (100 mL). A la mezcla de reacción se añadió tetrahidroborato de sodio (1.0 g, 25 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo). El aceite obtenido se disolvió en diclorometano (50 mL), piridina (6 mL)/peróxido de hidrógeno, se añadió agua (12 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, 1 mol/L de solución de ácido cítrico acuosa y solución de sulfito de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, el disolvente se evaporó y el resto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (1.8 g, 5.5 mmol, 27%).
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+
(etapa 4) Síntesis de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-2,5-dihidropirrol-2-carboxílico (B-7)
Al compuesto (1.8 g, 5.5 mmol) obtenido en la etapa 3 e hidróxido de trimetilestaño (5.0 g, 28 mmol) se añadió 1,2-dicloroetano (35 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento en un tubo sellado a 80°C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 1 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1-4 g, 4.5 mmol, 81%).
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): S 7.63 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1,2.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.20- 5.18 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia B-9: Síntesis de ácido (2S,3S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (B-9)
Figure imgf000106_0001
(etapa 1) Síntesis de hidrocloruro de éster metílico de (3S)-3-hidroxi-L-prolina
A una solución de (3S)-3-hidroxi-L-prolina (1.5 g, 12 mmol) en metanol (20 mL) se añadió cloruro de tionilo (1.4 g, 0.12 mol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. EL material resultante insoluble se recogió por filtración, y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (1.9 g, 10 mmol, 91%).
MS (ESI) m/z 146 (M-H)+
1H NMR (CDCla, 300 MHz): S 6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.1-1.84 (m, 2H).
(etapa 2) Síntesis de éster metílico del ácido (2S,3S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Al compuesto (1.2 g, 6.7 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadieron diclorometano (20 mL), trietilamina (2.8 mL, 20 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (82 mg, 0.67 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió A-3 (1.6 g, 6.7 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.4 g, 4.1 mmol, 61%).
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-da): S 7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, IH, 4.16 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H).
(etapa 3) Síntesis de ácido (2S,3S)-1-(5-fluorobenzofuran-1-ilsulfonil-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (B-9)
A una solución del compuesto (1.2 g, 3.5 mmol) obtenido en la etapa 2 en metanol (20 mL) se añadió 2 mol/L de solución de hidróxido de litio acuoso (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el metanol de la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.78 g, 2.4 mmol, 68%).
MS (ESI) m/z 330 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): S 7.63 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (ddd, J= 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia B-12: Síntesis de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxílico (B-12)
Figure imgf000107_0001
A una solución de éster metílico de 4,4-difluoro-L-prolina (0.81 g, 4.9 mmol) en piridina (20 mL) se añadió A-3 (1.2 g, 4.9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió 6 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico para ajustar a pH 4, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo para dar el éster metílico del compuesto del título. Al éster metílico obtenido se añadieron metanol (20 mL) y 2 mol/L de solución de hidróxido de litio acuoso (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó metanol de la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.72 g, 2.1 mmol, 42%).
MS (ESI) m/z 350 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) S 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H). Ejemplo de Referencia B-14: Síntesis de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)azetidin-2-carboxílico (B-14)
Figure imgf000107_0002
Al ácido (S)-azetidin-2-carboxílico (1.9 g, 19 mmol) se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio saturado (15 mL) y una solución de A-3 (4.5 g, 19 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó tetrahidrofurano, se ajustó a pH 3 - 4 con 1 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico, y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (4.0 g, 13 mmol, 71%).
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) S 7.71 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H, 4.6 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.56 m, 1H, 2.45-2.35 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia B-15: Síntesis de ácido (2S)-2-l(benzofuran-2-ilsulfonil)amina}propiónico (B-15)
Al hidrocloruro de éster terc-butílico de alanina (0.36 g, 2.0 mmol) se añadieron acetonitrilo (10 mL), cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (0.52 g, 2.4 mmol) y trietilamina (0.60 mL, 4.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió ácido trifluoroacético (3 mL) al residuo obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua -acetonitrilo, conteniendo cada uno 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (0.45 g, 1.7 mmol, 84%).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 512.76 (br-s, 1H), 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (a, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 7.8, 7.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
B-16, descrito en la Tabla 4, se sintetizó usando A-3 y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia B-15.
[Tabla 4]
Figure imgf000108_0002
Ejemplo de Referencia B-17: Síntesis de ácido (2S)-1-(5-metilbenzofuran-2-ilsulfonil)pirrolidin-2-carboxílico (B-17)
Figure imgf000108_0001
Se disolvió L-prolina (0.42 g, 3.6 mmol) por adición de una solución de hidróxido de sodio acuosa saturada (10 mL), y se añadió gota a gota una solución de A-5 (0.91 g, 4.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C. Después de la agitación durante 30 min, la mezcla de reacción se dividió por adición de diclorometano. La capa orgánica se descartó, y la capa acuosa se concentró bajo presión reducida y el diclorometano restante se separó, y el resto se acidificó por adición lenta de 10 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.78 g, 2.5 mmol, 70%).
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 57.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).
B-18 a B-23 descrito en la Tabla 5 se sintetizaron usando A-3 y reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia B-1.
[Tabla 5]
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000109_0002
Ejemplo de Referencia B-24: Síntesis de ácido (1S,2S,4R)-3-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-3-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carboxílico (B-24)
Figure imgf000109_0001
Al ácido (1S,2S,4R)-3-terc-butoxicarbonil-3-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico 100 mg, 0.41 mmol) se añadieron ácido trifluoroacético (0.50 mL) y diclorometano (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mL) y tetrahidrofurano (2,5 mL), se añadió A-3 (96 mg, 0.41 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa acuosa se neutralizó con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (139 mg, 0.41 mmol, 99%).
MS (ESI) m/z 340 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812.85 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 9.3, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.72 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.30- 1.20 (m, 2H).
B-25 y B-26, descritos en la Tabla 6, se sintetizaron usando los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia B-24.
[Tabla 6]
Figure imgf000110_0003
Ejemplo de Referencia B-27: Síntesis de ácido (2S)-1-(4-clorofuro[2.2.11piridin-2-il)sulfonilpirrolidin-2-carboxílico (B-27)
Figure imgf000110_0001
Se añadió agua (12 mL) a L-prolina (1.0 g, 8.8 mmol) e hidróxido de sodio (0.64 g, 16 mmol) para disolverlos, y la mezcla se agitó a 0°C durante 25 min. Se añadió lentamente una solución de A-6 (2.0 g, 8.0 mmol) en tetrahidrofurano (18 mL), y la mezcla se agitó durante 40 min. A la mezcla de reacción se añadió 6 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico para ajustar a pH 4, y el material insoluble se recolectó por filtración, y se secó para dar el compuesto del título (1.1 g, 3.3 mmol, 42%) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd,
J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, .3H).
Ejemplo de Referencia B-28: Síntesis del ácido (2S)-1-furo[3.2-c1p¡r¡d¡n-2-¡lsulfonilp¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (B-28)
Figure imgf000110_0002
Se disolvió B-27 (0.80 g, 2.4 mmol) por adición de ácido acético (25 mL) y tetrahidrofurano (25 mL), y se añadió paladio al 10%/carbono (150 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 70°C durante 4 h, el catalizador se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y se añadió metanol (8 mL) al residuo obtenido. El material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.30 g, 1.0 mmol, 42%) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 -4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.44 -3.38 (m, 1H), 2.14 -2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.76 -1.72 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia B-29: Síntesis de hidrocloruro del ácido (2S)-2-(furo[3.2-c1piridin-2-ilsulfonilamino)propanoico (B-29)
Figure imgf000111_0001
(etapa 1) Síntesis del ácido (2S)-2-[(4-clorofuro[3.2-c1piridin-2-il)sulfonilamino1propanoico
Al hidrocloruro de terc-butilo de L-alanina (0.12 g. 0.67 mmol) y A-6 (0.20 g. 0.80 mmol) se añadieron acetonitrilo (10 mL) y trietilamina (0.21 mL. 1.5 mmol). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo (50 mL) al residuo obtenido. La mezcla se lavó sucesivamente con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. el desecante se separó por filtración. y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió ácido trifluoroacético (20 mL). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió agua al residuo obtenido. La mezcla se ajustó a pH 10 con 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se acidificó con 6 mol/L de ácido clorhídrico. y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. el desecante se separó por filtración. y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.11 g. 0.35 mmol. 54%).
MS (SSI) m/z 305 (M+H)+
1H NMR (400 MHz. DMSO-da) 812.82 - 12.79 (m. 1H). 9.15 (d. J = 11.6 Hz. 1H). 8.47 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.91 - 7.89 (m. 1H). 7.61 (d. J = 0.8 Hz. 1H). 3.99-4.04 (m. 1H). 1.32 -1.21 (m. 3H).
(etapa 2) Síntesis de hidrocloruro del ácido (2S)-2-(furo[3.2-c1piridin-2-ilsulfonilamino)propanoico (B-29)
A una solución del compuesto (1.0 g. 3.3 mmol) obtenido en la etapa 1 en ácido acético (80 mL) se añadió zinc (0.67 g. 10 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración. el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo-ácido clorhídrico) para dar el compuesto del título (0.14 g. 0.46 mmol. 14%).
MS (ESI) m/z 271 (M+H)+
1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 89.46 (s. 1H). 9.31 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 8.92 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 8.37 (d. J = 6.4 Hz.
1H). 7.86 (s. 1H). 4.03 (dq. J = 8.4. 7.2 Hz. 1H). 1.30 (d. J = 7.2 Hz. 3H).
Ejemplo de Referencia B-30: Síntesis del ácido (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-¡l)sulfon¡l-prop-2-in¡l-am¡no1propano¡co (B-30)
Figure imgf000111_0002
A B-16 (0.10 g. 0.35 mmol) y carbonato de potasio (0.14 g. 1.0 mmol) se añadieron N.N-dimetilformamida (3 mL) y bromuro de propargilo (28 uL. 0.37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Utilizando diclorometano. la mezcla se filtró a través de celite. y el disolvente se evaporó. Al residuo que contenía N.N-dimetilformamida se añadió 1 mol/L de solución de hidróxido de litio acuoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con 1 mol/L de solución de ácido trifluoroacético acuoso. y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo. conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (22 mg. 0.063 mmol. 20%).
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+
Ejemplo de Referencia B-31: Síntesis del ácido (2S.4R)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-4-(dimetilamino)pirrolidin-2-carboxílico (B-31)
Figure imgf000112_0001
(etapa 1) Síntesis de O2-metil Ol-terc-butilo del ácido (2S.4S)-4-(p-tolilsulfoniloxi)pirrolidin-1.2-dicarboxílico A una solución de éster metílico de N-Boc-cis-4-hidroxi-L-prolina (0.50 g. 2.0 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadieron trietilamina (3.85 mL. 6.1 mmol). 4-dimetilaminopiridina (2 mg. 2.23 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0.53 g. 3.1 mmol. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (25 mg. 0.20 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche más. se extrajo con diclorometano y 0.1 mol/L de ácido clorhídrico. se lavó con agua de bicarbonato de sodio saturado. y salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se concentró bajo presión reducida. y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de eitlo) para dar el compuesto del título (800 mg. 2.0 mmol. 38%). (etapa 2) Síntesis de hidrocloruro de (2S.4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
Al compuesto (110 mg. 0.28 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadieron acetonitrilo (1 mL). 2 mol/L de dimetilamina (solución de tetrahidrofurano. 1.5 mL) y la mezcla se agitó utilizando un reactor de microondas a 160°C durante 1 h. Se realizó una operación similar 3 veces en total. y se combinaron 3 lotes de la mezcla de reacción y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo-ácido clorhídrico). y se disolvió en diclorometano (1.3 mL) se añadieron 4 mol/L de ácido clorhídrico/1.4-dioxano (2.3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. se añadieron acetonitrilo y agua. y la mezcla se secó por congelación para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 273 [M+H]+
(etapa 3) Síntesis del ácido (2S.4R)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-4-(dimetilamino)pirrolidin-2-carboxílico (B-31) El compuesto obtenido en la etapa 2 se diluyó con diclorometano (7 mL). se añadieron N.N-diisopropiletilamina (0.54 mL. 3 mmol) y cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (0.13 g. 0.62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 45 min. La mezcla de reacción se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. se lavó con salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el compuesto obtenido se disolvió en 1.4-dioxano (6 mL). se añadió 1 mol/L de solución de hidróxido de litio acuoso (0.62 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Además. se añadió 1 mol/L de solución de hidróxido de litio acuoso (0.62 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. y se neutralizó con 1 mol/L de solución de ácido trifluoroacético acuoso. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo. conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dartrifluoroacetato del compuesto del título (164 mg. 0.36 mmol. 42%).
MS (SSI) m/z 339 [M+H]+
Ejemplo de Referencia B-38: Síntesis del ácido (2S)-1-furo[2.3-c1p¡r¡d¡n-2-¡lsulfonilp¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (B-38)
Figure imgf000112_0002
(etapa 1) Síntesis del ácido (E)-3-(3-furil)prop-2-enoico
Se disolvieron 3-furaldehído (10.0 g. 104 mmol) y ácido malónico (15.0 g. 4 mmol) en piridina (12 mL) y la mezcla se agitó a 85°C durante 2 h. se vertió en agua con hielo. y se acidificó suavemente con 1 mol/L de ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración. se disolvieron en acetato de etilo. se lavaron con 1 mol/L de ácido clorhídrico. y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El desecante se separó por filtración. y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (10.0 g. 2.4 mmol. 70%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 812.26 (s, 1H), 8-08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
(etapa 2) Síntesis de 6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
El compuesto (5.00 g, 36.2 mmol) obtenido en la etapa 1 y trietilamina (4.30 g, 42.5 mmol) se disolvieron en acetona (50 mL). Se añadió cloroformiato de etilo (5.20 g, 47.9 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, una solución acuosa (15 mL) de azida de sodio (3.50 g, 53.8 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadieron 150 mL de agua con hielo y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó a aproximadamente 20 mL mientras se mantenía la temperatura líquida a menos de 30°C. La solución obtenida se añadió gota a gota a una solución mezcla de difenilmetano (40 mL) y tributilamina (7 mL), y la mezcla se calentó a 220°C durante 1.5 h. Para mantener 220°C durante el calentamiento, se realizó el calentamiento mientras que se separaba el tolueno. La mezcla se enfrió, se añadió hexano y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para dar el compuesto del título (750 mg, 5.55 mmol, 15%) como un sólido blanco.
(etapa 3) Síntesis de 7-clorofuro[2,3-c]piridina
El compuesto (750 mg, 5.55 mmol) obtenido en la etapa 2 y oxicloruro de fosforo (1.30 g, 8.48 mmol) se colocaron en un matraz en forma de pera de dos cuellos después del secado por calentamiento, y la mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 3 - 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 100 mL de agua con hielo, se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se extrajo 3 veces con éter dietílico (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (pentano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (700 mg, 4.56 mmol, 82%).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 88.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
(etapa 4) Síntesis de cloruro de 7-clorofuro[2,3-c]piridin-2-sulfonilo
Una solución del compuesto (760 mg, 4.95 mmol) obtenido en la etapa 3 en tetrahidrofurano (40 mL) se enfrió a -40°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 2.5 mol/L de n-butil-litio (solución de hexano, 2.2 mL, 5.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Mientras se mantenía la temperatura de -40°C a -7C°C, se burbujeó dióxido de azufre en la mezcla de reacción durante 30 min, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió hexano a la mezcla de reacción, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó. Al sólido obtenido se añadieron diclorometano (50 mL) y N-clorosuccinimida (748 mg, 5.4 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (600 mg, 2.38 mmol, 48%).
(etapa 5) Síntesis del ácido (2S)-1-(7-clorofuro[2,3-c]piridin-2-il)sulfonilpirrolidin-2-carboxílico
Se añadió agua (3 mL) a L-prolina (275 mg, 2.39 mmol) e hidróxido de sodio (240 mg, 6.00 mmol) para disolverlos, y la mezcla se agitó a 0°C durante 25 min. Se añadió lentamente una solución del compuesto (600 mg, 2.38 mmol) obtenido en la etapa 4 en tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se agitó durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró, y se extrajo con diclorometano. A la capa orgánica se ajustó a pH 3 - 4 por adición lenta de 1 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico, y el material insoluble se recolectó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (196 mg, 0.593, 15%) como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 812.9 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H).
(etapa 6) Síntesis del ácido (2S)-1-furo[2,3-c]piridin-2-ilsulfonilpirrolidin-2-carboxílico (B-38)
El compuesto (196 mg, 0.593 mmol) obtenido en la etapa 5 se disolvió en ácido acético (10 mL) y se añadieron tetrahidrofurano (13 mL), y paladio al 10%/carbono (196 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 70°C durante 10 h, y el catalizador se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el resto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.30 g, 1.0 mmol, 42%) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812.92-12.91 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia B-39: Síntesis del ácido 2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-isopropilamino1acético (B-39) (etapa 1) Síntesis de 5-fluoro-N-isopropil-benzofuran-2- sulfonamida
A isopropilamina (85.9 mg, 1.0 mmol) y A-3 (234 mg, 1.0 mmol) se añadieron acetonitrilo (10 mL), trietilamina (0.21 mL, 1.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (122 mg, 0.475 mmol, 48%).
MS (ESI) s/z 258 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis del ácido 2-[(5-fluorobenzofuran-2-¡l)sulfon¡l¡soprop¡lam¡no]acét¡co (B-39)
El compuesto (122 mg, 0.475 mmol) obtenido en la etapa 1, bromoacetato de metilo (43.8 |iL, 0.475 mmol) y carbonato de potasio (65.6 mg, 0.475 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se agitó a 40°C durante la noche. Se añadió 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (500 |iL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla se lavó con diclorometano, y la capa acuosa se acidificó con 1 mol/L de ácido clorhídrico a aproximadamente pH 3, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (117 mg, 0.372 mmol, 73%).
MS (ESI) m/z 316 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 812.76 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
B-40, descrito en la Tabla 7, se sintetizó usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y A-3, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia B-39.
[Tabla 7]
Figure imgf000114_0002
Ejemplo de Referencia B-41: Síntesis del ácido 2-benc¡l-5-fluorobenzofuran-2-il)sulfon¡l-am¡no1acét¡co (B-41)
Figure imgf000114_0001
(etapa 1) Síntesis de 2-(bencilamino)acetato de bencilo
A una solución de bencilamina (54 mg, 0.50 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se añadió carbonato de potasio (69 mg, 0.50 mmol) y la mezcla se enfrió a una temperatura de -10°C a -15°C. Se añadió gota a gota bromoacetato de bencilo (0.078 mL, 0.50 mmol) diluido con acetonitrilo (1 mL), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El material insoluble se separó por filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
(etapa 2) Síntesis del ácido 2-[bencil-(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonil-amino]acético (B-41)
Al compuesto (0.13 g, 0.50 mmol) obtenido en la etapa 1 y A-3 (0.14 g, 0.60 mmol), trietilamina (0.10 mL, 0.75 mmol) se añadió acetonitrilo (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se añadió solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadieron tetrahidrofurano (1 mL) y 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (1 mL), se añadieron varias gotas de metanol y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se acidificó con 1 mol/L de ácido clorhídrico, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.14 g, 0.33 mmol, 76%).
MS (ESI) m/z 364 (M+H)+
B-42 a B-48 descrito en la Tabla 8 se sintetizaron usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia B-41.
[Tabla 8]
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0002
Ejemplo de Referencia B-49: Síntesis de hidrocloruro del ácido 2-rfuror3.2-c1p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡líisoprop¡l)am¡no1acét¡co (B-49)
Figure imgf000116_0001
(etapa 1) Síntesis de 2-(isopropilamino)acetato de etilo
A una solución de isopropilamina (4.4 g. 75 mmol) en éter (100 mL) se añadió bromoacetato de etilo (6.26 g. 37.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El material insoluble se separó por filtración. y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.89 g. 33.7 mmol. 90%).
1 HNMR (300 MHz. CDCla) 84.16-4.11 (m. 2H). 3.47 (s. 2H). 2.79-2.71 (m. 1H). 1.25-1.19 (m. 3H). 1.03 (d. J= 3.9 Hz. 6H).
(etapa 2) Síntesis de 2-[(4-clorofuro[3.2-c1piridin-2- il)sulfon¡l-¡soprop¡l-amino]acetato de etilo
Una solución del compuesto (1.74 g. 12.0 mmol) obtenido en la etapa 1. A-6 (3.02 g. 24.0 mmol) y piridina (9 mL) en diclorometano (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. y el disolvente se evaporó. El resto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (pentano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (800 mg.
2.21. 18%).
MS (ESI) m/z 361 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de 2-[furo[3.2-c]piridin-2- ilsulfonil-(isopropil)amino]acetato de etilo
El compuesto (600 mg. 1.67 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en ácido acético (25 mL) y tetrahidrofurano (25 mL). y se añadió paladio al 10%/carbono (120 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 70°C durante 1 h. y el catalizador se separó por filtración. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. el desecante se separó por filtración. y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se adiciono metanol (8 mL). y el material insoluble se recolectó por filtración. El filtrado se secó para dar el compuesto del título (210 mg. 0.543 mmol. 38%) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z 327 (M+H)+
(etapa 4) Síntesis de hidrocloruro del ácido 2-[furo[3.2-c1piridin-2-ilsulfonil(isopropil)amino]acético (B-49)
Al compuesto (210 mg. 0.643 mmol) obtenido en la etapa 3 se añadió metanol (5 mL) y 2 mol/L de solución de hidróxido de litio acuoso (3 mL). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se acidificó a pH 4 - 5 con 4 mol/L de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó por filtración. El filtrado se secó para dar el compuesto del título (120 mg, 0.402 mmol, 53%) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 89.36 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 4.19­ 4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Ejemplo de Referencia C-1: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-hidroxifenil)metil1pirrolidin-2-carboxiamida (C-1)
A B-1 (15 g, 51 mmol), 3-(aminometil)fenol (9.7 g, 61 mmol), hidrocloruro de WSC (8.7 g, 56 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (7.6 g, 56 mmol) se añadieron diclorometano (300 mL) y N-etildiisopropilamina (14.4 g, 172 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4.63 g, 11.6 mmol, 23%).
MS (ESI) m/z 401 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.81 (d-, J = 8.0 de Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H ), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.76­ 1.72 (m, 1H).
C-2, descrito en la Tabla 9, se sintetizó usando B-4 y reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-1.
[Tabla 9]
Figure imgf000117_0002
Ejemplo de Referencia C-3: Síntesis de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-fluoro-5-hidroxifenil)metil1pirrolidin-2-carboxiamida (C-3)
Figure imgf000117_0001
(etapa 1) Síntesis de 3-(aminometil)-5-fluorofenol
A una solución de 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrilo (4.5 g, 33 mmol) en etanol (50 mL) se añadieron paladio al 10%/carbono (0.45 g) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (12 mL, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración y la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.52 g, 25 mmol, 77%).
MS (ESI) m/z 143 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-fluoro-5-hidroxifenil)metil1pirrolidin-2-carboxiamida (C-3)
Al compuesto (1.7 g, 9.6 mmol) obtenido en la etapa 1, B-4 (1.5 g, 4.8 mmol), se añadieron hidrodoruro de WSC (0.97 g, 6.2 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.84 g, 6.2 mmol) diclorometano (50 mL) y trietilamina (1.5 g, 14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.39 g, 0.89 mmol, 18%).
MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 89.93 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.7 Kz, 1H), 7.43 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 6.43 (dt, J = 10,3, 2.3 Hz, 1H), 4.34-4.12 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia C-4: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(2-cloro-4-piridil)metil1pirrolidin-2-carboxiamida (C-4)
A B-1 (4.11 g, 13.9 mmol), hidrocloruro de 4-aminometil-2-loropiridina (3.00 g, 16.8 mmol), se añadieron hidrocloruro de w Sc (2.38 g, 15.3 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (2.07 g, 15.3 mmol) diclorometano (100 mL) y N-etildiisopropilamina (7.19 g, 55.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3.50 g, 8.35 mmol, 60%).
MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 88.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 1H).
C-5 y C-10 a C-12, descritos en la Tabla 10, se sintetizaron usando B-1, B-4, y reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-4.
[Tabla 10]
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Ejemplo de Referencia C-6: Síntesis de (2S)-N-[(5-bromo-3-piridil)metil1-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-pirrolidin-2-carboxiamida (C-6)
(etapa 1) Síntesis de 3-aminometil-5-bromopiridina
A 5-bromo-3-cianopiridina (15 g, 82 mmol) e sesquihidrato de cloruro de cobalto (II) (2.0 g, 8.2 mmol) se añadieron tetrahidrofurano (100 mL) y agua (50 mL), y la mezcla se enfrió a 0°C y se le añadió tetrahidroborato de sodio (6.3 g, 0.17 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, la mezcla de reacción se acidificó con 3 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico y se agitó durante 1 h. Se evaporó tetrahidrofurano de la mezcla de reacción bajo presión reducida y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se alcalinizó con amoníaco acuoso, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (5.0 g, 27 mmol, 33%).
MS (ESI) m/z 187 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-N-[(5-bromo-3-piridil)metil]-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-pirrolidin-2-carboxiamida (C-6)
A una solución de B-4 (4.0 g, 13 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió cloruro de tionilo (5 mL), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y, al residuo obtenido se añadieron diclorometano (40 mL), el compuesto (4.7 g, 26 mmol) obtenido en la etapa 1 y piridina (5 mL)/diclorometano (20 mL). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (1.4 g, 2.9 mmol, 23%).
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 88.53 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2,7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H ), 4.57-4.34 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.57­ 3.49 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H).
C-7, descrito en la Tabla 11, se sintetizó usando B-4 y reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-6.
[Tabla 11
Figure imgf000119_0002
Ejemplo de Referencia C-8: Síntesis de (2S)-N-[(4-cloro-2- piridil)metil]-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-pirrolidin-2-carboxiamida (C-8)
Utilizando 3-aminometil-5-bromopiridina en lugar de 2-aminometil-4-cloropiridina, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-6, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 19%). MS (ESI) m/z 438 (M-H)+
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 88.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 4.5 de, 3.9 de Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 4.63-4.38 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.07­ 1.94 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 1H).
C-9, descrito en la Tabla 12, se sintetizó usando B-1 y reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-8.
[Tabla 12]
Figure imgf000120_0001
Ejemplo de Referencia D-1: Síntesis de hidrocloruro de 3-(benciloxi)bencilamina (D-1)
(etapa 1) Síntesis de 3-benciloxibenzonitrilo
A 3-hidroxibenzonitrilo (10.0 g, 84.0 mmol), bromuro de bencilo (15.8 g, 92.8 mmol) y carbonato de potasio (40.6 g, 294 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (200 mL), y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (16.0 g, 76.6 mmol, 91%).
MS (ESI) m/z 210 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCls): 87.41-7.35 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 3H), 5.08 (s, 2H).
(etapa 2) Síntesis de 3-(benciloxi)bencilamina
A una solución del compuesto (5.0 g, 24 mmol) obtenido en la etapa 1 en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió 1 mol/L de hidruro de litio-aluminio (solución en tetrahidrofurano, 36 mL, 36 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4.5 g, 21 mmol, 88%).
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de 3-(benciloxi)bencilamina (D-1)
Al compuesto (1.6 g, 7.6 mmol) obtenido en la etapa 2 se añadió 3 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.5 g, 6.0 mmol, 79%).
MS (ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 87.47-7.30 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.1-6.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H).
D-2, descrito en la Tabla 13, se sintetizó usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-1.
[Tabla 13]
Figure imgf000121_0001
Ejemplo de Referencia D-3: Síntesis de hidrocloruro de {4-[3-(trifiuoromet¡nfenoxi1fenil1metanamina (D-3) (etapa 1) Síntesis de N—[(4—hodroxifenil)metil]carbamato de terc-butilo
A 4-hidroxibencilamina (500 mg, 4.1 mmol) se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1.1 g, 4.9 mmol), trietilamina (840 |aL), agua (2 mL) y THF (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 0.1 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y luego el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/ acetato de etilo) para dar el compuesto del título (980 mg).
MS (ESI) m/z 224 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de N—({4-[3-(trifluorometil)fenoxi]-fenil}metil)carbamato de terc-butilo
Al compuesto (500 mg, 2.2 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadieron ácido 3-trifluorometilfenilborónico (420 mg, 2.2 mmol), acetato de cobre (410 mg, 2.2 mmol), trietilamina (1.5 mL, 11 mmol), tamiz molecular 4Á (1.5 g), diclorometano (15 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, el material insoluble se separó, y el disolvente se evaporó. Al residuo se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con 0.1 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (380 mg).
MS (ESI) m/z 368 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de {4-[3-(trifluorometil)-fenoxi]fenil}metanamina (D-3)
Al compuesto (380 mg) obtenido en la etapa se añadió 4 mol/L de solución de ácido clorhídrico/1,4-dioxano (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 268 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88.40 (brs, 3H), 7.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H).
D-4 a D-6, descritos en la Tabla 14, se sintetizaron usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-3.
[Tabla 14]
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0002
Ejemplo de Referencia D-7: Síntesis de hidrocloruro de 3-(benciltio)bencilamina (D-7)
Figure imgf000122_0001
(etapa 1) Síntesis de N-[(3-bromofenil)metil]carbamato de terc-butilo
A hidrocloruro de 3-bromobencilamina (1.0 g, 4.5 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0.98 g, 4.5 mmol) se añadieron diclorometano (10 mL) y trietilamina (0.63 mL, 4.5 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1.3 g, 4.5 mmol, 100%).
MS(ESI) m/z 286 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de hidrocloruro de 3-(benciltio)bencilamina (D-7)
Al compuesto (0.20 g, 0.70 mmol) obtenido en la etapa 1, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (16 mg, 0.017 mmol) y Xantfos (20 mg, 0.035 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (2 mL), bencilmercaptano (0.090 mL, 0.77 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.24 mL, 1.4 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con 0.5 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico, hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió ácido trifluoroacético (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadió diclorometano, y la mezcla se lavó sucesivamente con 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio, hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de ácido clorhídrico (solución de 1,4-dioxano, 0.25 mL, 1.0 mmol). El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo, una cantidad pequeña de diclorometano y metanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (0.14 g, 0.50 mmol, 73%). MS(ESI) m/z 230 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88.32 (brs, 3H), 7.58 -7.47 (d, 1H), 7.43 -7.19 (m, 8H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (s, 2H). Ejemplo de referencia D-8: Síntesis de trifluoroacetato de [4-fenoximetil)fenil1metanamina (D-8)
(etapa 1) Síntesis de N—{[4-(hidroximetil)fenil]metil}carbamato de terc-butilo
Una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-3, se realizó la etapa 1 utilizando [4-(aminometil)fenil]metanol (1.2 g, 9.7 mmol) en lugar de 4-hidroxibencilamina para dar el compuesto del título (2.0 g, 8.4 mmol, 87%).
MS(ESI) m/z 233 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de N-{[4-(fenoximetil)fenil]metil}carbamato de terc-butilo
El compuesto (2.0 g, 8.4 mmol) obtenido en la etapa 1, fenol (900 uL, 10 mmol) y trifenilfosfina (2.2 g, 13 mmol) se disolvieron en diclorometano (84 mL), se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2.7 mL, 13 mmol), y la mezcla se agitó durante unas pocas horas. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.8 g, 5.9 mmol, 70%).
MS (ESI) m/z 314 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de trifluoroacetato de [4-(fenoximetil)-fenil]metanamina (D-8)
Al compuesto (1.8 g, 5.9 mmol) obtenido en la etapa 2 se añadió 4 mol/L de solución de ácido clorhídrico/1,4-dioxano (20 mL) y la mezcla se agitó durante unas pocas horas. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (1.7 g, 5.1 mmol, 86%).
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.97 (brs, 3H), 7.53, 7-42 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 5.95 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-9: Síntesis de trifluoroacetato de 3-[6-(tr¡fluorometil)-3-p¡r¡d¡l1benc¡lam¡na (D-9)
(etapa 1) Síntesis de 3-[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]benzon¡trilo
Al ácido 3-cianofenilborónico (500 mg, 3.4 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (850 mg, 3.7 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (250 mg, 0.34 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (5 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (5 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 100°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (643 mg, 2.6 mmol, 76%).
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de trifluoroacetato de 3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]bencilamina (D-9)
El compuesto (446 mg, 1.8 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en etanol (10 mL), y la mezcla se sometió a reducción usando un aparato de hidrogenación de flujo (cubo H, fabricado por ThalesNano Nanotechnology) bajo las condiciones de Pd al 10%/C (30 mm), 70°C, 50 bar, gasto de flujo 1 mL/min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1% para dar el compuesto del título (307 g, 1.2 mmol, 67%).
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40-8.36 (d, 1H), 8.20 ( brs, 3H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 4.15 (s, 2H).
D-10 a D-11 descrito en la Tabla 15 se sintetizaron usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-9.
[Tabla 15]
Figure imgf000124_0002
Ejemplo de Referencia D-12: Síntesis de hidrocloruro de 3-[2-(dimetilamino)-4-piridil1bencilamina (D-12)
Figure imgf000124_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-cloro-2-dimetilaminopiridina
A 2-amino-4-cloropiridina (5.0 g, 39 mmol) y cianoborohidruro de sodio (7.6 g, 0.12 mol) se disolvieron en acetonitrilo (100 ml) y agua (20 mL), y se añadieron formalina y ácido acético (32 mL) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se ajustó a pH>4 con hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (3.9 g, 25 mmol, 64%).
MS (ESI) m/z 157 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCh): 88.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.07 (s, 6H).
(etapa 2) Síntesis de 3-(2-dimetilamino-4-piridil)benzonitrilo Al compuesto (2.7 g, 17 mmol) obtenido en la etapa 1, ácido 3-cianofenilborónico (2.3 g, 16 mmol), carbonato de potasio (4.3 g, 35 mmol) y 1,1 '-bis(di-terc-butilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (Pd-118, 1.1 g, 1.7 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (50 mL) y agua (1 ml) y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.7 g, 7.6 mmol, 48%).
MS (ESI) m/z 224 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de 3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-bencilamina (D-12)
Al compuesto (1.0 g, 4.5 mmol) obtenido en la etapa 2 y paladio/carbono (0.2 g) se añadieron etanol (50 mL) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 mL), y la mezcla se agitó a presión atmosférica bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración y la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.50 g, 2.2 mmol, 49%).
MS (ESI) m/z 228 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 88.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz,
1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.38 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia D-16: Síntesis de [6-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1met¡lam¡na (D-16)
Figure imgf000125_0001
(etapa 1) Síntes¡s de 4-met¡l-6-[4-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l1p¡r¡m¡d¡na
A 4-cloro-6-met¡lp¡r¡m¡d¡na (4.78 g, 37.4 mmol), ác¡do 4-tr¡fluoromet¡lfen¡lborón¡co (8.47 g, 44.6 mmol) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (1.40 g, 1.21 mmol) se añad¡ó aceton¡tr¡lo (50 mL). A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó una soluc¡ón de carbonato de sod¡o (12.9 g, 121 mmol) en agua (9 mL), y la mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de argón durante 3 h, y se vert¡ó en agua. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo, y la capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sod¡o.
El desecante se separó por f¡ltrac¡ón, y el d¡solvente se evaporó. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título (6.13 g, 25.8 mmol, 69%).
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCla): 89.17 (s, 1H), 8.17 (d, J - 8.1 Hz,
2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
(etapa 2) Síntes¡s de 4-bromomet¡l-6-[4-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l]p¡r¡m¡d¡na
Al compuesto (5.92 g, 24.7 mmol) obten¡do en la etapa 1, N-bromosucc¡n¡m¡da (39.2 g, 223 mmol) y peróx¡do de benzo¡lo (4.86 g, 20.1 mmol) se añad¡ó tetracloruro de carbono (100 mL), y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó h¡drógeno carbonato de sod¡o acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo, y la capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sod¡o. El desecante se separó por f¡ltrac¡ón, y el d¡solvente se evaporó. El res¡duo obten¡do se secó med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo para dar el compuesto del título (0.73 g, 2.3 mmol, 9%).
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCla): 89.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H).
(etapa 3) Síntes¡s de [6-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]met¡lam¡na (D-16)
A una soluc¡ón del compuesto (0.73 g, 2.3 mmol) obten¡do en la etapa 2 en etanol (10 mL) se añad¡ó gota a gota amoníaco acuoso concentrado (15 mL) durante 10 m¡n, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título (0.17 g, 0.69 mmol, 30%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 89.26 (s, 1H), 8.40 (a, J = 8.1 Hz,
2H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).
Ejemplo de Referenc¡a D-18: Síntes¡s de [4-[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l1-2-p¡r¡d¡l1met¡lam¡na (D-18)
Figure imgf000125_0002
(etapa 1) Síntes¡s de [4-[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l1-2-p¡r¡d¡l1metanol
A (4-doro-2-piridil)metanol (1.51 g, 10.5 mmol), ácido [6-(trifluorometM)-3-piridil]borónico (1.99 g, 10.5 mmol), carbonato de sodio (3.40 g, 32.1 mmol) y 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenodidoropaladio (Pd-118, 0.70 g, 1.07 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (50 mL) y agua (5 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice gel (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.36 g, 5.35 mmol, 51%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de [4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]metilamina (D-18)
Al compuesto (1.36 g, 5.38 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadió cloruro de tionilo (25 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se añadió a amoníaco acuoso (25 mL), y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (286 mg, 1.13 mmol, 21%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 89.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-19: Síntesis de ditrifluoroacetato de [5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil1metilamina (D-19) (etapa 1) Síntesis de [5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]- piridin-3-carbonitrilo
A 5-bromopiridin-3-carbonitrilo (250 mg, 1.4 mmol), ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (290 mg, 1.5 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (50 mg, 0.068 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (2.5 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (2.5 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 110°C durante 15 min. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (23b mg, 0.94 mmol, 67%).
MS (SSI) m/z 249 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de ditrifluoroacetato de [5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil]metilamina (D-19)
El compuesto (235 mg, 0.94 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en etanol (5 mL), y la mezcla se sometió a reducción usando un aparato de hidrogenación de flujo (cubo H, fabricado por ThalesNano Nanotechnology) bajo las condiciones de Pd al 10%/C (30 mm), 65°C, 50 bar, gasto de flujo 1 mL/min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (37 g, 0.11 mmol, 12%).
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
D-20 descrito en la Tabla 16 se sintetizó usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-19.
[Tabla 16]
Figure imgf000126_0001
Ejemplo de Referencia D-21: Síntesis de hidrocloruro de [3-[5- ítr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llfen¡llmet¡lam¡na (D-21)
Figure imgf000127_0001
(etapa 1) Síntes¡s de 3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]benzonitnlo
A 2-bromo-5-trifluorometilpirimidina (1.3 g, 5.5 mmol), ác¡do 3-cianofenilborónico (0.97 g, 6.6 mmol), y 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenod¡cloropalad¡o (II) (0.20 g, 0.27 mmol) se añad¡eron 1,4-d¡oxano (50 mL) y soluc¡ón de h¡drógeno carbonato de sod¡o acuoso saturado (30 mL) y la mezcla se agitó a 105°C durante 1.5 h. El mater¡al ¡nsoluble se separó por f¡ltrac¡ón, se añad¡ó acetato de etilo al f¡ltrado, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sod¡o. El desecante se separó por f¡ltrac¡ón y el d¡solvente se evaporó y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.0 g, 4.0 mmol, 73%).
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.08 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H).
(etapa 2) Síntes¡s de h¡drocloruro de [3-[5-(tnfluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]fen¡l]met¡lam¡na (D-21)
A una soluc¡ón del compuesto (1.0 g, 4.0 mmol) obten¡do en la etapa 1 en ác¡do acét¡co (30 mL) se añad¡ó palad¡o al 10%/carbono (0.30 g), y la mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a 25°C durante 3 h. El catal¡zador se separó por f¡ltrac¡ón, y el f¡ltrado se d¡solv¡ó por ad¡c¡ón de d¡clorometano 15 mL). Se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0.50 mL, 3.6 mmol) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (1.0 g, 4.6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 40 m¡n. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo). El compuesto obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.13 g, 0.45 mmol, 11%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 89.39 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 4H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18 -4.17 (m, 2H ).
Ejemplo de Referencia D-22: Síntesis de [3-[2-(tr¡fluoro-met¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡llfen¡llmet¡lam¡na (D-22)
Figure imgf000127_0002
(etapa 1) Síntesis de 3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]benzonitrilo
A 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina (3.0 g, 13 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (2.3 g, 16 mmol), carbonato de sodio (2.8 g, 26 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfina)-ferrocenodicloropaladio (II) (0.47 g, 0.65 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (80 mL) y agua (20 mL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice gel (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título 2.4 g, 9.6 mmol, 73%).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 89.12 (s, 2H), 7.93 - 85 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H).
(etapa 2) Síntesis de [3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]-fen¡l]met¡lamina (D-22)
Al compuesto (2.0 g, 8.0 mmol) obtenido en la etapa 1 y sesquihidrato de cloruro de cobalto (II) (0.10 g, 0.80 mmol) se añadieron tetrahidrofurano (28 mL) y agua (4 mL). Se añadió tetrahidroborato de sodio (0.61 g, 16 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se ajustó a pH 1 con 3 mol/L de ácido clorhídrico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó tetrahidrofurano bajo presión reducida de la mezcla de reacción, y se ajustó a pH 8 - 9 con amoníaco acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.11 g, 0.41 mmol, 5%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 89.28 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 -7.32 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-23: Síntesis de [3-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il1fenil1metilamina (D-23)
Figure imgf000128_0001
(etapa 1) Síntesis de 3-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-benzon¡tr¡lo
A 2-cloro-5-trifluorometilpirazina (1.0 g, 5.5 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (0.81 g, 5.47 mmol), carbonato de potasio (2.3 g, 16 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.35 g, 3.21 mol) se añadieron 1,4-dioxano (40 mL) y agua (10 mL) y la mezcla se agitó a 85°C durante 5 h. La mezcla de reacción se añadió a solución de cloruro de amonio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.92 g, 3.7 mmol, 67%).
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H).
(etapa 2) Síntesis de [3-[5-(trifluorometil)pirazin-2- ¡l]fen¡l]metilam¡na (D-23)
A una solución del compuesto (0.72 g, 2.9 mmol) obtenido en la etapa 1 en ácido acético (22 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (0.22 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.12 g, 0.47 mmol, 16%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 4.28 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-24: Síntesis de [3-[6-(tr¡fluorometil)p¡r¡daz¡n-3-¡l1fen¡l1met¡lam¡na (D-24)
Figure imgf000128_0002
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia D-35, etapa 1 en lugar de 5-bromo-2-tr¡fluoromet¡lpirimidina, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia, D-22, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 19%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 - 3.18 (m, 2H), 8.10 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 3.98 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-25: Síntesis de hidrocloruro de [2-(4-clorofenil)-4- piridillmetilamina (D-25)
Figure imgf000129_0001
(etapa 1) Síntesis de N-[(2-cloro-4- piridil)metil]carbamato de terc-butilo
Se disolvió (2-cloro-4-piridil)metilamina (14 g, 0.10 mol) por adición de diclorometano (120 mL), se añadieron trietilamina (23 mL, 0.20 mol) y dicarbonato de di-terc-butilo (26 g, 0.12 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice gel (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (22 g, 0.091 mmol, 91%).
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de N-[[2-(4-clorofenil)-4- piridil]-metil]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (1.4 g, 5.9 mmol) obtenido en la etapa 1, ácido 4-clorcfenilborónico (1.0 g, 6.4 mmol), carbonato de sodio (1.6 g, 15 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.21 g, 0.13 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (20 mL) y agua (5 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.0 g, 3.1 mmol, 54%).
MS (SSI) m/z 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCh) 88. 62 (d, J - 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.37 - 4.39 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [2-(4-clorofenil)-4-piridil]metilamina (D-25)
Al compuesto (1.0 g, 3.1 mmol) obtenido en la etapa 2 se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 80 mL, 0.32 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.49 g, 1.9 mmol, 61%).
MS (SSI) m/z 219 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.79 (brs, 3H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia D-26: Síntesis de hidrocloruro de [2-[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l1-4-pir¡d¡l1met¡lam¡na (D-26)
Figure imgf000129_0002
(etapa 1, Síntesis de [[2-[6-{trifluorometil)-3-piridil]-4-piridil]metil]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (12 g, 50 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-25, etapa 1 y ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (11 g, 60 mmol), carbonato de sodio (21 g, 0.10 mol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) (1.8 g, 2.5 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (100 mL) y agua (20 mL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (11 g, 31 mmol, 62%).
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de hidrocloruro de [2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-4-piridM]metilamina (D-26)
Al compuesto (11 g, 31 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 120 mL, 0.48 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (8.0 g, 28 mmol, 90%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 810.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 -4.19 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia D-27: Síntesis de [2-[5-(tr¡fluoromet¡l-2-p¡rid¡l1-4-p¡r¡d¡l1met¡lam¡na (D-27)
Figure imgf000130_0001
(etapa 1) Síntesis de [2-[5-(tnfluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-4- piridil]metanol
A (2-cloro-4-piridil)metanol (3.00 g, 20.9 mmol), E-4 (7.57 g, 25.1 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1.15 g, 2.09 mmol), acetato de paladio (0.23 g, 1.05 mmol), carbonato de cesio (13.6 g, 41.8 mmol) y cloruro de cobre (I) (2.06 g, 20.9 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (300 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4.12 g, 16.2 mmol, 77%).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.91 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H).
(etapa 2) Síntesis de [2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-4- piridil]metilamina (D-27)
A una solución del compuesto (2.2 g, 8.5 mmol) obtenido en la etapa 1 en tolueno (20 mL) se añadió cloruro de tionilo (5 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El material insoluble se recolectó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se post-secó. Al sólido obtenido se añadió amoníaco acuoso (50 mL). La mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 70°C durante 5 h, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo para dar el compuesto del título (0.30 g, 1.2 mmol, 14%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.22 (s, 1H), S.02 (m, 2H, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J 5.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-28: Síntesis de hidrocloruro de [2-[2-(tr¡fluoromet¡l)-p¡rim¡d¡n-5-¡l1-4-p¡r¡d¡l1met¡lam¡na (D-28)
Figure imgf000130_0002
(etapa 1) Síntesis de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina
A 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina (6.8 g, 30 mmol), bis(pinacolato)diboro (11 g, 40 mmol), acetato de potasio (3.3 g, 90 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) (0.10 g, 0.14 mmol) se añadió 1,4-dioxano (100 mL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 4 h. El material insoluble se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5.0 g, 18 mmol, 61%).
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de N—[[2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-4-piridil]metil]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (1.7 g, 6.0 mmol) obtenido en la etapa 1 y el compuesto (2.5 g, 10 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-25, etapa 1, carbonato de sodio (2.4 g, 17 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (30 mg, 0.041 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (25 mL) y agua 5 ml y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1. g, 3.0 mmol, 50%).
MS (ESI) m/z 355 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [2-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-4-piridil]metilamina (D-28)
Al compuesto (1.1 g, 3.0 mmol) obtenido en la etapa 2 se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 25 mL, 0.10 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.68 g, 2.3 mmol, 79%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.51 (s, 2H), 8.83 (a, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-29: Síntesis de 2-[4-(aminometil)-2- piridil1-5-(trifluorometil)fenol (D-29)
Figure imgf000131_0001
(etapa 1) Síntesis de 2-[2-metoxi-4-(trifluorometil)-fenil]piridin-4-carbonitrilo
A 2-cloropiridin-4-carbonitrilo (26 g, 0.19 mol) y ácido [2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]borónico (44 g, 0.23 mol) se añadieron carbonato de sodio (40 g, 0.38 mol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (7.0 g, 9.5 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (40C mL) y agua (100 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 g, 0.14 mol, 76%).
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, io J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
(etapa 2) Síntesis de 2-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-piridin-4-carbonitrilo
A una solución del compuesto (40 g, 0.14 mol) obtenido en la etapa 1 en diclorometano (4 L) se añadió 1 mol/L de tribromuro de boro (solución de diclorometano, 0.25 L, 0.25 mol) a -70°C y la mezcla se agitó a -20°C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (24 g, 0.091 mol, 63%).
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de 2-[4-(aminometil)-2-piridil]-5-(trifluorometil)fenol (D-29)
A una solución del compuesto (24 g, 91 mmol) obtenido en la etapa 2 en etanol (1.0 L) se añadió paladio al 10%/carbono (3.0 g), y la mezcla se agitó a 50 psi de presurización bajo una atmósfera de hidrógeno, a 70°C durante 3 h. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título (15 g, 56 mmol, 62%).
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), S.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.88 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-30: Síntesis de r4-r4-(tr¡fluoro-metoxi)fen¡l1-2-p¡r¡d¡l1met¡lam¡na (D-30)
Figure imgf000132_0001
(etapa 1) Síntes¡s de 4-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]p¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo
A 4-cloro-2-c¡anop¡r¡d¡na (0.50 g, 3.6 mmol), ác¡do 4-tr¡fluorometox¡fen¡lborón¡co (0.74 g, 3.6 mmol) y 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenod¡cloropalad¡o (II) (0.13 g, 0.18 mmol) se añad¡eron 1,4-d¡oxano (20 mL) y 1 mol/L de soluc¡ón de carbonoto de sod¡o acuoso (20 mL) y la mezcla se ag¡tó con calentam¡ento ut¡l¡zando un reactor de m¡croondas a 100°C durante 20 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o. El desecante se separó por f¡ltrac¡ón, y el d¡solvente se evaporó. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (hexano/acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título (0.71 g, 2.7 mmol, 74%).
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
(etapa 2) Síntes¡s de [4-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1-2-p¡r¡d¡l1-met¡lam¡na (D-30)
A una soluc¡ón del compuesto (0.67 g, 2.5 mmol) obten¡do en la etapa 1 en ác¡do acét¡co (28 mL) se añad¡ó palad¡o al 10%/carbono (0.19) y la mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. El catal¡zador se separó por f¡ltrac¡ón, se añad¡ó acetato de et¡lo al f¡ltrado y la mezcla se lavó con h¡drógeno carbonato de sod¡o acuoso saturado. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, y el desecante se separó por f¡ltrac¡ón, y el d¡solvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.51 g, 1.9 mmol, 75%).
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
Ejemplo de Referenc¡a D-31: Síntes¡s de h¡drocloruro de [4-[5-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l1-2-p¡r¡d¡l1met¡lam¡na (D-31)
Figure imgf000132_0002
HCl
(etapa 1) Síntes¡s de N-[(4-cloro-2-p¡r¡d¡l)met¡l]carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de (4-cloro-2-p¡r¡d¡l)met¡lam¡na (23 g, 0.20 mol) en d¡clorometano (250 mL) se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (56 mL, 0.40 mol) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (52 g, 0.24 mol), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título (45 g, 0.18 mol, 92%).
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
(etapa 2) Síntes¡s de h¡drocloruro de [4-[5-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-2-p¡r¡d¡l]met¡lam¡na (D-31)
Al compuesto (21 g, 83 mmol) obten¡do en la etapa 1, E-4 (36 g, 0.12 mol), 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno (5.6 g, 10 mmol), acetato de palad¡o (1.1 g, 4.9 mmol), carbonato de ces¡o (66 g, 0.20 mol) y cloruro de cobre (I) (10 g, 0.10 mol) se añad¡ó N,N-d¡met¡lformam¡da (450 ml) y la mezcla se ag¡tó a 100°C durante 4 h. El mater¡al ¡nsoluble se separó por f¡ltrac¡ón, se añad¡ó acetato de et¡lo al f¡ltrado y la mezcla se lavó suces¡vamente con agua y salmuera saturada. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, y el desecante se separó por f¡ltrac¡ón, y el d¡solvente se evaporó. Al res¡duo obten¡do se añad¡ó 4 mol/L de cloruro de h¡drógeno (soluc¡ón de d¡clorometano, 10 mL, 40 mmol), y la mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo obten¡do se añad¡ó d¡clorometano, y el mater¡al ¡nsoluble se recolectó por f¡ltrac¡ón y se secó para dar el compuesto del título (22 g, 74 mmol, 84%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz,
1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 4.56 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-32: Síntesis de hidrocloruro de [4-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il1-2-piridil1metilamina (D-32) (etapa 1) Síntesis de N-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-p¡r¡d¡l]metil]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (11 g, 47 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-31, etapa 1, bis(pinacolato)diboro (14 g, 56 mmol), acetato de potasio (3.8 g, 14 mmol) y 1,1’- bis(difenil-fosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (3.4 g, 4.2 mmol) se añadió N, N-dimetilformamida (200 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como un producto crudamente purificado (13 g).
(etapa 2) Síntesis de hidrocloruro de [4-[2-(tr¡fluoromet¡l)-p¡r¡mid¡n-5-¡l]-2-p¡r¡d¡l]met¡lam¡na (D-32)
Al producto crudamente purificado (0.60 g) obtenido en la etapa 1, 5-bromo-2-trifluorometil)pirimidina (0.50 g, 2.2 mmol, carbonato de sodio 1.47 g, 4.4 mmol) y 1,1 ’-bis difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (ll) (90 mg, 0.11 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (16 mL) y agua (4 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se añadieron diclorometano (20 mL) y 6 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 10 mL, 60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.36 g, 1.2 mmol, 57%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812.84 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H),
8.93 - 8.78 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
4.40 -4.28 (m, 2H).
D-33 a D-34 descrito en la Tabla 17 se sintetizaron usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-32.
[Tabla 17]
Figure imgf000133_0001
Ejemplo de Referencia D-35: Síntesis de hidrocloruro de [4-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2-piridil]metilamina (D-35)
Figure imgf000134_0001
(etapa 1) Síntesis de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina
A 3-(trifluorometil)-1 H-piridazin-6-ona (1.1 g, 6.7 mmol) se añadió oxicloruro de fósforo (10 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2.5 h, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron diclorometano y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla se alcalinizó por adición de carbonato de potasio para dividir la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.77 g, 4.2 mmol, 63%).
MS (ESI) m/z 182 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCh) 67.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(etapa 2) Síntesis de hidrocloruro de [4-[6-(trifluorometil)-piridazin-3-il]-2-piridil]metilamina (D-35)
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa 1 en lugar de 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 54%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.5 de Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-36: Síntesis de [5-[6-trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil]metilamina (D-36)
Figure imgf000134_0002
Utilizando 5-bromo-2-trifluorometilpiridina y ácido (5-ciano-3-piridil)borónico en lugar de 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina y ácido 3-cianofenilborónico, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-22, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 9%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 69.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-37: Síntesis de [5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3-piridil]metilamina (D-37)
(etapa 1) Síntesis de 5-[5-(trifluorometil)-2- piridil]-piridin-3-carbonitrilo
A 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (4.0 g, 18 mmol) y ácido 5-ciano-3-piridilborónico (3.1 g, 21 mmol) se añadieron carbonato de sodio (3.8 g, 35 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (0.66 g, 0.90 mmol), N,N-dimetilformamida (160 mL) y agua (40 mL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3.3 g, 13 mmol, 73%).
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H).
(etapa 2) Síntesis de [5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3- piridil]metilamina (D-37)
A una solución del compuesto (3.0 g, 12 mmol) obtenido en la etapa 1 en metanol (30 mL) se añadió níquel (50 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.42 g, 1.7 mmol, 14%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, IH) 8.48-8.42 (m, 2H), 4.58 (s, 2H). Ejemplo de Referencia D-38: Síntesis de hidrocloruro de [6-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1p¡rim¡d¡n-4-¡l1met¡lam¡na (D-38)
Figure imgf000135_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-cloro-6-[4-(tr¡fluorometoxi)-fen¡l]p¡r¡m¡d¡na
A 4,6-dicloropirimidina (131 g, 879 mmol), ácido 4-trifluometoxi)fenilborónico (200 g, 970 mol), carbonato de potasio (244 g, 1.77 mol) y tetraquil(trifenilfosfina)paladio (0) (21.5 g, 18.6 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (3.0 L) y agua (200 mL) y la mezcla se agitó a 105°C durante 6 h. El material insoluble se separó por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (78.0 g, 284 mmol, 32%).
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCla) 89.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
(etapa 2) Síntesis de 6-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidin-4-carbonitrilo
Al compuesto (1.0 g, 3.6 mmol) obtenido en la etapa 1, cianuro de sodio (0.22 g, 4.4 mmol) y 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (41 mg, 0.37 mmol) se añadieron agua (2 mL) y sulfóxido de dimetilo (6 mL) y la mezcla se agitó a 38°C durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió éter de petróleo, el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.80 g, 3.0 mmol, 83%).
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCls) 89.38 (s, 1H), 8.20 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [6-[4-(tr¡fluorometox¡)-fen¡l]p¡r¡m¡din-4-¡l]met¡lam¡na (D-38)
A una solución del compuesto (10 g, 38 mmol) obtenido en la etapa 2 en ácido acético (150 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (0.15 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 h. El catalizador se separó por filtración, al filtrado se añadió diclorometano y la mezcla se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el desecante se separó por filtración. Él disolvente se evaporó y el residuo obtenido se disolvió por adición de diclorometano (120 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (11 g, 49 mmol) y trietilamina (10 mL, 72 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.1 g, 13 mmol, 35%).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
Ejemplo de Referencia D-39: Síntesis de hidrocloruro de r2-r4-(2.2.2-tr¡fluoroetoxi)fen¡l1-4-p¡r¡d¡l1met¡lam¡na (D-39)
Figure imgf000136_0001
(etapa 1) Síntesis de 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
A una solución de 4-bromofenol (10 g, 58 mmol) en acetona (230 mL) se añadieron carbonato de potasio (24 g, 0.17 mol) y 2,2,2-trifluorometanosulfonato (17 g, 72 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material insoluble se separó por filtración, se evaporó acetona del filtrado bajo presión reducida (300 mbar, 30°C). Al residuo obtenido se añadió diclorometano (200 mL y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (13 g, 51 mmol, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.44 - 7.40 (m, 2H), 5.55 - 5.31 (m, 2H., 4.35-4.29 (m, 2H).
(etapa 2) Síntesis de 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(2,2,2- trifluoroetox¡)fen¡l]-1,3,2-d¡oxaborolano
Al compuesto (5.0 g, 20 mmol) obtenido en la etapa 1, bis(pinacolato)diboro (7.4 g, 29 mmol), acetato de potasio (5.7 g, 58 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (1.4 g, 1.9 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (100 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió éter dietílico al filtrado y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (5.0 g, 17 mmol, 85%).
MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.82 - 7.79 (m, 2H), 6.97 -6.93 (m, 2H), 4.43 -4.35 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
(etapa 3) Síntesis de N—[[2—[4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]-4-p¡r¡d¡l]met¡l]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (2.0 g, 6.6 mmol) obtenido en la etapa 1, el compuesto (1.5 g, 6.2 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-25, etapa 1, carbonato de sodio (1.7 g, 16 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (0.22 g, 0.30 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (20 mL) y agua (5 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió éter dietílico al filtrado y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.1 g, 2.9 mmol, 47%).
MS (ESI) m/z 383 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.55 (d, J = 4.8 de Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
(etapa 4) Síntesis de hidrocloruro de [2-[4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡fen¡l]-4-p¡r¡d¡l]met¡lam¡na (D-39)
Al compuesto (1.1 g, 2.9 mmol) obtenido en la etapa 3 se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 133 mL, 0.40 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.74 g, 2.3 mmol, 80%).
MS (ESI) m/z 233 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.90 (br s, 3H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia D-40: Síntesis de hidrocloruro de [6-[6-ftrifluorometil)-3-piridil1pirimldin-4-il1metilamina (D-40)
Figure imgf000137_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-cloro-6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidina
A 2,4-dicloropirimidina (6.0 g, 40 mmol), ácido [(6-trifluorometil)-3-piridil]borónico (8.5 g, 44 mmol), carbonato de potasio (11 g, 81 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.2 g, 1.o mmol) se añadieron 1,4-dioxano 150 mL) y agua (15 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a 110°C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3.5 g, 14 mmol, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.61 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
(etapa 2) Síntesis de 6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-pirimidin-4-carbonitrilo
Al compuesto (3.5 g, 14 mmol) obtenido en la etapa 1, cianuro de sodio (0.79 g, 16 mmol) y 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (0.15 g, 1.2 mmol) se añadieron agua (9 mL) y sulfóxido de dimetilo (25 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se añadió al agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.2 g, 8.8 mmol, 65%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.49 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidin-4-il]metilamina (D-40)
A una solución del compuesto (2.2 g, 8.8 mmol) obtenido en la etapa 2 en ácido acético (120 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (660 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 h. El catalizador se separó por filtración, se añadió diclorometano al filtrado y se lavó con solución de carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (1.0 g, 3.4 mmol, 40%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-41: Síntesis de hidrocloruro de [6-[5-(trifluorometil)-2-piridi n pirimidin-4-i n metilamina (D-41)
Figure imgf000137_0002
(etapa 1) Síntesis de 4-cloro-6-[5-(trifluorometil)-2- piridil]pirimidina
A 4-cloro-2H-pirimidin-6-ona (3.0 g, 23 mmol), E-4 (9.0 g, 30 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1.3 g, 2.3 mmol), acetato de paladio (0.26 g, 1.2 mmol), carbonato de cesio (15 g, 46 mmol) y cloruro de cobre (I) (2.3 g, 23 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (100 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. El material insoluble se separó por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió oxicloruro de fósforo (40 mL), y la mezcla se agitó a 105°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.55 g, 2.1 mmol, 9%).
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCh) 69.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H).
(etapa 2) Síntesis de 6-[5-(trifluorometil)-2- piridil]-pirimidine-4-carbonitrilo
Cianuro de sodio (0.17 g, 3.4 mmol) y 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (24 mg, 0.21 mmol) se disolvieron en agua (15 mL), una solución del compuesto (0.55 g, 2.1 mmol) obtenido en la etapa 1 en sulfóxido de dimetilo (50 mL) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se añadió al agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.35 g, 1.4 mmol, 66%).
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCh) 69.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [6-[5-(trifluorometil)-2- piridil]pirimidin-4-il]metilamina (D-41)
A una solución del compuesto (0.32 g, 1.3 mmol) obtenido en la etapa 2 en ácido acético (15 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (90 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se ajustó a pH 8 con solución de carbonato de sodio acuoso, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se disolvió en diclorometano (15 mL), se añadieron trietilamina (0.60 mL, 4.3 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0.34 g, 1.5 nmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se añadieron diclorometano (2 ml) y 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.10 g, 0.34 mmol, 27%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 69.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-42: Síntesis de hidrocloruro de [6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-ilipirimidin-4-il1metilamina (D-42)
Figure imgf000138_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-cloro-6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirimidina
Al compuesto (2.5 g, 9.1 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-28, etapa 1, 4,6-dicloropirimidina (2.4 g, 16 mmol) carbonato de potasio (3.3 g, 24 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.68 g, 0.60 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (150 mL) y agua (15 mL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. El materia insoluble se flitró, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.87 g, 3.3 mmol, 37%).
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 89.55 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
(etapa 2) Síntesis de 6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]pirimidin-4-carbonitrilo
A una solución de cianuro de sodio (0.19 g, 4.0 mmol) y 1,4-diazabicido[2.2.2]octano (41 mg, 0.37 mmol) en agua (2 mL) se añadió una solución del compuesto (0.85 g, 3.3 mmol) obtenido en la etapa 1 en sulfóxido de dimetilo (6 mL) y la mezcla se agitó a 33°C durante 7 h. La mezcla de reacción se añadió al agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió éter de petróleo, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.55 g, 2.2 mmol, 67%).
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [6-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]pirimidin-4-il]metilamina (D-42)
A una solución del compuesto (0.55 g, 2.2 mmol) obtenido en la etapa 2 en ácido acético (20 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (20 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 h. El catalizador se separó por filtración, se añadió diclorometano al filtrado y la mezcla se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 20 mL, 80 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.18 g, 0.625 mmol, 28%).
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.78 (s, 2H), 9.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (brs, 3H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H)
Ejemplo de Referencia D-43: Síntesis de hidrocloruro de [6-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil1p¡r¡daz¡n-4-¡l1met¡lam¡na (D-43) (etapa 1) Síntesis de N-[(3,6-d¡clorop¡ridaz¡n-4-¡l)met¡l]carbamato de terc-butilo
A N-Boc-glicina (10 g, 57 mmol), 3,6-dicloropiridazina (5.0 g, 34 mmol) y nitrato de plata (I) (0.57 g, 3.4 mmol) se añadieron agua (60 mL) y ácido trifluoroacético (0.50 mL, 6.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C, y se añadió lentamente una solución de persulfato de amonio (14 g, 61 mmol) en agua (20 mL) durante 20 min. Después de la agitación durante 30 min, se añadió acetato de isopropilo (200 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se enfrió a 20°C, se ajustó a pH9 con amoníaco acuoso y la mezcla se dividió. La capa acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (50 mL), y la capa orgánica combinada se lavó con 1 mol/L de solución de carbonoto hidrógeno de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el desecante se separó por filtración. Se añadió hexano y el material insoluble resultante se recolectó por filtración, y se secó para dar el compuesto del título (2.0 g, 7.2 mmol, 21%).
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de N-[[3-cloro-6-(trifluorometil fenil1-piridazin-4-il1metil1carbamato de terc-butilo
Al compuesto (0.90 g, 3.2 mmol) obtenido en la etapa 1, ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (0.58 g, 5.0 mmol), carbonato de sodio (2.1 g, 20 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) (0.20 g, 0.28 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (20 mL) y agua (5 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a 110°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.60 g, 1.5 mmol, 51%).
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [6-[4-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l]p¡ridaz¡n-4-¡l]met¡lam¡na (D-43)
A una solución del compuesto (0.60 g, 1.5 mmol) obtenido en la etapa 2 en ácido acético (20 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (22 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno et temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 5 mL, 25 mmol), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.16 g, 0.49 mmol, 32%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 3H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.24 -8.19 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 -4.23 (m, 2H).
D-44 descrito en la Tabla 18 se sintetizó usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-43.
[Tabla 18]
Figure imgf000140_0002
Ejemplo de Referencia D-45: Síntesis de [5-[4-(trifluoro-metil)fenil1piridazin-3-il1metilamina (D-45)
Figure imgf000140_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-piridazin-6-ona
A 4-cloro-1H-piridazin-6-ona (2.0 g, 15 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (3.5 g, 18 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (0.58 g, 0.79 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (20 mL) y hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (16 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a 105°C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió éter dietílico, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (1.2 g, 5.0 mmol, 33%).
MS (ESI) m/z 241 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 813.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H, 8.04 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
(etapa 2) Síntesis de 3-cloro-5-[4-(trifluorometil)fenil]-piridazina
Al compuesto (1.2 g, 5.0 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadió oxicloruro de fósforo (15 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a 105°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.50 g, 1.5 mmol, 51%).
MS (SSI) m/z 259 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCls) 89.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H).
(etapa 3) Síntesis de 5-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-3-carbonitrilo
El compuesto (0.42 g, 1.6 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió por adición de N,N-Dimetilformamida (25 mL). Cianuro de zinc (0.37 g, 3.2 mmol), tris(dibencilideneacetona)-dipaladio (0) (75 mg, 0.030 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno (45 mg, 0.080 mmol) se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 110°C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió diclorometano y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: para dar el compuesto del título (0.32 g, 1.3 mmol, 80%).
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, CDCh) 89.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d-, J = 4.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.1 de Hz, 2H).
(etapa 4) Síntesis de [5-[4-trifluorometil)fenil]piridazin-3-il]metilamina (D-45)
A una solución del compuesto (0.36 g, 1.5 mmol) obtenido en la etapa 3 en metanol (15 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (0.30 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 25°C durante 30 min. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.23 g, 0.91 mmol, 63%).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-46: Síntesis de hidrocloruro de [5-[6-(trifluorometil)-3-piridil1piridazin-3-il1metilamina (D-46)
Figure imgf000141_0001
A una solución de un compuesto (1.0 g, 4.0 mmol) obtenido utilizando ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico en lugar de ácido 4-(trifluorometil)-fenilborónico, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-45, etapas 1-3, en metanol (40 mL) se añadieron ácido clorhídrico concentrado (1 mL) y paladio al 10%/carbono (0.30 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 25°C durante 1 h. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron diclorometano (30 mL), trietilamina (1.5 mL, 11 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1.1 g, 5.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 5 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.65 g, 2.2 mmol, 56%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.96 - 9.95 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.66-3.53 (m, 2H), 3.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-47: Síntesis de hidrocloruro de [5-[5-(trifluorometil)-2-piridil1piridazin-3-il1metilamina (D-47)
Figure imgf000141_0002
(etapa 1) Síntesis de 3-cloro-5-[5-(trifluorometil)-2- piridil1piridazina
A 4-cloro-1 H-piridazin-6-ona (4.5 g, 35 mmol), E-4 (13 g, 41 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1.9 g, 3.5 mmol), acetato de paladio (0.39 g, 1.7 mmol), carbonato de cesio (23 g, 69 mmol) y cloruro de cobre (I) (3.4 g, 35 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (100 mL) y la mezcla se agitó a 105°C durante 6 h. El material insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió oxicloruro de fósforo (30 mL), y la mezcla se agitó a 105°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.1 g, 8.1 mmol, 23%).
MS (ESI) m/z 260 (M-H)+
1H MMR (400 MHz, DMSO-da) 89.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 3.62-8.51 (m, 3H).
(etapa 2) Síntesis de 5-[5-(trifluorometil)-2- piridil]-piridazin-3-carbonitrilo
El compuesto (1.0 g, 3.9 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió por adición de N,N-Dimetilformamida (20 mL). Cianuro de zinc (0.27 g, 2.3 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.14 g, 0.15 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.16 g, 0.29 mmol) se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó con calentamiento a 110°C durante 4.5 h. A la mezcla de reacción se añadió diclorometano y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.30 g, 1.2 mmol, 31%).
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de [5-[5-(trifluorometil)-2- piridil]piridazin-3-il]metilamina (D-47)
A una solución del compuesto (0.60 g, 2.4 mmol) obtenido en la etapa 2 en ácido acético (15 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (0.18 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno at 25°C durante 1.5 h. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron diclorometano (30 mL), trietilamina (3.5 mL, 25 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2.0 g, 9.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió diclorometano y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 5 mL, 0.10 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.50 g, 1.7 mmol, 71%).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.59 - 8.52 (m, 3H), 4.54 - 4.50 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia D-48: Síntesis de hidrocloruro de 4-(am¡nomet¡l)-2-[5-(tr¡fluorometil)-2-p¡r¡d¡l1fenol (D-48)
Figure imgf000142_0001
3-Bromo-4-metoxibenzonitrilo (7.7 g, 36 mmol) y borato de triisopropilo (14 g, 73 mmol) se disolvieron por adición de tetrahidrofurano (150 mL), y 2.5 mol/L de n-butil-litio (solución de hexano, 22 mL, 55 mmol) se añadió lentamente durante 20 min a -78°C. Después de la agitación a -78°C durante 2 h, a la mezcla de reacción se añadió ácido fosfórico al 7% (100 mL), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió, a la capa orgánica se añadió diclorometano, y la mezcla se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% (200 mL). La capa acuosa se lavó con éter dietílico, se ajustó a pH 2.5 con ácido fosfórico al 85% y el material insoluble se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (5.1 g, 29 mmol, 79%).
MS (ESI: m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88.03 (s, 2H), 7.86 -7.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). etapa 2) Síntesis de 4-metoxi-3-[5-(trifluorometil-2- piridil1benzonitrilo
Al compuesto (1.1 g, 6.0 mmol) obtenido en la etapa 1,2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (1.2 g, 5.5 mmol), carbonato de sodio (1.2 g, 11 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) (0.20 g, 0.27 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (16 mL) y agua (4 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.4 g, 5.1 mmol, 92%).
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de N-[[4-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (1.5 g, 5.4 mmol) obtenido en la etapa 2 e sesquihidrato de cloruro de cobalto (II) (0.70 g, 5.4 mmol) se añadieron tetrahidrofurano (60 mL) y agua (40 mL). A la mezcla de reacción se añadió tetrahidroborato de sodio (0.51 g, 14 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se añadió 3 mol/L de ácido clorhídrico (150 mL). Se evaporó tetrahidrofurano de la mezcla de reacción bajo presión reducida, y la mezcla se ajustó a pH8 - 9 con amoníaco acuoso. A la mezcla de reacción se añadió y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (5 mL), y se añadió 1 mol/L de tribromuro de boro (solución de diclorometano, 10 mL, 10 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 7 h, la mezcla de reacción se ajustó pH 8 con solución de carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió por adición de diclorometano (5 ml), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (-70°C, 0.46 g, 2.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano) para dar el compuesto del título (0.28 g, 0.76 mmol, 14%).
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
1H MMR (400 MHz, CDCla) 813.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 - 8.2 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
(etapa 4) Síntesis de hidrocloruro de 4-(aminometil)-2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]fenol (D-48)
Al compuesto (0.28 g, 0.76 mmol) obtenido en la etapa 3 se añadieron diclorometano (3 mL) y 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.21 g, 0.67 mmol, 88%).
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.08 (s, 1H), 8.46-8.41 (m, 5H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia D-49: Síntesis de hidrocloruro de 4-(am¡nomet¡l-2-[5-(tr¡fluorometil)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1fenol (D-49)
Figure imgf000143_0001
Utilizando 2-cloro-S-(trifluorometil)pirimidina en lugar de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-48, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 6%).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 89.29 (s, 2H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia D-50: Síntesis de hidrocloruro de 4-(am¡nomet¡l)-2-[5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l1fenol (D-50)
Figure imgf000143_0002
(etapa 1) Síntesis de 4-metoxi-3-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il1benzonitrilo
Utilizando 2-doro-5-(trifluorometil)pirazina en lugar de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-48, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 92%).
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
(etapa 2) Síntesis de [4-metoxi-3-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]fenil]metilamina
A una solución del compuesto (1.2 g, 4.3 mmol) obtenido en la etapa 1 en ácido acético (120 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (0.50 g), y la mezcla se agitó bajo un atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se separó por filtración, al filtrado se añadió diclorometano (100 mL) y la mezcla se lavó con solución de carbono de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.20 g, 0.71 mmol, 16%).
MS (ESI) m/z 284 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de 4-(aminometil)-2-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]fenol (D-50)
El compuesto (0.20 g, 0.71 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió por adición de diclorometano (25 mL) y 1 mol/L de tribromuro de boro (solución de diclorometano, 3 mL, 3 mmol) se añadió a -78°C. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con solución de carbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de cloruro de hidrógeno (solución de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió diclorometano, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.19 g, 0.61 mmol, 87%).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 811.30 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (br s, 3H), 8.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 -3.97 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia D-51: Síntesis de hidrocloruro de 6-(am¡nomet¡l)-4-[5-(tr¡fluorometil)-2-p¡r¡d¡l1p¡r¡d¡n-3-ol (D-51)
Figure imgf000144_0001
(etapa 1) Síntesis de 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina
Se añadió N,N-dimetilformamida (25 mL) para suspender hidruro de sodio (60% en aceite, 1.8 g, 45 mmol), y una solución de 2-cloro-5-hidroxipiridina (5.0 g, 39 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió lentamente gota a gota durante 45 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, se añadió gota a gota éter clorometilmetílico (3.3 mL, 43 mmol) durante 10 min, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5.4 g, 31 mmol, 80%).
MS (ESI) m/z 174 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
(etapa 2) Síntesis de ácido [2-cloro-5-(metoximetoxi)-4- piridil1borónico
A una solución del compuesto (4.5 g, 26 mmol) obtenido en la etapa 1 en tetrahidrofurano (500 mL) se añadió 1.3 mol/L de terc-butil-litio (40 mL, 52 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 30 min. Una solución de borato de triisopropilo (9.7 g, 52 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió gota a gota a -78°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo (100 mL) y agua (60 mL) para dividir la mezcla, y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se ajustó a pH 1 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y el material insoluble se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3.0 g, 14 mmol, 54%).
MS (ESI) m/z 218 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 88.45 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.24 s, 2H, 3.40 (s, 3H).
(etapa 3) Síntesis de 2-cloro-5-(metoximetoxi-4-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridina
Al compuesto (5.0 g, 22 mmol) obtenido en la etapa 2, 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (6.2 g, 29 mmol), carbonato de sodio (4.7 g, 44 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) (0.80 g, 1.1 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (80 mL) y agua (20 mL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. El material insoluble se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.0 g, 6.3 mmol, 28%).
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 89.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
(etapa 4) Síntesis de 5-hidroxi-4-[5-(trifluorometil)-2- piridil]piridin-2-carbonitrilo
El compuesto (4.8 g, 15 mmol) obtenido en la etapa 3 se disolvió por adición de N,N-dimetilformamida (300 mL). Cianuro de zinc (1.1 g, 9.1 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.30 g, 0.32 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.60 g, 1.1 mmol) se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó con calentamiento a 110°C durante 12 h. A la mezcla de reacción se añadió diclorometano y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo. para dar el compuesto del título (1.3 g, 4.9 mmo, 33%).
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 814.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, = 4.0 Hz J, 1H), 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H)
(etapa 5) Síntesis de hidrocloruro de 6-(aminometil)-4-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridin-3-ol (D-51)
A una solución del compuesto (0.90 g, 3.4 mmol) obtenido en la etapa 4 en metanol (150 mL) se añadieron paladio al 10%/carbono (270 mg) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 h. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.36 g, 1.2 mmol, 35%).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.16 (s, 1H), 8.49 -3.38 (m, 6H), 8.19(s, 1H), 4.13 -4.14 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia D-52: Síntesis de hidrocloruro de 1-[3-cloro-5-[6-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡rid¡l1fen¡l1c¡clopropanam¡na (D-52)
Figure imgf000145_0001
(etapa 1) Síntesis de N-[1-(3-bromo-5- clorofenil)-c¡cloprop¡l]carbamato de terc-butilo
A una solución de 3-bromo-5-clorobenzonitrilo 0.22 g,1.0 mmol) en éter dietílico (3 mL) se añadió tetraisopropóxido de titanio (0.21 mL, 1.1 mmol). Se añadió 3 mol/L de bromuro de etilmagnesio (solución de éter dietílico, 0.73 ml, 2.2 mmol) gota a gota a -70°C y la mezcla se agitó durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boroéter dietílico (0.25 mL, 2.0 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar un intermediario (60 mg, 0.17 mmol). Al intermediario obtenido (60 mg) se añadieron diclorometano (2 mL), trietilamina (0.070 mL, 0.50 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo {40 mg, 0.18 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (30 mg, 0.095 mmol, 10%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 -1.12 (m, 4H) (etapa 2) Síntesis de N-[1-[3-cloro-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]ciclopropil]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (30 mg, 0.095 mmol) obtenido en la etapa 1, ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (23 mg, 0.11 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (7.0 mg, 0.0096 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (1 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (0.3 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 115°C durante 20 min. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (22 mg, 0.053 mmol, 56%).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.30, (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 1.53 -1.21 (m, 13H).
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de 1-[3-cloro-5-[6-(trifluorometil-5-piridil]fenil]ciclopropanamina (D-52)
Al compuesto 22 mg, 0.053 mmol) obtenido en la etapa 2 se añadieron diclorometano (2 mL), 4 mol/L de ácido clorhídrico (solución en 1,4-dioxano, 2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, y el resto se disolvió en agua-acetonitrilo y se liofilizó para dar el compuesto del título (16 mg, 0.045 mmol, 85%).
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.19 (s, 1H), 9.02 (s, 3H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 4H).
Ejemplo de Referencia D-53: Síntesis de 1-[2-[4-(tr¡fluoro-met¡l)fen¡l1-4-p¡rid¡l1c¡clopropanam¡na (D-53)
(etapa 1) Síntesis de 2-[4-(trifluorometil)fenil]piridina 4- carbonitrilo
A 2-cloropiridin-4-carbonitrilo (0.15 g, 1.1 mmol), ácido [4-(trifluoromet¡l)fen¡l]borón¡co (0.27 g, 1.4 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (40 mg, 0.054 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (7.5 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (2.5 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 120°C durante 20 min. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.27 g, 1.1 mmol, 99%).
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de 1-[2-[4-(trifluorometil)fenil1-4- piridil1ciclopropanamina (D-53)
A una solución del compuesto (0.27 mg, 1.1 mmol) obtenido en la etapa 1 en tetrahidrofurano (6.5 mL) se añadió tetraisopropóxido de titanio (0.48 mL, 1.61 mmol), y la mezcla se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota 0.95 mol/L de bromuro de etilmagnesio, (solución de tetrahidrofurano, 3.3 mL, 3.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min, y a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió complejo de trifluoruro de boroéter dietílico (0.33 mL, 2.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico (3.3 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió 2 mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (21 mL). Utilizando diclorometano, el material insoluble se separó por filtración a través de celite, y el filtrado obtenido se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (19 mg, 0.067 mmol, 6%).
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
D-54 descrito en la Tabla 19 se sintetizó usando reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-53.
[Tabla 19]
Figure imgf000147_0003
Ejemplo de Referencia D-55: Síntesis de hidrocloruro de [3-[[2-(trifluorometil)-4-piridil1metoxi1fenil1metilamina (D-55)
Figure imgf000147_0001
Se disolvieron N-[(3-hidroxifenil)metil1carbamato de terc-butilo (0.18 g, 1.0 mmol), E-1 (0.22 g, 1.0 mmol) y trifenilfosfina (0.39 g, 1.5 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.32 mL, 1.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se añadió 4 mol/L de ácido clorhídrico (solución de 1,4-dioxano, 3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.13 g, 0.40 mmol, 40%).
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
Ejemplo de Referencia D-56: Síntesis de 4-(am¡nometil)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1benzoato de terc-butilo (D-56)
Figure imgf000147_0002
(etapa 1) Síntesis de ácido 4-bromo-2-[4-(trifluorometil)-fenil1benzoico
Ácido 2,4-dibromobenzoico (10.0 g, 36.0 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (7.50 g, 39.6 mmol), hidróxido de litio (3.30 g, 79.2 mmol) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (1.0 g, 1.09 mmol) se disolvieron en agua (108 mL) y N-metil-2-pirrolidona (108 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento a 65°C durante 24 h. Después de la filtración, se añadió agua (200 mL), se añadió al filtrado 4 mol/L de solución de hidróxido de potasio acuoso a pH 11, y la mezcla se lavó con diclorometano. A la capa acuosa se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico a 0°C a pH 4 - 3, y el sólido precipitado se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (6.2 g, 18.0 mmol, 50%).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 87.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.50 (a, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(etapa 2) Síntesis de 4-bromo-2-[4-(trifluorometil)-fenil1benzoato de terc-butilo
Al compuesto (3.00 g, 8.69 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadieron alcohol terc-butílico (42 mL) y diclorometano (30 mL), 4-dimetilaminopiridina (0.54 g, 4.3 mmol) y piridina (9 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (2.2 g, 4.7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó at durante la noche. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción, y el resto se ajustó a pH 5 con 0.5 mol/L de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (pentano) para dar el compuesto del título (1.55 g, 3.86 mmol, 44%).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 87.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H).
(etapa 3) Síntesis de 4-ciano-2-[4-(trifluorometil)-fenil]benzoato de terc-butilo
Al compuesto (1.40 g, 3.5 mmol) obtenido en la etapa 2, se añadieron cianuro de zinc (410 mg, 3.5 mmol) y tetraquil-(trifenilfosfina)paladio (0) (438 mg, 0.37 9 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 10°C durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (pentano) para dar el compuesto del título (1.0 g, 2.88 mmol, 83%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H).
(etapa 4) Síntesis de 4-(aminometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]benzoato de terc-butilo (D-56)
A una solución del compuesto (1.0 g, 2.83 mmol) obtenido en la etapa 3 en metanol (200 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (1.0 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió metanol (8 mL), el material insoluble se recolectó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (307 mg, 0.374 mmol, 30%) como un sólido café.
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia D-57: Síntesis de 4-(am¡nomet¡l)-N.N-dimet¡l-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1benzam¡da (D-57)
Figure imgf000148_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-bromo-N,N-dimetil-2-[4-(trifluorometil)fenil]benzamida
A una solución del compuesto (3.30 g, 9.56 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-56, etapa 1 en diclorometano (60 mL) se añadió cloruro de oxalilo (2.5 g, 19.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y se disolvió en THF (50 mL). Se añadió 2 mol/L de dimetilamina (solución de tetrahidrofurano, 1.45 ml, 2.90 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (pentano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.20 g, 0.591 mmol, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
(etapa 2) Síntesis de 4-c¡ano-N,N-d¡met¡l-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]benzam¡da
Utilizando 4-bromo-N,N-dimetil-2-[4-(trifluorometil)-fenil]benzamida en lugar de 4-bromo-2-[4-(trifluorometil)-fenil]benzoato de terc-butilo, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-56, etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 87.78-7.71 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
(etapa 3) Síntesis de 4-(aminometil)-N,N-dimetil-2-[4-(trifluorometil)fenil]benzamida (D-57)
Utilizando 4-ciano-N,N-dimetil-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]benzamida en lugar de 4-ciano-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]-benzoato de terc-butilo, y por una operación similar a la del Ejemplo de Referencia D-56, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 44%).
MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia D-58: Síntesis de 3-(am¡nomet¡l)-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1benzoato de terc-butilo (D-58)
Figure imgf000149_0001
(etapa 1) Síntes¡s de 3-bromo-5-yodobenzoato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó ác¡do 3-bromo-5-yodobenzo¡co (1.0 g, 3.1 mmc¡) en alcohol terc-butíl¡co (14 mL) y se añad¡eron d¡clorometano (10 mL), d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (0.80 g, 5.2 mmol), 4-d¡met¡l-am¡nop¡r¡d¡na (0.19 g, 2.3 mmol) y p¡r¡d¡na (3 mL) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo obten¡do se añad¡ó acetato de et¡lo y 0.5 mol/L de soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co para d¡v¡d¡r la mezcla, y la capa orgán¡ca se lavó sucesivamente con soluc¡ón de h¡drógeno carbonato de sod¡o acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgán¡ca se secó, se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (0.50 g, 1.3 mmol, 43%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.59 (s, 9H).
(etapa 2) Síntes¡s de 3-bromo-5-c¡anobenzoato de terc-but¡lo
Al compuesto (0.98 g, 2.6 mmol) obten¡do en la etapa 1, c¡anuro de z¡nc (0.15 g, 1.3 mmol), tetraqu¡ltr¡fen¡lfosf¡napalad¡o (0) (0.18 g, 0.16 mmol) se añad¡ó N,N-d¡met¡lformam¡da (75 mL) y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (0.58 g, 2.1 mmol, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.60 (s, 9H).
(etapa 3) Síntes¡s de 3-c¡ano-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-benzoato de terc-but¡lo
Al compuesto (0.58 g, 2.1 mmol) obten¡do en la etapa 2, ác¡do 4-tr¡fluoromet¡lfen¡lborón¡co (0.47 g, 2.5 mmol), carbonato de potas¡o (0.71 g, 5.2 mmol) y tetraqu¡str¡fen¡lfosf¡na palad¡o (0) (0.15 g, 0.13 mmol) se añad¡eron 1,4-d¡oxano (20 mL) y agua (2 mL) y la mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a 85°C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró, se añad¡ó agua al f¡ltrado y la mezcla se extrajo con éter d¡etíl¡co. La capa orgán¡ca se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sod¡o. El desecante se separó por f¡ltrac¡ón, se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título (0.62 g, 1.8 mmol, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.42 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 2.3 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H).
(etapa 4) Síntes¡s de 3-(am¡nomet¡l)-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l]benzoato de terc-but¡lo (D-58)
A una soluc¡ón del compuesto (0.45 g, 1.3 mmol) obten¡do en la etapa 3 en metanol (200 mL) se añad¡ó palad¡o al 10%/carbono (0.50 g), y la mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (d¡clorometano/ metanol) para dar el compuesto del título (0.24 g, 0.69 mmol, 53%).
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.03 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.86-7.84 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia D-59: Síntesis de hidrocloruro de 4-(aminometil)-N.N-dimetil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina (D-59)
Figure imgf000150_0001
(etapa 1) Síntesis de N-[[2-bencilsulfonil-6-4-(tr¡fluoro-met¡l)fen¡l]pmm¡din-4-¡l]met¡l]carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto (1.08 g. 2.27 mmol) obtenido en la etapa del Ejemplo 311. etapa 1 en diclorometano (20 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1.56 g. 9.08 mmol) a 0°C. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado. y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración. y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1.01 g. 1.99 mmol. 88%).
MS (ESI) m/z 508 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de hidrocloruro de 4-(aminometil)-N.N-dimetil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina (D-59)
A una solución del compuesto (152 mg. 0.30 mmol) obtenido en la etapa 1 en N.N-dimetilformamida (2 mL) se añadió 2 mol/L de dimetilamina (solución de tetrahidrofurano. 0.30 mL. 0.60 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. y el desecante se separó por filtración. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de ácido clorhídrico (solución de 1.4-dioxano. 2 mL). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (96 mg. 0.2 mmol. 96%).
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
Ejemplo de Referencia D-60: Síntesis de 4-(am¡nomet¡l)-N.N-d¡met¡l-6-[6-tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l1p¡r¡d¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-amina (D-60)
Figure imgf000150_0002
(etapa 1) Síntesis de 4.6-dicloro-N.N-dimetil-pirimidin-2- amina
Una solución de 2.4.6-tricloropirimidina (16 g. 87 mmol) en acetonitrilo (280 mL) se enfrió a -15°C. se añadió lentamente 2 mol/L de dimetilamina (solución de tetrahidrofurano. 92 mL. 0.18 mol). y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (4.2 g. 22 mmol. 25%).
1H NMR (300 MHz. CDCla) 86.50 (s. 1H). 3.18 (s. 6H).
(etapa 2) Síntesis de 4-cloro-N.N-dimetil-6-[6-(trifluoro-metil)-3-piridil]pirimidin-2-amina
Al compuesto (2.0 g. 10 mmol) obtenido en la etapa 1 y ácido 6-trifluorometil-3-piridinborónico (2.0 g. 10 mmol) se añadieron solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL). y la mezcla se agitó. A la mezcla de reacción se añadió tetraquiltrifenil-fosfinapaladio (0) (0.60 g. 0.52 mmol). y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró. y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración. se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1.2 g. 4.0 mmol. 38%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 89.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44-8.48 (d, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.27 (s, 6H)
(etapa 3) Síntesis de 2-(dimetilamino)-5-[6-trifluorometil-3-piridil]pirimidin-4-carbonitrilo
A una solución del compuesto (1.2 g, 4.0 mmol) obtenido en la etapa 2 en sulfóxido de dimetilo (26 mL) se añadió una solución de cianuro de sodio (0.24 g, 4.8 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (44 mg, 0.40 mmol) en agua (8 mL). Después de la agitación a 60°C durante 9 h, la mezcla de reacción se añadió al agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.0 g, 3.4 mmol, 86%).
1H NMR (300 MHz, CDCb) 89.34 (br s, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.21 (s, 6H). (etapa 4) Síntesis de 4-(aminometil)-N,N-dimetil-6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidin-2-amina (D-60)
A una solución del compuesto (0.64 g, 2.2 mmol) obtenido en la etapa 3 en ácido acético (100 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (0.30 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, diclorometano se añadió al filtrado y la mezcla se lavó con solución de carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió in diclorometano (30 mL). Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0.65 g, 3.0 mmol) y trietilamina (1.0 mL, 7.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título como una forma protegida. A la forma protegida obtenida se añadió 4 mol/L de ácido clorhídrico (solución de diclorometano, 150 mL) y la mezcla se agitó durante 20 min, y se concentró bajo presión reducida para dar el hidrocloruro 2 del compuesto del título (0.42 g, 1.1 mmol), 53%).
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+
1H MMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 5.79 (br s, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.26 (s, 6H). Ejemplo de Referencia D-61: Síntesis de 2-[6-(aminometil)-2-(dimetilamino)pirimidin-4-il1-5-(trifluorometil)fenol (D-61)
Figure imgf000151_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-cloro-6-[2-metoxi-4-(trifluoro-metil)fenil]-N,N-dimetil-pirimidin-2-amina
A 4,6-dicloro-N,N-dimetil-pirimidin-2-amina (2.0 g, 10 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-60, etapa 1, ácido [2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil1borónico (2.3 g, 10 mmol) se añadieron solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL). A la mezcla de reacción se añadió tetraquiltrifenilfosfinapaladio (0) (0.60 g, 0.52 mmol), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.6 g, 7.8 mmol, 76%).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 88.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23 (s, 6H)
(etapa 2) Síntesis de 4-cloro-6-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)-fenil1-N,N-dimetil-pirimidin-2-amina
Una solución del compuesto (0.30 g, 0.91 mmol) obtenido en la etapa 1 en diclorometano (20 mL) se enfrió a -78°C, y se añadió 1 mol/L de tribromuro de boro (solución de diclorometano, 9.1 mL, 9.1 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con una solución de carbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.25 g, 0.73 mmol, 86%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 87.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.26 (br s, 6H).
(etapa 3) Síntesis de 2-(dimetilamino)-6-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-carbonitrilo
A una solución del compuesto (0.80 g, 2.5 mmol) obtenido en la etapa 2 en sulfóxido de dimetilo (40 mL) se añadió una solución de cianuro de sodio (0.74 g, 15 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0.28 g, 2.5 mmol) en agua (8 mL). Después de la agitación a 27°C durante 16 h, la mezcla de reacción se añadió al agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.35 g, 1.1 mmol, 45%).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 13.72 (s, 1H), 7.8 2-7.85 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 3.27.3.31 (m, 6H).
(etapa 4) Síntesis de 2-[6-(aminometil)-2-dimetilamino)-pirimidin-4-il]-5-(trifluorometil)fenol (D-61)
A una solución del compuesto (0.47 g, 1.5 mmol obtenido en la etapa 5 en ácido acético (100 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (0.25 g), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró, se añadió diclorometano al filtrado y la mezcla se lavó con solución de carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (30 mL). Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0.52 g, 2.4 mmol) y trietilamina (0.70 mL, 5.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título como una forma protegida. A la forma protegida obtenida se añadió 4 mol/L de ácido clorhídrico (solución de diclorometano, 150 mL) y la mezcla se agitó durante 2.5 h, y se concentró bajo presión reducida para dar el hidrocloruro 2 del compuesto del título (0.32 g, 0.84 mmol, 55%).
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.48 (br s, 3H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.10 a 4.16 (m, 2H), 3.21 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia D-62: Síntesis de 4-(aminometil)-2-[6-(tr¡fluorometil)p¡r¡daz¡n-3-¡l1fenol (D-62)
Figure imgf000152_0001
(etapa 1) Síntesis de ácido 5-ciano-2-metoxifenilborónico
A una solución de 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (15 g, 71 mmol) y borato de trisopropilo (27 g, 0.14 mol) en tetrahidrofurano (250 mL) se añadió 2.5 mol/L de solución de n-butil-litio (43 mL, 0.11 mol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió solución de ácido fosfórico acuoso al 7% (150 mL), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de la división, la capa orgánica se diluyó con diclorometano y se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% (300 mL). La capa acuosa se lavó con éter dietílico, y se ajustó a pH 2.5 con solución de ácido fosfórico acuoso al 85%. El material insoluble se recolectó por filtración, se lavó con agua y se post-secó para dar el compuesto del título (9.5 g, 54 mmol, 76%).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 88.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
(etapa 2) Síntesis de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina
A 6-(trifluorometil)piridazin-3-ol (3.0 g, 18 mmol) se añadió oxicloruro de fósforo (18 mL) y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron diclorometano y hielo, y la mezcla se agitó durante 30 min, y se añadió solución de carbonato de potasio acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.8 g, 15 mmol, 85%).1
1H NMR (300 MHz, CDCh) 87.82 (d, J = 9.0 Hz., 1H), 7.74 (d, J =9.0 Hz, 1H).
(etapa 3) Síntesis de 4-metoxi-3-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]benzonitrilo
Al compuesto (2.0 g, 11 mmol) obtenido en la etapa 1, el compuesto (1.9 g, 10 mmol) obtenido en la etapa 2 y carbonato de sodio (2.2 g, 20 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (40 mL) y agua (10 mL). A la mezcla de reacción se añadió 1,1'- bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio II (0.37 g, 0.50 mmol), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 2.5 h. El material insoluble se separó por filtración, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.4 g, 5.0 mmol, 50%).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 88.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
(etapa 3) Síntesis de N-[[4-metoxi-3-[6-trifluorometil)-piridazin-3-il]fenil]metil]carbamato
El compuesto (1.6 g, 5.7 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió por adición de 2 mol/L de amoníaco (solución de metanol, 100 mL), se añadió níquel Raney (0.80 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió por adición de diclorometano (20 mL). A la solución de reacción se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1.9 g, 8.7 mmol) y trietilamina (2.4 mL, 17 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.3 g, 3.3 mmol, 58%).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 88.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H),4.89 (br s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
(etapa 4) Síntesis de 4-(aminometil)-2-[6-(trifluorometil)-piridazin-3-il]fenol (D-62)
A una solución del compuesto (1.1 g, 2.9 mmol) obtenido en la etapa 3 en diclorometano (15 mL) se añadió 1 mol/L de tribromuro de boro (solución de diclorometano, 57 mL, 57 mmol) a -78°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. A la mezcla de reacción se añadió metanol (30 mL), y la mezcla se ajustó a pH 7-8 con solución de carbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió por adición de diclorometano (20 mL). Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0.68 g, 3.1mmol) y trietilamina (1.1 mL, 8.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título como una forma protegida (0.60 g). A una solución de la forma protegida obtenida (0.60 g) en diclorometano (50 mL) se añadió 2 mol/L de ácido clorhídrico (solución de diclorometano, 200 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h, y se concentró bajo presión reducida para dar hidrocloruro del compuesto del título (0.50 g, 1.6 mmol, 57%).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36-8.28 (m, 4H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia D-63: Síntesis de ditrifluoroacetato de 4-(aminometil)-6-[4- (tr¡fluorometil)fen¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-amina (D-63)
Figure imgf000153_0001
A una solución del compuesto (253 mg, 0.50 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia D-59, etapa 1, en N,N-dimemetilformamida (4 mL) se añadió 4-metoxibencilamina (0.50 mL, 3.6 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 100°C durante 10 min usando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió ácido trifluoroacético (7 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (54 mg, 0.11 mmol, 22%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
Ejemplo de Referencia E-1: Síntesis de r2-(trifluorometil)-4-piridil1metanol (E-1)
Figure imgf000154_0001
Una solución de ácido 2-(trifluorometil)isonicotínico (10.0g, 52.4 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se enfrió a 0°C, se añadió 1 mol/L de solución de borano-tetrahidrofurano (105 mL, 105 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 75°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5.60 g, 31.6 mmol, 60%).
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCla): 88.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s,
1H), 7.64 (a, J = 4.8 Hz, 1H). 5.62 (br-s, 1H), 4.66 (s, 2H),
Ejemplo de Referencia E-2: Síntesis de r2-(dimetilamino)-4- piridillmetanol (E-2)
Figure imgf000154_0002
A una solución de (2-cloro-4-piridil)metanol (1.0 g, 7.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió 2 mol/L de solución de dimetilamina-tetrahidrofurano (20 mL, 40 mmol), y la mezcla se agitó con calentamiento en un autoclave bajo una atmósfera de nitrógeno a 200°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0.27 g, 1.7 mmol, 25%).
MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 87.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.09 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia E-3: Síntesis de r5-(dimetilamino)-3- piridilamino)-3-piridil1metanol (E-3)
Figure imgf000154_0003
Éster metílico del ácido 5-(dimetilamino)piridin-3-carboxílico (0.10 g, 0.56 mmol) se disolvió por adición de tetrahidrofurano (5.6 mL), y se añadió 2 mol/L de borohidruro de litio (solución de tetrahidrofurano, 2 mL, 4 mmol) a 0°C. Después de la agitación durante 2 h, la mezcla se calentó a 23°C y además se agitó durante la noche. Se añadió lentamente 1 mol/L de ácido clorhídrico, y la mezcla se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se separó por filtración, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un producto crudo.
MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
Ejemplo de Referencia E-4: Síntesis de 6-metil-2-[5-trifluorometil1-2-piridil-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (E-4)
Figure imgf000155_0001
A 2-bromo-5-trifluorometilpiridina {1.19 g, 34.4 mmol) y boronato de triisopropilo (9.6 mL, 40 mmol) se añadió tetrahidrofurano (100 mL), y la mezcla se enfrió a -78°C, y se añadió 2.5 mol/L de n-butil-litio (solución de hexano, 13.8 mL, 34.4 mmol) gota a gota. Después de la agitación a -78°C durante 1 h, la mezcla se calentó a 23°C y además se agitó durante 3 h. Una solución de ácido N-metiliminodiacético (8.61 g, 58.5 mmol) en sulfóxido de dimetilo (63 mL) se preparó separadamente y se colocó en un matraz de tres cuellos equipado con un embudo de goteo y un aparato de destilación, y el matraz se calentó hasta que la velocidad interior alcanzó 115°C. La mezcla de reacción más temprana se colocó en un embudo de gotero y se añadió gota a gota durante aproximadamente 1 h mientras que controla la velocidad de adición tal que la temperatura interior sería 110-120°C. En este caso, se evaporó fácilmente tetrahidrofurano. Después de la terminación de la adición gota a gota, la temperatura se disminuyó a 50°C, y se evaporó sulfóxido de dimetilo bajo presión reducida (250 mTorr). El resto se lavó con éter dietílico y el sólido obtenido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.43 g, 11.4 mmol, 33%). MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 88.92 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.0(s, 3H).
Ejemplo 1: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[(4-cianofenil)metoxi1fenil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (1) A una solución de C-1 (40 mg, 0.10 mmol), 4- hidroxibenzonitrilo (20 mg, 0.15 mmcl) en diclorometano (1.5 mL) se añadieron trifenilfosfina (52 mg, 0.20 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.039 mL, 0.20 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (40 mg, 0.077 mmol, 77%).
MS (ESI) m/z 516 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89-7.80 (d, 3H), 7.75 ( dt, J = 8.5, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.2, 1.4, 1.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.37-4.20 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H).
Los Ejemplos 2 a 36 descritos en la Tabla 20 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 1.
[Tabla 20-1]
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000156_0001
[Tabla 20-2]
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000157_0001
[Tabla 20-3]
Figure imgf000157_0002
[Tabla 20-4]
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000158_0001
[Tabla 20-5]
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000159_0001
Ejemplo 37: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-1-ilsulfonN)-N-[(3-benciloxifenil)metil1pirrolidin-2-carboxamida (37) A B-1 (2.00 g, 6.7 6 mmol), D-1 (1.69 g, 6.76 mmol), hidrocloruro de WSC (1.43 g, 7.44 mmol) y 1-hidroxiazabenzotriazol (0.92 g, 6.7 6 mmol) se añadieron diclorometano (35 mL) y trietilamina (1.23 mL, 9.80 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (2.25 g, 4.597 mmol, 69%). MS (ESI) m/z 491 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.9, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.99 -6.94 1H), 6.91 - 6.33 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H) 1.70-1.57 (m, 1H).
Ejemplo 84: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [[6-[4-(trifluorometil)fenil1pirimidin-4-il1metil1pirrolidin-2-carboxamida (84)
A B-1 (30 mg, 0.10 mmol), D-16 (25 mg, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (38 mg, 0.20 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0.20 mmol) se añadieron diclorometano (1 mL) y trietilamina (42 ^L, 0.30 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 1.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (34 mg, 0.064 mmol, 64%).
MS (ESI m/z 531 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 1H).
Ejemplo 104: Síntesis de (2S)-2-(benzofuran-2-ilsulfonilamino)-N-[[6-[4-(trifluorometil)fenil1pirimidin-4-il1metil1-propanamida (104)
A B-15 (16 mg, 0.059 mmol), D-16 (15 mg, 0.059 mmol), hidrocloruro WSC (14 mg, 0.071 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (8 mg, 0.06 mmol) se añadieron diclorometano (2 mL) y trietilamina (0.012 mL, 0.08 9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (19 mg, 0.030 mmol, 51%).
MS (ESI) m/z 505 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.89 (d, (J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.3 6 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H;, 7.73 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 3.5, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 17.2, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dq, J = 17.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Ejemplo 109: Síntesis de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilamino1-N-[[6-[4-(trifluorometil)fenil1pirimidin-4-illmetillpropanamida (109)
A B-16 (20 mg, 0.070 mmol), D-16 (18 mg, 0.070 mmol), hidrocloruro de WSC (16 mg, 0.084 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (9 mg, 0.07 mmol) se añadieron diclorometano (2 mL) y trietilamina (0.015 mL, 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (28 mg, 0.043 mmol, 62%).
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 9.1,4.0 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.34 (ddd, J= 9.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.11 (dq, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Los Ejemplos 38 a 74, los Ejemplos 76 a 80, el Ejemplo 84, los Ejemplos 86 a 103, los Ejemplos 105 a 108 y los Ejemplos 110 a 111 descritos en la Tabla 21 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 37.
[Tabla 21-1]
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
[Tabla 21-2]
Figure imgf000161_0002
[Tabla 21-3]
Figure imgf000161_0003
Figure imgf000162_0001
[Tabla 21-4]
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000163_0001
[Tabla 21-5]
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000164_0001
[Tabla 21-6]
Figure imgf000164_0002
[Tabla 21-7]
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[Tabla 21-8]
Figure imgf000165_0002
[Tabla 21-9]
Figure imgf000166_0001
[Tabla 21-10]
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000167_0001
[Tabla 21-11]
Figure imgf000167_0002
Ejemplo 112: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(2-fenil-4-piridil)meti n pirrolidin-2-carboxamida (112) A C-4 (30 mg, 0.072 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (17 mg, 0.14 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (5 mg, 0.007 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (1 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (1 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió acetonitrilo (2 mL), la capa orgánica se tomó, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (40 mg, 0.069 mmol, 96%). MS (ESI) m/z 462 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.90 (dd, J= 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J= 8.0, 1.4, 1.4 Hz, 2H), 7.98 -7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.60-7.33 (m, 6H), 4.52 (dd, J= 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 16.7, 5.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H).
Ejemplo 117: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-(4-cianofenil)-4-piridil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (117)
A C-4 (42 mg, 0.10 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (29 mg, 0.20 mmo1) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (7.3 mg, 0.010 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (1 ml) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (1 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacático al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (38 mg, 0.069 mmol, 96%).
MS (ESI) m/z 487 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.89 (dd, J = 6.2, 5.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.03 -7.93 (m,3H), 7.88 - 7.82 m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.5 (ddd, J = 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 16.5, 5.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, H = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.73 -1.61 (m, 1H).
Ejemplo 123: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [[2-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil1-4-piridil1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (123)
A C-4 (21 mg, 0.050 mmol), ácido 2-hidroxi-4- trifluorometilfenilborónico (21 mg, 0.10 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (4 mg, 0.005 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (0.7 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (0.7 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando a reactor de microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido trifluoroacético, y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (24 mg, 0.036 mmol, 72%).
MS (ESI) m/z 546 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 814.67 (brs, 1H), 8.93 (dd, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.54 (dd 25 J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.72­ 1.61 (m, 1H).
Ejemplo 124: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil1-4-piridil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (124)
A C-4 (42 mg, 0.10 mmol), ácido [6-(trifluorometil-3-piridil1borónico (33 mg, 0.20 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfinoferrocenodicloropaladio (II) (7 mg, 0.001 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (1 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (1 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 10C°C durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (44 mg, 0.068 mmol, 68%) MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3K), 1.71 -1.61 (m, 1H).
Ejemplo 113 a Ejemplo 116, Ejemplo 118 a Ejemplo 122 y Ejemplo 125 a Ejemplo 175 descritos en la Tabla 22 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 112.
[Tabla 22-1]
Figure imgf000169_0001
[Tabla 22-2]
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000170_0001
[Tabla 22-3]
Figure imgf000170_0002
Figure imgf000170_0003
Figure imgf000170_0004
Figure imgf000170_0005
Figure imgf000171_0001
[Tabla 22-4]
Figure imgf000171_0002
[Tabla 22-5]
Figure imgf000171_0003
Figure imgf000172_0001
[Tabla 22-6]
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000173_0001
[Tabla 22-7]
Figure imgf000173_0002
[Tabla 22-8]
Figure imgf000174_0001
[Tabla 22-9]
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000175_0001
Ejemplo 176: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-(1H-indol-2-il)-4-piridil1metillpirrolidina-2-carboxamida (176)
A C-4 (21 mg, 0.050mmol), ácido N-Boc-indol-2-borónico (26 mg, 0.10 mmol) y 1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio (II) (4 mg, 0.005 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (0.8 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuosa (0.8 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió ácido trifluoroacético (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (agua -acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%), para trifluoroacetato del compuesto del título (19 mg, 0.031 mmol, 61%)
MS (ESI) m/z 501 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.67 (s, 1H), 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.60-7,53 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 a 7.20 (m, 1H), 7.16 a 7.8 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.52-4.33 (m, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 3H), 1.73­ 1.62 (m, 1H).
El Ejemplo 177 descrito en la Tabla 23 se sintetizó usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 176.
[Tabla 23]
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000176_0001
Ejemplo 178: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonN)-N-[[2-[5-(trifluorometN)-2-piridil1-4-piridil1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (178)
A C-5 (42 mg, 0.10 mmol), E-4 (30 mg, 0.10 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1.4 mg, 0.0015 mol) y 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (2.9 mg, 0.006 mmol), acetato de cobre (9.1 mg, 0.05 mmol), carbonato de potasio (69 mg, 0.5 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (0.8 mL) y 2-propanol (0.2 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (15 mg, 0.028 mmol, 28%). MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
Ejemplo 179: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [[4-[5-trifluorometil)-2-piridil1-2-piridil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (179)
AC-9 42 mg, 0.10 mmol), E-4 (30 mg, 0.10 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1.4 mg, 0.0015 mmol) y 2-diciclohexilfofino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (2.9 mg, 0.006 mmol), acetato de cobre (9.1 mg, 0.03 mmol), carbonato de potasio (69 mg, 0.5 mmol) se añadieron N,N-dimetilformamida (0.8 mL) y 2-propanol (0.2 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (10 mg, 0.019 mmol, 19%).
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (dd,J = 6.1,5.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J - 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.6 , 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.68 -3.58 (m, 1H), 3.43- 3.38 (m, 1H), 2.03 - 1.38 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).
[Tabla 241
Figure imgf000176_0002
Ejemplo 180: Síntesis de (2S)-2-(benzofuran-2-ilsulfonilamino)-N-[[2-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil1-4-piridil1metil1propanamida (180)
(etapa 1) Síntesis de 2-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)-fenil1piridin-4-carbonitrilo
A 2-cloro-4-cianopiridina (69 mg, 0.50 mmol), ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilfenilborónico (0.10 g, 0.50 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (37 mg, 0.050 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (1 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (1 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido trifluoroacético (0.2 mL), y se vertió mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (66 mg, 0.25 mmol, 50%).
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de 2-[4-(aminometil)-2-piridil]-5-(trifluorometil)fenol
El compuesto (66 mg, 0.25 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en etanol (10 mL), y la mezcla se redujo usando un aparato de Hidrogenación de Flujo (cubo H, fabricado por ThalesNano Nanotechnology) bajo las condiciones de Pd al 10%/C (30 mm), 65°C, 50 bar, gasto de flujo 1 mL/min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (45 mg, 0.17 mmol, 67%).
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de (2S)-2-(benzofuran-2-ilsulfonilamino)-N- [[2-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]metil]-propanamida (180)
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa 2 en lugar de D-1, y por una operación similar a la del Ejemplo 37, se obtuvo trifluoroacetato del compuesto del título (rendimiento de 60%).
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 814.47 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 16.6, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.07 (dq, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
El Ejemplo 181 descrito en la Tabla 25 se sintetizó usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 180.
[Tabla 25]
Figure imgf000177_0001
Ejemplo 182: Síntesis de (2S)-2-(benzofuran-2- ilsulfonilamino)-N-[[3-[(4-cianofenil)metoxi1fenil1metil]-propanamida (182)
A una solución de N-[(3-hidroxifenil)metil]carbamato de terc-butilo (50 mg, 0.22 mmol), 4-hidroxibenzonitrilo (45 mg, 0.34 mmol) en diclorometano se añadieron trifenilfosfina (117 mg, 0.44 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.088 mL, 0.44 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se neutralizó con 2 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó para dar 4-[[3-(aminometil)fenoxi]metil]benzonitrilo como un producto crudo (0.22 g).
Al 4-[[3-(aminometil)fenoxi]metil]benzonitrilo obtenido como un producto crudo (0.11 g), B-15 (27 mg, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (23 mg, 0.12 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0.10 mmol) se añadieron diclorometano (2 mL) y trietilamina (0.021 mL 150.15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (49 mg, 0.10 mmol, 100%).
MS (ESI) m/z 490 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J= 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J 0.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.02 (dq, J= 8.3, 7.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
Los Ejemplos 183 a 185 descritos en la Tabla 26 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 182.
[Tabla 26]
Figure imgf000178_0003
Ejemplo 186: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[[4-(trifluorometil)fenil1metilamino1-4-piridil1metinpirrolidin-2-carboxamida (186)
Figure imgf000178_0001
A tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (5.5 mg, 0.0060 mmol) y (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (7.4 mg, 0.012 mmol) se añadió tolueno (2 mL), y se sopló gas de argón contra la mezcla durante 20 min. Se añadieron C-4 (50 mg, 0.12 mmol), 4-(trifluorometil)bencilamina (0.324 mL, 0.24 mmol) y terc-butóxido de sodio (22 mg, 0.23 mmol) y se selló el tubo, y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (2.6 mg, 0.0039 mmol, 3%).
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
Ejemplo 187: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4-(trifluorometil)fenil1metoxi1fenil1metil1-3,6-dihidro-2H-piridin-2-carboxamida (187)
Figure imgf000178_0002
(etapa 1) Síntesis de hidrocloruro de (2S)-N-[(3-{[4-(trifluorometil)fenil1-metoxi}fenil)metil1-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-carboxamida
Se añadió diclorometano (2 mL) para suspender ácido (S)-N-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-2-piridincarboxílico (0.10 g, 0.44 mmol), D-2 (0.15 g, 0.46 mmol), hidrodoruro de WSC (0.10 g, mmol) y se añadieron 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (60 mg, 0.44 mmol), trietilamina (0.092 mL, 0.66 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con 0.5 mol/L de solución de ácido clorhídrico acuoso, carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de solución de ácido clorhídrico/1,4-dioxano (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.19 g, 0.44 mmol, 99%).
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4-(trifluorometil)fenil]metoxi]fenil]metil]-3,6-dihidro-2H-piridin-2-carboxamida (187)
Al compuesto (40 mg, 0.094 mmol) obtenido en la etapa 1 y cloruro de benzofuran-2-ilsulfonilo (22 mg, 0.11 mmol) se añadieron acetonitrilo (1 mL) y trietilamina (0.033 mL, 0.23 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (27 mg, 0.047 mmol, 50%).
MS (ESI) m/z 571 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (dd, J - 6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H).
Ejemplo 188: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-bencilsulfinilfenil)metil1pirrolidin-2-carboxamida (188)
Figure imgf000179_0001
A una solución de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-bencilsulfanilfenil)metil]pirrolidin-2-carboxamida (57) (16 mg, 0.032 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (7.6 mg, 0.044 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (9.6 mg, 0.018 mmol, 57%).
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.77 (ddd, J= 6.2, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.2, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 12.7, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 10.1, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.01 -1.82 (m, 3H), 1.71 -1.58 (m, 1H).
Ejemplo 189: Síntesis de (2S)-3-terc-butoxi-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilamino1-N-[[3-[6-trifluorometil-3-piridillfenillmetillpropanamida (189)
Figure imgf000179_0002
(etapa 1) Síntesis de ácido (2S)-3-terc-butoxi-2-[(5- fluorobenzofuran-2-il)sulfonilamino]propanoico
A A-3 (0.23 g, 1.0 mmol) e hidrocloruro de éster metílico de O-terc-butil-L-serina (0.21 g, 1.0 mmol) se añadieron acetonitrilo (5 mL) y trietilamina (0.30 mL, 2.2 mmol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se filtró. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadieron tetrahidrofurano (5 mL), metanol (0.5 mL) y 1 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuoso (1.2 mL, 1.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió 2 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuoso (0.5 mL) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió 1 mol/L de solución de ácido clorhídrico acuoso (4 mL), y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se filtró. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.30 g, 0.84 mmol, 84%). MS (ESI) m/z 360 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-3-terc-butoxi-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il]sulfonilamino]-N-[[3-[6-trifluorometil-3-piridil]fenil]-metil]propanamida (189)
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa 1 y D-9 en lugar de B-1 y D-1, y por una operación similar a la del Ejemplo 37, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 31%).
MS (ESI) m/z 594 (M+H)+
Ejemplo 190: Síntesis de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonilamino1-N-[[6-[4-(trifluorometoxi)fenil1pirimidin-4-illmetillpropanamida (190)
Figure imgf000180_0001
A B-16 (29 mg, 1.10 mmol), D-38 (31 mg, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (38 mg, 0.20 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0.20 mmol) se añadieron trietilamina (42 ^L, 1.31 mmol) y diclorometano (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (45 mg, 0.084 mmol, 84%).
MS (ESI) m/z 539 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 191: Síntesis de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilamino1-N-[[6-[6-(trifluorometil)-3-piridil1-pirimidin-4-illmetillpropanamida (191)
Figure imgf000180_0002
A B-16 (29 mg, 0.10 mmol), D-40 (29 mg, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (38 mg, 0.20 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0.20 mmol) se añadieron trietilamina (42 ^L, 0.30 mmol) y diclorometano (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (22 mg, 0.042 mmol, 42%).
MS (ESI) m/z 324 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83-8.73 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1 4.0 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.34 (td, J = 9.2, 2,8 Hz, 1H), 4.46-4.30 (m, 2H), 4.17-4.6 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 192: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il1-2-piridil1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (192)
Figure imgf000181_0001
A B-1 (30 mg, 0.10 mmol), D-33 (29 mg, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (27 mg, 0.12 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0.10 mmol) se añadieron trietilamina (21 ^L, 0.15 mmol) y diclorometano (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (36 mg, 0.056 mmol, 56%).
MS (ESI) m/z 532 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.44 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.20 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J= 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H).
Ejemplo 193: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-2-piridil1fenil1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (193)
Figure imgf000181_0002
A B-1 (30 mg, 0.10 mmol), D-48 (31 mg, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (27 mg, 0.12 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0.10 mmol) se añadieron trietilamina (21 ^L, 0.15 mmol) y diclorometano (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (37 mg, 0.068 mmol, 68%).
MS (ESI) m/z 546 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.06 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 3H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.69­ 1.59 (m, 1H).
Los Ejemplos 194 a 276 descritos en la Tabla 27 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 37.
[Tabla 27-11
Figure imgf000181_0003
Figure imgf000182_0001
[Tabla 27-2]
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000183_0001
[Tabla 27-3]
Figure imgf000183_0002
[Tabla 27-4]
Figure imgf000183_0003
Figure imgf000184_0001
[Tabla 27-5]
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000185_0001
[Tabla 27-6]
Figure imgf000185_0002
[Tabla 27-7]
Figure imgf000186_0001
[Tabla 27-8]
Figure imgf000186_0002
Figure imgf000187_0001
[Tabla 27-9]
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000188_0001
[Tabla 27-10]
Figure imgf000188_0002
[Tabla 27-11]
Figure imgf000189_0001
[Tabla 27-12]
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000190_0001
Los Ejemplos 277 a 286 descritos en la Tabla 28 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y por una operación similar a la del Ejemplo 112.
[Tabla 28-1]
Figure imgf000190_0002
[Tabla 28-2]
Figure imgf000191_0002
Ejemplo 287: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(1S)-1-[3-[6-(trifluorometil)-3-piridi n feni n eti n pirrolidin-2-carboxamida (287)
Figure imgf000191_0001
(etapa 1) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(1S) -1-(3-bromofenil)etil]pirrolidin-2-carboxamida
A B-1 (30 mg, 0.10 mmol), (1S)-1-(3-bromofenil)-etilamina (0.015 mL, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (27 mg, 0.12 mmol) y 2-hidroxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0.15 mmol) se añadió diclorometano (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se dividió al añadir carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (42 mg, 0.088 mmol, 88%).
MS (ESI) m/z 477 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(1S)-1-[3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]etil]pirrolidin-2-carboxamida (287)
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa 1 y ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico en lugar de C-4 y ácido fenilborónico, y por una operación similar a la del Ejemplo 112, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 57%).
MS (ESI) m/z 544 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 7.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.47 -7.40 (m, 2H), 5.04 (dq, J= 8.2, 7.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 8.3, 303.8 Hz, 1H), 3.6o - 3.56 (m, 1H), 3.41 -3.35 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H, 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 288: Síntesis de (2S)-1-(benzofuraran-2-ilsulfonil)-N-[[6-2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenillpirimidin-4-il1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (288)
(etapa 1) Síntesis de 4-[2-benciloxi-4-(trifluorometil)fenil]-6-cianopirimidina
A ácido 2-benciloxi-4-trifluorometilfenilborónico (0.25 g, 0.84 mmol), 4,6-dicloropirimidina (0.13 g, 0.84 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (62 mg, 0.084 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (5 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (5 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadieron sulfóxido de dimetilo (2 mL), agua (0.6 mL), cianuro de sodio (0.12 g, 2.5 mmol) y 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (19 mg, 0.17 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.18 g, 0.52 mmol, 61%).
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[{6-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il}metil]-pirrolidin-2-carboxamida (288)
El compuesto (50 mg, 0.14 nmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió al añadir etanol (2 mL) y tetrahidrofurano (1 mL). Se añadió paladio al 10%/carbono (15 mg), y la mezcla se agitó a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron B-1 (47 mg, 0.16 mmol, hidrocloruro de WSC (37 mg, 0.19 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (22 mg, 2.16 mmol) y diclorometano (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (41 mg, 0.075 mmol, 53%).
MS (ESI) m/z 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 812.90 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 17.3, 5.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H),3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H).
Los Ejemplos 289 a 290 descritos en la Tabla 29 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y por una operación similar a la del Ejemplo 288.
[Tabla 291
Figure imgf000192_0001
Ejemplo 291: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-rr3-rr5-(trifluorometil)-2-piridilmetoxilfenillmetill-pirrolidin-2-carboxamida (291)
Figure imgf000193_0001
(etapa 1) Síntesis de [5-(trifluorometil)-2-piridil]metanol
Una solución de ácido 5-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico (0.19 g, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0°C, se añadieron trietilamina (0.18 mL, 1.3 mmol) y cloroformiato de etilo (0.11 mL, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró, al filtrado se añadieron tetrahidroborato de sodio (49 mg, 1.3 mmol) y una pieza de hielo, y la mezcla se agitó at durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió solución de hidróxido de sodio acuoso y la mezcla se agitó durante 30 min, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se filtró. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como un producto crudamente purificado (0.12 g).
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[5-(trifluorometil)-2-piridillmetoxilfenillmetillpirrolidin-2-carboxamida (291)
El producto crudamente purificado (20 mg) obtenido en la etapa 1 y C-1 (40 mg, 0.10 mmol) se disolvió al añadir diclorometano (2 mL). Se añadieron trifenilfosfina (39 mg, 0.15 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.032 mL, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (11 mg, 0.019 mmol, 19%).
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.97 (brs, 1H), 8.65 (t, J - 6.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.56 (ddd, J= 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
Ejemplo 292: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-íí2-í2-(metilamino)feni n -4-piridi n met¡ n pirrolidin-2-carboxamida (292)
Figure imgf000193_0002
(etapa 1) Síntesis de (2S)-N-[[2-(2-aminofenil)-4-piridill-metill-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)pirrolidin-2-carboxamida
A C-4 (84 mg, 0.20 mmol), ácido [2-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]borónico (47 mg, 0.20 mmol), y 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio (II) (15 mg, 0.020 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (1.4 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (1.4 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando a reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido trifluoroacético, se vertió mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%). El compuesto obtenido se disolvió en diclorometano (1 mL), se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida para dar trifluoroacecato del compuesto del título (42 mg, 0.088 mmol, 44%).
MS (ESI) m/z 477 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[2-(metilamino)fenil]-4-piridil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (292)
A una solución del compuesto (15 mg, 0.031 mmol) obtenido en la etapa 1 en acetonitrilo (1 mL) se añadieron carbonato de potasio (4.3 mg, 0.031 mmol) y yoduro de metilo (0.014 mL, 0.031 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (2.5 mg, 0.0041 mmol, 13%).
MS (ESI) m/z 431 (M+H)+
Ejemplo 293: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsuifonil)[[2-(4-cianofenil)-4-piridil1metil1pirrolidin-2-carbotioamida (293)
Figure imgf000194_0001
A (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-N-[[2-(4-c¡anofen¡l)-4-p¡r¡dil]met¡l]p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (117) (50 mg, 0.10 mmol) y reactivo de Lawesson (50 mg, 0.12 mmol) se añadió tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (4.3 mg, 0.0070 mmol, 7.0%).
MS (ESI) m/z 503 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSC-da) 810.75 (dd, J = 6.5, 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 - S.24 (m, 2H), 8.03 -7.943H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H) 4.89-4.78 (m, 2H), 3.95 - 3.33 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.93 -1.51 (m, 4H).
Ejemplo 294: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)[[2-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l1-4-p¡rid¡l1met¡l1-p¡rrol¡d¡n-2-carboxamida (294)
Figure imgf000194_0002
A C-4 (42 mg, 0.10 mmol), ácido [2-tetrahidropiran-2-il-5-(trifluorometil)pirazol-3-il1borónico (53 mg, 0.20 mmol) fosfato de potasio (64 mg, 0.30 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) (5.7 mg, 0.005 mmol) se añadió tolueno (3 mL). La mezcla se agitó sucesivamente con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 20 min, 130°C durante 10 min, y 130°C durante 30 min, y la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano). Al compuesto obtenido se añadieron diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (0.10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron agua y acetonitrilo y la mezcla se secó por congelación para dar trifluoroacetato del compuesto del título (5.0 mg, 0.0078 mmol, 3%).
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+
Ejemplo 295: Síntesis de éster [3-[[[(2S)-1-(5-fluorobenzo-furan-2-¡l)sulfon¡lp¡rrolid¡n-2-carbon¡l1am¡no1met¡l1-feníl¡co1 del ácido 5-fluorobenzofuran-2-sulfónico (295)
Figure imgf000194_0003
A una solución de C-2 (21 mg, 0.050 mmol) se añadieron A-3 (14 mg, 0.060 mmol) y trietilamina (0.010 mL, 0.075 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (23 mg, 0.045 mmol, 90%).
MS (ESI) m/z 617 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.71 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd J = 9.3, 9.1,2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.3, 1.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 16.95 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 2H), 3.57 (ddd, J= 9.5, 6.8, 4.3 Hz 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.69-1.57 (m 1H).
Ejemplo 296: Síntesis de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-N-[[3-[4-(trifluorometil)anilinalfenillmetill-pirrolidin-2-carboxamida (296)
Figure imgf000195_0001
A C-10 (47 mg, 0.089 mmol) se añadió 4-aminobenzotrifluoruro (0.017 mL, 0.13 mmol), tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (2.0 mg, 0.0022 mmol) diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (4.2 mg, 0.008 9 mmol) y terc-butóxido de sodio (0.17 g, 0.18 mmol) se añadió tolueno (1.0 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 24 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla de se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (26 mg, 0.047 mmol, 53%).
MS (ESI) m/z 562 (M+H)+
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.68 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1,6.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.95 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H).
Ejemplo 297: Síntesis de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-N-[[3-[(E)-2-[4-(trifluorometil)fenillvinillfenillmetillpirrolidin-2-carboxamida (297)
Figure imgf000195_0002
A C-10 (86 mg, 0.16 mmol) y 4-(trifluorometil)estireno (56 mg, 0.33 mmol), acetato de paladio (II) (3.7 mg, 0.016 mmol), trifenilfosfina (3.6 mg, 0.033 mmol) y trietilamina (0.11 mL, 0.82 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (1.6 mL) y la mezcla se agitó 100°C durante 24 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (18 mg, 0.031 mmol, 19%).
MS (ESI) m/z 573 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.72 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.84) - 7.77 (m, 3H), 7.74-7.70 (m, 3H) , 7.64 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H).
Ejemplo 298: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4-(trifluorometil)fenoxilmetillfenillmetillpirrolidin-2-carboxamida (298)
(etapa 1) Síntesis de 3-[[4-(trifluorometil)fenoxilmetill-benzonitrilo
A alcohol 3-cianobencílico (0.050 mL, 0.45 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (0.13 mL, 0.63 mmol), trifenilfosfina (0.18 g, 0.68 mmol), 4-hidroxibenzotrifluoruro (0.088 g, 0.54 mmol) se añadió tetrahidrofurano (4.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (53 mg, 0.19 mmol, 42%).
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (298)
El compuesto (53 mg, 0.19 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió al añadir tetrahidrofurano (1.9 mL), se añadió 0.95 mol/L de borano (solución de tetrahidrofurano, 0.30 mL, 0.29 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico hasta que la mezcla alcanzó el pH 1 y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió 1 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido, B-1 (56 mg, 0.19 mmol), trietilamina (0.040 mL, 0.29 mmol), hidrocloruro de WSC (55 mg, 0.29 mmol) y 1-hidroxi-azabenzotriazol (13 mg, 0.095 mmol) se añadió diclorometano (1.9 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (34 mg, 0.060 mmol, 32%).
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.69 (dd, J = 6.1,6.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 1.94 -1.80 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 1H).
El Ejemplo 299 descrito en la Tabla 30 se sintetizó usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 298.
[Tabla 30]
Figure imgf000196_0002
Ejemplo 300: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4-(trifluorometil)benzoil1amino1fenil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (300)
Figure imgf000196_0001
A 3-aminobenzonitrilo (0.050 g, 0.42 mmol) y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0.07 5 g, 0.51 mmol) y trietilamina (0.083 mL, 0.64 mmol) se añadió diclorometano (4.2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió al añadir ácido acético (2.1 mL) y metanol (2.1 mL), se añadió paladio al 10%/carbono (25 mg), y la mezcla se agitó a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido (0.34 g) y B-1 (76 mg, 0.26 mmol), trietilamina (0.054 mL, 0.39 mmol), hidrocloruro de WSC (74 mg, 0.39 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (18 mg, 0.13 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (2. 6 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 1.1%) para dar el compuesto del título (0.13 g, 0.23 mmol, 55%).
MS (ESI) m/z 5-2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 810.47 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
Los Ejemplos 301 a 306 descritos en la Tabla 31 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 37.
[Tabla 31]
Figure imgf000197_0001
Ejemplo 307: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil-N- [[4-flucro-3-[4-(trifluorometil)fenil1fenil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (307)
(etapa 1) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-bromo-4-fluero-fenil)metil]pirrolidin-2-carboxamida A B-1 (0.30 g, 1.0 mmol), 3-bromo-4-fluorobencilamina (0.24 g, 1.0 mmol), hidrocloruro de WSC (0.38 g, 2.0 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.27 g, 2.0 mmol) se añadieron diclorometano (10 mL) y trietilamina (0.54 mL, 3.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se dividió al añadir diclorometano y carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como un producto crudamente purificado (0.54 g).
MS (ESI) m/z 481 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-fluoro-3-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (307)
Al producto crudamente purificado (48 mg) obtenido en la etapa 1, ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (19 mg, 0.10 mmol), y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-didoropaladio (II) (7.3 mg, 0.010 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (0.7 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (0.7 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido trifluoroacético, y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (21 mg, 0.039 mmol, 39%).
MS (ESI) m/z 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.87 -7.81 (m, 3H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.44 -7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H, 3.64 -3.56 (m, 1H), 3.41 -3.35 (m, 1H), 1.93 - 1.82, (m, 3H), 1.68- 1.59 (m, 1H).
El Ejemplo 303 descrito en la Tabla 32 se sintetizó usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 307.
[Tabla 32]
Figure imgf000198_0003
Ejemplo 309: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-íí4-fluoro-3-í5-(trifluorometil)-2-piridiHfenil1meti r i-pirrolidin-2-carboxamida (309)
Figure imgf000198_0001
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa Ejemplo 307, etapa 1, en lugar de C-5, y por una operación similar a la del Ejemplo 178, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 3%).
MS (ESI) m/z 54S (M+H)+
Ejemplo 310: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-metoxi-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil1fenil1metoxi1-pirrolidin-2-carboxamida (310)
Figure imgf000198_0002
(etapa 1) Síntesis de 3-metoxi-5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]benzonitrilo
A 3-bromo-5-metoxibenzonitrilo (0.11 g, 0.50 mmol), ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (95 mg, 0.50 mmol), y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (37 mg, 0.050 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (5 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (5 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (84 mg, 0.030 mmol, 61%).
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de [3-metoxi-5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]fenil]metilamina
A una solución del compuesto (0.28 g, 1.0 mmol) obtenido en la etapa 1 en ácido acético (5 mL) se añadió paladio al 10%/carbono (240 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (0.10 g, 0.26 mmol, 26%).
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-metoxi-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]metil]-pirrolidin-2-carboxamida (310)
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa 2 en lugar de D-1, y por una operación similar a la del Ejemplo 37, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento de 16%).
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.3, 5.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 7.2,0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.2, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 15.7,6.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3. 67 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.01 -1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
Ejemplo 311: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-isobutoxi-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-illmetillpirrolidin-2-carboxamida (311)
Figure imgf000199_0001
(etapa 1) Síntesis de N-[[2-benc¡lsulfan¡l-6-[4-(tr¡fluoro-met¡l)fen¡l]p¡rim¡d¡n-4-¡l]met¡l]carbamato de terc-butilo
A una solución de N-prop-2-inil carbamato de terc-butilo (5.0 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadieron cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (4.3 mL, 29 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.25 g, 0.36 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.25 g, 1.3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió trietilamina (5.5 mL, 39 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Utilizando una cantidad pequeña de gel de sílice, el material insoluble se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (300 mL), y se añadieron hidrocloruro de S-bencilisotiourea (7.5 g, 37 mmol) y carbonato de potasio (6.0 g, 43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche, se añadió diclorometano y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4.0 g, 3.4 mmol, 26%).
MS (ESI) m/z 476 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-bencilsulfanil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il1-metil]pirrolidin-2-carboxamida
Al compuesto (0.43 g, 1.0 mmol) obtenido en la etapa 1 se añadió 4 mol/L de ácido clorhídrico (solución en 1,4-dioxano, 5 mL, 20 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron B-1 (0.30 g, 1.0 mmol), hidrocloruro de WSC (0.29 g, 1.5 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.14 g, 1.0 mmol), diclorometano (5 mL) y trietilamina (0.20 mL, 1.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (0.13 g, 0.20 mmol, 20%).
MS (ESI) m/z 653 (M+H)+
(etapa 3) (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-bencil-sulfonil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]-pirroNdin-2-carboxamida
A una solución del compuesto (0.16 g, 0.25 mmol) obtenido en la etapa 2 en diclorometano (2 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (3.42 g, 2.5 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió 1 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.15 g, 0.23 mmol, 92%).
MS (ESI) m/z 685 (M+H)+
(etapa 4) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-isobutoxi-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]-pirrolidin-2-carboxamida (311)
A 2-metil-l-propanol (0.20 mL) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 4.8 mg, 0.12 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Una solución del compuesto (50 mg, 0.073 mmol) obtenido en la etapa 3 en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió, y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (4.8 mg, 0.0080 mmol, 11%).
MS (ESI) m/z 603 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.92 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 258.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.40 -4.31 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 -3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.18 -2.03 (m, 1H), 2.5-1.88 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo 312: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-(dimetilamino)-6-[4-(trifluorometil)fenil1pirimidin-4-illmetillpirrolidin-2-carboxamida (312)
Figure imgf000200_0001
A una solución del compuesto (68 mg, 0.10 mmol) obtenido en el Ejemplo 311, etapa 3 en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió 2 mol/L de dimetilamina (solución de tetrahidrofurano, 0.30 mL, 0.60 mmol), y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (10 mg, 0.015 mmol, 15%).
MS (ESI) m/z 574 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.80 (dd, J = 6.1,5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.42 -4.31, 2H), 4.25 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 3.68 -3.57 (m, 1H), 3,42-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
Ejemplo 313: Síntesis de (2S)-2-[but-2-inil-(5-fluorobenzo-furan-2-il)sulfonil-amino1-N-[[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil1-4-piridillmetillpropanamida (313)
Figure imgf000200_0002
A una solución de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilamino1-N-[[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil1-4-piridil1metil1-propanamida (236) (30 mg, 0.058 mmol, carbonato de potasio (24 mg, 0.17 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.6 mL se añadió l-bromo-2-butino (7.6 |iL, 0.086 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Utilizando acetonitrilo, el material insoluble se filtró y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (33 mg, 0.048 mmol, 83%).
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) S 9.41 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 9.1,4.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 -1.40 (m, 3H).
Ejemplo 314: Síntesis de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il(sulfonil-prop-2-inil-amino1-N-[[2-[6-(trifluorometil)-3- piridill-4-piridillmetillpropanamida (314)
Figure imgf000201_0001
Utilizando bromuro de propargilo en lugar de 1-bromo-2-butino, y por una operación similar a la del Ejemplo 313, se obtuvo trifluoroacetato del compuesto del título (rendimiento de 50%)
MS (ESI) m/z 561 (M+H)+
1H MMR (400 MHz, DMSO-d6) S 9.40 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 [dd, J = 9.1,4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 -4.29 (m, 4H), 3.18 -3.12 (m, 1H), 1.53 (d, H= 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 315: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4-trifluorometil)fenil1metilsulfanil1fenil1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (315)
Figure imgf000201_0002
A 3-fluorobenzonitrilo (73 mg, 0.19 mmol) y [4-(trifluorometil)fenil1metanotiol (0.15 g, 0.79 mmol) y terc-butóxido de potasio (0.21 g, 1.8 mmol) se añadió N,N- dimetilformamida (1.6 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió al añadir tetrahidrofurano (3.0 mL), se añadió 0.95 mol/L de solución de borano-tetrahidrofurano (3.2 mL, 3.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 h. A la mezcla de reacción se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico hasta pH 1 y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió 1 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido, B-1 (59 mg, 0.20 mmol), trietilamina (0.17 mL, 1.2 mmol), hidrocloruro de WSC (58 mg, 0.30 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0.10 mmol) se añadió acetonitrilo (2.0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 3.1%) para dar el compuesto del título (48 mg, 0.083 mmol, 14%).
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) S 8.66 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (3, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.48 -3.37 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
Ejemplo 316: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-(trifluorometil)fenil1metilsulfinil1fenil1metillpirrolidin-2-carboxamida (316)
Figure imgf000202_0001
A (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3—[[4-(tri-fluorometil) fenil]metilsulfanil]fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (315) (43 mg, 0.075 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (30 mg, 0.11 mmol) se añadió diclorometano (1.5 mL) y la mezcla se agitó 0°C durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadieron carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado y solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (2.3 mg, 0.0040 mmol, 5%).
MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.77 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (dt, J= 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44-4.33 (m, 3H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.13 (dd, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H).
Ejemplo 317: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [[3-[(S)-2-[4-(trifluorometN)feni n vini n feni n met¡ n -pirrolidin-2-carboxamida (317)
Figure imgf000202_0002
(etapa 1) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-yodofenil)metil]pirrolidin-2-carboxamida
A B-1 (0.30 g, 1.0 mmol), hidrocloruro de 3-yodobencilamina (0.33 mg, 1.2 mmol), trietilamina (0.43 mL, 3.1 mmol), hidrocloruro de WSC (0.29 g, 1.5 mmol) y 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (69 mg, 0.51 mmol) se añadió diclorometano (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (0.29 g, 0.56 mmol, 55%).
MS (ESI) m/z 511 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil-N-[[3-[[E-2-[4-trifluorometil)fenil]vinil]fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (317)
Al compuesto (96 mg, 0.19 mmol) obtenido en la etapa 1, 4-{trifluorometil)estireno (65 mg, 0.38 mmol), acetato de paladio (II) (4.2 mg, 0.019 mmol), trifenilfosfina (9.9 mg, 0.038 mmol) y trietilamina (0.13 mL, 0.94 mmol) se añadió N,N- dimetilformamida (1.9 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 22 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (30 mg, 0.055 mmol, 29%).
MS (ESI) m/z 555 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 83.72 (dd, J = 6.1, 6.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 -7.70 (m,4H), 7.61 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H).
Ejemplo 318: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[2-[4-(trifluorometil)fenilletillfenillmetillpirrolidin-2-carboxamida (318)
Figure imgf000203_0001
(2S)-1 -(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (317) (25 mg, 0.050 mmol) se disolvió al añadir metanol (1.0 mL), se añadió paladio al 10%/carbono (15 mg), y la mezcla se agitó a presión normal bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (20 mg, 0.036 mmol, 72%).
MS (ESI) m/z 557 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) S 8.64 (dd, J =6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Kz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J= 8.4, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J= 8.0, 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.10
(dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.1 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.69- 1.54 (m, 1H).
Ejemplo 319: Síntesis de (2S)-N-[(3-bencilfenil)meti n -1-(5-
fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-pirrolidin-2-carboxamida (319)
Figure imgf000203_0002
A C-10 (37 mg, 0.071 mmol) y 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.22 mL, 0.099 mmol), tetraquil(trifenilfosfina)paladio (O) (8.2 mg, 0.0071 mmol), trifenilfosfina (8.0 mg, 0.0304 mmol), óxido de plata (I) (26 mg, 0.11 mmol) y carbonato de potasio (15 mg, 0.11 mmol) se añadió 1,2-dimetoxietano (1.0 mL) y la mezcla se agitó 80°C durante 22 h. El catalizador se filtró y la mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8.8 mg, 0.018 mmol, 25%).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
Ejemplo 320: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [[3-[[[5-(trifluorometil)-2-piridillaminolmetillfenillmetillpirrolidin-2-carboxamida (320)
Figure imgf000203_0003
(etapa 1) Síntesis de 3-[[[5-(trifluorometil)-2-piridil]-amino]metil]benzonitrilo
A alcohol 3-cianobencílico (0.13 g, 0.95 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.088 mL, 1.1 mmol), piridina (0.12 mL, 1.4 mmol) se añadió diclorometano (4.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido, 2-amino-5-(trifluorometil)piridina (0.18 g, 1.1 mmol), yoduro de tetra-n-butilamonio (0.21 g, 0.56 mmol) y carbonato de potasio (0.23 g, 1.7 mmol) se añadió acetonitrilo (5.5 mL), y la mezcla se agitó a 80°C durante 21 h. El material insoluble se filtró, se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice gel (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (38 mg, 0.014 mmol, 15%).
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[[5-trifluorometil]-2-piridil]amino]metil]fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (320)
Al hidruro de litio-aluminio (12 mg, 0.28 mmol) se añadieron tetrahidrofurano (1.4 mL) y el compuesto (38 mg, 0.14 mmol) obtenido en la etapa 1, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. A la mezcla de reacción se añadió 1.0 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuosa, y el material insoluble se filtró, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, B-1 (41 mg, 0.14 mmol), trietilamina (0.058 mL, 0.41 mmol), hidrocloruro de WSC (40 mg, 0.21 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (9.4 mg, 0.069 mmol) se añadió diclorometano (1.4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (12 mg, 0.021 mmol, 15%).
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.63 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.28 - 3.26 (m, 1H), 7.87 - 7.30 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H).
Ejemplo 321: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [[3-[4-(trifluorometil)fenil1sulfanilfenil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (321)
Figure imgf000204_0001
Al compuesto (0.19 g, 0.37 mmol) obtenido en el Ejemplo 317, etapa 1, 4-(trifluorometil)tiofenol (0.054 mL, 0.41 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (8.5 mg, 0.0093 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (11 mg, 0.019 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.74 mmol) se añadió 1,4-dioxano (3.7 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a 80°C durante 12 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (0.13 g, 0.24 mmol, 64%).
MS (ESI) m/z 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.71 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 -7,41 (m, 3H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H).
Ejemplo 322: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4-(trifluorometil)fenil1sulfonilfenil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (322)
Figure imgf000204_0002
A (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4-(tri-fluorometilfenil1sulfanilfenil1metil1pirrolidin-2-carboxamida (321) (0.13 g, 0.24 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (94 mg, 0.35 mmol) se añadió diclorometano (2.4 mL) y la mezcla se agitó 0°C durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadieron carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado y solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (70 mg, 0.12 mmol, 50%).
MS (ESI) m/z 593 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 88.30 (dd, J = 6.1,6.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 -7.71 (m, 2H), 7.64 -7.60 (m, 2H), 7.56 (ddd, J= 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 1H).
Ejemplo 323: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-N-[[3-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1sulf¡n¡lfen¡l1met¡l1p¡rrol¡d¡n-2-carboxamida (323)
Figure imgf000205_0001
A (2S)-1-benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-N-[[3-[4-tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfan¡lfen¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (321) (0.13 g, 0.24 mmol) y ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (94 mg, 0.35 mmol) se añad¡ó d¡clorometano (2.4 mL) y la mezcla se ag¡tó a 0°C durante 5 h. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡eron carbonato h¡drógeno de sod¡o acuoso saturado y soluc¡ón de t¡osulfato de sod¡o acuoso saturado, y la mezcla se ag¡tó con d¡clorometano. El desecante se f¡ltró, y el d¡solvente se evaporó. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón (agua-aceton¡tr¡lo, conten¡endo cada uno ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0.1%) para dar el compuesto del título (1.7 mg, 0.0030 mmol, 1%).
MS (ESI) m/z 577 (M+H)+
Ejemplo 324: Síntes¡s de (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-N-[[3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1met¡lsulfon¡l1fen¡l1met¡l1-p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (324)
Figure imgf000205_0002
A ((2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-N-[[3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1met¡lsulfan¡l1fen¡l1met¡l1p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (315) (43 mg, 0.075 mmol) y ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (30 mg, 0.11 mmol) se añad¡ó d¡clorometano (1.5 mL) y la mezcla se ag¡tó 0°C durante 5 h. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡eron carbonato h¡drógeno de sod¡o acuoso saturado y soluc¡ón de t¡osulfato de sod¡o acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con d¡clorometano. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o. El desecante se f¡ltró, y el d¡solvente se evaporó. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón (agua-aceton¡tr¡lo, conten¡endo cada uno ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0.1%) para dar el compuesto del título (24 mg, 0.040 mmol, 53%).
MS ISI m/z 607 (M+H)+
Ejemplo 325: Síntes¡s de (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l-N-[[3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1sulf¡n¡lmet¡l1fen¡l1met¡l1p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (325)
Figure imgf000205_0003
A (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-N-[[3-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1sulfan¡lmet¡l1fen¡l1met¡l1p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (299) (0.10 g, 0.18 mmol) y ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (46 mg, 0.27 mmol) se añad¡ó d¡clorometano (1.3 mL), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 h. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡eron carbonato h¡drógeno de sod¡o acuoso saturado y soluc¡ón de t¡osulfato de sod¡o acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con d¡clorometano. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o. El desecante se f¡ltró, y el d¡solvente se evaporó. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón (agua-aceton¡tr¡lo, conten¡endo cada uno ác¡do trifluoroacético al 0.1%) para dar el compuesto del título (17 mg, 0.028 mmol, 16%).
MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.65 (dd, J = 6.1,6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (ddt, J= 6.1, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.38-4.17 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.46 -3.37 (m, 1H), 1.95 -1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
El Ejemplo 326, y los Ejemplos 328 a 330 descritos en la Tabla 33 se sintetizaron al utilizar el compuesto obtenido en el Ejemplo 311, etapa 3 y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 312.
[Tabla 33]
Figure imgf000206_0002
Ejemplo 327: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-benciloxi-6-[4-(trifluorometil)fenil1pirimidin-4-il1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (327)
Figure imgf000206_0001
Utilizando alcohol bencílico en lugar de 2-metil-1-propanol, y por una operación similar a la del Ejemplo 311, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (9.9 mg, 0.016 mmol, rendimiento de 16%).
MS (ESI) m/z 637 (M-H)+
Ejemplo 331: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [[2-[6-(2,2,2-trifluoroetoximetin-3-piridil1-4-piridil1metil1-pirrolidin-2-carboxamida (331)
Figure imgf000207_0001
(etapa 1) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-N-[[2-[6-(h¡drox¡met¡l)-3-p¡r¡dil]-4-p¡r¡d¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-2-carboxamida
A C-4 (82 mg, 0.20 mmol), ácido [6-(hidroximetil)-3-piridil]borónico (30.6 mg, 0.20 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (14 mg, 0.019 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (0.7 mL) y 1 mol/L de solución de carbonato de sodio acuoso (0.7 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento usando un reactor de microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido trifluoroacético, y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%). Se añadió carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título 42 mg, 0.085 mmol, 43%).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2- [6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡met¡l)-3-pir¡d¡l]-4-p¡r¡d¡l]met¡l]-pirrolidin-2-carboxamida (331)
Al compuesto (38 mg, 0.077 mmol) obtenido en la etapa 1 en solución de tetrahidrofurano (13.3 mL) se añadieron hidruro de sodio (55% aceitoso, 4.0 mg, 0.092 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (13 ^L, 0.092 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y ácido trifluoroacético, y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aguaacetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (2.4 mg, 0.0034 mmol, 4.5%).
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 6.1,6.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.5,0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.50 (dd, J= 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 1H).
Los Ejemplos 332 a 333 descritos en la Tabla 34 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 112.
[Tabla 34]
Figure imgf000207_0002
Los Ejemplos 334 a 411 descritos en la Tabla 35 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 37.
[Tabla 35-1]
Figure imgf000208_0001
[Tabla 35-2]
Figure imgf000208_0002
Figure imgf000209_0001
[Tabla 35-3]
Figure imgf000209_0002
Figure imgf000210_0001
[Tabla 35-4]
Figure imgf000210_0002
Figure imgf000211_0001
[Tabla 35-5]
Figure imgf000211_0002
Figure imgf000212_0001
[Tabla 35-6]
Figure imgf000212_0002
Figure imgf000213_0001
[Tabla 35-7]
Figure imgf000213_0002
Figure imgf000214_0001
[Tabla 35-8]
Figure imgf000214_0002
[Tabla 35-9]
Figure imgf000215_0001
[Tabla 35-10]
Figure imgf000215_0002
Figure imgf000216_0001
[Tabla 35-11]
Figure imgf000216_0002
Figure imgf000217_0001
Los Ejemplos 412 a 414 descritos en la Tabla 36 se sintetizaron usando los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 288.
[Tabla 36]
Figure imgf000217_0002
Ejemplo 415: Síntesis de (2S)-3-terc-butoxi-2-[(5-fluorobenzo-furan-2-il)sulfonilamino1-N-[[6-[4-(trifluorometil)fenil1-pirimidin-4-illmetillpropanamida (415)
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 189, etapa 1 y D-16 en lugar de B-1, y D-1 y por una operación similar a la del Ejemplo 37, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento 31%).
MS (ESI) m/z 595 (M+H)+
Ejemplo 416: Síntesis de (2S)-2-[etil-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-amino1-N-[[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridillmetillpropanamida (416)
Figure imgf000218_0001
A una solución de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-¡l)sulfon¡lam¡no]-N-[[4-[5-(tr¡fluoromet¡l)-2-pir¡d¡l]-2-p¡r¡d¡l]met¡l]-propanamida (240) (52 mg, 0.10 mmol), carbonato de potasio (28 mg, 0.20 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) se añadió yoduro de etilo (16 pl, 0.20 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 h. Utilizando acetonitrilo, el material insoluble se filtró y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (4.5 mg, 0.0068 mmol, 6.8%).
MS (ESI) m/z 551 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.13 - 9.10 (m, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1,4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 -4.33 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 1.38 d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Los Ejemplos 417 a 422 descritos en la Tabla 37 se sintetizaron al utilizar los compuestos correspondientes del Ejemplo 240, Ejemplo 345 y Ejemplo 109 y los reactivos comercialmente disponibles correspondientes y por una operación similar a la del Ejemplo 416.
[Tabla 37]
Figure imgf000218_0002
Figure imgf000219_0002
Ejemplo 423: Síntesis de 2-[(5-fluorobenzofuran-2-N)sulfonil-(4-piperidilmetN)amino1-N-[[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridillmetillacetamida (423)
Figure imgf000219_0001
(etapa 1) Síntesis de 4-[[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-[2-oxo-2-[[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridil1-metilamino1-etil1amino1metil1piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Utilizando B-47 en lugar de B-1, y D-31 en lugar de D-1, y por una operación similar a la del Ejemplo 37, se obtuvo el compuesto del título (0.043 mmol, rendimiento de 20%).
MS (SSI) m/z 706 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de 2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-(4- piperidilmetil)amino1-N-[[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridil1metil1acetamida (423)
A una solución (1 mL) del compuesto obtenido en la etapa 1 en diclorometano se añadió ácido trifluoroacético (200 ^L), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó para dar ditrifluoroacetato del compuesto del título (34.3 mg, 0.041 mmol, 95%).
MS (ESI) m/z 606 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (t,20 J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 -8.45 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 8.24 - 8.12 (m, 1H), 3.05 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.1,4.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.2, 9.1,2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 2H). Los Ejemplos 424 a 425 descritos en la Tabla 38 se sintetizaron al utilizar los compuestos descritos en los Ejemplos de Referencia y por una operación similar a la del Ejemplo 423.
[Tabla 381
Figure imgf000219_0003
Figure imgf000220_0003
Ejemplo 426: Síntesis de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)-sulfonil-metil-amino1-N-[[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridillmetillpropanamida (426)
Figure imgf000220_0001
A N-(terc-butoxicarbonil}-N-metil-L-alanina (20.3 mg, 0.10 mmol), D-31 (28.9 mg, 0.10 mmol), hidrocloruro de WSC (33 mg, 0.20 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0.20 mmol) se añadieron diclorometano (1 mL) y trietilamina (54 ^L, 0.40 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió 4 mol/L de solución de ácido clorhídrico/1,4-dioxano (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), se añadieron 2 mol/L de solución de hidróxido de sodio acuoso (20 mL), A-3 (23.4 mg, 0.10 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el desecante se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (3.61 mg, 0.0055 mmol, 5.5%).
MS (ESI) m/z 537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 dd, J = 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 427: Síntesis de 3-fluoro-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilamino1-N-[[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil1-2-piridillmetillpropanamida (427)
Figure imgf000220_0002
Al ácido 3-amino-2-fluoropropanoico (21 mg, 0.20 mmol) se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (42 mg, 0.20 mmol), trietilamina (40 ^L), acetonitrilo (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadieron D-31 (56 mg, 0.20 mmol), hidrocloruro de WSC (76 mg, 0.40 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (54 mg, 0.40 mmol), diclorometano (2 mL) y trietilamina (110 ^L, 0.80 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró, y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadieron 4 mol/L de solución de ácido clorhídrico/1,4-dioxano (2 mL) y 1,4-dioxano (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el compuesto obtenido (37 mg, 0.10 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mL), trietilamina (20 |iL, 0.15 mmol), A-3 (23 mg, 0.10 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y ácido trifluoroacético, y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, conteniendo cada uno ácido trifluoroacético al 0.1%) para dar trifluoroacetato del compuesto del título (3.96 mg, 0.0061 mmol, 6.1%).
MS (ESI) m/z 541 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 89.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.53 -4.34 (m, 4H).
Los datos de las propiedades (MS, NMR) de los compuestos de los Ejemplos se muestran en la Tabla 39.
[Tabla 39-1]
Figure imgf000221_0001
[Tabla 39-2]
Figure imgf000222_0001
[Tabla 39-3]
Figure imgf000222_0002
Figure imgf000223_0001
[Tabla 39-4]
Figure imgf000223_0002
[Tabla 39-5]
Figure imgf000224_0001
[Tabla 39-6]
Figure imgf000224_0002
Figure imgf000225_0001
[Tabla 39-7]
Figure imgf000225_0002
[Tabla 39-8]
Figure imgf000226_0001
[Tabla 39-9]
Figure imgf000226_0002
[Tabla 39-10]
Figure imgf000226_0003
Figure imgf000227_0001
[Tabla 39-11]
Figure imgf000227_0002
[Tabla 39-12]
Figure imgf000228_0001
[Tabla 39-13]
Figure imgf000228_0002
Figure imgf000229_0001
[Tabla 39-14]
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[Tabla 39-15]
Figure imgf000229_0003
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[Tabla 39-16]
Figure imgf000230_0002
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[Tabla 39-17]
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[Tabla 39-18]
Figure imgf000231_0003
Figure imgf000232_0001
[Tabla 39-19]
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[Tabla 39-20]
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[Tabla 39-21]
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[Tabla 39-22]
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[Tabla 39-23]
Figure imgf000234_0002
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[Tabla 39-24]
Figure imgf000235_0002
[Tabla 39-25]
Figure imgf000235_0003
Figure imgf000236_0001
[Tabla 39-26]
Figure imgf000236_0002
Figure imgf000237_0001
[Tabla 39-27]
Figure imgf000237_0002
[Tabla 39-28]
Figure imgf000238_0001
[Tabla 39-29]
Figure imgf000238_0002
Figure imgf000239_0001
[Tabla 39-30]
Figure imgf000239_0002
[Tabla 39-31]
Figure imgf000239_0003
Figure imgf000240_0001
[Tabla 39-32]
Figure imgf000240_0002
Figure imgf000241_0001
[Tabla 39-33]
Figure imgf000241_0002
[Tabla 39-34]
Figure imgf000242_0001
[Tabla 39-35]
Figure imgf000242_0002
Figure imgf000243_0001
[Tabla 39-36]
Figure imgf000243_0002
[Tabla 39-37]
Figure imgf000243_0003
Figure imgf000244_0001
[Tabla 39-38]
Figure imgf000244_0002
[Tabla 39-39]
Figure imgf000245_0001
[Tabla 39-40]
Figure imgf000245_0002
Figure imgf000246_0001
[Tabla 39-41]
Figure imgf000246_0002
[Tabla 39-42]
Figure imgf000246_0003
[Tabla 39-43]
Figure imgf000247_0001
[Tabla 39-44]
Figure imgf000247_0002
Figure imgf000248_0001
[Tabla 39-45]
Figure imgf000248_0002
[Tabla 39-46]
Figure imgf000249_0001
[Tabla 39-47]
Figure imgf000249_0002
[Tabla 39-48]
Figure imgf000250_0001
[Tabla 39-49]
Figure imgf000250_0002
Figure imgf000251_0001
[Tabla 39-50]
Figure imgf000251_0002
[Tabla 39-51]
Figure imgf000251_0003
Figure imgf000252_0001
[Tabla 39-52]
Figure imgf000252_0002
Figure imgf000253_0001
[Tabla 39-53]
Figure imgf000253_0002
[Tabla 39-54]
Figure imgf000254_0001
[Tabla 39-55]
Figure imgf000254_0002
Figure imgf000255_0001
[Tabla 39-55]
Figure imgf000255_0002
[Tabla 39-56]
Figure imgf000256_0001
Ejemplo Experimental 1-1: Medición de la actividad antagonista de TRPA1 (1) plásmido de expresión de TRPA1 humano 5*10
Como cDNA que codifica TRPA1 humano (n° de acceso GenBank. NM_0078332), se compró un producto comercialmente disponible (fabricado por Kazusa DMA Research Institute, clon n°: pFN21AB7348, artículo n°: FHC07217). Utilizando esto como molde, se amplificó el gen de TRPA1 humano de longitud completa utilizando las secuencias cebadoras mostradas a continuación, por reacción utilizando ADN polimerasa (fabricada por Stratagene, nombre comercial: PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase).
cebador 1: 5'-AACTTTAGTAAGCTTCGATCGCCATGAAG-3' (SEQ ID NO: 1)
cebador 2: 5'-GTACCGATCTAGAATTCGTTTACTAAGGCTCAAG-3' (SEQ ID NO: 2)
Se añadió un sitio de reconocimiento (subrayado) de enzima de restricción HindIII al lado 5', y se añadió el sitio Xbal (subrayado) al lado 3', y GTT de la secuencia del molde se cambió al codón de terminación TAG (negritas). El ADN de doble hebra obtenido se digirió enzimáticamente con HindIII y Xbal, y se introdujo en el sitio de multiclonación del plásmido de expresión pcDNA3.1/zeo(+) (fabricado por Invitrcgen) para construir un plásmido de expresión de TRPA1 humano.
Preparación de células
Se cultivaron células 293T obtenidas a partir de riñón embrionario humano en Medio Eagle Modificado de Dulbecco que contiene suero bovino fetal al 10%, 10 unidades de penicilina, y 10 |ig de estreptomicina, se distribuyeron en una placa petri de 10 cm de diámetro a razón de 3x106 células, y se cultivaron durante 24 h en una incubadora CO2. Se mezclaron un medio de suero reducido (fabricado por Invitrogen, nombre comercial: OPTI-MEM, 600 |iL, un reactivo de transferencia génica (fabricado por Mirus Bio, nombre comercial: Mirus TransIT-293, 18 |iL), y plásmido de expresión de TRPA1 humano (6 |ig), la cantidad total de la mezcla se añadió a las células situadas en la placa Petri para permitir la transferencia génica. Las células se recuperaron aproximadamente 8 h después, se distribuyeron en una placa de fondo negro/claro de 384 pocillos recubierta con poli-D-lisina a razón de 12,000 células/cavidad, y se cultivaron durante la noche.
Medición del incremento de calcio intracelular
La placa de 384 pocillos se recuperó, y el medio se separó. Se añadió un indicador fluorescente enlazado a calcio (fabricado por Molecular Device, nombre comercial: Calcium4 Assay Kit, 38 |iL) disuelto en tampón de ensayo (1xHBSS, HSPES 20 mM, pH 7.2), y las células se tiñeron en una incubadora CO2 durante 1 h. Las células se recogieron a temperatura ambiente, se dejaron estar durante no menos de 15 min, se añadió una sustancia de ensayo (10 |iL) con un lector de placa FDSS7000 (Hamamatsu Photonics K.K.) equipado con un dispensador 384ch. Después de 10 min, se añadió adicionalmente isotiocianato de alilo (12 |iL) a una concentración final de 20 |iM), y el cambio en la intensidad de fluorescencia relativa se midió durante 5 min desde antes de la adición de la sustancia de ensayo hasta 5 min después de la adición de isotiocianato de alilo.
Preparación de la sustancia de ensayo
La sustancia de ensayo se disolvió en sulfóxido de dimetilo y se diluyó en serie con un tampón de ensayo que contiene albúmina de suero bovino al 0.1% (1xHBSS, HEPES 20 mM, pH 7.2) a una concentración de 4.8 veces la concentración de evaluación. Isotiocianato de alilo, que es un activador de TRPA1 conocido, se disolvió en sulfóxido de dimetilo a 100 mM, y se diluyó además a 5 veces (100 |iM) la concentración final, similar a la sustancia de ensayo.
Cálculo de la actividad antagonista
En condiciones exentas de sustancia de ensayo, el intervalo de variación máxima de la intensidad de fluorescencia antes y después de la estimulación con isotiocianato de alilo se definió como 100% de tasa de actividad, y el intervalo de variación antes y después de la estimulación con tampón se definió como 0% de tasa de actividad. Se determinó la tasa de actividad al añadir la sustancia de ensayo, y el valor numérico obtenido restando de 100 la tasa de actividad se definió como una tasa de inhibición. La IC50, que es la concentración de la sustancia de ensayo necesaria para alcanzar el 50% de tasa de inhibición, se calculó a partir de la curva de aproximación sigmoidea por un software de hoja de cálculo Excel-Fit.
Los resultados se muestran en la Tabla 40. Como se muestra, el compuesto de la presente invención exhibió una actividad antagonista de TRPA1 superior.
[Tabla 40-1]
Figure imgf000258_0001
[Tabla 40-2]
Figure imgf000259_0001
[Tabla 40-3]
Figure imgf000260_0001
[Tabla 40-4]
Figure imgf000261_0001
[Tabla 40-5]
Figure imgf000262_0001
[Tabla 40-6]
Figure imgf000263_0001
[Tabla 40-7]
Figure imgf000263_0002
Ejemplo Experimental 1-2: Medición de la actividad antagonista de TRPA1 (2)
Por un método similar al del Ejemplo Experimental 1-1 excepto que el lote de plásmido de expresión de TRAP1 humano es diferente, se midió la actividad antagonista de TRPA1 de la sustancia de ensayo.
Los resultados se muestran en la Tabla 41. Como se muestra en ella, el compuesto de la presente invención exhibió una actividad antagonista de TRPA1 superior.
[Tabla 41-1]
Figure imgf000264_0001
[Tabla 41-2]
Figure imgf000265_0001
[Tabla 41-3]
Figure imgf000266_0001
Ejemplo Experimental 2: Ensayo de evaluación del comportamiento de dolor inducido por AITC
Para evaluar la eficacia de la sustancia de ensayo in vivo, se realizó el ensayo de evaluación del comportamiento de dolor inducido por isotiocianato de alilo (AITC) utilizando ratones.
AITC es un agonista selectivo del canal de TRPA1, y causa un comportamiento de dolor a través de la activación de TRPA1 cuando se administra al animal. Por lo tanto, la intensidad de la acción antagonista de TRPA1 de la sustancia de ensayo en el cuerpo vivo se puede evaluar midiendo el comportamiento de dolor después de la administración de AITC.
1. Administración de la sustancia de ensayo al animal
Como animal, se utilizan ratones ICR machos (de 6 a 8 semanas de edad). Los ratones se mantienen en ayunas en el día antes del ensayo. La sustancia de ensayo se administra intraperitonealmente u oralmente para evaluación. En

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000269_0001
en donde
Q es =O o =S;
el anillo A es un anillo aromático o anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros, o un anillo aromático o anillo heteroaromático bicíclico;
A1 es -C(Ra)= o -N=;
A2 es -C(Rb)= o -N=;
A3 es -C(Rc)= o -N=;
A4 es -C(Rd)= o -N=;
Ra, Rb, Rc y Rd son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halógeno-alquilo C1.6 o un grupo halógeno-alcoxi C1.6;
con la condición de que al menos dos de A1 - A4 no son -N=;
R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R2 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alquenilo C2-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R3 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R1 y R2 están opcionalmente unidos para formar un anillo que contiene nitrógeno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R4 y R5 están opcionalmente unidos para formar cicloalcano;
X es hidrógeno,
-Cy,
-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(Rxi Rx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rxi Rx2)-Cy,
-C(RxiRx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx5)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
-O-S(O)m-Cy, o
-S(O)m-O-Cy;
n es un número entero de 0 -2;
m es 1 o 2;
Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes (que opcionalmente contiene un heteroátomo);
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 y Rx6 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
R6 es un grupo alquilo C1-5 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo halógeno-alquilo C1-6, un grupo halógeno-alcoxi C1-6, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido por un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo ciano, un grupo alquiltio C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o un grupo amino sustituido con un grupo acilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;
cuando R6 está presente en la pluralidad, puede ser el mismo o diferente; y
k es un número entero de 0 - 3, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo, excluyendo el siguiente compuesto:
Figure imgf000270_0001
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I),
Q es =O;
R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
con la condición de que R4 y R5 no se unen para formar cicloalcano; y X es hidrógeno, -Cy,
-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy, o
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000271_0001
------------ es un enlace sencillo o enlace doble;
Y es -CRy1Ry2- o -CRy3=;
Z es un enlace, -O-, -CRz1Rz2- o -CRz3=;
W es un enlace o -CRwiRw2-;
Ryi, Ry2, Ry3, Rzi, Rz2, Rz3, Rwi y Rw2 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; y los demás símbolos son como se definen en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde, en la fórmula (II),
Q es =O;
R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
con la condición de que R4 y R5 no se unen para formar cicloalcano; y
X es hidrógeno,
-Cy,
-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy,
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy,
-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(Rx1 Rx2)-Cy,
-C(Rx1 Rx2)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy,
-O-N(Rx5)-Cy
-N(Rx5)-O-Cy,
-C(O)-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(Rx5)-Cy,
-N(Rx5)-S(O)m-Cy,
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
5. El compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno, R2 es un grupo alquilo C1-6, y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
6. El compuesto según la reivindicación 4, en donde Y es
Figure imgf000272_0001
Z es -CH2-, W es un enlace, R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
7. El compuesto según la reivindicación 4, en donde Y es -CH2-, Z es un enlace, W es un enlace, R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 2, en donde la estructura parcial (a)
Figure imgf000273_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000273_0002
en donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R1 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R4 y Rsson cada uno hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
11. El compuesto según la reivindicación 9, en donde A es un anillo aromático o un anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
12. El compuesto según la reivindicación 9, en donde A es benceno, piridina o pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
13. El compuesto según la reivindicación 1,2, 4, 8 o 9, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000273_0003
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000273_0004
, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
14. El compuesto según la reivindicación 9, en donde k es un número entero de 0 a 2, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
15. El compuesto según la reivindicación 9, en donde k es 0, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
16. El compuesto según la reivindicación 9, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000274_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000274_0002
k es 0 o 1, R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo halógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
17. El compuesto según la reivindicación 9, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000274_0003
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000274_0004
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
18. El compuesto según la reivindicación 9, en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000274_0005
es un grupo de la siguiente fórmula,
Figure imgf000275_0001
R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido por un grupo alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
19. El compuesto según la reivindicación 9, en donde A1 es -C(Ra)=, A2 es -C(Rb)=, A3 es -C(Rc)=, A4 es -C(Rd)=, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
20. El compuesto según la reivindicación 9, en donde A1 es -C(Ra)=, A2 es -C(Rb)=, A3 es -C(Rc)=, A4 es -C(Rd)=;
Ra, Rb, Rc y Rd todos son hidrógenos o cualquiera de estos es un grupo halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
21. El compuesto según la reivindicación 1, 2, 4, 8 o 9, en donde la estructura parcial (c)
Figure imgf000275_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000275_0003
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
22. El compuesto según la reivindicación 1, 2, 4, 8 o 9, en donde X es hidrógeno, -Cy, -O-Cy o -O-CH2-Cy, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
23. El compuesto según la reivindicación 1, 2, 4, 8 o 9, en donde X es Cy; preferiblemente Cy es benceno que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, pirimidina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, piridazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, o pirazina que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; preferiblemente Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000276_0001
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
24. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000276_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000276_0003
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000276_0004
Figure imgf000277_0001
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
25. El compuesto según la reivindicación 1,2, 4, 8 o 9, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000277_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000277_0003
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000278_0001
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000278_0002
o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
26. El compuesto según la reivindicación 1,2, 4, 8, o 9, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A
Figure imgf000278_0003
es un grupo de la siguiente fórmula,
Figure imgf000278_0004
R6 es un grupo alquilo C3-6 cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo), un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes, un grupo amino o un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo C1-6,
X es -Cy;
Cy es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000279_0001
la estructura parcial (c)
Figure imgf000279_0002
es cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas
Figure imgf000279_0003
, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo.
27. El compuesto según la reivindicación 2, que se representa por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo:
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000282_0001
Figure imgf000283_0001
28. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo para uso en la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad que involucra TRPA1; preferiblemente la enfermedad que involucra TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, neuropatía diabética, osteoartritis, asma, tos crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, síndrome de intestino irriTabla, enfermedad de intestino inflamatorio, pancreatitis, neuropatía inducida por agente anticáncer, prurito y dermatitis alérgica; preferiblemente la enfermedad que involucra TRPA1 se selecciona del grupo que consiste de dolor crónico, dolor agudo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofagitis de reflujo, enfermedad de intestino inflamatorio, neuropatía inducida por agente anticáncer y prurito.
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