UA121965C2 - Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування - Google Patents

Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA121965C2
UA121965C2 UAA201608913A UAA201608913A UA121965C2 UA 121965 C2 UA121965 C2 UA 121965C2 UA A201608913 A UAA201608913 A UA A201608913A UA A201608913 A UAA201608913 A UA A201608913A UA 121965 C2 UA121965 C2 UA 121965C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
compounds
combination according
epilepsy
levetiracetam
Prior art date
Application number
UAA201608913A
Other languages
English (en)
Inventor
Браян Д. Клейн
Браян Д. Клэйн
Гільде Лаврейсен
Гильдэ Лаврейсэн
Стефан Марія Кристіаан Пайп
Стэфан Мария Кристиаан Пайп
Рой Е. Тваймен
Рой Э. Тваймэн
Оселар Ненсі Еулаліє Сильвен ван
Оселар Нэнси Эулалые Сильвен ван
Г. Стивен Вайт
Марк Андре Сестер
Марк Андрэ Сестэр
Хосе Марія Сід-Нуньєс
Хосэ Мария Сид-Нуньес
Андрес Авеліно Трабанко-Суарес
Андрэс Авэлино Трабанко-Суарэс
Роджер Френсіс Боун
Роджер Фрэнсис Боун
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65633001&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121965(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Priority claimed from PCT/EP2015/051029 external-priority patent/WO2015110435A1/en
Publication of UA121965C2 publication Critical patent/UA121965C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1787—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується комбінацій, що містять позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("mGluR2") або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("SV2A").

Description

(54) КОМБІНАЦІЇ, ЯКІ МІСТЯТЬ ПОЗИТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ АБО ОРТОСТЕРИЧНІ
АГОНІСТИ МЕТАБОТРОПНОГО ГЛУТАМАТЕРГІЧНОГО РЕЦЕПТОРА 2 ПІДТИПУ, ТА І1Х
ЗАСТОСУВАННЯ
(57) Реферат:
Даний винахід стосується комбінацій, що містять позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоЇШК2") або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("5М2А").
Даний винахід стосується комбінацій, що містять позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тО|шШК2") або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А").
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Терміном "епілепсія" описують стан, під час якого у індивідуума виникають епілептичні напади, що рецидивують, викликані хронічним обумовлюючим процесом. Епілепсія відноситься скоріше до клінічного симптому ніж до окремої нозологічної форми, оскільки існує велика кількість форм і причин епілепсії. При використанні визначення епілепсії як двох або більше неспровокованих епілептичних нападів частота виникнення епілепсії оцінюється приблизно в 0,3-0,5 відсотка у різних популяціях в усьому світі, при цьому поширеність епілепсії оцінюють в 5-10 людей на 1000.
Важливою стадією в оцінці і веденні пацієнта з епілептичним нападом є визначення типу епілептичного нападу, що виник. Основна характеристика, яка дозволяє відрізняти різні категорії епілептичних нападів, полягає у визначенні того, чи є судомна активність парціальною (синонім з фокальною) або генералізованою.
До парціальних нападів відносяться такі напади, під час яких судомна активність обмежена окремими ділянками кори головного мозку. Якщо свідомість повністю зберігається протягом епілептичного нападу, то клінічні прояви розглядають як відносно прості, а епілептичний напад називають простим парціальним нападом. Якщо свідомість порушується, то епілептичний напад називають складним парціальним нападом. Важлива додаткова підгрупа включає епілептичні напади, які починаються з парціального нападу, а потім дифузно поширюються по всій корі головного мозку, що відомі як парціальні напади із вторинною генералізацією.
Генералізовані епілептичні напади одночасно залучають дифузні ділянки мозку білатерально-симетричним чином. Абсанс або малі епілептичні напади характеризуються раптовими короткочасними провалами у свідомості без втрати контролю над положенням тіла.
Атипові абсансні напади зазвичай включають провал у свідомості більшої тривалості, менш раптовий початок і припинення й більш виражені моторні ознаки, які можуть включати фокальні ознаки або ознаки, що латералізуються. Генералізовані тоніко-клонічні або великі епілептичні напади, які представляють собою основний тип генералізованих епілептичних нападів, характеризуються раптовим початком без провісників. У початковій фазі епілептичного нападу зазвичай спостерігається тонічне скорочення м'язів, порушення дихання, значне підсилення симпатичного тонусу, що призводить до збільшення частоти серцевих скорочень, кров'яного тиску ії розмірів зіниць. Через 10-20 сек. тонічна фаза епілептичного нападу зазвичай переходить в клонічну фазу, яка складається з чергування періодів міорелаксації і тонічного скорочення м'язів. Періоди релаксації поступово збільшуються до кінця іктальної фази, яка зазвичай триває не довше 1 хв. Постіктальна фаза характеризується несприйнятливістю, м'язовою млявістю і надмірною салівацією, що може викликати хрипляче дихання і часткове порушення прохідності дихальних шляхів. Атонічні напади характеризуються раптовою втратою тонусу постуральних м'язів, що триває 1-2 сек. Свідомість короткочасно порушується, але після нападу зазвичай не спостерігається сплутаність свідомості. Міоклонічні напади характеризуються раптовим і короткочасним скороченням м'язів, яке може залучати частину тіла або тіло повністю.
Білок синаптичних везикул 2А ("5М2А") був визначений як протисудомна мішень з широким спектром в моделях парціальної та генералізованої епілепсії. Результати досліджень, що здійснювали на тваринних моделях і тканинах людини, свідчать про те, що зміни експресії ХМ2А залучені у розвиток епілепсії (для огляду див., наприклад: (а) Мепадога-Готеріапса єї аї. "Бупаріїс мезісі ргоїєїп 2А: равіс Тасів апа гоїе іп 5упаріїс їшпсіоп" Еигореап доштаї! ої /Мешпговсіепсе 2013, рр. 1-11; (б) Катіп5кКкі ВМ, еї аї. "Тагдейпоа 5М2А ог Оівсомегу ої Апііерііеріїс
Огид5в". В: Моереїв У, Амоїї М, Нодаму5Кі МА, еї аї., едіїог5. Удазрег5 Вавіс Меспапівтв ої Ше
Еріїіерзієз (піегпеї). Ай едйіоп. Веїшйезаа (МО): Маїйопа! Сепіег їог ВіотесппоЇоду Іптогтаїйоп (05); 2012. Доступний на пер://млум.побі.піт.піпй.дом/рооКк5/МВКО8183/).
Точна роль 5М2А залишається нез'ясованою, але результати досліджень свідчать про те, що зміни експресії «М2А порушують синаптичну функцію (Моучаск еї аї. "І емейгасегат гемегзев5 зупаріїс аеїїсії ргодисед ру омегехргезвіоп ої БМ2А" Рі о5 Опе 2011, Моїште 6 (12), е29560).
Також передбачається, що 5М2А є ключовим в екзоцитозі і залучений в передачу нервових імпульсів (Стом/дег еї аІ. "Абпоптаї пеигоїгапотіввіоп іп тісе ІасКіпуд зупаріїс мезісіеє ргоївіп 2А (5М2А) Ртос Маї Асай сі ОСОБА 1999, 96, рр. 15268-15273), а результати досліджень на (610) нокаутних мишах свідчать про те, що нестача 5М2А призводить в результаті до дисбалансу між глутаматергічною та САВА-ергічною передачею нервового імпульсу (МепкКаїезап еї аї. "АКегей раїапсе реїмєеп ехсіїаіюгу апа іппіріюгу іприїв опіо СА ругатіда! пейгоп5 їот ЗМ2А-аеїїсівепі риї пої 5М2В-деїїсіепі тісе" ) Мешпговзсі Ве 2012, 90, рр. 2317-2327). Знижена експресія ХМ2А може бути причиною судомної активності та може бути залучена в прогресування епілепсії (мап Мієї еї а). "Оестєазей ехргезвіоп ої зупаріїс мевісіє ргоївїп 2А, Ше бБіпаїпд 5іїте ог Іемейгасеїат, дигіпд еріеріодепевзів апа спгопіс еріерзу" Еріїерзіа 2009, 50, рр. 422-433; Реп еї аї. "Оомп-тедшайоп ої зупаріїйс мезісіє ргоївїп 2А іп Ше апіегіог їетрога! пеосопех ої раїїєпів мій іпігастабіе еріерзу" У
Мої Мешгозсі 2009, 39, рр. 354-359; Тоегіпод єї а). "Ехргезвзіоп рацетп5 ої зупаріїс мевзісіє ргоївіп 2А іп оса! сопіса! аузріазіа апа Т5бС-сопіса! їбеге" Ерієерзіа 2009, 50, рр. 1409-1418), а також епілептогенез у пацієнтів з пухлинами головного мозку (де Огоої еї аІ. "Ехргеззіоп ої зупаріїс мевісіє ргоївїп 2А іп ерііерзу-аззосіаїей Ббгаїп Тштогвз апа іп їйе репіитогаї! сопех" Мешто-Опсоіоду 2010, 12, рр. 265-273).
Ліганди 5М2А включають леветирацетам (Гупсі еї аї. "Те 5упаріїс мезісіе ргоївіп ЗМ2А із Те
Біпаїпд 5йе ог Ше апіієрііеріїс агид Іемейгасеїат" Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОБА 2004, Мої. 101, рр. 9861-9866), бриварацетам і селетрацетам (Каптіп5Ккі ЕМ, еї аї. "Тагдейпд 5М2А ог Оізсомегу ої
Апііеріеріїс Огидв»". В: Моебе!5 ЛУЇ, Амоїї М, Кодаму5Кі МА, еї а!., еайог5. дазрег5 Вазіс Меспапізт5 ог Ше Ерііерзієз (Іпіегпед). Ай єдійоп. Веїпезаа (МО): Маїйопа! Сепіег ог Віотесппоіоду Іптоптаїоп (05); 2012. Доступні на пер:/Лумли. порі. піт. піп. дом/боок5/МВКО8183/; Моуаск еї а. "І емейгасеїат гемегзе5 зупаріїс деїїсіїє роодисед Бу омегехргезвзіоп ої ЗБМ2А" Рі обБопе ЮОесетбрег 2011, Мої. 6(12), е29560).
Леветирацетам, (-)-(5)-а-етил-2-оксо-1-піролідинацетамід або (5)-2-(2-оксопіролідин-1- іл)бутанамід, уч ии?
МН» являє собою протиепілептичний лікарський засіб. Леветирацетам не продемонстрував активність в традиційних моделях гострих форм (тести епілептичних нападів з максимальним електрошоком і пентилентетразолом), але було виявлено, що він є ефективним у моделях хронічної епілепсії та в генетичних моделях генералізованої епілепсії. Була продемонстрована висока надійність у порівнянні з іншими протиепілептичними лікарськими засобами (Кійдаага "| емеїйгасеїат: Ше ргесіїпіса! ргойе ої а пем/ сіаз5 ої апіеріеріїс дгидв" Еріїерзіа 2001, 42 (Зирріеєтепі 4), рр. 13-18). Його випускають під торговою маркою Керргаф, він доступний у формі таблеток, у формі перорального розчину та у формі концентрату, з якого готують розчин для інфузій. КерргафФф був затверджений в Європі для монотерапії у пацієнтів віком від 16 років із вперше діагностованою епілепсією, при лікуванні парціальних нападів (судом) із вторинною генералізацією або без неї та в якості додаткової терапії для застосування з іншими протиепілептичними лікарськими засобами під час лікування парціальних нападів з генералізацією або без неї у пацієнтів віком від 1 місяця; міоклонічних нападів у пацієнтів віком від 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією; і первинних генералізованих тоніко- клонічних нападів у пацієнтів віком від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією (му'млуи.ета.еигора.ец). КерргатФф також був затверджений у США в якості додаткової терапії для лікування парціальних нападів у пацієнтів віком від 1 місяця; міоклонічних нападів у пацієнтів віком 12 років і старше з ювенільною міоклонічною епілепсією; і первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у пацієнтів віком б років і старше з ідіопатичною генералізованою епілепсією. Керрга ХКФ, доступний у формі таблеток із уповільненим вивільненням, був затверджений в США для додаткового лікування парціальних нападів у пацієнтів віком 16 років і старше з епілепсією (пер:/Лумли.ассеззааа да. дом/5сгіріз/саег/дгидзанаа/іпаєх. стт).
Бриварацетам, 4-н-пропільний аналог леветирацетаму, (25)-2-(48)-оксо-4-пропіл-піролідин- 1-іл|Ісутанамід,
М.
С учо ииЗ мно проходить стадію клінічних випробувань і досліджується як монотерапія при парціальних нападах і постгерпетичній невралгії а також як додаткова терапія при рефракторних парціальних нападах, хворобі Унферріхта-Лундборга у підлітків і дорослих і при фотогенній епілепсії (млум/.сіІїпісангіаІ!5. дом).
Селетрацетам, (25)-2-(45)-4-(2,2,-дифторвініл)-2-оксо-піролідин-1-іл|бутанамід,
Е дом
М і); ии?
Мне був протестований у клінічних дослідженнях.
Способи одержання даних трьох сполук відомі з літератури. Наприклад, способи одержання леветирацетаму розкриті, наприклад, в патентних документах ЕР 0162036 та в ОВ 2225322.
Спосіб одержання бриварацетаму розкритий, наприклад, в патентному документі УМО 01/62726.
Спосіб одержання селетрацетаму відомий, наприклад, з патентного документу УМО2005/121082.
Альтернативні способи одержання даних трьох сполук розкриті в патентному документі
ЕР11806339.
Була встановлена доцільність застосування протиепілептичних лікарських засобів при неврологічних і психічних розладах, включаючи невропатичний біль, мігрень, есенціальний тремор, і при тривожному стані, шизофренії та біполярному розладі (Гапатагск "АпііерПеріїс апдв іп поп-еріієрзу дізогаєтв. Веїайоп5 Беїмеєп тесНапівтв ої асіп апа сіїпіса! енісасу" СМ5
Огидв 2008, Мої. 22(1), рр. 27-47; Саїаргеві єї аї. "Апііерііеріїс дгид5 іп тідгаіїпе: їот сіїпісаї азресів (о сеїЇшіаг теснапібзтв" Тгепаз іп Рнаптасоіодіса! Зсієпсе5 2007, Мої. 28(4), рр. 188-195;
Кодаму5кі апа І бзсопег "Тпе пешигобіоіоду ої апіеріїєрійс дгид5е ог (Пе ігеаїтепі ої поперііеріїс сопацйопв" Маї Меа 2004, Мої. 10, рр. 685-692).
Було встановлено, що леветирацетам є ефективним або є потенційно ефективним при широкому спектрі психоневрологічних розладів, включаючи афективні розлади (Мигаїїанпагап апа Внаджадаг "Роїепііа! ої Іемеїігасеїат іп тооад аїізогаегв: а ргеїїтіпагу геміем/" СМ5 ЮОгидв 2006,
Мої. 20, рр. 969-979; Миша еї аїЇ. "Те гоїЇе ої апіісопмцізапі агид5 іп апхієїу аібзогдегв: а списа! гемієму ої Ше емідепсе" У Сіїпй Репусорнаптасої 2007, Мої. 27, рр. 263-272), тривожні неврози (Кіпгуз єї аї. "І емейгасеїат аз адійпсіїме Шегару ог геїгасіогу апхівїу дізогаегв" У Сіїп Рзусніайну 2007, Мої. 68, рр. 1010-1013; 7Напа еї аї. "І емейгасеїат іп зосіа! рпобіа: а ріасеро сопігоїей рії вішау" У Рвуспорпаптасо!ї 2005, Мої. 19, рр. 551-553; Кіпгув еї аї. "І емейгасеїат ог ігеаїтепі- геїгасюгу розйгашйтаїйс 5іге55 дізогаєг" У Сіїп Рзуспіаїу 2006, Мої. 67, рр. 211-214), біль (Епддаага еї а). "Зресіїйс енесі ої Іємейгасеїат іп ехрегітепіа! питап раїп тоав!в5" Єиг / Раїп 2006, Мої. 10, рр. 193-198; Оипіетап "І емейгасеїат ав ап адійпсіїме апаІдевіс іп пеоріавіїс ріехораїйіев: савзе зейез апа соттепіагу" У Раїп Раїайме Саге РНаптасоїйег 2005, Мої. 19, рр. 35-43; Ріїсе "| емейігасеїат іп ІНе ігеаїтепі ої пепгораййіс раїп: їнгеє сазе зіцаїев" Сіїп У Раїп 2004, Мої. 20, рр. 33-36), рухові розлади (Визпага єї а). "Те епПесі ої Іемейгасегат оп еззепійа! їгетог" Меигоїоду 2005, Мої. 64, рр. 1078-1080; МеСаміп еї аї "І емейігасеїат аз а ігєаїтепі ог іагаїме аузКіпевзіа: а
З5 савзе героп" Мецгоіоду 2003, Мої. 61, рр. 419; Моодз еї аї. "ЄЕЄПесів ої Ісмейгасеїат оп іагаїме аузКіпевзіа: а гапдотігейд, доибріе-ріїпа, ріасеро-сопігоїеа віцау" У Сіїп Рвуспіану 2008, Мої. 69, рр. 546-554; /ЛмКоміс еї а)Ї. """єаїтепі ої їагаїме аузКіпевзіа м/йй Іеємеїйгасеїат іп а ігаперіапі раїепі"
Асіа Мешго! 5сапа 2008, Мої. 117, рр. 351-353; 5ійапо еї аї. "Огатаїййс гезропзе Юю Іемеїїгасеїат іп рові-ізспаєтіс Ноїтев' Метог" ) Мешго! Мештозигу Рзуспіанту 2007, Мої. 78, рр. 438-439), а також передбачається, що він може демонструвати потенційно корисні ефекти на когнітивні функції (Ріаггіпі єї а. "| емейгасеїат: Ап ітргометепі ої айепійп апа ої ога! Яшепсу іп райепів м/йй рапіа! еріїеєрзу" Еріерзу Везєатгсп 2006, Мої. 68, рр. 181-188; де Стоої єї аї. "І емейгасеїат ітргомев5 мегба! тетогу іп підп-дгаде адіюта раїепів" Мейиго-опсоіоду 2013, Мої. 15(2), рр. 216-223; Ваккег еї аІ. "Недисіп ої Пірросатра! Нурегасіїмйу ітргоме5 содпйоп іп атпебвіїс тій содпійме ітраіптепі" Мештоп 2012, Мої. 74, рр. 467-474; для огляду: Едау єї аІ. "пе содпійме ітрасі ої апіеріїєріїс дгидбе" Тег Адм Мецйго! Оібвога 2011, Мої. 4(6), рр. 385-407 а також посилання процитовані там; УуУпеїе55 "І емейгасегат іп Пе ігеайтепі ої спідпоса еріїерзу" Меигорзуспіаїгіс рівеазе апа Тгєаїтепі 2007, Мої. З(4), рр. 409-421)та поведінкові симптоми деменції (ОоїЇдег апа
Меаїу "ПНе ейісасу апа з5аїеїу ої пемег апіїсопмиї5апізв іп райепів м/п детепіа" Огид5 Адіпа 2012,
Мої. 29(8), рр. 627-637). Дані отримані на тваринах та деякі результати попередніх клінічних випробувань свідчать про те, що леветирацетам може мати потенціал для стримування посттравматичної епілепсії, такої як епілепсія, спровокована епілептичним статусом, травматичним пошкодженням головного мозку та ішемічним інсультом, і, очевидно, спричиняє нейропротективні ефекти. Потенціал леветирацетаму для ослаблення епілептогенезу або когнітивної дисфункції необхідно з'ясувати за допомогою остаточних клінічних випробувань і досліджень на тваринах (для огляду: І/б5сопег апа Вгапаї "Ргемепіоп ог тоайісайоп ої еріеріодепевзів айег Бргаїп іпзийв: ехрегітепіа! арргоаснев5 апа апвіайопаї! гезеагсп" Рпагтасої!
Вем 2010, Мої. 62, 668-700; Зпейцу "Ргозресів ої Іємеїгасеїат а5 а пеигоргоїесіїме апа адаїнві віайшбе еріеріїсив, їацтаййс Бгайп іпішгу апОа о5ШоКе" Егопі. Мешг2013, 4:172. бої: 10.3389/пеиг.2013.00172), оскільки він виявив протиепілептогенну активність в кіндлінг моделі у мишей та щурів. Також було показано, що леветирацетам пригнічує вивільнення глутамату (І ее еї аї. "І емейгасеїат іппірії5 дІішатаге ігапе5тіввіоп йгоцдй ргезупаріїс Р/О-їуре саїісіит спаппеїв оп Ше дгапше сеїЇ5 ої Ше аепіаїге дугив" ВийївА доштаї ої Рпагтасоїоду 2009, Мої. 158, рр. 1753- 1762).
Було виявлено, що селетрацетам і бриварацетам зменшують ступінь тяжкості дистонії в моделі на хом'якові, мутантному за аїз2, і можуть бути корисними для деяких пацієнтів, що страждають на дискінетичний і дистонічний розлади руху (Натапп еї аї. "ВгімагасеФат апа зеїІвїгасеїат, їмо пеж/ ЗМ2А Іідапав, ітргоме рагохувта! аувіопіа іп Ше ав: тшапі Натвіе!"
Ештореап уошгпаї ої Рпаппасоіоду 2008, Мої. 601, рр. 99-102).
Нещодавно були виявлені позитивні алостеричні модулятори тоіШКа2 як перспективні нові терапевтичні підходи для лікування ряду захворювань ЦНС, включаючи епілепсію, тому деякі
РАМ то|шКа2 в наш час проходять клінічні випробування щодо лікування шизофренії і депресії, пов'язаних з почуттям неповноцінності /(мумли.сіїпісанктгіа!5.дом, див., наприклад: УМО- 40411813/А0Х71149 ру Айдех Тпегарешісв апа дапбобзеп РІПаптасецшіїса!в5, Іпс.). Початкове припущення, що лікарські засоби, які ослаблюють глутаматергічну передачу нервового імпульсу, можуть бути ефективними для лікування епілепсії, було висунуто по результатам ранніх доклінічних досліджень зі змішаними агоністами рецепторів тоїІш2/3 (Моїдгісн еї аї. "Сішатаїе теїароїгоріс гесеріогз аз їагаєї5 їог апа ІНегару іп еріерзу" ЕБиг У Рнаптасої. 2003,
Мо. 476, рр. 3-16). 1/У379268 і І У389795, два агоністи рецепторів тоіц2/3, виявились неефективними при блокуванні МЕЗ епілептичних нападів аж до доз, що викликають рухову недостатність, але були виявлені як ефективні в 6 Гц моделі із дозозалежним характером (Вапоп еї а. "Сотрагізоп ої Те ейесі ої дішатаїе гесеріог тодиіаюгв іп Ше 6 Нл2 апа тахітаї)! еіесігто5поскК 56і2йиге тоаеїв" Еріерзу Незеагсп 2003, Мої. 56, рр. 17-26). Тривале застосування агоністу тОіІш2/3 парадоксально індукує судомну активність під час довгострокових токсикологічних досліджень (ЮОипауемісй еї аї. "Епісасу апа юІегаріїйу ої ап тоіІш2/3 адопіві іп пе ї'єаїтепі ої депегаїї2ейа апхієїу дізотаег" Меигорзуспорпаттасоїоду. 2008, Мої. 33(7), рр. 1603-10).
Цей парадоксальний ефект може бути пов'язаний зі змінами чутливості рецепторної системи (тахіфілаксія), індукованими агоністом, але все ж таки його не відзначали в доклінічних дослідженнях епілепсії на модельних об'єктах. Навпаки, позитивні алостеричні модулятори модулюють безперервну передачу нервового імпульсу, але не спричиняють безпосередньої стимулюючої дії із зниженням таким чином ризику розвитку тахіфілаксії.
Перед судомною активністю за результатами вимірювання відзначають підвищення рівнів позаклітинного глутамату у гіпокампі людини, і це підвищення зберігається протягом епілептогенної активності (Оигіпд апа Зрепсег "ЕхігасейшШіаг Пірросатра! дішатайїе апа вропіапеои5 5еїі2иге іп Ше сопосіби5 питап Бгаіїп" Гапсеї 1993, Мої. 341(8861), рр. 1607-10), таким чином, це надає підтвердження ідеї, що зниження рівнів глутамату може спричиняти сприятливий ефект при лікуванні епілепсії. Фактично, під час судомної активності рівні глутамату підвищуються до потенційно нейротоксичних рівнів. Судомна активність призводить в результаті до прогресуючого структурного ураження головного мозку у людини, яке індукує додаткові відхилення в метаболізмі глутамату (Реїгоїї еї аї. "СІшатаце-дішатіпе сусіїпу іп Ше еріїеріїс питап пПірросатрив" Еріієрзіа 2002, Мої. 43(7), рр. 703-10). Таким чином, передбачають, що позитивний алостеричний модулятор тоіШкК2 або ортостеричний агоніст тоІшШкК2 можуть захищати нейрони від пошкодження, індукованого епілептичним нападом.
В патентних документах МО2009/033704 та М/О2010/130424 розкриті позитивні алостеричні модулятори тона, їх застосування та способи синтезу даних сполук. В патентних документах
МО1997/18199 та УУМО2003/104217 розкриті сполуки-модулятори збуджуючих амінокислотних рецепторів, для яких пізніше була показана ортостерична активність агоніста тоіЧ2/3 (див., наприклад, Когіск-Кенп еї аї. (2007) Те дошитпаї ої Рпагптасоїоду апа Ехрегітепіга! ІШегарецшіісв
МоІ. 321, Мо. 1, рр. 308-317), додатково в науковій і патентній літературі розкриті додаткові приклади сполук, які мають ортостеричну активність агоніста то|ц2/3, а в патентному документі
УМО2008/150233 розкриті сполуки з алостеричною активністю активатора ток.
Доступні в наш час протиепілептичні засоби впливають не тільки на глутаматергічну (610) передачу нервового імпульсу. Їх механізм дії зазвичай пояснюють зміною балансу між збуджувальною (опосередкованою глутаматом) і гальмівною (опосередкованою САВА) передачею нервового імпульсу (допаппеззеп І апатагк "Апііеріеріїс где іп поп-ерієрзу дівогаетгв: геіаййоп5 реїмеєеп теспапівтв ої асііп апа сіїпіса! енісасу" СМ5 Огидв 2008, Мої. 22(1), рр. 27-47).
Суттєвим обмежувальним фактором у застосуванні лігандів 5М2А є переносимість та профіль побічних ефектів. Наприклад, ефективна доза леветирацетаму для парціальних нападів становить 1000 мг, 2000 мг і 3000 мг, яку вводять двічі на добу. Побічні ефекти, відзначені для леветирацетаму, включають агресивну або тривожну поведінку, тривожність, зміну особистості, лихоманку, кашель або хрипоту, плач, деперсоналізацію, діарею, ксеростомію, ейфорію, гарячку, загальне відчуття дискомфорту або хворобливості, головний біль, гіпервентиляцію, нерегулярне серцебиття, дратівливість, біль в суглобах, зниження апетиту, поперекові болі або болі в боці, депресію, ломоту і болі в м'язах, нудоту, болісне або утруднене сечовиділення, параною, гостре реагування або надлишкову емоційність, швидку зміну настрою, занепокоєння, тремтячий параліч, тремор, нестачу повітря, сонливість або незвичну млявість, біль у горлі, закладений ніс або нежить, пітливість, порушення сну, незвичну втомлюваність або слабкість і блювоту. Таким чином, як і раніше існує необхідність в забезпеченні ефективного лікування низькою ефективною дозою леветирацетаму і з більш сприятливим профілем побічних ефектів для лікування епілепсії і пов'язаних з нею розладів не лише для дорослих, але також і для пацієнтів дитячого віку.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фігура 1. Дозозалежний ефект для стимульованого 6 Гц, 44 мА, визначення ЕЮОбзо для спол.
Мо 2 і І ЕМ окремо і в комбінації.
Фігура 2. Ізоболографічний аналіз для комбінації спол. Мо 1 з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією 6 Гц (44 мА). Вихідні значення ЕОбзо (показані нижче) визначали як для спол. Мо 1,так і для Г ЕМ (точки на графіку по осях х і у; заштриховані ромби). Теоретична лінія адитивності з'єднує розраховані значення ЕЮзо для двох сполук (суцільна чорна лінія). На графік нанесені теоретичні ЕЮвзо (ї- ЗЕМ) для трьох комбінацій з фіксованими співвідношеннями доз (ЕМ: спол. Мо 1): 1:3 - заштриховані квадрати/суцільна чорна лінія, 1:11 - заштриховані, спрямовані вгору трикутники/суцільна чорна лінія і 3:11 - заштриховані, направлені вниз трикутники/суцільна чорна лінія. Дози для експериментального лікування з самого початку були похідними теоретичних значень та їх коригували згідно до спостережуваних ефектів. Також показані експериментально встановлені значення ЕЮво (ї 5ЕМ) для кожної комбінації з фіксованим співвідношенням доз: 1:3 - незаштриховані квадрати/пунктирна лінія, 1:11 - незаштриховані, спрямовані вгору трикутники/пунктирна лінія та 3:17 - незаштриховані, спрямовані вниз трикутники/пунктирна лінія. Порівняння між теоретичними і експериментально встановленими значеннями ЕОво проводили за допомогою і-критерію (Р«0,001). М-8 на групу.
На фігурі 2 співвідношення І ЕМ і спол. Мо 1 відображено наступним чином: 13 1 3 ---- 1:53" -х-- 1 ЕОво (ЕМ) - 345 мг/кг (211-485) (внутрішньочеревинно, і.р.) -ф-- З ЕОзо (спол. Мо 1) - 10,2 мг/кг (3,1-12,4) (підшкірно, 5.6.)
Фігура 3. Дослідження комбінацій для спол. Мо 25-а з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гу (44 мА). При дозі 10 мг/кг, 5.с., спол. Мо 25-а підвищує ефективність ГЕМ, що призводить до приблизно 70-кратного зсуву ЕЮ»»о. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
Фігура 4. Дослідження комбінацій для спол. Мо 2-а з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). При дозі 10 мг/кг, 5.с., спол. Мо 2-а підвищує ефективність ЕМ, що призводить до приблизно 35-кратного зсуву ЕЮ»»о. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
Фігура 5. Дослідження комбінацій для спол. Мо 6-5 з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). При дозі 10 мг/кг, р.о., спол. Мо 6-Б підвищує ефективність ІЕМ, що призводить приблизно до 100-кратного зсуву ЕЮ»во. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
Фігура 6. Дослідження комбінацій для І У-404039 з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА). При дозі 5 мг/кг, 5.с., І! Х-404039 підвищує ефективність ГЕМ, що призводить приблизно до 27-кратного зсуву ЕЮ»»о. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується комбінації, яка містить (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("5М2А"; і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В конкретному варіанті здійснення даний винахід, описаний в даному документі, стосується фармацевтичної комбінації, зокрема фармацевтичного комбінованого продукту, який містить (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїШКк2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват; і (с) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується описуваної в даному документі комбінації для застосування як лікарського препарату.
Додатковий варіант здійснення за даним винаходом стосується застосування описуваної в даному документі комбінації для виробництва лікарського препарату або фармацевтичного продукту для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю та біполярних і пов'язаних з ними розладів.
Додатковий варіант здійснення за даним винаходом стосується застосування описуваної в даному документі комбінації для виробництва лікарського препарату або фармацевтичного продукту для нейропротекції.
Додатковий варіант здійснення за даним винаходом стосується застосування описуваної в даному документі комбінації для виробництва лікарського препарату або фармацевтичного продукту для попередження епілептогенезу.
Додатковий варіант здійснення стосується лікування або попередження у суб'єкта епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю та біполярних і пов'язаних з ними розладів, яке передбачає одночасне або послідовне введення суб'єкту, який потребує цього, ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул ("ЗМ2А"); і сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птоїШКк2"), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сполуки, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в кількостях, що будуть терапевтично ефективними при спільному введенні ліганду ЗМ2А і сполуки тека.
Додатковий варіант здійснення стосується описуваної в даному документі комбінації для нейропротекції; або описуваної в даному документі комбінації для застосування в нейропротекції.
Додатковий варіант здійснення стосується описуваної в даному документі комбінації для попередження епілептогенезу; або описуваної в даному документі комбінації для застосування в попередженні епілептогенезу.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження у пацієнтів з епілепсією і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, який передбачає введення комбінації з фіксованою дозою (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"; і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшк2"), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сполуки, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в кількостях, які можуть бути терапевтично ефективними при спільному введенні ліганду
ЗМ2А і сполуки ток.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується способу нейропротекції за допомогою комбінації, визначеної у даному документі.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується способу проти епілептогенезу 10) за допомогою комбінації, визначеної у даному документі.
Додатковий варіант здійснення стосується способу лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю; біполярних і пов'язаних з ними розладів, при цьому зазначений спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості комбінації або комбінованого продукту, що містять (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("5М2А"; і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, суб'єкту, який потребує цього, такому як теплокровна тварина, зокрема людині.
Додатковий варіант здійснення стосується способу нейропротекції, при цьому вказаний спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості комбінації або комбінованого продукту, які містять (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (5) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, суб'єкту, який потребує цього, такому як теплокровна тварина, зокрема людині.
Додатковий варіант здійснення стосується способу проти епілептогенезу, при цьому вказаний спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості комбінації або комбінованого продукту, які містять (а) ліганд, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("пОЇШКк2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, суб'єкту, який потребує цього, такому як теплокровна тварина, зокрема людині.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичного продукту або комерційної упаковки, які містять комбінацію згідно з описуваним в даному документі даним винаходом, зокрема разом з інструкціями, для одночасного, окремого або послідовного її застосування в лікуванні або попередженні епілепсії і пов'язаних з нею розладів; невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичного продукту або комерційної упаковки, які містять комбінацію згідно з описуваним в даному документі даним винаходом, зокрема разом з інструкціями, для одночасного, окремого або послідовного її застосування в нейропротекції.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичного продукту або комерційної упаковки, які містять комбінацію згідно з описуваним в даному документі даним винаходом, зокрема разом з інструкціями, для одночасного, окремого або послідовного її застосування проти епілептогенезу.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується комбінації, що містить кількість, яка в сукупності є терапевтично ефективною щодо епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується комбінації, яка містить кількість, що в сукупності є терапевтично ефективною як нейропротектор, (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоїІшК2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і (610) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується комбінації, яка містить кількість, що в сукупності є терапевтично ефективною в попередженні епілептогенезу, (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птоШКк2"), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або сполуку, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"; і (Б) сполуки, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор ("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("то|Іш2"), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сполуки, яка являє собою ортостеричний агоніст метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для одержання комбінованого продукту згідно з даним винаходом.
Компоненти (Б) комбінації за даним винаходом в цілому називають в даному документі "сполуками тоіШКк2", або "РАМ тоішК2/сполуками-агоністами тоїіІштК2", або "позитивним алостеричним модулятором то|ІйК2г/сполукою-ортостеричним агоністом тоїшКк2", що означає, що сполуки загалом мають активність щодо метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу і, зокрема, вибрані з позитивних алостеричних модуляторів (РАМ) метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу та ортостеричних агоністів метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу. Спеціаліст в даній галузі буде обізнаний про високу гомологію птоішШК2г і тоіІшШАЗ, у зв'язку з чим деякі ортостеричні агоністи тоїшШК2 також проявляють активність, яка аналогічна активності ортостеричних агоністів тоІшКЗ. Так справа полягає у випадку з, наприклад, (-)-(18, 45, 55, 65)-4-аміно-2-сульфонілбіцикло|3.1.0|-гексан- 4,6-дикарбонової кислоти (також відомої як І У-404,039 ІСА5Б 635318-11-5)) з К-149 нм (рецептор тОіи2) і Ке-92 нМ (рецептор тоОїІиЗ3) яка характеризується 100-кратною селективністю до тоїш2 і тоїиЗ у порівнянні з тоїида, -6, -7а та -ва, при цьому в неї відсутня активність щодо тота і тОїиба (Когіск-Кепп еї аї. (2007) Тне Чоштаї ої Рпагтасоіоду апа
Ехрегтітепіа! Тнегарешісв Мої. 321, Мо. 1, рр. 308-317). Таким чином, термін "сполуки тоїШКка2", або "РАМ тоішК2/сполуки-агоністи тоіІшШК2", або "позитивний алостеричний модулятор то Кк2г/сполука-ортостеричний агоніст тоІШК2" не виключають сполуку, яка проявляє деяку додаткову другорядну активність іп міго або іп мімо.
Сполуки РАМ тоішК2 комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані з розкритих у патентному документі М/О2010/130424. Конкретну підгрупу вказаних сполук, розкритих в патентному документі МУМО2010/130424, можна охарактеризувати наступною формулою (1): км ї її - (), або їх стереоізомерну форму, де
А" вибрано з групи, що складається з (Сз-7циклоалкіл)С.1-залкілу-, моно- або полігалоген-С.- залкілу та (Сі-залкіл)-О-(С:-залкілу);
В2 являє собою галоген або полігалоген-С--4алкіл;
А являє собою ковалентний зв'язок або -СНе»е-;
Ї вибрано з радикалів (а), (Б) і (с): вза да що й (а), й (5), (с), де
За вибрано з незаміщеного фенілу або фенілу, заміщеного 1 або 2 галогеновими замісниками;
Вл: вибрано з групи водню, С.-залкілу і галогену; або за-0-На разом являють собою радикал формули (а-1), ва; да (а-ї1),
де га є воднем або галогеном;
ВЗь вибрано з групи з фенілу, заміщеного 1 або 2 галогеновими замісниками, піридинілу, заміщеного 1 або 2 галогеновими замісниками, незаміщеного піримідинілу і піримідинілу, заміщеного 1 або 2 С:-залкілокси замісниками; або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
Таким чином, згідно з конкретним варіантом здійснення за даним винаходом сполука, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птОІшШК2"), являє собою сполуку формули (І), яку визначено в даному документі.
В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (І) визначені в даному документі, де
В' вибрано з групи, яка складається з циклопропілметилу-, 2,2,2-трифторетилу та СНз-О-
СНне-;
В: являє собою хлор або СЕз;
А являє собою ковалентний зв'язок або -СНе-;
Ї вибрано з радикалів (а), (Б) і (с): вна а я й (а), в (5), (с), де
Вза вибрано з незаміщеного фенілу або фенілу, заміщеного 1 або 2 фтор-замісниками;
Ва вибрано з групи водню, метилу і фтору; або за-0-На разом являють собою радикал формули (а-1), е); да (а-1), де 22 являє собою водень або фтор;
А вибрано з групи фенілу, заміщеного 1 або 2 фтор-замісниками, піридинілу, заміщеного 1 або 2 фтор-замісниками, незаміщеного піримідинілу і піримідинілу, заміщеного 1 або 2 метокси- замісниками; або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (І) визначені в даному документі, де () якщо А являє собою СН»; а К? являє собою трифторметил; то
В' являє собою циклопропілметила; і
Ї вибрано з да, 7 М /х с й ; м (у
Е и 7 вк М
М
Х а ог 5
Е Е Е Е
(І--а); (1-5); (Іс); (Іа) (І--е); (її) якщо А являє собою СН»; а Кг являє собою хлор; то
В' являє собою циклопропілметиля-; і
Ї являє собою /» ("7 і
Е
(іа);
(ії) якщо А являє собою ковалентний зв'язок; а К? являє собою трифторметил; то
В' являє собою циклопропілметил; і
Ї вибрано з /х
М
Е ме о радио
ХК ху ХМ хх / (1-5); (І--е); (і (1-9); (ім) якщо А являє собою ковалентний зв'язок; а КЕ? являє собою СІ; то (їм-а) В' являє собою циклопропілметил, а І. являє собою /х ("7 ж
Е
(І--а); або (ім-б) А" являє собою 2,2,2-трифторетил, і І. вибрано з ал, / ото
Е
(Іа) (І-й); (м) якщо А являє собою Сне, а КК! являє собою -СН2-О-СНЗз; то
В? являє собою -СЕз, а Ї являє собою
Н
4 те ь рац-(2ас, За, Зас) (1-1); або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Сполуки формули (І) розкриті в патентному документі УМО2010/130424 і можуть бути одержані згідно з описуваними в даному документі способами, які включено в даний документ за допомогою посилання у повному їх обсязі.
Конкретні сполуки формули (І) включають
СЕЗ
Бору М
М
С о , ЕзС Л.М / 1
М М
Е - 0 5- спол. Мо 1; або її хлористоводневу сіль (спол. спол. Мо 2; або її хлористоводневу сіль
Мо 1а) (НС) (спол. Мо 2а)
СЕ»
Мчч,
СЕ
Зо о ес яке зх М ; хо
Е спол. Мо З спол. Мо 4
СІ
СЕ
Е сисе З м
М М й -х м. км М
М
; С спол. Мо 6; або її хлористоводневу сіль спол. Мо 5 (спол. Мо ба) й Е
ЕзС М. Р ах! Е М.М / І -М 4
М КА лвчлЛЕ -- Х-М м М о ХК х/ спол. Мо 7 спол. Мо 8
Е Е є
Е М Е СІ М. (з ОМА ух ХА хх Е м-0 м спол. Мо 9 спол. Мо 10 (Фі М.
Е / Ч І" Е сі М. я Я; () -Щ Е спол. Мо 11 спол. Мо 12
СЕз
ЕООМ-М
Е м с се М, С, ні, й / У ли м М- м де с Е
Ні М ря ф
Е рац-(2ас, За, Зас) спол. Мо 13 спол. Мо 14
У варіанті здійснення за даним винаходом сполука формули (І) являє собою
СЕ»з де,
Е м М ув, ваше дя
Е спол. Мо 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль.
У додатковому варіанті здійснення за даним винаходом сполука формули (І) являє собою
ЕзС лов влада спол. Мо 2 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль (.НСЇ).
Сполуки РАМ тоїШКк2 комбінації за даним винаходом, також, зокрема, вибрані із сполук, розкритих у патентному документі М/О2009/033704. Зазначені сполуки, розкриті в патентному документі УМО2009/033704, можна позначити наступною формулою (І-А): (6) 2 1 в
М -д
З в (-А), та їх стереохімічно ізомерні форми, де
В' являє собою С: -валкіл або С.і-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В: являє собою галоген, трифторметил, С.-залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-С:-залкіл, фтор-С:-залкілокси або ціано; та
Аг являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений п радикалами К", де п дорівнює 1, 2 або 3;
В" вибрано з групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, гідроксі-С:-залкілу, полігалоген-С:-залкілу, ціано, гідроксилу, аміно, карбоксилу,
Сі-залкілоксі-С:-залкілу, Сі-залкілокси, полігалоген-С:-залкілокси, С:-залкілкарбонілу, моно- та ди(Сі-залкіл)аміно і морфолінілу; або два сусідніх РЕ" радикали, що узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -М-СН-МН- (Її), -СнН-СнН-МН- (ії) або -0-Сно-сСно-МН- (ії); або
ВЗ ї радикал ВЕ" в орто-положенні, узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -Сно-О- (ім) або -0-СнНе- (м); а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (1І-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою Сі-валкіл або С:-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В? являє собою галоген, трифторметил, С: -залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-С:-залкіл, фтор-С:-залкілокси або ціано; та
Аг являє собою незаміщений феніл або феніл, заміщений п радикалами КК", де п дорівнює 1, 2 або 3;
В" вибрано з групи, що складається з водню, галогену, С.-залкілу, гідроксі-С:-залкілу, полігалоген-С:-залкілу, ціано, гідроксилу, аміно, карбоксилу,
Сі-залкілоксі-С:-залкілу, Сі-залкілокси, полігалоген-С:-залкілокси, С:-залкілкарбонілу, моно- та ди(Сі-залкіл)аміно і морфолінілу; або два сусідніх КЕ" радикали, що узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -М-СН-МН- (Її), -СнН-СнН-МН- (ії) або -0-Сно-сСно-МН- (її); а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В конкретному варіанті здійснення сполуки формули (1І-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою С: -валкіл або С.і-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В2 являє собою галоген, трифторметил, С:-залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-Сч- залкіл, фтор-Сі-залкілокси або ціано; і
Аг є незаміщеним фенілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
АВ являє собою 1-бутил, 2-метил-1-пропіл, З-метил-1-бутил, (циклопропіл)уметил або 2- (циклопропіл)-3-етил;
ВЗ являє собою водень, фтор або ціано; і
Аг є незаміщеним фенілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
В2 являє собою хлор;
ВЗ являє собою водень або фтор; і
Аг є незаміщеним фенілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (1-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою С: -валкіл або С.і-залкіл, заміщений Сз-7циклоалкілом, фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, трифторметилом або трифторметокси;
В? являє собою галоген, трифторметил, С: -залкіл або циклопропіл;
ВЗ являє собою водень, фтор, гідроксил, гідроксі-С:-залкіл, гідроксі-С:-залкілокси, фтор-С:-залкіл, фтор-С:-залкілокси або ціано; та
Аг являє собою феніл, заміщений п радикалами К", де п дорівнює 1, 2 або 3;
В" вибрано з групи, що складається з галогену, С.-залкілу, гідроксі-С:-залкілу,
С:і-залкілокси, полігалоген-С:-залкілокси, Сі-залкілкарбонілу, моно- та ди(Сі-залкіл)аміно і морфолінілу; або два сусідніх Е" радикали, що узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули -М-СН-МН- (Її), -СнН-СнН-МН- (ії) або -0-Сно-сСно-МН- (ії); або
ВЗ ї радикал ВЕ" в орто-положенні, узяті разом, утворюють двовалентний радикал формули зо -Сно-О- (ім), -0-СнНе- (хм); а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою 1-бутил, 2-метил-1-пропіл, З-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
ВЗ являє собою водень, фтор або ціано; і
Аг являє собою феніл, заміщений галогеном, трифторметилом, морфолінілом або гідроксі-
С:-залкілом; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (1-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
В? являє собою хлор;
ВЗ являє собою водень або фтор; і
Аг являє собою феніл, заміщений щонайменше однією галогеновою групою; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-А) визначені в даному документі, де
В' являє собою 1-бутил, З-метил-1-бутил, (циклопропіл)метил або 2-(циклопропіл)-1-етил;
В2 являє собою хлор;
ВЗ являє собою водень або фтор; і
Аг являє собою феніл, заміщений щонайменше двома групами фтору; а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Сполуки формули (І-А) розкриті в патентному документі УУО2009/033704 і можуть бути одержані згідно з описуваними в даному документі способами, які включено в даний документ за допомогою посилання у повному їх обсязі.
Конкретні сполуки формули (1-А) включають
(о; Її Її
АЖ сі для в спол. Мо 1-а спол. Мо 18-а (Ф) о у
СІ сі да о спол. Мо 2-а спол. Мо 19-а
Ге!
В о Е сі М
Й М | т
Ф --нжшиян ( М Ге) спол. Мо 3-а спол. Мо 20-а
Ге!
Е О
Е сі ет
Е | у ід М й с | я спол. Мо 4-а спол. Мо 21-а о (о) дві Ф
М (Ф) М - в-ї-є
Е он спол. Мо 5-а спол. Мо 22-а (Ф) во; Ї АХ, сі а о
М Зх
Й
М Е спол. Мо б-а спол. Мо 23-а о
Ф рак
Е Е спол. Мо 7-а спол. Мо 24-а (Ф) (в) с | бу
Е спол. Мо 8-а спол. Мо 25-а о (о) (Фі сі дах вла
М М ра
Е. но спол. Мо 9-а спол. Мо 26-а (Фо)
А
СІ б, Я су- й он спол. Мо 10-а спол. Мо 27-а
ГФ) ГФ)
СІ вола вла г й що Й спол. Мо 11-а спол. Мо 28-а (Ф) о воша
СІ
М р Ту Е М
М -- но
Е спол. Мо 12-а спол. Мо 29-а
(в) вод сі
М су їй о; - но М я о. спол. Мо 13-а спол. Мо 30-а
Ге! ів)
СІ сі о: я - - М
Е Е спол. Мо 14-а спол. Мо 31-а (в) сі М о
М | р
ОО
СІ о) спол. Мо 15-а спол. Мо 32-а (6) (Фі
ШЛЕ
М 2
М -
Е Е
Е (в) спол. Мо 16-а спол. Мо 33-а (в) вод
М -
Е спол. Мо 17-а а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
У варіанті здійснення за даним винаходом сполука формули (І-А) являє собою о о г й бу й або Е спол. Мо 2-а спол. Мо 25-а, або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Сполуки РАМ тошК2 комбінації за даним винаходом також, зокрема, вибрані із сполук, розкритих в РСТ/ЕР2014/068676. Зазначені сполуки, розкриті в патентному документі
РСТ/ЕР2014/068676, можна визначити наступною формулою (1-В): роОМ-М
Е І! У в т 2 о 4 кл фй 2 (І-В), та їх стереохімічно ізомерні форми, де
А" вибрано з групи, що складається з С.-валкілу, (Сз--зциклоалкіл) С. -залкілу і (Сі-залкілокси)С.-залкілу; кожен К2? незалежно вибрано з Е, СІ, Сі-залкілу, С:-залкілокси, моно- або полігалоген-С:-залкілу та моно- або полігалоген-С:-залкілокси; п є цілим числом, вибраним з 1, 2 і 3; а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.
Сполуки РАМ тонка комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані із сполук формули (І-В), що визначені в даному документі вище, та їх стереоїзомерних форм, де В! вибрано з групи, яка складається з СНзСНе, СНазСНесСнН», (циклопропіл)метилу, (циклобутил)метилу, етилоксиметилу та метилоксиметилу; а інші змінні є такими, як визначено в даному документі; та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки РАМ тос|шК2 комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані із сполук формули (І-В), що визначені в даному документі вище, та їх стереоіїзомерних форм, де ЕК! вибрано з групи, яка складається з СНіСН», (циклопропіл)метилу, (циклобутил)уметилу та метилоксиметилу; а інші змінні є такими, як визначено в даному документі; та їх фФармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки РАМ тоїішКа2 комбінації за даним винаходом, зокрема, вибрані із сполук формули (І-В), що визначені в даному документі вище, та їх стереосізомерних форм, де КЕ! вибрано з групи, яка складається з СНзСН», (циклопропіл)метилу, (циклобутил)уметилу та етилоксиметилу; а інші змінні є такими, як визначено в даному документі; та їх фФармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Таким чином, згідно з конкретним варіантом здійснення за даним винаходом сполука, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор("РАМ") метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("птпОЇШК2"), являє собою сполуку формули (І-В), яку визначено в даному документі.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І-В) визначені в даному документі, де кожен К2 незалежно вибраний з РЕ, СІ, СНз, СНзО і СЕз; а також її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (1-В) визначені в даному документі як такі, що мають формулу
ЕоООМ-М
Е І! У в т 2 о 4 кл фй (І-Ва),
де змінні визначені в формулі (І-В) в даному документі, а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполуки формули (І1-В) визначені в даному документі як такі, що мають формулу (І-ВБ) воМ-М
Е І! У в т 2 о 4 (І-ВБ); де змінні визначені в формулі (І-В) в даному документі, а також їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
Конкретні сполуки формули (І-В) включають
З-(циклопропілметил)-7-(1-(4-фторфенокси)етил|-8-«"трифторметил)|1,2,4|Ітриазоло-І|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-(178)-1-(4-рторфенокси)етил|-8-«(трифторметил)|1,2,4|гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((175)-1-(4-фторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазолої|4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,4-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((1 2)-1-(2,4-дифторфенокси)етилі|-8-«трифторметил)|1,2,4Ігриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-(1-(2,4-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазоло-І4,3- а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(3,5-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(3,4-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,3-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,5-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,6-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(4-фтор-2-метоксифенокси)етил|-8-(трифторме- тил)!1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин;
З3-(циклобутилметил)-7-(1-(2,4-дифторфенокси)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4)гриазоло-І4,3- а|піридин; 7-К15)-1-(2-хлор-4-метилфенокси)етилі|-3-(циклопропілметил)-8-(трифторметил)|1,2,41 триазоло!ї4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-7-((15)-1-(4-фтор-2-метилфенокси)етил|-8-«трифторметил)|1,2,4) триазоло!ї4,3-а|піридин;
З-(циклопропілметил)-8-(трифторметил)-7-(1 5)-1-(2,4,6-трифторфенокси)етилі
П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піридин; 7-1-(2,4-дифторфенокси)етил|-3-(етоксиметил)-8-«трифторметил)|1,2,4гриазоло-|4,3- а|піридин;
З-етил-8-«трифторметил)-7-|1-(2,4,6-трифторфенокси)етил)і(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин; 7-1-(2,4-дифторфенокси)етил|-3-етил-8-(трифторметил)|1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин;
З3-(циклобутилметил)-7-(178)-1-(2,4-дифторфенокси)етил|-8-(трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З3-(циклобутилметил)-7-(175)-1-(2,4-дифторфенокси)етилі|-8-«(трифторметил)|1,2,4|гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(етоксиметил)-8-(трифторметил)-7-(17Н)-1-(2,4,6-трифторфенокси)етилі|(1,2,4)гриазо- ло|4,3-а|піридин;
З-(етоксиметил)-8-(трифторметил)-7-((175)-1-(2,4,6-трифторфенокси)етилі(1,2,4гриазо- ло|4,3-а|піридин; 7-К175)-1--2,4-дифторфенокси)етил|-3-(етоксиметил)-8-(трифторметил)|1,2,4Тгриазолої|4,3-
а|піридин; 7-М178)-1-(-2,4-дифторфенокси)етил|-3-(етоксиметил)-8-«трифторметил)|1,2,4)гриазолої|4,3- а|піридин; 7-МК178)-1-(-2,4-дифторфенокси)етил|-З-етил-8-«трифторметил)|1,2,4|гриазоло-І4,3-а|піридин; 7-К175)-1--2,4-дифторфенокси)етил|-3-етил-8-(трифторметил)|1,2,4Ігриазоло-|4,3-а|піридин; 7-1-(2,4-дифторфенокси)етил|-З-пропіл-8-(трифторметил)|1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піридин;
З-етил-8-«трифторметил)-7-(17Н)-1-(2,4,6-трифторфенокси)етилі|-1,2,4гриазоло-І4,3- а|піридин;
З-етил-8-(трифторметил)-7-К175)-1-(2,4,6-трифторфенокси)етилі-П1,2,4Агриазоло-|4,3- а|піридин; 7-М178)-(2,4-дифторфенокси)етил|-З-пропіл-8-(трифторметил)-(1,2,4)триазолої|4,3-а|піридин і 7-К175)-(2,4-дифторфенокси)етил|-З-пропіл-8-(трифторметил)-І(1,2,4)гриазоло|4,3-а|піридин.
В обсяг даного переліку включені їх стереоїзомерні форми, фармацевтично прийнятні солі і сольвати.
В додатковому варіанті здійснення сполука може бути вибрана з гідрохлоридної солі 3- (циклопропілметил)-7-((15)-1-(2,4-дифторфенокси)етил|-8-«трифторметил)|(1,2,4|гриазолої4,3- а|піридину.
Ортостеричні агоністи то К2/лтоїЇШК2/3 комбінації за даним винаходом включають без обмеження, наприклад, ІМУ-404039; І У-2969822; І М-2934747; І у-379268; ЮСа-ІМ; І Х-354740;
І х-314582; 1 -544344: | У-2140023;
ЇМ-181837; 1-389795; 1М-446433; 1М-450477; 1-395756; 1 -566332; 1 -541850; 1Ім- 2300559; І М-404040; І -281223; І М-2979165; талаглюметад; МОе5З008; МОо5О0022; МО50028; мазоо39; (-)-2-окса-4-амінобіцикло|3.1.0)гексан-4,6-дикарбоксилат; (ї)-4-аміно-2- сульфонілбіциклої3.1.О|гексан-4,6-дикарбонову кислоту; (ж)-2-аміно-4-фторбіцикло-|3.1.О)гексан- 2,6-дикарбонову кислоту; 15, 2, 55, 65-2-аміно-6-фтор-4-оксобіцикло-|3.1.0)гексан-2,6- дикарбонову кислоту; 15, 2К, 45, 55, 65-2-аміно-6-фтор-4-гідроксибіциклої3.1.О|гексан-2,6- дикарбонову кислоту; 15, 2, ЗЕ, 55, 65-2-аміно-3-фторбіциклої|3.1.0)гексан-2,6-дикарбонову кислоту; 15, 2, 35, 55, 65-2-аміно-6-фтор-3-гідроксибіцикло|3.1.О)гексан-2,6-дикарбонову кислоту; (ж)-4-аміно-2-сульфонилбіцикло-І3.1.0Ігексан-4,6-дикарбонову кислоту; (ж)-2-аміно-4- фторбіциклої3.1.0|гексан-2,б-дикарбонову кислоту; 15, 2К, 55, 65-2-аміно-6-фтор-4- оксобіциклоЇ3.1.0)гексан-2г,б-дикарбонову кислоту; 15, 2К, 45, 55, 65-2-аміно-6-фтор-4- гідроксибіциклоЇ3.1.0|гексан-2,б-дикарбонову кислоту; 15, 2К, ЗК, 55, 65-2-аміно-3- фторбіциклої|3.1.0|гексан-2,б-дикарбонову кислоту або 15, 2К, 35, 55, 65-2-аміно-6-фтор-3- гідроксибіцикло-І3.1.0)гексан-2,6-дикарбонову кислоту.
Конкретна група агоністів тсІШК2 включає І У-379268; ОСО-ІМ; І У-354740;
І У-404039; І М-2969822; І -2934747; | У-544344 та І у-2140023.
Ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу комбінації за даним винаходом, зокрема, додатково вибрані з агоністів, розкритих в У/МО1997/18199 та
УМО2003/104217, включених в даний документ у повному їхньому обсязі. Конкретними розкритими у вказаних документах сполуками є (-)(18Щ8, 45, 55, 65)-4-аміно-2- сульфонілбіцикло!ї3.1.0|-гексан-4,6-дикарбонова кислота (також відома як І -404039) он о- 5 он 24 ін! Рео но. мно о або її сіль або сольват, та 2,2-діоксид (1Е, 45, 55, 65)-4-І(25)-2-аміно-4- (метилтіо)-1-оксобутиліаміно|-2-тіабіцикло(|3.1.О)гексан-4,6-дикарбонової кислоти (також відомий які У-2140023 |(СА5 635318-55-7І)
ноз но 5 сон о но МН ко
З
Мне або її сіль або сольват, наприклад, її моногідрат.
Назви сполук за даним винаходом були складені відповідно до правил номенклатури, прийнятих Хімічною реферативною службою (С.А.5.), з використанням програмного забезпечення Адмапсей Спетіса! ОемеІортепі, Іпс. (версія продукту АСБ/Мате 10.01.0.14105, 5 жовтень 2006 р.). У випадку таутомерних форм складали назву представленої таутомерної форми структури. При цьому необхідно розуміти, що інша не представлена таутомерна форма також включена в обсяг даного винаходу.
Позначення "Сз-залкіл", "Сі-залкіл" або "Сі-валкіл", що використовуються в даному документі як групи або частини групи, вказує на насичений, прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 3, або від 1 до 4, або від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як метил, етил, 1-пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метил-1-пропіл, 1,1-диметилетил, З-метил-1- бутил, 1-пентил, 1-гексил тощо.
Позначення "Сз-7циклоалкіл" або "Сзациклоалкіл" як групи або частини групи вказує на насичений, циклічний вуглеводневий радикал, що має від З до 7 або від З до 8 атомів вуглецю, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
Позначення "галогенід" або "галоген", що використовуються в даному документі як групи або частини групи, стосуються фтору, хлору, брому або йоду, при цьому фтор або хлор є переважними.
Позначення "моно- і полігалоген-Сі-залкіл" або "моно- і полігалоген-С:-алкіл" буде відповідно вказувати на С.-залкіл або С.і-залкіл, як визначено раніше, заміщених 1, 2, З або, при наявності можливості, більшою кількістю атомів галогенів, як визначено раніше.
Передбачається, що термін "заміщений" в усіх випадках використання в даному винаході означає, якщо не зазначено інше або чітко не випливає з контексту, що один або декілька атомів водню, переважно від 1 до З атомів водню, більш переважно від 1 до 2 атомів водню, більш переважно 1 атом водню, на атомі або радикалі, позначених з використанням виразу "заміщений", є заміщеними вибраним із вказаної групи за умови, що не перевищується нормальна валентність і що заміщення дає в результаті хімічно стабільну сполуку, тобто сполуку, яка є достатньо стійкою, щоб витримати виділення з реакційної суміші до придатного ступеня чистоти і складання у терапевтичний засіб.
Термін "протиепілептичний засіб", що використовується в даному документі, якщо не зазначено інше, і скорочення "АЕЮ" будуть застосовуватися взаємозамінно з терміном "протисудомний засіб", і в контексті даного винаходу вони стосуються засобу, за допомогою якого можна лікувати, пригнічувати або попереджати судомну активність або іктогенез при введенні засобу суб'єкту або пацієнту.
Термін "ліганд, що являє собою білок синаптичних везикул 2А", що використовується в даному документі, якщо не вказано інше, і скорочення "ліганд 5М2А" будуть використовуватися взаємозамінно. Приклади лігандів ЗМ2А включають без обмеження сполуки, включені в публікації СВ 1039113, В 1309692, ЕР 1262036, ЕР 1806339, УМО 2001/062726, 05 2002/094787, МО 2004/087658,иО0 2005/121082, МО 2005/054188, МО 2006/128692, МО 2006/128693, МО 2007/065595, МО 2008/132139 ії МО 2008/132142, УМО 2011/047860, УМО 2012/143116 ії УМО 2012/143117. Придатні конкретні приклади лігандів 5М2А включають без обмеження леветирацетам, бриварацетам і селетрацетам.
Таким чином, у варіанті здійснення за даним винаходом ліганд 5М2А вибраний з леветирацетаму, бриварацетаму і селетрацетаму.
В конкретному варіанті здійснення лігандом 5М2А є леветирацетам.
В конкретному варіанті здійснення лігандом 5М2А є бриварацетам.
Способи одержання вищезазначених лігандів 5М2А відомі з літератури і розкриті, наприклад, в ЕР 1806339; в ЕР 0162036 і в ОВ 2225322 (леветирацетам); в УМО 01/62726 (бриварацетам); і в МО 2005/121082 (селетрацетам); таким чином, ці способи включені за допомогою посилання у повному їхньому обсязі.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) ліганд
ЗМ2А, вибраний з леветирацетаму або бриварацетаму; і (6)
СЕЗ дае,
Е як м ду й де
Е спол. Мо 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль, або її сольват.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість
СЕЗ й 2-2 М,
Е спол. Мо 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно її хлористоводневу сіль, або її сольват.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість о г й (спол. Мо 2-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість о г й зо (спол. Мо 2-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (5) фармацевтично ефективну кількість
(в) сі а бу
Е
(спол. Мо 25-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість (в) сі а бу
Е
(спол. Мо 25-а) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (5) фармацевтично ефективну кількість
ЕооМ-М хХ
Е М є - 5 ув
Е Е
(спол. Мо 6-5) або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість
ЕоОМ-М
Х
Е М є -- 5
СХ,
Е Е
(спол. Мо 6-5) або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму і (5) фармацевтично ефективну кількість /-404039 або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість І У-404039 або її фармацевтично прийнятної солі, зокрема її хлористоводневої солі, або її сольвату.
В додатковому варіанті здійснення комбінація згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість І У-2140023 або її фармацевтично прийнятної солі, або її сольвату, зокрема її моногідрату.
В додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить (а) фармацевтично ефективну кількість леветирацетаму або бриварацетаму; і (Б) фармацевтично ефективну кількість І У-2140023 або її фармацевтично прийнятної солі, або її сольвату, зокрема її моногідрату.
Комбінований продукт за даним винаходом, зокрема, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом переважно призначена для лікування епілепсії і пов'язаних з нею розладів.
Необхідно розуміти, що деякі сполуки тоіШкК2, зокрема РАМ теі|шК2/сполуки-агоністи то|ШКа2 за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні адитивні солі та їх сольвати, можуть містити один або декілька хіральних центрів та існувати у вигляді стереоїзомерних форм.
Термін "сполука за даним винаходом", що використовується в даному документі, розуміють як такий, що включає сполуки РАМ тоїшКк2, зокрема сполуки формули ()/1І-А)ЛІ-В) і сполуки- агоністи ток, які розкриті в даному документі, та їх солі і сольвати.
Як використовується в даному документі, будь-яка хімічна формула із зв'язками, показаними лише у вигляді безперервних ліній, а не у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних клиноподібних зв'язків, або іншим чином показана як така, що має конкретну конфігурацію (наприклад, К, 5) навколо одного або декількох атомів, охоплює кожен можливий стереоізомер або суміш двох або більше стереоізомерів.
Вище й нижче в даному документі терміни "сполука тоШК2 " та ""єНАМ тоїІшКк2г/сполука- агоніст тоІШК2" розуміють як такі, що включають їх стереоізомери і їх таутомерні форми. Вище й нижче в даному документі терміни "стереоіїзомери", "стереоізомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" використовують взаємозамінно. Даний винахід включає всі стереоізомери сполук за даним винаходом або у вигляді чистого стереоізомеру, або у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомери є стереоізомерами, які являють собою незбіжні дзеркальні відображення один одного. Суміш 1:11 пари енантіомерів являє собою рацемат або рацемічну суміш. Діастереомери (або діастереоїзомери) являють собою стереоіїзомери, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні відображення. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть бути в Е- або 7- конфігурації. Замісники в бівалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть перебувати або в цис-, або в транс-конфігурації; наприклад, якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, то замісники можуть перебувати в цис- або транс-конфігурації. Таким чином, даний винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші в усіх випадках, якщо це можливо з точки зору хімії.
Значення всіх цих термінів, тобто енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші, відомі спеціалісту в даній галузі. Абсолютну конфігурацію визначають згідно з системою Кана-Інгольда-Прелога. Конфігурація при асиметричному атомі визначається як К або як 5. Виділені стереоізомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені як (ж) або (-) в залежності від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло. Наприклад, виділені енантіомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися як (ж) або (-) в залежності від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло.
Якщо зазначають конкретний стереоіїзомер, це означає, що вказаний стереоізомер практично не містить інші ізомери, тобто зв'язаний з менше 50 95, переважно менше 20 95, більш переважно менше 10 95, ще більш переважно менше 5 95, зокрема менше 2 95 і найбільш переважно менше 195 інших ізомерів. Таким чином, якщо сполука тоїішКк2, наприклад, зазначена як (К), то це означає, що сполука практично не містить ізомер (5); якщо сполука то|ШК2, наприклад, зазначена як Е, то це означає, що сполука практично не містить ізомер 2; якщо сполука то|ІШК2, наприклад, зазначена як цис, то це означає, що сполука практично не містить транс-ізомер.
Деякі сполуки тоШКа2 також можуть існувати в своїх таутомерних формах. З огляду на те, (610) що такі форми можуть існувати, передбачається, що вони, хоча явно і не показані вищенаведеною формулою, включені в обсяг даного винаходу.
Внаслідок цього одна сполука може існувати як в стереоізомерних, так і в таутомерних формах.
Для застосування в медицині солі сполук за даним винаходом стосуються нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей" (солей сполук за даним винаходом, де протиїон є фармацевтично прийнятним). Проте інші солі можуть застосовувати для одержання або очищення сполук згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей і можуть охоплювати кислоти і основи, які не є фармацевтично прийнятними. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу.
Передбачається, що фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот і основ, зазначені вище або нижче в даному документі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислот і основ, які можуть утворювати сполуки за даним винаходом. Придатні фармацевтично прийнятні солі таких сполук включають адитивні солі кислот, які можуть бути, наприклад, утворені шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна та інші кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксіоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандикислота), малонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова та ін. кислоти. | навпаки, зазначені форми солей можна перетворювати на форму вільної основи шляхом обробки відповідною основою. Крім того, якщо сполуки за даним винаходом несуть кислотний фрагмент, то їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати органічні і неорганічні основи. Відповідні форми основних солей включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію тощо, солі органічних основ, наприклад, первинних, вторинних і третинних аліфатичних і ароматичних амінів, таких як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, диетиламін, диетаноламін, дипропіламін, диізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін; солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну, а також солі амінокислот, таких як, наприклад, аргінін, лізин тощо. І навпаки, форми солей можна перетворювати на форму вільної кислоти шляхом обробки кислотою.
Термін "сольват" включає адитивні форми розчинника, а також їх солей, які можуть утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких адитивних форм розчинника є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо.
Одержання сполук формули (І-В)
Сполуки формули (І-В) згідно з даним винаходом загалом можна одержувати за допомогою послідовності стадій, кожна з яких відома спеціалісту в даній галузі. Зокрема, сполуки можна одержувати згідно з наступними способами синтезу.
Сполуки формули (І-В) можна синтезувати у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відділити один від одного відповідно до відомих з рівня техніки процедур розділення.
Рацемічні сполуки формули (І-В) можна перетворювати у відповідні форми діастереомерних солей за допомогою реакції з придатною хіральною кислотою. Зазначені форми діастереомерних солей потім розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракціонної кристалізації, а енантіомери звідти виділяють за допомогою лугів. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І-В) включає рідинну хроматографію або надкритичну рідинну хроматографію (5ЕС) із застосуванням хіральної нерухомої фази.
Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що реакція протікає стереоспецифічно.
А. Одержання кінцевих сполук формули (1І-В)
Кінцеві сполуки формули (І-В) можна одержувати шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули (ІІ) відповідно до схеми реакції (1), цю реакцію здійснюють в умовах класичної реакції Міцунобу. Реакцію переважно проводять з фосфіном і естером або амідом азодикарбонової кислоти в тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, діетиловому етері, толуолі, бензолі, дихлорметані або їхніх сумішах при від -30 до 150 "С при термічному нагріванні або під впливом мікрохвильового випромінення. Фосфінами, які часто використовуються, є трифенілфосфін і трибутилфосфін, які зазвичай комбінують з диметилазодикарбоксилатом, 10) диетилазодикарбоксилатом, диізопропілазодикарбоксилатом, ди-(4-
хлорбензил)азодикарбоксилатом, дибензилазодикарбоксилатом, ди-трет- бутилазодикарбоксилатом, біс-(диметиламідом) азодикарбонової кислоти, дипиперідидом азодикарбонової кислоти або диморфолідом азодикарбонової кислоти. На схемі реакції (1) всі змінні є такими, які визначені в формулі (І-В).
Схема реакції 1 он М 2 Е М-
Ео0М-М (я У Е
Е / У. 1 Ї ХУ. в в (І) Е М
Е | М ------ пШзЗ32 но р 2 о 24 (Кп
ІВ
В. Одержання проміжних сполук
Експериментальна процедура 2
Проміжні сполуки формули (ІЇ) можна одержати шляхом, коли проміжну сполуку формули (ІМ) піддають умовам, відомим спеціалістам в даній галузі. Це проілюстровано на схемі реакції (2), де всі змінні визначені так, як зазначено в даному документі вище. Способи здійснення даних перетворень добре відомі спеціалістам в даній галузі. Обробка альдегіду формули (ІМ) металорганічною сполукою, такою як метиллітій або бромід метилмагнію, в результаті дає сполуку формули (Ії). Придатним розчинником для даної реакції є сетер, такий як тетрагідрофуран, і реакцію зазвичай здійснюють при температурі від -78 "С до 40 "С. На схемі реакції 2 все змінні є такими, які визначено в формулі (1-В).
Схема реакції 2 -М вих в ХУ в
Ї У в Мемах Е М й:
Е | М ---Ь- о я но ро
Н
(ІМ) (І)
Експериментальна процедура З
Проміжні сполуки згідно формули (ІМ) можна одержати за допомогою реакції проміжної сполуки формули (М) в умовах дигідроксилювання і окиснювального розщеплення, які відомі спеціалістам в даній галузі і можуть бути реалізовані, наприклад, за допомогою оксону, тетраоксиду осмію. Спосіб можна необов'язково здійснювати в розчиннику, такому як 1,4- діоксан, вода, і, як правило, при температурах від приблизно -100 "С до приблизно 100 "С.
Короткий опис таких способів можна знайти в "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетогтацйопв", МСН
РибріїзНегз, (1989), В.С. агосК, рр.595-596. Це проілюстровано на схемі реакції (3), де всі змінні визначені так, як зазначено в даному документі вище.
Схема реакції З
ЕоО00М-М ЕЕ О00Мм-М
Е / М см Е / хх
Кк в'
Е | М Е | М хх -д - С|фР Є 3» (Ф) уЖБб
Н
(МУ) (ІМ)
Експериментальна процедура 4
Проміжні сполуки згідно формули (М) можна одержати за допомогою реакцій сполучення, таких як реакції Стілле або Судзукі, проміжної сполуки формули (МІ) зі сполукам формули (МІЇ) в умовах, відомих спеціалістам в даній галузі Спосіб можна необов'язково здійснювати в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, вода, і, як правило, при температурах від приблизно к.т. до приблизно 200 "С в присутності основи. Це проілюстровано на схемі реакції (4), де всі змінні визначені, як зазначено в даному документі вище, де М являє собою триалкілолово, боронову кислоту або боронатний естер, і присутній паладієвий каталізатор, а галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 4 вом АМ бий в І МАМ
Е. пише ще - ПОоОЖш ві Пон рана нанні
М ри геооооее тост - Я ри галогену М
Паладієвий каталізатор (М) (М
Експериментальна процедура 5
Проміжні сполуки згідно формули (МІ) можна одержати з дотриманням процедур, відомих з рівня техніки, шляхом циклізації проміжної сполуки формули (МІ) у присутності засобу для галогенування, такого як, наприклад, оксихлорид фосфору (М) (РОСІв»), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, дихлоретан, при перемішуванні під впливом мікрохвильового випромінення протягом придатного періоду часу, який дозволяє завершити реакцію, наприклад, 5 хв. при температурі 140-200 "С. На схемі реакції (5) К" визначений як у формулі (І-В), а галогеном є хлор, бром або йод.
Схема реакції 5 о. В бою Е мМ
Е й шк К. й ра -щ пе реж с - варч вим
Е ОМ --ж-- 5 ' ('52-- 7 ї
Ї А | ре о щ - га п я галоген - (М) сен, я т СЛІЇ)
Експериментальна процедура 6
Проміжні сполуки формули (МІ) можна одержати відповідно до процедур, відомим з рівня техніки, шляхом реакції гідразинової проміжної сполуки формули (ІХ) з галогенангідридами формули (Х). Реакцію можна здійснювати з використанням інертного розчинника, такого як, наприклад, ОСМ, в присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін, наприклад, при к.т. протягом придатного періоду часу, який дозволяє завершити реакцію, наприклад, 20 хв. На схемі реакції (б) КЕ" визначений як в формулі (І-В).
Схема реакції 6 о. в
МН в) Х ва ви ми Ж 7 вон
Кк СІ Е їх
Ор нн ше зм ря (ІХ) (М)
Експериментальна процедура 7
Проміжні сполуки формули (ІХ) можна одержати шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ) з гідразином відповідно схеми реакції (7), цю реакцію здійснюють в придатному реакційно- інертному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, ТНЕ або 1,4-діоксан, в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші, наприклад, при 160 "С під впливом мікрохвильового опромінення протягом 30 хв. Або шляхом класичного термічного нагрівання при 70 "С протягом 16 год. На схемі реакції (7) галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 7
Кк галоген ери Не 51 БНО
Тим нн. З ХК ще птн отр пет детнк мб шт і 1 м ак о мя що ре х щі ! Г й шати
Ши й дон хи (х) бе их)
Експериментальна процедура 8
Проміжні сполуки формули (ХІ) можна одержати за допомогою реакції проміжної сполуки формули (ХІІ) з бензиловим спиртом відповідно до схеми реакції (8), цю реакцію здійснюють у придатному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, М, М-диметилформамід, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, при к.т. протягом придатного періоду часу, що дозволяє завершити реакцію, такого як, наприклад, 1 год. На схемі реакції (8) галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 8 к галоген - ЖЕ галоген г. І г.
Е В о М Е п Й м се й Пов сова кет, КУ - сан ро а и я ще галоген о" й ЇЇ ро (ХІЇ) б (ХІ)
Експериментальна процедура 9
Проміжні сполуки формули (ХІІ) можна одержати за допомогою реакції проміжної сполуки формули (ХІІ) з придатним трифторметилювальним засобом, таким як, наприклад, метиловий естер фторсульфоніл(ідифтор)оцтової кислоти, відповідно до схеми реакції (9). Цю реакцію здійснюють в придатному реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, М, М- диметилформамід, у присутності придатного засобу для сполучення, такого як, наприклад, йодид міді(І), в таких температурних умовах, як, наприклад, нагрівання реакційної суміші, наприклад, при 160 "С під впливом мікрохвильового випромінення протягом 45 хв. На схемі реакції (9) галоген являє собою хлор, бром або йод.
Схема реакції 9 до а диво галоген
Ю М ее Не о і у З ій Х.
Ї ) | Щі т ї.. лем косих секти галоїен Х й галоген 7
Вихідні матеріали згідно сполук формул (Ії), (МІ), (Х) або (ХІІ) являють собою сполуки, які є комерційно доступними або можуть бути одержані згідно з традиційними процедурами реакцій, що загальновідомі спеціалістам в даній галузі.
Термін "композиція", що використовується в даному документі, призначений для охоплення продукту, який містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-якого продукту, який одержують прямо або опосередковано, в результаті комбінування визначених інгредієнтів у визначених кількостях.
Термін "суб'єкт", що використовується в даному документі, стосується тварини, переважно ссавця, найбільш переважно дорослої людини, дитини або немовля, які є або були об'єктом лікування, дослідження або експерименту.
Термін "терапевтично ефективна кількість", що використовується в даному документі, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, які викликають біологічну або медичну відповідь в системі тканин у тварини або людини, який є необхідним досліднику, ветеринару, лікарю або іншому клініцисту, що включає полегшення одного або декількох симптомів захворювання або розладів, які піддають лікуванню; та/(або зменшення важкості одного або декількох симптомів захворювання, яке піддають лікуванню.
Комбінація сполук (а) ліганду 5М2А і (Б) позитивного алостеричного модулятора ("РАМ")
метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу ("тоІшШКкК2") або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або ортостеричного агоніста метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, незалежно від того, чи вводять сполуки (а) і (Б) одночасно, окремо або послідовно, може спричинювати більш сприятливий ефект у порівнянні з ефектом сполук (а) або (Б), що вводяться окремо. Зокрема, може спостерігатися щонайменше один сприятливий ефект, наприклад, взаємне підсилення ефекту сполук (а) і (б), ефект, що перевищує адитивний, зокрема, синергічний ефект; додаткові сприятливі ефекти включають, наприклад, значне зниження ефективної дози для комбінації (а) і (Б); додатковий терапевтичний ефект, який не спостерігається для будь-якої із сполук (а) або (Б) окремо, більш сприятливий профіль побічних ефектів, або комбінований терапевтичний ефект при неефективному дозуванні одного з (а) і (б) або як першої, так і другої сполуки.
Як визначено в контексті даної заявки вираз "фіксоване співвідношення доз (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А, та (Б) сполуки формули (І), що становить 121, розраховане по значенням ЕОво для окремих сполук (а) і (Б)" стосується композицій, які містять сполуки (а) і (Б) в дозі, що відповідає 50 95 відносної дози ЕЮзо для сполук (а) і (Б) окремо або величині, кратній такому фіксованому співвідношенню доз. Термін "фіксоване співвідношення доз (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А: (Б) сполуки формули (І), яке становить 3:11, розраховане по значенням ЕЮОзо для окремих сполук (а) і (Б)", стосується композицій, які містять (Б) сполуку формули (І) в дозі, що відповідає 75 95 відносної дози ЕОбо, і сполуку (а) в дозі, що відповідає 25 95 відносної дози ЕЮзо для сполуки (а), або величині, що кратна такому фіксованому співвідношенню доз, тощо.
Таким чином, в другом варіанті здійснення за даним винаходом (а) ліганд ЗМ2А і (Б) сполука формули (І) є присутніми в фармацевтичній композиції при фіксованому співвідношенні доз (а):(Б) від приблизно 1:10 до приблизно 10:1, переважно від приблизно 1:5 до приблизно 5:1, більш переважно від приблизно 1:3 до приблизно 3:11, в другому варіанті здійснення від приблизно 1:1 до приблизно 3:1; в альтернативному варіанті здійснення 1:3; в ще одному варіанті здійснення 1:1; в додатковому варіанті здійснення 3:1; де фіксоване співвідношення доз розраховане по значенням ЕОзо для окремих сполук (а) і (Б).
При цьому даний винахід направлено на котерапію або комбіновану терапію, яка передбачає введення (а) ліганду, який являє собою білок синаптичних везикул 2А ("ЗМ2А"); та (б) РАМ тосіІшК2г/сполуки-агоніста тоШК2, зокрема сполуки формули (І)ЛІ-А)ДІ-В), які визначено в даному документі, при цьому фармацевтична або терапевтично ефективна кількість повинна означати таку кількість комбінації взятих разом засобів, при якій комбінований ефект викликає необхідну біологічну або медичну реакцію. Наприклад, терапевтично ефективна кількість при котерапії, що передбачає введення (а) ліганду 5М2А, який визначений в даному документі, та (Б) РАМ тоІшК2г/сполуки-агоніста тоШК2, зокрема сполуки формули ()/1І-А)ДІ-В), які визначено в даному документі, може бути кількістю (а) ліганду 5М2А, який визначений в даному документі, і кількістю (6) РАМ тс К2/сполуки-агоніста тошКк2, зокрема сполуки формули ()/1І-А)ДІ-В), які при спільному або послідовному прийомі спричинюють комбінований ефект, який є терапевтично ефективним. Додатково спеціаліст в даній галузі визнає, що у випадку котерапії терапевтично ефективною кількістю, як у вищеописаному прикладі, кількість РАМ то К2/сполуки-агоніста тоішШК2, зокрема, сполуки формули ()/1І-А)ЛІ-В), та/або кількість придатного ліганду 5М2А окремо може бути або може не бути терапевтично ефективною.
Даний винахід пропонує способи попередження або лікування, які передбачають призначення суб'єкту, який потребує цього, котерапії терапевтично ефективною кількістю ліганду ЗМ2А і терапевтично ефективною кількістю РАМ тої К2г/сполуки-агоніста тека, зокрема сполуки формули ()/Л1І-А)ЛДІ-В), яка описана в даному документі. Для досягнення даної мети сполуки або композиції за даним винаходом необхідно застосовувати у правильних терапевтично ефективній кількості або дозі, які описані нижче.
Оптимальні дозування і схеми лікування, які необхідно призначати, можуть з легкістю визначити спеціалісти в даній галузі, і вони будуть змінюватися в залежності від конкретної сполуки, яка застосовується, способу введення, активності препарату і прогресування хворобливого стану. Крім того, фактори, пов'язані з конкретним пацієнтом, якого піддають лікуванню, у тому числі вік, вага, харчовий раціон і час введення будуть обумовлювати необхідність у корегуванні дозувань.
Спеціаліст в даній галузі зрозуміє, що терапевтично ефективне дозування сполук за даним винаходом може включати повторні дози в рамках подовженої схеми лікування, які будуть забезпечувати клінічно значущі результати.
Кількості РАМ то|ІшК2/сполуки-агоніста тоішкК2, зокрема сполуки формули ()Х1І-А)ЛІ-В), в 10) комбінаціях за даним винаходом, які вводять щодобово, можуть варіювати від приблизно 0,01 до приблизно 2000 мг. Приклади добових кількостей сполуки формули ()ЛІ-А)ЛІ-В) становлять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 750 та 1000 міліграмів для симптоматичного регулювання дозування для пацієнта, який підлягає лікуванню. Ефективну кількість лікарського засобу, як правило, вводять при рівні дозування від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 150,0 мг/кг ваги тіла на добу або в будь-якому діапазоні в межах даного діапазону. Переважно діапазон становить від приблизно 0,1 до приблизно 100,0 мг/кг ваги тіла на добу, більш переважно від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, більш переважно від приблизно 1,0 до приблизно 25,0 мг/кг ваги тіла на добу. Сполуки можна вводити по схемі 1, 2, З або 4 рази на добу. Кількості ліганду З5М2А, які вводять щодобово, можуть варіювати від приблизно 0,01 до приблизно 7000 мг, переважно будуть становити від 250 до 5000 мг або більш переважно будуть становити від 500 до 3000 мг. Прикладами добової кількості ліганду 5М2А є 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1500 і 3000 міліграмів для симптоматичного регулювання дозування у пацієнта, який підлягає лікуванню. Ефективну кількість лікарського засобу, як правило, вводять при рівні дозування від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 150,0 мг/кг ваги тіла на добу або в будь-якому діапазоні в межах даного діапазону. Переважно діапазон становить від приблизно 0,1 до приблизно 100,0 мг/кг ваги тіла на добу, більш переважно від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, більш переважно від приблизно 1,0 до приблизно 25,0 мг/кг ваги тіла на добу. Сполуки можна вводити по схемі 1, 2, З або 4 рази на добу. Всі кількості, які згадують в даному і наступних абзацах, стосуються вільної форми (тобто несольової форми). Наведені вище значення представляють еквіваленти вільної форми, тобто величини вільної форми, які будуть вводитися. При введенні солей кількості необхідно розрахувати в залежності від співвідношення молекулярних мас форми солі і вільної форми.
Зазначені вище щодобові дози розраховані для середньої ваги тіла, яка становить приблизно 70 кг, і повинні бути перераховані у випадку застосування в педіатрії або при застосуванні щодо пацієнтів із суттєвим відхиленням ваги тіла.
Дозування можуть бути представлені у вигляді однієї, двох, трьох або чотирьох або більше частин дози, які вводять через визначені інтервали протягом дня. Дозування, що використовується, переважно відповідає добовій кількості РАМ тосіІшК2г/сполуки-агоніста тошКк2, зокрема сполуки формули ()ЛІ-А)І-В), або ліганду 5М2А, зазначеного вище, або частині його дози, такої як його 1/2, 1/3, 1/4. Лікарська форма може містити РАМ то К2/сполуку-агоніст тоїІшКк2, зокрема сполуку ()ЛІ-А)ЛІ-В), або ліганд 5М2А, або обидві сполуки разом у кількості, яка дорівнює діапазонам або кількостям, згаданим у попередніх абзацах, наприклад, лікарська форма може містити 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг або 200 мг
РАМ/сполуки-агоніста тоіШК2, зокрема сполуки (ОХІ-А)ЛІ-В), 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг або 250 мг ліганда ЗМ2А, або в окремих складах, або в комбінованих складах. В одному варіанті здійснення РАМ то К2/сполуку-агоніст тоІшШкК2, зокрема сполуку формули (І)/ЛІ-А)ДІ-В), вводять один раз на добу (д.4.), зокрема у вигляді однієї дози на добу, а ліганд 5М2А вводять один раз на добу або два рази на добу (д.а. або б.і.а.), зокрема у вигляді однієї або двох доз на добу. У випадку, коли обидві сполуки підлягають введенню один раз на добу, це можна здійснювати шляхом введення двох окремих доз, одну з РАМ тої К2г/сполукою-агоністом тошКк2, зокрема із сполукою формули (І)/ЛІ-А)ЛІ-В), одну з лігандом ЗМ2А, або шляхом введення комбінованої дози, що містить РАМ то|ІшК2/сполуку-агоніст тоШК2, зокрема сполуку формули (І)Х1І-А)ДІ-В), і ліганд 5М2А.
Комбінації за даним винаходом можна вводити один, два, три, чотири або у випадку необхідності багато раз на добу. В одному варіанті здійснення комбінацію вводять один раз на добу. В другому варіанті здійснення комбінацію вводять два рази на добу або три рази на добу.
Введення доз можна здійснювати за допомогою окремих лікарських форм, тобто за допомогою лікарських форм, що містять тільки РАМ то К2/сполуку-агоніст тоШКк2, зокрема сполуку формули ()ЛІ-А)ДІ-В), або тільки ліганд 5М2А; або за допомогою комбінованих лікарських форм, що містять активні інгредієнти РАМ то Кк2/сполуку-агоніст тоШКк2, зокрема сполуку формули (ОХІ-А)ДІ-В), і ліганд ЗМ2А. Також можна застосовувати поєднання застосування комбінованої лікарської форми і застосування окремих лікарських форм. Лікарські форми, які можна вводити, описані далі в даному документі, при цьому лікарські форми для перорального застосування, зокрема, таблетки або капсули, є переважними.
Активні інгредієнти можуть бути складені в фармацевтичні композиції або окремо, або як комбінована фармацевтична композиція. В останньому випадку одержують фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість РАМ то|ІшК2г/сполуки-агоніста тошКк2, зокрема сполуки формули (І)/ЛІ-А)ЛІ-В) або її фармацевтично прийнятної солі, та (610) ліганду 5М2А, при цьому вищезазначене є таким, як вказано в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій.
В додатковому аспекті даний винахід стосується способу одержання фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, який передбачає ретельне перемішування фармацевтично прийнятного носія з терапевтично ефективною кількістю РАМ то К2г/сполуки- агоніста тоїШК2, зокрема сполуки формули (Х1І-А)ЛІ-В) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, і терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного ліганду ЗМ2А.
Комбінації, представлені в даному документі, також можуть бути складені у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування в попередженні або лікуванні епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, в нейропротекції або в попередженні епілептогенезу. В такому випадку РАМ тоїІшК2/сполуку-агоніст тоїШК2, зокрема сполуку формули ()/Л1І-А)ЛІ-В), складають в фармацевтичну композицію, яка містить інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, а ліганд 5М2А складають окремо в фармацевтичну композицію, яка містить інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
Кажучи умовно, ці окремі фармацевтичні композиції можуть бути частиною набору для одночасного, окремого або послідовного застосування.
Окремі компоненти комбінації за даним винаходом можна вводити одночасно або окремо в різні моменти часу протягом курсу терапії або паралельно в розділених або одиничних комбінованих формах.
З урахування вищезазначеного, РАМ то К2/сполуки-агоністи тоШК2, зокрема сполуки формули (І)ЛІ-А)ЛІ-В), і ліганд ЗМ2А, окремо або в комбінації, можуть бути складені в окремі придатні для введення фармацевтичні композиції. В цих композиціях терапевтично ефективну кількість конкретної сполуки або обох сполук об'єднують з фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може набувати широкого різноманіття форм в залежності від необхідної для введення форми препарату. Фармацевтичні композиції можуть бути одержані у вигляді лікарських препаратів для перорального, парентерального (в тому числі підшкірного (5.с.), внутрішьом'язового (і2т.) їі внутрішньовенного (і.м.)), ректального, трансдермального, трансбукального або інтраназального введення. Також можна одержати фармацевтичні композиції для введення безпосередньо в нервову систему шляхами, в том числі без обмеження шляхом інтрацеребрального, інтравентрикулярного, інтрацеребровентрикулярного, інтратекального, інтрацистернального, інтраспінального та/або периспінального шляхів за допомогою доставки через голки та/або катетери для інтракраніального або інтравертебрального введення за допомогою насосних пристроїв або без них. Придатні композиції для перорального введення включають порошки, грануляти, агрегати, таблетки, пресовані або вкриті оболонкою пілюлі, драже, саше, тверді або желатинові капсули, сиропи і суспензії. Придатні композиції для парентерального введення включають водні або неводні розчини або емульсії, у той час як придатні композиції для ректального введення включають супозиторії з гідрофільним або гідрофобним наповнювачем. Для місцевого введення можна використовувати придатні системи трансдермальної доставки, а для назальної доставки можна використовувати придатні аерозольні системи доставки.
Наприклад, при одержані композицій для перорального введення можна використовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку рідких композицій для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розрихлювачі тощо, у випадку твердих композицій. У випадку композицій для парентерального введення носій буде, як правило, містити стерильну воду, щонайменше в значному ступені, хоча туди можна додати інші інгредієнти, такі як солюбілізатори, емульгатори або додаткові допоміжні речовини. Можуть бути одержані розчини для ін'єкцій, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш обох з них. Також можна одержати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можна використовувати придатні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. Також включені препарати в твердій формі, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням в препарати в рідкій формі, такі як порошки для розчинення. В композиціях, придатних для підшкірного введення, носій необов'язково містить засіб, підсилювач проникнення через шкіру та/або змочувальний засіб, необов'язкового об'єднаний з придатними сумісними із шкірою добавками в незначних кількостях. Сполука РАМ то Кк2г/сполука-агоніст тоЇШК2, зокрема сполука формули ()Х1І-А)ДІ-
В), або ліганд 5М2А або їх комбінації також можна вводити за допомогою пероральної інгаляції або інсуфляції складів, придатних для даного типу введення, таких як розчин, суспензія або сухий порошок. Придатні фармацевтичні композиції для введення в формі аерозолів або спреїв (610) являють собою, наприклад, суспензії РАМ то|ІшК2/сполуки-агоніста то|ІшК2, зокрема сполуки
Зо формули ()ЛХІ-А)І-В), або ліганду 5М2А, або як у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як етанол або вода, або їх суміш. За необхідності склад може також додатково містити інші фармацевтичні допоміжні речовини, такі як поверхнево-активні речовини, емульгатори і стабілізатори, так же як і діючу речовину. Такий препарат зазвичай містить активну сполуку в концентрації від приблизно 0,1 до 50 95, зокрема від приблизно 0,3 95 до З 95 за вагою.
Фармацевтичні композиції можуть містити активний інгредієнт сполуку РАМ то|ІшК2г/сполуку- агоніст тоШКк2, зокрема сполуку формули ()/1І-А)ЛІ-В), або ліганд ЗМ2А, або обидві складові в комбінації в концентрації від приблизно 0,1 96 до приблизно 50 95, або від приблизно 1 95 до приблизно 3095, або від приблизно З 95 до приблизно 2095, або від приблизно 595 до приблизно 20 95, при цьому всі відсотки зазначені за вагою, причому сумарно всі компоненти у вказаних фармацевтичних композиціях не перевищують 100 95. В композиціях, які містять обидві сполуки, сполуку РАМ тоїІшК2г/сполуку-агоніст тсІШК2, зокрема сполуку формули (І)/І-
А)ДІ-В), та ліганд 5М2А, сполука РАМ тоішК2г/сполука-агоніст тоШКк2, зокрема сполука формули ()ЛІ-А)І-В) присутня в концентрації від приблизно 0,1 95 до приблизно 50 95, або від приблизно 195 до приблизно 3095, або від приблизно З 95 до приблизно 2095, або від приблизно 5 95 до приблизно 20 95; а ліганд 5М2А присутній в концентрації від приблизно З 95 до приблизно 50 95, або від приблизно 595 до приблизно 5095, або від приблизно 1095 до приблизно 50 95, або від приблизно 1095 до приблизно 40 95, або від приблизно 1095 до приблизно 30 95, причому сумарно всі компоненти у вказаних фармацевтичних композиціях не перевищують 100 95.
Фармацевтичні композиції можуть бути умовно представлені в стандартній лікарській формі для простоти введення і рівномірності дозування. Приклади включають таблетки (зокрема таблетки з насічкою або вкриті оболонкою), капсули, пігулки, супозиторії, пакетики з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також їх сукупність. Інтерес являють тверді лікарські форми для перорального введення, такі як таблетки або капсули.
Тверді лікарські форми у формі стандартної дози можуть бути упаковані в будь-яку відому упаковку, при цьому блістерна упаковка є переважною, зокрема, для таблеток і капсул. Якщо
РАМ то|ІшКк2г/сполука-агоніст тоїШКк2, зокрема сполука формули ()/ЛІ-А)ЛДІ-В), ії ліганд 5М2А складені окремо, вони можуть бути упаковані в окремі блістери, але один блістер може також містити форми стандартної дози РАМ тоїішК2/сполуки-агоністу тоШкК2, зокрема сполуки формули ()/1І-А)ДІ-В), і ліганду 5М2А, наприклад, один ряд з одиницями РАМ то К2г/сполуки- агоністу тоЇшКк2г, зокрема сполуки формули ()/1І-А)ДІ-В), а інший з лігандом 5М2А. Інші варіанти також є можливими.
Комбінації за даним винаходом можна застосовувати для лікування або попередження епілепсії і пов'язаних з нею розладів, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю і біполярних і пов'язаних з ними розладів; або їх можна застосовувати як нейропротектор або для попередження епілептогенезу.
Передбачається, що термін "лікування", що використовується в даному документі, стосується всіх способів, яка можуть передбачати уповільнення, порушення, пригнічування або зупинення прогресування хвороби або полегшення симптомів, але необов'язково означає повне усунення всіх симптомів.
В контексті даної заявки, якщо не зазначено інше, терміни "епілепсія і пов'язані з нею розлади" або "епілепсія або пов'язаний з нею розлад" будуть означати будь-який розлад, під час якого суб'єкт (переважно доросла людина, дитина або немовля) зазнає один або декілька епілептичних нападів та/або нападів тремору. Прийнятні приклади включають без обмеження епілепсію (в тому числі, без обмеження, локалізаційно-обумовлені форми епілепсії, генералізовані форми епілепсії, форми епілепсії як з генералізованими, так і з локальними нападами тощо), парціальні напади з генералізацією або без неї, міоклоничні напади, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади, особливо у пацієнтів з ідіопатичною генералізованю епілепсією, напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто, напади як ускладнення захворювання або стану (як, наприклад, напади, асоційовані з енцефалопатією, фенілкетонурією, ювенільною формою хвороби Гоше, прогресуючою міоклонічною епілепсією
Лундборга, інсультом, травмою голови, стресом, гормональними змінами, вживанням лікарських засобів або відміною лікарських засобів, вживанням алкоголю або відміною алкоголю, депривацією сну, лихоманкою, інфекцією тощо), епілептичний статус (судомний або безсудомний), есенціальний тремор, синдром неспокійних кінцівок. Розлад переважно вибрано з епілепсії (незалежно від типу, першопричини або походження), есенціального тремору або синдрому неспокійних кінцівок. Більш переважно, розлад являє собою епілепсію (незалежно від типу, першопричини або походження) або есенціальний тремор. Конкретним прикладом (610) епілепсії є рефрактерна епілепсія, яку також називають епілепсією, стійкою до лікування або терапії. Цей термін часто використовується, якщо застосування пацієнтами трьох або більше протиепілептичних лікарських засобів (АЕЮ) не дало результату. Рефрактерна епілепсія також включає рефрактерну парціальну епілепсію і рефрактерну генералізовану епілепсію (в тому числі ідіопатичну або симптоматичну).
Термін "невропатичний біль", що використовується в даному документі, включає біль в результаті хронічних або виснажувальних станів або розладів. Хронічні або виснажливі стани чи розлади, які можуть призвести до невропатичного болю, включають без обмеження больову форму діабетичної периферичної нейропатії, постгерпетичну невралгію, тригемінальну невралгію, постінсультний біль, біль, асоційований з розсіяним склерозом, біль, асоційований з невропатіями, такий як при ідіопатичній або посттравматичній невропатії і мононевриті, невропатичний біль, асоційований з ВІЛ, невропатичний біль, асоційований з раком, невропатичний біль, асоційований з каналом зап'ястка, біль, асоційований з ушкодженням спинного мозку, комплексний регіональний больовий синдром, невропатичний біль, асоційований з фіброміалгією, люмбарний і цервікальний біль, рефлекторну симпатичну дистрофію, синдром фантомного болю та інші больові синдроми, асоційований з хронічними і виснажливими станами.
Термін "мігрень", що використовується в даному документі, буде означати хронічний, епізодичний і виснажувальний клінічний стан, який діагностують по наявності середньо-важких пульсуючих односторонніх головних болей, які тривають від 4 до 72 год., який включає мігрень без аури і мігрень з аурою. Термін "мігрень без аури", що використовується в даному документі, буде вказувати щонайменше на п'ять нападів, що відповідають наступним критеріям: (а) напад головного болю триває від 4 до 72 годин з головним болем, який має щонайменше дві з наступних особливостей: одностороння локалізація, пульсуючий характер, помірна або важка інтенсивність з безпосереднім впливом на активності в повсякденному житті і погіршення стану при підйомі по сходам або при подібних процедурах; і (Б) під час нападу головного болю щонайменше виникає наступне: нудота та/(або блювота і побоювання світла та фонофобія.
Термін "мігрень з аурою", що використовується в даному документі, буде вказувати щонайменше на два напади, які супроводжуються щонайменше 3 з 4 наступних особливостей: (а) один або декілька повністю зворотних симптомів аури; (б) щонайменше один симптом аури,
З0 який поступово розвивається протягом більше чотирьох хвилин, або два або більше симптомів, які проявляються послідовно; (с) відсутність симптому аури, який триває більше 60 хвилин; (4) головний біль з'являється до, одночасно з аурою або після аури з невизначеним інтервалом між аурою і головним болем, що становить менше приблизно 60 хвилин.
Термін "біполярні і пов'язані з ними розлади", що використовується в даному документі, буде включати біполярний розлад | (наприклад, одиночний маніакальний епізод, недавній гіпоманіакальний епізод, недавній маніакальний епізод, недавній змішаний епізод, недавній депресивний епізод і недавній невизначений епізод), біполярний розлад ЇЇ, циклотимічний розлад і біполярний розлад без додаткових уточнень (оскільки ці терміни визначені за їх діагностичними критеріями в Оіадповіїс апа егайізіса! тапиаї ої Мепаї! Оізогает5 4 Еайіоп, Техі
Вемівіоп, Атегісап Рзуспіайніс Авзосіайоп, 2000 (О5М-ІМ-ТЕ) або в 5" Еайоп, Техі Вемівіоп,
Атепйсап Рвзуспіайіс Авзосіайоп, 2013 (05М-5М). Переважно біполярний розлад характеризується депресивною і маніакальною (або гіпоманіакальною) фазами, причому фази є циклічними. Переважно біполярний розлад являє собою біполярний розлад І або біполярний розлад ІІ типу. Термін "манія", що використовується в даному документі, буде включати манію або фазу маніакальної схильності, без урахування першопричини. Мається на увазі, що термін "біполярна манія", що використовується в даному документі, означає манію, асоційовану з біполярним розладом, характерну для нього або яка є його симптомом. Таким чином, способи лікування біполярної манії за даним винаходом направлені на способи, за допомогою яких лікують манію та/або маніакальну фазу біполярних розладів. Мається на увазі, що термін "біполярна депресія", що використовується в даному документі, означає депресію, асоційовану з біполярним розладом, характерну для нього або яка є його симптомом. Таким чином, способи лікування біполярної депресії за даним винаходом направлені на способи, за допомогою яких лікують депресію та/або депресивну фазу біполярних розладів. В контексті даного документу, якщо не зазначено інше, терміни "періодичність" або "біполярна періодичність" будуть стосуватися зміни настрою від депресивної до маніакальної фаз, характерних для біполярних розладів. Таким чином, даний винахід включає способи стабілізації зазначеної циклічності, що передбачають без обмеження зменшення частоти періодичності та/або зменшення інтенсивності маніакальних та/або депресивних фаз.
Таким чином, в одному варіанті здійснення фармацевтичну композицію за даним винаходом (610) можна використовувати для стабілізації настрою, зокрема стабілізації настрою при маніакальній депресії.
Термін "епілептогенез", що використовується в даному документі, стосується поступовому процесу розвитку епілепсії. Даний процес може виникати після крововиливів у мозок або ряду станів, включаючи нейродегенеративні захворювання, травматичне пошкодження головного мозку, інсульт, пухлину головного мозку, інфекції центральної нервової системи і епілептичний статус, або він може виникнути після генних мутацій.
Термін "тривожність", що використовується в даному документі, стосується, зокрема, генералізованого тривожного розладу.
Термін "приблизно", що використовується в даному документі, має своє загальновживане значення. В конкретних варіантах здійснення, перебуваючи у зв'язку з числовим значенням, воно може бути інтерпретоване як числове значення х 10 95, або ж 5 95, або ж 2 95, або 5 1 Об, або ж 0,5 95, або хз 0,1 95. В інших варіантах здійснення мають на увазі точне значення, тобто з виключенням слова "приблизно". "Та/або" означає, що кожний компонент, або обидва, або всі компоненти або характеристики з переліку є можливими варіантами, особливо два або більше з них, у вигляді альтернативи або спільно.
Форми "однини", "множини" і подібні терміни, що використовуються в контексті даного винаходу (особливо в контексті формули винаходу), необхідно трактувати як такі, що охоплюють як форми однини, так і форми множини, якщо в даному документі не зазначено інше або це очевидно не заперечується контекстом.
ПРИКЛАДИ
Наступні приклади наведені з метою сприяння розумінню даного винаходу, не передбачаються і не повинні тлумачитися як такі, що будь-яким чином обмежують даний винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена далі.
А) СПОЛУКИ ФОРМУЛИ (І1-В) - ХІМІЯ ТА ТЕСТУВАННЯ ІМ МІТКО
Деякі способи одержання сполук формули (І-В) за даним винаходом проілюстровані в наступних прикладах. Якщо не зазначено інше, всі витратні матеріали одержували від приватних постачальників і застосовували без додаткового очищення.
Далі в даному документі "водн." означає водний; "ОСЕ" означає 1,2-дихлоретан, "ОСМ" означає дихлорметан; "ОІРЕ" означає диізопропіловий етер; "ОІРЕА" означає М, М- диїзопропілетиламін; "ОМЕ" означає М, М-диметилформамід; "Е5" означає електророзпилення; "ЕвМ" означає триетиламін; "ЕСО" означає диетиловий етер; "ЕІОАс" означає етилацетат; "год." означає години; "НРІ С" означає високоефективну рідинну хроматографію; "НКМ5" означає мас-спектри/спектрометрію з високою роздільною здатністю; "л" означає літр; ""КМ5" означає мас-спектри/спектрометрію з низькою роздільною здатністю; "МеонН" означає метанол; "хв." означає хвилину(хвилини); "т.пл." означає температуру плавлення; "Раі(РРз)4" означає тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0); "КР" означає зворотню фазу; "к.т." означає кімнатну температуру; "с" означає секунди; "насич." означає насичений; "ЗЕС" означає надкритичну рідинну хроматографію; "розч." означає розчин; "ТНЕ" означає тетрагідрофуран.
Реакції за допомогою мікрохвильового випромінення проводили в однорежимному реакторі, мікрохвильовому реакторі Іпійайг"М Біхму ЕХР (Віоїаде АВ), або в багаторежимному реакторі
Місто УМТН Гарзіаїйоп (Мііезіюпе, Іпс.).
Тонкошарову хроматографію (ТІ С) проводили на пластинках із шаром силікагелю 60 ЕБ254 (МегскК) із застосуванням розчинників чистих для аналізу. Хроматографію на відкритих колонках здійснювали на силікагелі з розміром частинок 60 А при 230-400 меш (МегсК) із застосуванням стандартних методик. Автоматизовану колонкову флеш-хроматографію проводили (Із застосуванням готових до підключення картриджів від МегсК на силікагелі із частинками неправильної форми з розміром частинок 15-40 мкм (одноразові колонки для нормально- фазової флеш-хроматографії) в системі 5РОТ або ГАЕГАЗН від Агтеп Іп5ігитепі.
Абсолютну стереохімічну конфігурацію для деяких сполук визначали за допомогою вібраційного кругового дихроїзму (МСБО). Їх вимірювали на Вгикег Едціпох 55, обладнаному РМА 37, в рідинній кюветі з вікном з КВг із використанням СО2Сі2 як розчинника (РЕМ: 1350 см-1, ПА: 1 мВ, роздільна здатність: 4 см"). Опис застосування МСО для визначення абсолютної конфігурації наведено в Буаїкіп А.В. еї. аї, Спігаійу, 14:215-219 (2002).
В усіх випадках позначення "К5", зазначене в даному документі, означає, що сполука являє собою рацемічну суміш, якщо не зазначено інше. Стереохімічна конфігурація для деяких сполук була позначена як "К" або "5", якщо суміш була розділеною; для деяких сполук стереохімічна конфігурація була позначена як ""К" або "5", якщо абсолютна стереохімічна конфігурація не визначена, хоча саму сполуку виділили як окремий стереоізомер і вона є енантіомерно чистою. 10) Енантіомерний надлишок сполук, описаних в даному документі, визначали за допомогою аналізу рацемічної суміші за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (ЕС) з наступним порівнянням розділених під час 5ЕС енантіомерів.
Одержання проміжних сполук
Опис 1 - проміжна сполука 1 (в)
І АХ
Циклопропілоцтову кислоту (СА5 5239-82-7|, 50 г, 500 ммолів) розчиняли в СНеосСі» (300 мл), а потім додавали 5ОСІ» (100 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год., а потім розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки 1 (53 г, 90 90), яку застосовували без додаткового очищення.
Опис 2 - проміжна сполука 2
СІ
Е Е ех со ря
М СІ
В розчин 2,4-дихлор-З-йодпіридину ЦСАЗ 343781-36-2|, 290 г, 1058 ммолів) в ОМЕ (1,7 л) додавали метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (САБ5 680-15-9|, 403 г, 2098 ммолів) і Си! (403 г, 2,13 моля), а потім реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 5 год.
Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат розбавляли за допомогою НО, і екстрагували за допомогою Еб2О, і промивали розчином МНз. Органічний шар висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 2 (160 г), яку застосовували без додаткового очищення.
Опис З - проміжна сполука З й Е
СІ
С
(е) / М -5-
В розчин Ман (60 95 в маслі, 24 г, 600 ммолів) в ОМЕ (2 л) при 0 "С додавали бензиловий спирт (35 г, 325 ммоля), а потім реакційну суміш перемішували протягом 2 хв. Проміжну сполуку 2 (160 мг, 741 ммоль) додавали однією порцією і перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавляли шляхом додавання НО і екстрагували за допомогою ЕСО.
Органічний шар висушували (Ма»5О4), фільтрували та концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕІАс-20/1). Очищені фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки З (100 г, 38 Об).
Опис 4 - проміжна сполука 4
Е
Е Е
СХ о М с і "Мне ««! зо
В розчин проміжної сполуки З (100 г, 277 ммолів) в 1,4-диоксані (1,5 л) додавали гідрат
МНеМН» (85 95 розчин у воді, 300 г, 9,11 моля), а потім реакційну суміш нагрівали в запаяній пробірці при 160 С протягом 2 год. Суміш концентрували іп масо, розчиняли в ОСМ, промивали за допомогою МанНсСоОз. Органічний шар висушували (Ма»5О54), фільтрували і концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 4 (90 г, 90 95), яку застосовували без додаткового очищення.
Опис 5 - проміжна сполука 5
Е
Е Е о М т М (в)
Н
«
В розчин проміжної сполуки 4 (90 г, 318 ммолів) в СНесСі» (1,5 л) додавали триєтиламін (64,3 г, 636 ммолів), суміш охолоджували до 0 "С, а потім додавали розчин проміжної сполуки 1 (53 г, 449 ммолів) в СНоСі». Розчин перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш промивали насич. водн. розч. МанСоОз та екстрагували за допомогою СНесСі». Органічний шар висушували (Маг25054), фільтрували і концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 5 (104,4 г, 90 об).
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 5 (05). (о)
Е І Е Хо
НМ о МН Пропіонілхлорид Додатковий / прогон й | (СА5 79-03-81) при к.т. «
Проміжна сполука 6 г ж но Ю
СЯ о і о д Циклобутанацетилхлорид ше
Ї (ГСАБ 59543-38-31) Умови аналогічні 05. «Ф
Проміжна сполука 7
Е й (в)
С Е М ДА
ХХ Ще 2-етоксиацетилхлорид У аналогічні О5
Н (СА5 14077-58-81|) ' ««
Проміжна сполука 8
С. ' Ї
Е Н о, Од Бутирилхлорид (ІСА5 ще
Н 141-75-3|) Умови аналогічні 05. хо ОМ
Проміжна сполука 25
Опис 6 (а) Проміжна сполука 9 воО0М-М
Е / Х є т ря (о
В розчин проміжної сполуки 5 (101 г, 277 ммолів) в СНІЗСМ (1,2 л) додавали оксихлорид фосфору(мМ) (84,7 г, 553 ммоля) та М, М-диіїзопропілетиламін (71,3 г, 553 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 38 год. Реакційну суміш потім розбавляли за допомогою ОСМ і промивали розчином Ма»2СбОз. Органічний шар висушували (Ма»5оОз), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕОАс-4/1). Очищені фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки 9 (31,39 г, 41 Урв). (Б) Проміжна сполука 10
Е МАМ
Е | У /
Е | М си
Реакцію проводили в 4 партіях, а потім об'єднували для виділення та очищення.
В розчин проміжної сполуки б (7 г, 206 ммоля) в ОСЕ (50 мл) додавали М, М- диїзопропілетиламін (3,96 мл, 22,69 ммоля), а потім оксихлорид фосфору (2,12 мл, 22,69 ммоля), і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 150 "С протягом 5 хв. Потім додавали ОСМ, і органічний шар промивали насич. розч. МансСоОз, висушували (Маг5О»4) та концентрували іп масо з одержанням необхідної сполуки, яку очищували за допомогою колонкової хроматографії (градієнтне елюювання: від 100 96 ЮОСМ до 2 95 МеОН.МНз в ОСМ) з одержанням проміжної сполуки 10 (2,5 г, 49 Об).
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі б(а) або (Б).
Реакцію проводили аналогічно як в (а), але в СНзСМ. Після завершення реакції в Г мк реакційну суміш виливали в воду з льодом, / а потім промивали насич. розч. Мансоз і
Е | М Проміжна сполука 7 | екстрагували за допомогою рем,
Ж- висушували (Маг250О4), фільтрували (|і
СІ концентрували. Очищення проводили в
Проміжна сполука 11 зрої (картридж з 5і, елюент ОСМ/ЕОАсС до 10-20 Об).
Е | у / Реакцію проводили аналогічно як в (б).
Е М Проміжна сполука 8 Очищення за допомогою колонкової флеш-
Р У хроматографії (діоксид кремнію; ЕОАсС в сі ШЕ ОСМ від 0/100 до 40/60).
Проміжна сполука 12
ЕоОМ-й
Е | У Реакцію проводили аналогічно як в (а).
Е | М Проміжна сполука 25 Очищення за допомогою колонкової флеш- хроматографії (діоксид кремнію; Меон в
СІ - СНесіг від 0/100 до 4/96).
Проміжна сполука 26
Опис 7 - проміжна сполука 13
Е М-М /х
Е М є -
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 9 (10 г, 36,28 ммоля) і 4,4,5,5-тетраметил-2-
Зб вініл-1,3,2-диоксоборолану (СА 75927-49-0Ї, 7,77 мл, 43,53 ммоля) в дезоксигенованому диоксані (30 мл) і дезоксигенованому насиченому розчині МансСоОз (30 мл) в атмосфері азоту додавали (РІПзР)«Ра (2,096 г, 1,81 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год.
Суміш розбавляли сумішшю ЕАс/вода і фільтрували через прокладку з діатомітової землі.
Фільтрат облобляли сольовим розчином і екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар відділяли, висушували (Маг50»4), фільтрували і розчинники випарювали іп масо. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; ЕЮАс в
СНесіг від 0/100 до 5/95). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масцо з одержанням проміжної сполуки 13 (6,08, 63 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 7.
Е М--М
Ц У / Реакцію проводили при 150 с.
Е Е М Очищення за допомогою р Проміжна сполука 10 | колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; 7М розчин аміаку в метанолі в ОСМ від 0/100 до 1/9).
Проміжна сполука 14 й Екстракція за допомогою ОСМ,
Е Е | М Проміжна сполука 11 | дчищення за допомогою колонкової р Р У флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ 4/96).
Проміжна сполука 15
Е М--М о-/
Е | У-/ Очищення за допомогою
Е М . колонкКової флеш-хроматографії ро Проміжна сполука 12 (діоксид кремнію; ЕЮАс в ОСМ від 0ОЛО0 до 10/90).
Проміжна сполука 16
Е М--М и -
Е | У З реакційною сумішшю проводили
Е М дії при 150"7С в мікрохвильовій
Проміжна сполука 26 печі. Очищення за допомогою ря Р У колонкКової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; ЕАс в ОСМ від 0ОЛО0 до 10/90).
Проміжна сполука 27
Опис 8 (а) Проміжна сполука 17 воМ-М
Е | у
Е | М
Нн - (в)
В суспензію проміжної сполуки 13 (6,08 г, 20,02 ммоля) в диоксані (192 мл) додавали тетраоксид осмію (2,5 95 в трет-ВИОН, 10,103 мл, 0,781 ммоля), а потім перйодат натрію (12,53 г, 58,58 ммоля) у воді (48,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Суміш обробляли водою і ЕІОАс та відфільтровували через прокладку з діатомітової землі.
Фільтрат екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар відділяли, висушували (Маг5О), фільтрували і розчинники випарювали іп масио. Неочищений продукт промивали за допомогою
ЕС2О і його фільтрували й висушували з одержанням проміжної сполуки 17 (4,25 г, 79 Фо) у вигляді коричневої твердої речовини. (Б) Проміжна сполука 18
Е М--М / У /
Е М є
Н - ів)
В перемішуваний розчин тетраоксиду осмію (2,595 в трет-ВИОН, 4,06 мл, 0,31 ммоля) і проміжної сполуки 14 (2,08 г, 7,85 ммоля) в диоксані (75 мл) додавали суспензію перйодату натрію (5,04 г, 23,54 ммоля) в дистильованій воді (19 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 150 хв., а потім суміш обробляли насич. МаНсСоОз і сольовим розчином та екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар відділяли, висушували (Маг50О54), фільтрували та концентрували іп масо. Продукт розтирали в порошок з ЕСО і фільтрували іп масио, а потім поміщали в сушильну шафу при 50 "С на 18 год. з одержанням проміжної сполуки 18 (1,6 г, 80 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 8.
Е М-М /х
Е М
Е | р Проміжна сполука 15 | Аналогічна процедура як в (а).
Н
(в)
Проміжна сполука 19
Е хх о-/
Е І -
Е М . .
Проміжна сполука 16 | Аналогічна процедура як в (а).
Н - (в)
Проміжна сполука 20
Е М--М Аналогічна процедура як в (да),
Е І У ут порядок додавання: тетраоксид осмію
Е М додавали в перемішуваний розчин проміжної сполуки 27 в 1,4-диоксані, н 7 Проміжна сполука 27 | потім додавали суспензію перйодату натрію у воді, і реакційну суміш о перемішували протягом 2 год. при к.т.
Проміжна сполука 28 Фільтрацію через прокладку "з діатомітової землі не проводили.
Опис 9 (а) Проміжні сполуки 21а, 216 та 21с
Е М-М Е М-М Е М--М і Ї і Ї я
Е М Е М Е М є | є - -д -
ІВ 5 он он он
Проміжна сполука 21а Проміжна сполука 216 Проміжна сполука 21с
В перемішувану суспензію проміжної сполуки 17 (4,25 г, 15,79 ммоля) в ТНЕ (281,07 мл) при -20 "С в атмосфері М» по краплям додавали бромід метилмагнію (1,4 М в ТНЕ, 12,40 мл, 17,37 ммоля). Суміш перемішували при -20 "С протягом 45 хвилин. Неочищений продукт обробляли насич. розч. МНАСІ ії екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічний шар відділяли, висушували (Маг2504), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 4/96). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо з одержанням проміжної сполуки 21а (рацемічна суміш) (2,96 г, 66 95). Проміжну сполуку 21а (1,82 г) очищували за допомогою хіральної 5ЕС
Інерухома фаза: СНІКАГ РАК АБ-Н (5 мкм, 250 х 20 мм), рухома фаза: 80 95 СО», 20 95 ЕЮНІ з одержанням 215 (К-енантіомеру) (0,453 г, 10 95) у вигляді блідо-сірої твердої речовини і проміжної сполуки 21с (5-енантіомеру) (0,439 г, 10 У). (Б) Проміжна сполука 22
Їх и
Е М о
З он
В перемішувану суспензію проміжної сполуки 18 (1,23 г, 5,06 ммоля) в ТНЕ (90 мл) при - 20С в атмосфері Мо по краплям додавали бромід метилмагнію (1,4 М в ТНЕ, 3,97 мл, 5,56 ммоля). Суміш перемішували при -20 "С протягом 45 хвилин. Неочищений продукт обробляли насич. розч. МНАСІ ії екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічний шар відділяли, висушували (Маг2504), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 4/96). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Залишок, одержаний таким чином, розтирали в порошок з ЕБО з одержанням проміжної сполуки 22 (620 мг, 35 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Наступні проміжні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною вказаній в описі 9.
Е М--М
Ї ля
Е М є || р Проміжна сполука 19 | Процедура (б). 5 он
Проміжна сполука 23
Е М--М ; й уч
Е | ро Проміжна сполука 20 |Процедура (б). 5 он
Проміжна сполука 24а
Ї У /-
Е М
Й | ру Проміжна сполука 28 |Процедура (б). п он
Проміжна сполука 29
Проміжну сполуку 24а додатково розділяли на проміжну сполуку 246 і проміжну сполуку 24с: й мм ом й м ол
Ще, ІМ,
Е М Е М є | є - - "в 5 он он
Проміжна сполука 24р Проміжна сполука 24с
Умови хіральної ЗЕС: Нерухома фаза: Спігаїрак АО-Н, 5 мкм, 250730 мм; рухома фаза: 80 95
Со», 15 у ЕІЮН.
Одержання кінцевих сполук формули (1І-В)
Приклад 1 (а) Синтез сполук 4-Бр, 6-6 і 5-6
Е М-М Е ОМА Е М-М
Е М Е М Е М
-- -- 17, й 5 5 їні /ва СХ ув
Е Е Е Е Е Е
Сполука 4-6 Сполука 6-6 Сполука 5-6
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 21а (2 г, 7,01 ммоля), 2,4-дифторфенолу (1,00 мл, 10,52 ммоля) і трифенілфосфіну (2,76 г, 10,52 ммоля) в ТНЕ (74,18 мл)упри 0"Сів атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (2,07 мл, 10,52 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МансСоО»з. Органічний шар відділяли, висушували (Маг2504), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 97/3). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Залишок розтирали в порошок з СІРЕ з одержанням сполуки 4-6 (1,46 г, 52 95) у вигляді білої твердої речовини, яку очищували за допомогою хіральної ЗЕС Інерухома фаза: СпігаІрак АО (5 мкм, 250730 мм, рухома фаза: 85 95 СО», 15 95
ІРГОН)| з одержанням сполуки 6-Б (0,659 г, 24 Фо) і сполуки 5-6 (0,693 г, 25 Об). (Б) Альтернативний синтез сполуки 6-6
Е но / то
Е
-д ува
Е Е
Спол. Мо 6-6
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 2160 (30 мг, 0,11 ммоля), 2,4-дифторфенолу (15,07 мкл, 0,16 ммоля) і трифенілфосфіну (41,38 мг, 0,16 ммоля) в ТНЕ (1,11 мл) при "Сів 5 атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (31,06 мкл, 0,16 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МансСоО»з. Органічний шар відділяли, висушували (Маг2504), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 97/3). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Залишок розтирали в порошок з СІРЕ з одержанням сполуки 6-6 (40 мг, 96 95) у вигляді білої твердої речовини. (с) Синтез хлористоводневої солі (.НСІ) сполуки 6-6
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 216 (200 мг, 0,70 ммоля), 2,4-дифторфенолу (100,45 мкл, 1,05 ммоля) і трифенілфосфіну (275,84 мг, 1,0516 ммоля) в ТНЕ (4 мл)уприб0 Сів атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (207,06 мкл, 1,05 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 15 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МансСоО»з. Органічний шар відділяли, висушували (Маг25054), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою КР НРІС (нерухома фаза: С18 ХВгідде, 30 х 100 мм, 5 мкм, рухома фаза: градієнт від 60 Фо 0,1 95 розчину
МНАСОЗН/МН.ОН з рн 9 у воді, 40 95 СНзСМ до 43 95 0,1 95 розчину МНАСОЗН/МНАОН з рН 9 у воді, 57 У СНзСМ) з одержанням білого твердого залишку, який розчиняли в ЕСО (8 мл) та 1,4- диоксані (0,5 мл). До одержаного таким чином розчину по краплям додавали НСІ (4 М в диоксані, 200 мкл). Білий твердий осад фільтрували, промивали за допомогою Его, висушували (Маг25О:4) і випарювали під впливом вакууму. Одержаний таким чином білий залишок розтирали в порошок з ЕС2О з одержанням сполуки 6-Б.НСІ (110 мг, 36 95) у вигляді білої твердої речовини.
Наступні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(Б), починаючи з проміжної сполуки 216. -М
Е ії У
Е М ов ря 5 (в)
С зо що що - то 12-65 7
Е
Е Е
СІ
Е ше и 10-6 ні 13-65 -
Е
Е
11-6 су 14-60 су
Е Е
Приклад 2
Синтез сполуки 7-0
Ео0М-М
У
Е М
-
Е. і (в) 5 Е
Спол. Мо 7-6
Процедура (а). До перемішуваного розчину проміжної сполуки 216 (30 мг, 0,105 ммоля), 3,5- дифторфенолу (20,52 мг, 0,158 ммоля) і трифенілфосфіну (41,38 мг, 0,158 ммоля) в ТНЕ (1,113 мл) при 0 "С і в атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (31,06 мкл, 0,158 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання.
Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МансСОз. Органічний шар відділяли, висушували (Маг50»4), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 96/4). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо. Залишок розтирали в порошок з
ОІРЕ з одержанням сполуки 7-5 (21 мг, 50 95) у вигляді білої твердої речовини.
Процедура (Б). Альтернативно, сполуку 7 також синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(Б), починаючи з проміжної сполуки 216.
Приклад З
Синтез сполуки 8-6
-М
Е т У
Е М ов - (Ф)
СУ
Е
Спол. Мо 8-6
Процедура (а). До перемішуваного розчину проміжної сполуки 216 (30 мг, 0,105 ммоля), 3,4- дифторфенолу (20,52 мг, 0,158 ммоля) і трифенілфосфіну (41,38 мг, 0,158 ммоля) в ТНЕ (1,11 5 мл) при 0 "С і в атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (31,06 мкл, 0,158 ммоля). Суміш перемішували при 100 "С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання.
Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали насич. розч. МанСоОз. Органічний шар відділяли, висушували (Маг50»4), фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 96/4). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо. Залишок розтирали в порошок з
ОПІРЕ з одержанням сполуки 8-Б (10,6 мг, 25 95) у вигляді білої твердої речовини.
Процедура (Б). Альтернативно, сполуку 8-5 також синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(Б), починаючи з проміжної сполуки 216.
Приклад 4
Синтез сполуки 15-06 -М
Е і у
Е М ов - й 5
Со
Е Е
Спол. Мо 15-65
Процедура (а). До перемішуваного розчину проміжної сполуки 216 (150 мг, 0,526 ммоля), 2,4,6-трифторфенолу (116,8 мг, 0,789 моля) і трифенілфосфіну (206,88 мг, 0,789 ммоля) в ТНЕ (5,56 мл) при 0 "С і в атмосфері азоту по краплям додавали ОІАО (155,3 мкл, 0,789 ммоля).
Суміш перемішували при 100"С протягом 10 хвилин під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш розбавляли за допомогою ЮСМ і промивали насич. розч. Мансоз.
Органічний шар відділяли, висушували (Маг5О4), фільтрували і концентрували іп масио, потім очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель; МеОН/МН:з 7 М в ОСМ від 0/100 до 90/10). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо. Проводили очищення за допомогою КР НРІС (нерухома фаза: С18 ХВгідде, 30 х 100 мм, 5 мкм, рухома фаза: градієнт від 54 95 0,1 95 розчину МНАСОЗН/МНАОН з рн 9 у воді, 46 95 СНЗСМ до 64 95 0,1 95 розчину
МНАСОзЗН/МНа.ОН з рН о У у воді, 3695 СНзСМ) з одержанням безбарвного масла, яке кристалізувалося під час відстоювання (2 доби). Тверду речовину розтирали в порошок з гептаном з одержанням сполуки 15-56 (129,8 мг, 59 95) у вигляді білої твердої речовини.
Процедура (Б). Альтернативно, сполуку 15-б також синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(Б), починаючи з проміжної сполуки 216.
Приклад 5
Синтез сполук 1-0, 2-5 і 3-5
-М
Е -М Е М й у | У Е г
Е М
ТЕ | М е || і | м й 2 ру 8 "7 "8
С уд і
Сполука 1-6 Сполука 2-6 Сполука 3-6
Сполуки 1-0, 2-0 ії 3-Ю синтезували згідно з процедурою, описаною в прикладі 1(а). Таким чином, в результаті реакції ОІАО (500,05 мкл, 2,54 ммоля), проміжної сполуки 21а (483 мг, 1,69 ммоля), 4-фторфенолу (227,77 мг, 2,03 ммоля) і трифенілфосфіну (666,14 мг, 2,54 ммоля) в
ТНЕ (17,91 мл), описаній в прикладі 1(а), одержували залишок, який очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; ЕОАс в ОСМ від 0/100 до 90/10). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масио. Одержаний в результаті залишок розтирали в порошок з СІРЕ з одержанням сполуки 1-6 (320 мг, 50 95) у вигляді білої твердої речовини, яку очищували за допомогою хіральної ЕС Інерухома фаза: Спігаїрак АО (5 мкм, 250730 мм, рухома фаза: 77 95 СО», 23 95 МеонН)| з одержанням сполуки 2-6 (131 мг, 20 95) і сполуки 3-6 (129 мг, 20 95) у вигляді білих твердих речовин.
Приклад 6
Синтез сполук 24-Б, 26-Б і 27-65 -М в ОМА в ОМ-М М У / | О-/
І Е М Е М бе т є | КЛ -- 2 "В "8
ХХ, Е Е Е Е
Сполука 24-65 Сполука 26-56 Сполука 27-56
Сполуки 24-р, 26-Б і 27-65 синтезували згідно з процедурою, описаною в прикладі 1(а). Таким чином, в результаті реакції ОІАО (364,57 мкл, 1,85 ммоля), проміжної сполуки 22 (320 мг, 1,23 ммоля), 2,4-дифторфенолу (176,86 мкл, 1,85 ммоля) і трифенілфосфіну (485,67 мг, 1,85 ммоля) в ТНЕ (13,06 мл), описаній в прикладі 1(а), одержували залишок, який очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (діоксид кремнію; МеОН в ОСМ від 0/100 до 96/4). Необхідні фракції збирали та концентрували іп масо з одержанням безбарвного масла, яке кристалізувалося при використанні ОІРЕ з одержанням сполуки 24 у вигляді білої твердої речовини, яку очищували за допомогою КР НРІ С (нерухома фаза: С18 ХВгідде, 30 х 100 мм, 5 мкм, рухома фаза: градієнт від 54 95 0,1 95 розчину МНАСОЗН/МНАОН з рн 9 у воді, 46 95 СНзСМ до 6495 0,195 розчину МНаСОзЗН/МНаАОН при рН 9 у воді, 3695 СНзСМ) з одержанням безбарвного масла, яке кристалізувалося при розтиранні в порошок з гептаном з одержанням 240 мг (52 95) сполуки 24-р у вигляді білої твердої речовини, яку потім очищували за допомогою хіральної ЕС (нерухома фаза: СНІКАГ РАК АОБ-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм; рухома фаза: 85 95 СО», 15 95 ІРОН (0,3 95 ІРІМНг)) з одержанням сполуки 26-65 (103 мг, 22 95) і сполуки 27-65 (107 мг, 23 У).
Наступні сполуки одержували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1 (а). зо й У / Е М-М щ ЕЕ ООМ-М
Е М | У ГУ /
Е | Е М Е М й є | е ЇЇ
Е З Е - Е - "в тв
Е Е Е Е Е Е
Сполука 25-60 Сполука 28-56 Сполука 29-66
Вихідний матеріал: Проміжна сполука 22
Умови хіральної ЕС: нерухома фаза: СпігаІрак АС-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм; рухома фаза: 85 95 бо», 15 95 суміш ЕІОН/РГОН, 50/50 об./о6. (10,3 95 ІРІМН:
ЕОоМ-М и Е -щ Е -щ й є ДЦ ЕД
ВЗ св ї- т5 -4
СХ, ЇХ, ЇХ,
Е Е Е Е Е Е
Сполука 16-66 Сполука 17-р Сполука 18-66
Вихідний матеріал: Проміжна сполука 23
Умови хіральної БЕС: нерухома фаза: Спігарак А0С-Н (5 мкм, 250730 мм); рухома фаза: 80 95
Со», 20 95 суміш МеОН/РГОН, 50/50 об./об. (10,3 95 ІРиМН»
Наступні сполуки синтезували згідно з послідовністю синтезу, аналогічною описаній в прикладі 1(б), починаючи із зазначених проміжних сполук.
Е М--М о- / Е М--М о-/
У |У
Е М Е М
Е || Е - - "в Е "5
Е Е Е
Сполука 20-б; одержана з проміжної сполуки Сполука 21-б; одержана з проміжної сполуки 24с 24р
Е М--М о-/ Е М--М о-/
ІО- |У /
Е М Е М є | є - -
Е Е Е
Сполука 19-Б; одержана з проміжної сполуки Сполука 22-Б; одержана з проміжної сполуки 24а 24с
ЕО0М-М о-/ 5-7
Е Е | М во00М-М
Е я - Е / ) Е | М о - 8 дак ІХ
Сполука 23-Б; одержана з проміжної сполуки Е Е 24р Сполука 30-р; одержана з проміжної сполуки 29 во М-М во М-М у/7 7/7
Е М Е М є | є - й
Е в Е «5 і (в) о (о)
Е Е
Сполука 31-Б; Сполука 32-Б;
Вихідний матеріал: Проміжна сполука 30
Умови хіральної 5ЕС: нерухома фаза: Спігаїрак АО-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм; рухома фаза: 85 95
Со», 15 95 ІРОН.
В таблиці А нижче перераховані додаткові сполуки формули (І-В), які одержували по аналогії з вищенаведеними прикладами (Мо експ.).
Таблиця А
Типові сполуки формули (І-В)
М-М вас. М в
М о ра
Аг
Спол. Мо експ. В! Аг Стереохімічна
Мо конфігурація віт з
Е віт | Й і
Е в| | ді з
Е
Таблиця А
Типові сполуки формули (І-В)
М--М взс. М я о
Ат 4
Спол. Стереохімічна ер ДК
Е Е ві
Е Е
Щ- ета) цу - Фе
Й З й пана
Е пе 7-0 Е2! шт, ІФ З
Е
Е шт зе у ,Ф З
Е
Е ях Е й тем ІФ. І
Е ше
Е
Е
11-6 ЕТ(Б) Оу Фе 5
Е
12-65 ТБ) у дх З
Е о7 13-65 (б) Оу ро 5
СІ
Таблиця А
Типові сполуки формули (І-В)
М--М
ЕзС рак о
Ат 4
Спол. Стереохімічна офіурація 14-р (В) у г 8
Е
Е
Е Е пе оо
Е Е
17-60 Е(а) т ди «В
Е Е п ре и о Я ШЕ
Е Е
19-56 ЕТ(Б) иттди Фе во
Е Е
20-6 ЕТ(Б) тд Фе "В
Е Е
21-65 ЕТ(Б) тд Фе "8
Е Е
Е
22-65 ЕТ (в) Бель /Фе І "В
Е Е
Е
23-0 (В) што /Фе | "5
Е Е
Таблиця А
Типові сполуки формули (І-В)
М--М взс. М я о
Аг 4
Спол. Мо експ. В! Аг Стереохімічна
Мо конфігурація
Е Е
Е
25-65 ЕТ (а) шт /Фе І во
Е Е
26-56 Еб? Ма Фе "В
Е Е
27-65 Еб? Ма Фе "5
Е Е
Е
28-6 ЕТ (а) шт /Фе І "В
Е Е
Е
29-65 ЕТ (а) шт /Фе І "5
Е Е
30-6 ЕТ(В) ьо ди 5
Е Е
31-65 ЕТ(В) ьо Фе "В
Е Е
32-56 ЕТ(В) ьо Фе "5
Е Е
Ж означає, що експериментальна процедура описана в прикладах.
Аналітична частина
Оптичне обертання
Оптичне обертання вимірювали на поляриметрі РегКкіп-ЕІтег 341 з натрієвою лампою і виражали наступним чином: |Фе (АХ, с г/100 мл, розчинник, Т "С).
ІФ" - (100сОЛ| х с): де І означає довжину пробігу в дм, а с означає концентрацію в г/100 мл для зразка при температурі Т (С) ії довжині хвилі А (в нм). Якщо довжина хвилі світла, що застосовується, становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість цього можна застосовувати символ ОО. Завжди необхідно наводити знак напрямку обертання (ї або -). У випадку застосування даного рівняння концентрацію і розчинник завжди наводять в круглих дужках після кута обертання. Кут обертання зазначають в градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважають, що вони являють собою г/100 мл).
ІЇСМ5
Для одержання характеристик сполук за даним винаходом за допомогою (ІС)М5 використовували наступні способи.
Загальна процедура
Вимірювання під час високоефективної рідкої хроматографії (НРІС) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (АВ) або ОМ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації при атмосферному тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є установка параметрів для налаштування (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноіїзотопної молекулярної ваги (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описані за їхнім експериментальним часом утримування (Кі) та іонами. Якщо не вказано інше, у таблиці даних вказаний молекулярний іон являє собою ІМАНІ" (протоновану молекулу) та/або |М-НІ (депротоновану молекулу). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип аддукту (тобто |(МАМНАЇ", (ІМАНСОО| тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподіленнями (Вг, СІ тощо) описане значення є таким, яке одержане для найменшої ізотопної ваги. Усі результати одержували з експериментальними похибками, що зазвичай пов'язані зі способом, що застосовується.
Нижче в даному документі "БОЮ" означає одиночний квадрупольний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксан/діоксид кремнію, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності, "АЮ" означає детектор на діодній матриці.
Таблиця В
Коди способів І СМ5 (потік виражений в мл/хв; температура колонки (Т) в"С; час аналізу в хвилинах)
Потік . птн Час ІЇСМ5
Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт т аналізу Спосіб колонки
У/аегв: лойепі: Есіїрзе хако Від 95 95 А до дсдшйує Ріиз С18 А: 95 95 6,5 мМ 59 А за 4,6 хв., 1
ОРІ Се - СА ААНО (1,8 | СНЗСООМНА-5 оо тт 5 1 , утримування та ОВ МКМ, СНОМ, В: СНЗСМ протягом 0.4 хв 50 2,1 х 50 мм) ' І
Мао: уаетв: сен А:о5ов,5ММ | Від 95 6 Адо і
Асдийую 5 95 А за 4,6 хв.,
С18 (1,7 мкм, | СНІСООМНА-5 95 тт 5 2
ОРОС ОА 2 4 х Бо мм) | СНІСМ, В: СНзСМ | утримування БО та БОЮ " І протягом 0,4 хв.
Таблиця В
Коди способів І СМ5 (потік виражений в мл/хв; температура колонки (Т) в"С; час аналізу в хвилинах)
Потік . птн Час ІЇСМ5
Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт т аналізу | Спосіб колонки
Від84,2 6 А протягом 0,49 хв. до 10595 А
У/аегв: око за 2,18 хв.,
Асашийу Маїегв: ВЕН СН СОМ у утримування 0,343
ОРІ Се - ОАОІ| С18 (1,7 мкм, з 979 | протягом 1,94 птн 6,2 З
СНЗСМ, та Оцанго /)2,1 х 100 мм) в: сНЗСМ хв., назад до 40
Місготм я 84,2 95 А за 0,73 в., утримування протягом 0,73
ХВ. . 1 о
Мао: уаетв: сен А:о5ов,5 ММ | Від З5 6 Адо і
Асдийує с18(17 СНЗСООМНаа5 о 5 95 А за 7,8 хв., 4
ПОРІ-С2 - САС 5 4 ( го МКМ, сн В: сс утримування р та 500 7 х 50 мм) Зм протягом 1,2 хв. 50
Температури плавлення
Значення являють собою пікові значення, та їх одержують з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом.
Прилад Мешег ЕР 81НТ/ЕРОО
Для ряду сполук температури плавлення визначали у відкритих капілярних трубках на приладі ЕР 81НТ/ЕРОО (МешШег-ТоІеєдо). Температури плавлення вимірювали при градієнті температури 1, 3, 5 або 10 "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "с.
Температуру плавлення зчитували з цифрового дисплея.
Таблиця С
Фізико-хімічні дані для деяких сполук, час утримування (Кі) в хв., пік, який відповідає (Мені (протонована молекула), спосіб | СМЗ5 і т. пл. (температура плавлення в"). (н. в. - не визначено)
Спол. Т. пл. В й . 156,09. | 232 | З80 | 1 / -58,57 (589 нМ, с 0,53 59,47 (589 нМ, с 0,52 121,7 | 241 | з98 | 1 / 95,7" (589 нМ, с 0,69 -95,47 (589 НМ, с 0,7 -55,77 (589 нМ, с 0,96 785 | нв | 232 | 398 | 2 | нв' 777896 | нв | 232 | 398 | 2 | нв' 106.7 | нв | 225 | 398 | щ 2 | (МК нв' 7116 нво | 228 | 398 | щ 2 | (МВ нв' 126 ЇЇ нво | 2716 | 40 | 2 | щ К нв'
Таблиця С
Фізико-хімічні дані для деяких сполук, час утримування (Кі) в хв., пік, який відповідає (Мені (протонована молекула), спосіб | СМЗ5 і т. пл. (температура плавлення в"). (н. в. - не визначено) 13.6... | 1441 | 268 | 40 | 2 | нв' 14-61 11617 | 251 | 394 | щ2 4 5ЮЖжюЮЮ| (Б нв' б -167,07 (589 нМ, с 0,55 166... | внв | 250 | 42 | 2 | нв' 17176 | нв | 32 | 42 | з | нв' 186. | нв | 32 | 42 | з | нв' 7196... | щ нв | 239 | 402 | 2 | нв' 72056... | нв | 23 | 402 | 2 | нв' 7216 | нв | 3936 | 402 | (Б | (кв б 7225. | нв | 235 | 420 | 2 | нв' 723536... | нв | 235 | 420 | 2 | нв' 2 | 1357 | 205 | 372 | 2 2 | (М янв / 256 | 13893 | 23 | 39 | 2 | щ- нв' ( -83,97 (589 нМ, с 0,52 ме ке | аю) зт | 900 запвтюрмеоя 92,17 (589 нМ, с 0,55 ке | аю | зт | 900 салвломеовю -129,27 (589 НМ, с 0,5 ве ке | а) зо 300 аробу,омковю 137,37 (589 нМ, с 0,51 ве ке | ав) зо | 300 о омевюу 306 | 1306 | 2го | 386 | 2 | нв' -67,5"7 (589 нМ, с 0,83 89,57 (589 нМ, с 0,83
ЗЕО-М5
Загальна процедура
Вимірювання під час 5ЕС проводили із застосуванням аналітичної системи від Вегдег іпзігитепі, яка містить гідравлічний модуль керування насосом для двокомпонентних сумішей
ЕСМ-1200 для доставки діоксиду вуглецю (СО2) і модифікатора, автоматичний пробовідбірник для рідин СТС Апа/міс5, модуль контролю температури ТСМ-20000 для нагрівання колонки від кімнатної температури до 80 "С. Використовували УФ-детектор на фотодіодній матриці Адіїепі 1100, обладнаний проточною кюветою для роботи під високим тиском, яка витримує тиск до 400 бар. Потік з колонки розділяли для М5-спектрометра. М5-детектор був обладнаний джерелом іонізації при атмосферному тиску. Параметри іонізації для мас-спектрофотометра Умаїег5 20 є наступними: сила струму коронного розряду: 9 мкА, температура джерела: 140 "С, напруга на конусі: 30 В, температура зонда 450 "С, напруга на екстракторі З В, швидкість потоку газу для десольватації 400 л/год., швидкість потоку газу через конус 70 л/год. Як газ-розпилювач застосовували азот. Збір і обробку даних проводили за допомогою системи збору і обробки даних Ма55іІ упх-Орепіупх від Умаїеге-Містотав5.
Спосіб 1: додатково до загальної процедури: аналітичне хіральне розділення протягом ЗЕС-
М5 проводили на колонці СНІКАГ РАК АЮ ВАЇСЕЇГ (10 мкм, 4,6 х 250 мм) при 35 "С зі швидкістю потоку 3,0 мл/хв. Рухома фаза являє собою 85 95 СО», 15 95 ІРГОН (0,3 Фо ІРІИМН») з утриманням протягом 7 хв. в ізократичному режимі.
Спосіб 2: додатково до загальної процедури: аналітичне хіральне розділення протягом ЗЕС-
М5 проводили на колонці СНІКАГ РАК АЮ ВАЇСЕЇГ (10 мкм, 4,6 х 250 мм) при 35 "С зі швидкістю потоку 3,0 мл/хв. Рухома фаза являє собою 75 95 СО2, 15 95 ІРГОН (0,3 Фо ІРІИМН») з утриманням протягом 7 хв. в ізократичному режимі.
Спосіб 3: додатково до загальної процедури: аналітичне хіральне розділення протягом ЗЕС-
М5 проводили на колонці СНІКАГ РАК А бАЇСЕЇГ (10 мкм, 4,6 х 250 мм) при 35 "С зі швидкістю потоку 3,0 мл/хв. Рухома фаза являє собою 80 95 002, 10 95 метанол «ж 10 95 ІРОН (-- 0,3 95
ІРИМН») при витримуванні протягом 7 хв. в ізократичному режимі.
Таблиця Ю
Аналітичні дані 5ЕС-Ні означає час утримування (в хвилинах), |МАНІ" означає вагу протонованої сполуки, спосіб стосується способу, що використовується для аналізу енантіомерно чистих сполук за допомогою ЗЕС/М5. Вимірювання порівнювали із сумішшю ізомерів бо | 428 | 398. | 100 | 1 | А 50 | 5 | 398 | 100 | 1 !/! в ж / 30 | 297 | з80 | 100 | 2 | в б / ль | Зла | 42 | лоб | з | в'Г бФ
І з2ю | 381 | 386 | 100 | 1 ! в б "А означає, що елююється перший ізомер. В означає, що елююється другий ізомер.
Ядерний магнітний резонанс (ЯМР)
Для ряду сполук "Н-ЯМР-спектри реєстрували на спектрометрах Вгикег ОРХ-400 або ВгиКег
АУ-500 зі стандартними послідовностями імпульсів, які експлуатували при 400 МГц і 500 МГц відповідно. Хімічні зсуви (б) зазначали в частинах на мільйон (рріт) для слабкопольного зсуву від тетраметилсилану (ТМ5), який використовували як внутрішній стандарт.
Спол. Мо 6-Ю: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 0,30-0,38 (т, 2 Н), 0,59-0,68 (т, 2 Н), 1,14-1,22 (т, 1 Н), 1,72 (а, 9-6,5 Гц, З Н), 3,02-3,14 (т, 2 Н), 5,84 (д, 9-6,3 Гц, 1 Н), 6,67-6,73 (т, 1 Н), 6,80- 6,89 (т, 2 Н), 7,30 (а, 9-7,4 Гц, 1 Н), 8,11 (а, 9-74 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 7-Ю: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 0,30-0,39 (т, 2 Н), 0,59-0,68 (т, 2 Н), 1,11-1,23 (т, 1 Н), 1,70 (а, 9-6,5 Гц, З Н), 3,01-3,14 (т, 2 Н), 5,83 (9, 9-6,2 Гц, 1 Н), 6,35-6,45 (т, З Н), 7,13 (4,9-7,2 Гц, 1 Н), 8,08 (а, 9-74 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 8-р: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б рріт 0,30-0,38 (т, 2 Н), 0,58-0,68 (т, 2 Н), 1,11-1,22 (т, 1 Н), 1,69 (9, 9-6,2 Гу, З Н), 3,01-3,13 (т, 2 Н), 5,79 (ад, 9-6,2 Гц, 1 Н), 6,53 (44, 9-92, 3,1, 3,1, 1,7 Гу, 1 Н), 6,72 (ада, У-11,6, 6,5, 3,1 Гу, 1 Н), 6,95-7,04 (т, 1 Н), 7,15(49,9-74 Гу, 1 Н), 8,07 (а, у7,4 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 15-р: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 0,30-0,41 (т, 2 Н), 0,59-0,71 (т, 2 Н), 1,16-1,25 (т, 1 Н), 1,70 (а, 9-6,4 Гц, З Н), 3,05-3,16 (т, 2 Н), 5,80 (9, 9-6,4 Гц, 1 Н), 6,62-6,70 (т, 2 Н), 7,45 (а, 9-7,5 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 13-Б: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 0,27-0,39 (т, 2 Н), 0,58-0,67 (т, 2 Н), 1,12-1,21 (т, 1 Н), 1,73 (а, 9-6,4 Гу, З Н), 2,22 (5, З Н), 3,06 (да, 9У-15,4, 6,6 Гу, 2 Н), 5,92 (4, У-6,4 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9-8,4 Гу, 1 Н), 6,89 (да, 9-84, 1,4 Гц, 1 Н), 7,18 (а, 9-1,7 Гу, 1 Н), 7,32 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н), 8,07 (а, 9-72 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 14-р: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 0,28-0,39 (т, 2 Н), 0,57-0,69 (т, 2 Н), 1,12-1,21 (т, 1 Н), 1,70 (а, 9-6,6 Гу, З Н), 2,31 (5, З Н), 3,01-3,12 (т, 2 Н), 5,79 (ад, 9-6,6 Гу, 1 Н), 6,55 (да, 929,0, 4,3 Гц, 1 Н), 6,69 (19, 9У-8,5, 3,0 Гц, 1 Н), 6,87 (аа, 9У-9,0, 2,9 Гц, 1 Н), 7,17 (а, 9-7,5 Гц, 1 Н), 8,06 (а, 9-72 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 20-р: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б ррт 1,22 (Її, 9-71 Гц, З Н), 1,72 (а, 9-64 Гц, З Н), 3,58 (а, 9-71 Гц, 2 Н), 5,03-5,10 (т, 2 Н), 5,84 (д, 9-6,5 Гц, 1 Н), 6,67-6,74 (т, 1 Н), 6,81-6,88 (т, 2
Н), 7,34 (а, 9-7,2 Гу, 1 Н), 8,40 (а, 9-7,5 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 22-6: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б рріт 1,23 (ї, 9-6,9 Гц, З Н), 1,70 (а, 9-64 Гц, З Н), 3,58 (а, 9-7,0 Гц, 2 Н), 5,05-5,12 (т, 2 Н), 5,81 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н), 6,62-6,70 (т, 2 Н), 7,48 (0, 9-7,5
Гу, 1 Н), 8,45 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н)
Спол. Мо 31-р:. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 1,07 (1, 9У-7,40 Гц, З Н) 1,72 (а, 9У-6,24 Гц, З Н) 1,92 (5хі, У-7,63 Гц, 2 Н) 2,98-3,14 (т, 2 Н) 5,84 (д, У-6,47 Гц, 1 Н) 6,65-6,74 (т, 1 Н) 6,78-6,89 (т, 2 Н) 7,29 (а, 9-7,40 Гц, 1 Н) 8,02 (а, 9-7,40 Гу, 1 Н).
Іп міго тестування сполук формули (1-В)
Сполуки формули (І-В), представлені в даному винаході, є позитивними алостеричними модуляторами тоїІшШК2. Дані сполуки, ймовірно, підсилюють відповіді на глутамат шляхом зв'язування з алостеричною ділянкою, яка відмінна від глутамат-зв'язувальної ділянки. У випадку присутності сполук формули (І-В) відповідь тоіШК2 на концентрацію глутамату підсилюється. Передбачається, що сполуки формули (І-В) спричиняють свій ефект головним чином на тоішКа завдяки своїй здатності до посилення функції рецептора. Ефекти позитивних алостеричних модуляторів, які тестували щодо тоішШкК2 з використанням способу аналізу зв'язування |5|СТРУБ, описаного нижче, який підходить для ідентифікації таких сполук, і більш конкретно, сполук формули (І-В), показані в таблиці Е.
Аналіз зв'язування |55|ЗТРУуЗз
Аналіз зв'язування (|35|ЗТРуз являє собою функціональний аналіз із застосуванням мембран, що використовується для дослідження функції рецепторів, спряжених з с-білком (СРСК), за допомогою якого вимірюють включення форми СТР, що не гідролізується, 15. »5|СтТРУЗ (гуанозин-5'-трифосфату, міченого гамма-випромінювальним 9355). а-Субодиниця с- білка каталізує обмін гуанозин-5'і'-дифосфату (ЗОР) на гуанозинтрифосфат (СТР), і під час активації СРСЕ агоністом відбувається включення І5|СТРУЗ, який не може бути розщепленим для продовження циклу обміну (Нагрег (1998) Сигепі Ргоїосоїі5 іп Рпаптасоїоду 2.6.1-10, доНп
Уміеу 8 Зоп5, Іпс.). Кількість включеного радіоактивного (5|ЗТРУБЗ є безпосереднім критерієм активності (-білка і внаслідок цього можна визначити активність агоніста. Показано, що рецептори тоіц2 переважно спряжені з Саїі-білюом, що являє собою переважне спряження для даного способу і внаслідок цього він широко застосовується для дослідження рецепторної активації рецепторів тоіІш2 як в рекомбінантних лініях клітин, так і в тканинах. В даному документі описано застосування аналізу зв'язування |5|зТРуЗ з використанням мембран клітин, трансфекованих рецептором тОіш2 людини, на основі матеріалів 5спайнаизег еї аї. (МоІесшаг РПаптасоіоду, 2003, 4:798-810) для виявлення властивостей позитивного алостеричного модулювання (МАМ) у сполук за даним винаходом.
Одержання мембран
Клітини СНО культивували до передконфлюєнтності і стимулювали 5 мМ бутиратом протягом 24 год. Потім клітини збирали шляхом зішкрябування в РВ5, і суспензію клітин центрифугували (10 хв. при 4000 об./хв. в настільній центрифузі). Надосадову рідину зливали, і осад обережно ресуспендувади в 50 мМ Ттгі5-НСІ, рН 7,4, шляхом перемішування за допомогою вортексу та набирання в піпетку і випускання з піпетки. Суспензію центрифугували при 16000 об./хв. (5огмаї! ЕС-5С Рій з ротором 55-34) протягом 10 хвилин і зливали надосадову рідину.
Осад гомогенізували в 5 мМ Ттгі5-НСЇ, рН 7,4, за допомогою гомогенізатора га Тиггах і знову центрифугували (18000 об./хв., 20 хв., 4 "С). Кінцевий осад повторно суспендували в 50 мМ Ттгів-
НС, рн 74, і зберігали при -80 "С у відповідних аліквотах до застосування. Концентрацію білка визначали за способом Бредфорда (Віо-Кай, США) з використанням бичачого сироваткового альбуміну як стандарту.
Аналіз зв'язування І5|ЗТРУЗ
Вимірювання активності позитивного алостеричного модулювання тосішШкК2 у тестових сполук проводили наступним чином. Тестові сполуки і глутамат розбавляли в аналітичному буфері, який містить 10 мМ НЕРЕЗ у формі кислоти, 10 мМ НЕРЕЗ у формі солі, рН 7,4, 100 мМ
Масі, З мМ Масі?» і 10 мкМ СОР. Мембрани, які містять рецептор тоіц2 людини, розморожували на льоду і розбавляли аналітичним буфером, доповненим 14 мкг/мл сапоніну. Мембрани попередньо інкубували зі сполукою окремо або разом з глутаматом в попередньо визначеній (-ЕСго) концентрації (аналіз РАМ) протягом 30 хв. при 302С. Після додавання (|З5|5ТРУуЗ (кінцева концентрація 0,1 нМ) аналітичні суміші струшували протягом короткого періоду і додатково інкубували для забезпечення включення (25|СТРУЗ при активації (30 хвилин, 30 "С).
Кінцеві аналітичні суміші містили 7 мкг мембранного білка в 10 мМ НЕРЕЗ у формі кислоти, 10
ММ НЕРЕЗ у формі солі, рН 7,4, 100 мМ Масі, З мм Маосі»г, 10 мкМ СОР і 2 мкг/мл сапоніну.
Загальний обсяг реакційної суміші становив 200 мкл. Реакції зупиняли шляхом швидкої фільтрації через планшети Опійнег-9б6 СБР/В (РегКкіп ЕІтег, Масачусетсе, США) за допомогою універсального колектора РійегМасе для 96б-лункових планшетів. Фільтри 6 разів промивали льодяною сумішшю 10 мМ МанНегРОг/10 мМ МагНРО», рН 7,4. Потім фільтри висушували на повітрі і в кожну лунку додавали 40 мкл рідкого сцинтиляційного коктейлю (Місгозсіпі-О).
Радіоактивність мембранозв'язаних комплексів підраховували в сцинтиляційному (|і люмінісцентному лічильниках для мікропланшетів від РегКкіп ЕІптег.
Аналіз даних (610) Побудову кривих залежності концентрація-відповідь для ілюстративних сполук за даним винаходом, отримуваних за присутності ЕСго агоніста тоІШкК2 глутамату, для визначення позитивного алостеричного модулювання (РАМ) здійснювали за допомогою програмного інтерфейсу Іехіє (розробленого в 8)). Розрахунок даних здійснювали у вигляді бо від контрольної відповіді на глутамат, яка визначається як максимальна відповідь, що викликається при додаванні глутамату окремо. Сигмоїдальні криві залежності концентрація-відповідь, побудовані шляхом відкладання цих відсоткових значень в залежності від логарифму концентрації тестової сполуки, аналізували за допомогою нелінійного регресійного аналізу.
Потім розраховували концентрацію, яка викликає напівмаксимальний ефект, у вигляді ЕСбво.
Наведені нижче значення рЕСво розраховували у вигляді -09 ЕСво, якщо ЕСво виражали в М.
Етах визначали як відносний максимальний ефект (тобто максимальний 95 ефекту у порівнянні з контрольною відповіддю на глутамат).
В таблиці Е нижче показані фармакологічні дані, одержані для сполук формули (І-В), та поточні фармакологічні дані, одержані для сполук формул (І) та (І-А).
Таблиця Е
Фармакологічні дані для сполук за даним винаходом 666111111111111Г1111111111111789111111 11111126 05611111 Ї11111111111606777111 11111111 8611111111171Г11111111117041 11111124 81111178 11111121 низинних пиши: пиши низ знншншшни: нини: нин шини: нини лиш
ГО 61111111111117111111111111117191 | 77717171 263171
Таблиця Е
Фармакологічні дані для сполук за даним винаходом ва Ї17111111111111776811111111 11111121 81111116 11111111 36071С нини: нини шини ннинннипниннни: пишне ши жа 661111111111171111111111112691 ап ба Ї171117171717171716341111111 11111111 255.С2С ба Ї17111117171160477777771117 17111157 ба Ї11111111117165977111 11111711 222сСС ва 11111111 ва Ї1771717171717171717171716967771111111171Ї111111111129711 ба Ї111111111111п11Г ва Ї11111111111п11Г заа111111111Ї17111171717171666777777111117 11111134 п.с. означає, що рЕСвзо не могла бути розрахованою. пі. означає не тестували
Значення рЕСво не розраховували у випадках, коли крива залежності концентрація-відповідь не досягала рівня плато.
Всі сполуки тестували за присутності глутаматергічного агоніста тоІШК2 в попередньо визначеній концентрації ЕСго для визначення позитивного алостеричного модулювання.
Значення рЕСво розраховували як результат експерименту по дослідженню залежності концентрація-відповідь щонайменше по 8 концентраціям.
В) ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИСУДОМНИХ ЗАСОБІВ ЗІ СПОЛУКАМИ | тоіШшк2 (ОРТОСТЕРИЧНИМ АГОНІСТОМ І СПОЛУКАМИ ФОРМУЛ ()Х1-АХМІ-В)
Загальна інформація
Одержання сполук і розчинів
Тестові сполуки вводили з використанням оптимального співвідношення обсягу рідкої форми і обсягу рідин тіла. Тестові сполуки вводили мишам в обсязі 0,01 мл/г ваги тіла (М/пйе
Н.5., єї аї., Сепегаї! Ргіпсіріев: Ехрегітепіа! зеІесіп, диапійісайіоп, апа емаІйайоп ої апііерііеріїс дов, іп Апііеріеріїс Огидв5, Еошпй Еайіоп, В. Н. І ему, В.Н. Майвгоп, апа В. 5. Меїдгит, Еаїюгзв. 1995, Намеп Ргев5, (а. Мем МоїКк, рр. 99-110). Для підшкірного (5.с.) введення тестові сполуки вводили в складку шкіри вздовж спини тварини за виключенням сполуки 6-6, яку вводили перорально (р.о). Для кожного з тестів, які проводять для тестових сполук (за виключенням сполуки 6-5), кінцеві концентрації сполук вводили у вигляді водного розчину в 20 95 Нр-В-СО.
Для сполуки 6-6 спочатку готували 40 95 вихідний розчин Нр-В-СО і використовували для складання сполуки 6-Бб в необхідних концентраціях для тестування шляхом перорального введення; кінцеві концентрації сполуки вводили у вигляді суспензії в 20 95 Нр-В-СО. Для груп, які одержували інертну речовину, використовували 20 95 розчин Нр-В-СО.
Що стосується І У-404039, то кінцеві концентрації сполуки вводили у вигляді розчину натрію хлориду 5.6.
Що стосується сполуки СА5 1092453-15-0, то кінцеві концентрації сполуки вводили в 10 95 інертній речовині Нр-В-СО (ї«Ммасі) після розчинення.
Підсумкові концентрації леветирацетаму вводили у водному розчині 0,5 96 метилцелюлози (МС), який вводять шляхом інтраперитонеальної (і.р.) ін'єкції.
Важливі реагенти а) Розчини інертних речовин 0,5 96 метилцелюлози (МС) 40 95 вихідний розчин гідроксипропіл-В-циклодекстрину (Нр-В-СО)
В) Інші розчини
Тетракаїн (розчин 0,5 95 ваг./об.) додавали по краплям з пластикового флакона-крапельниці в очі всіх тварин, які згодом повинні були одержати стимуляцію електричним струмом за допомогою рогівкових електродів.
Тварини і умови утримання тварин
Дорослих самців мишей-альбіносів СЕ Мо 1 (26-35 г) одержували з Спагіє5 Кімег, Портедж,
Мічіган. Тварин витримували на придатному раціоні (Ргоїаб КМН 3000), та їм надавали вільний доступ до їжі і води за виключенням короткого періоду часу, коли їх виймали з клітки для тестування. Нещодавно одержаним тваринам в лабораторії надавали достатньо часу для введення поправки на можливе обмеження в їжі і воді, якого вони зазнавали при перевезенні, перед використанням в тестуванні. Всіх мишей тримали в пластикових клітках у спеціально сконструйованих камерах з регульованою вологістю, повітрообміном і регульованим освітленням (12 годин увімкнено - 12 годин вимкнено). Тварин утримували, годували і забезпечували доглядом відповідно до рекомендації публикації Національної ради "Сціде їтог Те
Саге апа ве ої І арогаюгу Апітаїв".
Мінимальна рухова недостатність (ММІ)
Гостру ММІ оцінювали за допомогою комбінації безпосередніх спостережень за твариною щодо явних симптомів, пов'язаних з неврологічною або м'язовою функцією у тварини. Для мишей використовували процедуру з обертовим стрижнем з метою виявлення мінімальної м'язової або неврологічної недостатності. Якщо мишу поміщали на стрижень, що обертається зі швидкістю б об./хв., тварина могла підтримувати свою рівновагу протягом тривалих періодів часу. Тварину вважали нездоровою, якщо вона падала з цього обертового стрижня тричі протягом періоду 1 хв.
Визначення медіанних ефективних і токсичних доз (ЕЮво та ТОво)
Для визначення ЕЮво або ТО5о для кожної тестової сполуки перша доза, яку вводили, зазвичай вже була тією ж дозою, яку застосовували при успішному визначенні ТРЕ. Якщо вихідна доза, що використовувалась, була ефективною або токсичною в більше 50 95 тварин, то наступна доза становила половину від вихідної дози; якщо вихідна доза була ефективною або токсичною в менше 50 95 тварин, то наступна доза була двічі більшою вихідної дози. Третю і четверту дози підбирали для одержання лінії дозозалежного ефекту з рівними інтервалами між точками. Необхідно мінімум 4 точки, які або включають 0 їі 100 95, або розташовані в цьому діапазоні.
Визначення ТРЕ
Тваринам в групах, як правило, по чотири в кожній вводили тестові сполуки, і кожну групу тестували в один з п'яти моментів часу: 0,25, 0,5, 1, 2 або 4 год. після обробки (Уупйе еї аї. 1995). ТРЕ визначали за допомогою аналізу зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА). Момент часу (0,25, 10) 0,5, 1, 2 або 4 год. після обробки), в який спостерігався максимальний захист, вважали часом пікового ефекту (ТРЕ).
При ТРЕ, визначеного для даного дослідження або визначеного раніше, сполуки тестували в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (32 та/або 44 мА) в декількох дозах, які включають дози, що викликають захист від незначного або відстунього до повного захисту.
ЕЮво і 9595 довірчий інтервал (С.І розраховували за допомогою пробіт-аналізу в комп'ютерній програмі наданою лабораторією (Ріппеу "Ргобії Апаїубіє" 34а Ей 1971, І опдоп:
Сатьгідде Опімегейу Ргевв8).
Збирання сироватки крові для аналізу рК/ро
В різних тестах тварин забивали після тестування, і кров, злиту з тулуба, та/або тканину головного мозку (цілий головний мозок) збирали для кількісної оцінки рівнів лікарського засобу.
Відразу після тестування тварин декапітували, і кров, злиту з тулуба, збирали в пробірку ВО
Масшаїпегя, яка містить К2ЕЮОТА, і охолоджували на льоду до центрифугування. Після центрифугування (13000-18000 об./хв., 5-7 хв.) плазму крові видаляли і переносили в промарковану мікроцентрифужну пробірку і зберігали при -80 "С. Для збору тканин головного мозку головні мізки мишей видаляли відразу після декапітації і негайно заморожували.
Заморожений зразок поміщали в мічену центрифужну пробірку і зберігали при -80 "С.
Тест психомоторних нападів при стимуляції в 6 Гц у мишей
Тест нападів при стимуляції в б Гц використовують як модель фармакорезистентних лімбічних нападів. Напад під час стимуляції в б Гу відображає стійкість до фенітоїну, карбамазепіну, ламотриджину і топірамату (Вапоп еї а). "Рпагтасоїодіса! спагасіегігайноп ої Ше 6
Н2 рзуспотоїог 5еї2гиге тодеї! ої рапіа! еріїерзу" Ерперзу Незеагсп 2001, Мої. 47, рр. 217-222).
Спосіб проведения тесту психомоторних нападів при стимуляції в 6 Гц
У мишей викликали фокальні епілептичні напади шляхом стимуляції рогівки (6 Гц, прямокутний імпульс 0,2 мс, тривалістю З с; Вапоп еї а. 2001). Мишей тестували при 32 мА або 44 мА. Перед стимуляцією в кожне око наносили краплі 0,5 9о тетракаїну. Напади, викликані стимуляцією рогівки в даному аналізі, характеризуються мінімальною клонічною фазою з наступними стереотипними автоматичними формами поведінки, які включають оглушеність, клонус передніх кінцівок, сіпання вібрисів і хвіст Штрауба. Тварини, що не проявляють ці форми поведінки, вважалися захищеними.
ПРИКЛАД 1 - ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ СПОЛУК 1 ТА 2 1.1. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 1, спол. Мо 2 та леветирацетамом
Спочатку кожну сполуку тестували індивідуально з дозою, яка демонструвала мінімальну активність в тесті зі стимуляцією в 6 Гу 44 мА в момент ТРЕ кожної сполуки. Якщо сполуки РАМ тоШК2 і леветирацетам вводили в комбінації (за аналогічної дози і моменту часу, як і для індивідуальних тестів), то спостерігали практично повний захист в тесті зі стімуляцією в 6 Гц 44
МА (таблиця 2). Додатково до реєстрації даних ефективності і токсичності для таких сполук окремо або в комбінації в кожній групі відбирали як зразки плазми крові, так і головного мозку для фармакокінетики/фармакокінетичного аналізу. Не спостерігали будь-якої фармакокінетичної взаємодії, виходячи з рівнів сполук в зразках плазми крові і головного мозку (дані не зазначені). Потрібно відзначити, що сполуки 1 та 2 демонстрували позитивну фармакодинамічну взаємодію з леветирацетамом в моделі зі стимуляцією в 6 Гц, яка, імовірно, не була викликана фармакокінетичною взаємодією, і без підвищення рухової недостатності (таблиці 2, 2а, 25). Ефект 1 дози сполуки 2 також тестували щодо дозозалежного ефекту І ЕМ.
Як видно в таблиці 3, відбувалося -«-200-разове відхилення ЕЮОво ЕМ у порівнянні з результатами, одержаними при тестуванні окремо ГЕМ. ГЕМ, імовірно, незначно підвищує ефективність спол. Мо 2 (таблиця 3). 1.2. Ізоболографічний аналіз взаємодій між спол. Мо 1 та леветирацетамом в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц
Проводили ізоболографічні дослідження для комбінованого введення спол. Ме 1 з леветирацетамом (ГЕМ) в аналізі зі стимуляцією б Гу (44 мА). Дослідження здійснювали відповідно до описаних раніше способів (Мадзеп еї аї. 2011). Вихідні значення ЕЮзхо визначали як для спол. Мо 1, так і для ГЕМ і використовували для розрахуну теоретичних значень ЕОво (-- стандартна похибка середнього, ЗЕМ) для трьох комбінацій фіксованих співвідношень доз (І ЕМ: спол. Мо 1): 1:3, 1:1 та 3:1. Дози, що використовувались, були пропорційними до розрахункових значень ЕЮ»5о. Наприклад, співвідношення доз, що використовувалось для схеми 1-1, базувалося на 0,5 х ЕОбо для ЕМ і 0,5 х ЕЮО5о для спол. Мо 1. Аналогічно у випадку схеми 1:3 використовували 0,25 х ЕО5о для ГЕМ і 0,75 х ЕЮОвзо для спол. Мо 1. У випадку співвідношення доз 3:1 використовували 0,75 х ЕО5о! ЕМ і 0,25 х Ехо для спол. Мо 1. Дози для експериментального лікування (дивись таблицю 4) були похідними теоретичних значень та їх коригували відповідно 60 до спостережуваних ефектів. Експериментально виявлені значення ЕЮвхо (- ЗЕМ) для кожної комбінації фіксованого співвідношення доз зі статистичною метою порівнювали з теоретичними значеннями (І-критерій). Співвідношення доз визначали як нададитивне (синергетичне), якщо експериментально виявлене значення ЕЮзо було значно нижче теоретичного ЕЮО»во. Потім визначали експериментальні комбіновані дози для аналогічних схем в тесті епілептичних нападів зі стимуляцією в 6 Гц (таблиця 4 нижче). Результати ізоболографічного дослідження зі сполукою 1 та леветирацетамом у моделі зі стимуляцією в б Гц демонстрували значний синергізм фармакодинамічної взаємодії при всіх оцінюваних співвідношеннях доз і близько відповідало рівням сполуки 1 в плазмі крові. Крім того, не спостерігали будь-якої рухової недостатності при будь-якому з оцінюваних співвідношень доз, що вказувало на те, що синергетична фармакодинамічна взаємодія не спричиняла підвищеної токсичності на рухові функції. 1.3. Мишача модель рогівкового кіндлінгу і дослідження зі сполукою 1
У мишей електричним струмом провокували напади за допомогою стимулів тривалістю З секунди, З мА, 60 Гц, двічі на добу за допомогою рогівкових електродів до досягнення критерію 5 послідовних епілептичних нападів на стадії 5 згідно зі шкалою Расіна (Касіпе "Моайісайоп ої веїгиге асіїмпу Бу еіІесігіса! віїтшиайоп" І. тоїог веї2гиге" ЕІесітоепсері! Сіїп Меигорпузіо! 1972, 32, рр. 281-294). Після досягнення у мишей стійкого стану кіндлінгу вводили тестову сполуку або інертну речовину і, в попередньо визначений ТРЕ, кожній тварині подавали електричний стимул, як зазначено вище. Після стимуляції тварин досліджували щодо наявності або відсутності судомної активності по шкалі Расіна (0-5), де 5 вказує на найвищий ступінь падіння і підйому. Одну дозу ЕМ та дві дози спол. Мо 71 тестували окремо і в комбінації щодо епілептичних нападів, спровокованих шляхом повторної стимуляції рогівки. Комбінація сполуки 1 з леветирацетамом в даній моделі свідчить про позитивну фармакодинамічну взаємодію (таблиця 5 нижче).
Підсумкові дані для тестованих окремо сполук наведені в таблиці 1, а додаткові результати досліджень, проведених згідно з прикладом 1, наведені в таблицях 2-5 нижче.
Таблиця 1. Підсумкові дані протисудомних ефектів при гострому нападі в моделі зі стимуляцією в 6 Гц при 32 мА і 44 мА для сполук РАМ то|иШКа 1, 2, 11, 2-а, 25-а, 6-5 та І х- 404039 після 5.с. введення (за виключенням сполуки 6-Б, яку тестували р.о.) ТРЕ означає час пікового ефекту, СІ означає довірчий інтервал, 5.с. означає підшкірно, р.о. означає перорально, п. означає не тестували. ТРЕ визначали в тесті зі стимуляцією 6 Гц, 32 мА. Ефекти, як правило, спостерігали для доз, які не викликали зниження під час тесту обертового стрижня.
Для сполук 11 і 2-а представлені окремі значення повторних експериментів. Для сполуки 25а для досліджень зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА) використовували моменти часу як 0,25, так і 1 год.
Таблиця 1
Бал
ЕОгво (95 95 СІ) мг/кг, 5.6. епілептичного нападу (доза)
Мо спол. ТРЕ (год.) Провокування 32 МА 44 МА нападів шляхом рогівкового кіндлінг 4,77 (3,54-6,76) 2,6 3,4 3,7 1 година ТРЕ: 25,9 (15,5-33,7) 25-а 1 7,7 (2,3-18,4) 0,25 година ТРЕ: п. 29,1 (21,6-39,6 44,7 (23,4-80,5) 50 95 захист при 44 2-а 0,5 20,8 (10,0-31,7) 100 мг/кг (100 мг/кг) 12,2 (8,4-17,4 21 (17,9-27,4 7.6 в щ-.иї7/05 | 7е(4е18) | 6л(п30201) | п
З
Таблиця Та. Підсумкові результати визначення ТРЕ при стимуляції в 6 Гц 32 мА для спол.
Мо 1
Таблиця Та 10 (Число мишей, захищених при стимуляції в 6 Гц або підданих токсичному впливу за оцінкою здатності утримуватися на обертовому стрижні/число протестованих мишей)
Таблиця 16. Дослідження дозозалежного ефекту спол. Мо 1 Попередньо було визначено, що
ТРЕ для спол. Мо 1 становить 0,5 год. (результати показані вище в таблиці Та). Деякі дози спол.
Мо 1 вводили при даному ТРЕ і тестували в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц при інтенсивностях стимуляції як 32, так і 44 мА.
Таблиця 16
Число з руховою недостатністю за протестованих обертовим стрижнем/число протестованих ннннннШІИВ а Г.Я ПО ДІ: ПО ПО У: ЗО 61111118 |1711111111олесСсС нини: пи 7 я ПО 7 С По ни с: Я ПО ТТ: ТОЛЯ ПО У: ЗНО 16111178 11111108 пил а Гл Пот: о ОО с У: ЗНО нини: и 7: Я ПО с: ЗО
Таблиця 2. Підсумкові дані взаємодії спол. Мо 1 та спол. Мо 2 з леветирацетамом (ЕМ) у мишачій моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц, 44 мА Результати наведені у вигляді числа мишей, в яких спостерігали повний захист/загальне число протестованих мишей в кожній групі дозування (для заданих рівнів дозування тестової сполуки або комбінації).
Таблиця 2
Число з токсичними рю дееню ее осн» протестованих рухомих функцій/число протестованих бо
Таблиця 2
Число з токсичними
Доза Час (год) Число захищених/число ефектами щодо протестованих рухомих функцій/число протестованих
Таблиця 2а. Рівні спол. Мо 1. в плазмі крові і головному мозку в дослідженні комбінації з леветирацетамом (ГЕМ) ВОЇ. означає нижче межі, що може бути кількісно визначеною.
Таблиця 2а
Плазма крові Плазма крові Захист при спол. Мо 1 ГЕМ спол. Мо 1 стимуляції в 6 (нг/мл) (нг/мл) гц 6 Гц 44 мА 9350 нн 8580 77111111 244 | нн нн 10900 77711111 314 | Так нн 10300 77771711 982 | Так нн 9780 77111111 |111416 | так нн 9780 77111111 171111977 | Так нн 13700 71111111 22607, | щі нон 10100 77717111 607 | Так
Середній рівень 657,1 нн
Середні рівні в плазмі крові (не 1/8 8254 0/8 438 комбінація)
Середній рівень в плазмі крові, показаний в круглих дужках (), розраховували з видаленням статистичного критерію для визначення викидів"
Таблиця 2р. Рівні спол. Мо 2. в плазмі і головному мозку в дослідженні комбінацій з леветирацетамом (ЕМ) АОЇЇ. означає нижче кількісно межі, що може бути кількісно визначеною.
Таблиця 26
Плазма | Головний Ппазма крові Головний | Захист при спол. Мо 2 ГЕМ крові мозок |спол. Мо 2 тама К мозок /|стимуляції в (нг/мл) (нг/мл) (нг/мл) б Гц 6 Гц 44 мА 6450 6290 1830 1540 нишишишЕт 7990. | юЮЙБффЙЄ07 386 | 1020 ни І ЕС 4766, | (Б | 4700 1310 11111771 9850 | МА | (| 467 | МА | нн нинишшшс 6380 | АОС (»500)| Ющ 1120 71111171 з890 збо | | гово 1140 нин
Середні рівні в плазмі крові/головному 5513 5876 1893 1226 5/6 мозку
Таблиця 26
Плазма | Головний Ппазма крові Головний | Захист при спол. Мо 2 ГЕМ крові мозок |спол. Мо 2 тама К мозок /|стимуляції в (нг/мл) (нг/мл) (нг/мл) б Гц
Середні рівні в плазмі крові/головному| 1/6 8750 5773 1/6 1295 1113 мозку (не комбінація)
МА - зразок, не доступний для аналізу
Таблиця 3. Визначення ЕО5о в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц (44 мА) для спол. Мо 2 та леветирацетаму (ІЕМ) окремо і в комбінації ІЕМ в дозі 10 мг/кг підвищував активність спол. Ме 2 (х5-разове відхилення ЕЮво). Спол. Ме 2 в дозі З мг/кг підвищувала як ефективність (до 100 95 захисту), так і активність ГЕМ («200-разове відхилення ЕЮзбо).
На фігурі 1 показано дозозалежний ефект для результатів визначень ЕОзо при стимуляції в б
Гу, 44 мА, для спол. Мо 2 і І ЕМ окремо і в комбінації.
Таблиця З
Обробка ЕОзо (95 Фь СІ) Максимальний ефект
МГ/КГ (95 захисту) 6,97 о,
Спол. Мо 2 окремо (5,44-8,30) 100 95
Спол. Мо 2 1,35 о
З ЦЕМ (10 мг/кг) 0,8-1,9 00 зе
ГЕМ окремо - 200 75 96
ІЕМ 1,0 о, я спол. Мо 2 (З мг/кг) 0,23-2 24 100 зе
Таблиця 4. Результати спол. Мо 1 і леветирацетаму в ізоболографічному дослідженні
Таблиця 4
Обертовий стрижень
Число з б Гц (44 мА)
Гоупа ГЕМ (мг/кг, Е Спол. Мо 1 Е Комбінована токсичними Число
РУ і.р.) (мг/кг, 5.6.) доза (мг/кг) | ефектами щодо захищених/число рухомих протестованих функцій/число протестованих 05 05 схема 06
ЕОзо (95 95 СІ; мг/кг): 22,2 (8,4-35,7 схема 1:3 25 75
ЕОзо (95 905 СІ; мг/кг): 5,9 (3,5-8,7 271,5 204,3 411358 102,2 схема 31 75 гоє 3
ЕОво (95 95 СІ; мг/кг): 86,3 (56,8-131,4
Результати ізоболографічного аналізу (фігура 2) свідчать про те, що комбінація спол. Мо 1 та леветирацетаму призводить в результаті до значного позитивного синергетичного ефекту.
Таблиця 5. Результати спол. Мо 1 та леветирацетаму в дослідженні комбінацій в моделі рогівкового кіндлінгу у мишей
Таблиця 5
Число Середня оцінка
Сполука(сполуки) захищених/число до захищених епілептичного протестованих нападу
Інертна речовина (2095 НРВСО через 30 хв., 5.6.; 0,5 95 ло 0 бо 4,7
МС через 60 хв., і.р.)
ЕМ, З мг/кг, іспол. Меї, ЗО мг/кг 1 ЛОЛО | лоб | 06 г гщж.-(«С
Оцінка ое відсутність судомної епілептичного . . активності нападу по шкалі Щ
Расіна 5: максимальна судомна активність
ПРИКЛАД 2 - ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ СПОЛУК 25-а ТА 2-а 2.41. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 25 та леветирацетамом
Здійснювали незалежні дослідження дозозалежного ефекту в тесті зі стимуляцією в 6 Гц, 44
МА для обох сполук з метою визначення значень ЕЮзхо в ТРЕ 1 год., і.р., для леветирацетаму, і для 1 год., 5.с., для спол. Мо 25-а. Значення ЕОв5о для спол. Мо 25-а становило 25,9 мг/кг, а для леветирацетаму значення оцінювали як таке, що дорівнює приблизно 345 мг/кг. Дозозалежний ефект для леветирацетаму повторювався при комбінованому введенні 10 мг/кг спол. Мо 25-а (доза спол. Мо 25-а, яка окремо не захищала в моделі зі стимуляцією в б Гц, 44 мА).
Комбіноване введення 10 мг/кг спол. Мо 25-а давало ЕЮв5о для дозозалежного ефекту леветирацетаму в 4,9 мг/кг (770-разове зниження у порівнянні з леветирацетамом окремо) і, що важливо, забезпечувало повний захист в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц, 44 мА. Такі результати дозволяють зробити припущення про позитивну фармакодинамічну взаємодію між спол. Мо 25-а і леветирацетамом в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6Ггц.
Таблиця 6. Визначення часу досягнення пікового ефекту для спол. Мо 25-а в аналізі зі стимуляцією в б Гу (32 мА). В даному досліджені використовували дві дози, 10 ї 20 мг/кг, в деяких моментах часу (0,25-4 год.). Сполука виявила найбільший ступінь захисту в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц, від 0,25 до 1 год., який був найбільш вираженим при 20 мг/кг. Рівні сполуки в плазмі крові, як правило, відповідали захисту від поведінкового нападу. ТРЕ 0,25 год. використовували для досліджень зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА), при цьому для досліджень зі стимуляцією в 6 Гу (44 мА) використовували моменти часу як 0,25, так і 1 год.
Таблиця 6
Число з руховою
Число недостатністю за шо под Часфодо| захищенихчисло РР ооовим | анми в плясмі кров пт протестованих стрижнем/число протестованих 10 нн""ншиижжяжяжялятн?н?нШнИТИТИТИІШЯШИЙНШИККІІНННООВЛВЛВЛЛОЛВОТЛОТЛТОТЛТОТЛТОТВОТИОТИОТОТОТООТНИ
Таблиця 6
Число з руховою
Число недостатністю за шо
Доза (мг/кг, Час (год) | захищених/число результатами тесту з Середні рівні спол. Мо 25- 5.6.) обертовим а (нг/мл) в плазмі крові протестованих стрижнем/число протестованих 20 5.6. означає підшкірний
Середній рівень в плазмі крові, показаний в круглих дужках (), розраховували з видаленням статистичного критерію для визначення викидів.
Таблиця 7. Дослідження дозозалежних ефектів для спол. Мо 25-а в аналізі зі стимуляцією в 6
Гц (32 мАзЗ їі 44 мА?)
СІ означає довірчий інтервал
Таблиця 7
Число з руховою
Число недостатністю за с 2, ередні рівні спол. Мо
Тест Доза (мг/кг,| захищених/ результатами тесту з 2Б-а (нг/мл) в плазмі 5.6.) число обертовим крові протестованих стрижнем/число протестованих бГц 32 мА бгц 44 МА а Час досягнення пікового ефекту в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц, 32 мА, для спол. Мо 25-а визначали як такий, що становить 0,25 год. (див. таблицю 1).
Ь Час досягнення пікового ефекту в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц, 44 мА, для спол. Мо 25-а був однаковим для 0,25 год. і 1 год.; результати для 1 год. підтверджували ЕЮзо (95 95 СІ) 25,9 (15,5-33,7) (див. таблиці 1 і 6).
Середній рівень в плазмі крові, показаний в круглих дужках (), розраховували з видаленням статистичного критерію для визначення викидів.
Таблиця 8. Дослідження комбінацій для спол. Мо 25-а з леветирацетамом (ГЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА).
Таблиця 8
Число з руховою недостатністю за
Число
Лікарський засіб Доза (мг/кг, 5.6.) захищених/число РОТУ обестові тесту з протестованих ооертовим стрижнем/число протестованих нини ли о т о ПО 77: ПО 18001111 11111лоле | 7777777 оле1 мг/кг нини Го п ЛІ: з ПО те: по нини ши ши т тими пох У: по нн а Я ПО ТТ: ЗО ПО 7: ХО 11181111 спол. Мо 25-а (5.с.), 10 мг/кг, протестована в комбінації з І ЕМ (і.р.) - спол. Мо 25-а, 10 мг/кг, не активна при окремому введенні. 2.2. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 2 і леветирацетамом
Здійснювали дослідження дозозалежного ефекту в тестах зі стимуляцією в 6 Гц, 32 мА і 44 мА, (таблиця 9 нижче) і в тесті комбінацій з леветирацетамом (вплив спол. Ме 2-а на дозозалежний ефект ІЕМ в таблицях 10а і вплив ГЕМ на дозозалежний ефект спол. Мо 2-а в таблиці 106 нижче) таким чином, як описано для досліджень зі спол. Мо 25-а і леветирацетамом вище.
Таблиця 9. Дослідження дозозалежних ефектів для спол. Мо 2-а в аналізі зі стимуляцією в 6
Гц (32 мА ії 44 мА; 0,5 год. ТРЕ) Час досягнення пікового ефекту 0,5 год. визначали в тесті зі стимуляцією в 6 Гц, 32 мА (5.с.), і використовували для досліджень зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА і 44 мА).
Таблиця 9
Число з руховою недостатністю за
Тест Доза (мг/кг, 5.6.) Число захищених/число результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих гц ду 3/8 0/8 44 МА 0/8 0/8
ЕОгво (95 95 СІ): 21,0 мг/кг (17,9-27,4)
ТОво: » 40 мг/кга а 40 мг/кг - 6 з 16 у підсумку (комбіновані 32 мА і 44 мА) з недостатністю.
Доза, вибрана для досліджень комбінації З ЕМ в 6 Гц (44 мА): спол. Мо 2-а 10 мг/кг.
Таблиця 10а. Дослідження комбінацій для спол. Мо 2-а з леветирацетамом (ГЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА) Комбінація 10 мг/кг спол. Мо 2-а з різними дозами леветирацетаму.
Таблиця 10ба
Число з руховою
Число недостатністю за протестованих обертовим стрижнем/число протестованих
БУ
ІЕМ ко Спол. Ме2-а10,//7777125.77717717171717171178/811111Ї11111117111081СсС1С ме/кга а Спол. Мо 2-а (5.с.) 10 мг/кг, тестували в комбінації з ЕМ (і.р.); спол. Мо 2-а, 10 мг/кг, не активна при введенні окремо.
Додаткові контрольні групи для І ЕМ (низьке дозування) тестували при 25 і 6,25 мг/кг (1/8 та 0/6 захищених відповідно).
Миші, оброблені інертною речовиною (0,5 956 метилцелюлозою, і.р., (1 год.) / 20 95 НРВСОО, 5.6. (0,5 год.)) не демонстрували захист (0/8 захищених).
Таблиця 100. Дослідження комбінацій для спол. Мо 2-а з леветирацетамом (ГЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА) Комбінація 350 мг/кг леветирацетаму з різними дозами спол. Мо 2-а.
Таблиця 10р
Число з руховою недостатністю за
Число
Лікарський засіб Доза (мг/кг) захищених/число результатами тесту протестованих з обертовим стрижнем/число протестованих ь
СБУ вес мок х сло. м та нн шшиЕе шишшшиши т лиш ши: пи
Попереднє значення ЕОво для спол. Мо 2-а (95 905 СІ): 21,0 мг/кг (від 17,9 до 27,4)
ЕОво для комбінації І ЕМ та спол. Мо 2-а (95 95 СІ): 1,5 мг/кг (0,1-2,7) -14-кратне відхилення активності аЕЮво для ГЕМ (представлене окремо), попередньо визначене при стимуляції в 6 Гц (44 мА): 345 мг/кг. ьСпол. Мо 2-а (5.с.) 10 мг/кг, тестували в комбінації з ГЕМ (і.р.); спол. Мо 2-а, 10 мг/кг, не активна при введенні окремо.
Додаткові контрольні групи для ГЕМ (низьке дозування) тестували при 25 і 6,25 мг/кг (1/8 та
0/6 захищених відповідно).
Миші, оброблені інертною речовиною (0,5 956 метилцелюлозою, і.р., (1 год.) / 20 95 НРВСОО, 5.6. (0,5 год.) не демонстрували захист (0/8 захищених).
При дозі 10 мг/кг, 5.с., спол. Мо 2-а підвищує ефективність ІЕМ, що призводить до приблизно
З5-кратного зсуву ЕЮ»во. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок (таблиця 10а). При дозі 350 мг/кг, і.р., ГЕМ підвищує ефективність спол. Мо 2-а, що призводить до приблизно 14-разового зсуву ЕЮво. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок (таблиця 105).
ПРИКЛАД З - ДОСЛІДЖЕННЯ ЗІ СПОЛУКОЮ 6-6 3.1. Дослідження комбінацій зі спол. Мо 6-6 та леветирацетамом
Здійснювали незалежні дослідження дозозалежного ефекту в тесті зі стимуляцією в 6 Гц, 44
МА для обох сполук з метою визначення значень ЕЮзхо в ТРЕ 1 год., і.р., для леветирацетаму, так і для 0,5 год., р.о., для спол. Мо 6-БЮ. Значення ЕЮОво для спол. Мо 6-6 становило 16,1 мг/кг, а для леветирацетаму значення оцінювали як таке, що становить приблизно 345 мг/кг.
Дозозалежний ефект для леветирацетаму повторювався при комбінованому введенні 10 мг/кг спол. Мо 6-5 (доза спол. Мо 6-р, яка окремо не захищала в моделі зі стимуляцією в 6 Гц, 44 мА).
Комбіноване введення 10 мг/кг спол. Мо 6-06 давало ЕЮО»5о для дозозалежного ефекту леветирацетаму в 2,4 мг/кг (7100-разове зниження у порівнянні з леветирацетамом окремо) і, що важливо, забезпечувало повний захист в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц, 44 мА. Такі результати дозволяють зробити припущення про позитивну фармакодинамічну взаємодію між спол. Мо 6-65 та леветирацетамом в моделі епілептичного нападу при стимуляції в 6 Гц.
Результати досліджень, проведених зі сполукою 6-0, наведені в таблицях 11-13 нижче.
Таблиця 11. Визначення часу досягнення пікового ефекту для спол. Мо 6-5 (р.о.) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гу (32 мА).
Таблиця 11
Число з руховою недостатністю за
Доза (мг/кг, р.о.) Час (году) Число захищених/число |результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих 10 нйжЖаЮОбССИ Я ЬЬЬТЬТЬИиинннннннншшн 20
Визначили, що ТРЕ становило 0,5 год.
Таблиця 12. Дослідження дозозалежних ефектів для спол. Мо 6-5 в аналізі зі стимуляцією в 6
Гу (32 мА ії 44 мА; 0,5 год. ТРЕ).
Таблиця 12
Число з руховою недостатністю за
Тест Доза (мг/кг, р.о.) Число захищених/число | результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих ннннннШИВВИВВИЯ В ТЯ ПО 7: Зоя ПО 7: ПО
Таблиця 12
Число з руховою недостатністю за протестованих обертовим стрижнем/число протестованих нини тини т ши нини, шини шили: пиши го 1111111116811111171 11111108 нини т шими пиши: пиши нн а ГИ ПО 77: ЛО ПО 7: ПО
Таблиця 13. Дослідження комбінацій для спол. Мо 6-5 з | ЕМ в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА).
Таблиця 13
Число Число з руховою недостатністю
Лікарський засіб Доза (мг/кг) захищених/число б а результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих нин а ол ПОТ: ПОН ПО 7: ПО нин т ГТК Р Я по хх Р по
МГ/КГ ни І Гл ПО: 7: Я ПОЛО 7: ХО нн ши шини ши шими пили пили нин а и ПО: НЯ ПО 7: ХО нини шин шишиши: пили
Спол. Мо 6-65 (р.о.), 10 мг/кг, протестована в комбінації з ГЕМ (і.р.)
Спол. Мо 6-0, 10 мг/кг, не активна при окремому введенні
ПРИКЛАД 4 - ДОСЛІДЖЕННЯ ЗІ СПОЛУКОЮ І У404039 3.1. Дослідження комбінації з І 404039 і леветирацетамом
І х-404039 тестували окремо і в комбінації з леветирацетамом згідно з процедурами, вже описаними в даному документі вище. Результати досліджень, проведених зі сполукою Ім- 404039, наведені в таблицях 14-15 нижче.
Таблиця 14. Дослідження дозозалежних ефектів для І 404039 в аналізі зі стимуляцією в 6
Гц (32 мА і 44 мА). Час досягнення пікового ефекту 0,5 год. визначали в тесті зі стимуляцією в 6
Гц, 32 мА (5.с.), і використовували для досліджень зі стимуляцією в 6 Гу (32 мА і 44 мА).
Таблиця 14
Число з руховою недостатністю
Тест Доза (мг/кг, 5.с.) Число захищених/число за результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих опи ма 1/16 1/16
ЕОзо (95 95 СІ): 10,9 мг/кг (7,8-15,9 опр ма 06 06
ЕОгво (95 95 СІ): 14,1 мг/кг (10,0-20,6)
ТОво: » 40 мг/кга а 4О мг/кг - З з 16 у підсумку (комбіновані 32 мА і 44 мА) з недостатністю.
Примітка: не спостерігали активність після введення інертної речовини при 32 або 44 мА.
Доза, вибрана для досліджень комбінації З ЕМ в 6 Гц (44 мА): І 404039 5 мг/кг.
Таблиця 15. Дослідження комбінацій для І 404039 з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА).
Таблиця 15
Число Число з руховою недостатністю
Лікарський засіб Доза (мг/кг) захищених/число за результатами тесту з обертовим стрижнем/число протестованих протестованих
ІЕМе олег олег
ІЕМ ЕОво (95 95 СІ): 345,4 мг/кг (211,0-485,3
СЕМн 404039, Б 507777777717771717171111168111111Ї111111111111118сСС ме/кгь
ІЕМ ЕОво (95 905 СІ): 12,8 мг/кг (2,5-25,2 а | ЕМ окремо показаний раніше, дози підтвердження здійснювали в комбінації зі спол. Мо 2-а (див. попередню таблицю вище). ь | 404039 (5.с.), 5 мг/кг, протестована в комбінації з ІЕМ (і.р.); І 404039, 5 мг/кг, не була активною при окремому введенні.
Додаткові контрольні групи для ГЕМ (низьке дозування) тестували при 25 і 6,25 мг/кг (1/8 та 0/6 захищених відповідно).
Миші, оброблені інертною речовиною (10 95 стерильна вода - Масі; 5.с., 0,5 год. ТРЕ і 0,5 95
МС, ір., 1 год. ТРЕ), не демонстрували захист або погіршення при оцінці здатності до утримання на обертовому стрижні.
В дозі 5 мг/кг 404039 підвищує ефективність ЕМ, що призводить приблизно до 27- разового зсуву ЕОзо. Це свідчить про позитивний фармакодинамічний взаємозв'язок.
ПРИКЛАД 4 - ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ СПОЛУКИ 1092453-15-0 4.1. Дослідження комбінацій з /2,3-дигідро-7-метил-5-І3-(1-піперазинілметил)-1,2,4- оксадіазол-5-іл|-2-(4-(трифторметокси)феніл|метил|-1Н-ізоїндол-ї-оном |САБ 1092453-15-0 (описаним у МО 2008150233, УМО 2011084098) та леветирацетамом в о Е о-М
У У
-к
М й що й о Н
СА5 1092453-15-0 тестували окремо і в комбінації з леветирацетамом згідно з процедурами, що вже описували в даному документі вище. Результати прикладу 5 наведені в таблицях 16-17.
Таблиця 16. Дослідження дозозалежних ефектів для САЗ 1092453-15-0 в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (32 мА).
Таблиця 16
Число Число з руховою недостатністю
Доза (мг/кг, 5.6.) Час (год.) захищених/число за результатами тесту з обертовим стрижнем/число протестованих протестованих 20 40
Спостерігали низьку активність в протестованих дозах і моментах часу. Найвищу активність через 0,25-1 год. в протестованих дозах. Дослідження комбінацій проводили з використанням мг/кг, 5.с, 1 год. ТРЕ в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА).
Таблиця 17. Дослідження комбінацій для СА5 1092453-15-0 з леветирацетамом (ІЕМ) в аналізі зі стимуляцією в 6 Гц (44 мА).
Таблиця 17
Число з руховою
Число захищених/число недостатністю за
Лікарський засіб Доза І ЕМ (мг/кг) щі результатами тесту з протестованих обертовим стрижнем/число протестованих
ІЕМа 102 ол
ІЕМ ЕОво (95 905 СІ): 345,4 мг/кг (211,0-485,3
ІСА5 1092453-15-0) (20 мг/кг, окремо) 0/8 0/8
ІЕМ з (СА 1092453.
ТБ-01 20 мг/к пи шини пи ша а Додаткові контрольні групи для ГЕМ (низьке дозування) тестували при 25 і 6,25 мг/кг (1/8 та 0/6 захищених відповідно). ь |(СА5 1092453-15-01, 20 мг/кг (5.с.; 1 год. ТРЕ), протестовані в комбінації з ІЕМ (і.р.; 1 год.
ТРЕ); ІЇІСА5 1092453-15-0), 20 мг/кг, демонстрували низьку активність при окремому введенні (6 Гц, 32 мА) та їх не тестували в аналізі зі стимуляцією в б Гц (44 мА). Дана сполука демонструвала іп міго ЕСво-562 нМ (Етах-197 90) при тестуванні в аналізі СТРУ5, який описували вище в даному документі, і будь-якої зайнятості не спостерігали в ех мімо експериментах з щурами.
Примітка: тварини, оброблені інертною речовиною (1095 НРВСО-Масі, 5.с., 1 год. і 0.5 95
МС, і.р., 1 год.), не демонстрували захист або рухову недостатність, М-8.
Поточний набір даних свідчить про те, що РАМ тоіШ2 або молекули-агоністи тоїЇШ2 мали протисудомну активність в тваринній моделі при стимуляції в 6 Гц. Протестовані РАМ тоіча2 з
ЕСво активностями «150 нМ (які визначали в аналізі (»5|СТРУБ), відповідними РК параметрами і здатністю до проникнення в головний мозок демонстрували активність як в схемі зі стимуляцією в 32 мА, так і в схемі зі стимуляцією в 44 мА, 6 Гц. Крім того, всі протестовані молекули демонстрували синергетичні ефекти з І ЕМ. Навпаки, молекула СА5 1092453-15-0, яка була лише в незначному ступені активною (ЕСвзо 562 нМ) іп міго, не демонструвала активність в будь-якому із тестів зі стимуляцією в 6 Гц, а також не демонструвала синергізм з І ЕМ.
Необхідно відзначити, що дані свідчать про те, що в умовах зіставних РК характеристик і відповідної здатності до проникнення в головний мозок найбільш активні РАМ то|цЧ2, виходячи з іп міго значень ЕСзхо, також проявляли себе як найбільш активні іп мімо, що свідчить про те, що іп міго та іп мімо активності можуть бути пов'язаними. Крім того, синергетичні ефекти з ЕМ закономірно спостерігали для доз РАМ тоїи2, подібних до ЕЮ5о, одержаних в моделі зі стимуляцією в 32 мА, або при дозі щонайменше в 2-рази нижче ЕЮзхо, визначеній в схемі зі стимуляцією в 44 мА (тобто доза була неактивною в тесті зі стимуляцією в 44 мА при тестуванні окремих молекул).
Також відносно І 404039, агоніста тоіІШ2/3, спостерігали активність в обох тестах зі стимуляцією в 6 Гц, а синергізм спостерігали при дозі в З рази менше ЕОзо, визначеній в моделі зі стимуляцією в 44 мА, яка була неактивною при тестуванні окремо.
На основі загальнодоступних даних доклінічних досліджень в моделі зі стимуляцією в 6 Гц, 44 мА очевидно, що введення комбінації активного ліганду 5ЗМ2А і активного РАМ тоїш2 призводить до зниження медіанної ефективної дози або ЕЮбхо ліганду 5М2А, такого як Г ЕМ, в 35- 100 разів.
Таким чином, без поглиблення в будь-яку теорію вважають, що сполуки, які являють собою позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу (РАМ тоїішКк2), зокрема сполуки РАМ тоіШкК2, які мають активність ЕС5о в «150 нМ (за результатами визначення в аналізі (х5|ЗТРУБ), де ЕСзо являє собою концентрацію, яка дає напівмаксимальний ефект в кривій залежності концентрація-відповідь, одержаній в присутності
ЕСго глутамату, і з відповідними РК параметрами і здатністю до проникнення в головний мозок, дають в результаті синергетичну комбінацію з лігандом 5М2А, зокрема леветирацетамом, при неефективних дозах одного або комбінації і першої, і другої сполуки (а) і сполуки (Б) за даним винаходом.
Таким чином, в додатковому варіанті здійснення сполуку, яка являє собою позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу (РАМ ток), комбінації за даним винаходом, яку визначено в даному документі, вибрано зі сполуки
РАМ тоішк2, яка має активність ЕСво в «150 нМ (як визначено в аналізі »5|СТРУБ), де ЕСво являє собою концентрацію, яка дає напівмаксимальний ефект на кривій залежності концентрація-відповідь, одержаній в присутності ЕСго глутамату.
ПРИКЛАДИ МОЖЛИВОГО ЗАСТОСУВАННЯ
А) ДОМІНАНТНО-ПІДКОРЕНІ ВІДНОСИНИ (О5БК) У ЩУРІВ В АНАЛІЗІ ІМ МІМО
Аналіз О5К розділений на дві моделі: зменшення манії в моделі домінантної поведінки (КОВМ) і зменшення депресії в моделі підкореної поведінки (КЗВМ). Модель КОВМ, в якій домінантних тварин обробляли тестовою сполукою, дозволяє прогнозувати здатність тестової сполуки лікувати манію. Модель ЕЗВМ, в якій підкорених тварин обробляли тестовою сполукою, дозволяє прогнозувати здатність тестової сполуки лікувати депресію.
В даному аналізі використовували самців щурів лінії Спраг-Доулі (від 140 до 160 г) з Спагіе5
Кімег Габрогайогіех, Вілмінгтон, Масачусетс. Партії щурів одержували з двотижневими інтервалами. Кожну партію піддавали п'ятиденному карантину, однотижневому періоду акліматизації і однотижневому процесу відбору з наступною п'ятитижневою обробкою відібраних пар лікарським засобом або інертною речовиною.
Щурів утримували в клітках по чотири особини на кожну. Доступ до їжі обмежували до однієї години на день після проведення тестування з понеділка по четвер. Після проведення тестування в п'ятницю щурам надавали вільний доступ до їжі до повторного утримування від вживання їжі у неділю. Протягом всіх періодів часу щурів не позбавляли води. Задіяні періоди позбавлення їжі спричиняли незначний ефект на збільшення ваги, оскільки середня вага щурів до завершення досліджень становила приблизно 300 г. В кінці експерименту щурів забивали шляхом декапітації, кров, злиту з тулуба, і головні мізки відбирали для експериментів іп міго та вимірювань концентрації лікарського засобу.
Основний пристрій для тестування складався з двох камер, з'єднаних лише тунелем, настільки великим, щоб дозволити одному щуру проходити крізь нього в конкретний момент часу. На дні, в середній частині тунелю, розташовували ємність з підсолодженим молоком. Цей основний пристрій дублювали таким чином, щоб сумарно одночасно чотири пари щурів можна було реєструвати на відеокамеру. Камера могла розпізнавати щурів, мічених різними квітами.
Так, голови щурів фарбували з метою відеозапису червоним кольором в одній клітці і жовтим кольором в іншій. Тільки одна тварина у визначений момент часу може мати вільний доступ до годівниці, але обидві тварини щоденно можуть пити молоко протягом п'ятихвилинного періоду.
Протягом щодобових п'ятихвилинних періодів, час, проведений в зоні годівниці кожним щуром, зафіксовували програмним забезпеченням для захоплення відео і зберігали в текстовий файл.
Тест розпочинали з рандомізованого розділення щурів на пари. Кожного щура з пари розміщали в протилежній камері пристрою для проведення тесту. Записували час, проведений кожною твариною в зоні годівниці. Протягом першого тижня (п'яти діб) тестування тварин привчали до нового середовища перебування. Домінування приписували тварині з найвищим показником протягом другого тижня тестування при виконанні трьох критеріїв. По-перше, повинна існувати значуща різниця (двосторонній І-критерій, Р«0,05) між середніми щоденними показниками пиття в обох тварин. По-друге, показник домінантної тварини повинен бути щонайменше на 25 95 вищим, ніж показник підкореної тварини. У підсумку, не повинно бути "змін" протягом тижня відбору пар, під час яких гіпотетично підкорений щур випереджав за показником свого домінантного партнера в одиничних випадках. В ідеальному варіанті протягом тижня акліматизації зміни мають бути мінімальними. Тільки пари тварин, які відповідали цим критеріям, продовжували брати участь в дослідженні.
Значущі відмінності між часом, проведеним біля годівниці домінантного і підкореного щурів, визначали з використанням АМОМА за допомогою програмного забезпечення сгарпРай Ргізт (СгтгарпРад Зойм'аге, Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія) з наступною оцінкою двостороннім І-критерієм (Р«0,05). Проводили порівняння між групами обробки за допомогою нормалізованих значень рівня домінування у тварин в парі. Рівень домінування являв собою значення, за допомогою якого вимірювали соціальні взаємовідносини між суб'єктами в парі. Рівень домінування (0) -
ЕТО-ЕТ5, де ЕТО являє собою час, проведений біля годівниці домінантними щурами, а ЕТ5 являє собою час, проведений біля годівниці з підкореними щурами. Нормалізацію здійснювали відповідно до формули: рівень домінування (тиждень, п у 95) - (рівень домінування (тиждень, п))/рівень домінування (тиждень 2).
Статистичну значущість різниці рівня домінування між контрольною групою (пари щурів, де як домінантних, так і підкорених тварин обробляли інертною речовиною) і групою обробки (підкорених щурів обробляли лікарським засобом, а домінантних щурів інертною речовиною) визначали за допомогою АМОМА з наступною оцінкою І-критерієм. Значення часу до початку дії на рівні 50 95 реакції (АОТ-50) і мінімальну, і максимальну реакцію на лікарський засіб з урахуванням зменшення значення рівня домінування розраховували за допомогою аналізу нелінійної регресії (сгарпРай ЗБоймаге, Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія). Для даних розрахунків використовували нормалізовані значення ОЇ, де значення ОЇ для тижнів обробки нормалізували у вигляді відсоткового значення другого тижня (до обробки) такої пари відповідно до наведеної вище формули. При таких параметрах мінімальна реакція (0) вказувала на позитивну активність лікарського засобу відповідно до ефективності, оскільки значення ОЇ. зменшувалися, якщо реакція на лікарський засіб була позитивною. У випадку негативної реакції на лікарський засіб (зростання вираженості симптомів) значення Оі. (610) підвищувалися. Якщо лікарський засіб не проявляв таку активність, тоді максимальна реакція не перевищувала 10095. Будь-яке максимальне значення ОЇ, яке суттєво перевищує контрольне значення (приблизно 100 95), свідчило про негативну активність лікарського засобу.
Леветирацетам та РАМ то К2г/сполука-агоніст то ШКа2 (наприклад, сполуки 2, 2-а, 25-а, 6- р або І у-404039) оцінювали в щурячій моделі КОВМ відповідно до процедури, описаної більш детально нижче.
Групи домінантних щурів обробляли р.о. ОО леветирацетамом, 10 мг/кг, і сполукою РАМ то К2г/сполукою-агоністом тоШК2 в різних концентраціях від приблизно 0,05 мг/кг (п23), в кількості 0,5 мг/кг (п23), в кількості 2,5 мг/кг (п23), в кількості 5,0 мг/кг (п23) і в кількості 50,0 мг/кг (п»3). Одну контрольну групу домінантних щурів з інертною речовиною обробляли з використанням 0,595 метилцелюлози (п23), а другу контрольну групу домінантних щурів обробляли і.р. ОО вальпроатом натрію при 30 мг/кг (п26 після 2 досліджень п2З3 кожна).
Всі обробки проводили приблизно за 1 годину до проведення тестування. Всі обробки розпочинали в суботу після другого тижня тестування (тиждень відбору). Леветирацетам та
РАМ тон К2г/сполуку-агоніст тоЇШКа2 вводили перорально (р.о.).
Якщо домінантних тварин обробляли леветирацетамом в дозі 10 мг/кг і сполукою РАМ то Кк2/сполукою-агоністом тоїшШК2, то різниця між домінантною і підкореною тваринами зникала після першого або другого тижня обробки в залежності від дозування. Аналогічним чином, якщо домінантних тварин обробляли вальпроатом натрію, то різниця між домінантними і підкореними щурами також зникала після першого тижня обробки. Можна було спостерігати підвищення терплячості у домінантних щурів, оброблених леветирацетамом і РАМ то К2г/сполукою-агоністом тоішК2 або вальпроатом натрію. Так, оброблені домінантні щури дозволяли своїм підкореним партнерам збільшувати свій час перебування біля годівниці.
Для порівняння різних лікарських засобів та їх ефектів доз дані нормалізували щодо вихідних значень контрольного тижня. Найбільш сильний ефект комбінації леветирацетаму та
РАМ тоішК2/сполуки-агоніста то|шКа2 спостерігали у тому випадку, коли була суттєва різниця значень рівня домінування (0) між щурами, обробленими інертною речовиною і комбінацією, розпочинаючи з другого тижня і продовжуючи протягом періоду обробки до 5 тижнів. При порівнянні тварини (30 мг/кг), яких обробляли вальпроатом натрію, стійко демонстрували знижений рівень домінування після другого тижня обробки, при цьому ефект збільшувався в наступні тижні.
Для оцінки часу до початку дії (АОТ) щоденні середні значення часу, проведеного біля годівниці, для пар домінантної і підкореної тварин наносили на графік і розраховували значущі різниці між цими двома групами за допомогою двостороннього І-критерію.
Для порівняння часу до початку дії (АХОТ) між різними обробками час до початку дії оцінювали за допомогою графіка нелінійної регресії. Модель нелінійної регресії давала графік для кожного лікарського засобу, комбінації і щоденних значень ОЇ, нормалізованих для дози.
Ефекти леветирацетаму та РАМ то|ІшК2г/сполуки-агоніста тошК2 в ЕОВМ потенційно були залежними від дози.
Відповідно до цього аналізу комбінація леветирацетаму та РАМ тбсіц2/сполуки-агоніста то|шКк2 потенційно зменшувала домінантну поведінку, що свідчило про те, що комбінація є активною як протиманіакального засобу.
В) ТАБЛЕТКИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЙОМУ
Як конкретний варіант здійснення композиції для перорального прийому 100 мг РАМ то К2г/сполуки-агоніста то|шК2 складали з достатньо тонкодисперсної лактози з одержанням загальної кількості від 580 до 590 мг для заповнення твердої желатинової капсули розміром 0.
Незважаючи на те, що у вищенаведеному описі викладені основні ідеї даного винаходу, за допомогою прикладів, наведених з ілюстративною метою, зрозуміло, що практичне здійснення даного винаходу охоплює всі звичайні варіанти, адаптації та/або модифікації, які підпадають під обсяг наведеної далі формули винаходу, та їх еквіваленти.

Claims (25)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Комбінація, яка містить: (а) ліганд білка синаптичних везикул 2А ("5М2А"), вибраний з групи, яка складається з леветирацетаму, бриварацетаму і селетрацетаму; і (Б) позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, вибраний зі сполуки, яка має формулу:
СЕЗ Е МОМ, г Шо М ЕзС М ж хо / "м о ІФ) ри еру або "7 ; або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
2. Комбінація за п. 1, де ліганд 5М2А являє собою леветирацетам або бриварацетам.
З. Комбінація за п. 1 або 2, де позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою СЕз дя, гор м ду де Е або її хлористоводневу сіль; в) (є) ри ери 27 й дує Й або " .
4. Комбінація за будь-яким із пп. 1-3, де позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою СЕЗ Да Е або її хлористоводневу сіль.
5. Комбінація за будь-яким із пп. 1-4, де позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою СЕ»з с вого м ду де Е або її хлористоводневу сіль; а ліганд 5М2А являє собою леветирацетам.
6. Комбінація за п. 5, де леветирацетам і позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу формули (сполука І)
СЕЗ са Е гм М ду й де Е (сполука І) або його хлористоводнева сіль присутні при фіксованому співвідношенні доз (а) леветирацетам:(Б) сполука І, що становить від 1:3 до 3:1, при розрахунку за значеннями ЕЮОвзо для окремих компонентів.
7. Комбінація за будь-яким із пп. 1-3, де позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою (в) СІ ва 2 й
8. Комбінація за будь-яким із пп. 1-3, де позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою (в) сі ува бу
Е .
9. Комбінація за оп. 7, де позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою (в) СІ де г й а ліганд 5М2А являє собою леветирацетам.
10. Комбінація за п. 8, де позитивний алостеричний модулятор метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу являє собою (в) б Е а ліганд 5М2А являє собою леветирацетам.
11. Фармацевтична композиція, що містить комбінацію за будь-яким із пп. 1-10 ї фармацевтично прийнятний носій.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, сформульована у вигляді комбінованої фармацевтичної композиції.
13. Фармацевтична композиція за п. 11, сформульована у вигляді окремих фармацевтичних композицій.
14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 11 або 12, де комбінацію за будь-яким із пп. 1-10 ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм.
15. Застосування продукту, що містить комбінацію ліганду 5М2А і позитивного алостеричного модулятора метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу за будь-яким із пп. 1-10 як комбінованого препарату для лікування або попередження епілепсії, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних із ними розладів, причому вказаний комбінований препарат застосовують одночасно, окремо або послідовно.
16. Застосування комбінації за будь-яким із пп. 1-10 або фармацевтичної композиції за будь- яким з пп. 11-13 як лікарського препарату.
17. Застосування комбінації за будь-яким із пп. 1-10 або фармацевтичної композиції за будь- яким з пп. 11-13 у попередженні епілептогенезу.
18. Застосування комбінації за будь-яким з пп. 1-10 в лікуванні або попередженні епілепсії, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю та біполярних і пов'язаних із ними розладів.
19. Застосування комбінації за п. 18 в лікуванні або попередженні епілепсії.
20. Застосування комбінації за п. 19, де епілепсія являє собою стійку до лікування епілепсію.
21. Застосування комбінації за п. 19, де епілепсія являє собою епілепсію з фокальними нападами з або без генералізації.
22. Застосування комбінації за п. 19, де епілепсія являє собою епілепсію з генералізованими нападами.
23. Застосування комбінації за п. 19, де епілепсія являє собою епілепсію з генералізованими тоніко-клонічними нападами.
24. Застосування комбінації за будь-яким із пп. 1-10 як нейропротектора.
25. Застосування фармацевтичного продукту або комерційної упаковки, що містить комбінацію за будь-яким з пп. 1-10 разом з інструкціями, в лікуванні або попередженні епілепсії, невропатичного болю, мігрені або стійкого головного болю, біполярних і пов'язаних з ними розладів, причому вказану комбінацію застосовують одночасно, окремо або послідовно. ЗОН ВВ пахне ВИНО З ефе нень | Що ши Рут риннх з Мі ре стенунани ЕТ ду 00 етивеветам відветує зректеаніь вок ВХ вен пи сю л ва г я а ма вол, Ме У КУ КБ мг я них «УК М й як х у ж 7 МЕМ вена. МЕ ЗіЗ вий і : дно. 3 окремо і; Кк Ех ШЕ У І х о Окремо У Ж х : ІЩЕ Ше ! 5 у ! де «БАК З ге Ку і ШЕ і ї я й З е і щ г ; Бе 4 в зе Но 4 я че Доза івачзки Доза ік Фіг
UAA201608913A 2014-01-21 2015-01-20 Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування UA121965C2 (uk)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461929795P 2014-01-21 2014-01-21
EP14153887 2014-02-04
EP14153880 2014-02-04
EP14183324 2014-09-03
EP14187429 2014-10-02
US201462091668P 2014-12-15 2014-12-15
PCT/EP2015/051029 WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-01-20 Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121965C2 true UA121965C2 (uk) 2020-08-25

Family

ID=65633001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201608913A UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2015-01-20 Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11369606B2 (uk)
JP (2) JP6684374B2 (uk)
KR (2) KR20200126026A (uk)
CL (3) CL2016001815A1 (uk)
DK (1) DK3096790T3 (uk)
ES (2) ES2860298T3 (uk)
HR (2) HRP20191646T1 (uk)
HU (2) HUE045610T2 (uk)
IL (4) IL279202B2 (uk)
LT (2) LT3431106T (uk)
ME (1) ME03518B (uk)
MX (2) MX2019008633A (uk)
NZ (1) NZ722385A (uk)
PH (2) PH12019500128A1 (uk)
PT (1) PT3096790T (uk)
UA (1) UA121965C2 (uk)

Family Cites Families (490)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE790440A (uk) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS524071B2 (uk) 1972-01-20 1977-02-01
JPS538707B2 (uk) 1974-02-05 1978-03-31
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5676589A (en) 1979-11-28 1981-06-24 Tokyo Shibaura Electric Co Wiring pattern
JPS5718381A (en) 1980-07-08 1982-01-30 Mitsubishi Electric Corp Printed circuit board
JPS6057300B2 (ja) 1980-09-11 1985-12-14 株式会社東芝 超電導コイル間のエネルギ転送装置
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS60159184A (ja) 1984-01-27 1985-08-20 Agency Of Ind Science & Technol 水電解用陽極
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
JPH081861Y2 (ja) 1986-06-13 1996-01-24 カシオ計算機株式会社 印刷装置のカ−トリツジ構造
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
DE68923527D1 (de) 1988-10-20 1995-08-24 Sandoz Ag Faserreaktive Azofarbstoffe.
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
EP0452002A3 (en) 1990-03-30 1992-02-26 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
JP2503317Y2 (ja) 1990-05-25 1996-06-26 日本電気株式会社 空気調節装置
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (uk) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
WO1994029273A1 (en) 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
PL181385B1 (pl) 1993-08-19 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
KR100345046B1 (ko) 1993-08-19 2002-12-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관수축성치환된아릴옥시알킬디아민
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
CA2185104A1 (en) 1994-03-10 1995-09-14 Kiyoshi Taniguchi Naphthalene derivatives as prostaglandin 12 agonists
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1131210C (zh) 1995-04-27 2003-12-17 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
JP3335362B2 (ja) 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
NZ323205A (en) 1995-11-16 1999-06-29 Lilly Co Eli Excitatory amino acid derivatives
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
AU3783497A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
TR199900303T2 (xx) 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
WO1998011075A1 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
JP2002514196A (ja) 1996-12-05 2002-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ピリミジノンおよびピリドン化合物ならびに使用方法
AU720451B2 (en) 1997-01-24 2000-06-01 Conpharma As Gemcitabine derivatives
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
ATE214704T1 (de) 1997-07-18 2002-04-15 Hoffmann La Roche 5h-thiazolo(3,2-a)pyrimidinderivate
US6204292B1 (en) 1997-07-18 2001-03-20 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
EP1035848B1 (en) 1997-07-31 2003-04-23 Celgene Corporation Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing tnf-alpha levels
BR9811933A (pt) 1997-08-14 2000-09-05 Hoffmann La Roche Vinil éteres heterocìclicos contra distúrbios neurológicos
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2000012089A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
NZ504465A (en) 1997-10-14 2001-11-30 Welfide Corp 1-Phenylacylamino substituted piperazine derivatives which are 4-substituted by a heteroaryl group
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
ATE389636T1 (de) 1997-12-19 2008-04-15 Amgen Inc Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
ES2191412T3 (es) 1998-01-28 2003-09-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de aminoacidos que contienen fluor.
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
NZ506227A (en) 1998-03-17 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and their use in treating neurological and psychiatric disorders
JP2002511461A (ja) 1998-04-08 2002-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ピリドニル除草剤
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
JP2002517396A (ja) 1998-06-04 2002-06-18 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症性化合物
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CN1247527C (zh) 1998-08-31 2006-03-29 大正制药株式会社 6－氟双环[3.1.0]己烷衍生物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
AU755202B2 (en) 1998-12-04 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU4797400A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
CH1196397H1 (de) 1999-06-02 2007-05-31 Nps Pharma Inc Metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
AU6420700A (en) 1999-08-05 2001-03-05 Prescient Neuropharma Inc. Novel 1,4-benzodiazepine compounds and derivatives thereof
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
CN1195522C (zh) 1999-10-15 2005-04-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并二氮杂䓬衍生物
KR100481386B1 (ko) 1999-10-15 2005-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조디아제핀 유도체
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
EP1230225A2 (en) 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
ES2287039T3 (es) 1999-12-01 2007-12-16 Ucb, S.A. Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento de dolor cronico o neuropatico.
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
CN1395575A (zh) 2000-01-20 2003-02-05 卫材株式会社 新的哌啶化合物及其药物
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
RU2277911C2 (ru) 2000-02-25 2006-06-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Модуляторы аденозиновых рецепторов
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
AU2001252609A1 (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1209336C (zh) 2000-04-28 2005-07-06 日本农药株式会社 生产2－卤代苯甲酸的方法
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
NZ522674A (en) 2000-05-11 2004-10-29 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
KR100850728B1 (ko) 2000-06-12 2008-08-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
KR20030017562A (ko) 2000-06-28 2003-03-03 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 디카르복실산 유도체
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
HUP0700086A2 (en) 2000-08-11 2007-05-29 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them
EP1317442B1 (en) 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
AU2001293847B2 (en) 2000-10-02 2007-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
DK1357111T3 (da) 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
DE10291003D2 (de) 2001-03-08 2004-04-15 Ilfa Industrieelektronik Und L Mehrschichtige Leiterplatte
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
CA2443144A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
DK1379511T3 (da) 2001-04-12 2005-11-07 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-derivater som mGLuR2-antagonister II
DE60202761T2 (de) 2001-04-12 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo(b)(1,4)diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
RU2003135424A (ru) 2001-05-14 2005-05-20 Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us) Замещенные пиразиноны, пиридины и пиримидины в качестве лигандов кортикотропин высвобождающего фактора
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2448317A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating glaucoma v
JP4424983B2 (ja) 2001-06-05 2010-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １，４−ジ置換ベンゾ−縮合シクロアルキルウレア化合物
JPWO2002102807A1 (ja) 2001-06-14 2004-09-30 萬有製薬株式会社 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
AU2002321878A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1425284A2 (en) 2001-09-11 2004-06-09 Smithkline Beecham Corporation Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2003029209A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (uk) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US7067517B2 (en) 2001-12-14 2006-06-27 Nero Nordisk A/S Use of compounds for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
WO2003059884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
EP1459765B1 (en) 2001-12-27 2008-08-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd 6-fluorobicyclo 3.1.0 hexane derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
US20030220280A1 (en) 2002-02-07 2003-11-27 Bunge Mary Bartlett Schwann cell bridge implants and phosphodiesterase inhibitors to stimulate CNS nerve regeneration
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
EP1490064B1 (en) 2002-02-14 2009-11-18 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
IL163957A0 (en) 2002-03-14 2005-12-18 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
KR101061561B1 (ko) 2002-03-29 2011-09-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사자극성 글루타메이트 수용체 리간드로서 방사능표지된 퀴놀린 및 퀴놀리논 유도체 및 그의 용도
EP1492595A1 (en) 2002-04-03 2005-01-05 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
MXPA04011470A (es) 2002-05-21 2005-02-14 Amgen Inc Compuestos heterociclicos sustituidos y metodos de uso.
EP1517915B1 (en) 2002-06-11 2009-01-21 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
KR101052433B1 (ko) 2002-06-13 2011-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US20050288346A1 (en) 2002-08-26 2005-12-29 Cube Rowena V Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1539149B1 (en) 2002-09-10 2012-01-04 Novartis AG Combinations of metabotropic glutamate receptor antagonists and their use in treating addictive disorders
EP1546201A4 (en) 2002-09-11 2006-08-16 Merck & Co Inc NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS
ATE331716T1 (de) 2002-09-19 2006-07-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Nicht-nukleosidische inhibitoren der reverse transkriptase
EP1543006A1 (en) 2002-09-19 2005-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20040058997A1 (en) 2002-09-24 2004-03-25 David Gordon Daniel Method for treatment of disorders of personal attachment and deficient social interaction
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
AU2003275612A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Defructosylation method
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
AU2003291670A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
ES2375111T3 (es) 2002-11-21 2012-02-24 Novartis Ag Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-quinasa y su uso en el tratamiento de c�?ncer.
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
ATE449081T1 (de) 2002-12-30 2009-12-15 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
WO2004069826A1 (en) 2003-02-04 2004-08-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200508197A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004257748B2 (en) 2003-07-14 2008-10-30 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
AU2004268820B2 (en) 2003-08-29 2011-07-21 Cancer Research Technology Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
AU2004295083B2 (en) 2003-12-02 2010-08-19 Ucb Pharma Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
KR20070027504A (ko) 2004-02-18 2007-03-09 아스트라제네카 아베 테트라졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06011799A (es) 2004-04-12 2006-12-15 Sankyo Co Derivados de tienopiridina.
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
ES2296177T3 (es) 2004-06-11 2008-04-16 Ucb Pharma, S.A. Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilacion intramolecular.
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
JP2008508288A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のヘテロ環式アセトフェノン増強剤
JP2008508306A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体のインダノン増強剤
BRPI0514015A (pt) 2004-08-02 2008-05-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh carboxamidas da indolizina e seus derivados aza e diaza
EP1778093B1 (en) 2004-08-11 2013-04-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
MX2007001612A (es) 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20080075661A1 (en) 2004-10-07 2008-03-27 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Compounds, Kits and Methods for Use in Medical Imaging
EP1807073A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
ES2333979T3 (es) 2004-11-22 2010-03-03 Eli Lilly And Company Potenciadores de los receptores del glutamato.
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2006091496A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
US20090030017A1 (en) 2005-04-08 2009-01-29 Eisai R & D Management Co., Ltd Therapeutic agent for dyskinesia
AU2006254336B9 (en) 2005-06-01 2013-02-28 Ucb Pharma, S.A. 2 -oxo-I -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007018998A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
CN101277934A (zh) 2005-08-12 2008-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 使代谢型谷氨酸-受体-增效的异吲哚酮
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
CA2622082A1 (en) 2005-09-17 2007-03-22 Speedel Experimenta Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
DE602006013493D1 (de) 2005-09-27 2010-05-20 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten
US8648087B2 (en) 2005-11-15 2014-02-11 Array Biopharma, Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20090018148A1 (en) 2005-12-07 2009-01-15 Ucb Pharma, S.A. Xanthine Derivatives, Processes For Preparing Them And Their Uses
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
EP1993539A4 (en) 2006-03-02 2010-05-19 Glaxosmithkline Llc THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
AR061476A1 (es) 2006-06-15 2008-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Composicion farmaceutica con efecto anticonvulsivo sinergico
KR101423347B1 (ko) 2006-06-19 2014-07-24 도레이 카부시키가이샤 다발성 경화증의 치료 또는 예방제
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP2086973B1 (en) 2006-10-11 2012-01-25 Amgen Inc., Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101679409B (zh) 2006-12-22 2014-11-26 Astex治疗学有限公司 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
KR20090118103A (ko) 2007-03-07 2009-11-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. 에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 ｎ-알킬화 티아졸리딘디온
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US7846953B2 (en) 2007-03-07 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
KR20090128454A (ko) 2007-03-07 2009-12-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 아미노티아졸론
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ579431A (en) 2007-03-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
US20100222326A1 (en) 2007-04-27 2010-09-02 Ucb Pharma, S.A. New Heterocyclic Derivatives Useful For The Treatment of CNS Disorders
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
WO2009041567A1 (ja) 2007-09-27 2009-04-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールケチミン誘導体
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
EP2268645B1 (en) 2008-03-06 2014-11-12 Sanofi Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
US20110124661A1 (en) 2008-05-15 2011-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US20110065669A1 (en) 2008-05-15 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
US8685967B2 (en) 2009-04-07 2014-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2011022312A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
KR20120102058A (ko) 2009-10-23 2012-09-17 유씨비 파마, 에스.에이. 2-옥소-1-피롤리디닐 이미다조티아디아졸 유도체
US8507521B2 (en) 2009-11-02 2013-08-13 Merck Sharp + Dohme B.V. Heterocyclic derivatives
JP5763673B2 (ja) 2009-12-18 2015-08-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節因子としての二環式チアゾール
AR079343A1 (es) 2009-12-21 2012-01-18 Lilly Co Eli Compuesto de acido 2-amino-4-(4h-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar un trastorno psiquiatrico
AU2011223898A1 (en) 2010-03-04 2012-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mGluR2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8735397B2 (en) 2010-03-29 2014-05-27 Vanderbilt University Method for treating schizophrenia and related diseases
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
BR112012027628A2 (pt) 2010-04-30 2016-08-09 Astrazeneca Ab polimorfos de um modulador alostérico positivo de receptor de glutamato metabotrópico
US8765784B2 (en) 2010-06-09 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
US8993779B2 (en) 2010-08-12 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
HUE033378T2 (en) 2010-08-12 2017-11-28 Boehringer Ingelheim Int 6-Cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-D] pyrimidin-4-one and their use as PDE9A inhibitors
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2638040A1 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103476255A (zh) 2011-02-09 2013-12-25 约翰斯霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
ME02351B (me) 2011-04-18 2016-06-20 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2 -oxo- 1-imidazolidinil imidazotiadiazol
WO2012143116A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Ucb Pharma, S.A. 4-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
EP2704573A4 (en) 2011-05-03 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
WO2012151139A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
WO2012151140A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
JP6211797B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-11 パナソニック株式会社 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫
EP2864331B1 (en) 2012-06-21 2017-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mglur2
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014078377A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Agenebio, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices
JP6211798B2 (ja) 2013-05-17 2017-10-11 富士機械製造株式会社 基板上の異物検査方法および異物検査装置
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
RU2695651C2 (ru) 2014-12-11 2019-07-25 Янссен Фармацевтика Нв 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2
JP7070018B2 (ja) 2018-04-19 2022-05-18 コニカミノルタ株式会社 設定制御装置、設定制御方法およびプログラム

Also Published As

Publication number Publication date
IL266624B2 (en) 2023-02-01
PH12019500127A1 (en) 2020-07-06
IL266622B (en) 2021-09-30
HUE045610T2 (hu) 2020-01-28
ES2748633T3 (es) 2020-03-17
KR20200126026A (ko) 2020-11-05
IL266624A (en) 2019-07-31
NZ753451A (en) 2021-06-25
IL266624B (en) 2022-10-01
JP6684936B2 (ja) 2020-04-22
IL266622A (en) 2019-07-31
IL246802A0 (en) 2016-08-31
IL279202B2 (en) 2023-09-01
NZ753453A (en) 2021-06-25
IL246802B (en) 2020-04-30
JP2019123723A (ja) 2019-07-25
KR20200036063A (ko) 2020-04-06
MX2019008632A (es) 2019-09-19
HRP20191646T1 (hr) 2019-12-13
LT3096790T (lt) 2019-10-10
MX2019008633A (es) 2019-09-19
CL2021000999A1 (es) 2021-09-10
LT3431106T (lt) 2021-02-10
US11369606B2 (en) 2022-06-28
ME03518B (me) 2020-04-20
IL279202A (en) 2021-01-31
CL2016001815A1 (es) 2017-04-21
ES2860298T3 (es) 2021-10-04
DK3096790T3 (da) 2019-10-07
HRP20210001T1 (hr) 2021-04-16
HUE053734T2 (hu) 2021-07-28
CL2021001000A1 (es) 2021-09-10
PT3096790T (pt) 2019-10-15
PH12019500128A1 (en) 2020-07-06
US20200138814A1 (en) 2020-05-07
JP6684374B2 (ja) 2020-04-22
IL279202B1 (en) 2023-05-01
NZ722385A (en) 2019-11-29
JP2019123724A (ja) 2019-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022246400A1 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
AU2014317157C1 (en) 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
UA121965C2 (uk) Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
CN110996932A (zh) 环苯扎林和阿米替林的类似物
EA045021B1 (ru) Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
NZ753453B2 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use