JP3335362B2 - キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト - Google Patents
キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニストInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は２（1H）−キノロン誘導体、その製造及び治
療におけるその使用にに関する。
療におけるその使用にに関する。
本発明の化合物は、式（Ｉ） 式中、 Ａは、４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル基又は４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジル基のいずれかを表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に、水素原子、又はハロゲン
原子、又はアミノ基、又はヒドロキシル基、又はニトロ
基、又はシアノ基、又は（C1−C6）アルキル基、又は
（C1−C6）アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基、
又はトリフルオロメトキシ基、又は−COOH基、−COOR4
基、又は−CONH2基、又は−CONHR4基、又は−CONR4R
5基、又は−SR4基、又は−SO2R4基、又は−NHCOR4基、
又は−NHSO2R4基、又は−Ｎ（R4）２基（R4及びR5は、
それぞれ（C1−C4）アルキル基である）を表し、 R3は、水素原子、又は（C1−C4）アルキル基、又は−
（CH2）pOH、又は−（CH2）pNH2、又は−（CH2）nCOO
H、又は−（CH2）nCOOR4、又は−（CH2）nCONH2、又は
−（CH2）nCONHOH、又は−（CH2）pSH、又は−（CH2）n
SO3H、又は−（CH2）nSO2NH2、又は−（CH2）nSO2NH
R4、又は−（CH2）nSO2NR4R5、又は−（CH2）nCONHR4、
又は−（CH2）nCONR4R5、又は−（CH2）pNHSO2R4、又は
−（CH2）pNHCOR4、又は−（CH2）pOCOR4（式中、R4及
びR5はそれぞれ（C1−C4）アルキル基であり、ｎは１、
２、３又は４であり、ｐは２、３又は４であり、ｍは
２、３又は４である）を表する］ で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸又は
塩基との付加塩である。
ル）−１−ピペラジニル基又は４−（４−フルオロベン
ゾイル）−１−ピペリジル基のいずれかを表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に、水素原子、又はハロゲン
原子、又はアミノ基、又はヒドロキシル基、又はニトロ
基、又はシアノ基、又は（C1−C6）アルキル基、又は
（C1−C6）アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基、
又はトリフルオロメトキシ基、又は−COOH基、−COOR4
基、又は−CONH2基、又は−CONHR4基、又は−CONR4R
5基、又は−SR4基、又は−SO2R4基、又は−NHCOR4基、
又は−NHSO2R4基、又は−Ｎ（R4）２基（R4及びR5は、
それぞれ（C1−C4）アルキル基である）を表し、 R3は、水素原子、又は（C1−C4）アルキル基、又は−
（CH2）pOH、又は−（CH2）pNH2、又は−（CH2）nCOO
H、又は−（CH2）nCOOR4、又は−（CH2）nCONH2、又は
−（CH2）nCONHOH、又は−（CH2）pSH、又は−（CH2）n
SO3H、又は−（CH2）nSO2NH2、又は−（CH2）nSO2NH
R4、又は−（CH2）nSO2NR4R5、又は−（CH2）nCONHR4、
又は−（CH2）nCONR4R5、又は−（CH2）pNHSO2R4、又は
−（CH2）pNHCOR4、又は−（CH2）pOCOR4（式中、R4及
びR5はそれぞれ（C1−C4）アルキル基であり、ｎは１、
２、３又は４であり、ｐは２、３又は４であり、ｍは
２、３又は４である）を表する］ で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸又は
塩基との付加塩である。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物は反応式
１にしたがって合成することができる。
１にしたがって合成することができる。
４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン−2,6−ジオ
ンを、式（II）（R1及びR2は前記と同意義であり、R3は
水素原子又は（C1−C4）アルキル基である）で示される
化合物と、室温で、酢酸などの極性溶媒中で反応させ
る。乾燥した後、得られた式（III）で示される化合物
を、無機又は有機の酸、好ましくは無水の、例えば濃硫
酸、ポリリン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の存
在下に10〜150℃の温度で環化し、式（IV）で示される
置換又は非置換の２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−キ
ノリン酢酸を得、これを、いずれかのエステル化法、好
ましくは塩化チオニルの作用によって、式R6OH（式中R6
は（C1−C4）アルキル基を表す）で示されるアルコール
でエステル化する。
ンを、式（II）（R1及びR2は前記と同意義であり、R3は
水素原子又は（C1−C4）アルキル基である）で示される
化合物と、室温で、酢酸などの極性溶媒中で反応させ
る。乾燥した後、得られた式（III）で示される化合物
を、無機又は有機の酸、好ましくは無水の、例えば濃硫
酸、ポリリン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の存
在下に10〜150℃の温度で環化し、式（IV）で示される
置換又は非置換の２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−キ
ノリン酢酸を得、これを、いずれかのエステル化法、好
ましくは塩化チオニルの作用によって、式R6OH（式中R6
は（C1−C4）アルキル基を表す）で示されるアルコール
でエステル化する。
次いで、得られた式（Ｖ）で示されるエステルを、非プ
ロトン溶媒中の水素化物、例えばジオキサン中の水素化
アルミニウムリチウム又は還流下でのテトラヒドロフラ
ン中の過剰のナトリウムボロハイドライドにより、又は
室温でテトラヒドロフラン中のリチウムボロハイドライ
ドにより還元して、式（VI）（式中、ｍは２である）で
示されるアルコールを得る。式中、ｍが３又は４である
式（VI）で示される化合物は、当業者に知られている同
族化法によって、式中ｍが２である化合物から得られ
る。次いで、式（VI）で示される化合物（式中、ｍは
２、３又は４である）を、例えばクロロホルム中の塩化
チオニルとの還流下での反応又はジクロロメタン中のジ
ブロモトリフェニルホスホランとの室温での反応によ
り、式（VII）（式中、Ｘは脱離基例えば塩素又は臭素
原子である）で示される化合物に活性化するか、又はピ
リジン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下での無
水スルホン酸又はスルホン酸クロリドとの反応によって
式（VII）（式中,Xは脱離基例えばメタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基である）で示される化合物に
活性化する。最後に、式（VII）で示される化合物を、
非プロトン又はプロトン溶媒を用いるか用いずに、無機
塩基の存在下、20〜150℃にて、好ましくはアセトニト
リル又はジメチルホルムアミド中炭酸水素ナトリウムと
接触させて、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2−
ｃ］ピリジン又は４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
ラジンと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得
る。
ロトン溶媒中の水素化物、例えばジオキサン中の水素化
アルミニウムリチウム又は還流下でのテトラヒドロフラ
ン中の過剰のナトリウムボロハイドライドにより、又は
室温でテトラヒドロフラン中のリチウムボロハイドライ
ドにより還元して、式（VI）（式中、ｍは２である）で
示されるアルコールを得る。式中、ｍが３又は４である
式（VI）で示される化合物は、当業者に知られている同
族化法によって、式中ｍが２である化合物から得られ
る。次いで、式（VI）で示される化合物（式中、ｍは
２、３又は４である）を、例えばクロロホルム中の塩化
チオニルとの還流下での反応又はジクロロメタン中のジ
ブロモトリフェニルホスホランとの室温での反応によ
り、式（VII）（式中、Ｘは脱離基例えば塩素又は臭素
原子である）で示される化合物に活性化するか、又はピ
リジン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下での無
水スルホン酸又はスルホン酸クロリドとの反応によって
式（VII）（式中,Xは脱離基例えばメタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基である）で示される化合物に
活性化する。最後に、式（VII）で示される化合物を、
非プロトン又はプロトン溶媒を用いるか用いずに、無機
塩基の存在下、20〜150℃にて、好ましくはアセトニト
リル又はジメチルホルムアミド中炭酸水素ナトリウムと
接触させて、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2−
ｃ］ピリジン又は４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
ラジンと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得
る。
式（I b）（式中R3は水素原子以外である）で示され
る化合物を製造するために、R3Br又はR3Iタイプの求電
子試薬、例えばtert−ブチルブロモ酢酸、ブロモメタン
スルホンアミド、Ｎ−メチルブロモメタンスルホンアミ
ド、ブロモアセトアミド、Ｎ−メチルブロモアセトアミ
ド、N,N−ジメチルブロモアセトアミド又は２−ブロモ
メチル酢酸を、塩基例えば水素化ナトリウム又は水素化
カリウムなどの存在下で、非プロトン溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中、相転移触媒
例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下又は
非存在下で用いて式（I a）（式中R3は水素原子を表
す）で示される対応の化合物のアルキル化を行うことが
できる。次いで、式（I b）（式中R3は−（CH2）nCOOH
を表す）で示される化合物を製造することが所望なら
ば、式（I b）の対応の化合物（式中R3は−（CH2）nCOO
R4を表す）の脱エステル化を行う。式（I b）（式中R3
は−（CH2）pOHを表す）で示される化合物を製造するこ
とが所望ならば、式（I b）の対応の化合物（式中R3は
−（CH2）pCOOR4を表す）の脱アセチル化を行う。
る化合物を製造するために、R3Br又はR3Iタイプの求電
子試薬、例えばtert−ブチルブロモ酢酸、ブロモメタン
スルホンアミド、Ｎ−メチルブロモメタンスルホンアミ
ド、ブロモアセトアミド、Ｎ−メチルブロモアセトアミ
ド、N,N−ジメチルブロモアセトアミド又は２−ブロモ
メチル酢酸を、塩基例えば水素化ナトリウム又は水素化
カリウムなどの存在下で、非プロトン溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中、相転移触媒
例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下又は
非存在下で用いて式（I a）（式中R3は水素原子を表
す）で示される対応の化合物のアルキル化を行うことが
できる。次いで、式（I b）（式中R3は−（CH2）nCOOH
を表す）で示される化合物を製造することが所望なら
ば、式（I b）の対応の化合物（式中R3は−（CH2）nCOO
R4を表す）の脱エステル化を行う。式（I b）（式中R3
は−（CH2）pOHを表す）で示される化合物を製造するこ
とが所望ならば、式（I b）の対応の化合物（式中R3は
−（CH2）pCOOR4を表す）の脱アセチル化を行う。
式（Ｉ）（式中、R1及び／又はR2は、シアノ、−CONH
2、−COOH基、又は−COOR4、−SR4若しくは−SO2R4基
（R4は（C1−C4）アルキル基である））で示される化合
物を得るためは、式（III）で示される化合物の式（I
V）で示されるキノロンへの環化は望ましくなく、その
代わりとして、反応式２及び３にしたがって式（Ｖ）及
び（VI）で示される対応の化合物の合成を行う。
2、−COOH基、又は−COOR4、−SR4若しくは−SO2R4基
（R4は（C1−C4）アルキル基である））で示される化合
物を得るためは、式（III）で示される化合物の式（I
V）で示されるキノロンへの環化は望ましくなく、その
代わりとして、反応式２及び３にしたがって式（Ｖ）及
び（VI）で示される対応の化合物の合成を行う。
反応式２にしたがって、式（V a）の化合物（R1はヨ
ウ素原子を表し、R2及びR6は前記と同意義であり、R3は
水素原子又は（C1−C4）アルキル基を表す）に対応する
式（V a）で示される化合物を、銅塩の存在下、極性溶
媒例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリド
ン中でジアニド塩と反応させるか、又はパラジウム触媒
好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム［０］の存在下で、トリエチルアミン中、還流下
で、トリメチルシリルシアニドと反応させて式（V b）
で示される化合物を得、これは、式（VI b）で示される
化合物に変換した後に式（VI e）（式中R7は水素原子又
は（C1−C4）アルキル基である）で示される化合物に変
換するか、又は当業者に知られている標準的な方法によ
って式（V c）で示されるカルボキシアミド誘導体に変
換することができる。
ウ素原子を表し、R2及びR6は前記と同意義であり、R3は
水素原子又は（C1−C4）アルキル基を表す）に対応する
式（V a）で示される化合物を、銅塩の存在下、極性溶
媒例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリド
ン中でジアニド塩と反応させるか、又はパラジウム触媒
好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム［０］の存在下で、トリエチルアミン中、還流下
で、トリメチルシリルシアニドと反応させて式（V b）
で示される化合物を得、これは、式（VI b）で示される
化合物に変換した後に式（VI e）（式中R7は水素原子又
は（C1−C4）アルキル基である）で示される化合物に変
換するか、又は当業者に知られている標準的な方法によ
って式（V c）で示されるカルボキシアミド誘導体に変
換することができる。
反応式３にしたがって、式（VI）（式中R1はヨウ素原
子を表し、R2は前記と同意義であり、R3は水素原子又は
（C1−C4）アルキル基であり、ｍは２である）で示され
る化合物に対応する式（VI a）で示される化合物を、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］
の存在下、アルコール例えばエタノール、プロパノール
又はｎ−ブタノール中で、チオレート例えばナトリウム
チオメトキシドと反応させて式（VI b）（R4は（C1−
C4）アルキル基である）で示される化合物を製造し、こ
れは、酸化によって式（VI c）で示される化合物に変換
することができる。
子を表し、R2は前記と同意義であり、R3は水素原子又は
（C1−C4）アルキル基であり、ｍは２である）で示され
る化合物に対応する式（VI a）で示される化合物を、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］
の存在下、アルコール例えばエタノール、プロパノール
又はｎ−ブタノール中で、チオレート例えばナトリウム
チオメトキシドと反応させて式（VI b）（R4は（C1−
C4）アルキル基である）で示される化合物を製造し、こ
れは、酸化によって式（VI c）で示される化合物に変換
することができる。
式（Ｉ）（式中R1及び／又はR2はニトロ又はアミノ
基、又は−NHCOR4、−NHSO2R4、−Ｎ（R4）２（R4は（C
1−C4）アルキル基である）を表する）で示される化合
物を得るために、式（VII）で示される対応の化合物の
合成を反応式４に従って行う。
基、又は−NHCOR4、−NHSO2R4、−Ｎ（R4）２（R4は（C
1−C4）アルキル基である）を表する）で示される化合
物を得るために、式（VII）で示される対応の化合物の
合成を反応式４に従って行う。
式（VII）（式中R1は水素原子であり、Ｘはハロゲン
原子であり、R3は水素原子又は（C1−C4）アルキル基で
ある）で示される化合物に対応する式（VII a）で示さ
れる化合物のニトロ化を行い、式（VII b）で示される
化合物を得、これを水素による還元によって式（VII
c）で示される化合物に変換し、この化合物を、式R4COC
lで示されるカルボン酸クロリドとの反応により式（VII
d）で示される化合物に変換するか、又は式R4SO2Clで
示されるスルホン酸クロリドとの反応によって式（VII
e）で示される化合物に変換するか、又はＮ−ジアルキ
ル化反応によって式（VII f）で示される化合物に変換
する。次いで、これら化合物を、反応式１に従って、４
−（ピペラジニル）チエノ［3,2−ｃ］ピリジン又は４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンと反応させ
る。
原子であり、R3は水素原子又は（C1−C4）アルキル基で
ある）で示される化合物に対応する式（VII a）で示さ
れる化合物のニトロ化を行い、式（VII b）で示される
化合物を得、これを水素による還元によって式（VII
c）で示される化合物に変換し、この化合物を、式R4COC
lで示されるカルボン酸クロリドとの反応により式（VII
d）で示される化合物に変換するか、又は式R4SO2Clで
示されるスルホン酸クロリドとの反応によって式（VII
e）で示される化合物に変換するか、又はＮ−ジアルキ
ル化反応によって式（VII f）で示される化合物に変換
する。次いで、これら化合物を、反応式１に従って、４
−（ピペラジニル）チエノ［3,2−ｃ］ピリジン又は４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンと反応させ
る。
式（Ｉ）（式中、R1及び／又はR2ヒドロキシ基を表
す）で示される化合物を製造するために、式（Ｉ）（式
中、R1及び／又はR2はアルコキシ基を表す）で示される
対応のアルコキシル化された化合物の脱アルキル化を、
例えば48％臭化水素酸による処理のような当業者に知ら
れている標準的な条件下で行うことができる。
す）で示される化合物を製造するために、式（Ｉ）（式
中、R1及び／又はR2はアルコキシ基を表す）で示される
対応のアルコキシル化された化合物の脱アルキル化を、
例えば48％臭化水素酸による処理のような当業者に知ら
れている標準的な条件下で行うことができる。
出発化合物は、商業的に入手可能か又は文献に記載さ
れているか、又は文献に記載されているか又は当業者に
知られている方法にしたがって製造することができる。
れているか、又は文献に記載されているか又は当業者に
知られている方法にしたがって製造することができる。
すなわち、４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン
−2,6−ジオンは、E.G.FRANDSEN及びN.JACOBSEN,J.Che
m.Soc.Perkin I,pp933−６（1978）にしたがって、４−
オキソグルタル酸から製造する。
−2,6−ジオンは、E.G.FRANDSEN及びN.JACOBSEN,J.Che
m.Soc.Perkin I,pp933−６（1978）にしたがって、４−
オキソグルタル酸から製造する。
環化の方法は、欧州特許出願EP0364327及びEP0577325
号に記載されている方法を適用する。
号に記載されている方法を適用する。
式（Ｖ）で示される化合物への窒素の導入は、N.CHAN
TANI及びT.HANAFUSA,J.Org.Chem.,51,pp4714−4716（19
86）に記載されている方法論にしたがって行う。
TANI及びT.HANAFUSA,J.Org.Chem.,51,pp4714−4716（19
86）に記載されている方法論にしたがって行う。
チオレートによるヨウ素化されたアリールの芳香族求
核置換は、T.MIGITALら,Bull.Chem.Soc.Japan,53,pp138
5（1980）に基づく。
核置換は、T.MIGITALら,Bull.Chem.Soc.Japan,53,pp138
5（1980）に基づく。
４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2−ｃ］ピリジ
ンを、J.S.NEWら,J.Med.Chem.32,No.6,pp1147−56（198
9）にしたがって合成する。
ンを、J.S.NEWら,J.Med.Chem.32,No.6,pp1147−56（198
9）にしたがって合成する。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する
ものである。微量分析及びIR,NMR及び質量スペクトルに
よって得られた化合物の構造を確認する。
ものである。微量分析及びIR,NMR及び質量スペクトルに
よって得られた化合物の構造を確認する。
実施例に記載した化合物の番号は、後に記載する表の
番号を意味し、本発明の幾つかの化合物の化学構造及び
物理的特性を示す。
番号を意味し、本発明の幾つかの化合物の化学構造及び
物理的特性を示す。
比率（x:y）は、（酸／塩基）比率に対応する。
実施例１（化合物番号27） ６−メトキシ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−
２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 1.1. ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−メトキシ
フェニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンタン
酸 ４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン−2,6−ジオ
ン27g（158mmol）を、室温で激しく撹拌しながら、酢酸
100mL中のＮ−メチル−４−メトキシアニリン20.0g（14
6mmol）の溶液に加える。室温で５時間撹拌した後、氷
冷水700mLを加え、混合物を30分間撹拌する。明灰褐色
の固体が得られ、これを取り出し、水で洗浄し、ジエチ
ルエーテル中で摩砕し、40℃で24時間五酸化リンにより
乾燥する。
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−
２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 1.1. ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−メトキシ
フェニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンタン
酸 ４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン−2,6−ジオ
ン27g（158mmol）を、室温で激しく撹拌しながら、酢酸
100mL中のＮ−メチル−４−メトキシアニリン20.0g（14
6mmol）の溶液に加える。室温で５時間撹拌した後、氷
冷水700mLを加え、混合物を30分間撹拌する。明灰褐色
の固体が得られ、これを取り出し、水で洗浄し、ジエチ
ルエーテル中で摩砕し、40℃で24時間五酸化リンにより
乾燥する。
固体の生成物28.1gが得られる。
融点＝85〜88℃ 収率＝76％ 1.2. ６−メトキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４
−キノリン酢酸 ３−（アセトキシ）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸41g
（133mmol）を、室温で硫酸（96〜97％）70mLに少しず
つ加え、次いで混合物を撹拌しながら１時間30分80℃に
加熱する。冷却した後、反応媒体を100gの氷及び水100m
Lに注ぎ、混合物を15分間撹拌し、固体を取り出して水
で十分に洗浄した後、50゜で48時間乾燥する。６−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−
キノリン酢酸及び６−メトキシ−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸を集める。
−キノリン酢酸 ３−（アセトキシ）−５−［（４−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸41g
（133mmol）を、室温で硫酸（96〜97％）70mLに少しず
つ加え、次いで混合物を撹拌しながら１時間30分80℃に
加熱する。冷却した後、反応媒体を100gの氷及び水100m
Lに注ぎ、混合物を15分間撹拌し、固体を取り出して水
で十分に洗浄した後、50゜で48時間乾燥する。６−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−
キノリン酢酸及び６−メトキシ−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸を集める。
収率＝45％ 1.3. ６−メトキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４
−キノリン酢酸メチル 塩化チオニル16mL（219mmol）を、メタノール250mL中
の６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−４−キノリン酢酸及び６−メトキシ−２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−１−キノリン酢酸の混合物16.8g（68
mmol）の撹拌懸濁液に室温で滴加した後、16時間撹拌を
継続する。溶媒を真空下で留去し、残留物をジクロロメ
タン400mLに取る。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液次いで水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過及び濃縮の後、２つのエステルの混合物12.6g
（71％）を得る。２つのエステルをメタノール／ジクロ
ロメタン（3:97）混合物で溶出するシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによって分離する。
−キノリン酢酸メチル 塩化チオニル16mL（219mmol）を、メタノール250mL中
の６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−４−キノリン酢酸及び６−メトキシ−２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−１−キノリン酢酸の混合物16.8g（68
mmol）の撹拌懸濁液に室温で滴加した後、16時間撹拌を
継続する。溶媒を真空下で留去し、残留物をジクロロメ
タン400mLに取る。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液次いで水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過及び濃縮の後、２つのエステルの混合物12.6g
（71％）を得る。２つのエステルをメタノール／ジクロ
ロメタン（3:97）混合物で溶出するシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによって分離する。
６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−４−キノリン酢酸メチル4.0g、融点＝129〜130℃
及び６−メトキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−
キノリン酢酸メチル7.8g、融点223〜224℃を得る。
ドロ−４−キノリン酢酸メチル4.0g、融点＝129〜130℃
及び６−メトキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−
キノリン酢酸メチル7.8g、融点223〜224℃を得る。
1.4. ４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−
２（1H）−キノロン ナトリウムボロハイドライド1.4g（37mmol）を、乾燥
テトラヒドロフラン100mL及びメタノール1mL中の６−メ
トキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン酢酸メチ
ル3.1g（12.5mmol）の懸濁液に室温で加え、反応媒体を
還流温度に16時間加熱する。５℃に冷却した後、メタノ
ール1mLを滴加し、次いで、30分後にナトリウムボロハ
イドライド0.5gを加え、反応媒体をさらに８時間加熱す
る。冷却した後、メタノール5mLで処理し、溶媒を留去
して残留物をジクロロメタン200mL及び1N塩酸100mLに取
る。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過し及び真空下で濃縮した後、目的のアルコ
ール1.95gを得る。
２（1H）−キノロン ナトリウムボロハイドライド1.4g（37mmol）を、乾燥
テトラヒドロフラン100mL及びメタノール1mL中の６−メ
トキシ−２−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン酢酸メチ
ル3.1g（12.5mmol）の懸濁液に室温で加え、反応媒体を
還流温度に16時間加熱する。５℃に冷却した後、メタノ
ール1mLを滴加し、次いで、30分後にナトリウムボロハ
イドライド0.5gを加え、反応媒体をさらに８時間加熱す
る。冷却した後、メタノール5mLで処理し、溶媒を留去
して残留物をジクロロメタン200mL及び1N塩酸100mLに取
る。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過し及び真空下で濃縮した後、目的のアルコ
ール1.95gを得る。
収率＝72％ 1.5. ４−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−２
（1H）−キノロン 塩化チオニル3.4mL（46.6mmol）を、クロロホルム50m
L及びジメチルホルムアミド３滴中の４−（２−ヒドロ
キシエチル）−６−メトキシ−２（1H）−キノロン3.11
g（14.2mmol）の懸濁液を室温で撹拌しながら加えた。
懸濁液を還流温度に14時間加熱する（完全な溶解）。室
温に冷却した後、水50mLを反応媒体に滴加し、混合物を
30分間撹拌する。有機相を回収し、静置させて分離し、
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾
液を真空下で濃縮する。淡黄色の固体3.2gを得る。
（1H）−キノロン 塩化チオニル3.4mL（46.6mmol）を、クロロホルム50m
L及びジメチルホルムアミド３滴中の４−（２−ヒドロ
キシエチル）−６−メトキシ−２（1H）−キノロン3.11
g（14.2mmol）の懸濁液を室温で撹拌しながら加えた。
懸濁液を還流温度に14時間加熱する（完全な溶解）。室
温に冷却した後、水50mLを反応媒体に滴加し、混合物を
30分間撹拌する。有機相を回収し、静置させて分離し、
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾
液を真空下で濃縮する。淡黄色の固体3.2gを得る。
融点＝231〜232℃ 収率＝94％ 1.6. ６−メトキシ−４−［２−［４−（チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ４−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−２（1H）
−キノロン1.2g（5mmol）をアセトニトリル15mL中の４
−（１−ピペラジニル）（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン
1.2g（5.5mmol）及び炭酸水素ナトリウム0.44g（5.25mm
ol）の懸濁液に加え、次いで反応混合物を還流温度に10
時間加熱する。真空下で溶媒を留去した後、残留物をジ
クロロメタン100mLに取り、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液次いで水で順次に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濾過して濾液を濃縮し、粗製物を、微量の水性
アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（5:95）
混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。
−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ４−（２−クロロエチル）−６−メトキシ−２（1H）
−キノロン1.2g（5mmol）をアセトニトリル15mL中の４
−（１−ピペラジニル）（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン
1.2g（5.5mmol）及び炭酸水素ナトリウム0.44g（5.25mm
ol）の懸濁液に加え、次いで反応混合物を還流温度に10
時間加熱する。真空下で溶媒を留去した後、残留物をジ
クロロメタン100mLに取り、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液次いで水で順次に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濾過して濾液を濃縮し、粗製物を、微量の水性
アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（5:95）
混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。
生成物0.50gが塩基の形態で得られる。
収率＝24％ 二塩酸塩をメタノール／塩酸／エーテル混合物中で製
造する。
造する。
融点＝254℃（分解） 実施例２（化合物番号28） ４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジル］エチル］−６−メトキシ−２（1H）−キノロ
ン塩酸塩（1:1） アセトニトリル20mL中の４−（２−クロロエチル）−
６−メトキシ−２（1H）−キノロン1.1g（4.6mmol）、
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン1.0g（5.5m
mol）及び炭酸水素ナトリウム0.38g（4.6mmol）の混合
物を還流温度に8.5時間加熱する。次いで、反応媒体を
蒸発乾固し、粗製物を、微量の水性アンモニアを含むメ
タノール／ジクロロメタン（5:95）で溶出するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
ペリジル］エチル］−６−メトキシ−２（1H）−キノロ
ン塩酸塩（1:1） アセトニトリル20mL中の４−（２−クロロエチル）−
６−メトキシ−２（1H）−キノロン1.1g（4.6mmol）、
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン1.0g（5.5m
mol）及び炭酸水素ナトリウム0.38g（4.6mmol）の混合
物を還流温度に8.5時間加熱する。次いで、反応媒体を
蒸発乾固し、粗製物を、微量の水性アンモニアを含むメ
タノール／ジクロロメタン（5:95）で溶出するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
目的の化合物0.53gが塩基の形態で得られる。
収率＝30％ 二塩酸塩をメタノール／塩酸混合物中で製造する。
融点＝237℃（分解） 実施例３（化合物番号４） ６−クロロ−４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジル］エチル］−１−メチル−２（1
H）−キノロン塩酸塩（1:1） 3.1. ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−クロロフ
ェニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸 ４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン−2,6−ジオ
ン19.8g（116mmol）を、純粋な酢酸40mL中の４−クロロ
−Ｎ−メチルベンゼンアミン15.0g（106mmol）の撹拌溶
液に少しずつ加える。反応媒体を35℃で３時間撹拌す
る。室温に冷却し、氷冷水10mLで希釈する。固体を取り
出し、水で十分に洗浄し、40℃で48時間乾燥する。
ル）−１−ピペリジル］エチル］−１−メチル−２（1
H）−キノロン塩酸塩（1:1） 3.1. ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−クロロフ
ェニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸 ４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン−2,6−ジオ
ン19.8g（116mmol）を、純粋な酢酸40mL中の４−クロロ
−Ｎ−メチルベンゼンアミン15.0g（106mmol）の撹拌溶
液に少しずつ加える。反応媒体を35℃で３時間撹拌す
る。室温に冷却し、氷冷水10mLで希釈する。固体を取り
出し、水で十分に洗浄し、40℃で48時間乾燥する。
目的の化合物25.5gが非晶質の固体の形態で得られ、
これをそれ以上精製することなく次の工程に使用する。
これをそれ以上精製することなく次の工程に使用する。
収率＝77％ 3.2. ６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸 ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−クロロフェニ
ル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸25.5
g（81.8mmol）を濃硫酸40mL中へ室温で激しく撹拌しな
がら少しずつ導入し、次いで反応媒体を85℃に60分間加
熱する。冷却した後、この溶液を氷500g及び水500mLの
混合物に注ぐ。得られた灰色の固体を取り出し、水で洗
浄し、次いでエーテル中で摩砕し、40℃に24時間乾燥す
る。
ヒドロ−４−キノリン酢酸 ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−クロロフェニ
ル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸25.5
g（81.8mmol）を濃硫酸40mL中へ室温で激しく撹拌しな
がら少しずつ導入し、次いで反応媒体を85℃に60分間加
熱する。冷却した後、この溶液を氷500g及び水500mLの
混合物に注ぐ。得られた灰色の固体を取り出し、水で洗
浄し、次いでエーテル中で摩砕し、40℃に24時間乾燥す
る。
目的の化合物9.47gが得られ、この生成物をそれ以上
精製することなく次の工程に使用する。
精製することなく次の工程に使用する。
収率＝46％ 3.3. ６−クロロ−１−メチル−1,2−ジヒドロ−４−
キノリン酢酸メチル 塩化チオニル11mL（147mmol）を、メタノール150mL中
の６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−４−キノリン酢酸メチル12.5g（49mmol）の撹拌し
た懸濁液に約30分間かけて滴加する。混合物を室温で17
時間撹拌し、溶媒を真空下で留去する。残留物をジクロ
ロメタン400mLに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、有機相を濾過して、濾液を濃縮する。目的の生成物
11.16gを得る。
キノリン酢酸メチル 塩化チオニル11mL（147mmol）を、メタノール150mL中
の６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−４−キノリン酢酸メチル12.5g（49mmol）の撹拌し
た懸濁液に約30分間かけて滴加する。混合物を室温で17
時間撹拌し、溶媒を真空下で留去する。残留物をジクロ
ロメタン400mLに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、有機相を濾過して、濾液を濃縮する。目的の生成物
11.16gを得る。
収率＝85％ 融点99〜101℃ 3.4. ６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２（1H）−キノロン ナトリウムボロハイドライド3.0g（79mmol）を、メタ
ノール10mL及び乾燥テトラヒドロフラン100mL中の６−
クロロ−１−メチル−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢
酸メチル5.9g（23.4mmol）の懸濁液に加え、次いで混合
物を還流温度に９時間加熱する。冷却した後、溶媒を真
空下で留去し、残留物をジクロロメタン400mL及び3N塩
酸100mLに取る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過して濾液を濃塾する。粗製物をメタノー
ル／ジクロロメタン（5:95）混合物で溶出するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
−メチル−２（1H）−キノロン ナトリウムボロハイドライド3.0g（79mmol）を、メタ
ノール10mL及び乾燥テトラヒドロフラン100mL中の６−
クロロ−１−メチル−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢
酸メチル5.9g（23.4mmol）の懸濁液に加え、次いで混合
物を還流温度に９時間加熱する。冷却した後、溶媒を真
空下で留去し、残留物をジクロロメタン400mL及び3N塩
酸100mLに取る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過して濾液を濃塾する。粗製物をメタノー
ル／ジクロロメタン（5:95）混合物で溶出するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
目的のアルコール5.9gが得られる。
収率＝92％ 融点＝169〜170℃ 3.5. ６−クロロ−４−（２−クロロエチル）−１−メ
チル−２（1H）−キノロン 塩化チオニル5.5mL（75mmol）を、クロロホルム120mL
中の６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
メチル−２（1H）−キノロン5.9g（24.8mmol）、ピリジ
ン２滴及びジメチルホルムアミド２滴の懸濁液に滴加す
る。反応媒体を2.5時間温和に加熱還流した後、実施例
1.5.に記載の通りに処理する。
チル−２（1H）−キノロン 塩化チオニル5.5mL（75mmol）を、クロロホルム120mL
中の６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
メチル−２（1H）−キノロン5.9g（24.8mmol）、ピリジ
ン２滴及びジメチルホルムアミド２滴の懸濁液に滴加す
る。反応媒体を2.5時間温和に加熱還流した後、実施例
1.5.に記載の通りに処理する。
目的の生成物5.4gが得られる。
収率＝86％ 融点＝120〜122℃ 3.6. ６−クロロ−４−［２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリシル］エチル］−１−メチル−
２（1H）−キノロン塩酸塩（1:1） アセトニトリル15mL中の６−クロロ４−（２−クロロ
エチル）−１−メチル−２（1H）−キノロン0.90g（3.5
mmol）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン0.
71g（4.0mmol）及び炭酸水素ナトリウム0.60g（7.0mmo
l）の混合物を11時間加熱還流する。次いで、反応媒体
を蒸発乾固し、粗製物を微量の水性アンモニアを含むメ
タノール／ジクロロメタン（4:96）で溶出するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
ンゾイル）−１−ピペリシル］エチル］−１−メチル−
２（1H）−キノロン塩酸塩（1:1） アセトニトリル15mL中の６−クロロ４−（２−クロロ
エチル）−１−メチル−２（1H）−キノロン0.90g（3.5
mmol）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン0.
71g（4.0mmol）及び炭酸水素ナトリウム0.60g（7.0mmo
l）の混合物を11時間加熱還流する。次いで、反応媒体
を蒸発乾固し、粗製物を微量の水性アンモニアを含むメ
タノール／ジクロロメタン（4:96）で溶出するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
目的の生成物0.86gが塩基の形態で得られる。
収率＝62％ 塩酸塩をメタノール／塩酸／エーテル混合物中で製造
する。
する。
融点＝244℃（分解） 実施例４（化合物番号５） ６−フルオロ−１−メチル−４−［２−［４−（チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 4.1. ３−（アセトキシ）−５−［（４−フルオロフェ
ニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸 ４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン−2,6−ジオ
ン9.93g（58.4mmol）を、純粋な酢酸25mL中のＮ−メチ
ル−４−フルオロアニリン6.64g（53.1mmol）の撹拌溶
液に少しずつ加える。反応媒体を35℃で２時間撹拌し、
室温に冷却し、氷冷水500mL中に希釈する。得られた固
体を回収し、取り出し、水で十分に洗浄してオーブン
（40℃）中で48時間乾燥する。
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 4.1. ３−（アセトキシ）−５−［（４−フルオロフェ
ニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸 ４−（アセチルオキシ）−2H,3H−ピラン−2,6−ジオ
ン9.93g（58.4mmol）を、純粋な酢酸25mL中のＮ−メチ
ル−４−フルオロアニリン6.64g（53.1mmol）の撹拌溶
液に少しずつ加える。反応媒体を35℃で２時間撹拌し、
室温に冷却し、氷冷水500mL中に希釈する。得られた固
体を回収し、取り出し、水で十分に洗浄してオーブン
（40℃）中で48時間乾燥する。
50℃以下で融解する目的の化合物12.05gが非晶質の固
体として得られる。
体として得られる。
収率＝76％ 4.2. ６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−1,2−
ジヒドロ−４−キノリン酢酸 ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−フルオロフェ
ニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸3
1.8g（107mmol）を濃硫酸130mL中に室温で激しく撹拌し
ながら少しずつ導入し、次いで反応媒体を90℃に90分間
撹拌する。冷却した後、この溶液を氷500g及び水500mL
の混合物に注ぐ。得られた灰色の固体を取り出す。水で
洗浄した後、エーテル中で摩砕し、40℃で24時間乾燥す
る。
ジヒドロ−４−キノリン酢酸 ３−（アセチルオキシ）−５−［（４−フルオロフェ
ニル）メチルアミノ］−５−オキソ−２−ペンテン酸3
1.8g（107mmol）を濃硫酸130mL中に室温で激しく撹拌し
ながら少しずつ導入し、次いで反応媒体を90℃に90分間
撹拌する。冷却した後、この溶液を氷500g及び水500mL
の混合物に注ぐ。得られた灰色の固体を取り出す。水で
洗浄した後、エーテル中で摩砕し、40℃で24時間乾燥す
る。
目的の生成物11.37gが得られる。
融点＝230℃ 収率＝45％ 4.3. ６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−1,2−
ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル 塩化チオニル16mL（219mmol）を、メタノール120mL中
の６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−４−キノリン酢酸11.37g（49.38mmol）の混合物
の撹拌懸濁液に約30分間かけて滴加する。混合物を室温
で一晩撹拌し（13時間）、溶媒を真空下で留去する。残
留物をジクロロメタン400mLに溶解した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、目的の生成物
9.6gを得る。
ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル 塩化チオニル16mL（219mmol）を、メタノール120mL中
の６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−４−キノリン酢酸11.37g（49.38mmol）の混合物
の撹拌懸濁液に約30分間かけて滴加する。混合物を室温
で一晩撹拌し（13時間）、溶媒を真空下で留去する。残
留物をジクロロメタン400mLに溶解した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、目的の生成物
9.6gを得る。
収率＝78％ 融点＝134〜135℃ 4.4. ６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２（1H）キノロン ナトリウムボロハイドライド3.78（100mmol）を、乾
燥テトラヒドロフラン100mL中の６−フルオロ−１−メ
チル−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢酸
メチル8.0g（32mmol）の懸濁液に加え、混合物を20時間
加熱還流する。５℃に冷却した後、メタノール2mLを滴
加し、さらにナトリウムボロハイドライド3gを加えて混
合物を12時間加熱還流する。溶媒を真空下で留去し、残
留物をジクロロメタン400mL及び2N塩酸150mLに取り、有
機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
して濾液を濃縮する。
１−メチル−２（1H）キノロン ナトリウムボロハイドライド3.78（100mmol）を、乾
燥テトラヒドロフラン100mL中の６−フルオロ−１−メ
チル−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢酸
メチル8.0g（32mmol）の懸濁液に加え、混合物を20時間
加熱還流する。５℃に冷却した後、メタノール2mLを滴
加し、さらにナトリウムボロハイドライド3gを加えて混
合物を12時間加熱還流する。溶媒を真空下で留去し、残
留物をジクロロメタン400mL及び2N塩酸150mLに取り、有
機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
して濾液を濃縮する。
目的のアルコール4.7gが得られる。
収率＝66％ 融点153〜154℃ 4.5. ４−（２−クロロエチル）−６−フルオロ−１−
メチル−２（1H）−キノロン 塩化チオニル3mL（41mmol）を、クロロホルム100mL、
ピリジン２滴及びジメチルホルムアミド２滴中の６−フ
ルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
２（1H）−キノロン2.2g（9.95mmol）の撹拌懸濁液に滴
加する。反応媒体を4.5時間温和に加熱還流する。室温
に冷却した後、水50mLを反応媒体に滴加し、混合物を30
分間撹拌する。有機相を回収し、静置した後分離し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過する。濾液を
真空下で濃縮する。
メチル−２（1H）−キノロン 塩化チオニル3mL（41mmol）を、クロロホルム100mL、
ピリジン２滴及びジメチルホルムアミド２滴中の６−フ
ルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
２（1H）−キノロン2.2g（9.95mmol）の撹拌懸濁液に滴
加する。反応媒体を4.5時間温和に加熱還流する。室温
に冷却した後、水50mLを反応媒体に滴加し、混合物を30
分間撹拌する。有機相を回収し、静置した後分離し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過する。濾液を
真空下で濃縮する。
目的の塩化物2.36gが得られる。
収率＝98％ 融点＝141〜142℃ 4.6. ６−フルオロ−１−メチル−４−［２−［４−
（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:
1） ４−（２−クロロエチル）−６−フルオロ−１−メチ
ル−２（1H）−キノロン1.4g（5.8mmol）を、アセトニ
トリル20mL中の４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン1.3g（5.9mmol）及び炭酸水素ナトリウ
ム0.50g（5.95mmol）の混合物に加え、反応媒体を55〜6
0℃に18時間加熱する。溶媒を留去し、残留物をジクロ
ロメタン100mLに取る。これを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
洗浄し、濾過して濾液を濃縮する。粗製物を、微量の水
性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（5:9
5）混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。目的の生成物0.70gが塩
基の形態で得られる。
（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:
1） ４−（２−クロロエチル）−６−フルオロ−１−メチ
ル−２（1H）−キノロン1.4g（5.8mmol）を、アセトニ
トリル20mL中の４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン1.3g（5.9mmol）及び炭酸水素ナトリウ
ム0.50g（5.95mmol）の混合物に加え、反応媒体を55〜6
0℃に18時間加熱する。溶媒を留去し、残留物をジクロ
ロメタン100mLに取る。これを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
洗浄し、濾過して濾液を濃縮する。粗製物を、微量の水
性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン（5:9
5）混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。目的の生成物0.70gが塩
基の形態で得られる。
収率＝27％ この塩基をメタノール10mLに溶解し、エーテル中で過
剰の2N塩酸溶液により塩にする。得られた沈殿を取り出
し、メタノール中で再結晶して真空下で乾燥する。
剰の2N塩酸溶液により塩にする。得られた沈殿を取り出
し、メタノール中で再結晶して真空下で乾燥する。
二塩酸塩0.38gが得られる。
融点＝280℃（分解） 実施例５（化合物番号10） ７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル−1,2−ジヒドロ−１−キノリン酢酸塩酸塩
（2:1） テトラヒドロフラン中のtert−ブチルブロモ酢酸0.5M
溶液2.9mLを、テトラヒドロフラン20mL中の７−フルオ
ロ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（1H）キ
ノロン（実施例４に記載の方法にしたがって３−フルオ
ロアニリンから製造）0.50g（1.23mmol）、新たに摩砕
した水酸化カリウム0.10g（1.79mmol）及びテトラブチ
ルアンモニウムブロミド0.12g（0.37mmol）の混合物に
０〜５℃で滴加する。０〜５℃で30分した後、温度を室
温まで上昇させて撹拌を６時間継続する。溶媒を真空下
で留去し、残留物をジクロロメタン100mLに取り、有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。粗
製物を、微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジク
ロロメタン（5:95）混合物で溶出するシリカ上のフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、tert−ブチル
Ｎ−アセテート0.48gを、粘稠な、無色の油状物の形
態で得る。
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル−1,2−ジヒドロ−１−キノリン酢酸塩酸塩
（2:1） テトラヒドロフラン中のtert−ブチルブロモ酢酸0.5M
溶液2.9mLを、テトラヒドロフラン20mL中の７−フルオ
ロ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−
４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２（1H）キ
ノロン（実施例４に記載の方法にしたがって３−フルオ
ロアニリンから製造）0.50g（1.23mmol）、新たに摩砕
した水酸化カリウム0.10g（1.79mmol）及びテトラブチ
ルアンモニウムブロミド0.12g（0.37mmol）の混合物に
０〜５℃で滴加する。０〜５℃で30分した後、温度を室
温まで上昇させて撹拌を６時間継続する。溶媒を真空下
で留去し、残留物をジクロロメタン100mLに取り、有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。粗
製物を、微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジク
ロロメタン（5:95）混合物で溶出するシリカ上のフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、tert−ブチル
Ｎ−アセテート0.48gを、粘稠な、無色の油状物の形
態で得る。
収率＝75％ 酢酸エチル中の3N塩酸溶液50mLをこの油状物に加え、
混合物を室温で４時間撹拌する。これを蒸発乾固し、得
られた白色の固体をエーテルで摩砕し、真空下で乾燥す
る。
混合物を室温で４時間撹拌する。これを蒸発乾固し、得
られた白色の固体をエーテルで摩砕し、真空下で乾燥す
る。
目的の酸0.47gが二塩酸塩の形態で得られる。
収率＝87％ 融点＝218〜220℃（分解） 実施例６（化合物番号12） ７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−1,2−ジヒドロ−１−キノリンアセトア
ミド塩酸塩（2:1） テトラヒドロフラン中のブロモアセトアミドの0.5M溶
液3.9mLを、テトラヒドロフラン25mL中の７−フルオロ
−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４
−イル）エチル］−２（1H）−キノロン0.53g（1.3mmo
l）、摩砕した水酸化カリウム0.1g（1.79mmol）及びテ
トラブチルアンモニウムブロミド0.13g（0.4mmol）の撹
拌混合物に０〜５℃で滴加する。30分後、温度を室温ま
で上昇させ、混合物をこの温度で20時間撹拌する。反応
媒体を真空下で蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン10
0mLに取る。この溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮する。粗製物をエーテル／ジ
クロロメタン（1:3）混合物中で摩砕した後、この固体
を取り出し、メタノール／酢酸エチル（10:90）混合
物、次いで微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジ
クロロメタン（10:90）混合物で溶出するシリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−1,2−ジヒドロ−１−キノリンアセトア
ミド塩酸塩（2:1） テトラヒドロフラン中のブロモアセトアミドの0.5M溶
液3.9mLを、テトラヒドロフラン25mL中の７−フルオロ
−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４
−イル）エチル］−２（1H）−キノロン0.53g（1.3mmo
l）、摩砕した水酸化カリウム0.1g（1.79mmol）及びテ
トラブチルアンモニウムブロミド0.13g（0.4mmol）の撹
拌混合物に０〜５℃で滴加する。30分後、温度を室温ま
で上昇させ、混合物をこの温度で20時間撹拌する。反応
媒体を真空下で蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン10
0mLに取る。この溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮する。粗製物をエーテル／ジ
クロロメタン（1:3）混合物中で摩砕した後、この固体
を取り出し、メタノール／酢酸エチル（10:90）混合
物、次いで微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジ
クロロメタン（10:90）混合物で溶出するシリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
白色の固体0.303gを得、この固体を2M塩酸／エーテル
／メタノール混合物中で二塩酸塩に変換する。
／メタノール混合物中で二塩酸塩に変換する。
二塩酸塩0.32gが得られる。
融点＝280℃（分解） 実施例７（化合物番号20） １−メチル−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−1,2−ジヒドロ−６−キノリンカルボニ
トリル塩酸塩（2:1） 7.1. ６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸メチル トリメチルシリルシアニド1.1mL（8.4mmol）次いでテ
トラキスフェニルホスフィンパラジウム0.15g（0.13mmo
l）を、無水トリエチルアミン6mL中の６−ヨード−１−
メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢
酸メチル（実施例１に記載の方法にしたがってＮ−メチ
ル−４−ヨードアニリンから製造する）0.50g（1.4mmo
l）の溶液に加える。次いで、反応媒体を窒素雰囲気下
で４時間加熱還流する。室温に冷却した後、この媒体を
トルエン60mL及び水60mLに注ぐ。有機相を水で洗浄し、
最初の水相をジクロロメタンで再抽出する。有機相を集
め、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮する。残留
物をメタノール／ジクロロメタン（5:95）混合物で溶出
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製する。
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−1,2−ジヒドロ−６−キノリンカルボニ
トリル塩酸塩（2:1） 7.1. ６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸メチル トリメチルシリルシアニド1.1mL（8.4mmol）次いでテ
トラキスフェニルホスフィンパラジウム0.15g（0.13mmo
l）を、無水トリエチルアミン6mL中の６−ヨード−１−
メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢
酸メチル（実施例１に記載の方法にしたがってＮ−メチ
ル−４−ヨードアニリンから製造する）0.50g（1.4mmo
l）の溶液に加える。次いで、反応媒体を窒素雰囲気下
で４時間加熱還流する。室温に冷却した後、この媒体を
トルエン60mL及び水60mLに注ぐ。有機相を水で洗浄し、
最初の水相をジクロロメタンで再抽出する。有機相を集
め、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮する。残留
物をメタノール／ジクロロメタン（5:95）混合物で溶出
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製する。
目的のニトリル0.313gが得られる。
収率＝87％ 融点＝202〜203℃ 7.2. ６−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２（1H）−キノロン 7.2.1. ６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−1,2−
ジヒドロ−４−キノリン酢酸 水酸化リチウムの0.5M溶液10.4mL（5.2mmol）を、メ
タノール10mL中の６−シアノ−１−メチル−２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル1.21g（4.7m
mol）に０〜５℃で滴加する。温度を室温まで上昇さ
せ、反応媒体を２時間撹拌する。これを氷冷水250mLに
注ぎ、4N塩酸でpH2〜３に酸性化する。形成した白色の
沈殿を取り出し、水で洗浄した後、真空下40℃にて乾燥
する。
−メチル−２（1H）−キノロン 7.2.1. ６−シアノ−１−メチル−２−オキソ−1,2−
ジヒドロ−４−キノリン酢酸 水酸化リチウムの0.5M溶液10.4mL（5.2mmol）を、メ
タノール10mL中の６−シアノ−１−メチル−２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢酸メチル1.21g（4.7m
mol）に０〜５℃で滴加する。温度を室温まで上昇さ
せ、反応媒体を２時間撹拌する。これを氷冷水250mLに
注ぎ、4N塩酸でpH2〜３に酸性化する。形成した白色の
沈殿を取り出し、水で洗浄した後、真空下40℃にて乾燥
する。
目的の生成物0.85gが得られる。
収率＝75％ 融点＝238℃ 7.2.2. ６−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２（1H）−キノロン トリエチルアミン0.22mL（1.58mmol）を、テトラヒド
ロフラン10mL中の６−シアノ−１−メチル−２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢酸0.365g（1.51mmo
l）の懸濁液に−10℃にて加え、次いでエチルクロロホ
ルメート0.16mL（1.6mmol）を滴加する。−10℃で45分
間撹拌した後、反応媒体を濾過し、固体を３×8mLのテ
トラヒドロフランでゆすぐ。ナトリウムボロハイドライ
ド0.25g（6.61mmol）次いでメタノール0.94mLをこの濾
液に５〜10℃にて加える。５〜10℃で２時間撹拌した
後、1N無水塩酸溶液13mLを加える。混合物をジクロロメ
タン次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、真空下で乾燥する。
１−メチル−２（1H）−キノロン トリエチルアミン0.22mL（1.58mmol）を、テトラヒド
ロフラン10mL中の６−シアノ−１−メチル−２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−４−キノリン酢酸0.365g（1.51mmo
l）の懸濁液に−10℃にて加え、次いでエチルクロロホ
ルメート0.16mL（1.6mmol）を滴加する。−10℃で45分
間撹拌した後、反応媒体を濾過し、固体を３×8mLのテ
トラヒドロフランでゆすぐ。ナトリウムボロハイドライ
ド0.25g（6.61mmol）次いでメタノール0.94mLをこの濾
液に５〜10℃にて加える。５〜10℃で２時間撹拌した
後、1N無水塩酸溶液13mLを加える。混合物をジクロロメ
タン次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、真空下で乾燥する。
生成物0.315gが得られる。
収率＝92％ 融点＝231〜233℃ 7.3. ４−（２−ブロモエチル）−６−シアノ−１−メ
チル−２（1H）−キノロン ６−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−２（1H）−キノロン0.24g（1.05mmol）をジクロ
ロメタン14mL中のジブロモトリフェニルホスホラン0.48
g（1.14mmol）に室温にて少しずつ加える。室温で75分
間撹拌した後、反応媒体をジクロロメタン200mLに注
ぎ、混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。白色の残留物をジ
エチルエーテル中で摩砕する。得られた固体を最小量の
ジクロロメタン中に取り、混合物をシリカ層で急速に濾
過し、エーテルで抽出し、濾液を留去する。
チル−２（1H）−キノロン ６−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−２（1H）−キノロン0.24g（1.05mmol）をジクロ
ロメタン14mL中のジブロモトリフェニルホスホラン0.48
g（1.14mmol）に室温にて少しずつ加える。室温で75分
間撹拌した後、反応媒体をジクロロメタン200mLに注
ぎ、混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。白色の残留物をジ
エチルエーテル中で摩砕する。得られた固体を最小量の
ジクロロメタン中に取り、混合物をシリカ層で急速に濾
過し、エーテルで抽出し、濾液を留去する。
生成物0.20gを得、この生成物をそれ以上処理するこ
となく次の工程に用いる。
となく次の工程に用いる。
収率＝65％ 7.4. １−メチル−２−オキソ−４−［２−［４−（チ
エノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） アセトニトリル10mL中の４−（２−ブロモエチル）−
６−シアノ−１−メチル−２−（1H）−キノロン0.19g
（0.65mmol）、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン0.15g（0.65mmol）及び炭酸水素ナトリ
ウム0.09g（0.11mmol）の混合物を55℃に36時間加熱す
る。反応媒体を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム100m
Lに取り、有機相を水で洗浄する。これを硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮し、粗製物を微量の水性アンモニアを
含むメタノール／ジクロロメタン（1:9）混合物で溶出
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製する。
エノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） アセトニトリル10mL中の４−（２−ブロモエチル）−
６−シアノ−１−メチル−２−（1H）−キノロン0.19g
（0.65mmol）、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン0.15g（0.65mmol）及び炭酸水素ナトリ
ウム0.09g（0.11mmol）の混合物を55℃に36時間加熱す
る。反応媒体を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム100m
Lに取り、有機相を水で洗浄する。これを硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮し、粗製物を微量の水性アンモニアを
含むメタノール／ジクロロメタン（1:9）混合物で溶出
するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製する。
塩基0.211gを、無色の油状物として得る。
収率＝48％ 二塩酸塩は、メタノール／エーテル/2N塩酸混合物中
で製造する。
で製造する。
生成物0.182gが二塩酸塩の形態で得られる。
融点＝200℃（分解） 実施例８（化合物番号17） ６−ヒドロキシ−１−メチル−４−［２−［４−（チエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ６−メトキシ−１−メチル−４−［２−［４−（チエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン（実施例１にしたが
って６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸メチルから得られる）0.47g
（1.08mmol）を48％臭化水素酸25mLに加え、混合物を３
時間加熱還流する。冷却した後、灰色の沈殿を濾過し、
冷却水で洗浄して真空下40℃にて乾燥する。生成物0.44
4gをジヒドロブロミドの形態で得る。
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ６−メトキシ−１−メチル−４−［２−［４−（チエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン（実施例１にしたが
って６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−４−キノリン酢酸メチルから得られる）0.47g
（1.08mmol）を48％臭化水素酸25mLに加え、混合物を３
時間加熱還流する。冷却した後、灰色の沈殿を濾過し、
冷却水で洗浄して真空下40℃にて乾燥する。生成物0.44
4gをジヒドロブロミドの形態で得る。
収率＝71％ この生成物0.14g（0.24mmol）を無水メタノール中の
3.7N塩酸20mLに取り、混合物を室温で３時間撹拌する。
沈殿を取り出し、ジエチルエーテルでゆすぎ、オーブン
中で乾燥する。
3.7N塩酸20mLに取り、混合物を室温で３時間撹拌する。
沈殿を取り出し、ジエチルエーテルでゆすぎ、オーブン
中で乾燥する。
目的の生成物0.112gが得られる。
収率＝95％ 融点＝227℃（分解） 実施例９（化合物番号18） ６−ニトロ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２
（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 9.1. ４−（２−クロロエチル）−６−ニトロ−２（1
H）−キノロン ４−（２−クロロエチル）−２（1H）−キノロン20.0
g（96.4mmol）を65％硝酸120mL及び濃硫酸80mLの５℃に
冷却した混合物に少しずつ加え、混合物を45℃に２時間
加熱する。反応媒体を氷冷水600mLに注ぎ、淡黄色の沈
殿を取り出し、水でゆすいで真空下で乾燥する。
リジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２
（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 9.1. ４−（２−クロロエチル）−６−ニトロ−２（1
H）−キノロン ４−（２−クロロエチル）−２（1H）−キノロン20.0
g（96.4mmol）を65％硝酸120mL及び濃硫酸80mLの５℃に
冷却した混合物に少しずつ加え、混合物を45℃に２時間
加熱する。反応媒体を氷冷水600mLに注ぎ、淡黄色の沈
殿を取り出し、水でゆすいで真空下で乾燥する。
目的の生成物22.5gが得られる。
収率＝92％ 融点＝239〜237℃ 9.2. ６−ニトロ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ジメチルホルムアミド10mL中の４−（２−クロロエチ
ル）−６−ニトロ−２（1H）−キノロン1g（3.96mmo
l）、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2−ｃ］ピリ
ジン0.87g（4mmol）及び0.5g（5.95mmol）炭酸水素ナト
リウムの混合物を50℃に20時間加熱する。次いで、残留
物を濾過し、水で洗浄し、水200mLを濾液に加え、生成
した沈殿を取り出し、真空下で乾燥する。
ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ジメチルホルムアミド10mL中の４−（２−クロロエチ
ル）−６−ニトロ−２（1H）−キノロン1g（3.96mmo
l）、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2−ｃ］ピリ
ジン0.87g（4mmol）及び0.5g（5.95mmol）炭酸水素ナト
リウムの混合物を50℃に20時間加熱する。次いで、残留
物を濾過し、水で洗浄し、水200mLを濾液に加え、生成
した沈殿を取り出し、真空下で乾燥する。
目的の化合物1.28gが塩基の形態で得られる。
収率＝74％ 塩酸塩は、メタノール／エーテル／塩酸混合物中で製
造する。
造する。
融点＝242℃（分解） 実施例10（化合物番号16） ６−アミノ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２
（1H）−キノロン塩酸塩（3:1） 10.1. ６−アミノ−４−（２−クロロエチル）−２（1
H）−キノロン塩酸塩（1:1） パラジウム炭（５％Pd）0.70gを、メタノール300mL中
の４−（２−クロロエチル）−６−ニトロ−２（1H）−
キノロン3.5g（13.8mmol）の懸濁液に室温で加え、混合
物を8psi（0.06MPa）の水素圧下で３時間撹拌する。触
媒を濾過し、濾液を濃縮する。
リジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２
（1H）−キノロン塩酸塩（3:1） 10.1. ６−アミノ−４−（２−クロロエチル）−２（1
H）−キノロン塩酸塩（1:1） パラジウム炭（５％Pd）0.70gを、メタノール300mL中
の４−（２−クロロエチル）−６−ニトロ−２（1H）−
キノロン3.5g（13.8mmol）の懸濁液に室温で加え、混合
物を8psi（0.06MPa）の水素圧下で３時間撹拌する。触
媒を濾過し、濾液を濃縮する。
生成物2.97gが塩基の形態で得られる。
塩酸塩をメタノール／エーテル／塩酸混合物中で製造
する。
する。
融点＞290℃ 10.2. ６−アミノ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−
ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２−（1H）−キノロン塩酸塩（3:1） ジメチルホルムアミド10mL中の６−アミノ−４−（２
−クロロエチル）−２（1H）−キノロン塩酸塩0.35g
（1.35mmol）、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン0.33g（1.5mmol）及び炭酸水素ナトリウ
ム0.17g（2mmol）の混合物を60℃で24時間加熱する。室
温に冷却した後、反応媒体を水50mLに希釈し、粗製物を
クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮する。粗製物を、始めに微量のトリエチルア
ミンを含むメタノール／酢酸エチル（6.5:93.5）混合物
で、次いで微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジ
クロロメタン（6.5:93.5）混合物で溶出する、シリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２−（1H）−キノロン塩酸塩（3:1） ジメチルホルムアミド10mL中の６−アミノ−４−（２
−クロロエチル）−２（1H）−キノロン塩酸塩0.35g
（1.35mmol）、４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン0.33g（1.5mmol）及び炭酸水素ナトリウ
ム0.17g（2mmol）の混合物を60℃で24時間加熱する。室
温に冷却した後、反応媒体を水50mLに希釈し、粗製物を
クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮する。粗製物を、始めに微量のトリエチルア
ミンを含むメタノール／酢酸エチル（6.5:93.5）混合物
で、次いで微量の水性アンモニアを含むメタノール／ジ
クロロメタン（6.5:93.5）混合物で溶出する、シリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
生成物0.14gが塩基の形態で得られる。
収率＝26％ 次いで、三塩酸塩を標準的な条件下で製造する。
融点＝233℃（分解） 実施例11（化合物番号33） ６−アセチルアミノ−４−［２−［４−（チエノ［3,2
−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 11.1 ６−アセチルアミノ−４−（２−クロロエチル）
−２（1H）−キノロン塩酸塩（1:1） トリエチルアミン0.75mL（5.39mmol）、次いでアセチ
ルクロリド0.35mL（4.9mmol）を、クロロホルム50mL中
の６−アミノ−４−（２−クロロエチル）−２（1H）−
キノロン1.0g（4.49mmol）の懸濁液に室温で加える。混
合物を16時間撹拌した後、クロロホルム200mL中に希釈
する。懸濁液を1N塩酸水溶液で洗浄し、沈殿を取り出
す。
−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） 11.1 ６−アセチルアミノ−４−（２−クロロエチル）
−２（1H）−キノロン塩酸塩（1:1） トリエチルアミン0.75mL（5.39mmol）、次いでアセチ
ルクロリド0.35mL（4.9mmol）を、クロロホルム50mL中
の６−アミノ−４−（２−クロロエチル）−２（1H）−
キノロン1.0g（4.49mmol）の懸濁液に室温で加える。混
合物を16時間撹拌した後、クロロホルム200mL中に希釈
する。懸濁液を1N塩酸水溶液で洗浄し、沈殿を取り出
す。
目的の化合物0.72gが得られる。
収率＝60％ 11.2. ６−アセチルアミノ−４−［２−［４−（チエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ジメチルホルムアミド10mL中の６−アセチルアミノ−
４−（２−クロロエチル）−２（1H）−キノロン塩酸塩
0.35g（1.32mmol）、４−（１−ピペラジニル）チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン0.38g（1.75mmol）および炭酸水素
ナトリウム0.17g（2mmol）の混合物を60℃に24時間加熱
する。室温に冷却し、反応媒体を水100mL中に希釈し、
５℃で一晩静置する。形成した固体を取り出し、真空下
で乾燥する。粗製物を始めにメタノール／酢酸エチル
（5:95）混合物で、次いで微量の水性アンモニアを含む
メタノール／ジクロロメタン（10:90）混合物で溶出す
る、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製す
る。
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン塩酸塩（2:1） ジメチルホルムアミド10mL中の６−アセチルアミノ−
４−（２−クロロエチル）−２（1H）−キノロン塩酸塩
0.35g（1.32mmol）、４−（１−ピペラジニル）チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン0.38g（1.75mmol）および炭酸水素
ナトリウム0.17g（2mmol）の混合物を60℃に24時間加熱
する。室温に冷却し、反応媒体を水100mL中に希釈し、
５℃で一晩静置する。形成した固体を取り出し、真空下
で乾燥する。粗製物を始めにメタノール／酢酸エチル
（5:95）混合物で、次いで微量の水性アンモニアを含む
メタノール／ジクロロメタン（10:90）混合物で溶出す
る、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製す
る。
生成物0.20gが塩基の形態で得られる。
収率＝34％ 次いで、二塩酸塩を標準的な条件下で製造する。
融点＝225℃（分解） 表の説明： −「塩」の欄中： HClは塩酸塩を意味する。
比率（x:y）は（酸／塩基）の比率を意味する。
表示のない場合、その化合物が塩基の形態であること
を意味する。
を意味する。
−「融点」の欄中： 「（ｄ）」は、分解を伴う融解を意味する。
本発明の化合物を、その化合物のセロトニンアンタゴ
ニスト特性及び治療活性を有する物質としての価値を実
証する薬理試験に付した。
ニスト特性及び治療活性を有する物質としての価値を実
証する薬理試験に付した。
即ち、本発明の化合物を、セロトニンの昇圧作用の阻
害の試験に付した。体重250〜300gの雄性ラット（Sprag
ue−Dawley,Charles River france）を用い、これをペ
ントバルビトンナトリウム（60mg/kg/i.p.）で麻酔し、
人工呼吸下に維持する（HarvardTM呼吸器：呼吸速度70m
L/分、空気の容積1mL/100g体重）。動物は、金属棒を用
い、右眼の眼瞼部を経て導入し、脊柱に沿って挿入して
脊髄切断（pith）する。右及び左の迷走神経を、切断し
（bivagotomy）、右の頸動脈を血紮し、圧力セル（Stat
hamTM P23Db型）を用いて動脈血圧を測定するために左
の頸動脈にカテーテルを挿入（catheterization）す
る。種々化合物の投与のために大腿静脈にカテーテルを
挿入する。用量30μg/kgで静脈投与したセロトニンによ
って誘発される平均動脈血圧の増加を測定する。本発明
の化合物又はビークルを、セロトニン投与の５分前（静
脈内投与について）又は75分前（経口投与について）に
投与する。本発明の化合物は0.001〜10mg/kgの用量で投
与する。セロトニンに対する制御応答の阻害のパーセン
トを、本発明の化合物のセロトニンアンタゴニスト能力
を評価するために用いる。
害の試験に付した。体重250〜300gの雄性ラット（Sprag
ue−Dawley,Charles River france）を用い、これをペ
ントバルビトンナトリウム（60mg/kg/i.p.）で麻酔し、
人工呼吸下に維持する（HarvardTM呼吸器：呼吸速度70m
L/分、空気の容積1mL/100g体重）。動物は、金属棒を用
い、右眼の眼瞼部を経て導入し、脊柱に沿って挿入して
脊髄切断（pith）する。右及び左の迷走神経を、切断し
（bivagotomy）、右の頸動脈を血紮し、圧力セル（Stat
hamTM P23Db型）を用いて動脈血圧を測定するために左
の頸動脈にカテーテルを挿入（catheterization）す
る。種々化合物の投与のために大腿静脈にカテーテルを
挿入する。用量30μg/kgで静脈投与したセロトニンによ
って誘発される平均動脈血圧の増加を測定する。本発明
の化合物又はビークルを、セロトニン投与の５分前（静
脈内投与について）又は75分前（経口投与について）に
投与する。本発明の化合物は0.001〜10mg/kgの用量で投
与する。セロトニンに対する制御応答の阻害のパーセン
トを、本発明の化合物のセロトニンアンタゴニスト能力
を評価するために用いる。
本発明ノ化合物をさらに、単離したイヌ伏在静脈のス
マトリプタン血管収縮のモデルにおいて試験した（５−
HT1様レセプターでのアンタゴニスト活性、Br.J.Pharma
col.1988、94,1123のHUMPHREYらに従う）。
マトリプタン血管収縮のモデルにおいて試験した（５−
HT1様レセプターでのアンタゴニスト活性、Br.J.Pharma
col.1988、94,1123のHUMPHREYらに従う）。
ビーグル犬の又はアングロ−ポイテビン犬の伏在静脈
を、静脈内注入のペンタバルビトン麻酔下に取り出し
た。血管を幅0.4cmの螺旋状に切断し、長さ0.5cmの断片
に分割した。２本のケーブルクランプの間に取り付けた
それぞれの断片を、単離した器官細胞を含む以下の組成
（mM）のKrebs生理溶液20mL中に置いた:NaCl118;KCl4.
7;MgCl21.2;CaCl22.6;NaHCO325;グルコース11.1;アスコ
ルビン酸0.11。カルボゲン（95％O2/5％CO2）の気流
下、pH7.4で37℃に維持した器官を、2gの基準張力下でH
ugo Sachs351型等長計につなぎ、張力の変化を記録する
ことが可能なGould 2400Sポリグラフに接続した。デー
タの入手は、マイクロコンピューターシステムによって
自動化されている。度々なゆすぎを間に入れ、その間に
基準張力を再調整する90分間の休息状態の後、バイアビ
リティーを調べるために器官を３μＭノルアドレナリン
で刺激する。次いで、濃度対スマトリプタンに対する収
縮応答の曲線を、10nM及び10μＭの間で累加式に作成し
た。最大収縮が得られたら（スマトリプタンの２つの連
続的な濃度における効果のプラトウ部分）、調製物をよ
くゆすぎ、器官が最初の張力に戻るよう休息期間を間に
入れる。次いで、試験化合物を、第２の濃度−スマトリ
プタンに対する応答の曲線を作成する15分前に器官の浴
に加える。化合物の存在下で得られた収縮応答を、最初
のスマトリプタン曲線で観察された最大収縮のパーセン
トとして表す。曲線を非直線回帰により分析し、E
max（最大応答）及びEC50（最大応答の50％をもたらす
濃度）が求める。化合物のアンタゴニスト能力を、式KB
＝［化合物の濃度（Ｍ）／（CR−１）（CRは化合物の存
在又は非存在下でのスマトリプタンEC50値の比率）］に
したがって解離定数KBを計算することにより評価する。
結果はpA2＝−log KBで示す。本発明の化合物のpA2値
は、６より大である。
を、静脈内注入のペンタバルビトン麻酔下に取り出し
た。血管を幅0.4cmの螺旋状に切断し、長さ0.5cmの断片
に分割した。２本のケーブルクランプの間に取り付けた
それぞれの断片を、単離した器官細胞を含む以下の組成
（mM）のKrebs生理溶液20mL中に置いた:NaCl118;KCl4.
7;MgCl21.2;CaCl22.6;NaHCO325;グルコース11.1;アスコ
ルビン酸0.11。カルボゲン（95％O2/5％CO2）の気流
下、pH7.4で37℃に維持した器官を、2gの基準張力下でH
ugo Sachs351型等長計につなぎ、張力の変化を記録する
ことが可能なGould 2400Sポリグラフに接続した。デー
タの入手は、マイクロコンピューターシステムによって
自動化されている。度々なゆすぎを間に入れ、その間に
基準張力を再調整する90分間の休息状態の後、バイアビ
リティーを調べるために器官を３μＭノルアドレナリン
で刺激する。次いで、濃度対スマトリプタンに対する収
縮応答の曲線を、10nM及び10μＭの間で累加式に作成し
た。最大収縮が得られたら（スマトリプタンの２つの連
続的な濃度における効果のプラトウ部分）、調製物をよ
くゆすぎ、器官が最初の張力に戻るよう休息期間を間に
入れる。次いで、試験化合物を、第２の濃度−スマトリ
プタンに対する応答の曲線を作成する15分前に器官の浴
に加える。化合物の存在下で得られた収縮応答を、最初
のスマトリプタン曲線で観察された最大収縮のパーセン
トとして表す。曲線を非直線回帰により分析し、E
max（最大応答）及びEC50（最大応答の50％をもたらす
濃度）が求める。化合物のアンタゴニスト能力を、式KB
＝［化合物の濃度（Ｍ）／（CR−１）（CRは化合物の存
在又は非存在下でのスマトリプタンEC50値の比率）］に
したがって解離定数KBを計算することにより評価する。
結果はpA2＝−log KBで示す。本発明の化合物のpA2値
は、６より大である。
本発明の化合物をさらに、ラット大脳皮質の５−HT2
セロトニンレセプターに対する［3H］スピロペリドール
の結合の阻害の試験に付した。この試験のために、ラッ
トの脳を取り出し、皮質を切断し、1Lあたり、pH7.4の
トリス塩酸緩衝液50mmol、NaCl120mmol及びKCl5mmolを
含む20容量の混合物中、０℃にてホモジナイズする。ホ
モジナイズした混合物を40000×ｇで10分間遠心し、そ
の後、２回、ペレットを回収し、同じ緩衝混合物中で懸
濁することにより洗浄し、再びホモジナイズして遠心し
た。最後に最終のペレットを同じ緩衝混合物中で、10mL
の緩衝液に対して500mgの湿組織の割合で希釈する。次
いで、組織を37℃にて、10μmol/Lパルギリンの存在下
で前もって10分間インキュベーションした後、濃度0.3M
の［3H］スピロペリドール（比活性:1molあたり19Ci）
及び0.0001〜100μＭの濃度範囲の試験化合物の存在下
に37℃にて20分間インキュベーションする。
セロトニンレセプターに対する［3H］スピロペリドール
の結合の阻害の試験に付した。この試験のために、ラッ
トの脳を取り出し、皮質を切断し、1Lあたり、pH7.4の
トリス塩酸緩衝液50mmol、NaCl120mmol及びKCl5mmolを
含む20容量の混合物中、０℃にてホモジナイズする。ホ
モジナイズした混合物を40000×ｇで10分間遠心し、そ
の後、２回、ペレットを回収し、同じ緩衝混合物中で懸
濁することにより洗浄し、再びホモジナイズして遠心し
た。最後に最終のペレットを同じ緩衝混合物中で、10mL
の緩衝液に対して500mgの湿組織の割合で希釈する。次
いで、組織を37℃にて、10μmol/Lパルギリンの存在下
で前もって10分間インキュベーションした後、濃度0.3M
の［3H］スピロペリドール（比活性:1molあたり19Ci）
及び0.0001〜100μＭの濃度範囲の試験化合物の存在下
に37℃にて20分間インキュベーションする。
1mLをサンプリングし、真空下で濾過し、フィルター
を5mLの冷却緩衝液で２回洗浄し、乾燥して放射能を測
定する。
を5mLの冷却緩衝液で２回洗浄し、乾燥して放射能を測
定する。
化合物の活性を評価するために、置換剤の濃度の関数
として「3H］スピロペリドールの特異的結合の阻害パー
セントの曲線をプロットする。IC50、即ち特異的結合を
50％阻害する濃度をグラフにより求める。
として「3H］スピロペリドールの特異的結合の阻害パー
セントの曲線をプロットする。IC50、即ち特異的結合を
50％阻害する濃度をグラフにより求める。
特異的結合は、100μM 5−HTによって置換される結合
として定義する。
として定義する。
本発明の化合物のIC50値は１μＭ未満である。
これら試験の結果により、本発明の化合物がセロトニ
ンアンタゴニスト特性を示すことが示された。
ンアンタゴニスト特性を示すことが示された。
このことにより、これら化合物は、セロトニンが関わ
る様々な形態の病状、例えば動脈、静脈、肺動脈、門
脈、腎臓若しくは眼の圧亢進、心臓、腎臓、眼若しくは
大脳の虚血又は下肢の虚血、心不全、心筋梗塞、アンギ
ナ、冠状動脈若しくは末梢血管痙攣、血栓症（血栓崩壊
において、その化合物自身で若しくはアジュバントとし
て）、動脈炎、間欠性跛行、血管形成術後の再狭窄、及
びアテローム硬化、微小循環の障害若しくは肺動脈機能
不全に関わる様々な病状の処置及び防止に使用すること
ができる。これら化合物はまた、単独で又は他の物質と
組み合わせて血管移植手術において使用することができ
る。
る様々な形態の病状、例えば動脈、静脈、肺動脈、門
脈、腎臓若しくは眼の圧亢進、心臓、腎臓、眼若しくは
大脳の虚血又は下肢の虚血、心不全、心筋梗塞、アンギ
ナ、冠状動脈若しくは末梢血管痙攣、血栓症（血栓崩壊
において、その化合物自身で若しくはアジュバントとし
て）、動脈炎、間欠性跛行、血管形成術後の再狭窄、及
びアテローム硬化、微小循環の障害若しくは肺動脈機能
不全に関わる様々な病状の処置及び防止に使用すること
ができる。これら化合物はまた、単独で又は他の物質と
組み合わせて血管移植手術において使用することができ
る。
本発明の化合物は、心臓血管又は心肺動脈に対する活
性を有する他の物質、例えば抗血栓剤、血栓崩壊剤、β
−ブロッカー、カルシウム拮抗剤、トロンボキサン拮抗
剤及びトロンボキサンシンテターゼ阻害剤を組み合わせ
て使用することができる。
性を有する他の物質、例えば抗血栓剤、血栓崩壊剤、β
−ブロッカー、カルシウム拮抗剤、トロンボキサン拮抗
剤及びトロンボキサンシンテターゼ阻害剤を組み合わせ
て使用することができる。
この目的のために、これら化合物を、適当な添加剤と
組み合わせて、経口又は非経口投与に適するすべての剤
型、例えば錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルを含む
カプセル、局所的眼製剤として存在し得る。これらの剤
型中に存在する用量は、１日に１〜数回で、0.1mg〜1g
の投与を可能にする用量である。
組み合わせて、経口又は非経口投与に適するすべての剤
型、例えば錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルを含む
カプセル、局所的眼製剤として存在し得る。これらの剤
型中に存在する用量は、１日に１〜数回で、0.1mg〜1g
の投与を可能にする用量である。
これらはまた、経皮投与に適当なすべての剤型中に存
在し得る。
在し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ (72)発明者 アルトルー，ミシェル フランス75020パリ、リュ・デ・グラ ン・シャン40ア52番 審査官 冨永 保
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、 Ａは、４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）
−１−ピペラジニル基又は４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジル基のいずれかを表し、R1及びR2は
それぞれ独立に、水素原子、又はハロゲン原子、又はア
ミノ基、又はヒドロキシル基、又はニトロ基、又はシア
ノ基、又は（C1−C6）アルキル基、又は（C1−C6）アル
コキシ基、又はトリフルオロメチル基、又はトリフルオ
ロメトキシ基、又は−COOH基、−COOR4基、又は−CONH2
基、又は−CONHR4基、又は−CONR4R5基、又は−SR4基、
又は−SO2R4基、又は−NHCOR4基、又は−NHSO2R4基、又
は−Ｎ（R4）２基（R4及びR5は、それぞれ（C1−C4）ア
ルキル基である）を表し、 R3は、水素原子、又は（C1−C4）アルキル基、又は−
（CH2）pOH、又は−（CH2）pNH2、又は−（CH2）nCOO
H、又は−（CH2）nCOOR4、又は−（CH2）nCONH2、又は
−（CH2）nCONHOH、又は−（CH2）pSH、又は−（CH2）n
SO3H、又は−（CH2）nSO2NH2、又は−（CH2）nSO2NH
R4、又は−（CH2）nSO2NR4R5、又は−（CH2）nCONHR4、
又は−（CH2）nCONR4R5、又は−（CH2）pNHSO2R4、又は
−（CH2）pNHCOR4、又は−（CH2）pOCOR4（式中、R4及
びR5はそれぞれ（C1−C4）アルキル基であり、ｎは１、
２、３又は４であり、ｐは２、３又は４であり、ｍは
２、３又は４である）を表する］ で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸又は
塩基との付加塩。 - 【請求項２】ｍが２であることを特徴とする請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項３】キノロンの６又は７位のR1が、水素、フッ
素、塩素原子、又はアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シ
アノ、（C1−C6）アルキル、メトキシ、トリフルオロメ
トキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ又は
ジメチルアミノ基のいずれかであり、R2が水素原子を表
することを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載
の化合物。 - 【請求項４】R3が、水素原子、又は（C1−C4）アルキル
基、又は−（CH2）pOH、又は−（CH2）nCOOH、又は−
（CH2）nCOOR4、又は−（CH2）nCONH2、又は−（CH2）n
CO2NHR4、又は−（CH2）nCO2NR4R5、又は−（CH2）pOCO
R4（式中、R4及びR5はそれぞれ（C1−C4）アルキル基で
あり、ｎは１、２、３又は４であり、ｐは２、３又は４
である）を表することを特徴とする請求項１〜３のいず
れかに記載の化合物。 - 【請求項５】ｎが１であり、ｐが２であることを特徴と
する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】以下： ６−フルオロ−１−メチル−４−［２−［４−（チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン ７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−1,2−ジヒドロ−１−キノリンアセトア
ミド ７−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−４−［２−
［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１
−ピペラジニル］エチル］−1,2−ジヒドロ−１−キノ
リンアセトアミド ６−クロロ−１−メチル−４−［２−［４−（チエノ
［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−２（1H）−キノロン ６−クロロ−４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−１−メチル−２
（1H）−キノロン ７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−
２（1H）−キノロン ４−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル］エチル］−６−メトキシ−２（1H）−キノ
ロン ６−ヒドロキシ−１−メチル−４−［２−［４−（チエ
ノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニ
ル）エチル］−２（1H）−キノロン ２−［７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−
（チエノ［3,2−ｃ］ピリジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−1,2−ジヒドロ−１−キノリニ
ル］エチルアセテート、および ６−メチル−４−［２−［４−（チエノ［3,2−ｃ］ピ
リジン−４−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２
（1H）−キノロン、並びに 薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩 から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項７】４−（１−ピペラジニル）チエノ［3,2−
ｃ］ピリジン又は４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジンを、式（VII） ［式中、R1、R2、R3及びｍは請求項１と同意義であり、
Ｘは脱離基を表する］で示される化合物と反応させるこ
とを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項８】式（I b） ［式中、Ａ、R1、R2及びｍは請求項１と同意義であり、
R3は水素原子以外である］ で示される化合物の製造方法であって、式（I a） で示される化合物を、式R3BrまたはR3I（R3は請求項１
と同意義である）で示される求電子試薬と反応させるこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項９】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を
含むことを特徴とする医薬。 - 【請求項１０】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
を、薬学的に許容し得る添加剤と組み合わせて含むこと
を特徴とする医薬組成物。
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