CZ288149B6 - Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents
Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288149B6 CZ288149B6 CZ1998786A CZ78698A CZ288149B6 CZ 288149 B6 CZ288149 B6 CZ 288149B6 CZ 1998786 A CZ1998786 A CZ 1998786A CZ 78698 A CZ78698 A CZ 78698A CZ 288149 B6 CZ288149 B6 CZ 288149B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quinolone
- ethyl
- thieno
- piperazinyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- -1 4- (thieno [3,2-c] pyridin-4-yl) -1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- RVGRTFBJOXMFAX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylthieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 RVGRTFBJOXMFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBNXJBFROPBBCC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(OC)=CC=C21 ZBNXJBFROPBBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOSXHELVDCMRDP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 UOSXHELVDCMRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IWUSEHGANVYEQR-UHFFFAOYSA-N (2,6-dioxo-3h-pyran-4-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(=O)OC(=O)C1 IWUSEHGANVYEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PPRXDTMAYMNTSV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC(O)=O)=CC(=O)N(C)C2=C1 PPRXDTMAYMNTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVXGVBWKLNEDV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-cyano-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CC(O)=O)=CC(=O)N(C)C2=C1 NZVXGVBWKLNEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKZAYVQNKUMTSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=CC(=O)N(C)C2=C1 XKZAYVQNKUMTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZAMTBIPGEPCY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound CN1C(=O)C=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 BXZAMTBIPGEPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGFPQMGFJQAUFB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-oxo-1h-quinolin-4-yl)acetic acid Chemical compound N1C(=O)C=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 VGFPQMGFJQAUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCSLMZFGGKPWPX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyran-4-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCOC=C1 OCSLMZFGGKPWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYUZDKTZMGZBNA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-5-[(4-fluorophenyl)methylamino]-5-oxopent-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=CC(O)=O)CC(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 NYUZDKTZMGZBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOHJSUWGUHQCDO-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-5-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-5-oxopent-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)CC(OC(C)=O)=CC(O)=O)C=C1 BOHJSUWGUHQCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOEGEAHPQGODAE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCBr)=CC(=O)N(C)C2=C1 YOEGEAHPQGODAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRGGVDJQPNKQCS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-6-fluoro-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCl)=CC(=O)N(C)C2=C1 FRGGVDJQPNKQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AROBVBZTYCFNQH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCO)C2=CC(OC)=CC=C21 AROBVBZTYCFNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBJMDWKLBQPCAY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(2-chloroethyl)-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(N)=CC=C21 XBJMDWKLBQPCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSLCKYGESXPNNB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 KSLCKYGESXPNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBEJEMJDQBIZFG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(F)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 UBEJEMJDQBIZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYZANCROVNIOPH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 KYZANCROVNIOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRNMULDQUIPRMK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 RRNMULDQUIPRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- ATMXJULQABHEMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-chloro-1-methyl-2h-quinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC(=O)OC)=CCN(C)C2=C1 ATMXJULQABHEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGBIEKOTZHTCU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-fluoro-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)OC)=CC(=O)N(C)C2=C1 DTGBIEKOTZHTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSQFMQJNNXQDHS-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-quinolin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 YSQFMQJNNXQDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFBKLTYCIDUGEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloroethyl)-2-oxo-1h-quinolin-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 KFBKLTYCIDUGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UWPASVUGWUSXNT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=CCNC2=C1 UWPASVUGWUSXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNXPHMCSOGYBN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CBr PCNXPHMCSOGYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHIJNDPXPGLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxo-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinoline-6-carbonitrile Chemical compound C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(C#N)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 JNAHIJNDPXPGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNXZDVEGNIZLG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-oxoquinolin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CHNXZDVEGNIZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CBr LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLMITFMNDOSJI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-5-[(4-chlorophenyl)methylamino]-5-oxopent-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=CC(O)=O)CC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 SJLMITFMNDOSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHZUJMLXLZSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCl)=CC(=O)NC2=C1 VRHZUJMLXLZSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEKDEBSESGRDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCO)=CC(=O)N(C)C2=C1 FCEKDEBSESGRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWGJKVXBNSPQK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-methoxy-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=C1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QPWGJKVXBNSPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1 XCEYKKJMLOFDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C=C1 VLWRKVBQUANIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVRDZGBMDYYQT-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(I)C=C1 IZVRDZGBMDYYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(OC)C=C1 JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXOAWMPQOOXQX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(2-chloroethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(CCCl)C2=CC(N)=CC=C21 FDXOAWMPQOOXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFJZZHAPNFBGW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-chloroethyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCCl)=CC(=O)N(C)C2=C1 ZKFJZZHAPNFBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQMEOCWEXXMMC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCO)=CC(=O)N(C)C2=C1 QAQMEOCWEXXMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJRFZFJVKOWHG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-1-methylquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HOJRFZFJVKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSIPOHYERSEPZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-(2-hydroxyethyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCO)=CC(=O)N(C)C2=C1 FKSIPOHYERSEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADPRRMRSPZBJX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(O)C=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 AADPRRMRSPZBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEXVWAQOYDAEX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methyl-4-[2-(4-thieno[3,2-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C(=O)C=C1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC2=C1C=CS2 IDEXVWAQOYDAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQMQFVWUDJFD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.CN1C(C=CC2=CC(=CC=C12)OC)=O Chemical compound C(C)(=O)O.CN1C(C=CC2=CC(=CC=C12)OC)=O DOMQMQFVWUDJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100165177 Caenorhabditis elegans bath-15 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N alpha-Butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CBr WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PXEKRKVQLLQVKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-cyano-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CC(=O)OC)=CC(=O)N(C)C2=C1 PXEKRKVQLLQVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBJCXKOECYBMI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-iodo-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(I)C=C2C(CC(=O)OC)=CC(=O)N(C)C2=C1 OOBJCXKOECYBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAOGMPJGDRJKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CC(=O)OC)=CC(=O)N(C)C2=C1 IVAOGMPJGDRJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N trans-pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C\C(O)=O YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003600 vasopressic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2(lH)-chinolonu, způsobu jejich přípravy a jejich použití k léčení.
Dosavadní stav techniky
EP 389 352 popisuje deriváty 4-fluorbenzoové kyseliny vykazující smíšenou 5-HT2- a cti— antagonistickou účinnost a uvádí jejich použití při léčení hypertenze, úzkosti a alergií.
J. L. Hemdon a kol., J. Med. Chem. svazek 35, 1992, str. 4903 až 4904 popisují deriváty ketanserinu, tj. chinazolinonové deriváty, vykazující 5-HT2-serotoninovou antagonistickou účinnost.
J. S. New a kol., J. Med. Chem. svazek 32, 1989, str. 1147 až 1156, popisují nové arylpiperidi· nové deriváty a konkrétněji fůro- a pyrrolo[3,2-c]pyridinové deriváty s potenciální antipsychotickou účinností.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
A znamená buď 4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl-l-piperazinylovou skupinu, nebo 4-(4fluorbenzoyl)-l-piperidylovou skupinu,
RiaR2 znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOR4, skupinu -CONH2, skupinu -CONHR4, skupinu -CONR4R5, skupinu -SR4, skupinu -SO2R4, skupinu -NHCOR4, skupinu -NHSO2R4 nebo skupinu -N(R4)2, kde R4 a R5 znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)POH, skupinu -(CH2)pNH2, skupinu -(CH2)nCOOH, skupinu -(CH2)nCOOR4, skupinu -(CH2)nCONH2, skupinu -<CH2)nCONHOH, skupinu -(CH2)PSH, skupinu -(CH2)nSO3H, skupinu -(CH2)nSO2NH2, skupinu -(CH2)nSO2NHR4, skupinu -(CH2)nSO2NR4R5, skupinu -(CH2)nCONHR4, skupinu -<CH2)nCONR4R5, skupinu -<CH2)pNHSO2R4, skupinu -(CH2)PNHCOR4 nebo skupinu -(CH2)POCOR4, kde R4 a
-1CZ 288149 B6
R5 znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2, 3 nebo 4, p je 2, 3 nebo 4 a m je 2, 3 nebo 4, jakož i jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu syntetizovat podle schématu 1.
4-(Acetyloxy)-2H,3H-pyran-2,6—dion se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II (kde R] a Rj mají výše uvedený význam a R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) při teplotě místnosti v polárním rozpouštědle, jako je kyselina octová. Po vysušení se takto získaná sloučenina obecného vzorce III cyklizuje v přítomnosti anorganické nebo organické kyseliny, s výhodou bezvodé, jako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná nebo kyselina trifluormethansulfonová, při teplotě mezi 10 a 150 °C a získá se substituovaná nebo nesubstituovaná 2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina obecného vzorce IV, která se esterifíkuje alkoholem obecného vzorce R^OH (kde Rý je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), a to jakýmkoliv esterifikačním postupem, výhodně působením thionylchloridu. Tak se získá ester obecného vzorce V, který se potom redukuje hydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například lithiumaluminiumhydrid v dioxanu nebo borohydrid sodný v nadbytku v tetrahydrofuranu za varu pod zpětným chladičem, nebo borohydrid lithný v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, čímž se získá alkohol obecného vzorce VI (ve kterém m je 2). Sloučeniny obecného vzorce VI, kde m je 3 nebo 4 se získají z těchto sloučenin, kde m je 2, homologizačními technikami známými ze stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce VI (kde m je 2, 3 nebo 4) se potom aktivují na sloučeniny obecného vzorce VII (kde X znamená odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo bromu), například reakcí s thionylchloridem v chloroformu za varu pod zpětným chladičem nebo s dibromtrifenylfosforanem při teplotě místnosti v dichlormethanu, nebo na sloučeniny obecného vzorce VII (kde X znamená odstupující skupinu, jako jsou methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina nebo para-toluensulfonyloxyskupina), například reakcí s anhydridem sulfonové kyseliny nebo s chloridem sulfonové kyseliny v přítomnosti báze, jako je pyridin nebo triethylamin. Nakonec se sloučeniny obecného vzorce VII nechají reagovat s 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinem nebo s 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinem v přítomnosti nebo bez přítomnosti aprotického nebo protického rozpouštědla, v přítomnosti anorganické báze, při teplotě mezi 20 a 150 °C, výhodně v acetonitrilu nebo dimethylformamidu spolu s hydrogenuhličitanem sodným a získá se sloučenina obecného vzorce I.
Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ib (kde R3 je jiné než atom vodíku) se provede alkylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce I (kde R3 je atom vodíku) za použití elektrofilního činidla typu R3Br nebo R3I, jako jsou například terc.butylbromacetát, brommethansulfonamid, N-methylbrommethansulfonamid, bromacetamid, N-methylbromacetamid, N,N-dimethylbromacetamid nebo 2-bromethylacetát, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti katalyzátoru nebo katalyzátoru s přenosem fází, jako je tetrabutylamoniumbromid. Potom se v případě potřeby připraví sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých R3 znamená skupinu -(CH2)nCOOH, deesterifikací odpovídajících sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých R3 znamená skupinu -(CH^nCOORi. V případě přípravy sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých R3 znamená skupinu -(CH2)POH, se deacetylují odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých R3 znamená skupinu -(CFDpOCOR».
-2CZ 288149 B6
Schéma 1
(la) , Rj = H (lb) , Rj*H
Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri a/nebo R2 znamenají kyanoskupinu, skupinu -CONH2 nebo skupinu -COOH nebo skupiny -COORj, -SR4 nebo SO2R4, kde R4 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se raději než cyklizace sloučeniny obecného vzorce ΠΙ na chinolon obecného vzorce IV provádí syntéza odpovídajících sloučenin obecných 10 vzorců V a VI podle schémat 2 a 3.
Podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce Va, odpovídající sloučenině obecného vzorce V (kde Ri znamená atom jodu, R2 a Rý mají výše uvedený význam a R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), nechá reagovat s kyanidovou solí v přítomnosti soli
-3CZ 288149 B6 mědi v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, nebo s trimethylsilylkyanidem v přítomnosti palladiového katalyzátoru, výhodně tetrakis(trifenylfosfín)palladia[0) v triethylaminu za varu pod zpětným chladičem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Vb, kterou lze buď převést na sloučeninu obecného vzorce Vid a potom na sloučeninu obecného vzorce Vle (kde R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), nebo převést na karboxamidový derivát obecného vzorce Vc standardními metodami známými pracovníkům v oboru.
Schéma 2
(Va) (Vb) (Vc)
Podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce Via, odpovídající sloučenině obecného vzorce VI (kde Ri znamená atom jodu, R2 má výše uvedený význam, R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a m je 2) nechá reagovat s thiolátem, jako je thiomethoxid sodný, v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia[OJ v alkoholu, jako je ethanol, propanol nebo n-butanol, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce VIb (kde R4 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), kterou lze převést oxidací na sloučeninu obecného vzorce Víc.
Schéma 3
| .OH | .OH | .OH | ||
| .1 | R4O2S . | |||
| ýA | yS | |||
| %ΑνΑ> R2 | | s | I | R2 | II 1 1 |
| R3 | *3 | r3 | ||
| (Via) | (VIb) | (Víc) |
K získání sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R] a/nebo R2 znamenají nitroskupinu nebo aminoskupinu nebo skupiny -NHCOR4, -NHSO2R4 nebo -NÍR^, přičemž R4 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se syntéza odpovídajících sloučenin obecného vzorce VII provádí podle schématu 4.
-4CZ 288149 B6
Provede se nitrace sloučeniny obecného vzorce Vila, odpovídající sloučenině obecného vzorce VII (kde R] je atom vodíku, X je atom halogenu a R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), čímž se získá sloučenina obecného vzorce Vllb, která se převede na sloučeninu obecného vzorce Vile redukcí vodíkem a vzniklá sloučenina se převede buď na sloučeninu obecného vzorce Vild reakcí s chloridem karboxylové kyseliny obecného vzorce R4COCI, nebo na sloučeninu obecného vzorce Vile reakcí s chloridem sulfonové kyseliny obecného vzorce R4SO2CI nebo N-dialkylační reakcí na sloučeninu obecného vzorce Vllf. Tyto sloučeniny se potom nechají reagovat s 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinem nebo s 4~(4fluorbenzoyl)piperidinem podle schématu 1.
Schéma 4
(VHe)
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Ri a/nebo R2 znamenají hydroxyskupinu, se dealkylují odpovídající alkoxylované sloučeniny obecného vzorce I (ve kterých Ri a/nebo R2 znamenají alkoxyskupinu), což se provádí za standardních podmínek známých pracovníkům v oboru, jako je například reakce s 48% kyselinou bromovodíkovou.
Výchozí sloučeniny jsou komerčně dostupné nebojsou popsány v literatuře neboje lze připravit podle postupů zde popsaných nebo známých pracovníkům z oboru.
-5CZ 288149 B6
Tak 4-(acetyloxy}-2H,3H-pyran-2,6-dion se připraví z 3-oxoglutarové kyseliny podle práce E. G. Frandsen a N. Jacobsen, J. Chem. Soc. Perkin I, str. 933 až 936 (1978).
Cyklizační postup se upraví podle postupů popsaných v evropských patentových přihláškách EP 0 364 327 a EP 0 577 325.
Zavádění nitrilu do sloučenin obecného vzorce V se provádí podle postupu popsaného v práci N. Chantani a T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51. str. 4741 až 4716 (1986).
Aromatická nukleofilní substituce jodovaných arylů thioláty se zakládá na metodě podle práce T. Migital a j., Bull. Chem. Soc. Japan, 53, str. 1385 (1980).
4-(l-Piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridin se syntetizuje podle práce J. S. New a j., J. Med. Chem.,
32. č. 6, str. 1147 až 1156 (1989).
Následující příklady předložený vynález blíže ilustrují, aniž by ho omezovaly. Mikroanalýzy a IČ, NMR a hmotnostní spektra potvrzují strukturu získaných sloučenin.
Čísla sloučenin doložených příklady odpovídají číslům uvedeným dále v tabulce, kde jsou ilustrovány chemické struktury a fyzikální vlastnosti několika sloučenin podle vynálezu.
Poměry (x:y) odpovídají poměru (kyselina/báze).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č. 27)
6-Methoxy-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2(lH}-chinolonhydrochlorid (2:1)
1.1. ) 3-(acetyloxy)-5-[(4—methoxyfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenová kyselina
Za intensivního míchání se při teplotě místnosti k roztoku 20,0 g (146 mmol) N-methyl-4methoxyanilinu ve 100 ml kyseliny octové přidá 27 g (158 mmol) 4-(acetyloxy)-2H,3H-pyran-
2,6-dionu. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 700 ml ledově studené vody a směs se nechá míchat po dobu 30 minut. Získá se béžová pevná látka, která se nechá odkapat, promyje se vodou, rozmělní se v diethyletheru a suší se nad oxidem fosforečným při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.
Získá se 28,1 g produktu ve formě pevné látky. Teplota tání 85 až 88 °C. Výtěžek 76 %.
1.2. ) 6-Methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina
K 70 ml kyseliny sírové (96 až 97%) se při teplotě místnosti v malých dávkách přidá 41 g (133 mmol) 3-(acetoxy)-5-[(4-methoxyfenyl)methylammo]-5-oxo-2-pentenové kyseliny a směs se potom zahřívá za míchání na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Po ochlazení se reakční směs naleje do 100 g ledu a 100 ml vody, míchá se po dobu 15 minut a pevná látka se nechá odkapat a promyje se vydatně vodou, načež se suší při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin. Získá se 14,9 g směsi 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny a 6methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny. Výtěžek 45 %.
-6CZ 288149 B6
1.3. ) Methyl-6-methoxy-2-oxo-l ,2-dihydro-4-chinolinacetát
K míchané suspenzi 16,8 g (68 mmol) směsi 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4chinolinoctové kyseliny a 6-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-l-chinolinoctové kyseliny v 250 ml methanolu se při teplotě místnosti přidává po kapkách 16 ml (219 mmol) thionylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 400 ml dichlormethanu. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Po odfiltrování a zahuštění se získá 12,6 g směsi dvou esterů (71 %). Tyto dva estery se rozdělí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a elucí směsí methanolu a dichlormethanu (3:97).
Získají se 4,0 g methyl-6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetátu, teploty tání 129 a 130 °C a 7,8 g methyl-6-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetátu, teploty tání 223 až 224 °C.
1.4. ) 4-(2-Hydroxyethyl)-6-methoxy-2(lH)-chinolon
K suspenzi 3,1 g (12,5 mmol) methyl-6-methoxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolinacetátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1 ml methanolu se při teplotě místnosti se přidá 1,4 g borohydridu sodného (37 mmol) a reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení na 5 °C se po kapkách přidává 1 ml methanolu a potom po 30 minutách 0,5 g borohydridu sodného a reakční směs se zahřívá dalších 8 hodin. Po ochlazení a zpracování 5 ml methanolu se rozpouštědla odpaří a zbytek se vyjme do 200 ml dichlormethanu a 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Po odfiltrování a zahuštění za sníženého tlaku se získá 1,95 g očekávaného alkoholu. Výtěžek 72 %.
1.5. ) 4-(2-Chlorethyl)-6-methoxy-2( 1 H)-chinolon
K suspenzi 3,11 g (14,2 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-2(lH)-chinolonu v 50 ml chloroformu a 3 kapkách dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti přidá 3,4 ml (46,6 mmol) thionylchloridu. Suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin (totální solubilizace). Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidává po kapkách 50 ml vody a směs se nechá míchat po dobu 30 minut. Organická fáze oddělená po usazení se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a přefiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 3,2 g světle žluté pevné látky. Teplota tání 231 až 232 °C. Výtěžek 94 %.
1.6. ) 6-Methoxy-4-[2-[-4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolonhydrochlorid (2:1)
K suspenzi 1,2 g (5,5 mmol) 4-(l-piperazinyl)thieno-[3,2-c]pyridinu a 0,44 g (5,25 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml acetonitrilu se přidá 1,2 g (5 mmol) 4-(2~chlorethyl}-6methoxy-2(lH)~-chinolonu a reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyjme do 100 ml dichlormethanu a promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranem sodným, filtraci a zahuštění filtrátu se surový produkt čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,50 g produktu ve formě báze. Výtěžek 24 %.
Dihydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, kyseliny chlorovodíkové a etheru. Teplota tání 254 °C (rozklad).
-7CZ 288149 B6
Příklad 2 (sloučenina č. 28)
4-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl) l-piperidyl]ethyl]-6-methoxy-2( 1 H)-chinolon-hydrochlorid (1:1)
Směs 1,1 g (4,6 mmol) 4-(2-chlorethyl)-6-methoxy-2(lH)-chinolonu, 1,0 g (5,5 mmol) 4-(4fluorbenzoyl)piperidinu a 0,38 g (4,6 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml acetonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8,5 hodiny. Reakční směs se potom odpaří k suchu a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,53 g očekávaného produktu ve formě báze. Výtěžek 30 %.
Hydrochlorid se připraví ve směsi methanolu a kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání 237 °C (rozklad).
Příklad 3 (sloučenina č. 4)
6-Chlor-4-[2-[4-(4~fluorbenzoyl)-l-piperidyI]ethyl]-l-methyl-2(lH)-chinoIon-hydrochlorid (1:1)
3.1. ) 3-(Acetyloxy)-5-[(4-chlorfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenová kyselina
K. míchanému roztoku 15,0g (106 mmol) 4-chlor-N-methyl-benzenaminu ve 40 ml čisté kyseliny octové se v malých dávkách přidá 19,8 g (116 mmol) 4-(acetyloxy)-2H,3H-pyran-2,6dionu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 35 °C. Potom se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zředí se 10 ml ledové vody. Pevná látka se nechá odkapat, promyje se vydatně vodou a suší se při teplotě 40 °C po dobu 48 hodin.
Získá se 25,5 g očekávané sloučeniny ve formě amorfní pevné látky, která se použije v následujícím stupni bez dalšího zpracování. Výtěžek 77 %.
3.2. ) 6-Chlor-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina
Do 40 ml koncentrované kyseliny sírové se za intensivního míchání při teplotě místnosti zavádí po malých dávkách 25,5 g (81,8 mmol) 3-(acetyloxy)-5-[(4-chlorfenyl)methylamino]-5-oxo-
2-pentenové kyseliny a reakční směs se potom zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 60 minut. Po ochlazení se tento roztok naleje do směsi 500 g ledu a 500ml vody. Takto získaná šedá pevná látka se nechá odkapat, promyje se vodou, potom se rozmělní v etheru a suší se při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.
Získá se 9,47 g očekávaného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího zpracování. Výtěžek 46 %.
3.3. )Methyl-6-chlor-l-methyl-l,2-dihydro-4-chinolinacetát
K míchané suspenzi 12,5 g (49 mmol) 6-chlor-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny ve 150 ml methanolu se během přibližně 30 minut přidá po kapkách 11 ml (147 mmol) thionylchloridu. Směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranem sodným se organická fáze odfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se 11,16 g očekávaného produktu. Výtěžek 85 %. Teplota tání 99 až 101 °C.
-8CZ 288149 B6
3.4. ) 6-Chlor-4-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2(lH)-chinolon
K suspenzi 5,9 g (23,4 mmol) methyl-6-chlor-l-methyl-l,2-dihydro-4-chinolinacetátu v 10 ml methanolu a 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 3,0 g (79 mmol) borohydridu sodného a směs se potom zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Po ochlazení se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 400 ml dichlormethanu a 100 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, přefiltruje se a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu 10 křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95).
Získá se 5,9 g očekávaného alkoholu. Výtěžek 92 %. Teplota tání 169 až 170 °C.
3.5. ) 6-Chlor-4-(2-chlorethyl)-l-methyl-2( 1 H)-chinolon
K suspenzi 5,9 g (24,8 mmol) 6-chlor-4-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2(lH)chinolonu ve 120 ml chloroformu, dvou kapkách pyridinu a dvou kapkách dimethylformamidu se přidá po kapkách 5,5 ml (75 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny a potom se zpracuje, jak je popsáno v příkladu 1.5.
Získá se 5,4 g očekávaného produktu, Výtěžek 86 %. Teplota tání 120 až 122 °C.
3.6. ) 6-Chlor-4-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidyl]ethyl]-l-methyl-2( 1 H)-chinolon-hydrochlorid (1:1)
Směs 0,90 g (3,5 mmol) 6-chlor-4-(2-chlorethyl)-l-methyl-2(lH)-chinolonu, 0,71 g (4,0 mmol) 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu a 0,60 g (7,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml acetonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin. Reakční směs se potom odpaří k suchu a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a 30 eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (4:96) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,86 g očekávaného produktu ve formě báze. Výtěžek 62 %.
Hydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, kyseliny chlorovodíkové a etheru. Teplota tání 35 244 °C (rozklad).
Příklad 4 (sloučenina č. 5)
6-Fluor-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolonhydrochlorid (2:1)
4.1.) 3-(Acetoxy)-5-[(4-fluorfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenová kyselina
K míchanému roztoku 6,64 g (53,1 mmol) N-methyl-4-fluoranilinu ve 25 ml čisté kyseliny octové se v malých dávkách přidává 9,93 g (58,4 mmol) 4-(acetyloxy)-2H,3H-pyran-2,6-dionu. Reakční směs se míchá při teplotě 35 °C po dobu 2 hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti a zředí se 500 ml ledově studené vody. Získaná pevná látka se nechá odkapat, promyje se vydatně vodou a suší se v pícce (40 °C) po dobu 48 hodin.
Získá se 12,05 g očekávané sloučeniny ve formě amorfní pevné látky, která taje při teplotě pod 50 °C. Výtěžek 76 %.
-9CZ 288149 B6
4.2. ) 6-Fluor-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina
31,8 g (107 mmol) 3-(acetyloxy)-5-[(4-fluorfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenové kyseliny se zavádí v malých dávkách do 130 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě místnosti za intensivního míchání a reakční směs se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 90 minut. Po ochlazení se roztok naleje do směsi 500 g ledu a 500 ml vody. Takto získaná šedá pevná látka se nechá odkapat. Promyje se vodou a potom se rozmělní v etheru a suší se při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.
Získá se 11,37 g produktu. Teplota tání 230 °C. Výtěžek 45 %.
4.3. )Methyl-6-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetát
K míchané suspenzi ll,37g (49,38 mmol) 6-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4chinolinoctové kyseliny ve 120 ml methanolu se přibližně během 30 minut přidává po kapkách 16 ml (219 mmol) thionylchloridu. Směs se míchá přes noc (13 hodin) při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranem sodným, filtraci a zahuštění filtrátu se získá 9,6 g očekávaného produktu. Výtěžek 78 %. Teplota tání 134 až 135 °C.
4.4. ) 6-Fluor-4(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2( 1 H)chinolon
K suspenzi 8,0 g (32 mmol) methyl-6-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinoIinacetátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 3,78 g (100 mmol) borohydridu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po ochlazení na 5 °C se přidají po kapkách 2 ml methanolu, dále se přidají 3 g borohydridu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 400 ml dichlormethanu a 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se promyje vodou, potom se vysuší síranem sodným a přefiltruje se a filtrát se zahustí.
Získá se 4,7 g očekávaného alkoholu. Výtěžek 66 %. Teplota tání 153 až 154 °C.
4.5. ) 4-(2-Chlorethyl)-6-fluor-l-methyl-2(lH)-chinolon
K suspenzi 2,2 g (9,95 mmol) 6-fluor-4-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2(lH}-chinolonu ve 100 ml chloroformu, dvou kapkách pyridinu a dvou kapkách dimethylformamidu se přidají po kapkách 3 ml (41 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá po kapkách 50 ml vody a směs se nechá míchat po dobu 30 minut. Organická fáze se po usazení oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a přefiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku.
Získá se 2,36 g očekávaného chloridu. Výtěžek 98 %. Teplota tání 141 až 142 °C.
4.6. ) 6-Fluor-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)chinolon-hydrochlorid (2:1)
Ke směsi 1,3 g (5,9 mmol) 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]-pyridinu a 0,50 g (5,95 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml acetonitrilu se přidá 1,4 g (5,8 mmol) 4—(2-chlorethyl)-6fluor-l-methyl-2(lH)-chinolonu a reakční směs se zahřívá na teplotu 55 až 60 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu. Promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí rychlou
-10CZ 288149 B6 chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,70 g očekávaného produktu ve formě báze. Výtěžek 27 %.
Báze se rozpustí v 10 ml methanolu a sůl se vytvoří přidáním nadbytku 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Získaná sraženina se nechá odkapat, překrystaluje se z methanolu a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 0,38 g dihydrochloridu. Teplota tání 280 °C (rozklad).
Příklad 5 (sloučenina č. 10)
7-Fluor-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-l,2-dihydro-lchinolinoctová kyselina ve formě hydrochloridu (2:1)
Ke směsi 0,50 g (1,23 mmol) 7-fluor-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)chinolonu (připraveného z 3-fluoranilinu podle postupu popsaného v příkladu 4), 0,10 g (1,79 mmol) čerstvě drceného hydroxidu draselného a 0,12 g (0,37 mmol) tetrabutylamoniumbromidu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C přidá po kapkách
2.9 ml 0,5 M roztoku terc.butylbromacetátu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě 0 až 5 °C se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku. Získá se 0,48 g terc.butyl-N-acetátu ve formě hustého bezbarvého oleje. Výtěžek 75 %.
K tomuto oleji se přidá 50 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Potom se směs odpaří k suchu a získá se bílá pevná látka, která se rozmělní s etherem a vysuší se za sníženého tlaku.
Získá se 0,47 g očekávané kyseliny ve formě dihydrochloridu. Výtěžek 87 %. Teplota tání 218 až 220 °C (rozklad).
Příklad 6 (sloučenina č. 12)
7-Fluor-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4~yl)-l-piperazinyl]ethyl]-l,2-dihydro-lchinolinacetamid-hydrochlorid (2:1)
K míchané směsi 0,53 g (1,3 mmol) 7-fluor-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)ethyl]2(lH)chinolonu, 0,1 g (1,79 mmol) drceného hydroxidu draselného a 0,13 g (0,4 mmol) tetrabutylamoniumbromidu v 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C přidá po kapkách
3.9 ml 0,5 M roztoku bromacetamidu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se míchá při této teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu. Tento roztok se promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se rozmělní ve směsi etheru a dichlormethanu (1:3) a pevná látka se potom nechá odkapat a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a ethylacetátu (10:90) a potom směsí methanolu a dichlormethanu (10:90) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,303 g bílé pevné látky, která se převede na dihydrochlorid ve směsi 2 M kyseliny chlorovodíkové, etheru a methanolu.
-11CZ 288149 B6
Získá se 0,32 g dihydrochloridu. Teplota tání 280 °C (rozklad).
Příklad 7 (sloučenina č. 20) l-Methyl-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-l,2-dihydro-6chinolinkarbonitril ve formě hydrochloridu (2:1)
7.1. ) Methyl-6-kyan-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetát
K roztoku 0,50 g (1,4 mmol) methyl-6-jod-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetátu (připraveného z N-methyl-4-jodanilinu podle postupu popsaného v příkladu 1) v 6 ml bezvodého triethylaminu se přidá 1,1 ml trimethylsilylkyanidu (8,4 mmol) a potom 0,15 g (0,13 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladia. Reakční směs se potom zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v atmosféře dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naleje do 60 ml toluenu a 60 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a původní vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95).
Získá se 0,313 g očekávaného nitrilu. Výtěžek 87 %. Teplota tání 202 až 203 °C.
7.2. ) 6-Kyan-4-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2( 1 H)-chinolon
7.2.1. ) 6-Kyan-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina
10,4 ml 0,5 N roztoku hydroxidu lithného (5,2 mmol) se při teplotě 0 až 5 °C přidá po kapkách k 1,21 g (4,7 mmol) methyl-6-kyan-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetátu v 10 ml methanolu. Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Směs se naleje do 250 ml ledové vody a okyselí se na pH 2 až 3 přidáním 4 N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená bílá sraženina se nechá odkapat, promyje se vodou a potom se suší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Získá se 0,85 g očekávaného produktu. Výtěžek 75 %. Teplota tání 238 °C.
7.2.2. ) 6-Kyan-4-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2(lH)-chinolon
K suspenzi 0,365 g (1,51 mmol) 6-kyan-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -10 °C přidá 0,22 ml (1,58 mmol) triethylaminu a potom se přidává po kapkách 0,16 ml (1,6 mmol) ethylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 45 minut, potom se přefiltruje a pevné látky se propláchnou třikrát 8 ml tetrahydrofuranu. K filtrátu se při teplotě 5 až 10°C přidá 0,35 g (6,61 mmol) borohydridu sodného a potom 0,94 ml methanolu. Směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 2 hodin, načež se přidá 13 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje dichlormethanem a potom ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku.
Získá se 0,315 g produktu. Výtěžek 92 %. Teplota tání 231 až 233 °C.
7.3.) 4-(2-Bromethyl)-6-kyan-l-methyl-2( 1 H)-chinolon
Při teplotě místnosti se přidá 0,24 g (1,05 mmol) 6-kyan-4-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2(lH)chinolonu v malých dávkách k 0,48 g (1,14 mmol) dibromtrifenylfosforanu v 14 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 75 minut a potom se naleje
-12CZ 288149 B6 do 200 ml dichlormethanu a směs se promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Bílý zbytek se rozmělní v diethyletheru. Získaná pevná látka se rozmělní v minimálním množství dichlormethanu, směs se přefiltruje rychle přes vrstvu oxidu křemičitého, eluuje se etherem a filtrát se odpaří.
Získá se 0,20 g produktu, který se použije dále bez dalšího zpracování. Výtěžek 65 %.
7.4.) l-Methyl-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)chinolon-hydrochlorid (2:1)
Směs 0,19 g (0,65 mmol) 4-(2-bromethyl)-6-kyan-l-methyl-2(lH)chinolonu, 0,15 g (0,65 mmol) 4-(l-piperazinyl)thieno-[3,2-c]pyridinu a 0,09 g (0,11 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml acetonitrilu se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 36 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek se vyjme do 100 ml chloroformu a organická fáze se promyje vodou. Vysuší se síranem sodným a zahustí se a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (1:9) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,211 g báze ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 48 %.
Dihydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, etheru a 2 N kyseliny chlorovodíkové.
Získá se 0,182 g produktu ve formě dihydrochloridu. Teplota tání 200 °C (rozklad).
Příklad 8 (sloučenina č. 17)
6-Hydroxy-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)chinolon-hydrochlorid (2:1)
Ke 25 ml 48% kyseliny bromovodíkové se přidá 0,47 g (1,08 mmol) 6-methoxy-l-methyl-4[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolonu (získaného z methyl6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetátu pole příkladu 1) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení se šedá sraženina odfiltruje, promyje se studenou vodou a suší se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získá se 0,444 g produktu ve formě dihydrobromidu. Výtěžek 71 %.
0,14 g (0,24 mmol) tohoto produktu se vyjme do 20 ml 3,7 N kyseliny chlorovodíkové v bezvodém methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Sraženina se nechá odkapat, propláchne se diethyletherem a suší se v pícce.
Získá se 0,112 g očekávaného produktu. Výtěžek 95 %. Teplota tání 227 °C (rozklad).
Příklad 9 (sloučenina č. 18)
6-N itro-4-[2-[4-(thieno[3,2—c]py rid in—4—y 1)— 1 -piperazinyl]ethyl]-2( 1 H)-chinolonhydrochlorid (2:1)
9.1.) 4-(2-Chlorethyl)-6-nitro-2( lH)-chinolon
Ke směsi 120 ml 65% kyseliny dusičné a 80 ml koncentrované kyseliny sírové ochlazené na 5 °C se v malých dávkách přidává 20,0 g (96,4 mmol) 4-(2-chlorethyl)-2(lH)chinolonu a směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se naleje do 600 ml ledové vody, světle žlutá sraženina se nechá odkapat, propláchne se vodou a suší se za sníženého tlaku.
-13CZ 288149 B6
Získá se 22,5 g očekávaného produktu. Výtěžek 92 %. Teplota tání 239 až 237 °C.
9.2.) 6-Nitro-4-[2-[4~(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2( 1 H)-chinolonhydrochlorid(2:l)
Směs 1,0 g (3,96 mmol) 4-(2-chlorethyl)-6-nitro-2(lH)-chinolonu, 0,87 g (4 mmol) 4—(1— piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinu a 0,5 g (5,95 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 20 hodin. Zbytek se potom odfiltruje a promyje se vodou, k filtrátu se přidá 200 ml vody a vytvořená sraženina se nechá odkapat a suší se za sníženého tlaku.
Získá se 1,28 g očekávaného produktu ve formě báze. Výtěžek 74 %.
Hydrochlorid se připraví ze směsi methanolu, etheru a kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání 242 °C (rozklad).
Příklad 10 (sloučenina č. 16)
6-Amino-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2( 1 H)-chinolonhydrochlorid (3:1)
10.1. ) 6-Amino-4~(2-chlorethyl)-2( 1 H)chinolon-hydrochlorid (1:1)
K suspenzi 3,5 g (13,8 mmol) 4-(2-chlorethyl)-6-nitro-2(lH)-chinolonu v 300 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,70 g palladia na uhlí (5 % Pd) a směs se míchá za tlaku vodíku 0,06 MPa po dobu 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí.
Získá se 2,97 g produktu ve formě báze.
Hydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, etheru a kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání >290 °C.
10.2. ) 6-Amino-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2( 1 H)-chinolonhydrochlorid (3:1)
Směs 0,35 g (1,35 mmol) 6-amino-4-(2-chlorethyl)-2(lH)-chinolonhydrochloridu, 0,33 g (1,5 mmol) 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinu a 0,17 g (2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí v 50 ml vody a surový produkt se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se nejprve směsí methanolu a ethylacetátu (6,5:93,5) obsahující stopy triethylaminu a potom směsí methanolu a dichlormethanu (6,5:93,5) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,14 g produktu ve formě báze. Výtěžek 26 %.
Trihydrochlorid se potom připraví za standardních podmínek. Teplota tání 233 °C (rozklad).
Příklad 11 (sloučenina č. 33)
6-Acetylamino-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4~yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolonhydrochlorid (2:1)
-14CZ 288149 B6
11.1. ) 6-Acetylamino-4-(2-chlorethyl)-2( 1 H)-chinolon-hydrochlorid (1:1)
K suspenzi 1,0 g (4,49 mmol) 6-amino-4-(2-chlorethyl}-2(lH)-chinolonu v 50 ml chloroformu se při teplotě místnosti přidá 0,75 ml (5,39 mmol) triethylaminu a potom 0,35 ml (4,9 mmol) acetylchloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a potom se zředí ve 200 ml chloroformu. Suspenze se promyje 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a sraženina se nechá odkapat.
Získá se 0,72 g očekávaného produktu. Výtěžek 60 %.
11.2. ) 6-Acetylamino-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyI]-2(lH)chinolon-hydrochlorid (2:1)
Směs 0,35 g (1,32 mmol) 6-acetylamino-4-(2-chlorethyl)-2(lH)-chinolonhydrochloridu, 0,38 g (1,75 mmol) 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinu a 0,17 g (2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ve 100 ml vody a nechá se stát přes noc při teplotě 5 °C. Vytvořená pevná látka se nechá odkapat a vysuší se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém a eluuje se nejprve směsí methanolu a ethylacetátu (5:95) a potom směsí methanolu a dichlormethanu (10:90) obsahující stopy vodného amoniaku.
Získá se 0,20 g produktu ve formě báze. Výtěžek 34 %.
Dihydrochlorid se potom připraví za standardních podmínek. Teplota tání 225 °C (rozklad).
Legenda k tabulce:
v kolonce „sůl“ HC1 znamená hydrochlorid, poměry (x:y) odpovídají poměru (kyselina/báze), kde není nic uvedeno, znamená to, že sloučenina je ve formě báze, v kolonce „t.t.“ (teplota tání) výraz „(d)“ znamená tání za rozkladu.
Tabulka
| č. | Ri | Ra | R> | m | A | sůl | t.t. (eC) | |
| 1 | -H | -H | -H | 2 | —ř/ | 8 | HC1 (2:1) | 215 (d) |
| 2 | -H | -H | -CHjCONHj | 2 | 8 | HC1 (2:1) | 274 (d) | |
| 3 | 6-C1 | -H | -CH, | 2 | -O” | 8 | HC1 (2:1) | 277 (d) |
| 4 | 6-Cl | -H | -CH, | 2 | a, | HC1 (1:1) | 244 (d) | |
| 5 | 6-F | -H | -CH, | 2 | 8 | HC1 (2:1) | 280 (d) |
-15CZ 288149 B6
| 6 | 7-C1 | -H | -H | 2 | A | HCI (2:1) | 240 (d) |
| 7 | 7-C1 | -H | -H | 2 | ίΑχ | HCI (1.1) | 263 (d) |
| 8 | 7-F | -H | -H | 2 | HC1 (2:1) | 252 (d) | |
| 9 | 7-F | -H | -CHjCHjOH | 2 | HCI (2:1) | 196 (d) | |
| 10 | 7-F | -H | -CHjCOOH | 2 | HCI (2:1) | 218 (d) | |
| 11 | 7-F | -H | -CH2COOC(CH3)2 | 2 | -o-g | olej | |
| 12 | 7-F | -H | -CHjCONHj | 2 | -ΟΌ | HCI (2:1) | 280 (d) |
| 13 | 7-F | -H | -CH2CONH2 | 2 | χΛχ | HCI (1:1) | 245 (d) |
| 14 | 7-F | -H | -CHjCONHCHj | 2 | HCI (2:1) | 260 (d) | |
| 15 | 7-F | -H | -CHjCHjOCOCHj | 2 | a_/ | HCI (2:1) | 225 (d) |
| 16 | 6-NH, | -H | -H | 2 | HCI (3:1) | 233 (d) |
-16CZ 288149 B6
| 17 | 6-OH | -H | -CH, | 2 | y=/ O | HCl (2:1) | 227 (d) |
| 18 | 6-NO, | -H | -H | 2 | -£>-£) O | HCl (2:1) | 242 (d) |
| 19 | 6-NO, | -H | -H | 2 | x/a, | HCl (1:1) | 250 (d) |
| 20 | 6-CN | -H | -CH, | 2 | w y=/ O | HCl (2:1) | 200 (d) |
| 21 | 6-CHj | -H | -H | 2 | /“Λ \_y \=/ O | HCl (2:1) | 235 (d) |
| 22 | 6-CHj | -H | -H | 2 | xAx | HCl (1:1) | 275 (d) |
| 23 | 6-CH, | -H | -CH, | 2 | /~Λ λΝ-\ — N N—V ') \_y y=/ o | HCl (2:1) | 243 (d) |
| 24 | 6-CHÍCH,), | -H | -H | 2 | HCl (2:1) | 192 (d) | |
| 25 | 6-CH(CH,), | -H | -H | 2 | xAx | HCl (1:1) | 169 (d) |
| 26 | 6-CH, | -H | -CHjCOOH | 2 | HCl (2:1) | 204 (d) | |
| 27 | 6-OCH, | -H | -H | 2 | _/Λ-ΖΛ \__/ y=/ O | HCl (2:1) | 254 (d) |
-17CZ 288149 B6
| 28 | 6-OCH, | -H | -H | 2 | .0¼. | HC1 (1:1) | 237 (d) |
| 29 | 6-OCH, | -H | -CH, | 2 | HC1 (2:1) | 240 (d) | |
| 30 | 7-OCH, | -H | -H | 2 | 204 (d) | ||
| 31 | 7-OCH, | -H | -CH2CONHj | 2 | ΌΌ | 228 (d) | |
| 32 | 6-OCF, | -H | -CH, | 2 | -0^ | HC1 (2:1) | 156 (d) |
| 33 | 6-NHCOCH, | -H | -H | 2 | όό | HC1 (2:1) | 225 (d) |
| 34 | 6-NHSOjCH, | -H | -H | 2 | HC1 (2:1) | >250 | |
| 35 | 6-N(CH,), | -H | -H | 2 | HC1 (3:1) | 210 (d) |
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým studiím, které prokazují jejich vlastnosti antagonistú serotoninu a jejich význam jako látek majících terapeutickou účinnost.
Tak se sloučeniny podle vynálezu testují na inhibici vasopresivního účinku serotoninu. Použijí se samci krys (Sprague-Dawley, Charles River Francie) o hmotnosti 250 až 300 g anestetizovaná pentobarbitonem sodným (60 mg/kg/ i.p.) a udržování umělým dýcháním (Harvard™ respirátor respirační rychlost 70 ml za minutu, objem vzduchu 1 ml na 100 g tělesné hmotnosti). Zvířata se zabijí použitím kovové tyčinky zaváděné přes očnici pravého oka a vedené podél páteře. Pravý a levý hlavový nerv se odříznou (bivagotomie) a pravá krční tepna se podváže, levá krční tepna se kateterizuje a tím se za použití tlakové buňky (Statham™ typ P23Db) změří arteriální krevní tlak. Stehenní žíla se kateterizuje za účelem podávání různých sloučenin. Měří se zvýšení středního arteriálního tlaku vyvolané serotoninem podávaným intravenosně v dávce 30 gg/kg. Sloučeniny podle vynálezu nebo nosič se podávají 5 minut (pro studie intravenosním podáváním) nebo 75 minut (pro studie orálním podáváním) před podáním serotoninu. Sloučeniny podle vynálezu se podávají v dávkách od 0,001 do 10 mg/kg. Pro vyhodnocení schopnosti sloučenin podle vynálezu antagonizovat serotonin se použijí procenta inhibice kontrolní odezvy na serotonin.
-18CZ 288149 B6
Sloučeniny podle vynálezu se také testují na modelu vasokonstrikce sumatriptanem isolované psí safeny (antagonistický účinek na 5-HTi receptor, podle práce Humphrey a j., Br. J. Pharmacol. 1988,94,1123).
Safeny malého stavěcího psa nebo psa „Anglo-Poitevin“ se odstraní za anestezie pentobarbitonem podávaným intravenosní injekcí. Céva se rozřeže do spirál 0,4 cm širokých a potom se rozdělí na segmenty 0,5 cm dlouhé. Každý fragment přichycený mezi dvěma kabelovými klipsy se umístí do isolované orgánové buňky obsahující 20 ml Krebsova fysiologického roztoku následujícího složení (mM): NaCl 118, KC1 4,7, MgCl2 1,2, CaCl2 2,6, NaHCO3 25, glukóza 11,1, kyselina askorbová 0,11. Orgán, udržovaný při teplotě 37 °C v proudu karbogenu (95 % O2, 5 % CO2) při pH 7,4, se napojí na izometrickou měrku „Hugo Sachs - typ 351“ pod základním tlakem 2g a spojí se s „Gould 2400S“ polygrafem umožňujícím zaznamenávat změny tlaku. Získaná data se automatizují přes mikropočítačový systém. Po době 90 minut v klidu doprovázeného častým oplachováním, během které se základní tlak znovu upraví, se orgán stimuluje 3 μΜ noradrenalinem, čímž se kontroluje jeho životaschopnost. Potom se sestrojí křivka koncentrace oproti stahové odpovědi na sumatriptan v kumulativním tvaru mezi 10 nM a 10 μΜ. Když se získá maximální kontrakce (hladina účinku při dvou po sobě jdoucích koncentracích sumatriptanu), preparát se vydatně opláchne, což je doprovázeno periodami klidu, aby se orgán vrátil k původnímu tlaku. Potom se do lázně s orgánem přidá testovaná sloučenina 15 minut před tím, než se sestrojí druhá křivka koncentrační odezvy na sumatriptan. Stahové odezvy získané v přítomnosti sloučeniny se vyjádří jako procenta maximální kontrakce pozorované u první křivky sumatriptanu. Křivky se analyzují pomocí nelineární regrese, takže se stanoví Emax (maximální odezva) a EC5o (koncentrace působící 50% maximální odezvy). Antagonistický potenciál sloučenin se stanoví výpočtem disociační konstanty Kb podle rovnice Kb = [koncentrace sloučeniny v M]/(CR - 1), kde CR znamená poměr hodnot EC50 sumatriptanu v přítomnosti a v nepřítomnosti sloučeniny. Výsledek se vyjádří jako pA2 = -log Kb- Hodnoty pA2 sloučenin podle vynálezu jsou větší než 6.
Sloučeniny podle vynálezu se také testují na inhibici vazby [3H]spiroperidolu na 5-HT2 serotoninergické receptory krysí mozkové kůry. Při tomto testu se odstraní krysí mozky a kůra se oddělí a homogenizuje se při teplotě 0 °C ve 20 objemech směsi obsahující na 1 litr 50 mmol Tris-HCl pufru o pH 7,4, 120 mmol NaCl a 5 mmol KC1. Homogenní směs se centrifuguje při 40 000 x g po dobu 10 minut a potom se dvakrát isoluje peletka, promyje se suspendováním v témže pufru, znovu se homogenizuje a centrifuguje. Nakonec se konečná peletka zředí v téže pufrové směsi v poměru 500 mg vlhké tkáně na 10 ml pufru. Tkáň se potom podrobí nejdříve inkubaci po dobu 10 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti 10 pmol/l pargylinu a potom inkubaci po dobu 20 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti [3H]spiroperidolu (specifická aktivita: 19 Ci na mmol) při koncentraci 0,3 nM a testované sloučeniny v koncentracích od 0,0001 do 100 μΜ.
Odeberou se 1 ml podíly a odfiltrují se ve vakuu, filtry se dvakrát promyjí 5 ml studeného pufru a vysuší se, načež se změří radioaktivita.
K vyhodnocení účinnosti sloučenin se sestrojí křivka procentuální inhibice specifické vazby [3H]spiroperidolu jako funkce koncentrace dislokace léčiva. Graficky se stanoví IC50, koncentrace, která inhibuje specifickou vazbu z 50 %.
Specifická vazba je definována jako vazba dislokující při 100 μΜ 5-HT.
Hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu jsou nižší než 1 μΜ.
Výsledky těchto testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vlastnosti antagonistu serotoninu.
-19CZ 288149 B6
Na základě toho je lze použít klečení a prevenci různých forem patologických stavů souvisejících se serotoninem, jako jsou arteriální, žilní, plicní, portální, renální nebo zrakové hypertense, srdeční, renální, zrakové nebo cerebrální ischemie nebo ischemie dolních končetin, srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu, angína, koronární nebo periferní angiospasmus, trombóza (sloučeniny jako takové nebo jako pomocné látky při trombolýze), artritida, přerušované kulhání, restenóza po angioplastice a různé patologické stavy spojené saterosklerózou, s poruchami mikrocirkulace nebo s pulmonámí dysfunkcí. Lze je také použít samotné nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami při vaskulámích transplantačních operacích.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít v kombinaci s dalšími účinnými látkami majícími kardiovaskulární nebo kardiopulmonámí účinnost, jako jsou antitrombotika, trombolytika, βblokátory, antagonisty vápníku, antagonisty tromboxanu a inhibitory syntetázy thromboxanu.
Pro tyto účely mohou být tyto sloučeniny přítomny ve všech formách vhodných pro orální nebo parenterální podávání, jako jsou tablety, dražé, kapsle, včetně tvrdých želatinových kapslí, a topické oční přípravky, v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami. Dávky přítomné v těchto formách jsou takové, že umožňují podávání 0,1 mg až 1 g jednou až několikrát denně.
Sloučeniny se mohou použít také ve všech formách vhodných pro transdermální podávání.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 2( 1 HJ-chinolonu obecného vzorce I (I) ve kterémA znamená buď 4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinylovou skupinu, nebo 4-(4fluorbenzoyl)-l-piperidylovou skupinu,Ri a R2 znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOR4, skupinu -CONH2, skupinu -CONHR4, skupinu -CONR4R5, skupinu -SR4, skupinu -SO2R4, skupinu -NHCOR4, skupinu -NHSO2R4 nebo skupinu -NfR^, kde R4 a Rs znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)POH, skupinu -(CH2)pNH2, skupinu -(CH2)nCOOH, skupinu -(CH2)nCOOR4, skupinu -(CH2)nCONH2, skupinu -(CH2)nCONHOH, skupinu -(CH2)pSH, skupinu -(CH2)nSO3H, skupinu -<CH2)nSO2NH2, skupinu -(CH2)nSO2NHR4, skupinu -(CH2)nSO2NR4R5, skupinu -(CH2)nCONHR4, skupinu -(CH2)nCONR4Rs, skupinu -(CH2)pNHSO2R4, skupinu -(CH2)pNHCOR4 nebo skupinu -<CH2)pOCOR4, kde R4 a-20CZ 288149 B6Rí znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2,3 nebo 4, p je 2, 3 nebo 4 a m je 2,3 nebo 4, jakož i jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
- 2. Deriváty 2( 1 H)-chinolonu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde m je 2.
- 3. Deriváty 2(lH)-chinolonu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde Ri v poloze 6 nebo 7 chinolonu znamená buď atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, nebo aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, acetylaminoskupinu, methylsulfonylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a R2 znamená atom vodíku.
- 4. Deriváty 2(lH)-chinolonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)POH, skupinu -(CH2)nCOOH, skupinu -(CH2)nCOOR4, skupinu -(CH2)nCONH2, skupinu -(CH^CONHR», skupinu -(CH2)nCONR4Rj nelx) skupinu -<CH2)pOCOR4, kde R4 a Rj znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2,3 nebo 4 a p je 2, 3 nebo 4.
- 5. Deriváty 2(lH)-chinolonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde n je 1 apje2.
- 6. Deriváty 2(lH)-chinolonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vybrané ze skupiny zahrnující6- fluor-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolon,
- 7- fluor-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl}-l-piperazinyl]ethyl]-l,2-dihydro-lchinolinacetamid, 7-fluor-N-methyl-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-l,2dihydro-l-chinolinacetamid,6-chior-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolon,6- chlor-4-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperidyl]ethyl]-l-methyl-2(lH)-chinolon,7- fluor-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolon, 4-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l —p i pe r idy 1 ] ethy l]-6-methoxy-2( 1 H)-chinolon, 6-hydroxy-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)chinolon, 2-[7-fluor-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-l,2-dihydro-lchinolinyljethylacetát, a 6-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2(lH)-chinolon, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.7. Způsob přípravy derivátů 2(lH)-chinolonu podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridin nebo 4-{4-fluorbenzoyl)piperidin se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) , kde Ri, R2, R3 a m mají význam uvedený v nároku 1 a X znamená odstupující skupinu.-21CZ 288149 B6
- 8. Způsob přípravy derivátů 2( 1 H)-chinolonu obecného vzorce I (I)5 kde A, Rb R2 a m mají význam uvedený v nároku 1 a R3 má význam jako v nároku 1, s výjimkou atomu vodíku, vyznačující se tím, že se příslušně alkyluje sloučenina obecného vzorce la (Ia), kde A, m, Ri a R2 mají výše uvedený význam elektrofilním činidlem.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2(1H)chinolonu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 v kombinaci s jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou 15 pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510815A FR2738822B1 (fr) | 1995-09-15 | 1995-09-15 | Derives de 4-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9511083A FR2739100B1 (fr) | 1995-09-21 | 1995-09-21 | Derives de 4-(omega-(4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl)- alkyl)quinolein-2(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ78698A3 CZ78698A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288149B6 true CZ288149B6 (en) | 2001-05-16 |
Family
ID=26232206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998786A CZ288149B6 (en) | 1995-09-15 | 1996-09-12 | Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958924A (cs) |
| EP (1) | EP0850235B1 (cs) |
| JP (1) | JP3335362B2 (cs) |
| KR (1) | KR100422850B1 (cs) |
| CN (1) | CN1094490C (cs) |
| AR (1) | AR003996A1 (cs) |
| AT (1) | ATE187172T1 (cs) |
| AU (1) | AU715879B2 (cs) |
| BG (1) | BG63779B1 (cs) |
| BR (1) | BR9610579A (cs) |
| CA (1) | CA2228038C (cs) |
| CO (1) | CO4750663A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288149B6 (cs) |
| DE (1) | DE69605430T2 (cs) |
| DK (1) | DK0850235T3 (cs) |
| EE (1) | EE04116B1 (cs) |
| ES (1) | ES2142089T3 (cs) |
| GR (1) | GR3032618T3 (cs) |
| HU (1) | HU222745B1 (cs) |
| IL (1) | IL123600A (cs) |
| NO (1) | NO323841B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ318436A (cs) |
| PL (1) | PL184808B1 (cs) |
| RU (1) | RU2167874C2 (cs) |
| SI (1) | SI0850235T1 (cs) |
| SK (1) | SK282222B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800464T1 (cs) |
| UA (1) | UA44332C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997010238A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958924A (en) * | 1995-09-15 | 1999-09-28 | Synthelabo | Quinolein-2 (1H)-one derivatives as serotonin antagonists |
| FR2761071B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-12-03 | Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2761067B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de quinolein-2-(1h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2797874B1 (fr) * | 1999-08-27 | 2002-03-29 | Adir | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2398388A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Koji Kato | Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof |
| FR2812548B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2002-09-20 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de derives de quinolein-2(1h)-one ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'insuffisance renale |
| RU2267485C2 (ru) * | 2003-10-07 | 2006-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2284325C2 (ru) * | 2003-12-17 | 2006-09-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе |
| GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| FR2909670B1 (fr) * | 2006-12-12 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derive fluore de quinoleine-2(1h)-one,son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| RS51660B (sr) | 2007-09-14 | 2011-10-31 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1`,3`-disupstituisani-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h, 1`h-[1,4`] bipiridinil-2`-oni |
| PT2200985E (pt) | 2007-09-14 | 2011-07-21 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| US8461182B2 (en) * | 2008-10-02 | 2013-06-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-piperidinoalkyl-3, 4-Dihydroquinolone derivative |
| WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
| WO2010130424A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 1,2,3-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
| EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| JP5852664B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| CN103261195B (zh) | 2010-11-08 | 2015-09-02 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| CN106061504B (zh) | 2014-01-21 | 2019-09-06 | 詹森药业有限公司 | 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 |
| KR20200126026A (ko) | 2014-01-21 | 2020-11-05 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| TWI836679B (zh) | 2016-02-05 | 2024-03-21 | 美商戴納立製藥公司 | 化合物、組合物及方法 |
| ES2912295T3 (es) | 2016-12-09 | 2022-05-25 | Denali Therapeutics Inc | Compuestos útiles como inhibidores de RIPK1 |
| CN108707109A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-10-26 | 常州沃腾化工科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-三氟甲基吡啶-3-磺酰氯的制备方法 |
| KR20240132504A (ko) | 2022-01-12 | 2024-09-03 | 데날리 테라퓨틱스 인크. | (s)-5-벤질-n-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도 [3,2-b][1,4]옥사제핀-3-일)-4h-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드의 결정질 형태 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2345422C2 (de) * | 1973-09-08 | 1983-12-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| NL8001369A (nl) * | 1980-03-06 | 1981-10-01 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| IT1155357B (it) * | 1982-07-06 | 1987-01-28 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione della kentanserina |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| RU1774624C (ru) * | 1990-11-11 | 1995-02-09 | Украинская фармацевтическая академия | Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность |
| US5457099A (en) * | 1992-07-02 | 1995-10-10 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and antiallergic agent |
| US5958924A (en) * | 1995-09-15 | 1999-09-28 | Synthelabo | Quinolein-2 (1H)-one derivatives as serotonin antagonists |
-
1996
- 1996-09-12 US US09/011,482 patent/US5958924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 EE EE9800089A patent/EE04116B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 EP EP96931112A patent/EP0850235B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 BR BR9610579A patent/BR9610579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-12 WO PCT/FR1996/001401 patent/WO1997010238A1/fr not_active Ceased
- 1996-09-12 DE DE69605430T patent/DE69605430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 AR ARP960104322A patent/AR003996A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-12 CN CN96198333A patent/CN1094490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 RU RU98106501/04A patent/RU2167874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 IL IL12360096A patent/IL123600A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 AU AU69919/96A patent/AU715879B2/en not_active Ceased
- 1996-09-12 SK SK346-98A patent/SK282222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 AT AT96931112T patent/ATE187172T1/de active
- 1996-09-12 DK DK96931112T patent/DK0850235T3/da active
- 1996-09-12 CO CO96048698A patent/CO4750663A1/es unknown
- 1996-09-12 CA CA002228038A patent/CA2228038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 JP JP51170797A patent/JP3335362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701920A patent/KR100422850B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 SI SI9630151T patent/SI0850235T1/xx unknown
- 1996-09-12 PL PL96325467A patent/PL184808B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 NZ NZ318436A patent/NZ318436A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 HU HU9802940A patent/HU222745B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CZ CZ1998786A patent/CZ288149B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 TR TR1998/00464T patent/TR199800464T1/xx unknown
- 1996-09-12 UA UA98031235A patent/UA44332C2/uk unknown
- 1996-09-12 ES ES96931112T patent/ES2142089T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 BG BG102316A patent/BG63779B1/bg unknown
- 1998-03-13 NO NO19981141A patent/NO323841B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 GR GR20000400317T patent/GR3032618T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288149B6 (en) | Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| US5478838A (en) | 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof | |
| US8716319B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
| KR100484045B1 (ko) | 기관지 치료용 벤조나프티리딘 | |
| JPH0687856A (ja) | ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン | |
| SK374892A3 (en) | Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions | |
| PL180679B1 (en) | Derivatives of pyridazinoquinoline | |
| KR19990028757A (ko) | 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체 | |
| WO2009006580A1 (en) | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers | |
| JP2005529843A (ja) | トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用 | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| CZ286814B6 (cs) | Pyridazino/4,5-b/chinoliny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto chinoliny obsahující | |
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| PL186885B1 (pl) | Pochodne indoliny użyteczne jako antagoniści receptora 5-HT-2C | |
| AU2002325493B2 (en) | Condensed Polycyclic Compounds | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| JPH07267951A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗剤としての新規イミダゾピリジン誘導体 | |
| US20010046991A1 (en) | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists | |
| MXPA98002028A (en) | Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists | |
| EP1129097A1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| CZ20022016A3 (cs) | Sacharinové deriváty jako orální aktivní inibitory elastasy | |
| JPH07620B2 (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 | |
| JPS61263977A (ja) | ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| HK1014868B (en) | Quinolein-2(1h)-one derivatives as serotonin antagonists | |
| PL167014B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120912 |