CZ286814B6

CZ286814B6 - Pyridazino/4,5-b/chinoliny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto chinoliny obsahující

Info

Publication number: CZ286814B6
Application number: CS19921396A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Michael Bare; Richard Bruce Sparks
Original assignee: Imperial Chemical Industries Plc
Priority date: 1991-05-09
Filing date: 1992-05-07
Publication date: 2000-07-12
Also published as: IL101711A0; DE69214881T2; DE69214881D1; HUT61302A; FI922099A; GB9208511D0; US5733910A; US5739133A; KR100231095B1; US5599814A; JPH05140162A; ATE144707T1; NO180619C; CS139692A3; HU211149A9; EP0516297B1; MY108482A; US5604227A; IE921294A1; EP0516297A1

Abstract

Řešení se týká pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce AI a jeho farmaceuticky přijatelných solí, které jsou antagonizujícími činidly excitačních aminokyselinových faktorů a které jsou takto použitelné v případech, kdy je takovýto antagonismus žádoucí, zejména při léčení neurologických poruch. Je popsán i způsob přípravy uvedeného chinolinu, jakož i farmaceutická kompozice tento chinolin obsahující jako účinnou látku a použití uvedeného chinolinu pro výrobu léčiva.ŕ

Description

Pyridazino/4,5-b/chinolin, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento chinolin obsahující a použití tohoto chinolinu pro výrobu léčiva

Oblast techniky

Vynález se týká pyridazindionových sloučenin, které jsou použitelné pro léčení neurologických poruch obecně u savců, zejména u lidí. Uvedené sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení mrtvičných záchvatů a/nebo jiných neurodegenerativních poruch, mezi které zejména patří hypoglykémie, cerebrální paralýza, přechodný cerebrální ischemický záchvat, perinatální asfyxie, epilepsie, psychóza, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova choroba, olivo-pontocerebelámí atrofie, viry-indukovaná neurodegenerace, jakou je získaný imunodefícitní syndrom, a s ní spojená demence, anoxie, ke které dochází při topení a poranění míchy a mozku, a chronická bolest, a pro prevenci symptomů vyskytujících se při protialkoholické a protidrogové léčbě, jakož i pro inhibici vzniku závislosti na opiátová analgetika. Vynález se obzvláště týká nových pyridazindionových sloučenin použitelných při omezení neurologické degenerace, která může být indukována mrtvičným záchvatem a s ním spojenou zhoršenou cerebrální funkcí. Léčení za použití sloučenin podle vynálezu může být symptomatické nebo terapeutické léčení, které se provádí po ischemické příhodě za účelem zmírnění účinků a následků uvedené ischemické příhody. Toto léčení může být rovněž profylaktické nebo prospektivní, které se provádí v časovém předstihu před okamžikem, kdy by mohlo dojít k ischemické příhodě, například u pacientů, kteří mají sklon k záchvatu mrtvice.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že ischemické příhody mohou způsobit prudké zvýšení extracelulámích koncentrací excitačního aminokyselinového glutamátu a aspartátu, které mohou mít zase za následek prolongovanou neuronální ekcitaci vedoucí k mocnému přílivu vápníku z extracelulámích míst do intracelulámích míst v mozkových neurálních buňkách. Tím může dojít k přetížení uvedených míst vápníkem, které má za následek kaskádu příhod vedoucích k buněčnému katabolismu a případné destrukci buněk. O N-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptorovém komplexu se předpokládá, že hraje významnou úlohu v uvedené kaskádě dějů vedoucích k nekróze buněk po ischemické příhodě.

Sloučeniny získané v rámci vynálezu mohou být použity pro ošetření různých neurodegenerativních poruch, neboť působí jako antagonizující činidla excitačních aminokyselin. Tyto sloučeniny mohou takto působit nepřímo mechanismem allosterické modulace glutamátových vazných míst, přičemž specificky působí jako antagonizující činidla strychnin-insenzitivního glycinového receptorů na NMDA-receptorovém komplexu. Uvedené sloučeniny mohou rovněž působit nepřímo tím, že se samotné váží na glutamátová místa NMDA-receptorového komplexu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je pyridazino/4,5-b/chinolin obecného vzorce AI

-1 CZ 286814 B6

O (AI) ve kterém

Q znamená

O

nebo

OR

R¹ a R² nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a atomem, ke kterému je uvedená skupina připojena, je methylenová skupina, a COR⁸, kde R⁸ znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, OR^C, CO2R^c, NR^C2 nebo CONR^C2, kde R^c znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NR^C2 nebo CONR^C ₂, potom dva zbytky R^c tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7-členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R³ znamená atom vodíku, amino-skupinu, hydrazino-skupinu, hydroxy-skupinu nebo thiohydroxy-skupinu,

-2CZ 286814 B6 kruh A je zvolen ze zbytků obecných vzorců la až Ih

R⁷

(la)

(lo)

ve kterých

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylovou 10 skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituovanou trifluormethylovou skupinou, nitro-skupinou, cyklopropylovou skupinou, CN, OR^d, CO2R^d2 nebo NR^d ₂, kde každý R^d je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom 15 vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

-3CZ 286814 B6 přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, di- nebo triacylovány skupinou obecného vzorce R⁸COX, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a o

R znamená (1) atom vodíku, (2) nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, OR^C, CO2R^c, NR^C2 nebo CONR^C2, kde R^cznamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NR^C2 nebo CONR^C ₂, potom dva zbytky R^c tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7-členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo (3) pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo (4) nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, d- nebo trialkylovány skupinou R¹²X, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a

R¹² znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a uvedenou odlučitelnou skupinou X se nachází methylenová skupina, nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylová skupina je nesubstituována nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a (CH₂)_mCOOR^a, kde R^a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy a m znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

-4CZ 286814 B6

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou pyridazino/4,5-b/chinoliny obecného vzorce I

ve kterém R³ a kruh A mají výše uvedené významy.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou také pyridazino/4,4-b/chinoliny obecného vzorce

I'

ve kterém R¹, R³ a kruh A mají výše uvedené významy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou pyridazino/4,5-b/chinoliny z množiny zahrnující (a) 7-chlor-2,3-dihydroxy-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (b) 7,9-dichlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (c) 7-brom-2,3-dihydro-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (d) 7,9-dibrom-2,3-dihydro-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (e) 7-chlor-9-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (f) 7-brom-9-methyl-2,3-dihydro-l0-hydroxypiridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (g) 7-chlor-9-jod-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazíno/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (h) 7-brom-9-ethyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (i) 7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (k) 9-ethyI-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (l) 9-chlor-7-methyI-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (m) 3-acetyl-l-(acetyl)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, (n) 7-chlor-l0-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on a (o) 3-acetyl-l-(acetyloxy)-7,9-dichlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

-5CZ 286814 B6

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce AI

(AI) ve kterém A, R² a R³ mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje

a) za účelem přípravy výše definovaného pyridazino/4,5-b/chinolinu, ve kterém R¹³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy

i) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV

(IV) ve kterém A a R³ mají výše uvedené významy a R¹³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, s hydrazinem nebo ii) uzavření kruhu v odpovídajícím 2,3-bihydrazinokarbonylchinolinu obecného vzorce IVa

(IVa) ve kterém A a R³ mají výše uvedené významy,

b) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, ve kterém R³ znamená amino-skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce IVb

-6CZ 286814 B6

(IVb) ve kterém A a R³ mají výše uvedené významy, s hydrazinem,

c) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je alkylován výše uvedeným způsobem, buď

i) reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím alkylačním činidlem obecného vzorce R¹²X, ve kterém R¹² má význam požadovaný pro R¹ nebo R² a X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu, nebo ii) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV

ve kterém A, R³ a R¹³ mají výše uvedené významy, s odpovídajícím substituovaným hydrazinem obecného vzorce R^HNHR², ve kterém R¹ nebo/a R² znamenají alkylovou skupinu definovanou výše nebo atom vodíku, přičemž alespoň jeden z R¹ a R² znamená alkylovou skupinu,

d) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je acylován výše definovaným způsobem, reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím acylačním činidlem obecného vzorce R⁸COX', ve kterém X' znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu,

e) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je monoalkylován výše definovaným způsobem, hydrolýzu odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je diacylován výše definovaným způsobem, nebo

f) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, ve kterém R³ znamená karboxyalkylaminoskupinu, hydrolýzu odpovídajícího esteru, ve kterém R³ znamená (C]-C3)alkylkarboxyalkylamino-skupinu a případně za účelem přípravy farmaceuticky přijatelné soli pyridazino/4,5-b/chinolinu, který byl definován výše, reakci získaného pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídající bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje výše definovaný pyridazino/4,5-b/chinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo ředidlo.

Předmětem vynálezu je konečně použití výše definovaného pyridazino/4,5-b/chinolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného pro léčení neurologických poruch.

Je samozřejmé, že od pyridazino/4,5-b/chinolinů vzorce AI mohou být odvozeny různé poziční isomery v případě, kdy se odpovídající pravé tautomemí formy nachází valkylované nebo acylované formě. Je tedy třeba zdůraznit, že pokud není výslovně uvedeno jinak, zahrnují jednotlivé zobrazené struktury vždy veškeré tautomemí a poziční isomemí formy.

Je rovněž zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný uhlíkový atom a mohou tedy existovat a být izolovány v opticky aktivní formě nebo ve formě racemické směsi. Kromě toho je třeba uvést, že některé sloučeniny obecného vzorce I, jako například ty, které obsahují dvojnou vazbu, mohou existovat a být izolovány v separátních stereoisomemích formách („E“ a „Z“). Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfii. Je tudíž samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou z uvedených racemických, opticky aktivních, polymorfních nebo stereoisomemích forem nebo jejich směsi, které vykazují vlastnosti použitelné při léčení neurodegenerativních poruch. Pokud jde o přípravu uvedených forem, jsou velmi dobře známé způsoby přípravy opticky aktivních forem (například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek) a individuálních stereoisomerů „E“ a „Z“ (například chromatografickým dělení jejich směsi). Rovněž jsou známé standardní testy (budou popsané dále) pro stanovení neuroprotekčních vlastností uvedených sloučenin.

I když není vhodné vázat se na jakoukoliv konkrétní teorii, předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R¹ a/nebo R² znamenají acylové zbytky, nebo sloučenina, která je tvořena jiným acylovým derivátem sloučeniny obecného vzorce I (včetně některé z různých pozičních isomemích forem, které budou popsány v následujícím textu) jsou účinné nejen jako takové, ale i potom, kdy dojde k odštěpení acylového zbytku (nebo dvou acylových zbytků v případě diacylových sloučenin) in vivo. Rovněž je možné, že některý acylovaný derivát je jako takový farmaceuticky neúčinný a že se stává farmaceuticky aktivním až po odštěpení in vivo jednoho nebo dvou acylových zbytků, přičemž takový derivát takto představuje prekurzor farmaceuticky účinné látky.

Obecně výrazy „alkylová skupina“ a „alkoxylová skupina“ zahrnují jak přímé, tak i rozvětvené radikály, avšak individuální skupiny, jako například „propylová skupina“ nebo „propoxylová skupina“ zahrnují pouze odpovídající skupiny s přímým uhlíkatým řetězcem („normální“), zatímco zvlášť jsou označeny skupiny s rozvětveným uhlíkatým řetězcem, jako například „isopropylová skupina“ nebo „isopropoxylová skupina“.

Pod pojmem „atom halogenu“ se zde rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Specifické významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina a terc.butylová skupina.

Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou vinylová skupina, 2-propenylová skupina (tj. allylová skupina), 2— propinylová skupina (tj. propargylová skupina), 2-butenylová skupina 3-butenylová skupina.

-8CZ 286814 B6

Specifickými významy alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina a terč.butoxylová skupina.

Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, isoheptylová skupina, oktylová skupina, 2,2,4-trimethylpentylová skupina, nonylová skupina, isononylová skupina, decylová skupina, isodecylová skupina, undecylová skupina, isoundecylová skupina, dodecylová skupina a isododecylová skupina.

Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy, která obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou vinylová skupina, 2-propenylová skupina (tj. allylová skupina), 2propinylová skupina (tj. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina, 6-heptinylová skupina, 7-oktenylová skupina, 7oktinylová skupina, 11-dodecenylová skupina a 11-dodecinylová skupina.

Specifickými významy fenylové skupiny substituované 0 až 3 substituenty jsou fenylová skupina, 2-halogenfenylová skupina, 3-halogenfenylová skupina, 4-halogenfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3nitrofenylová skupina, 4—nitrofenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-ethylfenylová skupina, 4ethylfenylová skupina, 2-propylfenylová skupina, 3-propylfenylová skupina, 4-propylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2-ethoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 4-ethoxyfenylová skupina, 2-propoxyfenylová skupina, 3-propoxyfenylová skupina, 4-propoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogenfenylová skupina, 3-halogen-4-hydroxyfenylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxyfenylová skupina.

Specifickými významy fenylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a která je substituována 0 až 3 substituenty, jsou benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylpropylová skupina, fenylbutylová skupina, 2-halogenbenzylová skupina, 3halogenbenzylová skupina, 4-halogenbenzylová skupina, 2-aminobenzylová skupina, 3aminobenzylová skupina, 4—aminobenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina, 3-kyanobenzylová skupina, 4-kyanobenzylová skupina, 2-ethylbenzylová skupina, 3-ethylbenzylová skupina, 4-ethylbenzylová skupina, 2-propylbenzylová skupina, 3-propylbenzylová skupina, 4propylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 3-hydroxybenzylová skupina, 4— hydroxybenzylová skupina, 2-methoxybenzylová skupina, 3-methoxybenzylová skupina, 4methoxybenzylová skupina, 2-ethoxybenzylová skupina, 3-ethoxybenzylová skupina, 4ethoxybenzylová skupina, 2-propoxybenzylová skupina, 3-propoxybenzylová skupina, 4propoxybenzylová skupina, 3,5-dihalogenbenzylová skupina, 3-halogen-4-hydroxybenzylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxybenzylová skupina.

Specifické významy pyridylové skupiny zahrnují 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina.

Specifickými významy pyridylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, jsou 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylethylová skupina, 3-pyridylethylová skupina, 4-pyridylethylová skupina, 2-pyridylpropylová skupina, 3-pyridylpropylová skupina, 4-pyridylpropylová skupina,

-9CZ 286814 B6

2-pyridylbutylová skupina, 3-pyridylbutylová skupina, 4-pyridylbutylová skupina, 2-pyridyloktylová skupina, 3-pyridyloktylová skupina, 4-pyridyloktylová skupina, 2-pyridylnonylová skupina, 3-pyridylnonylová skupina a 4-pyridylnonyIová skupina.

Specifickými významy perfluoralkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy jsou trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina a heptafluorpropylová skupina.

Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy substituované trifluormethylovou skupinou jsou trifluormethylmethylová skupina, 2-trifluormethylethylová skupina, 1-trifluormethylethylová skupina a 3-trifluormethylpropylová skupina.

Specifickými významy 4- až 7-členných kruhů obsahujících dusík jsou piperidino-skupina, pyrrolidinylová skupina a azetidinylová skupina.

Specifičtější významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina a terc.butylová skupina.

Specifičtějšími významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými významy, která může obsahovat dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou methylová skupina, ethylová skupina, allylová skupina, ethinylová skupina a propargylová skupina.

Specifičtější významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkových atomů zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, isoheptylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, isononylovou skupinu, decylovou skupinu a isodecylovou skupinu.

Specifičtějšími významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy, která obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou 2-propenylová skupina (tj. allylová skupina), 2-propinylová skupina (tj. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenyIová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina a 6-heptinylová skupina.

Specifičtějšími významy fenylové skupiny substituované 0 až 3 substituenty jsou fenylová skupina, 2-halogenfenylová skupina, 4-halogenfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 4aminofenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-methylfenylová skupina,

4-methylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 4methoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogenfenylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxyfenylová skupina.

Specifičtějšími významy fenylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a která je substituována 0 až 3 substituenty, jsou benzylová skupina, fenylethylová skupina, 2-halogenbenzylová skupina, 4-halogenbenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina,

4-kyanobenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2-methylbenzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, 2-methoxybenzylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina, 3,5dihalogenbenzylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxybenzylová skupina.

Specifičtějšími významy pyridylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, jsou 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridyl

-10CZ 286814 B6 methylová skupina, 2-pyridylethylová skupina, 3-pyridylethylová skupina a 4-pyridylethylová skupina.

Specifičtější významy atomu halogenu zahrnují atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Specifičtějšími významy perfluoralkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy jsou trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina.

Specifičtějšími významy 4- až 7-členného kruhu obsahujícího atom dusíku jsou piperidinoskupina a pyrrolidinylová skupina.

Specifičtějšími významy alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je substituována trifluormethylovou skupinou, jsou trifluormethylmethylová skupina a 2-trifluormethylethylová skupina.

Specifičtějšími významy obecného substituentu m jsou 1 až 4.

Výhodná acylační činidla obecného vzorce R⁸COX' zahrnují anhydridy organických karboxylových kyselin (tj. obecného vzorce R⁸CO-OOCOR⁸), halogenidy karboxylových kyselin, zejména chloridy (tj. obecného vzorce R⁸COC1) a karbamoylhalogenidy, zejména chloridy obecného vzorce R^g2NCOCI (kde R⁸ znamená NR^g2).

Výhodné významy obecných substituentů R¹ a R² zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, karboxypropylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, methoxykarbonylethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylethylovou skupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu, aminokarbonylethylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridylacetylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, pyridylacetylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-aminopropionylovou skupinu a 2-(l-piperazino)propionylovou skupinu.

Výhodnějšími významy obecných substituentů R¹ a R² jsou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, karboxymethylová skupina, karboxyethylová skupina, aminokarbonylmethylová skupina, acetylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylpropionylová skupina, pivaloylová skupina, isobutyrylová skupina, isovalerylová skupina a benzoylová skupina.

Výhodnými významy obecného substituentu R³ jsou atom vodíku, hydroxy-skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, thiohydroxy-skupina, methylthioskupina, ethylthio-skupina, propylthio-skupina, aminová skupina, karboxymethoxylová skupina, karboxyethoxylová skupina, karboxypropoxylová skupina, methoxykarbonylmethoxylová skupina, ethoxykarbonylmethoxylová skupina, propoxykarbonylmethoxylová skupina, methoxykarbonylethoxylová skupina, ethoxykarbonylethoxylová skupina, karboxymethylaminová skupina, karboxyethylaminová skupina, karboxypropylaminová skupina, methoxykarbonylmethylaminová skupina, ethoxykarbonylmethylaminová skupina, propoxykarbonylmethylaminová skupina, methoxykarbonylethylaminová skupina, ethoxykarbonylethylaminová skupina, propoxykarbonylethylaminová skupina, methoxykarbonylpropylaminová skupina, ethoxykarbonylpropylaminová skupina, propoxykarbonylpropylaminová skupina, karboxymethylthio-skupina, karboxyethylthio-skupina, karboxypropylthio-skupina, methoxykarbonylmethylthio-skupina, ethoxykarbonylmethylthio-skupina, propoxykarbonylmethylthioskupina, methoxykarbonylethylthio-skupina a ethoxykarbonylethylthio-skupina.

-11 CZ 286814 B6

Výhodnějšími významy obecného substituentu R³ jsou atom vodíku, hydroxy-skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, thiohydroxylová skupina, methylthio-skupina, ethylthio-skupina, aminová skupina, karboxymethoxylová skupina, karboxyethoxylová skupina, methoxykarbonylmethoxylová skupina, ethoxykarbonylmethoxylová skupina, methoxykarbonylethoxylová skupina, ethoxykarbonylethoxylová skupina, karboxymethylaminová skupina, karboxyethylaminová skupina, methoxykarbonylmethylaminová skupina, ethoxykarbonylmethylaminová skupina, methoxykarbonylethylaminová skupina, ethoxykarbonylethylaminová skupina, karboxymethylthio-skupina, karboxyethylthio-skupina, methoxykarbonylmethylthioskupina, ethoxykarbonylmethylthio-skupina, methoxykarbonylethylthio-skupina a ethoxykarbonylethylthio-skupina.

Nejvýhodnějšími významy obecného substituentu R³ jsou atom vodíku a výše uvedené výhodnější významy, ve kteiých je zbytek obecného substituentu R³ připojen ke kruhovému systému přes atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, včetně hydroxy-skupiny, thiohydroxyskupiny, aminové skupiny, karboxymethoxylové skupiny, karboxyethoxylové skupiny, methoxykarbonylmethoxylové skupiny, ethoxykarbonylmethoxylové skupiny, karboxymethylaminové skupiny, karboxyethylaminové skupiny, methoxykarbonylmethylaminové skupiny, ethoxykarbonylmethylaminové skupiny, karboxymethylthio-skupiny, karboxyethylthio-skupiny, methoxykarbonylmethylthio-skupiny a ethoxykarbonylmethylthio-skupiny.

Výhodné významy obecných substituentů R⁴ až R⁷ zahrnují atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, aminovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethylmethylovou skupinu, nitro-skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu a kyano-skupinu.

Výhodnějšími významy obecných substituentů R⁴ až R⁷ jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina, nitro-skupina, methoxylová skupina, aminová skupina a kyano-skupina.

Pyridazindiony obecného vzorce I a jejich alkylované a acylované deriváty mohou být připraveny způsoby, které jsou známé pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Tyto způsoby přípravy pyridazindionových sloučenin obecného vzorce I spadají rovněž do rozsahu vynálezu a jsou dále blíže definovány, přičemž zmíněné generické skupiny mají výše uvedené významy, pokud není výslovně uvedeno jinak. Tyto způsoby zahrnují:

a) za účelem přípravy alkylované sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I s odpovídajícím alkylačním činidlem, jakým je halogenid obecného vzorce R¹²X, ve kterém R¹² má význam požadovaný pro R¹ nebo R² a X znamená konvenční odštěpitelnou skupinu, jakou je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, a v přítomnosti báze, jakou je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan lithný, uhličitan draselný a uhličitan sodný), hydrid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu, jakým je methoxid sodný nebo ethoxid sodný;

b) za účelem přípravy acylované sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I s odpovídajícím acylačním činidlem obecného vzorce R⁸COX', ve kterém X' znamená konvenční odštěpitelnou skupinu, jakou je atom halogenu (například atom chloru), skupina obecného vzorce OCOR⁸ (tj. acylačním činidlem je (symetrický) anhydrid) nebo 1imidazolylová skupina. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, pyridin, kyselina octová (zejména v případě, kdy je acylačním činidlem anhydrid, jakým je anhydrid kyseliny octové) nebo tetrahydrofuran, a v přítomnosti báze, jakou je pyridin (jestliže se použije odlišné rozpouštědlo) nebo triethylamin. Tato reakce může být

-12CZ 286814 B6 provedena při teplotě od asi okolní teploty do teploty asi 100 °C. Obecně se používá přebytek acylačního činidla za účelem získání monoacylovaného produktu (například trojnásobný přebytek) a velký přebytek acylačního činidla (například desetinásobný přebytek) za účelem získání diacylovaného nebo triacylovaného produktu. V případě, že se připravují dia triacylované produkty, potom mohou být získány jejich směsi. Jednotlivé produktové složky mohou být potom rozděleny konvenčními separačními technikami, jakými jsou například chromatografíe a rekrystalizace;

c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV

(IV) ve kterém R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s hydrazinem;

d) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I uzavření kruhu odpovídající 2,3-bishydrazinokarbonylchinolinu obecného vzorce IVa

(IVa)

e) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená aminovou skupinu reakcí sloučeniny obecného vzorce IVb

(IVb)

-13CZ 286814 B6 s hydrazinem;

f) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídající sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV s odpovídajícím substituovaným hydrazinem obecného vzorce Κ'ΗΝΝΗΚ², ve kterém R¹ a/nebo R² odpovídá alkylovým skupinám nebo atomu vodíku s výhradou, že alespoň jeden z R¹ a R² znamená alkylovou skupinu. V případě, že se použije nesymetrický hydrazin, ve kterém jsou R¹ a R² například tvořeny odlišnými alkylovými skupinami, nebo pouze monoalkylhydrazin, potom se získá směs alkylovaných produktů. Takové směsi lze potom rozdělit standardními technikami, které jsou pro tyto účely známé (například chromatografíe nebo rekrystalizace);

g) za účelem přípravy monoacylové sloučeniny obecného vzorce Γ hydrolýzu odpovídající diacyl-sloučeniny obecného vzorce I;

h) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená karboxyalkylaminovou skupinu, hydrolýzu odpovídajícího ester, ve kterém R³ znamená (Ci_₃)alkylkarboxyalkylaminovou skupinu.

Jestliže výchozí látky pro výše uvedené postupy nejsou komerčně dostupné, potom mohou být tyto výchozí látky připraveny známými postupy pro přípravu strukturně analogických sloučenin nebo postupy, které jsou analogické s výše popsanými postupy nebo postupy popsanými v dále zařazených příkladech.

Vhodná sloučenina obecného vzorce I pro použití při postupech, které byly popsány ve výše uvedených odstavcích a), b) nebo e), může být získána reakcí odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV s (nesubstituovaným) hydrazinem.

Sloučenina připravená acylací sloučeniny obecného vzorce I s acylačním činidlem, ve kterém R⁸znamená NR⁸2, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená aminovou skupinu, s karbamoylhalogenidem obecného vzorce XCONR⁸2, ve kterém X znamená atom halogenu. Výhodným karbamoylhalogenidem je karbamoylchlorid. Alternativně může být požadovaná sloučenina, ve které jeden z R⁸ znamená atom vodíku a druhý R® neznamená atom vodíku, připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ znamená aminovou skupinu, s isokyanátem obecného vzorce R®NCO. Reakce za účelem přípravy požadované sloučeniny obecného vzorce I může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, při teplotě obecně v rozmezí od 85 do 115 °C.

Některé diestery obecného vzorce IV pro použití při postupu popsaném v odstavci b) nebo pro použití při reakci s nesubstituovaným hydrazinem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I pro použití při postupu, popsaném v odstavci a), mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V s vhodnou bází, jakou je alkoxid alkalického kovu (například terc.butoxid draselný) ve vhodném rozpouštědle, jakým je terc.butanol, za účelem uzavření kruhu a získáním požadovaného diesteru

(V)

-14CZ 286814 B6

V uvedené sloučenině obecného vzorce V má obecný substituent Y dále uvedené významy odpovídající požadovanému významu obecného vzorce R³:

a) CHO v případě, kdy požadovaným významem R³ je atom vodíku,

b) COOR¹⁵, kde R¹⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 alkylovými skupinami v případě, že požadovaným významem R³ je hydroxy-skupina (nebo její tautomemí oxo-ekvivalent); je třeba uvést, že mohou být použity vyšší alkylestery, však tyto vyšší alkylestery neposkytují při syntéze žádnou výhodu,

c) CSOR¹⁵ nebo CSSR¹⁵ v případě, kdy požadovaným významem R³ je thiohydroxy-skupina (SH), a

d) CN v případě, kdy požadovaným významem R³ je aminová skupina.

Sloučenina obecného vzorce V může být použita pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV bez izolace z reakční směsi.

Diester obecného vzorce IV, ve kterém R³ znamená hydroxyskupinu (nebo její tautomemí oxoekvivalent), může být připravena přímou reakcí anhydridu kyseliny isatové obecného vzorce VII

se sodnou nebo draselnou solí (Ci_₃)dialkylesteru (například diethylesteru) kyseliny 2oxojantarové ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid.

Diester obecného vzorce IV, ve kterém R³ znamená thiohydroxy-skupinu, může být připraven reakcí odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV, ve kterém R³ znamená hydroxy-skupinu, s Lawessonovým reakčním činidlem (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4disulfíd) ve vhodném rozpouštědle, jakým je toluen nebo dimethoxyethan, při teplotě 50 až 110 °C.

Diester obecného vzorce IV, ve kterém R³ znamená alkoxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu, může být připraven alkylací odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV, ve kterém R³ znamená hydroxy-skupinu, thiohydroxy-skupinu, resp. aminovou skupinu. Tato reakce může být provedena za použití vhodného odpovídajícího alkylačního činidla, jakým je alkylhalogenid, a ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, a v přítomnosti báze, jakou je uhličitan alkalického kovu. Za použití odpovídajících alkylačních činidel mohou být analogickými postupy připraveny analogické diestery, ve kterých má R³ jiný význam než alkoxylová skupina. Jestliže je například žádoucí připravit sloučeninu, ve které R³ znamená ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, potom může být tato sloučenina připravena alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, ve které R³znamená hydroxy-skupinu, za použití alkylačního činidla majícího obecný vzorec CH₃CH₂OOCCH₂X, ve kterém X znamená atom halogenu.

-15CZ 286814 B6

2,3-Bishydrazinokarbonylchinolin obecného vzorce IVa může být získán reakcí přebytku hydrazinu s odpovídajícím diesterem obecného vzorce IV za mírných podmínek ve vhodném rozpouštědle (jakým je například nižší alkohol, zejména ethanol) a při teplotě od asi 20 do asi 50 °C.

Imid obecného vzorce IVb může být připraven reakcí diesteru obecného vzorce IV, ve kterém R³znamená atom halogenu, jakým je atom chloru nebo atom bromu, s amoniakem.

Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Y znamená CN, CHO, COOR¹⁵, CSOR¹⁵ nebo CSSR¹⁵, může být připravena reakcí odpovídajícího ortho-aminu obecného vzorce VI

(VI) s dialkylacetylendikarboxylátem, jakým je dimethylacetylendikarboxylát, ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Výhodným rozpouštědlem je terc.butanol.

Uvedený ortho-amin obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená COOR¹⁵, může být připraven esterifikací odpovídající kyseliny obecného vzorce Via

(Via) konvenčními postupy. Uvedená kyselina obecného vzorce Via může být zase připravena deprotekcí (odstranění ochranné skupiny) odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIb

(VIb) ve které je aminová skupina chráněna konvenční ochrannou skupinou Pr (jakou je například terc.butoxykarbonylová skupina t-BOC). Sloučenina obecného vzorce VIb může být zase připravena postupně reakcí amidu obecného vzorce Víc

(Víc)

- 16CZ 286814 B6 nejdříve se dvěma ekvivalenty organolithné sloučeniny (jakou je například terc.butyllithium) za vzniku dilithiovaného derivátu, který může být potom karboxylován reakcí s oxidem uhličitým. Amin obecného vzorce Víc může být připraven chráněním odpovídajícího (nechráněného) aminu konvenčními postupy.

Ortho-amin obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená skupinu COOR¹⁵, může být rovněž připraven postupem, který se od bezprostředně výše popsaného postupu liší vtom, že se esterifikační stupeň provede za použití báze (jakou je například hydrid sodný), načež se alkylačním činidlem R¹⁵X působí na chráněnou kyselinu obecného vzorce VIb a nikoliv na kyselinu obecného vzorce Via.

Ortho-amin obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená skupinu COOR¹⁵, může být rovněž připraven reakcí odpovídajícího anhydridu kyseliny isatové obecného vzorce VII s bází (jakou je hydroxid alkalického kovu) v alkoholovém rozpouštědle obecného vzorce R¹⁵OH.

Anhydrid kyseliny isatové obecného vzorce VII může být připraven reakcí isatinu obecného vzorce VIII

s oxidem chromitým v přítomnosti anhydridu kyseliny octové, nebo s peroxykarboxylovou kyselinou, jakou je hořečnatá sůl kyseliny monoperoxyftalové, ve vhodném rozpouštědle, jakým je kyselina octová.

Isatin obecného vzorce VIII může být připraven cyklizací hydroxyiminoacetamidu obecného vzorce IX v koncentrované kyselině sírové při teplotě 60 až 80 °C

(IX)

Uvedený hydroxyiminoacetamid obecného vzorce IX může být připraven reakcí aminu obecného vzorce X

-17CZ 286814 B6

s chloralhydrátem v přítomnosti síranu sodného a hydroxylaminhydrochloridu a ve vhodném rozpouštědle, jakým je voda.

Je třeba uvést, že velké množství výchozích látek pro syntetické výše uvedené postupy je popsáno ve vědecké literatuře a/nebo jsou tyto výchozí látky komerčně dostupné.

Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou soli vytvořené s bázemi, které poskytují fyziologicky přijatelný kationt, například soli alkalických kovů (zejména lithné, sodné a draselné soli), soli kovu alkalických zemin (zejména vápenaté nebo hořečnaté soli), hlinité soli a amonné soli, jakož i soli s příslušnými organickými bázemi, jakými jsou například cholinhydroxid, triethylamin, morfolin, piperidin, ethylendiamin, lysin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methyl-D-glukamin (meglumin), arginin a tris(hydroxymethyl)aminoethan. Výhodnými solemi jsou cholinové a megluminové soli. Obzvláště výhodné jsou cholinové soli.

V případě terapeutického použití po mrtvičném stavu je pyridazindion obecného vzorce I nebo jeho alkylovaný nebo acylovaný derivát obecně podáván ve formě vhodné farmaceutické kompozice, která obsahuje výše definovanou sloučeninu podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tato farmaceutická kompozice je uzpůsobena pro zvolený způsob podání. Tyto farmaceutické kompozice rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Mohou být připraveny konvenčními postupy za použití konvenčních farmaceutických pomocných látek a pojiv a mohou se vyskytovat v různých dávkovačích formách. Tak například mohou mít formu tablet, kapslí a roztoků nebo suspenzí pro perorální podání; formu čípků pro rektální podání; formu sterilních roztoků a suspenzí pro intravenózní nebo intramuskulámí injekci nebo infuzi; a formu prášku smíšeného s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, jakým je například laktóza, pro podání insuflací.

Podávaná dávka sloučeniny podle vynálezu se bude měnit podle vžitých principů v závislosti na způsobu podání, závažnosti postischemické poruchy a velikosti a věku pacienta. Obecně bude sloučenina podle vynálezu podávána teplokrevnému živočichovi (zejména člověku) v takovém množství, aby přijal účinnou dávku, která se obecně pohybuje od asi 0,01 do asi 100 mg sloučeniny podle vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Jestliže se uvedená sloučenina podává intravenózně, potom se podává v množství asi 0,01 až asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Jestliže se uvedená sloučenina podává perorálně, potom se podává v množství asi 0,5 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti.

Je samozřejmé, že sloučenina podle vynálezu může být podávána společně s ostatními terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, které jsou se sloučeninou podle vynálezu kompatibilní. Sloučeniny podle vynálezu nevykazují u pokusných zvířat ani v dávkách, které představují několikanásobek minimální účinné dávky, žádné nežádoucí vedlejší účinky.

Antagonizující účinek sloučenin podle vynálezu v úrovni glycinových receptorů NMDAreceptorového komplexu může být demonstrován alespoň jedním z testů z množiny zahrnují test stanovující vazbu /³H/-glycinu na odpovídající receptor (test A), dva funkční testy in vitro, tj. test měřící glutamátem indukované kontrakce kyčelníku morčete (test B) a test stanovující antagonismus NMDA-indukované odezvy v hippocampových řezech (test C), a test in vivo stanovující ischemii indukovanou okluzí karotidy u gerbil (test D).

-18CZ 286814 B6

Test A

Při testu stanovujícím vazbu /³H/-glycinu na odpovídající receptory se z dospělých krysích samečků Sprague-Dawley (s tělesnou hmotností asi 250 g) připraví neuronální synaptické membrány. Čerstvě vypreparovaná mozková kůra a hippocampus se homogenizují v 0,32M sacharóze (110 mg/ml). Synaptosomy se izolují odstředěním (1000 x g, 10 minut) a supematant se peletuje (20 000 x g, 20 minut) a resuspenduje ve dvakrát destilované vodě. Získaná suspenze se potom odstřeďuje po dobu 20 minut při 8 000 x g. Rezultující supematant a žlutohnědý povlak se dvakrát promyjí (48 000 x g, 10 minut a resuspendování ve dvakrát destilované vodě). Finální pelety se rychle zmrazí (na lázni tvořené směsí suchého ledu a ethanolu) pod dvakrát deionizovanou vodou a skladují při teplotě -70 °C.

Toho dne, kdy se provádí test, se roztáté synaptické membrány homogenizují v 50 mM tris(hydroxymethyl)aminomethancitrátu (pH 7,1) použitím tkáňového homogenizéru Brinkmann Polytron (Brinkmann Instruments, Westbury, N. Y.). Tyto membrány se potom inkubují po dobu 20 minut při teplotě 37 °C s 0,04% produktem Sufact-AMPS XI00 (Pierce, Rockford, IL) v pufru, načež se šestkrát promyjí odstředěním (48 000 x g, 10 minut) a resuspendováním v pufru. Finální peleta se homogenizuje za účelem testu stanovujícího uvedenou vazbu v pufru v množství 200 mg (mokrá hmotnost)/ml.

Za účelem vazby /³H/-glycinu na N-methyl-D-aspartátový receptor se uvedené membrány suspendované v 50 mM tris(hydroxymethyl)aminomethancitrátu (pH7,l) inkubují po dobu 30 minut při teplotě 4 °C s 20 nM /³H/-glycinem (40-60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA). Za účelem definování nespecifické vazby se použije 1 mM glycin. Frakce svázaným /³H/-glycinem se od nevázaného glycinu oddělí v buněčném izolátoru Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) provozovaném na bázi filtrace přes filtr ze skelných vláken (Whatman GF/B od firmy Brandel, Gaithersburg, MD) předimpregnovaný 0,025% polyethyleniminem. Vzorek zadržený na skleněném filtru se třikrát propláchne celkovým množstvím 2,5 ml ledově chladného pufru. Množství vázané radioaktivity se stanoví kapalinovou scintilační metodou. Hodnoty IC₅₀ se získají z regrese na bázi nejmenších čtverců logaritmické transformace dat. Typické hodnoty IC₅₀ sloučenin podle vynálezu jsou obvykle nižší než 100 μΜ a jsou ilustrovány hodnotami stanovenými pro sloučeninu z příkladu 2 (IC₅o = 0,24 μΜ), sloučeninu z příkladu 4 (IC₅₀ = 0,08 μΜ) a sloučeninu z příkladu 11 (IC₅₀ = 8,5 μΜ).

Test B

Metodika testu stanovujícího glutamátem vyvolané kontrakce kyčelníku morčete je popsána Luzzi-m a kol. vBr. J. Pharmacol., 95, 1271-1277 (1989). Podélný sval a myenterická pleteň přidružená k tomuto svalu se vypreparují a umístí do okysličovaného modifikovaného KrebsHenseleitova roztoku (118nm NaCl, 4,7 mM KC1, 2,5 mM CaCl₂, 1,2 mM KH₂PO₄, 25 mM NaHCO₃ a 11 mM glukóza). Tkáně se potom zavěsí na skleněné tyčinky v orgánové lázni pod klidovým napětím 0,5 g. Po počáteční depolarizaci 80 mM draselnými ionty za účelem likvidace možné blokády NMDA-receptorového kanálového komplexu hořčíkem se vyvolají škubavě odezvy podáním 100 μΜ glutamátu. Isomerické mechanické odezvy se zaznamenávají. Před přidáním testovaných sloučenin (alespoň 2 hodiny) se tkáně uvedou do rovnovážného stavu.

Vynese se křivka odezva-dávka účinku testované sloučeniny na velikost glutamátem vyvolaných kontrakcí. Glutamátem vyvolané kontrakce se generují ve 20 minutových intervalech, přičemž testovaná sloučenina se přidá 5 minut před glutamátem. Velikost kontrakce při každé dávce testované sloučeniny se vyjádří vzhledem ke třetí kontrakci (kontrolní) vyvolané pouze

-19CZ 286814 B6 samotným 100 pm v téže tkáňové lázni. Hodnoty IC₅₀ se získají z regrese na bázi nejmenších čtverců logaritmické transformace dat.

Po poslední kontrakci v rámci získání křivky dávka-odezva se do lázně 10 minut po předchozím přidání glutamátu přidá 100 pm glycinu. Po deseti minutách se přidá stanovená dávka IC₅o až IC₇₀ testované sloučeniny a po dalších deseti minutách se přidá glutamát za účelem vyvolání kontrakcí. „Glycinový zvrat“ je schopnost glycinu uplatňovat se proti testované sloučenině a inhibovat její účinek projevující se inhibicí uvedených kontrakcí. Typické hodnoty IC50 jsou obvykle nižší než 1000 pM a jsou ilustrovány hodnotami stanovenými pro sloučeninu z příkladu 2 (IC50 = 2,1 pM), pro sloučeninu z příkladu 4 (IC₅₀ = 2,3 pM) a pro sloučeninu z příkladu 11 (IC₅₀ = 86 pM).

Test C

Charakterizace sloučeniny jakožto glycinového antagonizujícího činidla při testu sřezy hippocampu je závislá 1) na schopnosti uvedené sloučeniny inhibovat NMDA-receptorem mediovanou synaptickou transmisi v řezech hippocampu a 2) na následném zvratu těchto inhibičních účinků D-serinem. Všechny experimenty byly provedeny při nízké koncentraci hořečnatého iontu (Mg⁺⁺) za účelem demaskování NMDA-receptoru, který je při normálních hladinách hořečnatého iontu blokován, v důsledku, čehož se nezúčastní synaptické transmise.

Metodika testu s řezy hippocampu je následující. Příčné řezy hippocampu se získají z krysích samečků Sprague-Dawley majících tělesnou hmotnost v rozmezí 80 až 150 g. Krysám se oddělí hlava a rychle vypreparovaný mozek se uloží do chladného Krebs-Ringerova roztoku, který obsahuje 122,6 mM NaCl, 26,2 mM NaHCO₃, 5,4 mM KC1, 2,0 mM MgSO₄, NaH₂PO₄ 1,2 mM, 2,0 mM CaCl₂ a 10 mM D-glukózy. Hippocampus se oddělí od okolní tkáně, načež se z něho oddělí 495 pm tenké řezy, které se bezprostředně převedou do zvlhčované statické mezifázové komory, ve které je atmosféra obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého a okolní teplota. Po jednohodinové periodě, kdy systém dospěje do rovnovážného stavu, se řezy umístí do malé perfuzní komory, kde jsou zcela ponořeny do okysličovaného kontinuálně proudícího 2 mM Mg^-perfuzátu (4 ml/min) majícího teplotu 33 °C, načež se tento systém ponechá po dobu 10 až 15 minut za účelem ustanovení rovnovážného stavu.

Při elektrofyziologické části experimentu se do radiální vrstvy CA3-buněčné oblasti hippocampu umístí bipolámí wolframové elektrody, zatímco do CAl-buněčné oblasti se zavede jednoduchá skleněná elektroda naplnění Krebs-Ringerovým roztokem. Do oblasti CA3 se potom aplikuje nízkofrekvenční stimulace, která vyvolá primární množinu maxim, zaznamenanou v oblasti CA1. Tato primární množina maxim představuje souhrn násobku synaptických potenciálů mediovaných kviskvalátovým receptorem. Stimulační intenzita se nastaví tak, aby vyvolala primární množinu maxim s amplitudou 1 až 4 mV a tato stimulační intenzita se potom udržuje v průběhu celého experimentu.

Když se obsah hořečnatých iontů v perfuzním médiu změní z 1 mM na nulový obsah Mg⁺⁺, je primární množina píků sledována určitým množstvím sekundárních množin píků, jejichž existence je přičítána demaskování NMDA-mediovaných synaptických jevů při nulové koncentraci Mg⁺⁺. V průběhu promývání řezů hippocampu při nulové koncentraci hořečnatých iontů mohou být účinky testované sloučeniny kvalitativně vyhodnoceny měřením schopnosti testované sloučeniny inhibovat sekundární množinu maxim. Účinek přímého působení NMDA a nepřímého působení NMDA (tj. glycin) receptorových antagonistů může být rovněž diferenciován schopností D-serinu reverzovat tuto inhibicí. Antagonizující činidla glycinu, jakými jsou například kyseliny 7-chlorkynurenová a HA-966, budou inhibovat uvedenou sekundární množinu maxim a tato inhibice je reverzována D-serinem, který je agonizujícím činidlem glycinu. Na rozdíl od toho není inhibice způsobená selektivními konkurenčními NMDA

-20CZ 286814 B6 receptorovými antagonizujícími činidly, jakými jsou CPP a APV, nebo nekonkurenčními NMDA receptorovými antagonizujícími činidly, jakými jsou PCP a MK-801, reverzována D-serinem.

Pro danou testovanou sloučeninu je test s řezy hippocampu typicky vyhodnocen jako násobek, například pětinásobek, koncentrace IC₅₀ získané při testu B, přičemž bylo zjištěno, že testovaná sloučenina vykazuje inhibici glycinového antagonismu při použité koncentraci. Test s řezy hippocampu tedy potvrzuje výsledky testu B. Typické koncentrační výsledky jsou zde ilustrovány například pro sloučeninu z příkladu 2 (5 μΜ, antagonizující činidlo, reverzováno Dserinem).

TestD

Při testování sloučenin in vivo za použití gerbilového ischemického modelu se dospělé samice mongolských gerbil (s tělesnou hmotností v rozmezí od 50 do 70 g) anestetizují 2 až 3% halothanem. Na krku se jim potom obnaží a okludují mikroaneurysmickými svorkami bilaterální karotidové arterie. Po 10 minutách (pokud není specifikováno) se svorky odstraní, načež se obnoví průtok krve skrze uvedené karotidové arterie a kůže v místě řezu se znovu zašije. Testované sloučeniny se podávají intraperitoneálně jak před, tak i po okluzi, například 45 minut před a 5 minut po okluzi krčních tepen. Stejnému zákroku se podrobí i kontrolní pokusná zvířata s výjimkou spočívající vtom, že se jim krční tepny neokludují svorkami. První den po okluzi (24 hodin) se v průběhu dvou hodin provádí pozorování celkového chování zvířat a jejich pohybové aktivity. Po čtyřech dnech se pokusná zvířata utratí (odříznutím hlavy), vyjme se jim mozek, který se potom fixuje, rozdělí na řezy, které se vybarví hematoxylin/eosinem a kresylovou violetí.

V mozkových řezech se potom vyhodnotí neuronální poškození hippocampu za použití následující vyhodnocovací stupnice:

= normální, bez poškození, = mírné poškození (do 25 %), omezené na okrajovou oblast CA1, = střední poškození (do 50 %), zjevné poškození, omezené na méně než polovinu oblasti

CA1, = výrazné poškození (do 75 %), zahrnující více než polovinu oblasti CA1, = poškození sahající až za oblast CA1.

Z každého mozku pokusného zvířete se vyhodnotí 7 pm řezy. V případě zjištění asymetrického poškození představuje přisouzená známka zvýše uvedené stupnice průměr z dvoustranného vyhodnocení. Pro každou skupinu pokusných zvířat se vypočte průměrná známka, přičemž průměrná známka skupiny pokusných zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, se porovná za použití Wilcoxon-Rankova sumarizačního testu se známkou pokusných zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum bez testované sloučeniny.

Typické výsledky tohoto testu pro sloučeniny podle vynálezu jsou následující: v případě sloučenin z příkladu 2 a 4 je dosaženo více než 70% neuronální protekce (ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat) a v případě sloučeniny z příkladu 11 je dosaženo 60% neuronální protekce v případě, že se uvedené sloučeniny podávají intraperitoneálně v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti podle výše uvedeného režimu.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Je třeba uvést, že některá určení sloučenin uvedená v příkladech jsou hypotetická, přičemž jsou v těchto případech uvedeny aplikovatelné alternativní struktury. V těchto případech jsou rovněž uvedena úplná

-21 CZ 286814 B6 metodika a pomocné fyzikální a spektroskopické údaje. V následujících příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak,

i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia; operace se provádí při pokojové neboli okolní teplotě, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;

ii) odpaření rozpouštědla se provádí v rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) při teplotě lázně až 60 °C;

iii) mžiková chromatografíe se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (art. 9385) a sloupcová kapalinová chromatografíe se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel 60 (art. 7734); tyto materiály jsou komerčně dostupné u firmy E. Měrek, Darmstadt, Spolková republika Německo; chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelových deskách o tloušťce 0,25 mm Analtech GHLF (art. 21521), které jsou komerčně dostupné u firmy Analtech, Newark, DE, USA;

iv) obecně je průběh reakcí sledován chromatografií na tenké vrstvě, přičemž reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci;

v) teploty tání jsou nekorigované a symbol (rozkl.) znamená, že při tání sloučeniny dochází současně k jejímu rozkladu; uvedené teploty tání jsou teplotami tání, které byly stanoveny pro sloučeniny připravené popsanými způsoby; v důsledku případné polymorfíe mohou být v některých případech izolovány látky s odlišnými teplotami tání;

ví) všechny finální produkty byly při chromatografíi na tenké vrstvě shledány v podstatě čistými a mají rovněž uspokojivá nukleární magnetickorezonanční spektra a výsledky mikroelementámí analýzy;

vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci;

viii) snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pascalech (Pa); ostatní tlaky jsou uvedeny jako naměřené tlaky v barech;

ix) poměry rozpouštědel ve směsích jsou uvedeny v objemových poměrech;

x) v příkladech zahrnujících diacylované produkty se předpokládá, že produkty odpovídají obecnému vzorci I.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2,3-Dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

K míchané suspenzi dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxy!átu (1,00 g, 3,83 mM, připraven postupem, popsaným H. Biere-m a W. Seelen-em vLiebigs Ann. Chem. 1976, 1972) v ethanolu (15 ml) se přidá hydrazinhydrát (9,64 g, 193 mM), načež se pevný podíl rozpustí. Získaný roztok se zahřívá po dobu tří hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž v průběhu tohoto času se vyloučí hutná sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a izolovaný pevný žlutý podíl se promyje ethanolem a potom etherem. Po vysušení na vzduchu se získá 0,99 g hydrazinové soli 2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu.

-22CZ 286814 B6

Tento produkt se povaří v ledové kyselině octové (40 ml), načež se ochladí na okolní teplotu a získaná směs se zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje několika porcemi ethylacetátu a potom etherem. Po vysušení na vzduchu se získá požadovaný pyridazindion ve formě pevného žlutého produktu.

Výtěžek: 0,72 g (82 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 230 (M+H), elementární analýza:

CnH₇N₃O₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 57,65 3,08 18,03 nalezeno 57,54 3,26 18,64, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 13,23 (s, 1H, vyměnitelný), 12,57 (s, 1H, vyměnitelný), 12,39 (s, 1H, vyměnitelný), 8,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,6 Hz, 1H).

Příklad 2

7-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

K míchané směsi dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,50 g, 5,07 mM) v ethanolu (15 ml) se přidá hydrazinhydrát (12,7 g, 254 mM). Získaný roztok se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž v průběhu této doby se vyloučí hutná sraženina. Ochlazená reakční směs se potom zfiltruje a izolovaný žlutý pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší, přičemž se získá hydrazinová sůl 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se potom v kyselině octové (40 ml) zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se reakční směs po ochlazení na okolní teplotu zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Po vysušení tohoto produktu za vakua (50 °C) se získá požadovaný pyridazindion ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 1,20 g (90 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (M+H), elementární analýza:

C_nH6ClN₃O₃.0,15 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,61 2,38 15,78 nalezeno 49,57 2,35 15,59, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dJ 13,23 (s, 1H, vyměnitelný), 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,29 (s, 1H, vyměnitelný), 8,28 (d, 3=9,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,6 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Míchaná směs methyl-2-amino-4—chlorbenzoátu (2,50 g, 13,5 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (2,05 g, 14,4 mM) v terc.butanolu (22 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným

-23CZ 286814 B6 chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 7 hodin. Po dodatečném přidání dimethylacetylendikarboxylátu (1,16 g, 8,13 mM) a zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny se reakční směs ponechá vychladnout na okolní teplotu a v jediné porci se k ní přidá terc.butoxid draselný (1,56 g, 13,9 mM). Vyloučí se sraženina a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu, který se potom promyje terč.butanolem a etherem. Pevný podíl se potom rozpustí ve vodě a okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí sraženina. Získaná směs se extrahuje methylenchloridem a sloučené extrakty se promyjí solankou a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a filtrát se zahustí, přičemž se získá zelený pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z methanolu se získá dimethyl-7-chlor-4hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát ve formě bělavého pevného produktu.

Výtěžek: 1,15 g (28,9 %), teplota tání: 232 až 233 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 296 (M+H), elementární analýza: C₁₃H₁₀ClNO₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,81 3,41 4,74 nalezeno 52,75 3,47 4,69.

Příklad 3

9-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypiridazino/4,5-b/-chinolin-l ,4-dion

K míchané suspenzi dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,500 g, 1,69 mM) v ethanolu (5 ml) se přidá hydrazinhydrát (4,2 g, 84,5 mM), načež se pevný podíl rozpustí. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, přičemž se v průběhu této doby vyloučí sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a izolovaný žlutý pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší, přičemž se získá hydrazinová sůl 9-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (0,43 g). Tento produkt se potom v kyselině octové (15 ml) zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a reakční směs se zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje kyselinou octovou a vysuší, přičemž se získá požadovaný pyridazindion ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 0,270 g (60,0 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (M+H), elementární analýza:

C_hH₆C1N₃O₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,12 2,29 15,94 nalezeno 50,09 2,53 16,13, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMOSO-d₆) 13,18 (s, 1H, vyměnitelný), 12,42 (s, 1H, vyměnitelný), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,7 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

-24CZ 286814 B6

a) 5-Chlor-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

K míchanému teplému (50 °C) roztoku kyseliny 2-amino-6-chlorbenzoové (2,00 g, 11,7 mM) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá bis(trichlormethyl)karbonát (1,20 g, 4,10 mM). Za silného uvolňování plynu se vyloučí sraženina. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu a sraženina se oddělí filtrací, načež se promyje etherem. Po vysušení na vzduchu se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 2,0 g (87 %), hmotové spektrum (chemická ionizace) 198 (M+H).

b) Methyl-2-amino-6-chlorbenzoát

K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,14 g, 3,5 mM) v methanolu (21 ml) se přidá 5chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (8,5 g, 43,0 mM). Tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 11,5 hodiny. Potom se přidá další množství hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mM) a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 4 hodin. Získaný roztok se po ochlazení na okolní teplotu nalije do vody, která se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá methyl-2-amino-6chlorbenzoát ve formě hnědého oleje.

Výtěžek: 6,50 g (81,5 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 186 (M+H).

c) Dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Roztok methyl-2-amino-6-chlorbenzoátu (3,00 g, 16,2 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (2,64 g, 18,6 mM) v terc.butanolu (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (2,09 g, 18,6 mM) v jediné porci, což má za následek vyloučení sraženiny. Po zahřívání této směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny se reakční směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Získaný pevný podíl se rozpustí ve vodě a získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 3,84 g (80,2 %).

0,25 g podíl tohoto produktu se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě bělavého pevného produktu.

Hmotnost vzorku: 0,152 g, teplota tání: 174 až 176 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 296 (M+H), elementární analýza: Ci₃H₁₀C1NO₅.0,01 H₂O

C(%) vypočteno 52,78 nalezeno 52,39

H(%) N(%)

3,41 4,73

3,38 4,67.

-25CZ 286814 B6

Příklad 4

7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Míchaná směs dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,900 g, 2,73 mM) a hydrazinhydrátu (6,82 g, 136 mM) v ethanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Získaná směs se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení žlutooranžového pevného produktu, který se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá hydrazinová sůl 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypiridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se v kyselině octové (15 ml) zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a směs se zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Tento pevný podíl se rekrystalizuje z dimethylsulfoxidu, přičemž se získá požadovaný pyridazindion ve formě žlutého pevného podílu.

Výtěžek: 0,42 g (52 %), teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 298 (M+H), elementární analýza:

CUH5CI2N3O3.0,75 (CH₃)₂SO

C(%) vypočteno 42,09 nalezeno 42,42

H(%) N(%)

2,68 11,78

2,49 11,49, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 13,19 (s, 1H, vyměnitelný), 12,49 (s, 1H, vyměnitelný), 12,34 (s, 1H, vyměnitelný), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).

Výchozí dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) 5,7-Dichlor-2H-3, l-benzoxazin-2,4( lH)-dion

K míchanému roztoku 4,6-dichlor-lH-indol-2,3-dionu (5,00 g, 23,2 mM) v kyselině octové (21 ml) a anhydridu kyseliny octové (21 ml) majícímu teplotu 80 °C se přidá v malých porcích oxid chromový (4,12 g, 41,3 mM). V průběhu přidávání oxidu chromitého se udržuje teplota směsi mezi 80 a 90 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs zředí vodou (100 ml) a potom zfiltruje za účelem oddělení vyloučeného pevného podílu. Pevný podíl se důkladně promyje vodou a potom vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 4,13 g (72 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 232 (M+H).

b) Methyl-2-amino-4,6-dichlorbenzoát

K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,070 g, 1,8 mM) v methanolu (8,5 ml) se přidá 5,7dichlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4-(lH)-dion (4,13 g, 17,8 mM). Tato reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 55 °C, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu a zahustí. Zbytek se zředí vodou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž zbytek po zahuštění je tvořen požadovaným methyl-2-amino-4,6-dichlorbenzoátem ve formě hnědého oleje.

Výtěžek: 3,61 g (92,1 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 220 (M+H).

-26CZ 286814 B6

c) Dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Roztok methyl-2-amino-4,6-dichlorbenzoátu (1,30 g, 5,91 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (0,96 g, 6,78 mM) v terc.butanolu (14 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (0,76 g, 6,8 mM) za míchání, načež se vyloučí sraženina. Po zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny se směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení vyloučeného pevného podílu. Pevný podíl se promyje terc.butanolem a potom se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou a vyloučení sraženina se oddělí, důkladně promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlezeleného pevného produktu.

Výtěžek: 1,15 g (59 %).

Rekrystalizací části produktu z toluenu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědého pevného produktu.

Teplota tání: 109 až 111 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 330 (M+H), elementární analýza:

C₁₃H₉C1₂NO₅. H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,85 3,18 4,02 nalezeno 44,95 3,23 3,93.

Příklad 5

7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-2-methylpyridazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dion a 7-chlor-

2,3-dihydro-l 0-hydroxy-3-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

K míchané směsi dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,20 g, 4,06 mM) v ethanolu (16 ml) se přidá monomethylhydrazin (1,31 g, 28,4 mM). Získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení vyloučené žluté sraženiny (1,07 g), která je tvořena směsí požadovaných sloučenin v poměru 4:1. Převažující isomer se izoluje rekrystalizací ze směsi kyseliny octové (630 ml) ve formě světležlutých krystalů.

Výtěžek: 0,580 g (51,8 %), teplota tání: 380 až 385 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza:

C₁₂H₈C1N₃O₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,90 2,90 15,13 nalezeno 51,86 3,07 15,21, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 13,21 (s, 1H, vyměnitelný), 12,37 (s, 1H, vyměnitelný), 8,27 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).

-27CZ 286814 B6

Příklad 6

2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Směs dimethyl-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylátu (1,00 g, 3,63 mM) a hydrazinhydrátu (9,10 g, 182 mM) v ethanolu (15 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, přičemž se v průběhu této doby vyloučí žlutá sraženina. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfiltruje a izolovaný pevný podíl se potom zahřívá v kyselině octové (15 ml) po dobu jedné hodiny. Získaná směs se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného produktu. Pevný produkt se promyje kyselinou octovou a potom vysuší za vakua při teplotě 70 °C, přičemž se získá požadovaný pyridazindion ve formě světležlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 0,660 g (75 %), teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 244 (M+H), elementární analýza:

C12H9N3O3 vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

59,26 3,73 17,28

59,09 3,92 17,44, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,98 (s, 2H, vyměnitelný), 7,98 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,l Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Dimethyl-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát

Míchaná směs methyl-2-amino-6-methylbenzoátu (1,50 g, 9,08 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (1,40 g, 9,82 mM) v terc.butanolu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (1,10 g, 9,82 mM) v jediné porci, v důsledku čehož se vyloučí sraženina. Po zahřívání této směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny se reakční směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Získaný pevný podíl se rozpustí ve vodě a získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 1,66 g (66,4 %).

Analytický vzorek tohoto produktu se získá rekrystalizací uvedeného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž získaný vzorek má formu bělavých krystalů.

Teplota tání: 167 až 168 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 276 (M+H), elementární analýza:

C_I4H₁₃NO₅.0,15 H₂O

C(%) H(%) vypočteno 60,50 4,83 nalezeno 60,45 4,82

N(%)

5,04

4,95.

-28CZ 286814 B6

Příklad 7

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.

Výtěžek: 70 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 244 (M+H), elementární analýza:

C]2H9N₃O₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 59,26 3,73 17,28 nalezeno 59,21 3,86 17,08, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 13,20 (s, 1H, vyměnitelný), 12,68 (s, 1H, vyměnitelný), 12,31 (s, 1H, vyměnitelný), 8,07 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3—dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Kyselina 2-amino-4-methylbenzoová

K chladnému míchanému roztoku (-78 °C) 2-brom-5-methyIanilinu (10,0 g, 53,7 mM) v bezvodém ethyletheru (500 ml) se pod atmosférou dusíku přidá terc.butyllithium (127 ml 1,7M roztoku, 214,8 mM) vpentanu v průběhu 15 minut, přičemž se dbá toho, aby při uvedeném přídavku nepřekročila teplota -65 °C. Směs se potom míchá při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodiny, načež se k reakční směsi rychle přidá přebytek rozdrceného suchého ledu (pevný oxid uhličitý). V okamžiku, kdy došlo k odpaření veškerého suchého ledu se k reakční směsi přidá voda, načež se oddělí organická vrstva. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje dvěma podíly ethylacetátu. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zfíltrují a získaný filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná aminokyselina ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 4,8 g (59 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 152 (M+H).

b) Methyl-2-amino-4-methylbenzoát

Roztok kyseliny 2-amino-4—methylbenzoové (5,20 g, 34,3 mM) v methanolu (70 ml) se ochladí na lední lázni a nasytí plynným chlorovodíkem. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se ochladí a nalije do přebytku nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, přičemž se získá požadovaný aminoester ve formě hnědého oleje.

Výtěžek: 5,66 g (85,7 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 166 (M+H).

-29CZ 286814 B6

c) Dimethyl-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-methylbenzoát, se získá požadovaný diester ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 81 %.

Analytický vzorek tohoto produktu se získá rekrystalizací z ethylacetátu, přičemž tento vzorek má formu světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 209 až 211 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 276 (M+H), elementární analýza:

Ci₄H₁₃NO₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 61,09 4,76 5,09 nalezeno 61,19 4,91 5,11.

Příklad 8

2,3-Dihydro-7,9-dimethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolindion

K míchanému roztoku dimethyl-5,7-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,450 g, 1,56 mM) v ethanolu (7 ml) se přidá hydrazinhydrát (3,90 g, 77,9 mM). Získaný roztok se potom za míchání zahřívá na teplotu 90 °C po dobu tří hodin, přičemž v průběhu této doby se vyloučí světleoranžová sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá 0,32 g hydrazinové soli 7,9-dimethyl-2,3dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se potom zahřívá v 7 až 8 ml kyseliny octové na teplotu 90 °C po dobu jedné hodiny, načež se získaná reakční směs ochladí a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu, který se vysuší za vakua při teplotě 70 °C, přičemž se získá požadovaný produkt.

Výtěžek: 0,260 g (65 %), teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 258 (M+H), elementární analýza:

Ci₃HhN₃O₃.0,4 CH₃CO₂H . 0,1 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,56 4,56 14,84 nalezeno 58,53 4,62 14,96, 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMOS-d₆) 13,06 (s, IH, vyměnitelný), 12,89 (s, IH, vyměnitelný), 12,31 (s, IH, vyměnitelný), 7,76 (s, IH), 7,10 (s, IH), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Výchozí dimethyl-5,7-dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) N-(3,5-Dimethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

K roztoku chloralhydrátu (14,1 g, 85,24 mM) a síranu sodného (88,2 g, 7,53 ekv.) ve 270 ml vody se přidá roztok 3,5-dimethylanilinu v roztoku ve směsi koncentrované kyseliny

-30CZ 286814 B6 chlorovodíkové (16 ml) a vody (51 ml), načež se vyloučí bělavá sraženina. Směs se potom míchá po dobu 10 minut, načež se přidá vodný roztok hydroxylaminhydrochloridu (17,4 g, 250 mM) ve vodě (50 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, přičemž v průběhu této doby se rozpustí pevný podíl a vyloučí se světlehnědá sraženina. Reakční směs se potom ochladí a zfiltruje, načež se oddělený pevný podíl vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 15,0 g (95 %).

b) 4,6-Dimethyl-lH-indol-2,3-dion

K míchanému teplému (60 až 70 °C) roztoku koncentrované kyseliny sírové (60 ml) a vody (6 ml) se po malých porcích přidá N-(3,5-dimethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (15,0 g, 78 mM) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 70 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minut, načež se ochladí a nalije na led. Získaná směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 9,93 g (72,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 176.

c) 5,7-Dimethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion

K míchanému teplému (60 °C) roztoku 4,6-dimethyl-lH-indol-2,3-dionu (2,0 g, ll,4mM) v kyselině octové (20 ml) se po malých porcích přidá oxid chromový (6,6 g, 66 mM), přičemž se teplota reakční směsi udržuje v teplotním rozmezí 65 až 70 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí, nalije do vody (150 ml) a zfiltruje, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.

Výtěžek: 0,67 g (31 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 192 (M+H).

d) Methyl-2-amino-4,6-dimethylbenzoát

K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,013 g, 0,33 mM) v methanolu (1,7 ml) se přidá 5,7dimethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (0,67 g, 3,5 mM). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 45 minut, přičemž v průběhu této doby dochází k intenzivnímu uvolňování plynu a veškerý pevný podíl se rozpustí. Roztok se ochladí a zahustí ve vakuové odparce. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.

Výtěžek: 0,54 g (86 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 180 (M+H).

e) Dimethyl-5,7-dimethylchinolin-4-hydroxy-2,3-dikarboxylát

Roztok methyl-2-amino-4,6-dimethylbenzoátu (0,540 g, 3,0 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (0,51 g, 3,6 mM) v terc.butanolu (7 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se kní přidá terc.butoxid draselný (0,41 g, 3,61 mM) a získaná směs se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu jedné a půl hodiny, přičemž se v průběhu této doby z roztoku vysráží pevný podíl. Směs se ochladí na okolní teplotu, zfiltruje a oddělený pevný podíl se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se

-31 CZ 286814 B6 okyselí IN kyselinou sírovou, načež se vyloučí sraženina. Pevný podíl se izoluje a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 0,640 g (73,5 %).

Část tohoto produktu (0,140 g) se rekrystalizuje ze směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu tmavě hnědého pevného produktu.

Hmotnost vzorku: 0,08 g, teplota tání: 159 až 163 °C (rozkl.), elementární analýza:

C15H15NO5.0,2 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 61,51 5,30 4,78 nalezeno 61,45 5,31 4,55.

Příklad 9

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-methoxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 87 %, teplota tání: 376 až 379 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 260 (M+H), elementární analýza:

Ci₂H₉N₃O₄.0,01 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 55,56 3,50 16,20 nalezeno 55,18 3,60 16,58, *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,95 (s, 1H, vyměnitelný), 12,74 (s, 1H, vyměnitelný), 12,36 (s, 1H, vyměnitelný), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát se získá následujícím způsobem.

a) Kyselina 2-nitro-4-methoxybenzoová

Směs 2-nitro-4-methoxybenzonitrilu (14,0 g, 78,6 mM), kyseliny octové (28 ml), kyseliny sírové (28 ml) a vody (28 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin, načež se ponechá vychladnout a zředí se vodou (200 ml). Vyloučená sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná kyselina benzoová ve formě žlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 14,2 g (91,8 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 198 (M+H).

b) Kyselina 2-amino-4-methoxybenzoová

Roztok kyseliny 2-nitro-4—methoxybenzoové (14,0 g, 71,0 mM) ve 300 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 10% paladia na uhlí za použití Paarova aparátu. V okamžiku, kdy je redukce úplná, se směs zfiltruje za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná aminokyselina ve formě levandulové zbarveného krystalického produktu.

Výtěžek: 11,7 g (98,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 168 (M+H).

c) Methyl-2-amino-4-methoxybenzoát

Roztok kyseliny 2-amino-4-methoxybenzoové (ll,7g, 70,0 mM) v methanolu (170 ml) se ochladí na lední lázni a nasytí plynným chlorovodíkem. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí. Zbytek se zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaný aminoester ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek 9,2 g (72,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 182 (M+H).

d) Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-methoxybenzoát, se získá požadovaný diester ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 62 %.

Rekrystalizací tohoto produktu z ethanolu se získá analytický vzorek tohoto produktu mající formu světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 202 až 204 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 292 (M+H), elementární analýza:

C14H13NO6

C(%) H(%) N(%) vypočteno 57,73 4,50 4,81 nalezeno 57,58 4,52 4,59.

Příklad 10

2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-methoxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

K míchanému roztoku dimethyl-4-hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 3,58 mM) v ethanolu (10 ml) se přidá hydrazinhydrát (8,96 g, 179 mM). Roztok se potom za míchání zahřívá na teplotu 90 až 100 °C po dobu 3 hodin, přičemž se v průběhu této doby vyloučí žlutá sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a izolovaný žlutý pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší, přičemž se získá 0,85 g hydrazinové soli 2,3-dihydro-10-hydroxy9-methoxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se povaří v kyselině octové po

-33CZ 286814 B6 dobu jedné hodiny, načež se směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu, který se vysuší a rekrystalizuje (dvakrát) z dimethylsulfoxidu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 0,28 g (30%), teplota tání: 380 až 383 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 260 (M+H), elementární analýza:

C12H9N3O4 vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

55,60 3,50 16,21

55,22 3,50 16,14, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,18 (s, 1H, vyměnitelný), 12,88 (s, 1H, vyměnitelný), 12,33 (s, 1H, vyměnitelný), 7,78 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,2, 1H), 3,91 (s, 3H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-<iikarboxylát se získá následujícím způsobem.

a) Kyselina 2-amino-6-methoxybenzoová

Roztok kyseliny 6-methoxy-2-nitrobenzoové (3,25 g, 16,5 mM) v ethanolu (180 ml) obsahující 10% paladium na uhlí jako hydrogenační katalyzátor (0,30 g) se hydrogenuje v Paarově aparátu. Když ustane spotřeba vodíku, získaná hydrogenační směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná kyselina benzoová ve formě světlehnědého produktu.

Výtěžek: 2,76 g (100 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 168 (M+H).

b) 5-Methoxy-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)dion

K míchanému teplému roztoku (50 °C) kyseliny 2-amino-6-methoxybenzoové (2,70 g, 16,2 mM) v tetrahydrofuranu (25 ml) pod atmosférou dusíku se přidá bis(trichlormethyl)karbonát (1,60 g, 5,38 mM), načež se vyloučí sraženina. Reakční směs se udržuje na teplotě 50 °C po dobu 30 minut, ochladí a opětovně zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 30 minut, načež se ochladí a zfiltruje a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.

Výtěžek: 2,95 g (94,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 194 (M+H).

c) Methyl-2-amino-6-methoxybenzoát

K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,06 g, 1,5 mM) v methanolu (7 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá 5-methoxy-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (2,90 g, 15,0 mM). Tato reakční směs se míchá při teplotě 65 °C po dobu 14,5 hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a nalije do vody. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého oleje.

Výtěžek: 2,55 g (94 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 182 (M+H).

-34CZ 286814 B6

d) Dimethyl—4-hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát

Roztok methyl-2-amino-6-methoxybenzoátu (1,30 g, 7,17 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (1,17 g, 8,23 mM) v terc.butanolu (11 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (0,92 g, 8,23 mM) a získaná směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny, přičemž v průběhu této doby se z roztoku vyloučí sraženina. Směs se ochladí na okolní teplotu, zfiltruje a izolovaný pevný podíl se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí světlehnědá sraženina. Tato sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 1,35 g(65 %).

Část tohoto produktu (0,28 g) se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu bílé pevné látky.

Výtěžek: 0,24 g, teplota tání: 184 až 186 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 292 (M+H), elementární analýza:

Ci₄H]₃NO₆.0,2 H₂O vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

57,03 4,58 4,75

56,99 4,40 4,70.

Příklad 11

2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-7-nitropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-nitrochinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina jako žluté krystaly.

Výtěžek: 56 %, teplota tání: vyšší než 400 °C.

Po rekrystalizaci z dimethylsulfoxidu:

hmotové spektrum (chemická ionizace): 275 (M+H), elementární analýza:

C_uH6N₄O₅ . 1,0 (CH₃)₂SO

C(%) vypočteno 44,32 nalezeno 44,32

H(%) N(%)

3,43 15,90

3,53 15,98.

’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d_ó) 13,57 (s, 1H, vyměnitelný), 12,53 (s, 1H, vyměnitelný), 12,04 (s, 1H, vyměnitelný), 9,00 (d, J=2,1 Hz, IH), 8,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=9,0,2,1 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát se získá následujícím způsobem.

-35CZ 286814 B6

a) Methyl-2-amino-4-nitrobenzoát

Za použití postupu, kterýje analogický s postupem, popsaným v příkladu 7b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-amino-4-nitrobenzoová, se získá požadovaný methylester ve formě oranžového krystalického produktu.

Výtěžek: 89,2 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 197 (M+H).

b) Dimethyl-4-hydroxy-7-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát

Míchaná směs methyI-2-amino-4-nitrobenzoátu (6,00 g, 30,6 mM) a dimethylacetylenkarboxylátu (4,99 g, 35,10 mM) v terc.butanolu (70 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom se k reakční směsi přidá další množství dimethylacetylendikarboxylátu (0,50 g, 3,5 mM) a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu 18 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolí se k ní přidá terc.butoxid draselný (3,94 g, 35,1 mM), načež se vyloučí sraženina. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Tento pevný podíl se přidá kvodě a rezultující směs se okyselí IN kyselinou sírovou. Vyloučený pevný podíl se oddělí, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaný diester.

Výtěžek: 5,41 g (58 %).

Rekrystalizací části tohoto produktu z ethanolu se získá analytický vzorek diesteru mající formu zeleného krystalického produktu.

Teplota tání: 234,5 až 235,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 307 (M+H), elementární analýza:

C13H10N2O7 vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

50,99 3,29 9,15

50,83 3,24 9,07.

Příklad 12

7-Chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 68 %, teplota tání: 353 až 355 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 248 (M+H), elementární analýza:

CnHeCINjOz vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

53,36 2,44 16,98

53,03 2,47 17,16,

-36CZ 286814 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 11,65 (šiř. s, 2H, vyměnitelný), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 1,7 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxyIát

Směs dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (5,0 g, 16,9 mM) a oxychloridu fosforečného (18 g, 117,4 nM) se krátce zahřeje na teplotu 90 °C. Po ochlazení na okolní teplotu se k reakční směsi rychle přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná dichlorsloučenina ve formě krystalického produktu. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytické vzorek tohoto produktu mající formu světlehnědého krystalického produktu.

Teplota tání: 113 až 114 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 314 (M+H), elementární analýza: C₁₃H₉C1₂NO₄.0,5 H₂O

C(%) vypočteno 48,39 nalezeno 48,21

H(%) N(%)

3,12 4,53

2,89 4,34.

b) Dimethyl-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát

Míchaná směs dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxylátu (5,00 g, 15,9 mM), mravenčanu sodného (1,63 g, 23,9 mM) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (0,92 g, 0,80 mM) vbezvodém dimethylformamidu (75 ml) se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 90 až 95 °C po dobu 7 hodin. Nedochází k žádné reakci, takže se reakční směs odplyní, načež se k ní přidá další množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (0,92 g, 0,80 mM) a reakční směs se znovu zahřívá na teplotu v rozmezí 90 až 95 °C po dobu 6 hodin. Ochlazená reakční směs se nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá gumovitý produkt (6,0 g). Rozetřením tohoto zbytku s ethylacetátem a následnou filtrací se získá krystalický produkt, o kterém se prokáže, že je tvořen dimethyI-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátem. Filtrát se zahustí a zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu aethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný diester ve formě světležlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 1,13 g (25,4 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 9,15 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=9 Hz), 8,25 (d, 1H, J=2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).

Příklad 13

10-Amino-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

K míchanému roztoku dimethyl-4-aminochinolin-2,3-dikarboxylátu (0,15 g, 0,58 mM) v ethanolu (4 ml) se přidá hydrazinhydrát (1,46 g, 29,2 mM) a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení žluté sraženiny (0,12 g). Tato sraženina se potom

-37CZ 286814 B6 v kyselině octové (4,5 ml) zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfiltruje a oddělený pevný produkt se promyje kyselinou octovou a ethylacetátem. Po vysušení na vzduchu se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového pevného produktu.

Výtěžek: 0,13 g (68 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 229 (M+H), elementární analýza:

C_hH₈N₄O₂ . 1,7 CH₃CO₂H vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

52,36 4,52 16,96

52,26 4,55 16,90, ’Ν-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 10,03 (s, 1H, vyměnitelný), 6,69 (s, 1H, vyměnitelný), 8,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-4-aminochinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Dimethyl-2-(2-kyanoanilino)fumarát

Roztok 2-aminobenzonitrilu (5,00 g, 42,3 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (6,42 g, 45,2 mM) v terc.butanolu (70,5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 12 hodin. Po ochlazení reakční směsi na okolní teplotu se vyloučení sraženina izoluje filtrací. Oddělený pevný podíl se promyje chladným methanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá pevný žlutý produkt (4,88 g). Rekrystalizací tohoto produktu z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého kiystalického produktu.

Výtěžek: 4,39 g (39,9 %), teplota tání: 116,5 až 117,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 261 (M+H), elementární analýza:

C₁₃H₁₂N₂O₄ vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

60,00 4,65 10,76

60,03 4,67 10,84.

b) Dimethyl-4-aminochinolin-2,3-dikarboxylát

K míchané suspenzi dimethyl-2-(2-kyanoanilino)fumarátu (0,50 g, 1,92 mM) v terc.butanolu se pod dusíkovou atmosférou přidá terc.butoxid draselný (0,23 g, 1,92 mM) v jediné porci, načež se vyloučí hutná žlutá sraženina. Reakční směs se potom zahřeje po dobu 0,5 hodiny na teplotu 60 °C a potom ještě 20 minut na teplotu 75 °C. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání světlepurpurového oleje, který vykrystalizuje za vzniku purpurově zbarveného pevného produktu. Rekrystalizací tohoto produktu z toluenu se získá požadovaný diester ve formě slabě purpurově zbarveného krystalického produktu.

Výtěžek: 0,20 g (40 %), teplota tání: 167 až 168 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 261 (M+H),

-38CZ 286814 B6 elementární analýza:

C13H12N2O4.0,02 C₆H₅CH₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,22 4,68 10,69 nalezeno 60,58 4,65 10,55Příklad 14

2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-7-jodpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného žlutého produktu.

Výtěžek: 64 %, teplota tání: vyšší než 395 °C po rekrystalizací z dimethylsulfoxidu, hmotové spektrum (chemická ionizace): 356 (M+H), elementární analýza:

C_hH₆JN₃O₃ . (CH₃)₂SO

C(%) H(%) N(%) vypočteno 36,04 2,79 9,70 nalezeno 36,12 2,76 9,83, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 13,17 (s, 1H, vyměnitelný), 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,35 (s, 1H, vyměnitelný), 8,55 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) N-(3-Jodfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 3-jodanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.

Výtěžek: 93 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 291 (M+H).

b) 6-Jod-lH-indol-2,3-dion

K míchané teplé (60 až 65 °C) koncentrované kyselině sírové (100 ml) se v malých porcích přidá N-(3-jodfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (61 g, 210 mM) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 75 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs zahřívá po dobu 5 minut na teplotu 80 °C, načež se ochladí a nalije na led. Získaná směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá směs 4-jod-lH-indol-2,3-dionu a 6-jod-lHindol-2,3-dionu ve formě oranžového pevného produktu.

Požadovaný 6-jod-isomer se oddělí od 4-jod-isomeru následujícím způsobem.

Výše uvedeným způsobem získaná isomemí směs se rozpustí ve 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (750 ml). Získaná temná směs se zfiltruje za účelem oddělení malého množství nerozpuštěného pevného podílu a filtrát se okyselí na hodnotu pH 5,5 15% vodným roztokem

-39CZ 286814 B6 kyseliny octové, načež se vyloučí oranžově-červená sraženina. Směs se chladí na lední lázni po dobu jedné hodiny, načež se zfiltruje za účelem oddělení rezultujícího pevného podílu, který má oranžově-červené zbarvení a který je zcela tvořen 4-jod-lH-indol-2,3-dionem.

Výtěžek: 36,7 g (63,6 %), teplota tání: 259 až 260 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 274 (M+H).

Filtrát se okyselí na hodnotu pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, načež se vyloučí oranžová sraženina. Tato sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší, přičemž se výlučně získá 6-jod-lH-indol-2,3-dion ve formě světleoranžové pevné látky.

Výtěžek: 11,2 g (19,5 %), teplota tání: 272 až 273 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 274 (M+H).

c) 7-Jod-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

K míchanému teplému roztoku (80 °C) 6-jod-lH-indol-2,3-dionu (3,0 g, 11 mM) v kyselině octové (10 ml) a anhydridu kyseliny octové (10 ml) se po malých porcích přidá oxid chromový (1,83 g, 18,3 mM), přičemž se udržuje teplota reakční směsi v teplotním rozmezí 80 až 90 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minut, načež se ochladí a nalije do vody. Rezultující směs se zfiltruje a izolovaný pevný produkt se vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 2,6 g (81,8 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 290 (M+H).

d) Methyl-2-amino-4-jodbenzoát

K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,048 g, 1,2 mM) v methanolu (4,5 ml) se přidá 7jod-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (2,6 g, 9,0 mM). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 7 hodin a získaný roztok se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se jednou promyjí zředěným hydroxidem sodným, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje, který pomalu krystalizuje.

Výtěžek: 2,0 g (80 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H).

e) Dimethyl-7-jod-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-jodbenzoát, se získá požadovaný surový diester ve formě zeleného pevného produktu (2,6 g, 92 %). Tento materiál se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9,5:0,5, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 0,85 g (30 %), teplota tání: 243 až 244 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 388 (M+H),

-40CZ 286814 B6

elementární analýza:
Ci₃HioJN0₅
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	40,33	2,60	3,62
nalezeno	40,26	2,77	3,54.

Příklad 15

7-Brom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije diethyl-7-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 91 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 308 (M+H), elementární analýza:

CnH₆BrN₃O₃.0,1 CH₃CO₂H . 0,35 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 41,98 2,23 13,11 nalezeno 41,98 2,14 13,04, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dý) 13,18 (s, 1H, vyměnitelný), 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,29 (s, 1H, vyměnitelný), 8,34 (s, 1H), 8,18 (s, J=8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,7 Hz, 1H).

Výchozí diethyl-7-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) N-(3-Bromfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 3-bromanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 93 %.

b) 6-Brom-lH-indol-2,3-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 14b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije N-(3-bromfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového pevného produktu.

Výtěžek: 28,5 %, teplota tání: 278 až 278,5 °C, elementární analýza:

C₈H4BrNO₂.0,57 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 40,66 2,19 5,93 nalezeno 40,66 2,14 5,96.

-41 CZ 286814 B6

Isomemí 4-brom-lH-indol-2,3-dion se rovněž získá (58,0%) způsobem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14b. Tento produkt se izoluje ve formě oranžově-červeného pevného produktu.

Teplota tání: 274,5 až 277 °C, elementární analýza: C₈H₄BrNO₂.0,05 H₂O

C(%) H(%) vypočteno 42,34 1,82 nalezeno 42,31 1,77

N(%)

6,17

6,31.

c) 7-Brom-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 14c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 6-brom-lH-indol-2,3-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 82 %, teplota tání: 280 až 281 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 242, 244 (M+H).

d) Diethyl-7-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

K míchané směsi diethyloxosukcinátu ve formě sodné soli (1,31 g, 6,23 mM) v dimethylformamidu (15 ml) se pod atmosférou dusíku přidá roztok 7-brom-2H-3,l-benzoxazin2,4(lH)-dionu (1,50 g, 6,20 mM) v dimethylformamidu (15 ml). Rezultující reakční směs se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v objemovém poměru 5:95. Frakce eluátu obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí. Pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a vody, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného světlehnědého produktu.

Výtěžek: 0,54 g (24 %), teplota tání: 233,5 až 234,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368, 369 (M+H), elementární analýza:

Ci₅H₁₄BrNO₅.0,3 H₂O vypočteno nalezeno

H(%) N(%)

3,93 3,74

3,80 3,68.

C(%)

48,22

48,13

Příklad 16

Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu s anhydridem kyseliny octové v pyridinu

Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (1,60 g, 6,07 mM), připraveného v příkladu 2, v pyridinu (25 ml) a anhydridu kyseliny octové (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Získaná směs se ochladí na okolní teplotu, míchá po dobu tří hodin a zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se postupně promyje anhydridem kyseliny octové a petroletherem. Získaný pevný produkt se potom vysuší za vakua

-42CZ 286814 B6 při teplotě 100 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.

Výtěžek: 1,78 g (84 %), teplota tání: 273 až 274 °C, elementární analýza: C₁₅Hi₀C1N₃O₅

C(%) vypočteno 51,8 nalezeno 51,8

H(%) N(%)

2,90 12,08

3,05 12,14, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,99 (šiř. s, 1H, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Příklad 17 l-(Acetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Produkt získaný v příkladu 16 (3,0 g, 8,6 mM) se zahřívá ve formě roztoku ve směsi anhydridu kyseliny octové (10 %) a kyseliny octové (100 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy se získá čirý žlutý roztok. Získaný míchaný roztok se rychle ochladí na lední lázni, načež se vyloučí sraženina. Směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje směsí anhydridu kyseliny octové (10 %) a kyseliny octové (10 ml). Po třech dnech se získá z filtrátu další pevný podíl filtrací. Získané pevné podíly se sloučí a rekrystalizují ze směsi anhydridu kyseliny octové (10 %) a kyseliny octové (125 ml), načež se po 24 hodinovém sušení za vakua při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého prášku.

Výtěžek: 1,4 g (53 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, elementární analýza:

C₁₃H₈C1N₃O₄

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,1 2,64 13,75 nalezeno 50,6 2,80 13,70, ¹ H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-de) 13,13 (s, 1H, vyměnitelný), 12,78 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H).

Příklad 18

Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a hydrocinnamoylchloridu v pyridinu

Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (0,50 g, 1,9 mM), připraveného v příkladu 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,28 g, 7,6 mM) v pyridinu (7,5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se nechá vychladnout na okolní teplotu a dojde k solidifikaci reakční směsi. Po dvou hodinách při okolní teplotě se ochlazená reakční směs (na lázni methanolu a ledu) zředí ledovou vodou (25 ml) a pevný podíl se rozdrtí za použití skleněné tyčinky za vzniku volně tekoucí vodné suspenze. Po 5 minutovém míchání se suspenze zfiltruje a izolovaný pevný podíl se opětovně resuspenduje

-43CZ 286814 B6 v 50% vodném methanolu (25 ml, ledově chladný), suspenze se intenzivně míchá po dobu 5 minut a zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje 50% vodným methanolem (10 ml, ledově chladný) a potom methanolem (5 ml, ledově chladný). Pevný podíl se na filtru odsaje do sucha proudem dusíku, přičemž se po 2,5 denním sušení za vakua při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Teplota tání: 277 až 279 °C, výtěžek: 0,93 g (93 %), elementární analýza: C₂₉H₂₂C1N₃O₅.0,3 H₂O

C(%) vypočteno 65,3 nalezeno 65,3

H(%) N(%)

4,27 7,88

4,29 7,89, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMOSO-d₆) 13,00 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, >8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 10H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 6H).

Příklad 19

7-Chlor-10-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dionu (0,60 g, 2,3 mM), připraveného v příkladu 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,15 g, 6,84 mM) v pyridinu (9 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu roztok ztuhne. Po dvou hodinách při okolní teplotě se směs zředí vodou (60 ml) a pevný podíl se rozdrtí skleněnou tyčinkou, přičemž se získá volně tekoucí vodná suspenze, která se míchá po dobu jedné hodiny. Pevný podíl se oddělí, promyje vodou (10 ml) a opětovně suspenduje v 50% vodném methanolu (60 ml). Po 15 minutovém míchání se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 50% vodným methanolem (10 ml) a odsaje k suchu proudem dusíku, přičemž se získá světlehnědý pevný produkt. Tento produkt se potom suší po dobu 2,5 dne za vakua při teplotě 100 °C, načež se rekiystalizuje ze směsi dimethylsulfoxidu a methanolu. Po 24 hodinovém sušení za vakua při teplotě 100 °C se získá požadovaný produkt ve formě bělavého prášku.

Výtěžek: 0,40 g (44 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, elementární analýza:

C₂oHi₄C1N₃04.0,3 H₂O

C(%) H(%) vypočteno 60,0 3,65 nalezeno 60,1 3,69

N(%)

10,50

10,56, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,12 (s, 1H, vyměnitelný), 12,81 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,19 (d, >8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, >2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 5H), 3,04 (s, 4H).

-44CZ 286814 B6

Příklad 20

6-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije diethyl-8-chlor-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného podílu.

Výtěžek: 86 %, teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (M+H), elementární analýza:

C_nH₆ClN₃O₃ vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

50,12 2,29 15,94

50,05 2,28 16,09, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,67 (s, 2H, vyměnitelný), 11,87 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,25 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1H).

Výchozí diethyl-8-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) 8-Chlor-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-chlor-lH-indol-2,3-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.

Výtěžek: 56,4 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 198 (M+H).

b) Diethyl-8-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

K míchané směsi diethyloxosukcinátu ve formě sodné soli (2,31 g, ll,0mM) vdimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 8-chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (2,17 g, 11,0 mM). Získaná směs se pomalu zahřívá na teplotu 130 °C, načež se na této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody a získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Tento produkt se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, který pomalu přechází na světlehnědý krystalický produkt.

Výtěžek: 0,700 g (19,7 %).

Část tohoto produktu (0,150 g) se rekrystalizuje ze směsi toluenu a hexanu, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 0,050 g, teplota tání: 98 až 99 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 324 (M+H),

-45CZ 286814 B6 elementární analýza:

Ci₅H₁₄NO₅C1.0,1 C₆H₁₄

C(%) H(%) N(%) vypočteno 56,38 4,67 4,21 nalezeno 56,38 4,83 4,19.

Příklad 21

8-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-6-chlor-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 75 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (Μ + H), elementární analýza:

Cj ACIN3O3.0,15 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,61 2,38 15,78 nalezeno 49,63 2,33 15,63, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dó) 13,35 (s, 1H, vyměnitelný), 12,44 (s, 1H, vyměnitelný), 12,26 (s, 1H, vyměnitelný), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,16 (D, J=9,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-6-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím postupem.

a) Methyl-2-amino-5-chlorbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 9c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-amino-5-chlorbenzoová, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 88,9 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 186 (M+H).

b) Dimethyl-6-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1 lb, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-5-chlorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 71,6 %.

Část tohoto produktu (0,25 g) se rekrystalizuje z methanolu, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě slaběžlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 0,16 g, teplota tání: 228 až 230 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 296 (M+H),

-46CZ 286814 B6 elementární analýza:

C₁₃H₁₀ClNO₅.0,2 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,17 3,50 4,68 nalezeno 52,20 3,61 4,50.

Příklad 22

2,3-Dihydro-9-ethyl-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.

Výtěžek: 76 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 258 (M+H), elementární analýza:

C₁₃H_uN₃O₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,70 4,31 16,33 nalezeno 60,47 4,42 16,29, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 13,03 (s, 2H, vyměnitelný), 12,33 (s, 1H, vyměnitelný), 8,04 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,79 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, >7,1 Hz, 1H), 3,32 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,23 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Výchozí dimethyl-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylová se připraví následujícím způsobem.

a) 5-Jod-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 4-jod-lH-indol-2,3-dion (připravený a oddělený jako vedlejší produkt v příkladu 14b), se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 69,8 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 290 (M+H).

b) Methyl-2-amino-6-jodbenzoát

K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,35 g, 8,8 mM) v methanolu (31 ml) se přidá 5-jod2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (18,5 g, 64,0 mM). Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá další množství hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mM) k reakční směsi a v míchání při teplotě 60 °C se pokračuje po dobu další jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs zahustí a zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetát se postupně promyje vodou, solankou, zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se ethylacetát zfiltruje a zahustí, přičemž se jako zbytek získá požadovaný ester ve formě hnědého oleje.

Výtěžek: 13,9 g, (78,4 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H).

-47CZ 286814 B6

c) Methyl-2-amino-6-ethylbenzoát

K míchané směsi chloridu zinečnatého (8,6 g, 63 mM, předběžně vysušený po dobu 2 hodin za vysokého vakua při teplotě 200 °C) v tetrahydrofuranu (105 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá roztok ethylmagnesiumchloridu (63 mM) v diethyletheru (31,5 ml). Po ukončení přídavku se krezultující hutné bílé směsi přidá dichlor/l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen/paladium(II) (0,107 g, 0,126 mM) a potom ještě po kapkách methyl-2-amino-4-jodbenzoát (3,5 g, 12,6 mM) v tetrahydrofuranu (15 ml). Rezultující reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2,5 hodiny, načež se pomalu nalije do vody (300 ml). Vodná směs se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a diethyletheru v objemovém poměru 8,5:1,5, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný ester ve formě světležlutého oleje.

Výtěžek: 1,0 g (43,5%) hmotové spektrum (chemická ionizace): 180 (M+H), 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,04 (t, J=7,8, 1H), 6,53 (d, J=8,2, 1H), 6,42 (d, J=7,l, 1H), 5,55 (s, 2H, vyměnitelný), 3,80 (s, 3H), 2,59 (q, J=7,5, 1H), 1,08 (t, J=7,5,3H).

d) Dimethyl-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-ethylbenzoát, se získá požadovaný diester ve formě hnědého pevného produktu.

Výtěžek: 81 %.

Část tohoto produktu (0,20 g) se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě bělavé pevné látky.

Výtěžek: 0,07 g, teplota tání: 111 až 114 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 290 (M+H), elementární analýza:

C₁₅H_I5NO₅. 1,0 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,63 5,58 4,56 nalezeno 58,43 5,60 4,61.

Příklad 23

2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-9-propylpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-5-propylchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 73 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 272 (M+H),

-48CZ 286814 B6

elementární analýza:
C14H13N3O3
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	61,99	4,83	15,49
nalezeno	61,69	4,87	15,40,

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,03 (s, 2H, vyměnitelný), 12,34 (s, IH, vyměnitelný), 8,03 (d, J=8,3, IH), 7,76 (t, J=8,0, 1, H), 7,27 (d, J=7,2, IH), 3,25 (t, J=7,4, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,4, 3H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-propylchinolin-2,3-dikarboxyIát se připraví následujícím způsobem.

a) Methyl-2-amino-6-propylbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí sloučenina použije n-propylmagnesiumchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bleděžlutého oleje.

Výtěžek: 50,6 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 194 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,03 (t, J=8,0, IH), 6,57 (d, J=8,0, IH), 6,39 (d, J=8„ IH), 5,55 (s, 2H, vyměnitelný), 3,78 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, částečně překryt DMSO-píkem), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,5, 3H).

b) Dimethyl-4-hydroxy-5-propylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-propylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého produktu.

Výtěžek: 80 %.

Část tohoto produktu (0,40 g) se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě bílých krystalů.

Výtěžek: 0,29 g, teplota tání: 151 až 153 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 304, elementární analýza:

Ci₆H₁₇NO₅	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	63,36	5,65	4,62
nalezeno	63,27	5,65	4,58.
Příklad 24

7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-8-methoxypyridazino/4,5-b/-chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxy-6

-49CZ 286814 B6 methoxychinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžověhnědé pevné látky (po rekrystalizaci ze směsi dimethylsulfoxidu a vody).

Výtěžek: 62 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 328 (M+H), elementární analýza:

C₁₂H₇C12N3O4.0,03 (CH₃)₂SO

C(%) H(%) N(%) vypočteno 43,83 2,19 12,72 nalezeno 43,45 2,28 13,11, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,47 (s, 2H, vyměnitelný), 12,43 (s, 1H, vyměnitelný), 8,25 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).

Výchozí dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) 3,5-Dichlor-4-methoxyanilin

Míchaná směs 2,6-dichlor-4-nitroanisolu (4,6 g, 21 mM) a dihydrátu chloridu cínatého (23,4 g, 104 mM) v ethanolu (72 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs nalije do ledové vody, která se potom zalkalizuje do zásadité reakce 2N hydroxidem sodným. Získaná směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutohnědého pevného produktu.

Výtěžek: 3,3 g (83,7 %), teplota tání: 80 až 81 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 192 (M+H).

b) N-(terc.Butoxykarbonyl)-3,5-dichlor-4-methoxyanilin

Roztok 3,5-dichlor-Á—methoxyanilinu (7,76 g, 40,4 mM) a di-terc.butylkarbonátu (17,6 g, 80,8 mM) v tetrahydrofuranu (38 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při okolní teplotě po dobu 66 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, který se postupně promyje IN hydroxidem sodným, solankou a vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá hnědý olej (21 g), který pomalu krystalizuje. Tento produkt se suspenduje v hexanu a potom se získaná suspenze zfiltruje za účelem oddělení požadovaného produktu ve formě bílých krystalů (7,5 g). Další podíl produktu (2,3 g, celkový výtěžek = 83 %) se získá chromatografíi zbytku, získaného zahuštěním filtrátu po zfíltrování suspenze, na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 85:15. Rekrystalizaci části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá analytický vzorek tohoto produktu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 115 až 116 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 292 (M+H), elementární analýza:

C₁₂H₁₅C1₂NO₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,33 5,17 4,79 nalezeno 49,38 5,18 4,74.

-50CZ 286814 B6

c) Kyselina 2-(terc .butoxykarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoová

K chladnému (-110°C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3,5-dichlor-4-methoxyanilinu (5,0 g, 17,1 mM) vbezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá roztok terc.butyllithia vpentanu /21,1 ml (35,9 mM) 1,7M roztoku/. V průběhu tohoto přídavku se teplota reakční směsi udržuje v teplotním rozmezí od -102 do -103 °C a potom ještě po ukončení přídavku v teplotním rozmezí od -110 do -102 °C po dobu 3,5 hodiny. K chladné reakční směsi se po jejím samovolném ohřátí na teplotu -75 °C přidá rozdrcený suchý led a směs se nalije do vody. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, přičemž se získá žlutý olej (3,5 g). Vodná vrstva se uschová.

Uvedený žlutý olej se opětovně rozpustí v ethylacetátu, který se potom pětkrát extrahuje IN roztokem hydroxidu sodného. Sloučené bazické extrakty se potom okyselí kyselinou chlorovodíkovou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, přičemž se získá pevný produkt, který se rozetře s hexanem a získaná směs se zfíltruje za účelem oddělení požadované karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů (0,43 g). Poněvadž promytí hydroxidem sodným neodstranilo odstranění veškerého množství požadované kyseliny karboxylové z ethylacetátového roztoku, ethylacetát se znovu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá další podíl karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů.

Původní uschovaná vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, přičemž se získá bílý olejovitý produkt. Rozetřením tohoto produktu se směsí diethyletheru a hexanu se získá další podíl požadované karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů (2,16 g, celkový výtěžek = 3,2 g, 56 %). Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá analytický vzorek tohoto produktu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 135 až 136 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 336 (M+H), elementární analýza:

C₁₃H₂₅C1₂NO₅ vypočteno nalezeno

C(%)

46,45

46,73

H(%) N(%)

4,50 4,17

4,62 4,22.

d) Methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoát

K chladnému (chlazenému na lední lázni) míchanému roztoku kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoové (2,0 g, 5,9 mM) ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou dusíku přidá hydrid sodný (0,24 g, 5,9 mM). Vyloučená sraženina se za míchání opět pozvolna rozpustí. K získanému míchanému roztoku se potom přidá jodmethan (8,4 g, 59 mM). Po 1,5 hodinovém míchání při okolní teplotě se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje etherem. Sloučené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 2,0 g (96 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 350 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dé) 9,33 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).

-51 CZ 286814 B6

e) Methyl-2-amino-4,6-dichlor-5-methoxybenzoát

Roztok methyl-2-(terc.butoxykarbonylainino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoátu (2,3 g, 6,6 mM) a kyseliny trifluoroctové (6,0 g, 53 mM) v methylenchloridu (23 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 87 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 250 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dý) 6,82 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).

f) Dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino—4,6-dichlor-5-methoxybenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu. Část tohoto produktu se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadovaného diesteru ve formě světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 210 až 211 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 360 (M+H), elementární analýza:

Ci₄H_nCl₂NO₆. 1,0 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,47 3,46 3,70 nalezeno 44,40 3,44 3,61.

Příklad 25

2.3- Dihydro-10-hydroxy-7,8,9-trichlorpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—4-hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-

1.4- dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého produktu (44 %). Rekrystalizací z dimethylsulfoxidu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě žlutohnědého pevného produktu.

Teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 332 (M+H), elementární analýza:

CnHíCljNaOj. 1,0 (CH₃)₂SO

C(%) H(%) N(%) vypočteno 38,02 2,45 10,23 nalezeno 37,94 2,46 10,36, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dé) 13,25 (s, 1H, vyměnitelný), 12,52 (s, 1H, vyměnitelný), 12,23 (s, 1H, vyměnitelný), 8,33 (s, 1H).

-52CZ 286814 B6

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-I,4-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) N-(terc.Butoxykarbonyl)-3,4,5-trichloranilin

Roztok 3,4,5-trichloranilinu (5,0 g, 25,5 mM) a diterc.butyldikarbonátu (8,35 g, 38,3 mM) v tetrahydrofuranu (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, ochladí a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru měnícím se od 9,5:0,5 do 9,0:1,0, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalů.

Výtěžek: 4,7 g, 62 %, teplota tání: 119,5 až 120,5 °C, elementární analýza:

C„H₁₂C1₃NO₂ vypočteno nalezeno

C(%) H(%)

44,55 4,08

44,47 4,08

N(%)

4,72

4,64.

b) Kyselina 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlorbenzoová

K chladnému (-110°C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3,4,5-trichloranilinu (2,0 g, 6,7 mM) v tetrahydrofuranu (20 ml) se po kapkách přidá terc.butyllithium (8,3 ml 1,7M roztoku, 14,2 mM) v pentanu. Teplota reakční směsi se v průběhu tohoto přídavku udržuje v teplotním rozmezí od -100 do -110 °C a potom po ukončení přídavku ještě po dobu 3,5 hodiny při teplotě -110 °C. K chladné reakční směsi se potom přidá rozdrcený suchý led a reakční směs se po ohřátí na teplotu -75 °C nalije do vody. Získaná směs se extrahuje etherem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Vodná vrstva se uschová.

Zbytek získaný z etherových extraktů se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná karboxylová kyselina ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek: 0,40 g.

Původní uschovaná vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Sloučené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a methanolem v objemovém poměru 96:4, načež se z odpovídající frakce eluátu získá bílý pevný produkt. Tento pevný produkt se rozetře s hexanem (za účelem odstranění kyseliny pivalové) a získaná směs se zfiltruje, přičemž se takto oddělí požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 0,55 g (celkový výtěžek = 41 %).

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá analytický vzorek požadované karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 135 až 137 °C (rozkl.), elementární analýza:

Ci₂Hi₂NO₄C1₃ . 1,25 H₂O

C(%) H(%) vypočteno 39,69 4,02 nalezeno 39,48 3,62

N(%)

3,86

3,62.

-53CZ 286814 B6

c) Methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlorbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24d s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije N-(terc.butoxykarbonyl)-3,4,5-trichloranilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (74 %, po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a diethyletheru v objemovém poměru 9:1). Analytický vzorek požadovaného methylesteru karboxylové kyseliny se získá rekrystalizací z etheru ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 141,5 až 142,5 °C, elementární analýza:

C₁₃H_I4C1₃NO4

C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,03 3,98 3,95 nalezeno 44,29 4,10 3,87.

d) Methyl-2-amino-4,5,6-trichlorbenzoát

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 24e, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,5,6trichlorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek: 98 %.

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi hexanu a diethyletheru se získá analytický vzorek tohoto produktu mající formu bílých krystalů.

Teplota tání: 123 až 124 °C, elementární analýza: C₈H₆C1₃NO₂

C(%) vypočteno 37,76 nalezeno 37,90

H(%) N(%)

2,38 5,50

2,40 5,47.

e) Dimethyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4,5,6-trichlorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 87 %.

Rekrystalizací části tohoto produktu z diethyletheru se získá analytický vzorek požadovaného diesteru ve formě světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 227 až 228 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 364 (M+H), elementární analýza:

Ci₃H₈C1₃NO₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 42,83 2,21 3,84 nalezeno 42,60 2,34 3,80.

-54CZ 286814 B6

Příklad 26

7-Brom-2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—7-brom-5-ethyl-4-hydrochinolin2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé látky.

Výtěžek: 60 %, teplota tání: 380 až 382 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 336 (M+H), elementární analýza:

Ci₃Hi₀BrN₃O₃. 1,0 CH₃CO₂H

C(%) H(%) N(%) vypočteno 45,47 3,56 10,61 nalezeno 45,52 3,58 10,77, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 13,0 (s, 1H, vyměnitelný), 12,8 (s, 1H, vyměnitelný), 12,39 (s, 1H, vyměnitelný), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,29 (překryto vodným pikem), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Výchozí dimethyl-7-brom-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) 3-Brom-5-ethylanilin

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 24a, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 3-brom-5-ethylnitrobenzen (připravený metodou popsanou P. Leeson-em v evropské patentové přihlášce 0303387 Al (1988)), se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého oleje.

Výtěžek: 74 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 200 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC1₃) 6,73 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,65 (šir. s, 2H, vyměň.), 2,50 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H).

b) N-(3-Brom-5-ethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-brom-5-ethylanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 91 %.

Rekrystalizací části tohoto produktu z toluenu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 176,5 až 177,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 271 (M+H),

-55CZ 286814 B6 elementární analýza:

CioHiiBrN₂02 vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

44,30 4,09 10,33

44,30 4,16 10,23

c) 6-Brom-4-ethyl-lH-indol-2,3-dion

K míchanému teplému (65 až 75 °C) roztoku koncentrované kyseliny sírové (29 ml) se po malých porcích přidává N-(3-brom-5-ethylfenyl)-2-{hydroxyimino)acetamid (16,36 g, 60,4 mM) tak, aby se teplota reakční směsi nacházela v teplotním rozmezí od 65 do 75 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minut, načež se ochladí a nalije na led. Získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá oranžový pevný produkt (15 g), který je tvořen dvěma isomemími lH-indol-2,3-diony. Tyto isomery se rozdělí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené nejdříve hexanem a potom směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 3,05 g (20%).

Po rozetření části tohoto produktu se směsí hexanu a acetonu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě žlutých krystalů.

Teplota tání: 229 až 230,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 254 (M+H), elementární analýza: C₁₀H₈BrNO₂ vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

47,27 3,17 5,51

47,11 3,27 5,64.

Isomemí sloučenina tvořená 4-brom-6-ethyl-lH-indol-2,3-dionem se při výše uvedené chromatografii izoluje ve formě oranžové pevné látky.

Výtěžek: 11,7 (76,5 %).

Rekrystalizací části tohoto produktu z ethylacetátu se získá analytický vzorek uvedeného produktu ve formě oranžových krystalů.

Teplota tání: 219 až 220 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 254 (M+H), elementární analýza:

C₁₀H₈BrNO₂

C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,27 3,17 5,51 nalezeno 47,11 3,27 5,50.

d) 7-Brom-5-ethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

Míchaný roztok 6-brom-4—ethyl-lH-indol-2,3-dionu (2,64 g, 10,4 mM) a hexahydrátu hořečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové (80% čistota, 3,54 g, 5,73 mM) v ledové kyselině octové (30 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny, přičemž se v průběhu této doby

-56CZ 286814 B6 vyloučí sraženina. Ochlazená reakční směs se potom nalije do chladné vody a získaná směs se zfiltruje za účelem oddělení požadované sloučeniny ve formě světlehnědého produktu.

Výtěžek: 2,04 g, (73 %).

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 208,5 až 210,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 270 (M+H), elementární analýza:

C₁₀H₈BrNO₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,49 2,99 5,19 nalezeno 44,32 3,05 5,14.

e) Methyl-2-amino-4-brom-6-ethylbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-brom-5-ethyl-2H-3,l-benzoxazin2,4(1 H)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého oleje.

Výtěžek: 94 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 258 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 6,80 (d, J=l,9Hz, 1H), 6,59 (d, J=l,9Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,07 (t, J=7,5Hz, 3H).

f) Dimethyl-7-brom-5-ethy»hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-brom-6-ethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlezeleného pevného produktu.

Výtěžek: 90 %.

Část tohoto surového produktu se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15 a silikagelu, načež se produkt získaný z eluátu rekrystalizuje ze směsi toluenu a diethyletheru, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě analytického vzorku.

Teplota tání: 115 až 117 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368 (M+H), elementární analýza:

C₁₅H₁₄BrNO₅. 1,0 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,65 4,18 3,63 nalezeno 46,69 4,17 3,64.

-57CZ 286814 B6

Příklad 27

7,9-Ditrifluormethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyrídazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5,7-ditrifluormethyl-4hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát a že se roztok kyseliny octové zředí vodou za účelem vysrážení produktu, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Teplota tání: vyšší než 380 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 366 (M+H), elementární analýza:

C₁₃H₅F₆N₃O₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 42,76 1,38 11,51 nalezeno 42,59 1,46 11,28, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 13,60 (s, 1H, vyměnitelný), 12,59 (s, 1H, vyměnitelný), 12,08 (s, 1H, vyměnitelný), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).

Výchozí dimethyl-5,7-ditrifluormethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) N-(terc.Butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluormethylanilin

Roztok 3,5-trifluormethylanilinu (10,0 g, 43,6 mM) a di-terc.butylkarbonátu (13,3 g, 61 mM) v tetrahydrofuranu (40 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 dnů, načež se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru od 95:5 do 90:10 (eluční gradient), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 70 %.

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanů se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu bílých krystalů.

Teplota tání: 141,5 až 142,5 °C, elementární analýza:

C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,43 3,98 4,25 nalezeno 47,46 4,00 4,20.

b) Kyselina 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-<iitrifluormethylbenzoová

K chladnému (-78 °C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluormethylanilinu (5,0 g, 15mM) v tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá terc.butyllithium (18,75 ml 1,7M roztoku, 31,88 mM) v pentanu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá při teplotě -78 °C po dobu 2,25 hodiny, načež se reakce ukončí přidáním rozdrceného suchého ledu. Po 20 minutovém míchání se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru pohybujícím se od 8:2 do 8,5:1,5

-58CZ 286814 B6 (eluční gradient), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě pevného pěnovitého produktu.

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 9,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).

c) Methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluormethylbenzoát

K chladnému (chlazenému na lední lázni) míchanému roztoku kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluormethylbenzoové (2,0 g, 5,3 mM) v dimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrid sodný (0,21 g 60% suspenze v minerálním oleji, 5,3 mM), načež se po 5 minutách přidá ještě jodmethan (7,61 g, 53,5 mM). Po jednohodinovém míchání se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje etherem. Sloučené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě čirého oleje.

Výtěžek: 0,80 g (39 %), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 9,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

d) Methyl-2-amino-4,6-ditrifluormethylbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24e, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6ditrifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě jantarově zbarveného oleje.

Výtěžek: 90 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 288 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d_é) 7,38 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).

e) Dimethyl-5,7-ditrifluormethyl-4-hydrochinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4,6-ditrifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky.

Výtěžek: 57 %.

Část tohoto produktu se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá analytický vzorek produktu mající formu světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 105,5 až 107,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 398 (M+H), elementární analýza:

Ci₅H₉F₆NO₅. 1,0 h₂o

C(%) H(%) N(%) vypočteno 43,39 2,67 3,37 nalezeno 43,29 2,63 3,31.

-59CZ 286814 B6

Příklad 28

9-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-trifluormethylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-chIor-4-hydroxy-7trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina, která má po rekiystalizaci z dimethylsulfoxidu formu žlutooranžové pevné látky.

Teplota tání: 375 až 380 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 332 (M+H), elementární analýza:

C,₂H₅C1F₃N₃O₃.0,3 (CH₃)₂SO . 1,0 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 40,56 2,38 11,26 nalezeno 40,42 2,73 11,52, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,54 (s, 2H, vyměnitelný), 12,19 (s, 1H, vyměnitelný), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).

Výchozí dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) 3-Chlor-5-trifluormethylnitrobenzen

K míchanému roztoku 2-chlor-6-nitro-4-trifluoranilinu (20,0 g, 83,1 mM) v ethanolu (110 ml) se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová (12,6 ml). Získaný míchaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se kněmu přidá dusitan sodný (14,34 g, 207,9 mM) po částech, přičemž dojde k vyloučení sraženiny. Po ukončení uvedeného přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se ochladí a nalije do vody. Získaná směs se extrahuje etherem a sloučené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru pohybujícím se od 98:2 do 80:20 (eluční gradient), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 10,9g(58%), hmotové spektrum (chemická ionizace): 226 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 8,62 (s, J=2,0Hz, 1H), 8,47 (m, 2H).

b) 3-Chlor-5-trifluormethylanilin

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-chlor-5-trifluormethylnitrobenzen, se získá požadovaná sloučenina ve formě jantarově zbarveného oleje.

Výtěžek: 77 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 196 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 6,82 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,94 (s, 2H).

-60CZ 286814 B6

c)N-(terc.butoxykarbonyl)-3-chlor-5-trifluormethylaniIin

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 27a, se získá požadovaná sloučenina, která má po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1 a po rekrystalizaci z hexanu formu bílých krystalů.

Výtěžek: 60 %, teplota tání: 91 až 92 °C, elementární analýza: C₁₂H₁₃C1F₃NO₂ vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

48,74 4,43 4,73

48,74 4,53 4,70.

d) Kyselina 2-(terc.butoxykarbonyl)-6-chlor-4-trifluormethylbenzoová

K chladnému (-100 °C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3-chlor-5-trifluormethylanilinu (93,4 g, 11,5 mM) vbezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá terc.butyllithium (14,2 ml 1,7M roztoku, 24,2 mM) vpentanu. Teplota reakční směsi se udržuje v teplotním rozmezí od -103 do -98 °C a po ukončení uvedeného přídavku ještě 3,25 hodiny. K chladné reakční směsi se potom přidá rozdrcený suchý led, načež se reakční směs po ohřátí na teplotu -75 °C nalije do vody. Získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné bílé pěny.

Výtěžek: 3,2 g (82 %), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).

e) Kyselina 2-amino-6-chlor-4-trifluormethylbenzoová

Roztok kyseliny 2-(terc.butoxykarbonyl)-6-chlor—4-trifluormethylbenzoové (0,75 g, 2,2 mM) a etherátu fluoridu boritého (1,25 g, 8,8 ml) v bezvodém methanolu (20 ml) se pod dusíkovou atmosférou zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom nechá vychladnout, načež se zahustí. Zbytek se zředí vodou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevné látky.

Výtěžek: 0,53 g (100 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 240 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,01 (s, 1H), 6,90 (s, 1H).

f) 5-Chlor-7-trifluormethyl-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

K míchanému roztoku kyseliny 2-amino-4-chlor-6-trifluormethylbenzoové (0,53 g, 2,2 mM) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku přidá bis(trichlormethyl)karbonát (0,218 g, 0,734 mM). Získaný roztok se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin, načež se nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.

-61 CZ 286814 B6

Hmotové spektrum (chemická ionizace): 266 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).

g) Methyl-2-amino-6-chlor-4-trifluormethylbenzoát

K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,012 g, 0,31 mM) v bezvodém methanolu (1,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 5-chlor-7-trifluormethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (0,60 g, 2,3 mM). Rezultující směs se zahřeje na teplotu 60 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 30 minut, načež se nechá vychladnout na okolní teplotu a nalije se do diethyletheru. Ether se potom promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 0,50 g (88 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 254 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d₆, 250 MHz) 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,19 (s, 2H, vyměnitelný), 3,84 (s, 3H).

h) Dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-chlor-4-trifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky (po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a methanolem v objemovém poměru 98:2).

Výtěžek: 43,4 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 364 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,54 (s, 1H, vyměnitelný), 8,33 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

Příklad 29

2,3-Dihydro-7-fluor-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-fluorchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.

Výtěžek: 93 %, teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 248 (M+H), elementární analýza:

ChHíFNsOj .0,19 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,72 2,57 16,77 nalezeno 52,73 2,75 16,95,

-62CZ 286814 Β6 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d_é) 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,37 (s, 1H, vyměnitelný), 8,35 (dd, J=8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dt, J=8,8, 8,8, 2,4Hz).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-fluorchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Methyl-2-amino-4-fluorbenzoát

Míchaný roztok kyseliny 2-amino-4-fluorbenzoové (4,86g, 31,3 mM) vbezvodém methanolu (100 ml) se nasytí bezvodým chlorovodíkem, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. V průběhu uvedeného zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se reakční směs periodicky opětovně sytí chlorovodíkem. Potom se reakční směs ochladí a zahustí, přičemž se získá bílý pevný podíl. Tento podíl se opětovně rozpustí ve vodě a získaný roztok se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se extrahuje diethyletherem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.

Výtěžek: 4,08 g (80,6 %), teplota tání: 66 až 67 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 170 (M+H), elementární analýza:

C₈H₈FNO₂ vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

56,80 4,77 8,28

56,88 4,82 8,24.

b) Dimethyl-4-hydroxy-7-fluorchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-fluorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.

Výtěžek: 81 %, teplota tání: 227,5 až 228,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H), elementární analýza:

C₁₃HioFN0₅.1,1 H₂O vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

52,22 4,08 4,48

52,21 4,11 4,68.

Příklad 30

2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-8-nitropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě slabě žlutých krystalů.

Výtěžek: 89 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 275 (M+H),

-63CZ 286814 B6 elementární analýza:

CjjHeN^s · 0,16 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,68 2,30 20,22 nalezeno 47,69 2,39 20,18, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 13,53 (s, IH, vyměnitelný), 12,56 (s, IH, vyměnitelný), 11,67 (s, IH, vyměnitelný), 8,95 (s, IH), 8,66 (d, J=4,4 Hz, IH), 8,28 (d, J=4,4 Hz, IH).

Výchozí diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a)Diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 15d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 6-nitro-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 43 %.

Rekrystalizací části tohoto produktu z ethanolu se získá analytický vzorek požadovaného produktu mající formu světležlutých krystalů.

Teplota tání: 264 až 264,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 335 (M+H), elementární analýza:

C_]5H]₄N₂O₇

C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,89 4,22 8,38 nalezeno 53,99 4,17 8,40.

Příklad 31

8-Amino-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije diethyl-6-amino-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžových krystalů.

Výtěžek: 100%, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 245 (M+H), elementární analýza:

CiiH₈N₄O3.0,69 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,48 3,68 21,65 nalezeno 51,47 3,47 21,65, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆, poměr obou tautomerů 4:6) 13,12 (s, 2H, vyměnitelný), 12,16 (s, IH, vyměnitelný), 7,91 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,58 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,28 (m, 3H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, IH), 5,86 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 4,81 (s, 2H, vyměnitelný).

-64CZ 286814 B6

Výchozí diethyl-6-amino-4-hydroxychÍnolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Diethyl-6-amino-4-hydroxychmolin-2,3-dikarboxylát

Míchaná směs diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylátu (4,4 g, 13 mM), práškového železa (6,6 g, 118 mM) a ledové kyseliny octové (18,5 g, 307 mM) v ethanolu (80 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí a filtrát se zahustí. Tmavý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutých krystalů.

Výtěžek: 3,01 g(75,3%), teplota tání: 219 až 221 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 305 (M+H), elementární analýza:

C₁₅H₁₆N₂O₅.0,3 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,18 5,40 9,04 nalezeno 58,48 5,41 8,54, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,11 (šir. s, 1H, vyměň.), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,8,2,l Hz, 1H), 5,65 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,20 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,29 (m, 6H).

Příklad 32

9-Brom-2,3-dihydro-7-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dion

Míchaná směs 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-ethyl—4-hydrochinolin (0,40 g, 1,1 mM) v ledové kyselině octové (12 ml) se zahřívá na teplotu 81 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje kyselinou octovou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 0,25 (70%), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 336 (M+H), elementární analýza:

Ci₃H₁₀BrN₃O3.0,13 CH₃CO₂H

C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,31 3,08 12,21 nalezeno 46,50 3,32 12,19, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dó) 13,06 (s, 1H, vyměnitelný), 12,64 (s, 1H, vyměnitelný), 12,40 (s, 1H, vyměnitelný), 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,64 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Výchozí 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin se připraví následujícím způsobem.

-65CZ 286814 B6

a) 5-Brom-7-ethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 26d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 4-brom-6-ethyl-lH-indol-2,3-dion (izolovaný jako koprodukt postupem popsaným v příkladu 26c), se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé látky.

Výtěžek: 53 %.

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 236 až 237 °C, elementární analýza:

C_I0H₈BrNO₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,49 2,99 5,19 nalezeno 44,40 2,95 5,12.

b) Methyl-2-amino-6-brom—4-ethylbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 5-brom-7-ethyl-2H-3,l-benzoxazin2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého oleje (po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1).

Výtěžek: 73 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 253 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 6,65 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,67 (s, vyměnitelný, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,6 Hz, 3H).

c) Dimethyl-5-brom-7-ethyl—4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-brom—4-ethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.

Výtěžek: 75 %.

Teplota tání: 207 až 208 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368 (M+H), elementární analýza:

C₁₅H₁₄BrNO₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,93 3,83 3,81 nalezeno 48,85 3,82 3,73.

-66CZ 286814 B6

d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin

Ke směsi dimethyl-5-brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 2,7 mM) v ethanolu (25 ml) se přidá hydrazinhydrát (0,68 g, 14 mM). Získaná směs se potom zahustí při teplotě 30 °C v rotační odparce a zbytek se zředí dalším podílem ethanolu (25 ml) a směs se stejným způsobem zahustí při teplotě 30 °C. Zbytek se suspenduje v ethanolu a suspenze se zfiltruje za účelem oddělení požadované sloučeniny ve formě světležluté pevné látky.

Výtěžek: 0,82 g (82 %).

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi dimethylsulfoxidu a ethanolu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu světležlutého krystalického produktu.

Teplota tání: 335 až 340 °C (rozkl.), elementární analýza:

Ci₃Hi₄BrN₅O₃.0,35 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 41,99 3,84 18,31 nalezeno 41,70 3,95 18,70.

Příklad 33

2,3-Dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 75 %, teplota tání: 345 až 349 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 214 (M+H), elementární analýza:

C_nH₇N₃O₂.0,35 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,19 3,54 19,14 nalezeno 60,24 3,47 19,16, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 11,53 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 9,29 (s, 1H), 8,37 (d, J=7,8, 1H), 8,28 (d, J=9,0, 1H), 8,04 (t, J=7,0, 1H), 7,84 (t, J=7,0, 1H).

Výchozí dimethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a)Dimethyl-4-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 12a, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 100 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H),

-67CZ 286814 B6 ’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC1₃) 8,33 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).

b) Dimethylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 12b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí produkt použije dimethyl-4-chlorchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.

Výtěžek: 57 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 246 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC1₃) 8,78 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, >7,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H).

Příklad 34

2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-trifluormethylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—4-hydroxy-5-trifluormethyl-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 60 %, teplota tání: vyšší než 335 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 298 (M+H), elementární analýza:

CuHeFjNA. 0,13 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,12 2,11 14,03 nalezeno 48,13 2,16 14,07, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,42 (s, 1H, vyměnitelný), 12,51 (s, 1H, vyměnitelný), 12,48 (s, 1H, vyměnitelný), 8,48 (d, >8,0 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a)N-(3-Trifluormethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 3-trifluormethylanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.

Výtěžek: 90 %.

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi methylenchloridu a chloroformu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 139,5 až 140,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 233 (M+H),

-68CZ 286814 B6

elementární analýza:
C₉H₇F₃N₂O₂
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	46,56	3,04	12,07
nalezeno	46,75	2,97	12,15

b) 4-Trifluormethyl-lH-indol-2,3-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, se získá požadovaná sloučenina ve směsi s isomemím 6-trifluormethyl-lHindol-2,3-dionem (65 %). Mícháním této směsi s bezvodým diethyletherem a odfiltrováním nerozpuštěného pevného podílu se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté krystalické látky.

Výtěžek: 29 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 216 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 11,30 (s, 1H, vyměnitelný), 7,74 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0, 1H).

c) 5-Trifluormethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4-( 1 H)-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 4-trifluormethyl-lH-indol-2,3-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 64 %, teplota tání: 232 až 233 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 232 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMOSO-d₆) 7,88 (t, >8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, >7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, >8,3 Hz, 1H).

d) Methyl-2-amino-6-trifluormethylbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 5-trifluormethyl-2H-3,l-benzoxazin2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého oleje (po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 3:2).

Výtěžek: 40 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 220 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,32 (t, >8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, >8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, >7,6 Hz, 1H), 5,81 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 3,83 (s, 3H).

e) Dimethyl-4-hydroxy-5-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8e, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-trifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky.

Výtěžek: 65 %.

-69CZ 286814 B6

Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi toluenu a diethyletheru se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.

Teplota tání: 180,5 až 181,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 330 (M+H), elementární analýza:

C₁₄H₁₀F₃NO₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,07 3,06 4,25 nalezeno 51,06 3,09 4,17.

Příklad 35

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-trifluormethylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4~dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4—hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutohnědé krystalické látky.

Výtěžek: 93 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 298 (M+H), elementární analýza:

C₁₂H₆F₃N₃O₃.0,07 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,29 2,07 14,08 nalezeno 48,10 1,96 14,41, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,3 (s, 1H, vyměnitelný), 12,50 (s, 1H, vyměnitelný), 12,13 (s, 1H, vyměnitelný), 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Kyselina 2-amino-4-trifluormethylbenzoová

Směs kyseliny 2-nitro-4-trifluorbenzoové (3,78 g, 16,1 mM) a 10% paladia na uhlí (hydrogenační katalyzátor, 2,05 g) v ethanolu se hydrogenuje v Paarově aparatuře při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlešedého krystalického produktu.

Výtěžek: 3,22 g (98 %), teplota tání: 170,5 až 172,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 206 (M+H), elementární analýza:

C₈H6F₃NO₂

C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,84 2,95 6,83 nalezeno 46,90 3,11 6,80.

-70CZ 286814 B6

b) Methyl-2-amino-4-trifluormethylbenzoát

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 9c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-amino-4-trifluormethylbenzoová, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědých krystalů (po chromatografíi na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 3:7).

Výtěžek: 86 %, teplota tání: 62,5 až 63 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 220 (M+H), elementární analýza:

C₉H₈F₃NO₂

C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,32 3,68 6,39 nalezeno 49,23 3,75 6,34, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d_é) 7,88 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (šir. s, 2H), 6,79 (d, >8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).

c) Dimethyl-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-trifluormethylbenzoát a že se použije reakční doby pěti dnů při tvorbě meziproduktu tvořeného enaminovým aduktem, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 67 %, teplota tání: 210 až 210,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 330 (M+H), elementární analýza:

C₁₄H₁₀F₃NO₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,07 3,06 4,25 nalezeno 51,16 3,23 4,17.

Příklad 36

9-Brom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-4hydroxychinolin, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžovohnědého produktu.

Výtěžek: 94 %, teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 308 (M+H), elementární analýza:

CnHéBrNjOj

C(%) H(%) N(%) vypočteno 42,88 1,96 13,64 nalezeno 42,81 2,05 13,96,

-71 CZ 286814 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,55 (s, 1H, vyměnitelný), 12,43 (s, 1H, vyměnitelný), 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H).

Výchozí 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-4-hydroxychinolin se připraví následujícím způsobem.

a) 5-Brom-2H-3, l-benzoxazin-2,4(lH)-dion

Za použití postupu, který je popsán v příkladu 4a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 4-brom-lH-indol-2,3-dion (připravený v příkladu 15b), se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 82,3 %, teplota tání: 280 až 281 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 242 (M+H), elementární analýza:

CgHiBrNCh

C(%) H(%) N(%) vypočteno 37,57 2,17 5,48 nalezeno 37,32 1,77 5,55.

b) Methyl-2-amino-6-brombenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 5-brom-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 86,7 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 230 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 7,02 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).

c) Dimethyl-5-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-brombenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 100 %, teplota tání: 124,5 až 125,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 340 (M+H), elementární analýza:

Ci₃HioBrN0₅.0,8 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,04 3,30 3,95 nalezeno 44,06 3,47 3,76.

d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-broin-4-hydroxychinolin

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32d, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-brom-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě nažloutlého pevného produktu.

-72CZ 286814 B6

Příklad 37

7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-7-chlor-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světleoranžového krystalického produktu.

Výtěžek: 71 %, teplota tání: vyšší než 398 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza: Ci₂H₈C1N₃O3.0,07 H₂O

C(%) vypočteno 51,67 nalezeno 51,67

H(%) N(%)

2,94 15,06

2,70 15,30, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dó) 12,68 (s, 1H, vyměnitelný), 12,60 (s, 1H, vyměnitelný), 12,34 (s, 1H, vyměnitelný), 7,97 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,60 (s, 1H).

Výchozí dimethyl-7-chlor-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) 2-Chlor-4-methyl-6-nitroanilin

K míchanému roztoku 4-methyl-2-nitroanilinu (19,69 g, 129,4 mM) v chloroformu (200 ml) se pod atmosférou dusíku přidá po kapkách roztok chloru (10,15 g, 285,9 mM) v chloroformu (100 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 30 °C. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů, načež se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového krystalického produktu.

Výtěžek: 6,03 g (25%), teplota tání: 68,5 až 69,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 187 (M+H), elementární analýza: C₇H₇C1N₂O₂.0,12 H₂O

C(%) vypočteno 44,54 nalezeno 44,52

H(%) N(%)

3,86 14,84

3,78 14,87, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dý) 7,84 (d, J=l,7Hz), 7,59 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

b) 3-Chlor-5-nitrotoluen

K míchané směsi 2-chlor-4-methyl-6-nitroanilinu (7,39 g, 39,7 mM) a koncentrované kyseliny sírové (6,2 ml) v absolutním ethanolu (50 ml) mající teplotu 0 až 5 °C se pomalu přidá roztok dusitanu sodného (6,85 g, 99,3 mM) ve vodě (6 ml). V průběhu tohoto přídavku teplota reakční

-73CZ 286814 B6 směsi nesmí překročit 5 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 0,5 hodiny, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, až do okamžiku, kdy ustane uvolňování plynu z reakční směsi. Reakční směs se potom nechá vychladnout, načež se zahustí. Zbytek se suspenduje v etheru a potom zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Filtrát se zahustí a zbytek se chromatografúje za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:9, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.

Výtěžek: 6,25 g (92 %), teplota tání: 60,5 až 61 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 172 (M+H), elementární analýza:

C₇H6C1NO2

C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,00 3,52 8,16 nalezeno 49,05 3,53 8,16.

c) 3-Chlor-5-methylanilin

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-chlor-5-nitrotoluen, se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 85 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 142 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dů) 6,56 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,65 (šir. s, 2H), 2,22 (s, 3H).

d) N-(3-Chlor-5-methylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-chlor-5-methylanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého kiystalického produktu.

Výtěžek: 95 %, teplota tání: 206 až 207 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 213 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,26 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

e) 6-Chlor-4-methyl-lH-indol-2,3-dion a 4-chlor-6-methyl-lH-indol-2,3-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8b, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije N-(3-chlor-5-methylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, se získá směs požadovaných sloučenin ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 100 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 196 (M+H).

-74CZ 286814 B6

f) 7-Chlor-5-methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion a 5-chlor-7-methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 26d, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije výše uvedená směs 6-chlor-4-methyl-lHindol-2,3-dionu a 4-chlor-6-methyl-lH-indol-2,3-dionu, se získá směs požadovaných sloučenin ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 75 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 212 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 11,78 (šir. s, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H);

tento produkt obsahuje dva isomery přibližně v poměru 1:1.

g) Methyl-2-amino-4-chlor-6-methylbenzoát a methyl-2-amino-6-chlor-4-methylbenzoát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8d, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije výše uvedená směs 7-chlor-5-methyl-2H3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionu a 5-chlor-7-methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionu, se získá směs (1:1) požadovaných sloučenin ve formě světlehnědého pevného produktu. Získané isomemí sloučeniny se rozdělí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:9.

Isomer, který je eluován jako první, tj. methyl-2-amino-4-chlor-6-methylbenzoát, se izoluje ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 39 %, teplota tání: 54 až 55 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 200 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d₆) 6,66 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

Isomer, který je eluován jako druhý, tj. methyl-2-amino-6-chlor-4-methylbenzoát, se izoluje ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 36 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 200 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d₆) 6,49 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

h) Dimethyl-7-chlor-4—hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8e, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-chlor-6-methylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalů (po chromatografíi na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 4:1 a po rekrystalizaci z diethyletheru).

Výtěžek: 80 %, teplota tání: 117 až 119 °C,

-75CZ 286814 B6 hmotové spektrum (chemická ionizace): 310 (M+H), elementární analýza:

C₁₄H_I2C1NO₅.0,79 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,91 4,22 4,32 nalezeno 51,91 4,20 4,24.

Příklad 38

9-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světleoranžového krystalického produktu.

Výtěžek: 92 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza:

C₁₂H₈C1N₃O₃.0,6 CH₃CO₂HE . 0,06 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,37 3,36 13,35 nalezeno 50,36 3,25 13,25, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dé) 12,67 (s, 1H, vyměnitelný), 12,41 (s, IH, vyměnitelný), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).

Výchozí dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a)Dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8e, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-chlor-4-methylbenzoát (připravený v příkladu 37 g), se získá požadovaná sloučenina ve formě světlešedého krystalického produktu.

Výtěžek: 85 %, teplota tání: 197 až 199 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 310 (M+H), elementární analýza:

Ci₄H₁₂C1NO₅.0,48 H₂O

Cl(%) H(%) N(%) vypočteno 52,82 4,10 4,39 nalezeno 52,82 3,90 4,27.

-76CZ 286814 B6

Příklad 39

7-Chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

K míchané směsi dimethyl-7-chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,700 g, 2,25 mM) v ethanolu (20 ml) se přidá hydrazinhydrát (3,37 g, 67,4 mM). Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě se reakční směs zahustí při teplotě nepřesahující 30 °C. Zbytek se zředí dalším podílem ethanolu a znovu se zahustí při teplotě nepřesahující 30 °C. Zbytek se zředí ledovou kyselinou octovou a získaná směs se potom zahřívá na teplotu 90 až 100 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje diethyletherem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá červený pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z dimethylsulfoxídu se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžových krystalů.

Výtěžek: 0,41 g (65 %), teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H), elementární analýza:

ChH₆C1N₃O₂S. 0,7 (CH₃)₂SO

C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,54 3,07 12,57 nalezeno 44,47 2,97 12,66, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 13,54 (s, 1H), 12,52 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,77 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=9,1, 2,0 Hz, 1H).

Výchozí dimethyl-7-chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se získá následujícím způsobem.

a) Dimethyl-7-chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Směs dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,5 g, 5,1 mM) a 2,4-bis(4methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo, 1,23 g, 3,04 mM) v toluenu (31 ml) se zahřívá pod dusíkovou atmosférou po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žlutohnědého pevného produktu.

Výtěžek: 1,18 g (75%).

Rekrystalizací části tohoto produktu z toluenu se získá požadovaná sloučenina ve formě jantarově zbarvených krystalů.

Teplota tání: 193 až 194 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 312, elementární analýza:

C_I3H₁₀ClNO₄S

C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,09 3,23 4,49 nalezeno 49,89 3,23 4,36.

-77CZ 286814 B6

Příklad 40

2,3-Dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/naftyridin-l ,4-dion

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije diethyl-4-hydroxynaftyridin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu (po rekrystalizaci z dimethylsulfoxidu).

Výtěžek: 72,4 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 231 (M+H), elementární analýza:

CioHeNíOj .0,10 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,78 2,69 24,15 nalezeno 51,78 2,63 24,23, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,52 (s, 1H, vyměnitelný), 12,44 (s, 1H, vyměnitelný), 12,19 (s, 1H, vyměnitelný), 9,01 (m, 1H), 8,65 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,62 (m, 1H).

Výchozí diethyl-4-hydroxynaftyridin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.

a) Kyselina 2-aminokarbonylnikotinová

Míchaným roztokem anhydridu kyseliny 2,3-pyridinkarboxylové (37,0 g, 248 mM) ve 2butanonu (500 ml) se po dobu 5 minut probublává plynný amoniak, načež se vyloučí bílá sraženina. Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě po dobu jedné hodiny se směs zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého krystalického produktu.

Výtěžek: 23,53 g, 57,1 %, teplota tání: 176,5 až 177,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 167 (M+H), elementární analýza:

C₇H6N₂O₃

C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,61 3,64 16,86 nalezeno 50,51 3,75 16,74.

b) Anhydrid kyseliny 8-azaisatové

K míchané směsi kyseliny 2-karboxyamidonikotinové (2,0 g, 12 mM) v dimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá najednou v jediné porci octan olovičitý (5,5 g, 12,4 mM). Po jednohodinovém zahřívání na teplotu 65 °C se reakční směs nalije do ledové vody (20 ml), načež se vyloučí sraženina. Získaná směs se zfiltruje za účelem izolace požadované sloučeniny ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 1,68 g (85%), teplota tání: 214,5 až 215,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 165 (M+H),

-78CZ 286814 B6

elementární analýza:
C₇H4N₂O₃
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	51,23	2,46	17,07
nalezeno	51,05	2,43	17,21.

c) Diethyl-4-hydroxynaftyridin-2,3-dikarboxylát

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 15d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije anhydrid kyseliny 8-azaisatové, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého oleje.

Výtěžek: 22,6 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 291 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d_ó) 13,01 (s, 1H, vyměnitelný), 8,88 (m, 1H), 8,51 (dd, >8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,38 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,23 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,26 (t, J=7,l Hz, 3H).

Příklad 41 l-(Benzoyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije benzoylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.

Výtěžek: 0,57 g, (32 %), teplota tání: 348 až 353 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368 (M+H), elementární analýza:

C₁₈H₁₀ClN₃O₄.0,25 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,1 2,84 11,29 nalezeno 58,3 2,96 11,28, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dá) 13,23 (s, 1H, vyměnitelný), 12,83 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,15-8,12 (m, 3H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,46 (dd, J=2,0, 8,7 Hz, 1H).

Příklad 42 l-(Isovaleryloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí sloučenina použije isovalerylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.

Výtěžek: 28 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 348 (M+H),

-79CZ 286814 B6

elementární analýza:
C_]6Hi₄C1N₃O₄
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	55,3	4,06	12,10
nalezeno	55,3	3,93	12,24,

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,12 (s, IH, vyměnitelný), 12,75 (s, IH, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,11 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,49 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, IH), 2,61 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,16 (m, IH), 1,04 (d, J=6,7 Hz, 6H).

Příklad 43 l-(trimethylacetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije trimethylacetylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.

Výtěžek: 68 %, teplota tání: 352 až 357 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 348 (M+H), elementární analýza:

Ci₆H₁₄C1N₃O₄.0,25 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 54,5 4,15 11,90 nalezeno 54,7 4,17 11,65, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,13 (s, IH, vyměnitelný), 12,73 (s, IH, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,11 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,47 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, IH), 1,38 (s, 9H).

Příklad 44 l-(Isobutyryloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije isobutyrylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.

Výtěžek: 69 %, teplota tání: 328 až 335 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 334 (M+H), elementární analýza:

C₁₅Hi₂C1N₃O₅.0,2 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,4 3,70 12,46 nalezeno 53,4 3,58 12,32, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-cU) 13,13 (s, IH, vyměnitelný), 12,76 (šir. s, IH, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,11 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,48 (dd, J=8,7,2,0 Hz, IH), 2,95 (septet, J=7,0Hz, IH), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 6H).

-80CZ 286814 B6

Příklad 45 l-(Propionyl)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije propionylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého prášku.

Výtěžek: 79 %, teplota tání: 275 až 278 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 320 (M+H), elementární analýza: C14H10CIN3O4.0,1 H₂O

C(%) vypočteno 52,3 nalezeno 52,3

H(%) N(%)

3,20 13,10

3,31 13,14, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,13 (s, 1H, vyměnitelný), 12,75 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,7,2,0 Hz, 1H), 2,73 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Příklad 46 l-(Fenylacetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije fenylacetylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (po chromatografíckém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru pohybujícím se od 2:98 do 5:95 (eluční gradient)).

Výtěžek: 24 %, teplota tání: 278 až 282 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 382 (M+H), elementární analýza:

C_I9H₁₂C1N₃O₄ vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

59,8 3,17 11,00

59,6 3,13 11,04, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,13 (s, 1H, vyměnitelný), 12,80 (s, 1H, vyměnitelný), 8,22 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,51 (dd, J=l,8, 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 4,12 (s, 2H).

Příklad 47

7,9-Dichlor-l-(fenylpropionyloxy)-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxy

-81 CZ 286814 B6 pyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědých krystalů (po rekrystalizaci z ethylacetátu).

Výtěžek: 21 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 430 (M+H), elementární analýza:

C20H13CI2N3O4

C(%) H(%) N(%) vypočteno 55,83 3,02 9,77 nalezeno 55,43 3,31 9,72, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d_é) 13,16 (s, 1H, vyměnitelný), 12,71 (s, 1H, vyměnitelný), 8,09 (d, >2,0, 1H), 7,57 (d, >2,0, 1H), 7,27 (m, 5H), 3,03 (s, 4H).

Příklad 48

Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a isovalerylchloridu v pyridinu

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 18, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije isovalerylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého prášku.

Výtěžek: 42 %, teplota tání: 255 až 256 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 432 (M+H), elementární analýza:

C21H22CIN3O5.0,4 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 57,4 5,23 9,57 nalezeno 57,4 5,02 9,81, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,96 (s, 1H, vyměnitelný), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, >8,8, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (d, >6,8 Hz, 2H), 2,65 (d, >7,0 Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,05 (d, >6,7 Hz, 6H), 1,02 (d, >6,7 Hz, 6H).

Příklad 49

Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a propionylchloridu v pyridinu

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 18, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije propionylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě béžového pevného produktu.

Výtěžek: 36 %, teplota tání: 283 až 284 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 376 (M+H),

-82CZ 286814 B6

elementární analýza:
C_I7H₁₄C1N₃O5
	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	54,3	3,76	11,20
nalezeno	54,1	3,71	11,17,

’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,98 (s, 1H, vyměnitelný), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,77 (q, J=7,47 Hz, 2H), 1,22-1,13 (m, 6H).

Příklad 50

Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a isobutyrylchloridu v pyridinu

Za použití postupu, kterýje analogický s postupem popsaným v příkladu 18, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije isobutyrylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.

Výtěžek: 18 %, teplota tání: 257 až 260 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 404 (M+H), elementární analýza: Ci₉H₁₈C1N₃O₅.0,8 H₂O

C(%) vypočteno 54,6 nalezeno 54,3

H(%) N(%)

4,72 10,05

4,33 10,01, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,98 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=1,9, 8,7 Hz, 1H), 3,69 (septet, J=6,9 Hz, 1H), 2,99 (septet, J=7,0 Hz, 1H), 1,33 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,21 (d, J=6,9 Hz, 6H).

Příklad 51

Diacylovaný produkt získaný z reakce 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.

Výtěžek: 67 %, teplota tání: 315 až 320 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 382 (M+H), elementární analýza:

C₁₅H₉C1₂N₃O₅ vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

47.14 2,37 11,00

47.15 2,36 11,04,

-83CZ 286814 B6 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,9 (s, 1H, vyměnitelný), 8,12 (d, >2,0,1H), 7,61 (d, >2,0,1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Příklad 52

Diacylovaný produkt získaný z reakce 2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.

Výtěžek: 61 %, teplota tání: 238 až 239 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 342 (M+H), elementární analýza:

C17H15N3O5

C(%) H(%) N(%) vypočteno 59,82 4,43 12,31 nalezeno 59,85 4,41 12,41, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,69 (s, 1H, vyměnitelný), 7,97 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,68 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, >7,3 Hz, 1H), 3,25 (q, >7,3 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,14 (t, >7,3 Hz, 3H).

Příklad 53

Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, přičemž se však jako výchozí látka použije 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.

Výtěžek: 89 %, teplota tání: 313,5 až 314,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 362 (M+H), elementární analýza:

C₁₆H₁₂C1N₃O₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,13 3,34 11,62 nalezeno 52,96 3,30 11,61, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSOd₆) 12,71 (s, 1H, vyměnitelný), 8,00 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

-84CZ 286814 B6

Příklad 54

Diacylovaný produkt získaný z reakce 9-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-10-hydroxy-7methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 9-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.

Výtěžek: 76 %, teplota tání: 337 až 339 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 362 (M+H), elementární analýza:

C₁₆H_I2C1N₃O₅

C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,13 3,34 11,62 nalezeno 53,00 3,47 11,59, ^]H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,74 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Příklad 55

Diacylovaný produkt získaný reakcí 9-brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 9-brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu (po rekrystalizaci ze směsi dimethylsulfoxidu a methanolu).

Výtěžek: 75 %, teplota tání: 305 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 392 (M+H), elementární analýza:

C₁₅H₁₀BrN₃O5.0,27 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 45,38 2,68 10,58 nalezeno 45,39 2,74 10,53, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,89 (s, 1H, vyměnitelný), 8,12 (dd, J=8,l, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Příklad 56

7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionhydrochlorid

Míchaná směs dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxylátu (2,0 g, 6,4 mM) a hydrazinmonohydrátu (9,26 ml, 191 mM) v ethanolu (40 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. V průběhu této doby se vytvoří oranžový pevný produkt a reakční směs zhoustne. Za účelem usnadnění míchání se přidá další množství ethanolu (60 ml). Po

-85CZ 286814 B6 ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfíltruje a oddělený pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá oranžový pevný produkt (1,89 g). Tento pevný produkt se suspenduje v methanolu (300 ml) a takto získanou míchanou suspenzí se potom probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík. Po zahřívání získané směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin se reakční směs ochladí na okolní teplotu a zfíltruje za účelem oddělení pevného podílu. Izolovaný pevný podíl se promyje methanolem, přičemž se po 20 hodinovém sušení ve vakuové sušárně při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě tmavooranžového prášku.

Výtěžek: 1,85 g (85 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza:

CnHgCINsOj. 1,75 HC1 vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

38.7 2,88 20,5

38.8 3,16 20,7, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-de) 8,32 (d, J=2,0Hz, 1H),

8,26 (šiř. d, J=8,5 Hz, 1H), 7,72 (šiř. d, J=9,4 Hz, 1H).

Příklad 57

10-(2-Karboxyethoxyamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion

Směs 10-(2-ethoxykarbonylethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4dion (0,08 g, 0,22 mM) a IN kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a zfíltruje. Izolovaný pevný oranžový produkt se promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového prášku.

Výtěžek: 0,07 g (97 %), teplota tání: 356 až 359 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 335 (M+H), elementární analýza:

ChHuCINA . 0,3 H₂O vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

49,4 3,44 16,47

49,3 3,23 16,25, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,50 (šir. s, 0,25 H, vyměň.), 12,65-12,30 (šir. m, 1,5H vyměň.), 9,66 (šir. s, 0,25 H, vyměň.), 8,41 (d, J=8,7 Hz, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 8,14 (m, 1H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 0,5H), 7,59 (d=7,8 Hz, 0,5H), 3,66-3,64 (šir. m, 2H), 2,69-2,60 (šir. m, 2H).

Výchozí 10-(2-ethoxykarbonylethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin1,4-dion se připraví následujícím způsobem.

a) 10-(2-Ethoxykarbonylethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion

Směs 7-chlor-2,3-dihydro-l 0-hydrazinopyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dionhydrochloridu (1,0 g, 2,9 mM, připravený v příkladu 56) a hydrochloridu ethylesteru beta-alaninu (49,0 g, 320 mM) v pyridinu (52 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu

-86CZ 286814 B6 hodin. Po ochlazení se intenzivně míchaná reakční směs pomalu zředí vodou (100 ml) a zfiltruje za účelem oddělení jemného pevného červeného produktu. Izolovaný pevný podíl se promyje vodou a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 5:95, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný ester ve formě červeného prášku.

Výtěžek: 0,13 g (13 %), teplota tání: 258 až 260 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 363 (M+H),

elementární analýza:
Ci6H₁₅ClN₄O4.0,1 H₂O
C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno 52,7	4,20	15,4
nalezeno 52,6	4,26	15,7,
^-nukleární magnetickorezonanční	spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,50 (šír. s, 0,3H,

vyměň.), 12,60-12,10 (šir. m, 1,7H, vyměň.), 9,60 (šiř. m, 0,3 H, vyměň.), 8,40-8,30 (šir. m, 1H), 8,16-8,12 (šir. m, 1H), 7,85 (šir. m, 0,3 H), 7,55 (šir. m, 0,7 H), 4,08 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Příklad 58

Triacylovaný produkt získaný reakcí 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dionu s trimethylacetylchloridem v pyridinu

Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (1,00 g, 3,8 mM) a trimethylacetylchloridu (4,68 ml, 38 mM) v pyridinu (15 ml) se míchá po dobu 7 dnů při okolní teplotě. Ochlazení (na lázni methanol/led) směs se zředí směsí ledu a methanolu (25 ml) za intenzivního míchání, přičemž se získá bílá suspenze. Tato suspenze se intenzivně míchá po dobu dalších 5 minut, načež se oddělí pevný podíl. Izolovaný pevný podíl se promyje směsí ledu a metanolu a odsaje se do sucha. Získaný produkt se suspenduje v methanolu (1200 ml) a opětovně zfiltruje. Pevný podíl se potom na filtru odsaje do sucha pod proudem dusíku, načež se po 20 hodinovém sušení za vakua při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.

Výtěžek: 1,35 g (69 %), teplota tání: 296 až 297 °C, elementární analýza: C₂₆H₃₀ClN₃O₆

C(%) vypočteno 60,5 nalezeno 60,3

H(%) N(%)

5,86 8,14

5,80 8,19, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDC1₃) 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,098,06 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,69-7,65 (dd, >2,0 Hz, >9,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 1,42 (s,9H).

-87CZ 286814 B6

Příklad 59

10-Amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionhydrochlorid

Směs 4-amino-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxamidu (1,3 g, 5,3 mM) a hydrazinmonohydrátu (7,64 ml, 158 mM) v ethanolu (56 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se získaná hutná směs ochladí na okolní teplotu. Směs se zfiltruje za účelem oddělení žlutého pevného podílu, který se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá zlatě zbarvený pevný produkt (1,32 g). Část tohoto produktu (0,90 g) se ve 2N kyselině chlorovodíkové zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se reakční směs ochladí a zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.

Výtěžek: 0,71 g(65 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 263 (M+H), elementární analýza:

CHH7CIN4O2. HC1.0,5 H₂O

C(%) vypočteno 42,9 nalezeno 43,0

H(%) N(%)

2,94 18,20

2,92 18,18, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,53 (šir. s, 1H, vyměň.), 11,26 (s, 1H, vyměň.), 10,90 (s, 1H, vyměň.), 8,86 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,83 (dd, >2,0,9,0 Hz, 1H).

Výchozí 4-amino-7-chlorchinolin-2,3-dikarboximid se připraví následujícím způsobem.

a) 4-Amino-7-chlorchinolin-2,3-dikarboximid

Chlazeným (na lední lázni) míchaným roztokem dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxylátu (1,90 g, 6,05 mM) v methanolu (200 ml) se po dobu 10 minut probublává plynný amoniak. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu 260 °C v tlakové nádobě z nerezavějící oceli po dobu 1 hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu. Získaná směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje methanolem a vysuší za vakua při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě zeleného pevného produktu.

Výtěžek: 1,53 (100 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 248 (M+H), elementární analýza:

CnHéCINaOí

C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,3 2,44 16,97 nalezeno 53,3 2,62 16,91, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d_ó) 11,35 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,05 (d, >2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, >8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, >8,9, 2,2 Hz, 1H).

-88CZ 286814 B6

Příklad 60

Diacylovaný produkt získaný reakcí 10-amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin1,4-dionhydrochloridu s anhydridem kyseliny octové v pyridinu

Směs 10-amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionhydrochloridu (1,00 g,

3,3 mM) v anhydridu kyseliny octové (16 ml) a pyridinu (16 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Získaná směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje anhydridem kyseliny octové a vysuší, přičemž se získá světlehnědý prášek. Tento produkt se míchá v methanolu (65 ml) po dobu dvou hodin při okolní teplotě a získaná suspenze se zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje methanolem a vysuší za vakua při teplotě 100 °C po dobu 65 hodin, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého produktu.

Výtěžek: 0,66 g (58 %), teplota tání: 221 až 223 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 347 (M+H), elementární analýza:

C₁₅HhC1N₄O4 vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

52,0 3,20 16,20

51,6 3,34 16,14, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dí) 9,67 (šir. s, 1H, vyměň.), 9,21 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,57 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=2,2, 9,1 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

Příklad 61

7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

K míchané suspenzi 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (1,00 g, 3,8 mM) ve vodě (40 ml) se přidá cholinhydroxid (0,86 ml, 3,8 mM, 50% hmotn., vodný roztok). K získanému roztoku se přidá toluen (250 ml) a směs se zahustí ve vakuové odparce. Zbytek se zředí toluenem (250 ml) a získaná směs se opětovně zahustí, přičemž se získá žlutý zbytek. Tento zbytek se míchá po dobu 60 hodin s methanolem (25 ml) a získaná suspenze se zfiltruje za účelem oddělení pevného produktu, který se promyje methanolem (3 ml) a suší pod proudem dusíku po dobu jedné hodiny. Po dalším vakuovém sušení při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.

Výtěžek: 0,76 g (55 %), teplota tání: 267 až 269 °C, elementární analýza: C11H5CIN3O3. C₅H₁₄NO

C(%) vypočteno 52,4 nalezeno 52,2

H(%) N(%)

5,22 15,30

5,22 15,03, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 14,72 (s, 1H, vyměň.), 11,16 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,20 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,79 (t, J=2,16Hz, 1H), 7,33-7,29 (dt, J=2,13 Hz, J=8,76 Hz, 1H), 5,40 (šir. m, 0,7 H, vyměň.), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,11 (s,9H).

-89CZ 286814 B6

Příklad 62

7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion ve formě dicholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2,1 molámího ekvivalentu cholinhydroxidu, se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopického pevného žlutého produktu.

Výtěžek: 80 %, teplota tání: 175 až 178 °C, elementární analýza:

CHH4CIN3O3.2C₂H₁₄NO . H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,7 7,02 14,35 nalezeno 51,4 6,86 14,30, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dó) 8,06 (d, J=8,7 Hz, 1H),

7,53 (šir. m, 1H), 6,96 (šir. m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,15 (s, 18H).

Příklad 63

2,3-Dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě matně žlutého prášku.

Výtěžek: 100 %, teplota tání: 227 až 229 °C, elementární analýza:

Ci₃H_i0N₃O3 . C₅H_I4NO . 0,5 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,5 6,82 15,1 nalezeno 58,9 6,95 14,7, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dů) 10,98 (šir. s, 1H, vyměň.), 7,62 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,l Hz, 1H), 7,01 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,51-3,34 (m, 4H), 3,10 (s, 9H), 1,22 (t, J=7,3 Hz, 3H).

Příklad 64

7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě tetrabutylamoniové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako báze použije tetrabutylamoniumhydroxid, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.

Výtěžek: 47 %, teplota tání: 187 až 189 °C,

-90CZ 286814 B6 elementární analýza:

C11H5CIN3O3.0,9 (C₄H₉)4N . 0,5 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 62,3 7,90 11,15 nalezeno 62,2 7,64 10,74, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 14,71 (s, 1H, vyměň.), 11,14 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,78 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,30 (dt, J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,15 (m, 8H), 1,61-1,51 (šir. m, 8H), 1,36-1,24 (m, 8H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 12H).

Příklad 65

7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu (po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru).

Výtěžek: 30 %, teplota tání: 220 až 222 °C (rozkl.), elementární analýza:

Cn^ClzNjOj. C₂H₁₄NO . 0,4 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,05 4,64 13,72 nalezeno 47,08 4,70 13,54, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dí) 14,83 (s, 1H, vyměň.), 11,24 (s, 1H, vyměň.), 7,72 (d, J=2,0, 1H), 7,30 (d, J=2,0, 1H), 3,82 (t, J=5,0,1H), 3,38 (t, J=5,0, 2H), 3,11 (s, 9H).

Příklad 66

7-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

K suspenzi 7-brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (0,600 g, 1,95 mM) v methanolu (20 ml) se přidá cholinhydroxid (0,24 g, 1,98 mM, 45% roztok v methanolu). Získaný roztok se zahustí a pevný žlutý zbytek se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.

Výtěžek: 0,62 (78 %), teplota tání: 227,5 až 228,5 °C, elementární analýza: CnHsBrNaOj. C₅Hi₄NO . 0,6 C₅H₅OH . 0,2 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,69 5,24 12,66 nalezeno 46,73 5,33 12,31, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 14,71 (s, 1H, vyměň.), 11,16 (s, 1H, vyměň.), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,8 Hz, 1H),

-91 CZ 286814 B6

5,3 (šir. s, 1H, vyměň.), 4,35 (šir. s, 0,6H, vyměň., OH ethanolu), 3,84 (s, 2H), 3,42 (m, 3,5H, včetně CH₂ ethanolu), 3,11 (s, 9H), 1,05 (t, J=7,0 Hz, 2H, CH₃ ethanolu).

Příklad 67

7-Chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžových krystalů.

Výtěžek: 52 %, elementární analýza: C₁₆H₁₉C1N₄O₃S vypočteno nalezeno

C(%) H(%) N(%)

50,19 5,00 14,63

50,23 4,98 14,72, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 14,82 (s, 1H, vyměň.), 11,43 (s, 1H, vyměň.), 8,85 (dd, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,51 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H), 5,30 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 9H).

Příklad 68

7-Brom-2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-brom-2,3-HÍihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.

Výtěžek: 64 %, teplota tání: 197 až 199 °C, elementární analýza:

Ci₃H₉BrN₃O₃. C₅H₁₄NO . H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,27 5,51 12,25 nalezeno 47,30 5,19 12,16, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 15,43 (s, 1H, vyměň.), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,36 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,11 (s, 9H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).

-92CZ 286814 B6

Příklad 69

7-Chlor-2,3-dihydro-9-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-chlor-2,3-dihydro-9-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.

Výtěžek: 96 %, teplota tání: 210,5 až 212,5 °C, elementární analýza:

C₎₂H₇C1N₃O₃ . C₅H₁₄NO . 0,25 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,99 5,62 14,53 nalezeno 53,07 5,57 14,25, 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 15,35 (s, 1H, vyměň.), 11,10 (s, 1H, vyměň.), 7,59 (d, J=l,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=l,6 Hz, 1H), 5,36 (šir. s, vyměň., 1H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 9H), 2,89 (s, 3H).

Příklad 70

9-Chlor-2,3-dihydro-7-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 9-chlor-2,3-dihydro-7-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.

Výtěžek: 92 %, teplota tání: 190 až 192 °C, elementární analýza:

Ci₂H₇C1N₃O₃ . C₅H_I4NO . 0,26 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,96 5,63 14,53 nalezeno 52,96 5,67 14,34, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO—d₆) 15,28 (s, 1H, vyměň.), 11,08 (s, 1H, vyměň.), 7,50 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,31 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (šir. s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 2,39 (s, 3H).

Příklad 71

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jodpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli

Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 2,3-dihydro-10-hydroxy-7-jodpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.

Výtěžek: 75 %, teplota tání: 219 až 220 °C,

CZ 286814 B6

elementární analýza:

C11H5JN3O3. C5H14NO

Cl(%) H(%) N(%) vypočteno 41,94 4,18 12,23 nalezeno 41,84 4,23 12,10, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 14,71 (s, 1H, vyměň.), 11,13 (s, 1H, vyměň.), 8,19 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 1,4 Hz, 1H), 5,30 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 9H).

Příklad 72

V tomto příkladu jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkových forem obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, například některou ze sloučenin uvedených v předcházejících příkladech (tato sloučenina zde bude označena jako „sloučenina X“). Tyto farmaceutické formy jsou vhodné pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.

a) Tableta	mg/tableta
Sloučenina X Manit Natrium-kroskarmelóza Kukuřičný škrob Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý	50,0 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0.
b) Kapsle	mg/kapsle
Sloučenina X Manit Natrium-kroskarmelóza Stearát hořečnatý	10,0 488,5 15,0 1,5.

Výše uvedené formulace se získají konvenčními postupy, které jsou ve farmaceutickém průmyslu velmi dobře známé. Tablety mohou být entericky povlečeny konvenčním způsobem, přičemž se například ovrství povlakem acetát-ftalátem celulózy.

Příklad 73

V tomto příkladu je uvedena formulace vhodná pro paranterální podání, která jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje sloučeninu z příkladu 2.

Parenterální formulace	mg/ml
Sloučenina Meglumin Dextróza, bezvodá Sterilní voda pro injekce, doplnit na	10,0 19.5 39.5 1 ml.

Uvedený roztok byl připraven konvenčním postupem, který je ve farmaceutickém průmyslu velmi dobře znám.

Obecné formulace obsahující uvedenou skupinu sloučenin nebo jejich solí, jiných než acylované sloučeniny, mohou být připraveny solubilizací účinné sloučeniny ve vodném megluminovém (Nmethylglukamin) roztoku, obsahujícím ekvimolámí množství (nebo molámí přebytek v případě obtížné solubilizace) megluminu vzhledem k účinné sloučenině. Cholinové soli jsou výhodnými látkami při přípravě těchto formulací. K nastavení osmolality formulace mohou být přidány příslušné farmaceutické pomocné látky, například dextróza. K doplnění roztoku na finální objem se přidá voda pro injekce. Za účelem solubilizace účinné sloučeniny mohou být alternativně použity i jiné aminové báze, například trimethamin nebo 1-arginin.

Příklad 74

Tato formulace se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 73, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se namísto sloučeniny z příkladu 2 použije cholinová sůl sloučeniny X.

Claims

1. Pyridazino/4,5-b/chinolin obecného vzorce AI (AI) ve kterém

Q znamená o OR nebo

R¹ a R² nezávisle jeden na drahém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a atomem, ke kterému je uvedená skupina připojena, je methylenová skupina, a COR⁸, kde R⁸ znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až

-95CZ 286814 B6

12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, OR^C, CO2R^C, NR^C2 nebo CONR^C2, kde R^c znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NR^C2 nebo CONR^C ₂, potom dva zbytky R^c tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7-členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R³ znamená atom vodíku, amino-skupinu, hydrazino-skupinu, hydroxy-skupinu nebo thiohydroxy-skupinu, kruh A je zvolen ze zbytků obecných vzorců Ia až Ih

-96CZ 286814 B6 ve kterých

R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy io substituovanou trifluormethylovou skupinou, nitro-skupinou, cyklopropylovou skupinou,

CN, OR^d, CO2R^d2 nebo NR^d ₂, kde každý R^d je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina 15 nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chínolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, di- nebo triacylovány skupinou obecného vzorce

-97CZ 286814 B6

R⁸COX, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a

R⁸ znamená (1) atom vodíku, (2) nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, OR^C, CO2R^c, NR^C2 nebo CONR^c2, kde R^c znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo feny laiky lovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NR^C2 nebo CONR^c2, potom dva zbytky R^c tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo (3) pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo (4) nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, di- nebo trialkylovány skupinou R¹²X, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a

R¹² znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo

2. Pyridazino/4,5-b/chinolin podle nároku 1 obecného vzorce I

5 ve kterém R³ a kruh A mají významy uvedené v nároku 1.

3. Pyridazino/4,5-b/chinolin podle nároku 1 obecného vzorce Γ ve kterém R¹, R³ a kruh A mají významy uvedené v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

3 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a uvedenou odlučitelnou skupinou X se nachází methylenová skupina, nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylová skupina je nesubstituována nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a (CH2)_mCOOR^a, kde R^a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až

4. Pyridazino/4,5-b/chinolin podle nároku 1 zvolený z množiny zahrnující (a) 7-chlor-2,3-dihydroxy-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (b) 7,9-dichlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion,

20 (c) 7-brom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (d) 7,9-dibrom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (e) 7-chlor-9-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (f) 7-brom-9-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypiridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (g) 7-chlor-9-jod-2,3-dihydro-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion,

25 (h) 7-brom-9-ethyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (i) 7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (k) 9-ethyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (l) 9-chlor-7-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion,

30 (m) 3-acetyl-l-(acetyl)-7-chlor-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, (n) 7-chlor-l0-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on a (o) 3-acetyl-l-(acetyloxy)-7,9-dichlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

-99CZ 286814 B6

5. Způsob přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce AI (AI)

5 ve kterém A, R² a R³ mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že zahrnuje

a) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, ve které R¹³znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy o

i) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV (IV)

15 ve kterém A a R³ mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4 a R¹³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, s hydrazinem nebo ii) uzavření kruhu v odpovídajícím 2,3-bihydrazinokarbonylchinolinu obecného vzorce IVa (IVa) ve kterém A a R³ mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4,

b) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, ve které R³

25 znamená amino-skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce IVb

-100CZ 286814 B6 (IVb) ve kterém A a R³ mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4, s hydrazinem,

c) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, který je alkylován způsobem definovaným v nároku 1, buď

i) reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím alkylačním činidlem obecného vzorce R¹²X, ve kterém R¹² má význam požadovaný pro R¹ nebo R² a X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu, nebo ii) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV ve kterém A a R³ mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4 a R¹³ má výše uvedený význam, s odpovídajícím substituovaným hydrazinem obecného vzorce r'NHNHR², ve kterém R¹ nebo/a R² znamenají alkylovou skupinu definovanou v nároku 1 nebo atom vodíku, přičemž alespoň jeden z R¹ a R² znamená alkylovou skupinu,

d) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, který je acylován způsobem definovaným v nároku 1, reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím acylačním činidlem obecného vzorce R⁸COX', ve kterém X' znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu,

e) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, který je monoalkylován způsobem definovaným v nároku 1, hydrolýzu odpovídajícího pyridazino/4,5b/chinolinu, který je diacylován způsobem definovaným v nároku 1, nebo

f) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, ve kterém R³znamená karboxyalkylamino-skupinu, hydrolýzu odpovídajícího esteru, ve kterém R³ znamená (C i-C₃)alkylkarboxyalkylamino-skupinu a případně za účelem přípravy farmaceuticky přijatelné soli pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4 reakci získaného pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídající bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt.

-101 CZ 286814 B6

6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje pyridazino/4,5-b/chinolin podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo ředidlo.

4 uhlíkové atomy a m znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

-98CZ 286814 B6

5 7. Použití pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného pro léčení neurologických poruch.