CZ286814B6 - Pyridazino/4,5-b/chinoliny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto chinoliny obsahující - Google Patents
Pyridazino/4,5-b/chinoliny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto chinoliny obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286814B6 CZ286814B6 CS19921396A CS139692A CZ286814B6 CZ 286814 B6 CZ286814 B6 CZ 286814B6 CS 19921396 A CS19921396 A CS 19921396A CS 139692 A CS139692 A CS 139692A CZ 286814 B6 CZ286814 B6 CZ 286814B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- quinoline
- dione
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 132
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 279
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 185
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,5-b]quinoline Chemical compound C1=NN=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTVQNVIRGFXAOP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WTVQNVIRGFXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005190 thiohydroxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XQHDNGHMKWHGRH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC(Cl)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O XQHDNGHMKWHGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZHKXUMGWWSETDH-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(O)=C1C(Cl)=CC(Cl)=CC1=N2 ZHKXUMGWWSETDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LKECUUGNLPIWBL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O LKECUUGNLPIWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKESGPHZYDVCCJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-9-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC(Br)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O OKESGPHZYDVCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- MUBUVSOVCWEGGH-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound Oc1c2ccc(Cl)cc2nc2c1c(OC(=O)CCc1ccccc1)n[nH]c2=O MUBUVSOVCWEGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VCAFYGHTTLRWID-UHFFFAOYSA-N 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=C1C=CC=CC1=N2 VCAFYGHTTLRWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWXQWKXCRRLZMD-UHFFFAOYSA-N (3-acetyl-7,9-dichloro-4,10-dioxo-5H-pyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)Oc1nn(C(C)=O)c(=O)c2nc3cc(Cl)cc(Cl)c3c(O)c12 MWXQWKXCRRLZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXWYVTBDIIVFQW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-9-iodo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Cl)=CC(I)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O TXWYVTBDIIVFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 192
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 157
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 149
- 239000000047 product Substances 0.000 description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 126
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 120
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 106
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 106
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 101
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 45
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 41
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 16
- QZWYCFYTWWTGQD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O QZWYCFYTWWTGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,4-dione Chemical class O=C1C=CN=NC1=O MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 5
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound NC(=O)C=NO NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 4
- FIPPDGPWGNPGNT-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-nitro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 FIPPDGPWGNPGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHQQMWNGBRHPMN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4,7-dichloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 IHQQMWNGBRHPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONRHMEZRELTZEC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ONRHMEZRELTZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZOUGBXQCSYAEE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 DZOUGBXQCSYAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VHBTZRUHOFAZSV-UHFFFAOYSA-N 10-amino-7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 VHBTZRUHOFAZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYWOXCHAPWQNFC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound IC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 NYWOXCHAPWQNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- ZVDZXJONIFKSHT-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=N1 ZVDZXJONIFKSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRIZXUCBHTXUJN-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-amino-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 PRIZXUCBHTXUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKOVVJKJPKRPDR-UHFFFAOYSA-N diethyl 7-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 GKOVVJKJPKRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAUSSKCCVSUGFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=NC2=C1Cl KAUSSKCCVSUGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNHMQLQGYRWQOT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-aminoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 NNHMQLQGYRWQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLDMIBZKRXXMLH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5-propyl-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CCC)=CC=CC2=N1 KLDMIBZKRXXMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKVYWURTWJYRRN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 AKVYWURTWJYRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBTZGTOWBLUUJH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-4-oxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 KBTZGTOWBLUUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTDMAVCUWHCGAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-chloro-7-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OTDMAVCUWHCGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYHLAXAZIYHLIU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 JYHLAXAZIYHLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHDLCTQQDGSTHI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 JHDLCTQQDGSTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMODAOXCRGPZGR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 XMODAOXCRGPZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKNXLMYSQWFYJE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-5-methyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical group ClC1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 NKNXLMYSQWFYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLDRKEYFDDLOSG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 GLDRKEYFDDLOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBGBURCIVFZCCV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 YBGBURCIVFZCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGZNWLXFICYMFR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-iodo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound IC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 WGZNWLXFICYMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCJYVUAEWCFCEC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-nitro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 WCJYVUAEWCFCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N dimethyl quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- PKYZOWAODWDGHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(7-chloro-1,4-dioxo-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-10-yl)amino]propanoate Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(NCCC(=O)OCC)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 PKYZOWAODWDGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- HPOHZHUZBACNRH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C=C1Cl HPOHZHUZBACNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKRQSYDRXNUBGE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chloro-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(Cl)C=C1N WKRQSYDRXNUBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1N FSNRVHNXSYBHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHNHLONMLIJPAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C)C=C1Cl VHNHLONMLIJPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Cl BXRYSXCIRIKKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- IVCNGLCGRMIKPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4,5-trichlorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 IVCNGLCGRMIKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSGWUUQKZJOXJT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methoxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=C1Cl MSGWUUQKZJOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- UGXUJYWOKLTNET-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 UGXUJYWOKLTNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NITWUCXIONWXNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1C(O)=O NITWUCXIONWXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC(N)=CC(Br)=C1 YPAQYCIEIXDIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- SHOAYKZGNWFWSU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC(C)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 SHOAYKZGNWFWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITRAKBJPMLKWIW-UHFFFAOYSA-N 4-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 ITRAKBJPMLKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFDNUPRGKMKTDE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC(CC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 RFDNUPRGKMKTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSCJLWFBQQLJLJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(C)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 HSCJLWFBQQLJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 DVZBWONCSHFMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KZMDVQUHXZGVGP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2Cl KZMDVQUHXZGVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDTNQNHSMNVXOX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2C KDTNQNHSMNVXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2Br YELXVMUMHRDCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXDTWFVVYORFOD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(O)=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=NC2=C1 XXDTWFVVYORFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQWJHKXZNYULX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-ethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(CC)=CC=2Br XSQWJHKXZNYULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFZHNWQIPRLCCX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound OC1=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=NC2=CC(CC)=CC(Br)=C21 JFZHNWQIPRLCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGOFAVNIBBNJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2Cl NIGOFAVNIBBNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGTWQGWFOVGMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2Cl PYGTWQGWFOVGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2I RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2OC KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZKHMFPHKEERP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 ZDZKHMFPHKEERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMGEBJAIADKNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 AWMGEBJAIADKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDGHWWQDMPEMKS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 PDGHWWQDMPEMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBIXWPYXRIJKJL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-ethyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=C(Br)C=C2CC BBIXWPYXRIJKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVMZNQTBJQIRA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-10-hydrazinyl-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NNC(=O)C2=C1C(NN)=C1C=CC(Cl)=CC1=N2 DXVMZNQTBJQIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCESISKHPBQXOF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=NC1=CC(Cl)=CC=C1C=2 VCESISKHPBQXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFXDGWSUCLGET-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(I)=CC=2 AMFXDGWSUCLGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRQAPXRWIQRUBR-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(I)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O QRQAPXRWIQRUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYNBDLURYDZFM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2 ORYNBDLURYDZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUVPMJPUIDBBY-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-chloropyrrolo[3,4-b]quinoline-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C(C(=O)NC3=O)C3=NC2=C1 BLUVPMJPUIDBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFFBOHPNJRLSIH-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(Br)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O PFFBOHPNJRLSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXBDYHNALJUVHY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O NXBDYHNALJUVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013501 data transformation Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZJWOBBAYIJLNK-XFFZJAGNSA-N dimethyl (z)-2-(2-cyanoanilino)but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C(C(=O)OC)/NC1=CC=CC=C1C#N FZJWOBBAYIJLNK-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 2
- CEESKSGLVBAUIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-chloroquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 CEESKSGLVBAUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGVIMBVPGLRDQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)NC2=C1 KKGVIMBVPGLRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYDIPVDVKDHOQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5,7-bis(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OEYDIPVDVKDHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIDFNLAGZBVOR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SNIDFNLAGZBVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UICWYYXWSBUNNJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dichloro-6-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=C(OC)C(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 UICWYYXWSBUNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEDWJNYBNMHUOO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromo-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 CEDWJNYBNMHUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLFMWOZSJCPROD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromo-7-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=CC(CC)=CC(Br)=C21 GLFMWOZSJCPROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCTHOLKPMSQYND-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CC)=CC=CC2=N1 XCTHOLKPMSQYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OORUVSLFYAZOOR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-bromo-5-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C(O)=C2C(CC)=CC(Br)=CC2=N1 OORUVSLFYAZOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBWDQCAZVWNXBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 FBWDQCAZVWNXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- YKBAQPFJGZFLKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3,4-trichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YKBAQPFJGZFLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLLPIKFMVZIWBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F PLLPIKFMVZIWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGQYHUWXKIJPGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1N OGQYHUWXKIJPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDMNQYBRBZRCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-bromo-6-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC(N)=C1C(=O)OC JIDMNQYBRBZRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N UBFRSTYHLYPSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEKCJQBZVNIMLD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1N CEKCJQBZVNIMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAQBJVZNPBNHGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1N VAQBJVZNPBNHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGURYVWLCVIMTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N VGURYVWLCVIMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBIKBSBCFBNSAO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1C(F)(F)F QBIKBSBCFBNSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJGNJOFWSOZKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-bromo-4-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(N)=C(C(=O)OC)C(Br)=C1 RZJGNJOFWSOZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REOMFJKQWUJOMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1Br REOMFJKQWUJOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVTZDOBISQNMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FPVTZDOBISQNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMJBWVEDDPACZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC OMMJBWVEDDPACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSQWDVCEAXGVIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1OC ZSQWDVCEAXGVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSCATFLOSLZNRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=CC(N)=C1C(=O)OC JSCATFLOSLZNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIUGBXPXGWQNPW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2,3,4-trichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C(Cl)=C1Cl NIUGBXPXGWQNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDZFAGGXMGHTST-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-2,4-dichloro-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=C(Cl)C(OC)=C1Cl IDZFAGGXMGHTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- XEHVVWZVBJBGMB-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethylphenyl)-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)C=NO)=C1 XEHVVWZVBJBGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- ODYWLIZMVJEOER-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,3-dicarbohydrazide Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)NN)C(C(=O)NN)=CC2=C1 ODYWLIZMVJEOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- JPVVIDMTQFKOBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dichloro-4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1Cl JPVVIDMTQFKOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGUASMXKFAXFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZHGUASMXKFAXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MLOPHHLKPMERSF-UHFFFAOYSA-N (7,9-dichloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound Oc1c2c(Cl)cc(Cl)cc2nc2c1c(OC(=O)CCc1ccccc1)n[nH]c2=O MLOPHHLKPMERSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSXTVSPUUAEND-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O)(C)C NMSXTVSPUUAEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMWWGVSVJDOIKB-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 2-methylpropanoate Chemical compound C(C(C)C)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O FMWWGVSVJDOIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKZNAOAZPCRII-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O FMKZNAOAZPCRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLLQJHGRNZARN-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) 3-methylbutanoate Chemical compound C(CC(C)C)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O FWLLQJHGRNZARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLXXLNCFUHNNS-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O SGLXXLNCFUHNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGIGCTODGCNNAF-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-4,10-dioxo-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinolin-1-yl) benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=NNC(C2=NC=3C=C(C=CC3C(=C21)O)Cl)=O BGIGCTODGCNNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYVJKPFYCKNEC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl GJYVJKPFYCKNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LIVDQXZAOVGGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIXLAMVWOKYRA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C(O)=O RPIXLAMVWOKYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXSPMUWIBLPJA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)NNC(=O)C3=NC2=C1 NMXSPMUWIBLPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFXFMPXOFRRKL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O ZTFXFMPXOFRRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKOTCSZGOOMDC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1C(O)=O FGKOTCSZGOOMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIXFLPFIIWZGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1C(O)=O SMIXFLPFIIWZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTAQWOXSUFGGKH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(N)=C1 QTAQWOXSUFGGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIABIDLZBNRSPR-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O DIABIDLZBNRSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELIJVQFPYPWOG-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid;magnesium Chemical compound [Mg].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O PELIJVQFPYPWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPBIIFFJYJUHR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O ORPBIIFFJYJUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XOGYQVITULCUGU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 XOGYQVITULCUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFMBCBDTFAEHM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl GNFMBCBDTFAEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSHOVTFFTLJOTD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(=O)NNC2=O XSHOVTFFTLJOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OVENUGPMQDFGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKPAWYBDSDGGH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyquinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound COc1c(C(O)=O)c(nc2ccccc12)C(O)=O YIKPAWYBDSDGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F MRKMPLMCSFKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKVGCRBRGVZLP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(C(F)(F)F)=CC=2Cl IMKVGCRBRGVZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXPYDHRKQRRMF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound ClC1=CC=CC(C2=O)=C1NC1=C2C(=O)NNC1=O ARXPYDHRKQRRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKFKOGVBRPYFP-UHFFFAOYSA-N 7,8,9-trichloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O ZLKFKOGVBRPYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPNBQLHLMNORG-UHFFFAOYSA-N 7,9-bis(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O PKPNBQLHLMNORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKBWFDNPZUOEL-UHFFFAOYSA-N 7,9-dibromo-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(Br)=CC(Br)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O CTKBWFDNPZUOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCDYWBBPGYTTC-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-8-methoxy-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O DJCDYWBBPGYTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVFQMWQWRMWAX-UHFFFAOYSA-N 7,9-dimethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O XBVFQMWQWRMWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRZCERWMPOZDA-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O BMRZCERWMPOZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGMAILJSVFVBF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C2=C1C(=O)NN(C)C2=O OHGMAILJSVFVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCROCIQYYWRIIU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=C(Cl)C=C2C VCROCIQYYWRIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZAMLSXFNGWGOT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O SZAMLSXFNGWGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXWVRPQCIJBIM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O PFXWVRPQCIJBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPZDUZZVYWRDJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O ZLPZDUZZVYWRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPOZJJHEXZLGG-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C([N+](=O)[O-])=CC=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O BNPOZJJHEXZLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- DWXONYIGKYANNQ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O DWXONYIGKYANNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWAQWRNWBMUQB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O CZWAQWRNWBMUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRZEDBLFIDLGO-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC2=C1C(=O)NNC2=O ZIRZEDBLFIDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJMRXCUMFDJKT-UHFFFAOYSA-N 9-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C(F)(F)F)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O YKJMRXCUMFDJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDQBJRUCSLEOX-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-7-ethyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(CC)=CC(Br)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O ISDQBJRUCSLEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOGQEPPKLDRGV-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C(C2=O)C=1NC1=C2C(=O)NNC1=O PCOGQEPPKLDRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCHLVWMQDBWPC-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WVCHLVWMQDBWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGQHVOMZDVDQE-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O WJGQHVOMZDVDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNMWPODVXAAKJY-UHFFFAOYSA-N 9-propyl-3,5-dihydro-2h-pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound O=C1C=2C(CCC)=CC=CC=2NC2=C1C(=O)NNC2=O JNMWPODVXAAKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUAQSIIAAJBLCF-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C(C(=C2N)C(=O)N)C(=O)N Chemical compound C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C(C(=C2N)C(=O)N)C(=O)N SUAQSIIAAJBLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGMNKDWVXRDRC-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C3C(=C2NOCCC(=O)O)C(=O)NNC3=O Chemical compound C1=CC2=C(C=C1Cl)N=C3C(=C2NOCCC(=O)O)C(=O)NNC3=O UTGMNKDWVXRDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical group NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical class [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AATXFWREYOGLKP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,6,7-trichloro-4-hydroxyquinoline-1,4-dicarboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)OC)C=CC(O)(C(=O)OC)C2=C1Cl AATXFWREYOGLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCUTQJILGQKIY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,6,7-trichloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 OHCUTQJILGQKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWDMWOSOCYOLC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 USWDMWOSOCYOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KNLNABQHLUXXQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-3-methoxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C(OC)=C1Cl KNLNABQHLUXXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIVAMMHVLKGKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WDIVAMMHVLKGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLALCEBDEFFUEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)C=CC=C1I WLALCEBDEFFUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1N HCLLOQLXKCCWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- XNQJIUJFYRTHQP-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)N=NC(=O)C3=NC2=C1 XNQJIUJFYRTHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OMSCWUVESIFSEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OMSCWUVESIFSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce AI a jeho farmaceuticky přijatelných solí, které jsou antagonizujícími činidly excitačních aminokyselinových faktorů a které jsou takto použitelné v případech, kdy je takovýto antagonismus žádoucí, zejména při léčení neurologických poruch. Je popsán i způsob přípravy uvedeného chinolinu, jakož i farmaceutická kompozice tento chinolin obsahující jako účinnou látku a použití uvedeného chinolinu pro výrobu léčiva.ŕ
Description
Pyridazino/4,5-b/chinolin, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento chinolin obsahující a použití tohoto chinolinu pro výrobu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká pyridazindionových sloučenin, které jsou použitelné pro léčení neurologických poruch obecně u savců, zejména u lidí. Uvedené sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení mrtvičných záchvatů a/nebo jiných neurodegenerativních poruch, mezi které zejména patří hypoglykémie, cerebrální paralýza, přechodný cerebrální ischemický záchvat, perinatální asfyxie, epilepsie, psychóza, Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova choroba, olivo-pontocerebelámí atrofie, viry-indukovaná neurodegenerace, jakou je získaný imunodefícitní syndrom, a s ní spojená demence, anoxie, ke které dochází při topení a poranění míchy a mozku, a chronická bolest, a pro prevenci symptomů vyskytujících se při protialkoholické a protidrogové léčbě, jakož i pro inhibici vzniku závislosti na opiátová analgetika. Vynález se obzvláště týká nových pyridazindionových sloučenin použitelných při omezení neurologické degenerace, která může být indukována mrtvičným záchvatem a s ním spojenou zhoršenou cerebrální funkcí. Léčení za použití sloučenin podle vynálezu může být symptomatické nebo terapeutické léčení, které se provádí po ischemické příhodě za účelem zmírnění účinků a následků uvedené ischemické příhody. Toto léčení může být rovněž profylaktické nebo prospektivní, které se provádí v časovém předstihu před okamžikem, kdy by mohlo dojít k ischemické příhodě, například u pacientů, kteří mají sklon k záchvatu mrtvice.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že ischemické příhody mohou způsobit prudké zvýšení extracelulámích koncentrací excitačního aminokyselinového glutamátu a aspartátu, které mohou mít zase za následek prolongovanou neuronální ekcitaci vedoucí k mocnému přílivu vápníku z extracelulámích míst do intracelulámích míst v mozkových neurálních buňkách. Tím může dojít k přetížení uvedených míst vápníkem, které má za následek kaskádu příhod vedoucích k buněčnému katabolismu a případné destrukci buněk. O N-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptorovém komplexu se předpokládá, že hraje významnou úlohu v uvedené kaskádě dějů vedoucích k nekróze buněk po ischemické příhodě.
Sloučeniny získané v rámci vynálezu mohou být použity pro ošetření různých neurodegenerativních poruch, neboť působí jako antagonizující činidla excitačních aminokyselin. Tyto sloučeniny mohou takto působit nepřímo mechanismem allosterické modulace glutamátových vazných míst, přičemž specificky působí jako antagonizující činidla strychnin-insenzitivního glycinového receptorů na NMDA-receptorovém komplexu. Uvedené sloučeniny mohou rovněž působit nepřímo tím, že se samotné váží na glutamátová místa NMDA-receptorového komplexu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je pyridazino/4,5-b/chinolin obecného vzorce AI
-1 CZ 286814 B6
O (AI) ve kterém
Q znamená
O
nebo
OR
R1 a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a atomem, ke kterému je uvedená skupina připojena, je methylenová skupina, a COR8, kde R8 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, ORC, CO2Rc, NRC2 nebo CONRC2, kde Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NRC2 nebo CONRC 2, potom dva zbytky Rc tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7-členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená atom vodíku, amino-skupinu, hydrazino-skupinu, hydroxy-skupinu nebo thiohydroxy-skupinu,
-2CZ 286814 B6 kruh A je zvolen ze zbytků obecných vzorců la až Ih
R7
(la)
(lo)
ve kterých
R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylovou 10 skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy substituovanou trifluormethylovou skupinou, nitro-skupinou, cyklopropylovou skupinou, CN, ORd, CO2Rd2 nebo NRd 2, kde každý Rd je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom 15 vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
-3CZ 286814 B6 přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, di- nebo triacylovány skupinou obecného vzorce R8COX, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a o
R znamená (1) atom vodíku, (2) nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, ORC, CO2Rc, NRC2 nebo CONRC2, kde Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NRC2 nebo CONRC 2, potom dva zbytky Rc tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7-členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo (3) pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo (4) nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, d- nebo trialkylovány skupinou R12X, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a
R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a uvedenou odlučitelnou skupinou X se nachází methylenová skupina, nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylová skupina je nesubstituována nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a (CH2)mCOORa, kde Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy a m znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
-4CZ 286814 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou pyridazino/4,5-b/chinoliny obecného vzorce I
ve kterém R3 a kruh A mají výše uvedené významy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou také pyridazino/4,4-b/chinoliny obecného vzorce
I'
ve kterém R1, R3 a kruh A mají výše uvedené významy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou pyridazino/4,5-b/chinoliny z množiny zahrnující (a) 7-chlor-2,3-dihydroxy-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (b) 7,9-dichlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (c) 7-brom-2,3-dihydro-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (d) 7,9-dibrom-2,3-dihydro-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (e) 7-chlor-9-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (f) 7-brom-9-methyl-2,3-dihydro-l0-hydroxypiridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (g) 7-chlor-9-jod-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazíno/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (h) 7-brom-9-ethyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (i) 7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (k) 9-ethyI-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (l) 9-chlor-7-methyI-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (m) 3-acetyl-l-(acetyl)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, (n) 7-chlor-l0-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on a (o) 3-acetyl-l-(acetyloxy)-7,9-dichlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-5CZ 286814 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce AI
(AI) ve kterém A, R2 a R3 mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) za účelem přípravy výše definovaného pyridazino/4,5-b/chinolinu, ve kterém R13 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy
i) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV
(IV) ve kterém A a R3 mají výše uvedené významy a R13 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, s hydrazinem nebo ii) uzavření kruhu v odpovídajícím 2,3-bihydrazinokarbonylchinolinu obecného vzorce IVa
(IVa) ve kterém A a R3 mají výše uvedené významy,
b) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, ve kterém R3 znamená amino-skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce IVb
-6CZ 286814 B6
(IVb) ve kterém A a R3 mají výše uvedené významy, s hydrazinem,
c) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je alkylován výše uvedeným způsobem, buď
i) reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím alkylačním činidlem obecného vzorce R12X, ve kterém R12 má význam požadovaný pro R1 nebo R2 a X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu, nebo ii) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV
ve kterém A, R3 a R13 mají výše uvedené významy, s odpovídajícím substituovaným hydrazinem obecného vzorce R^HNHR2, ve kterém R1 nebo/a R2 znamenají alkylovou skupinu definovanou výše nebo atom vodíku, přičemž alespoň jeden z R1 a R2 znamená alkylovou skupinu,
d) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je acylován výše definovaným způsobem, reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím acylačním činidlem obecného vzorce R8COX', ve kterém X' znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu,
e) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je monoalkylován výše definovaným způsobem, hydrolýzu odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu, který je diacylován výše definovaným způsobem, nebo
f) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu, ve kterém R3 znamená karboxyalkylaminoskupinu, hydrolýzu odpovídajícího esteru, ve kterém R3 znamená (C]-C3)alkylkarboxyalkylamino-skupinu a případně za účelem přípravy farmaceuticky přijatelné soli pyridazino/4,5-b/chinolinu, který byl definován výše, reakci získaného pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídající bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje výše definovaný pyridazino/4,5-b/chinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo ředidlo.
Předmětem vynálezu je konečně použití výše definovaného pyridazino/4,5-b/chinolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného pro léčení neurologických poruch.
Je samozřejmé, že od pyridazino/4,5-b/chinolinů vzorce AI mohou být odvozeny různé poziční isomery v případě, kdy se odpovídající pravé tautomemí formy nachází valkylované nebo acylované formě. Je tedy třeba zdůraznit, že pokud není výslovně uvedeno jinak, zahrnují jednotlivé zobrazené struktury vždy veškeré tautomemí a poziční isomemí formy.
Je rovněž zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetricky substituovaný uhlíkový atom a mohou tedy existovat a být izolovány v opticky aktivní formě nebo ve formě racemické směsi. Kromě toho je třeba uvést, že některé sloučeniny obecného vzorce I, jako například ty, které obsahují dvojnou vazbu, mohou existovat a být izolovány v separátních stereoisomemích formách („E“ a „Z“). Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfii. Je tudíž samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou z uvedených racemických, opticky aktivních, polymorfních nebo stereoisomemích forem nebo jejich směsi, které vykazují vlastnosti použitelné při léčení neurodegenerativních poruch. Pokud jde o přípravu uvedených forem, jsou velmi dobře známé způsoby přípravy opticky aktivních forem (například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek) a individuálních stereoisomerů „E“ a „Z“ (například chromatografickým dělení jejich směsi). Rovněž jsou známé standardní testy (budou popsané dále) pro stanovení neuroprotekčních vlastností uvedených sloučenin.
I když není vhodné vázat se na jakoukoliv konkrétní teorii, předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R1 a/nebo R2 znamenají acylové zbytky, nebo sloučenina, která je tvořena jiným acylovým derivátem sloučeniny obecného vzorce I (včetně některé z různých pozičních isomemích forem, které budou popsány v následujícím textu) jsou účinné nejen jako takové, ale i potom, kdy dojde k odštěpení acylového zbytku (nebo dvou acylových zbytků v případě diacylových sloučenin) in vivo. Rovněž je možné, že některý acylovaný derivát je jako takový farmaceuticky neúčinný a že se stává farmaceuticky aktivním až po odštěpení in vivo jednoho nebo dvou acylových zbytků, přičemž takový derivát takto představuje prekurzor farmaceuticky účinné látky.
Obecně výrazy „alkylová skupina“ a „alkoxylová skupina“ zahrnují jak přímé, tak i rozvětvené radikály, avšak individuální skupiny, jako například „propylová skupina“ nebo „propoxylová skupina“ zahrnují pouze odpovídající skupiny s přímým uhlíkatým řetězcem („normální“), zatímco zvlášť jsou označeny skupiny s rozvětveným uhlíkatým řetězcem, jako například „isopropylová skupina“ nebo „isopropoxylová skupina“.
Pod pojmem „atom halogenu“ se zde rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Specifické významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina a terc.butylová skupina.
Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou vinylová skupina, 2-propenylová skupina (tj. allylová skupina), 2— propinylová skupina (tj. propargylová skupina), 2-butenylová skupina 3-butenylová skupina.
-8CZ 286814 B6
Specifickými významy alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, butoxylová skupina, isobutoxylová skupina a terč.butoxylová skupina.
Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, isoheptylová skupina, oktylová skupina, 2,2,4-trimethylpentylová skupina, nonylová skupina, isononylová skupina, decylová skupina, isodecylová skupina, undecylová skupina, isoundecylová skupina, dodecylová skupina a isododecylová skupina.
Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy, která obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou vinylová skupina, 2-propenylová skupina (tj. allylová skupina), 2propinylová skupina (tj. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina, 6-heptinylová skupina, 7-oktenylová skupina, 7oktinylová skupina, 11-dodecenylová skupina a 11-dodecinylová skupina.
Specifickými významy fenylové skupiny substituované 0 až 3 substituenty jsou fenylová skupina, 2-halogenfenylová skupina, 3-halogenfenylová skupina, 4-halogenfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3nitrofenylová skupina, 4—nitrofenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-ethylfenylová skupina, 4ethylfenylová skupina, 2-propylfenylová skupina, 3-propylfenylová skupina, 4-propylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2-ethoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 4-ethoxyfenylová skupina, 2-propoxyfenylová skupina, 3-propoxyfenylová skupina, 4-propoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogenfenylová skupina, 3-halogen-4-hydroxyfenylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxyfenylová skupina.
Specifickými významy fenylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a která je substituována 0 až 3 substituenty, jsou benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylpropylová skupina, fenylbutylová skupina, 2-halogenbenzylová skupina, 3halogenbenzylová skupina, 4-halogenbenzylová skupina, 2-aminobenzylová skupina, 3aminobenzylová skupina, 4—aminobenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina, 3-kyanobenzylová skupina, 4-kyanobenzylová skupina, 2-ethylbenzylová skupina, 3-ethylbenzylová skupina, 4-ethylbenzylová skupina, 2-propylbenzylová skupina, 3-propylbenzylová skupina, 4propylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 3-hydroxybenzylová skupina, 4— hydroxybenzylová skupina, 2-methoxybenzylová skupina, 3-methoxybenzylová skupina, 4methoxybenzylová skupina, 2-ethoxybenzylová skupina, 3-ethoxybenzylová skupina, 4ethoxybenzylová skupina, 2-propoxybenzylová skupina, 3-propoxybenzylová skupina, 4propoxybenzylová skupina, 3,5-dihalogenbenzylová skupina, 3-halogen-4-hydroxybenzylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxybenzylová skupina.
Specifické významy pyridylové skupiny zahrnují 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina.
Specifickými významy pyridylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, jsou 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylethylová skupina, 3-pyridylethylová skupina, 4-pyridylethylová skupina, 2-pyridylpropylová skupina, 3-pyridylpropylová skupina, 4-pyridylpropylová skupina,
-9CZ 286814 B6
2-pyridylbutylová skupina, 3-pyridylbutylová skupina, 4-pyridylbutylová skupina, 2-pyridyloktylová skupina, 3-pyridyloktylová skupina, 4-pyridyloktylová skupina, 2-pyridylnonylová skupina, 3-pyridylnonylová skupina a 4-pyridylnonyIová skupina.
Specifickými významy perfluoralkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy jsou trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina a heptafluorpropylová skupina.
Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy substituované trifluormethylovou skupinou jsou trifluormethylmethylová skupina, 2-trifluormethylethylová skupina, 1-trifluormethylethylová skupina a 3-trifluormethylpropylová skupina.
Specifickými významy 4- až 7-členných kruhů obsahujících dusík jsou piperidino-skupina, pyrrolidinylová skupina a azetidinylová skupina.
Specifičtější významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina a terc.butylová skupina.
Specifičtějšími významy alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými významy, která může obsahovat dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou methylová skupina, ethylová skupina, allylová skupina, ethinylová skupina a propargylová skupina.
Specifičtější významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkových atomů zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, isoheptylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, isononylovou skupinu, decylovou skupinu a isodecylovou skupinu.
Specifičtějšími významy alkylové skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atomy, která obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, jsou 2-propenylová skupina (tj. allylová skupina), 2-propinylová skupina (tj. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenyIová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina a 6-heptinylová skupina.
Specifičtějšími významy fenylové skupiny substituované 0 až 3 substituenty jsou fenylová skupina, 2-halogenfenylová skupina, 4-halogenfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 4aminofenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-methylfenylová skupina,
4-methylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 4methoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogenfenylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxyfenylová skupina.
Specifičtějšími významy fenylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a která je substituována 0 až 3 substituenty, jsou benzylová skupina, fenylethylová skupina, 2-halogenbenzylová skupina, 4-halogenbenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina,
4-kyanobenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2-methylbenzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, 2-methoxybenzylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina, 3,5dihalogenbenzylová skupina a 3,5-dihalogen-4-hydroxybenzylová skupina.
Specifičtějšími významy pyridylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, jsou 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridyl
-10CZ 286814 B6 methylová skupina, 2-pyridylethylová skupina, 3-pyridylethylová skupina a 4-pyridylethylová skupina.
Specifičtější významy atomu halogenu zahrnují atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Specifičtějšími významy perfluoralkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy jsou trifluormethylová skupina a pentafluorethylová skupina.
Specifičtějšími významy 4- až 7-členného kruhu obsahujícího atom dusíku jsou piperidinoskupina a pyrrolidinylová skupina.
Specifičtějšími významy alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je substituována trifluormethylovou skupinou, jsou trifluormethylmethylová skupina a 2-trifluormethylethylová skupina.
Specifičtějšími významy obecného substituentu m jsou 1 až 4.
Výhodná acylační činidla obecného vzorce R8COX' zahrnují anhydridy organických karboxylových kyselin (tj. obecného vzorce R8CO-OOCOR8), halogenidy karboxylových kyselin, zejména chloridy (tj. obecného vzorce R8COC1) a karbamoylhalogenidy, zejména chloridy obecného vzorce Rg2NCOCI (kde R8 znamená NRg2).
Výhodné významy obecných substituentů R1 a R2 zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, karboxypropylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, methoxykarbonylethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylethylovou skupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu, aminokarbonylethylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridylacetylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, pyridylacetylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, isovalerylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-aminopropionylovou skupinu a 2-(l-piperazino)propionylovou skupinu.
Výhodnějšími významy obecných substituentů R1 a R2 jsou atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, karboxymethylová skupina, karboxyethylová skupina, aminokarbonylmethylová skupina, acetylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylpropionylová skupina, pivaloylová skupina, isobutyrylová skupina, isovalerylová skupina a benzoylová skupina.
Výhodnými významy obecného substituentu R3 jsou atom vodíku, hydroxy-skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, thiohydroxy-skupina, methylthioskupina, ethylthio-skupina, propylthio-skupina, aminová skupina, karboxymethoxylová skupina, karboxyethoxylová skupina, karboxypropoxylová skupina, methoxykarbonylmethoxylová skupina, ethoxykarbonylmethoxylová skupina, propoxykarbonylmethoxylová skupina, methoxykarbonylethoxylová skupina, ethoxykarbonylethoxylová skupina, karboxymethylaminová skupina, karboxyethylaminová skupina, karboxypropylaminová skupina, methoxykarbonylmethylaminová skupina, ethoxykarbonylmethylaminová skupina, propoxykarbonylmethylaminová skupina, methoxykarbonylethylaminová skupina, ethoxykarbonylethylaminová skupina, propoxykarbonylethylaminová skupina, methoxykarbonylpropylaminová skupina, ethoxykarbonylpropylaminová skupina, propoxykarbonylpropylaminová skupina, karboxymethylthio-skupina, karboxyethylthio-skupina, karboxypropylthio-skupina, methoxykarbonylmethylthio-skupina, ethoxykarbonylmethylthio-skupina, propoxykarbonylmethylthioskupina, methoxykarbonylethylthio-skupina a ethoxykarbonylethylthio-skupina.
-11 CZ 286814 B6
Výhodnějšími významy obecného substituentu R3 jsou atom vodíku, hydroxy-skupina, methoxylová skupina, ethoxylová skupina, thiohydroxylová skupina, methylthio-skupina, ethylthio-skupina, aminová skupina, karboxymethoxylová skupina, karboxyethoxylová skupina, methoxykarbonylmethoxylová skupina, ethoxykarbonylmethoxylová skupina, methoxykarbonylethoxylová skupina, ethoxykarbonylethoxylová skupina, karboxymethylaminová skupina, karboxyethylaminová skupina, methoxykarbonylmethylaminová skupina, ethoxykarbonylmethylaminová skupina, methoxykarbonylethylaminová skupina, ethoxykarbonylethylaminová skupina, karboxymethylthio-skupina, karboxyethylthio-skupina, methoxykarbonylmethylthioskupina, ethoxykarbonylmethylthio-skupina, methoxykarbonylethylthio-skupina a ethoxykarbonylethylthio-skupina.
Nejvýhodnějšími významy obecného substituentu R3 jsou atom vodíku a výše uvedené výhodnější významy, ve kteiých je zbytek obecného substituentu R3 připojen ke kruhovému systému přes atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, včetně hydroxy-skupiny, thiohydroxyskupiny, aminové skupiny, karboxymethoxylové skupiny, karboxyethoxylové skupiny, methoxykarbonylmethoxylové skupiny, ethoxykarbonylmethoxylové skupiny, karboxymethylaminové skupiny, karboxyethylaminové skupiny, methoxykarbonylmethylaminové skupiny, ethoxykarbonylmethylaminové skupiny, karboxymethylthio-skupiny, karboxyethylthio-skupiny, methoxykarbonylmethylthio-skupiny a ethoxykarbonylmethylthio-skupiny.
Výhodné významy obecných substituentů R4 až R7 zahrnují atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, aminovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethylmethylovou skupinu, nitro-skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu a kyano-skupinu.
Výhodnějšími významy obecných substituentů R4 až R7 jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylová skupina, ethylová skupina, trifluormethylová skupina, nitro-skupina, methoxylová skupina, aminová skupina a kyano-skupina.
Pyridazindiony obecného vzorce I a jejich alkylované a acylované deriváty mohou být připraveny způsoby, které jsou známé pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Tyto způsoby přípravy pyridazindionových sloučenin obecného vzorce I spadají rovněž do rozsahu vynálezu a jsou dále blíže definovány, přičemž zmíněné generické skupiny mají výše uvedené významy, pokud není výslovně uvedeno jinak. Tyto způsoby zahrnují:
a) za účelem přípravy alkylované sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I s odpovídajícím alkylačním činidlem, jakým je halogenid obecného vzorce R12X, ve kterém R12 má význam požadovaný pro R1 nebo R2 a X znamená konvenční odštěpitelnou skupinu, jakou je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, a v přítomnosti báze, jakou je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan lithný, uhličitan draselný a uhličitan sodný), hydrid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu, jakým je methoxid sodný nebo ethoxid sodný;
b) za účelem přípravy acylované sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I s odpovídajícím acylačním činidlem obecného vzorce R8COX', ve kterém X' znamená konvenční odštěpitelnou skupinu, jakou je atom halogenu (například atom chloru), skupina obecného vzorce OCOR8 (tj. acylačním činidlem je (symetrický) anhydrid) nebo 1imidazolylová skupina. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, pyridin, kyselina octová (zejména v případě, kdy je acylačním činidlem anhydrid, jakým je anhydrid kyseliny octové) nebo tetrahydrofuran, a v přítomnosti báze, jakou je pyridin (jestliže se použije odlišné rozpouštědlo) nebo triethylamin. Tato reakce může být
-12CZ 286814 B6 provedena při teplotě od asi okolní teploty do teploty asi 100 °C. Obecně se používá přebytek acylačního činidla za účelem získání monoacylovaného produktu (například trojnásobný přebytek) a velký přebytek acylačního činidla (například desetinásobný přebytek) za účelem získání diacylovaného nebo triacylovaného produktu. V případě, že se připravují dia triacylované produkty, potom mohou být získány jejich směsi. Jednotlivé produktové složky mohou být potom rozděleny konvenčními separačními technikami, jakými jsou například chromatografíe a rekrystalizace;
c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV
(IV) ve kterém R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s hydrazinem;
d) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I uzavření kruhu odpovídající 2,3-bishydrazinokarbonylchinolinu obecného vzorce IVa
(IVa)
e) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená aminovou skupinu reakcí sloučeniny obecného vzorce IVb
(IVb)
-13CZ 286814 B6 s hydrazinem;
f) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I reakci odpovídající sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV s odpovídajícím substituovaným hydrazinem obecného vzorce Κ'ΗΝΝΗΚ2, ve kterém R1 a/nebo R2 odpovídá alkylovým skupinám nebo atomu vodíku s výhradou, že alespoň jeden z R1 a R2 znamená alkylovou skupinu. V případě, že se použije nesymetrický hydrazin, ve kterém jsou R1 a R2 například tvořeny odlišnými alkylovými skupinami, nebo pouze monoalkylhydrazin, potom se získá směs alkylovaných produktů. Takové směsi lze potom rozdělit standardními technikami, které jsou pro tyto účely známé (například chromatografíe nebo rekrystalizace);
g) za účelem přípravy monoacylové sloučeniny obecného vzorce Γ hydrolýzu odpovídající diacyl-sloučeniny obecného vzorce I;
h) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená karboxyalkylaminovou skupinu, hydrolýzu odpovídajícího ester, ve kterém R3 znamená (Ci_3)alkylkarboxyalkylaminovou skupinu.
Jestliže výchozí látky pro výše uvedené postupy nejsou komerčně dostupné, potom mohou být tyto výchozí látky připraveny známými postupy pro přípravu strukturně analogických sloučenin nebo postupy, které jsou analogické s výše popsanými postupy nebo postupy popsanými v dále zařazených příkladech.
Vhodná sloučenina obecného vzorce I pro použití při postupech, které byly popsány ve výše uvedených odstavcích a), b) nebo e), může být získána reakcí odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV s (nesubstituovaným) hydrazinem.
Sloučenina připravená acylací sloučeniny obecného vzorce I s acylačním činidlem, ve kterém R8 znamená NR82, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená aminovou skupinu, s karbamoylhalogenidem obecného vzorce XCONR82, ve kterém X znamená atom halogenu. Výhodným karbamoylhalogenidem je karbamoylchlorid. Alternativně může být požadovaná sloučenina, ve které jeden z R8 znamená atom vodíku a druhý R® neznamená atom vodíku, připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená aminovou skupinu, s isokyanátem obecného vzorce R®NCO. Reakce za účelem přípravy požadované sloučeniny obecného vzorce I může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, při teplotě obecně v rozmezí od 85 do 115 °C.
Některé diestery obecného vzorce IV pro použití při postupu popsaném v odstavci b) nebo pro použití při reakci s nesubstituovaným hydrazinem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I pro použití při postupu, popsaném v odstavci a), mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V s vhodnou bází, jakou je alkoxid alkalického kovu (například terc.butoxid draselný) ve vhodném rozpouštědle, jakým je terc.butanol, za účelem uzavření kruhu a získáním požadovaného diesteru
(V)
-14CZ 286814 B6
V uvedené sloučenině obecného vzorce V má obecný substituent Y dále uvedené významy odpovídající požadovanému významu obecného vzorce R3:
a) CHO v případě, kdy požadovaným významem R3 je atom vodíku,
b) COOR15, kde R15 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 alkylovými skupinami v případě, že požadovaným významem R3 je hydroxy-skupina (nebo její tautomemí oxo-ekvivalent); je třeba uvést, že mohou být použity vyšší alkylestery, však tyto vyšší alkylestery neposkytují při syntéze žádnou výhodu,
c) CSOR15 nebo CSSR15 v případě, kdy požadovaným významem R3 je thiohydroxy-skupina (SH), a
d) CN v případě, kdy požadovaným významem R3 je aminová skupina.
Sloučenina obecného vzorce V může být použita pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV bez izolace z reakční směsi.
Diester obecného vzorce IV, ve kterém R3 znamená hydroxyskupinu (nebo její tautomemí oxoekvivalent), může být připravena přímou reakcí anhydridu kyseliny isatové obecného vzorce VII
se sodnou nebo draselnou solí (Ci_3)dialkylesteru (například diethylesteru) kyseliny 2oxojantarové ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid.
Diester obecného vzorce IV, ve kterém R3 znamená thiohydroxy-skupinu, může být připraven reakcí odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV, ve kterém R3 znamená hydroxy-skupinu, s Lawessonovým reakčním činidlem (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4disulfíd) ve vhodném rozpouštědle, jakým je toluen nebo dimethoxyethan, při teplotě 50 až 110 °C.
Diester obecného vzorce IV, ve kterém R3 znamená alkoxylovou skupinu, thioalkoxylovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu, může být připraven alkylací odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV, ve kterém R3 znamená hydroxy-skupinu, thiohydroxy-skupinu, resp. aminovou skupinu. Tato reakce může být provedena za použití vhodného odpovídajícího alkylačního činidla, jakým je alkylhalogenid, a ve vhodném rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, a v přítomnosti báze, jakou je uhličitan alkalického kovu. Za použití odpovídajících alkylačních činidel mohou být analogickými postupy připraveny analogické diestery, ve kterých má R3 jiný význam než alkoxylová skupina. Jestliže je například žádoucí připravit sloučeninu, ve které R3 znamená ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, potom může být tato sloučenina připravena alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, ve které R3 znamená hydroxy-skupinu, za použití alkylačního činidla majícího obecný vzorec CH3CH2OOCCH2X, ve kterém X znamená atom halogenu.
-15CZ 286814 B6
2,3-Bishydrazinokarbonylchinolin obecného vzorce IVa může být získán reakcí přebytku hydrazinu s odpovídajícím diesterem obecného vzorce IV za mírných podmínek ve vhodném rozpouštědle (jakým je například nižší alkohol, zejména ethanol) a při teplotě od asi 20 do asi 50 °C.
Imid obecného vzorce IVb může být připraven reakcí diesteru obecného vzorce IV, ve kterém R3 znamená atom halogenu, jakým je atom chloru nebo atom bromu, s amoniakem.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Y znamená CN, CHO, COOR15, CSOR15 nebo CSSR15, může být připravena reakcí odpovídajícího ortho-aminu obecného vzorce VI
(VI) s dialkylacetylendikarboxylátem, jakým je dimethylacetylendikarboxylát, ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Výhodným rozpouštědlem je terc.butanol.
Uvedený ortho-amin obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená COOR15, může být připraven esterifikací odpovídající kyseliny obecného vzorce Via
(Via) konvenčními postupy. Uvedená kyselina obecného vzorce Via může být zase připravena deprotekcí (odstranění ochranné skupiny) odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIb
(VIb) ve které je aminová skupina chráněna konvenční ochrannou skupinou Pr (jakou je například terc.butoxykarbonylová skupina t-BOC). Sloučenina obecného vzorce VIb může být zase připravena postupně reakcí amidu obecného vzorce Víc
(Víc)
- 16CZ 286814 B6 nejdříve se dvěma ekvivalenty organolithné sloučeniny (jakou je například terc.butyllithium) za vzniku dilithiovaného derivátu, který může být potom karboxylován reakcí s oxidem uhličitým. Amin obecného vzorce Víc může být připraven chráněním odpovídajícího (nechráněného) aminu konvenčními postupy.
Ortho-amin obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená skupinu COOR15, může být rovněž připraven postupem, který se od bezprostředně výše popsaného postupu liší vtom, že se esterifikační stupeň provede za použití báze (jakou je například hydrid sodný), načež se alkylačním činidlem R15X působí na chráněnou kyselinu obecného vzorce VIb a nikoliv na kyselinu obecného vzorce Via.
Ortho-amin obecného vzorce VI, ve kterém Y znamená skupinu COOR15, může být rovněž připraven reakcí odpovídajícího anhydridu kyseliny isatové obecného vzorce VII s bází (jakou je hydroxid alkalického kovu) v alkoholovém rozpouštědle obecného vzorce R15OH.
Anhydrid kyseliny isatové obecného vzorce VII může být připraven reakcí isatinu obecného vzorce VIII
s oxidem chromitým v přítomnosti anhydridu kyseliny octové, nebo s peroxykarboxylovou kyselinou, jakou je hořečnatá sůl kyseliny monoperoxyftalové, ve vhodném rozpouštědle, jakým je kyselina octová.
Isatin obecného vzorce VIII může být připraven cyklizací hydroxyiminoacetamidu obecného vzorce IX v koncentrované kyselině sírové při teplotě 60 až 80 °C
(IX)
Uvedený hydroxyiminoacetamid obecného vzorce IX může být připraven reakcí aminu obecného vzorce X
-17CZ 286814 B6
s chloralhydrátem v přítomnosti síranu sodného a hydroxylaminhydrochloridu a ve vhodném rozpouštědle, jakým je voda.
Je třeba uvést, že velké množství výchozích látek pro syntetické výše uvedené postupy je popsáno ve vědecké literatuře a/nebo jsou tyto výchozí látky komerčně dostupné.
Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou soli vytvořené s bázemi, které poskytují fyziologicky přijatelný kationt, například soli alkalických kovů (zejména lithné, sodné a draselné soli), soli kovu alkalických zemin (zejména vápenaté nebo hořečnaté soli), hlinité soli a amonné soli, jakož i soli s příslušnými organickými bázemi, jakými jsou například cholinhydroxid, triethylamin, morfolin, piperidin, ethylendiamin, lysin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methyl-D-glukamin (meglumin), arginin a tris(hydroxymethyl)aminoethan. Výhodnými solemi jsou cholinové a megluminové soli. Obzvláště výhodné jsou cholinové soli.
V případě terapeutického použití po mrtvičném stavu je pyridazindion obecného vzorce I nebo jeho alkylovaný nebo acylovaný derivát obecně podáván ve formě vhodné farmaceutické kompozice, která obsahuje výše definovanou sloučeninu podle vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tato farmaceutická kompozice je uzpůsobena pro zvolený způsob podání. Tyto farmaceutické kompozice rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Mohou být připraveny konvenčními postupy za použití konvenčních farmaceutických pomocných látek a pojiv a mohou se vyskytovat v různých dávkovačích formách. Tak například mohou mít formu tablet, kapslí a roztoků nebo suspenzí pro perorální podání; formu čípků pro rektální podání; formu sterilních roztoků a suspenzí pro intravenózní nebo intramuskulámí injekci nebo infuzi; a formu prášku smíšeného s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, jakým je například laktóza, pro podání insuflací.
Podávaná dávka sloučeniny podle vynálezu se bude měnit podle vžitých principů v závislosti na způsobu podání, závažnosti postischemické poruchy a velikosti a věku pacienta. Obecně bude sloučenina podle vynálezu podávána teplokrevnému živočichovi (zejména člověku) v takovém množství, aby přijal účinnou dávku, která se obecně pohybuje od asi 0,01 do asi 100 mg sloučeniny podle vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Jestliže se uvedená sloučenina podává intravenózně, potom se podává v množství asi 0,01 až asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Jestliže se uvedená sloučenina podává perorálně, potom se podává v množství asi 0,5 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Je samozřejmé, že sloučenina podle vynálezu může být podávána společně s ostatními terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, které jsou se sloučeninou podle vynálezu kompatibilní. Sloučeniny podle vynálezu nevykazují u pokusných zvířat ani v dávkách, které představují několikanásobek minimální účinné dávky, žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Antagonizující účinek sloučenin podle vynálezu v úrovni glycinových receptorů NMDAreceptorového komplexu může být demonstrován alespoň jedním z testů z množiny zahrnují test stanovující vazbu /3H/-glycinu na odpovídající receptor (test A), dva funkční testy in vitro, tj. test měřící glutamátem indukované kontrakce kyčelníku morčete (test B) a test stanovující antagonismus NMDA-indukované odezvy v hippocampových řezech (test C), a test in vivo stanovující ischemii indukovanou okluzí karotidy u gerbil (test D).
-18CZ 286814 B6
Test A
Při testu stanovujícím vazbu /3H/-glycinu na odpovídající receptory se z dospělých krysích samečků Sprague-Dawley (s tělesnou hmotností asi 250 g) připraví neuronální synaptické membrány. Čerstvě vypreparovaná mozková kůra a hippocampus se homogenizují v 0,32M sacharóze (110 mg/ml). Synaptosomy se izolují odstředěním (1000 x g, 10 minut) a supematant se peletuje (20 000 x g, 20 minut) a resuspenduje ve dvakrát destilované vodě. Získaná suspenze se potom odstřeďuje po dobu 20 minut při 8 000 x g. Rezultující supematant a žlutohnědý povlak se dvakrát promyjí (48 000 x g, 10 minut a resuspendování ve dvakrát destilované vodě). Finální pelety se rychle zmrazí (na lázni tvořené směsí suchého ledu a ethanolu) pod dvakrát deionizovanou vodou a skladují při teplotě -70 °C.
Toho dne, kdy se provádí test, se roztáté synaptické membrány homogenizují v 50 mM tris(hydroxymethyl)aminomethancitrátu (pH 7,1) použitím tkáňového homogenizéru Brinkmann Polytron (Brinkmann Instruments, Westbury, N. Y.). Tyto membrány se potom inkubují po dobu 20 minut při teplotě 37 °C s 0,04% produktem Sufact-AMPS XI00 (Pierce, Rockford, IL) v pufru, načež se šestkrát promyjí odstředěním (48 000 x g, 10 minut) a resuspendováním v pufru. Finální peleta se homogenizuje za účelem testu stanovujícího uvedenou vazbu v pufru v množství 200 mg (mokrá hmotnost)/ml.
Za účelem vazby /3H/-glycinu na N-methyl-D-aspartátový receptor se uvedené membrány suspendované v 50 mM tris(hydroxymethyl)aminomethancitrátu (pH7,l) inkubují po dobu 30 minut při teplotě 4 °C s 20 nM /3H/-glycinem (40-60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA). Za účelem definování nespecifické vazby se použije 1 mM glycin. Frakce svázaným /3H/-glycinem se od nevázaného glycinu oddělí v buněčném izolátoru Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) provozovaném na bázi filtrace přes filtr ze skelných vláken (Whatman GF/B od firmy Brandel, Gaithersburg, MD) předimpregnovaný 0,025% polyethyleniminem. Vzorek zadržený na skleněném filtru se třikrát propláchne celkovým množstvím 2,5 ml ledově chladného pufru. Množství vázané radioaktivity se stanoví kapalinovou scintilační metodou. Hodnoty IC50 se získají z regrese na bázi nejmenších čtverců logaritmické transformace dat. Typické hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu jsou obvykle nižší než 100 μΜ a jsou ilustrovány hodnotami stanovenými pro sloučeninu z příkladu 2 (IC5o = 0,24 μΜ), sloučeninu z příkladu 4 (IC50 = 0,08 μΜ) a sloučeninu z příkladu 11 (IC50 = 8,5 μΜ).
Test B
Metodika testu stanovujícího glutamátem vyvolané kontrakce kyčelníku morčete je popsána Luzzi-m a kol. vBr. J. Pharmacol., 95, 1271-1277 (1989). Podélný sval a myenterická pleteň přidružená k tomuto svalu se vypreparují a umístí do okysličovaného modifikovaného KrebsHenseleitova roztoku (118nm NaCl, 4,7 mM KC1, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3 a 11 mM glukóza). Tkáně se potom zavěsí na skleněné tyčinky v orgánové lázni pod klidovým napětím 0,5 g. Po počáteční depolarizaci 80 mM draselnými ionty za účelem likvidace možné blokády NMDA-receptorového kanálového komplexu hořčíkem se vyvolají škubavě odezvy podáním 100 μΜ glutamátu. Isomerické mechanické odezvy se zaznamenávají. Před přidáním testovaných sloučenin (alespoň 2 hodiny) se tkáně uvedou do rovnovážného stavu.
Vynese se křivka odezva-dávka účinku testované sloučeniny na velikost glutamátem vyvolaných kontrakcí. Glutamátem vyvolané kontrakce se generují ve 20 minutových intervalech, přičemž testovaná sloučenina se přidá 5 minut před glutamátem. Velikost kontrakce při každé dávce testované sloučeniny se vyjádří vzhledem ke třetí kontrakci (kontrolní) vyvolané pouze
-19CZ 286814 B6 samotným 100 pm v téže tkáňové lázni. Hodnoty IC50 se získají z regrese na bázi nejmenších čtverců logaritmické transformace dat.
Po poslední kontrakci v rámci získání křivky dávka-odezva se do lázně 10 minut po předchozím přidání glutamátu přidá 100 pm glycinu. Po deseti minutách se přidá stanovená dávka IC5o až IC70 testované sloučeniny a po dalších deseti minutách se přidá glutamát za účelem vyvolání kontrakcí. „Glycinový zvrat“ je schopnost glycinu uplatňovat se proti testované sloučenině a inhibovat její účinek projevující se inhibicí uvedených kontrakcí. Typické hodnoty IC50 jsou obvykle nižší než 1000 pM a jsou ilustrovány hodnotami stanovenými pro sloučeninu z příkladu 2 (IC50 = 2,1 pM), pro sloučeninu z příkladu 4 (IC50 = 2,3 pM) a pro sloučeninu z příkladu 11 (IC50 = 86 pM).
Test C
Charakterizace sloučeniny jakožto glycinového antagonizujícího činidla při testu sřezy hippocampu je závislá 1) na schopnosti uvedené sloučeniny inhibovat NMDA-receptorem mediovanou synaptickou transmisi v řezech hippocampu a 2) na následném zvratu těchto inhibičních účinků D-serinem. Všechny experimenty byly provedeny při nízké koncentraci hořečnatého iontu (Mg++) za účelem demaskování NMDA-receptoru, který je při normálních hladinách hořečnatého iontu blokován, v důsledku, čehož se nezúčastní synaptické transmise.
Metodika testu s řezy hippocampu je následující. Příčné řezy hippocampu se získají z krysích samečků Sprague-Dawley majících tělesnou hmotnost v rozmezí 80 až 150 g. Krysám se oddělí hlava a rychle vypreparovaný mozek se uloží do chladného Krebs-Ringerova roztoku, který obsahuje 122,6 mM NaCl, 26,2 mM NaHCO3, 5,4 mM KC1, 2,0 mM MgSO4, NaH2PO4 1,2 mM, 2,0 mM CaCl2 a 10 mM D-glukózy. Hippocampus se oddělí od okolní tkáně, načež se z něho oddělí 495 pm tenké řezy, které se bezprostředně převedou do zvlhčované statické mezifázové komory, ve které je atmosféra obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého a okolní teplota. Po jednohodinové periodě, kdy systém dospěje do rovnovážného stavu, se řezy umístí do malé perfuzní komory, kde jsou zcela ponořeny do okysličovaného kontinuálně proudícího 2 mM Mg^-perfuzátu (4 ml/min) majícího teplotu 33 °C, načež se tento systém ponechá po dobu 10 až 15 minut za účelem ustanovení rovnovážného stavu.
Při elektrofyziologické části experimentu se do radiální vrstvy CA3-buněčné oblasti hippocampu umístí bipolámí wolframové elektrody, zatímco do CAl-buněčné oblasti se zavede jednoduchá skleněná elektroda naplnění Krebs-Ringerovým roztokem. Do oblasti CA3 se potom aplikuje nízkofrekvenční stimulace, která vyvolá primární množinu maxim, zaznamenanou v oblasti CA1. Tato primární množina maxim představuje souhrn násobku synaptických potenciálů mediovaných kviskvalátovým receptorem. Stimulační intenzita se nastaví tak, aby vyvolala primární množinu maxim s amplitudou 1 až 4 mV a tato stimulační intenzita se potom udržuje v průběhu celého experimentu.
Když se obsah hořečnatých iontů v perfuzním médiu změní z 1 mM na nulový obsah Mg++, je primární množina píků sledována určitým množstvím sekundárních množin píků, jejichž existence je přičítána demaskování NMDA-mediovaných synaptických jevů při nulové koncentraci Mg++. V průběhu promývání řezů hippocampu při nulové koncentraci hořečnatých iontů mohou být účinky testované sloučeniny kvalitativně vyhodnoceny měřením schopnosti testované sloučeniny inhibovat sekundární množinu maxim. Účinek přímého působení NMDA a nepřímého působení NMDA (tj. glycin) receptorových antagonistů může být rovněž diferenciován schopností D-serinu reverzovat tuto inhibicí. Antagonizující činidla glycinu, jakými jsou například kyseliny 7-chlorkynurenová a HA-966, budou inhibovat uvedenou sekundární množinu maxim a tato inhibice je reverzována D-serinem, který je agonizujícím činidlem glycinu. Na rozdíl od toho není inhibice způsobená selektivními konkurenčními NMDA
-20CZ 286814 B6 receptorovými antagonizujícími činidly, jakými jsou CPP a APV, nebo nekonkurenčními NMDA receptorovými antagonizujícími činidly, jakými jsou PCP a MK-801, reverzována D-serinem.
Pro danou testovanou sloučeninu je test s řezy hippocampu typicky vyhodnocen jako násobek, například pětinásobek, koncentrace IC50 získané při testu B, přičemž bylo zjištěno, že testovaná sloučenina vykazuje inhibici glycinového antagonismu při použité koncentraci. Test s řezy hippocampu tedy potvrzuje výsledky testu B. Typické koncentrační výsledky jsou zde ilustrovány například pro sloučeninu z příkladu 2 (5 μΜ, antagonizující činidlo, reverzováno Dserinem).
TestD
Při testování sloučenin in vivo za použití gerbilového ischemického modelu se dospělé samice mongolských gerbil (s tělesnou hmotností v rozmezí od 50 do 70 g) anestetizují 2 až 3% halothanem. Na krku se jim potom obnaží a okludují mikroaneurysmickými svorkami bilaterální karotidové arterie. Po 10 minutách (pokud není specifikováno) se svorky odstraní, načež se obnoví průtok krve skrze uvedené karotidové arterie a kůže v místě řezu se znovu zašije. Testované sloučeniny se podávají intraperitoneálně jak před, tak i po okluzi, například 45 minut před a 5 minut po okluzi krčních tepen. Stejnému zákroku se podrobí i kontrolní pokusná zvířata s výjimkou spočívající vtom, že se jim krční tepny neokludují svorkami. První den po okluzi (24 hodin) se v průběhu dvou hodin provádí pozorování celkového chování zvířat a jejich pohybové aktivity. Po čtyřech dnech se pokusná zvířata utratí (odříznutím hlavy), vyjme se jim mozek, který se potom fixuje, rozdělí na řezy, které se vybarví hematoxylin/eosinem a kresylovou violetí.
V mozkových řezech se potom vyhodnotí neuronální poškození hippocampu za použití následující vyhodnocovací stupnice:
= normální, bez poškození, = mírné poškození (do 25 %), omezené na okrajovou oblast CA1, = střední poškození (do 50 %), zjevné poškození, omezené na méně než polovinu oblasti
CA1, = výrazné poškození (do 75 %), zahrnující více než polovinu oblasti CA1, = poškození sahající až za oblast CA1.
Z každého mozku pokusného zvířete se vyhodnotí 7 pm řezy. V případě zjištění asymetrického poškození představuje přisouzená známka zvýše uvedené stupnice průměr z dvoustranného vyhodnocení. Pro každou skupinu pokusných zvířat se vypočte průměrná známka, přičemž průměrná známka skupiny pokusných zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, se porovná za použití Wilcoxon-Rankova sumarizačního testu se známkou pokusných zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum bez testované sloučeniny.
Typické výsledky tohoto testu pro sloučeniny podle vynálezu jsou následující: v případě sloučenin z příkladu 2 a 4 je dosaženo více než 70% neuronální protekce (ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat) a v případě sloučeniny z příkladu 11 je dosaženo 60% neuronální protekce v případě, že se uvedené sloučeniny podávají intraperitoneálně v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti podle výše uvedeného režimu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Je třeba uvést, že některá určení sloučenin uvedená v příkladech jsou hypotetická, přičemž jsou v těchto případech uvedeny aplikovatelné alternativní struktury. V těchto případech jsou rovněž uvedena úplná
-21 CZ 286814 B6 metodika a pomocné fyzikální a spektroskopické údaje. V následujících příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak,
i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia; operace se provádí při pokojové neboli okolní teplotě, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;
ii) odpaření rozpouštědla se provádí v rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) při teplotě lázně až 60 °C;
iii) mžiková chromatografíe se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (art. 9385) a sloupcová kapalinová chromatografíe se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel 60 (art. 7734); tyto materiály jsou komerčně dostupné u firmy E. Měrek, Darmstadt, Spolková republika Německo; chromatografíe na tenké vrstvě na silikagelových deskách o tloušťce 0,25 mm Analtech GHLF (art. 21521), které jsou komerčně dostupné u firmy Analtech, Newark, DE, USA;
iv) obecně je průběh reakcí sledován chromatografií na tenké vrstvě, přičemž reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci;
v) teploty tání jsou nekorigované a symbol (rozkl.) znamená, že při tání sloučeniny dochází současně k jejímu rozkladu; uvedené teploty tání jsou teplotami tání, které byly stanoveny pro sloučeniny připravené popsanými způsoby; v důsledku případné polymorfíe mohou být v některých případech izolovány látky s odlišnými teplotami tání;
ví) všechny finální produkty byly při chromatografíi na tenké vrstvě shledány v podstatě čistými a mají rovněž uspokojivá nukleární magnetickorezonanční spektra a výsledky mikroelementámí analýzy;
vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci;
viii) snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pascalech (Pa); ostatní tlaky jsou uvedeny jako naměřené tlaky v barech;
ix) poměry rozpouštědel ve směsích jsou uvedeny v objemových poměrech;
x) v příkladech zahrnujících diacylované produkty se předpokládá, že produkty odpovídají obecnému vzorci I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,3-Dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
K míchané suspenzi dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxy!átu (1,00 g, 3,83 mM, připraven postupem, popsaným H. Biere-m a W. Seelen-em vLiebigs Ann. Chem. 1976, 1972) v ethanolu (15 ml) se přidá hydrazinhydrát (9,64 g, 193 mM), načež se pevný podíl rozpustí. Získaný roztok se zahřívá po dobu tří hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž v průběhu tohoto času se vyloučí hutná sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a izolovaný pevný žlutý podíl se promyje ethanolem a potom etherem. Po vysušení na vzduchu se získá 0,99 g hydrazinové soli 2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu.
-22CZ 286814 B6
Tento produkt se povaří v ledové kyselině octové (40 ml), načež se ochladí na okolní teplotu a získaná směs se zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje několika porcemi ethylacetátu a potom etherem. Po vysušení na vzduchu se získá požadovaný pyridazindion ve formě pevného žlutého produktu.
Výtěžek: 0,72 g (82 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 230 (M+H), elementární analýza:
CnH7N3O3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 57,65 3,08 18,03 nalezeno 57,54 3,26 18,64, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 13,23 (s, 1H, vyměnitelný), 12,57 (s, 1H, vyměnitelný), 12,39 (s, 1H, vyměnitelný), 8,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,6 Hz, 1H).
Příklad 2
7-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
K míchané směsi dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,50 g, 5,07 mM) v ethanolu (15 ml) se přidá hydrazinhydrát (12,7 g, 254 mM). Získaný roztok se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž v průběhu této doby se vyloučí hutná sraženina. Ochlazená reakční směs se potom zfiltruje a izolovaný žlutý pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší, přičemž se získá hydrazinová sůl 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se potom v kyselině octové (40 ml) zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se reakční směs po ochlazení na okolní teplotu zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Po vysušení tohoto produktu za vakua (50 °C) se získá požadovaný pyridazindion ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 1,20 g (90 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (M+H), elementární analýza:
CnH6ClN3O3.0,15 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,61 2,38 15,78 nalezeno 49,57 2,35 15,59, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dJ 13,23 (s, 1H, vyměnitelný), 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,29 (s, 1H, vyměnitelný), 8,28 (d, 3=9,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,6 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Míchaná směs methyl-2-amino-4—chlorbenzoátu (2,50 g, 13,5 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (2,05 g, 14,4 mM) v terc.butanolu (22 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným
-23CZ 286814 B6 chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 7 hodin. Po dodatečném přidání dimethylacetylendikarboxylátu (1,16 g, 8,13 mM) a zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny se reakční směs ponechá vychladnout na okolní teplotu a v jediné porci se k ní přidá terc.butoxid draselný (1,56 g, 13,9 mM). Vyloučí se sraženina a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu, který se potom promyje terč.butanolem a etherem. Pevný podíl se potom rozpustí ve vodě a okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí sraženina. Získaná směs se extrahuje methylenchloridem a sloučené extrakty se promyjí solankou a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a filtrát se zahustí, přičemž se získá zelený pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z methanolu se získá dimethyl-7-chlor-4hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 1,15 g (28,9 %), teplota tání: 232 až 233 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 296 (M+H), elementární analýza: C13H10ClNO5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,81 3,41 4,74 nalezeno 52,75 3,47 4,69.
Příklad 3
9-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypiridazino/4,5-b/-chinolin-l ,4-dion
K míchané suspenzi dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,500 g, 1,69 mM) v ethanolu (5 ml) se přidá hydrazinhydrát (4,2 g, 84,5 mM), načež se pevný podíl rozpustí. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, přičemž se v průběhu této doby vyloučí sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a izolovaný žlutý pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší, přičemž se získá hydrazinová sůl 9-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (0,43 g). Tento produkt se potom v kyselině octové (15 ml) zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a reakční směs se zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje kyselinou octovou a vysuší, přičemž se získá požadovaný pyridazindion ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 0,270 g (60,0 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (M+H), elementární analýza:
ChH6C1N3O3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,12 2,29 15,94 nalezeno 50,09 2,53 16,13, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMOSO-d6) 13,18 (s, 1H, vyměnitelný), 12,42 (s, 1H, vyměnitelný), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,7 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
-24CZ 286814 B6
a) 5-Chlor-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
K míchanému teplému (50 °C) roztoku kyseliny 2-amino-6-chlorbenzoové (2,00 g, 11,7 mM) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá bis(trichlormethyl)karbonát (1,20 g, 4,10 mM). Za silného uvolňování plynu se vyloučí sraženina. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu a sraženina se oddělí filtrací, načež se promyje etherem. Po vysušení na vzduchu se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 2,0 g (87 %), hmotové spektrum (chemická ionizace) 198 (M+H).
b) Methyl-2-amino-6-chlorbenzoát
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,14 g, 3,5 mM) v methanolu (21 ml) se přidá 5chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (8,5 g, 43,0 mM). Tato reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 11,5 hodiny. Potom se přidá další množství hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mM) a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 4 hodin. Získaný roztok se po ochlazení na okolní teplotu nalije do vody, která se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá methyl-2-amino-6chlorbenzoát ve formě hnědého oleje.
Výtěžek: 6,50 g (81,5 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 186 (M+H).
c) Dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Roztok methyl-2-amino-6-chlorbenzoátu (3,00 g, 16,2 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (2,64 g, 18,6 mM) v terc.butanolu (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (2,09 g, 18,6 mM) v jediné porci, což má za následek vyloučení sraženiny. Po zahřívání této směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny se reakční směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Získaný pevný podíl se rozpustí ve vodě a získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá dimethyl-5-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 3,84 g (80,2 %).
0,25 g podíl tohoto produktu se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě bělavého pevného produktu.
Hmotnost vzorku: 0,152 g, teplota tání: 174 až 176 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 296 (M+H), elementární analýza: Ci3H10C1NO5.0,01 H2O
C(%) vypočteno 52,78 nalezeno 52,39
H(%) N(%)
3,41 4,73
3,38 4,67.
-25CZ 286814 B6
Příklad 4
7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Míchaná směs dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,900 g, 2,73 mM) a hydrazinhydrátu (6,82 g, 136 mM) v ethanolu (10 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Získaná směs se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení žlutooranžového pevného produktu, který se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá hydrazinová sůl 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypiridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se v kyselině octové (15 ml) zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a směs se zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Tento pevný podíl se rekrystalizuje z dimethylsulfoxidu, přičemž se získá požadovaný pyridazindion ve formě žlutého pevného podílu.
Výtěžek: 0,42 g (52 %), teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 298 (M+H), elementární analýza:
CUH5CI2N3O3.0,75 (CH3)2SO
C(%) vypočteno 42,09 nalezeno 42,42
H(%) N(%)
2,68 11,78
2,49 11,49, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 13,19 (s, 1H, vyměnitelný), 12,49 (s, 1H, vyměnitelný), 12,34 (s, 1H, vyměnitelný), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
Výchozí dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) 5,7-Dichlor-2H-3, l-benzoxazin-2,4( lH)-dion
K míchanému roztoku 4,6-dichlor-lH-indol-2,3-dionu (5,00 g, 23,2 mM) v kyselině octové (21 ml) a anhydridu kyseliny octové (21 ml) majícímu teplotu 80 °C se přidá v malých porcích oxid chromový (4,12 g, 41,3 mM). V průběhu přidávání oxidu chromitého se udržuje teplota směsi mezi 80 a 90 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs zředí vodou (100 ml) a potom zfiltruje za účelem oddělení vyloučeného pevného podílu. Pevný podíl se důkladně promyje vodou a potom vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 4,13 g (72 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 232 (M+H).
b) Methyl-2-amino-4,6-dichlorbenzoát
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,070 g, 1,8 mM) v methanolu (8,5 ml) se přidá 5,7dichlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4-(lH)-dion (4,13 g, 17,8 mM). Tato reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 55 °C, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu a zahustí. Zbytek se zředí vodou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž zbytek po zahuštění je tvořen požadovaným methyl-2-amino-4,6-dichlorbenzoátem ve formě hnědého oleje.
Výtěžek: 3,61 g (92,1 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 220 (M+H).
-26CZ 286814 B6
c) Dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Roztok methyl-2-amino-4,6-dichlorbenzoátu (1,30 g, 5,91 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (0,96 g, 6,78 mM) v terc.butanolu (14 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (0,76 g, 6,8 mM) za míchání, načež se vyloučí sraženina. Po zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny se směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení vyloučeného pevného podílu. Pevný podíl se promyje terc.butanolem a potom se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou a vyloučení sraženina se oddělí, důkladně promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlezeleného pevného produktu.
Výtěžek: 1,15 g (59 %).
Rekrystalizací části produktu z toluenu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědého pevného produktu.
Teplota tání: 109 až 111 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 330 (M+H), elementární analýza:
C13H9C12NO5. H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,85 3,18 4,02 nalezeno 44,95 3,23 3,93.
Příklad 5
7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-2-methylpyridazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dion a 7-chlor-
2,3-dihydro-l 0-hydroxy-3-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
K míchané směsi dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,20 g, 4,06 mM) v ethanolu (16 ml) se přidá monomethylhydrazin (1,31 g, 28,4 mM). Získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení vyloučené žluté sraženiny (1,07 g), která je tvořena směsí požadovaných sloučenin v poměru 4:1. Převažující isomer se izoluje rekrystalizací ze směsi kyseliny octové (630 ml) ve formě světležlutých krystalů.
Výtěžek: 0,580 g (51,8 %), teplota tání: 380 až 385 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza:
C12H8C1N3O3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,90 2,90 15,13 nalezeno 51,86 3,07 15,21, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 13,21 (s, 1H, vyměnitelný), 12,37 (s, 1H, vyměnitelný), 8,27 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).
-27CZ 286814 B6
Příklad 6
2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Směs dimethyl-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylátu (1,00 g, 3,63 mM) a hydrazinhydrátu (9,10 g, 182 mM) v ethanolu (15 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, přičemž se v průběhu této doby vyloučí žlutá sraženina. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfiltruje a izolovaný pevný podíl se potom zahřívá v kyselině octové (15 ml) po dobu jedné hodiny. Získaná směs se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného produktu. Pevný produkt se promyje kyselinou octovou a potom vysuší za vakua při teplotě 70 °C, přičemž se získá požadovaný pyridazindion ve formě světležlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 0,660 g (75 %), teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 244 (M+H), elementární analýza:
C12H9N3O3 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
59,26 3,73 17,28
59,09 3,92 17,44, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,98 (s, 2H, vyměnitelný), 7,98 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,l Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Dimethyl-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát
Míchaná směs methyl-2-amino-6-methylbenzoátu (1,50 g, 9,08 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (1,40 g, 9,82 mM) v terc.butanolu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (1,10 g, 9,82 mM) v jediné porci, v důsledku čehož se vyloučí sraženina. Po zahřívání této směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny se reakční směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Získaný pevný podíl se rozpustí ve vodě a získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 1,66 g (66,4 %).
Analytický vzorek tohoto produktu se získá rekrystalizací uvedeného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž získaný vzorek má formu bělavých krystalů.
Teplota tání: 167 až 168 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 276 (M+H), elementární analýza:
CI4H13NO5.0,15 H2O
C(%) H(%) vypočteno 60,50 4,83 nalezeno 60,45 4,82
N(%)
5,04
4,95.
-28CZ 286814 B6
Příklad 7
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 70 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 244 (M+H), elementární analýza:
C]2H9N3O3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 59,26 3,73 17,28 nalezeno 59,21 3,86 17,08, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 13,20 (s, 1H, vyměnitelný), 12,68 (s, 1H, vyměnitelný), 12,31 (s, 1H, vyměnitelný), 8,07 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3—dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Kyselina 2-amino-4-methylbenzoová
K chladnému míchanému roztoku (-78 °C) 2-brom-5-methyIanilinu (10,0 g, 53,7 mM) v bezvodém ethyletheru (500 ml) se pod atmosférou dusíku přidá terc.butyllithium (127 ml 1,7M roztoku, 214,8 mM) vpentanu v průběhu 15 minut, přičemž se dbá toho, aby při uvedeném přídavku nepřekročila teplota -65 °C. Směs se potom míchá při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodiny, načež se k reakční směsi rychle přidá přebytek rozdrceného suchého ledu (pevný oxid uhličitý). V okamžiku, kdy došlo k odpaření veškerého suchého ledu se k reakční směsi přidá voda, načež se oddělí organická vrstva. Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje dvěma podíly ethylacetátu. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zfíltrují a získaný filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná aminokyselina ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 4,8 g (59 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 152 (M+H).
b) Methyl-2-amino-4-methylbenzoát
Roztok kyseliny 2-amino-4—methylbenzoové (5,20 g, 34,3 mM) v methanolu (70 ml) se ochladí na lední lázni a nasytí plynným chlorovodíkem. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se ochladí a nalije do přebytku nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, přičemž se získá požadovaný aminoester ve formě hnědého oleje.
Výtěžek: 5,66 g (85,7 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 166 (M+H).
-29CZ 286814 B6
c) Dimethyl-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-methylbenzoát, se získá požadovaný diester ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 81 %.
Analytický vzorek tohoto produktu se získá rekrystalizací z ethylacetátu, přičemž tento vzorek má formu světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 209 až 211 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 276 (M+H), elementární analýza:
Ci4H13NO5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 61,09 4,76 5,09 nalezeno 61,19 4,91 5,11.
Příklad 8
2,3-Dihydro-7,9-dimethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolindion
K míchanému roztoku dimethyl-5,7-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,450 g, 1,56 mM) v ethanolu (7 ml) se přidá hydrazinhydrát (3,90 g, 77,9 mM). Získaný roztok se potom za míchání zahřívá na teplotu 90 °C po dobu tří hodin, přičemž v průběhu této doby se vyloučí světleoranžová sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá 0,32 g hydrazinové soli 7,9-dimethyl-2,3dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se potom zahřívá v 7 až 8 ml kyseliny octové na teplotu 90 °C po dobu jedné hodiny, načež se získaná reakční směs ochladí a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu, který se vysuší za vakua při teplotě 70 °C, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,260 g (65 %), teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 258 (M+H), elementární analýza:
Ci3HhN3O3.0,4 CH3CO2H . 0,1 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,56 4,56 14,84 nalezeno 58,53 4,62 14,96, 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMOS-d6) 13,06 (s, IH, vyměnitelný), 12,89 (s, IH, vyměnitelný), 12,31 (s, IH, vyměnitelný), 7,76 (s, IH), 7,10 (s, IH), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Výchozí dimethyl-5,7-dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) N-(3,5-Dimethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
K roztoku chloralhydrátu (14,1 g, 85,24 mM) a síranu sodného (88,2 g, 7,53 ekv.) ve 270 ml vody se přidá roztok 3,5-dimethylanilinu v roztoku ve směsi koncentrované kyseliny
-30CZ 286814 B6 chlorovodíkové (16 ml) a vody (51 ml), načež se vyloučí bělavá sraženina. Směs se potom míchá po dobu 10 minut, načež se přidá vodný roztok hydroxylaminhydrochloridu (17,4 g, 250 mM) ve vodě (50 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, přičemž v průběhu této doby se rozpustí pevný podíl a vyloučí se světlehnědá sraženina. Reakční směs se potom ochladí a zfiltruje, načež se oddělený pevný podíl vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 15,0 g (95 %).
b) 4,6-Dimethyl-lH-indol-2,3-dion
K míchanému teplému (60 až 70 °C) roztoku koncentrované kyseliny sírové (60 ml) a vody (6 ml) se po malých porcích přidá N-(3,5-dimethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (15,0 g, 78 mM) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 70 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minut, načež se ochladí a nalije na led. Získaná směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 9,93 g (72,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 176.
c) 5,7-Dimethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion
K míchanému teplému (60 °C) roztoku 4,6-dimethyl-lH-indol-2,3-dionu (2,0 g, ll,4mM) v kyselině octové (20 ml) se po malých porcích přidá oxid chromový (6,6 g, 66 mM), přičemž se teplota reakční směsi udržuje v teplotním rozmezí 65 až 70 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí, nalije do vody (150 ml) a zfiltruje, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 0,67 g (31 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 192 (M+H).
d) Methyl-2-amino-4,6-dimethylbenzoát
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,013 g, 0,33 mM) v methanolu (1,7 ml) se přidá 5,7dimethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (0,67 g, 3,5 mM). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 45 minut, přičemž v průběhu této doby dochází k intenzivnímu uvolňování plynu a veškerý pevný podíl se rozpustí. Roztok se ochladí a zahustí ve vakuové odparce. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 0,54 g (86 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 180 (M+H).
e) Dimethyl-5,7-dimethylchinolin-4-hydroxy-2,3-dikarboxylát
Roztok methyl-2-amino-4,6-dimethylbenzoátu (0,540 g, 3,0 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (0,51 g, 3,6 mM) v terc.butanolu (7 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se kní přidá terc.butoxid draselný (0,41 g, 3,61 mM) a získaná směs se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu jedné a půl hodiny, přičemž se v průběhu této doby z roztoku vysráží pevný podíl. Směs se ochladí na okolní teplotu, zfiltruje a oddělený pevný podíl se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se
-31 CZ 286814 B6 okyselí IN kyselinou sírovou, načež se vyloučí sraženina. Pevný podíl se izoluje a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 0,640 g (73,5 %).
Část tohoto produktu (0,140 g) se rekrystalizuje ze směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu tmavě hnědého pevného produktu.
Hmotnost vzorku: 0,08 g, teplota tání: 159 až 163 °C (rozkl.), elementární analýza:
C15H15NO5.0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 61,51 5,30 4,78 nalezeno 61,45 5,31 4,55.
Příklad 9
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-methoxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 87 %, teplota tání: 376 až 379 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 260 (M+H), elementární analýza:
Ci2H9N3O4.0,01 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 55,56 3,50 16,20 nalezeno 55,18 3,60 16,58, *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,95 (s, 1H, vyměnitelný), 12,74 (s, 1H, vyměnitelný), 12,36 (s, 1H, vyměnitelný), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát se získá následujícím způsobem.
a) Kyselina 2-nitro-4-methoxybenzoová
Směs 2-nitro-4-methoxybenzonitrilu (14,0 g, 78,6 mM), kyseliny octové (28 ml), kyseliny sírové (28 ml) a vody (28 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin, načež se ponechá vychladnout a zředí se vodou (200 ml). Vyloučená sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná kyselina benzoová ve formě žlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 14,2 g (91,8 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 198 (M+H).
b) Kyselina 2-amino-4-methoxybenzoová
Roztok kyseliny 2-nitro-4—methoxybenzoové (14,0 g, 71,0 mM) ve 300 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 10% paladia na uhlí za použití Paarova aparátu. V okamžiku, kdy je redukce úplná, se směs zfiltruje za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná aminokyselina ve formě levandulové zbarveného krystalického produktu.
Výtěžek: 11,7 g (98,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 168 (M+H).
c) Methyl-2-amino-4-methoxybenzoát
Roztok kyseliny 2-amino-4-methoxybenzoové (ll,7g, 70,0 mM) v methanolu (170 ml) se ochladí na lední lázni a nasytí plynným chlorovodíkem. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí. Zbytek se zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaný aminoester ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek 9,2 g (72,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 182 (M+H).
d) Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-methoxybenzoát, se získá požadovaný diester ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 62 %.
Rekrystalizací tohoto produktu z ethanolu se získá analytický vzorek tohoto produktu mající formu světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 202 až 204 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 292 (M+H), elementární analýza:
C14H13NO6
C(%) H(%) N(%) vypočteno 57,73 4,50 4,81 nalezeno 57,58 4,52 4,59.
Příklad 10
2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-methoxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
K míchanému roztoku dimethyl-4-hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 3,58 mM) v ethanolu (10 ml) se přidá hydrazinhydrát (8,96 g, 179 mM). Roztok se potom za míchání zahřívá na teplotu 90 až 100 °C po dobu 3 hodin, přičemž se v průběhu této doby vyloučí žlutá sraženina. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a izolovaný žlutý pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší, přičemž se získá 0,85 g hydrazinové soli 2,3-dihydro-10-hydroxy9-methoxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu. Tento produkt se povaří v kyselině octové po
-33CZ 286814 B6 dobu jedné hodiny, načež se směs ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu, který se vysuší a rekrystalizuje (dvakrát) z dimethylsulfoxidu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 0,28 g (30%), teplota tání: 380 až 383 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 260 (M+H), elementární analýza:
C12H9N3O4 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
55,60 3,50 16,21
55,22 3,50 16,14, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,18 (s, 1H, vyměnitelný), 12,88 (s, 1H, vyměnitelný), 12,33 (s, 1H, vyměnitelný), 7,78 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,2, 1H), 3,91 (s, 3H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-<iikarboxylát se získá následujícím způsobem.
a) Kyselina 2-amino-6-methoxybenzoová
Roztok kyseliny 6-methoxy-2-nitrobenzoové (3,25 g, 16,5 mM) v ethanolu (180 ml) obsahující 10% paladium na uhlí jako hydrogenační katalyzátor (0,30 g) se hydrogenuje v Paarově aparátu. Když ustane spotřeba vodíku, získaná hydrogenační směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná kyselina benzoová ve formě světlehnědého produktu.
Výtěžek: 2,76 g (100 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 168 (M+H).
b) 5-Methoxy-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)dion
K míchanému teplému roztoku (50 °C) kyseliny 2-amino-6-methoxybenzoové (2,70 g, 16,2 mM) v tetrahydrofuranu (25 ml) pod atmosférou dusíku se přidá bis(trichlormethyl)karbonát (1,60 g, 5,38 mM), načež se vyloučí sraženina. Reakční směs se udržuje na teplotě 50 °C po dobu 30 minut, ochladí a opětovně zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 30 minut, načež se ochladí a zfiltruje a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 2,95 g (94,6 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 194 (M+H).
c) Methyl-2-amino-6-methoxybenzoát
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,06 g, 1,5 mM) v methanolu (7 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá 5-methoxy-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (2,90 g, 15,0 mM). Tato reakční směs se míchá při teplotě 65 °C po dobu 14,5 hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a nalije do vody. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého oleje.
Výtěžek: 2,55 g (94 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 182 (M+H).
-34CZ 286814 B6
d) Dimethyl—4-hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát
Roztok methyl-2-amino-6-methoxybenzoátu (1,30 g, 7,17 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (1,17 g, 8,23 mM) v terc.butanolu (11 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá terc.butoxid draselný (0,92 g, 8,23 mM) a získaná směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny, přičemž v průběhu této doby se z roztoku vyloučí sraženina. Směs se ochladí na okolní teplotu, zfiltruje a izolovaný pevný podíl se rozpustí ve vodě. Získaný roztok se okyselí IN kyselinou sírovou, přičemž se vyloučí světlehnědá sraženina. Tato sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 1,35 g(65 %).
Část tohoto produktu (0,28 g) se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,24 g, teplota tání: 184 až 186 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 292 (M+H), elementární analýza:
Ci4H]3NO6.0,2 H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
57,03 4,58 4,75
56,99 4,40 4,70.
Příklad 11
2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-7-nitropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-nitrochinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina jako žluté krystaly.
Výtěžek: 56 %, teplota tání: vyšší než 400 °C.
Po rekrystalizaci z dimethylsulfoxidu:
hmotové spektrum (chemická ionizace): 275 (M+H), elementární analýza:
CuH6N4O5 . 1,0 (CH3)2SO
C(%) vypočteno 44,32 nalezeno 44,32
H(%) N(%)
3,43 15,90
3,53 15,98.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dó) 13,57 (s, 1H, vyměnitelný), 12,53 (s, 1H, vyměnitelný), 12,04 (s, 1H, vyměnitelný), 9,00 (d, J=2,1 Hz, IH), 8,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=9,0,2,1 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát se získá následujícím způsobem.
-35CZ 286814 B6
a) Methyl-2-amino-4-nitrobenzoát
Za použití postupu, kterýje analogický s postupem, popsaným v příkladu 7b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-amino-4-nitrobenzoová, se získá požadovaný methylester ve formě oranžového krystalického produktu.
Výtěžek: 89,2 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 197 (M+H).
b) Dimethyl-4-hydroxy-7-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát
Míchaná směs methyI-2-amino-4-nitrobenzoátu (6,00 g, 30,6 mM) a dimethylacetylenkarboxylátu (4,99 g, 35,10 mM) v terc.butanolu (70 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom se k reakční směsi přidá další množství dimethylacetylendikarboxylátu (0,50 g, 3,5 mM) a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu 18 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolí se k ní přidá terc.butoxid draselný (3,94 g, 35,1 mM), načež se vyloučí sraženina. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Tento pevný podíl se přidá kvodě a rezultující směs se okyselí IN kyselinou sírovou. Vyloučený pevný podíl se oddělí, promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaný diester.
Výtěžek: 5,41 g (58 %).
Rekrystalizací části tohoto produktu z ethanolu se získá analytický vzorek diesteru mající formu zeleného krystalického produktu.
Teplota tání: 234,5 až 235,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 307 (M+H), elementární analýza:
C13H10N2O7 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
50,99 3,29 9,15
50,83 3,24 9,07.
Příklad 12
7-Chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 68 %, teplota tání: 353 až 355 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 248 (M+H), elementární analýza:
CnHeCINjOz vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
53,36 2,44 16,98
53,03 2,47 17,16,
-36CZ 286814 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 11,65 (šiř. s, 2H, vyměnitelný), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 1,7 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxyIát
Směs dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (5,0 g, 16,9 mM) a oxychloridu fosforečného (18 g, 117,4 nM) se krátce zahřeje na teplotu 90 °C. Po ochlazení na okolní teplotu se k reakční směsi rychle přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná dichlorsloučenina ve formě krystalického produktu. Rekrystalizací tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytické vzorek tohoto produktu mající formu světlehnědého krystalického produktu.
Teplota tání: 113 až 114 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 314 (M+H), elementární analýza: C13H9C12NO4.0,5 H2O
C(%) vypočteno 48,39 nalezeno 48,21
H(%) N(%)
3,12 4,53
2,89 4,34.
b) Dimethyl-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát
Míchaná směs dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxylátu (5,00 g, 15,9 mM), mravenčanu sodného (1,63 g, 23,9 mM) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (0,92 g, 0,80 mM) vbezvodém dimethylformamidu (75 ml) se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 90 až 95 °C po dobu 7 hodin. Nedochází k žádné reakci, takže se reakční směs odplyní, načež se k ní přidá další množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (0,92 g, 0,80 mM) a reakční směs se znovu zahřívá na teplotu v rozmezí 90 až 95 °C po dobu 6 hodin. Ochlazená reakční směs se nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá gumovitý produkt (6,0 g). Rozetřením tohoto zbytku s ethylacetátem a následnou filtrací se získá krystalický produkt, o kterém se prokáže, že je tvořen dimethyI-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátem. Filtrát se zahustí a zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu aethylacetátu v objemovém poměru 3:2. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný diester ve formě světležlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 1,13 g (25,4 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 9,15 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=9 Hz), 8,25 (d, 1H, J=2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
Příklad 13
10-Amino-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
K míchanému roztoku dimethyl-4-aminochinolin-2,3-dikarboxylátu (0,15 g, 0,58 mM) v ethanolu (4 ml) se přidá hydrazinhydrát (1,46 g, 29,2 mM) a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a zfiltruje za účelem oddělení žluté sraženiny (0,12 g). Tato sraženina se potom
-37CZ 286814 B6 v kyselině octové (4,5 ml) zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfiltruje a oddělený pevný produkt se promyje kyselinou octovou a ethylacetátem. Po vysušení na vzduchu se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového pevného produktu.
Výtěžek: 0,13 g (68 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 229 (M+H), elementární analýza:
ChH8N4O2 . 1,7 CH3CO2H vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
52,36 4,52 16,96
52,26 4,55 16,90, ’Ν-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 10,03 (s, 1H, vyměnitelný), 6,69 (s, 1H, vyměnitelný), 8,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-4-aminochinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Dimethyl-2-(2-kyanoanilino)fumarát
Roztok 2-aminobenzonitrilu (5,00 g, 42,3 mM) a dimethylacetylendikarboxylátu (6,42 g, 45,2 mM) v terc.butanolu (70,5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 12 hodin. Po ochlazení reakční směsi na okolní teplotu se vyloučení sraženina izoluje filtrací. Oddělený pevný podíl se promyje chladným methanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá pevný žlutý produkt (4,88 g). Rekrystalizací tohoto produktu z methanolu se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého kiystalického produktu.
Výtěžek: 4,39 g (39,9 %), teplota tání: 116,5 až 117,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 261 (M+H), elementární analýza:
C13H12N2O4 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
60,00 4,65 10,76
60,03 4,67 10,84.
b) Dimethyl-4-aminochinolin-2,3-dikarboxylát
K míchané suspenzi dimethyl-2-(2-kyanoanilino)fumarátu (0,50 g, 1,92 mM) v terc.butanolu se pod dusíkovou atmosférou přidá terc.butoxid draselný (0,23 g, 1,92 mM) v jediné porci, načež se vyloučí hutná žlutá sraženina. Reakční směs se potom zahřeje po dobu 0,5 hodiny na teplotu 60 °C a potom ještě 20 minut na teplotu 75 °C. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání světlepurpurového oleje, který vykrystalizuje za vzniku purpurově zbarveného pevného produktu. Rekrystalizací tohoto produktu z toluenu se získá požadovaný diester ve formě slabě purpurově zbarveného krystalického produktu.
Výtěžek: 0,20 g (40 %), teplota tání: 167 až 168 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 261 (M+H),
-38CZ 286814 B6 elementární analýza:
C13H12N2O4.0,02 C6H5CH3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,22 4,68 10,69 nalezeno 60,58 4,65 10,55Příklad 14
2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-7-jodpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného žlutého produktu.
Výtěžek: 64 %, teplota tání: vyšší než 395 °C po rekrystalizací z dimethylsulfoxidu, hmotové spektrum (chemická ionizace): 356 (M+H), elementární analýza:
ChH6JN3O3 . (CH3)2SO
C(%) H(%) N(%) vypočteno 36,04 2,79 9,70 nalezeno 36,12 2,76 9,83, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 13,17 (s, 1H, vyměnitelný), 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,35 (s, 1H, vyměnitelný), 8,55 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-jodchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) N-(3-Jodfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 3-jodanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 93 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 291 (M+H).
b) 6-Jod-lH-indol-2,3-dion
K míchané teplé (60 až 65 °C) koncentrované kyselině sírové (100 ml) se v malých porcích přidá N-(3-jodfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (61 g, 210 mM) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 75 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs zahřívá po dobu 5 minut na teplotu 80 °C, načež se ochladí a nalije na led. Získaná směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá směs 4-jod-lH-indol-2,3-dionu a 6-jod-lHindol-2,3-dionu ve formě oranžového pevného produktu.
Požadovaný 6-jod-isomer se oddělí od 4-jod-isomeru následujícím způsobem.
Výše uvedeným způsobem získaná isomemí směs se rozpustí ve 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (750 ml). Získaná temná směs se zfiltruje za účelem oddělení malého množství nerozpuštěného pevného podílu a filtrát se okyselí na hodnotu pH 5,5 15% vodným roztokem
-39CZ 286814 B6 kyseliny octové, načež se vyloučí oranžově-červená sraženina. Směs se chladí na lední lázni po dobu jedné hodiny, načež se zfiltruje za účelem oddělení rezultujícího pevného podílu, který má oranžově-červené zbarvení a který je zcela tvořen 4-jod-lH-indol-2,3-dionem.
Výtěžek: 36,7 g (63,6 %), teplota tání: 259 až 260 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 274 (M+H).
Filtrát se okyselí na hodnotu pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, načež se vyloučí oranžová sraženina. Tato sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší, přičemž se výlučně získá 6-jod-lH-indol-2,3-dion ve formě světleoranžové pevné látky.
Výtěžek: 11,2 g (19,5 %), teplota tání: 272 až 273 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 274 (M+H).
c) 7-Jod-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
K míchanému teplému roztoku (80 °C) 6-jod-lH-indol-2,3-dionu (3,0 g, 11 mM) v kyselině octové (10 ml) a anhydridu kyseliny octové (10 ml) se po malých porcích přidá oxid chromový (1,83 g, 18,3 mM), přičemž se udržuje teplota reakční směsi v teplotním rozmezí 80 až 90 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minut, načež se ochladí a nalije do vody. Rezultující směs se zfiltruje a izolovaný pevný produkt se vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 2,6 g (81,8 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 290 (M+H).
d) Methyl-2-amino-4-jodbenzoát
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,048 g, 1,2 mM) v methanolu (4,5 ml) se přidá 7jod-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (2,6 g, 9,0 mM). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 7 hodin a získaný roztok se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se jednou promyjí zředěným hydroxidem sodným, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje, který pomalu krystalizuje.
Výtěžek: 2,0 g (80 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H).
e) Dimethyl-7-jod-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-jodbenzoát, se získá požadovaný surový diester ve formě zeleného pevného produktu (2,6 g, 92 %). Tento materiál se přečistí chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9,5:0,5, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 0,85 g (30 %), teplota tání: 243 až 244 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 388 (M+H),
-40CZ 286814 B6
elementární analýza: | |||
Ci3HioJN05 | |||
C(%) | H(%) | N(%) | |
vypočteno | 40,33 | 2,60 | 3,62 |
nalezeno | 40,26 | 2,77 | 3,54. |
Příklad 15
7-Brom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije diethyl-7-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 91 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 308 (M+H), elementární analýza:
CnH6BrN3O3.0,1 CH3CO2H . 0,35 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 41,98 2,23 13,11 nalezeno 41,98 2,14 13,04, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dý) 13,18 (s, 1H, vyměnitelný), 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,29 (s, 1H, vyměnitelný), 8,34 (s, 1H), 8,18 (s, J=8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,7 Hz, 1H).
Výchozí diethyl-7-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) N-(3-Bromfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 3-bromanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 93 %.
b) 6-Brom-lH-indol-2,3-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 14b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije N-(3-bromfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového pevného produktu.
Výtěžek: 28,5 %, teplota tání: 278 až 278,5 °C, elementární analýza:
C8H4BrNO2.0,57 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 40,66 2,19 5,93 nalezeno 40,66 2,14 5,96.
-41 CZ 286814 B6
Isomemí 4-brom-lH-indol-2,3-dion se rovněž získá (58,0%) způsobem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14b. Tento produkt se izoluje ve formě oranžově-červeného pevného produktu.
Teplota tání: 274,5 až 277 °C, elementární analýza: C8H4BrNO2.0,05 H2O
C(%) H(%) vypočteno 42,34 1,82 nalezeno 42,31 1,77
N(%)
6,17
6,31.
c) 7-Brom-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 14c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 6-brom-lH-indol-2,3-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 82 %, teplota tání: 280 až 281 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 242, 244 (M+H).
d) Diethyl-7-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
K míchané směsi diethyloxosukcinátu ve formě sodné soli (1,31 g, 6,23 mM) v dimethylformamidu (15 ml) se pod atmosférou dusíku přidá roztok 7-brom-2H-3,l-benzoxazin2,4(lH)-dionu (1,50 g, 6,20 mM) v dimethylformamidu (15 ml). Rezultující reakční směs se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v objemovém poměru 5:95. Frakce eluátu obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí. Pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a vody, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevného světlehnědého produktu.
Výtěžek: 0,54 g (24 %), teplota tání: 233,5 až 234,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368, 369 (M+H), elementární analýza:
Ci5H14BrNO5.0,3 H2O vypočteno nalezeno
H(%) N(%)
3,93 3,74
3,80 3,68.
C(%)
48,22
48,13
Příklad 16
Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu s anhydridem kyseliny octové v pyridinu
Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (1,60 g, 6,07 mM), připraveného v příkladu 2, v pyridinu (25 ml) a anhydridu kyseliny octové (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Získaná směs se ochladí na okolní teplotu, míchá po dobu tří hodin a zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se postupně promyje anhydridem kyseliny octové a petroletherem. Získaný pevný produkt se potom vysuší za vakua
-42CZ 286814 B6 při teplotě 100 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 1,78 g (84 %), teplota tání: 273 až 274 °C, elementární analýza: C15Hi0C1N3O5
C(%) vypočteno 51,8 nalezeno 51,8
H(%) N(%)
2,90 12,08
3,05 12,14, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,99 (šiř. s, 1H, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Příklad 17 l-(Acetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Produkt získaný v příkladu 16 (3,0 g, 8,6 mM) se zahřívá ve formě roztoku ve směsi anhydridu kyseliny octové (10 %) a kyseliny octové (100 ml) na teplotu varu pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy se získá čirý žlutý roztok. Získaný míchaný roztok se rychle ochladí na lední lázni, načež se vyloučí sraženina. Směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje směsí anhydridu kyseliny octové (10 %) a kyseliny octové (10 ml). Po třech dnech se získá z filtrátu další pevný podíl filtrací. Získané pevné podíly se sloučí a rekrystalizují ze směsi anhydridu kyseliny octové (10 %) a kyseliny octové (125 ml), načež se po 24 hodinovém sušení za vakua při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého prášku.
Výtěžek: 1,4 g (53 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, elementární analýza:
C13H8C1N3O4
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,1 2,64 13,75 nalezeno 50,6 2,80 13,70, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-de) 13,13 (s, 1H, vyměnitelný), 12,78 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H).
Příklad 18
Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a hydrocinnamoylchloridu v pyridinu
Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (0,50 g, 1,9 mM), připraveného v příkladu 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,28 g, 7,6 mM) v pyridinu (7,5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se nechá vychladnout na okolní teplotu a dojde k solidifikaci reakční směsi. Po dvou hodinách při okolní teplotě se ochlazená reakční směs (na lázni methanolu a ledu) zředí ledovou vodou (25 ml) a pevný podíl se rozdrtí za použití skleněné tyčinky za vzniku volně tekoucí vodné suspenze. Po 5 minutovém míchání se suspenze zfiltruje a izolovaný pevný podíl se opětovně resuspenduje
-43CZ 286814 B6 v 50% vodném methanolu (25 ml, ledově chladný), suspenze se intenzivně míchá po dobu 5 minut a zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje 50% vodným methanolem (10 ml, ledově chladný) a potom methanolem (5 ml, ledově chladný). Pevný podíl se na filtru odsaje do sucha proudem dusíku, přičemž se po 2,5 denním sušení za vakua při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Teplota tání: 277 až 279 °C, výtěžek: 0,93 g (93 %), elementární analýza: C29H22C1N3O5.0,3 H2O
C(%) vypočteno 65,3 nalezeno 65,3
H(%) N(%)
4,27 7,88
4,29 7,89, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMOSO-d6) 13,00 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, >8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 10H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 6H).
Příklad 19
7-Chlor-10-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dionu (0,60 g, 2,3 mM), připraveného v příkladu 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,15 g, 6,84 mM) v pyridinu (9 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu roztok ztuhne. Po dvou hodinách při okolní teplotě se směs zředí vodou (60 ml) a pevný podíl se rozdrtí skleněnou tyčinkou, přičemž se získá volně tekoucí vodná suspenze, která se míchá po dobu jedné hodiny. Pevný podíl se oddělí, promyje vodou (10 ml) a opětovně suspenduje v 50% vodném methanolu (60 ml). Po 15 minutovém míchání se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 50% vodným methanolem (10 ml) a odsaje k suchu proudem dusíku, přičemž se získá světlehnědý pevný produkt. Tento produkt se potom suší po dobu 2,5 dne za vakua při teplotě 100 °C, načež se rekiystalizuje ze směsi dimethylsulfoxidu a methanolu. Po 24 hodinovém sušení za vakua při teplotě 100 °C se získá požadovaný produkt ve formě bělavého prášku.
Výtěžek: 0,40 g (44 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, elementární analýza:
C2oHi4C1N304.0,3 H2O
C(%) H(%) vypočteno 60,0 3,65 nalezeno 60,1 3,69
N(%)
10,50
10,56, ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,12 (s, 1H, vyměnitelný), 12,81 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,19 (d, >8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, >2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 5H), 3,04 (s, 4H).
-44CZ 286814 B6
Příklad 20
6-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije diethyl-8-chlor-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného podílu.
Výtěžek: 86 %, teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (M+H), elementární analýza:
CnH6ClN3O3 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
50,12 2,29 15,94
50,05 2,28 16,09, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,67 (s, 2H, vyměnitelný), 11,87 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,25 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1H).
Výchozí diethyl-8-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) 8-Chlor-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-chlor-lH-indol-2,3-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 56,4 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 198 (M+H).
b) Diethyl-8-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
K míchané směsi diethyloxosukcinátu ve formě sodné soli (2,31 g, ll,0mM) vdimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 8-chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (2,17 g, 11,0 mM). Získaná směs se pomalu zahřívá na teplotu 130 °C, načež se na této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody a získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Tento produkt se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, který pomalu přechází na světlehnědý krystalický produkt.
Výtěžek: 0,700 g (19,7 %).
Část tohoto produktu (0,150 g) se rekrystalizuje ze směsi toluenu a hexanu, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 0,050 g, teplota tání: 98 až 99 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 324 (M+H),
-45CZ 286814 B6 elementární analýza:
Ci5H14NO5C1.0,1 C6H14
C(%) H(%) N(%) vypočteno 56,38 4,67 4,21 nalezeno 56,38 4,83 4,19.
Příklad 21
8-Chlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-6-chlor-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 75 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 264 (Μ + H), elementární analýza:
Cj ACIN3O3.0,15 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,61 2,38 15,78 nalezeno 49,63 2,33 15,63, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dó) 13,35 (s, 1H, vyměnitelný), 12,44 (s, 1H, vyměnitelný), 12,26 (s, 1H, vyměnitelný), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,16 (D, J=9,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-6-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím postupem.
a) Methyl-2-amino-5-chlorbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 9c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-amino-5-chlorbenzoová, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 88,9 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 186 (M+H).
b) Dimethyl-6-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1 lb, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-5-chlorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 71,6 %.
Část tohoto produktu (0,25 g) se rekrystalizuje z methanolu, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě slaběžlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 0,16 g, teplota tání: 228 až 230 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 296 (M+H),
-46CZ 286814 B6 elementární analýza:
C13H10ClNO5.0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,17 3,50 4,68 nalezeno 52,20 3,61 4,50.
Příklad 22
2,3-Dihydro-9-ethyl-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 76 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 258 (M+H), elementární analýza:
C13HuN3O3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,70 4,31 16,33 nalezeno 60,47 4,42 16,29, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 13,03 (s, 2H, vyměnitelný), 12,33 (s, 1H, vyměnitelný), 8,04 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,79 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, >7,1 Hz, 1H), 3,32 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,23 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Výchozí dimethyl-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylová se připraví následujícím způsobem.
a) 5-Jod-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 4-jod-lH-indol-2,3-dion (připravený a oddělený jako vedlejší produkt v příkladu 14b), se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 69,8 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 290 (M+H).
b) Methyl-2-amino-6-jodbenzoát
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,35 g, 8,8 mM) v methanolu (31 ml) se přidá 5-jod2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (18,5 g, 64,0 mM). Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá další množství hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mM) k reakční směsi a v míchání při teplotě 60 °C se pokračuje po dobu další jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs zahustí a zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetát se postupně promyje vodou, solankou, zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se ethylacetát zfiltruje a zahustí, přičemž se jako zbytek získá požadovaný ester ve formě hnědého oleje.
Výtěžek: 13,9 g, (78,4 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H).
-47CZ 286814 B6
c) Methyl-2-amino-6-ethylbenzoát
K míchané směsi chloridu zinečnatého (8,6 g, 63 mM, předběžně vysušený po dobu 2 hodin za vysokého vakua při teplotě 200 °C) v tetrahydrofuranu (105 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá roztok ethylmagnesiumchloridu (63 mM) v diethyletheru (31,5 ml). Po ukončení přídavku se krezultující hutné bílé směsi přidá dichlor/l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen/paladium(II) (0,107 g, 0,126 mM) a potom ještě po kapkách methyl-2-amino-4-jodbenzoát (3,5 g, 12,6 mM) v tetrahydrofuranu (15 ml). Rezultující reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2,5 hodiny, načež se pomalu nalije do vody (300 ml). Vodná směs se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a diethyletheru v objemovém poměru 8,5:1,5, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný ester ve formě světležlutého oleje.
Výtěžek: 1,0 g (43,5%) hmotové spektrum (chemická ionizace): 180 (M+H), 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,04 (t, J=7,8, 1H), 6,53 (d, J=8,2, 1H), 6,42 (d, J=7,l, 1H), 5,55 (s, 2H, vyměnitelný), 3,80 (s, 3H), 2,59 (q, J=7,5, 1H), 1,08 (t, J=7,5,3H).
d) Dimethyl-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-ethylbenzoát, se získá požadovaný diester ve formě hnědého pevného produktu.
Výtěžek: 81 %.
Část tohoto produktu (0,20 g) se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě bělavé pevné látky.
Výtěžek: 0,07 g, teplota tání: 111 až 114 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 290 (M+H), elementární analýza:
C15HI5NO5. 1,0 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,63 5,58 4,56 nalezeno 58,43 5,60 4,61.
Příklad 23
2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-9-propylpyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-5-propylchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 73 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 272 (M+H),
-48CZ 286814 B6
elementární analýza: | |||
C14H13N3O3 | |||
C(%) | H(%) | N(%) | |
vypočteno | 61,99 | 4,83 | 15,49 |
nalezeno | 61,69 | 4,87 | 15,40, |
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,03 (s, 2H, vyměnitelný), 12,34 (s, IH, vyměnitelný), 8,03 (d, J=8,3, IH), 7,76 (t, J=8,0, 1, H), 7,27 (d, J=7,2, IH), 3,25 (t, J=7,4, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,4, 3H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-propylchinolin-2,3-dikarboxyIát se připraví následujícím způsobem.
a) Methyl-2-amino-6-propylbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 22c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí sloučenina použije n-propylmagnesiumchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bleděžlutého oleje.
Výtěžek: 50,6 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 194 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,03 (t, J=8,0, IH), 6,57 (d, J=8,0, IH), 6,39 (d, J=8„ IH), 5,55 (s, 2H, vyměnitelný), 3,78 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, částečně překryt DMSO-píkem), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,5, 3H).
b) Dimethyl-4-hydroxy-5-propylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-propylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého produktu.
Výtěžek: 80 %.
Část tohoto produktu (0,40 g) se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, přičemž se získá analytický vzorek produktu ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 0,29 g, teplota tání: 151 až 153 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 304, elementární analýza:
Ci6H17NO5 | C(%) | H(%) | N(%) |
vypočteno | 63,36 | 5,65 | 4,62 |
nalezeno | 63,27 | 5,65 | 4,58. |
Příklad 24 |
7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-8-methoxypyridazino/4,5-b/-chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxy-6
-49CZ 286814 B6 methoxychinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžověhnědé pevné látky (po rekrystalizaci ze směsi dimethylsulfoxidu a vody).
Výtěžek: 62 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 328 (M+H), elementární analýza:
C12H7C12N3O4.0,03 (CH3)2SO
C(%) H(%) N(%) vypočteno 43,83 2,19 12,72 nalezeno 43,45 2,28 13,11, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,47 (s, 2H, vyměnitelný), 12,43 (s, 1H, vyměnitelný), 8,25 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
Výchozí dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) 3,5-Dichlor-4-methoxyanilin
Míchaná směs 2,6-dichlor-4-nitroanisolu (4,6 g, 21 mM) a dihydrátu chloridu cínatého (23,4 g, 104 mM) v ethanolu (72 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs nalije do ledové vody, která se potom zalkalizuje do zásadité reakce 2N hydroxidem sodným. Získaná směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutohnědého pevného produktu.
Výtěžek: 3,3 g (83,7 %), teplota tání: 80 až 81 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 192 (M+H).
b) N-(terc.Butoxykarbonyl)-3,5-dichlor-4-methoxyanilin
Roztok 3,5-dichlor-Á—methoxyanilinu (7,76 g, 40,4 mM) a di-terc.butylkarbonátu (17,6 g, 80,8 mM) v tetrahydrofuranu (38 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při okolní teplotě po dobu 66 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, který se postupně promyje IN hydroxidem sodným, solankou a vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá hnědý olej (21 g), který pomalu krystalizuje. Tento produkt se suspenduje v hexanu a potom se získaná suspenze zfiltruje za účelem oddělení požadovaného produktu ve formě bílých krystalů (7,5 g). Další podíl produktu (2,3 g, celkový výtěžek = 83 %) se získá chromatografíi zbytku, získaného zahuštěním filtrátu po zfíltrování suspenze, na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 85:15. Rekrystalizaci části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá analytický vzorek tohoto produktu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 115 až 116 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 292 (M+H), elementární analýza:
C12H15C12NO3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,33 5,17 4,79 nalezeno 49,38 5,18 4,74.
-50CZ 286814 B6
c) Kyselina 2-(terc .butoxykarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoová
K chladnému (-110°C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3,5-dichlor-4-methoxyanilinu (5,0 g, 17,1 mM) vbezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá roztok terc.butyllithia vpentanu /21,1 ml (35,9 mM) 1,7M roztoku/. V průběhu tohoto přídavku se teplota reakční směsi udržuje v teplotním rozmezí od -102 do -103 °C a potom ještě po ukončení přídavku v teplotním rozmezí od -110 do -102 °C po dobu 3,5 hodiny. K chladné reakční směsi se po jejím samovolném ohřátí na teplotu -75 °C přidá rozdrcený suchý led a směs se nalije do vody. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, přičemž se získá žlutý olej (3,5 g). Vodná vrstva se uschová.
Uvedený žlutý olej se opětovně rozpustí v ethylacetátu, který se potom pětkrát extrahuje IN roztokem hydroxidu sodného. Sloučené bazické extrakty se potom okyselí kyselinou chlorovodíkovou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, přičemž se získá pevný produkt, který se rozetře s hexanem a získaná směs se zfíltruje za účelem oddělení požadované karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů (0,43 g). Poněvadž promytí hydroxidem sodným neodstranilo odstranění veškerého množství požadované kyseliny karboxylové z ethylacetátového roztoku, ethylacetát se znovu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá další podíl karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů.
Původní uschovaná vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, přičemž se získá bílý olejovitý produkt. Rozetřením tohoto produktu se směsí diethyletheru a hexanu se získá další podíl požadované karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů (2,16 g, celkový výtěžek = 3,2 g, 56 %). Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá analytický vzorek tohoto produktu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 135 až 136 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 336 (M+H), elementární analýza:
C13H25C12NO5 vypočteno nalezeno
C(%)
46,45
46,73
H(%) N(%)
4,50 4,17
4,62 4,22.
d) Methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoát
K chladnému (chlazenému na lední lázni) míchanému roztoku kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoové (2,0 g, 5,9 mM) ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou dusíku přidá hydrid sodný (0,24 g, 5,9 mM). Vyloučená sraženina se za míchání opět pozvolna rozpustí. K získanému míchanému roztoku se potom přidá jodmethan (8,4 g, 59 mM). Po 1,5 hodinovém míchání při okolní teplotě se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje etherem. Sloučené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 2,0 g (96 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 350 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dé) 9,33 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).
-51 CZ 286814 B6
e) Methyl-2-amino-4,6-dichlor-5-methoxybenzoát
Roztok methyl-2-(terc.butoxykarbonylainino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoátu (2,3 g, 6,6 mM) a kyseliny trifluoroctové (6,0 g, 53 mM) v methylenchloridu (23 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 87 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 250 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dý) 6,82 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
f) Dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino—4,6-dichlor-5-methoxybenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu. Část tohoto produktu se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá analytický vzorek požadovaného diesteru ve formě světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 210 až 211 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 360 (M+H), elementární analýza:
Ci4HnCl2NO6. 1,0 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,47 3,46 3,70 nalezeno 44,40 3,44 3,61.
Příklad 25
2.3- Dihydro-10-hydroxy-7,8,9-trichlorpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—4-hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-
1.4- dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého produktu (44 %). Rekrystalizací z dimethylsulfoxidu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě žlutohnědého pevného produktu.
Teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 332 (M+H), elementární analýza:
CnHíCljNaOj. 1,0 (CH3)2SO
C(%) H(%) N(%) vypočteno 38,02 2,45 10,23 nalezeno 37,94 2,46 10,36, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dé) 13,25 (s, 1H, vyměnitelný), 12,52 (s, 1H, vyměnitelný), 12,23 (s, 1H, vyměnitelný), 8,33 (s, 1H).
-52CZ 286814 B6
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-I,4-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) N-(terc.Butoxykarbonyl)-3,4,5-trichloranilin
Roztok 3,4,5-trichloranilinu (5,0 g, 25,5 mM) a diterc.butyldikarbonátu (8,35 g, 38,3 mM) v tetrahydrofuranu (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, ochladí a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru měnícím se od 9,5:0,5 do 9,0:1,0, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 4,7 g, 62 %, teplota tání: 119,5 až 120,5 °C, elementární analýza:
C„H12C13NO2 vypočteno nalezeno
C(%) H(%)
44,55 4,08
44,47 4,08
N(%)
4,72
4,64.
b) Kyselina 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlorbenzoová
K chladnému (-110°C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3,4,5-trichloranilinu (2,0 g, 6,7 mM) v tetrahydrofuranu (20 ml) se po kapkách přidá terc.butyllithium (8,3 ml 1,7M roztoku, 14,2 mM) v pentanu. Teplota reakční směsi se v průběhu tohoto přídavku udržuje v teplotním rozmezí od -100 do -110 °C a potom po ukončení přídavku ještě po dobu 3,5 hodiny při teplotě -110 °C. K chladné reakční směsi se potom přidá rozdrcený suchý led a reakční směs se po ohřátí na teplotu -75 °C nalije do vody. Získaná směs se extrahuje etherem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Vodná vrstva se uschová.
Zbytek získaný z etherových extraktů se chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 96:4, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná karboxylová kyselina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,40 g.
Původní uschovaná vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Sloučené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a methanolem v objemovém poměru 96:4, načež se z odpovídající frakce eluátu získá bílý pevný produkt. Tento pevný produkt se rozetře s hexanem (za účelem odstranění kyseliny pivalové) a získaná směs se zfiltruje, přičemž se takto oddělí požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,55 g (celkový výtěžek = 41 %).
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanu se získá analytický vzorek požadované karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 135 až 137 °C (rozkl.), elementární analýza:
Ci2Hi2NO4C13 . 1,25 H2O
C(%) H(%) vypočteno 39,69 4,02 nalezeno 39,48 3,62
N(%)
3,86
3,62.
-53CZ 286814 B6
c) Methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlorbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24d s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije N-(terc.butoxykarbonyl)-3,4,5-trichloranilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (74 %, po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a diethyletheru v objemovém poměru 9:1). Analytický vzorek požadovaného methylesteru karboxylové kyseliny se získá rekrystalizací z etheru ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 141,5 až 142,5 °C, elementární analýza:
C13HI4C13NO4
C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,03 3,98 3,95 nalezeno 44,29 4,10 3,87.
d) Methyl-2-amino-4,5,6-trichlorbenzoát
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 24e, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,5,6trichlorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 98 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi hexanu a diethyletheru se získá analytický vzorek tohoto produktu mající formu bílých krystalů.
Teplota tání: 123 až 124 °C, elementární analýza: C8H6C13NO2
C(%) vypočteno 37,76 nalezeno 37,90
H(%) N(%)
2,38 5,50
2,40 5,47.
e) Dimethyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4,5,6-trichlorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 87 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu z diethyletheru se získá analytický vzorek požadovaného diesteru ve formě světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 227 až 228 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 364 (M+H), elementární analýza:
Ci3H8C13NO5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 42,83 2,21 3,84 nalezeno 42,60 2,34 3,80.
-54CZ 286814 B6
Příklad 26
7-Brom-2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—7-brom-5-ethyl-4-hydrochinolin2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé látky.
Výtěžek: 60 %, teplota tání: 380 až 382 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 336 (M+H), elementární analýza:
Ci3Hi0BrN3O3. 1,0 CH3CO2H
C(%) H(%) N(%) vypočteno 45,47 3,56 10,61 nalezeno 45,52 3,58 10,77, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 13,0 (s, 1H, vyměnitelný), 12,8 (s, 1H, vyměnitelný), 12,39 (s, 1H, vyměnitelný), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,29 (překryto vodným pikem), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Výchozí dimethyl-7-brom-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) 3-Brom-5-ethylanilin
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 24a, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 3-brom-5-ethylnitrobenzen (připravený metodou popsanou P. Leeson-em v evropské patentové přihlášce 0303387 Al (1988)), se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého oleje.
Výtěžek: 74 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 200 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC13) 6,73 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,65 (šir. s, 2H, vyměň.), 2,50 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H).
b) N-(3-Brom-5-ethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-brom-5-ethylanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 91 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu z toluenu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 176,5 až 177,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 271 (M+H),
-55CZ 286814 B6 elementární analýza:
CioHiiBrN202 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
44,30 4,09 10,33
44,30 4,16 10,23
c) 6-Brom-4-ethyl-lH-indol-2,3-dion
K míchanému teplému (65 až 75 °C) roztoku koncentrované kyseliny sírové (29 ml) se po malých porcích přidává N-(3-brom-5-ethylfenyl)-2-{hydroxyimino)acetamid (16,36 g, 60,4 mM) tak, aby se teplota reakční směsi nacházela v teplotním rozmezí od 65 do 75 °C. Po ukončení přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minut, načež se ochladí a nalije na led. Získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá oranžový pevný produkt (15 g), který je tvořen dvěma isomemími lH-indol-2,3-diony. Tyto isomery se rozdělí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené nejdříve hexanem a potom směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 3,05 g (20%).
Po rozetření části tohoto produktu se směsí hexanu a acetonu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 229 až 230,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 254 (M+H), elementární analýza: C10H8BrNO2 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
47,27 3,17 5,51
47,11 3,27 5,64.
Isomemí sloučenina tvořená 4-brom-6-ethyl-lH-indol-2,3-dionem se při výše uvedené chromatografii izoluje ve formě oranžové pevné látky.
Výtěžek: 11,7 (76,5 %).
Rekrystalizací části tohoto produktu z ethylacetátu se získá analytický vzorek uvedeného produktu ve formě oranžových krystalů.
Teplota tání: 219 až 220 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 254 (M+H), elementární analýza:
C10H8BrNO2
C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,27 3,17 5,51 nalezeno 47,11 3,27 5,50.
d) 7-Brom-5-ethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
Míchaný roztok 6-brom-4—ethyl-lH-indol-2,3-dionu (2,64 g, 10,4 mM) a hexahydrátu hořečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové (80% čistota, 3,54 g, 5,73 mM) v ledové kyselině octové (30 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny, přičemž se v průběhu této doby
-56CZ 286814 B6 vyloučí sraženina. Ochlazená reakční směs se potom nalije do chladné vody a získaná směs se zfiltruje za účelem oddělení požadované sloučeniny ve formě světlehnědého produktu.
Výtěžek: 2,04 g, (73 %).
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 208,5 až 210,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 270 (M+H), elementární analýza:
C10H8BrNO3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,49 2,99 5,19 nalezeno 44,32 3,05 5,14.
e) Methyl-2-amino-4-brom-6-ethylbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-brom-5-ethyl-2H-3,l-benzoxazin2,4(1 H)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého oleje.
Výtěžek: 94 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 258 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 6,80 (d, J=l,9Hz, 1H), 6,59 (d, J=l,9Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,07 (t, J=7,5Hz, 3H).
f) Dimethyl-7-brom-5-ethy»hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-brom-6-ethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlezeleného pevného produktu.
Výtěžek: 90 %.
Část tohoto surového produktu se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15 a silikagelu, načež se produkt získaný z eluátu rekrystalizuje ze směsi toluenu a diethyletheru, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě analytického vzorku.
Teplota tání: 115 až 117 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368 (M+H), elementární analýza:
C15H14BrNO5. 1,0 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,65 4,18 3,63 nalezeno 46,69 4,17 3,64.
-57CZ 286814 B6
Příklad 27
7,9-Ditrifluormethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyrídazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5,7-ditrifluormethyl-4hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát a že se roztok kyseliny octové zředí vodou za účelem vysrážení produktu, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Teplota tání: vyšší než 380 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 366 (M+H), elementární analýza:
C13H5F6N3O3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 42,76 1,38 11,51 nalezeno 42,59 1,46 11,28, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 13,60 (s, 1H, vyměnitelný), 12,59 (s, 1H, vyměnitelný), 12,08 (s, 1H, vyměnitelný), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
Výchozí dimethyl-5,7-ditrifluormethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) N-(terc.Butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluormethylanilin
Roztok 3,5-trifluormethylanilinu (10,0 g, 43,6 mM) a di-terc.butylkarbonátu (13,3 g, 61 mM) v tetrahydrofuranu (40 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 dnů, načež se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru od 95:5 do 90:10 (eluční gradient), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 70 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi diethyletheru a hexanů se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu bílých krystalů.
Teplota tání: 141,5 až 142,5 °C, elementární analýza:
C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,43 3,98 4,25 nalezeno 47,46 4,00 4,20.
b) Kyselina 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-<iitrifluormethylbenzoová
K chladnému (-78 °C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluormethylanilinu (5,0 g, 15mM) v tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá terc.butyllithium (18,75 ml 1,7M roztoku, 31,88 mM) v pentanu. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá při teplotě -78 °C po dobu 2,25 hodiny, načež se reakce ukončí přidáním rozdrceného suchého ledu. Po 20 minutovém míchání se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru pohybujícím se od 8:2 do 8,5:1,5
-58CZ 286814 B6 (eluční gradient), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě pevného pěnovitého produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 9,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
c) Methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluormethylbenzoát
K chladnému (chlazenému na lední lázni) míchanému roztoku kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluormethylbenzoové (2,0 g, 5,3 mM) v dimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrid sodný (0,21 g 60% suspenze v minerálním oleji, 5,3 mM), načež se po 5 minutách přidá ještě jodmethan (7,61 g, 53,5 mM). Po jednohodinovém míchání se reakční směs nalije do vody a získaná směs se extrahuje etherem. Sloučené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě čirého oleje.
Výtěžek: 0,80 g (39 %), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 9,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
d) Methyl-2-amino-4,6-ditrifluormethylbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24e, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-(terc.butoxykarbonylamino)-4,6ditrifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě jantarově zbarveného oleje.
Výtěžek: 90 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 288 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dé) 7,38 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
e) Dimethyl-5,7-ditrifluormethyl-4-hydrochinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4,6-ditrifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky.
Výtěžek: 57 %.
Část tohoto produktu se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá analytický vzorek produktu mající formu světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 105,5 až 107,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 398 (M+H), elementární analýza:
Ci5H9F6NO5. 1,0 h2o
C(%) H(%) N(%) vypočteno 43,39 2,67 3,37 nalezeno 43,29 2,63 3,31.
-59CZ 286814 B6
Příklad 28
9-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-trifluormethylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-chIor-4-hydroxy-7trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina, která má po rekiystalizaci z dimethylsulfoxidu formu žlutooranžové pevné látky.
Teplota tání: 375 až 380 °C (rozkl.), hmotové spektrum (chemická ionizace): 332 (M+H), elementární analýza:
C,2H5C1F3N3O3.0,3 (CH3)2SO . 1,0 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 40,56 2,38 11,26 nalezeno 40,42 2,73 11,52, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,54 (s, 2H, vyměnitelný), 12,19 (s, 1H, vyměnitelný), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Výchozí dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) 3-Chlor-5-trifluormethylnitrobenzen
K míchanému roztoku 2-chlor-6-nitro-4-trifluoranilinu (20,0 g, 83,1 mM) v ethanolu (110 ml) se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová (12,6 ml). Získaný míchaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se kněmu přidá dusitan sodný (14,34 g, 207,9 mM) po částech, přičemž dojde k vyloučení sraženiny. Po ukončení uvedeného přídavku se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se ochladí a nalije do vody. Získaná směs se extrahuje etherem a sloučené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru pohybujícím se od 98:2 do 80:20 (eluční gradient), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 10,9g(58%), hmotové spektrum (chemická ionizace): 226 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, J=2,0Hz, 1H), 8,47 (m, 2H).
b) 3-Chlor-5-trifluormethylanilin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-chlor-5-trifluormethylnitrobenzen, se získá požadovaná sloučenina ve formě jantarově zbarveného oleje.
Výtěžek: 77 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 196 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 6,82 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,94 (s, 2H).
-60CZ 286814 B6
c)N-(terc.butoxykarbonyl)-3-chlor-5-trifluormethylaniIin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 27a, se získá požadovaná sloučenina, která má po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1 a po rekrystalizaci z hexanu formu bílých krystalů.
Výtěžek: 60 %, teplota tání: 91 až 92 °C, elementární analýza: C12H13C1F3NO2 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
48,74 4,43 4,73
48,74 4,53 4,70.
d) Kyselina 2-(terc.butoxykarbonyl)-6-chlor-4-trifluormethylbenzoová
K chladnému (-100 °C) míchanému roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-3-chlor-5-trifluormethylanilinu (93,4 g, 11,5 mM) vbezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá terc.butyllithium (14,2 ml 1,7M roztoku, 24,2 mM) vpentanu. Teplota reakční směsi se udržuje v teplotním rozmezí od -103 do -98 °C a po ukončení uvedeného přídavku ještě 3,25 hodiny. K chladné reakční směsi se potom přidá rozdrcený suchý led, načež se reakční směs po ohřátí na teplotu -75 °C nalije do vody. Získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem a sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné bílé pěny.
Výtěžek: 3,2 g (82 %), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
e) Kyselina 2-amino-6-chlor-4-trifluormethylbenzoová
Roztok kyseliny 2-(terc.butoxykarbonyl)-6-chlor—4-trifluormethylbenzoové (0,75 g, 2,2 mM) a etherátu fluoridu boritého (1,25 g, 8,8 ml) v bezvodém methanolu (20 ml) se pod dusíkovou atmosférou zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom nechá vychladnout, načež se zahustí. Zbytek se zředí vodou a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevné látky.
Výtěžek: 0,53 g (100 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 240 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,01 (s, 1H), 6,90 (s, 1H).
f) 5-Chlor-7-trifluormethyl-2H-3, l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
K míchanému roztoku kyseliny 2-amino-4-chlor-6-trifluormethylbenzoové (0,53 g, 2,2 mM) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) se pod atmosférou dusíku přidá bis(trichlormethyl)karbonát (0,218 g, 0,734 mM). Získaný roztok se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin, načež se nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.
-61 CZ 286814 B6
Hmotové spektrum (chemická ionizace): 266 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
g) Methyl-2-amino-6-chlor-4-trifluormethylbenzoát
K míchanému roztoku hydroxidu sodného (0,012 g, 0,31 mM) v bezvodém methanolu (1,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 5-chlor-7-trifluormethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion (0,60 g, 2,3 mM). Rezultující směs se zahřeje na teplotu 60 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 30 minut, načež se nechá vychladnout na okolní teplotu a nalije se do diethyletheru. Ether se potom promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 0,50 g (88 %), hmotové spektrum (chemická ionizace): 254 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, 250 MHz) 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,19 (s, 2H, vyměnitelný), 3,84 (s, 3H).
h) Dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-chlor-4-trifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky (po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené methylenchloridem a methanolem v objemovém poměru 98:2).
Výtěžek: 43,4 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 364 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,54 (s, 1H, vyměnitelný), 8,33 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Příklad 29
2,3-Dihydro-7-fluor-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxy-7-fluorchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.
Výtěžek: 93 %, teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 248 (M+H), elementární analýza:
ChHíFNsOj .0,19 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,72 2,57 16,77 nalezeno 52,73 2,75 16,95,
-62CZ 286814 Β6 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dé) 12,45 (s, 1H, vyměnitelný), 12,37 (s, 1H, vyměnitelný), 8,35 (dd, J=8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dt, J=8,8, 8,8, 2,4Hz).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-fluorchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Methyl-2-amino-4-fluorbenzoát
Míchaný roztok kyseliny 2-amino-4-fluorbenzoové (4,86g, 31,3 mM) vbezvodém methanolu (100 ml) se nasytí bezvodým chlorovodíkem, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. V průběhu uvedeného zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se reakční směs periodicky opětovně sytí chlorovodíkem. Potom se reakční směs ochladí a zahustí, přičemž se získá bílý pevný podíl. Tento podíl se opětovně rozpustí ve vodě a získaný roztok se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se extrahuje diethyletherem. Sloučené extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 4,08 g (80,6 %), teplota tání: 66 až 67 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 170 (M+H), elementární analýza:
C8H8FNO2 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
56,80 4,77 8,28
56,88 4,82 8,24.
b) Dimethyl-4-hydroxy-7-fluorchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-fluorbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.
Výtěžek: 81 %, teplota tání: 227,5 až 228,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H), elementární analýza:
C13HioFN05.1,1 H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
52,22 4,08 4,48
52,21 4,11 4,68.
Příklad 30
2,3-Dihydro-l 0-hydroxy-8-nitropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě slabě žlutých krystalů.
Výtěžek: 89 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 275 (M+H),
-63CZ 286814 B6 elementární analýza:
CjjHeN^s · 0,16 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,68 2,30 20,22 nalezeno 47,69 2,39 20,18, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 13,53 (s, IH, vyměnitelný), 12,56 (s, IH, vyměnitelný), 11,67 (s, IH, vyměnitelný), 8,95 (s, IH), 8,66 (d, J=4,4 Hz, IH), 8,28 (d, J=4,4 Hz, IH).
Výchozí diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a)Diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 15d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 6-nitro-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 43 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu z ethanolu se získá analytický vzorek požadovaného produktu mající formu světležlutých krystalů.
Teplota tání: 264 až 264,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 335 (M+H), elementární analýza:
C]5H]4N2O7
C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,89 4,22 8,38 nalezeno 53,99 4,17 8,40.
Příklad 31
8-Amino-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 6 s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije diethyl-6-amino-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžových krystalů.
Výtěžek: 100%, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 245 (M+H), elementární analýza:
CiiH8N4O3.0,69 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,48 3,68 21,65 nalezeno 51,47 3,47 21,65, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6, poměr obou tautomerů 4:6) 13,12 (s, 2H, vyměnitelný), 12,16 (s, IH, vyměnitelný), 7,91 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,58 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,28 (m, 3H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, IH), 5,86 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 4,81 (s, 2H, vyměnitelný).
-64CZ 286814 B6
Výchozí diethyl-6-amino-4-hydroxychÍnolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Diethyl-6-amino-4-hydroxychmolin-2,3-dikarboxylát
Míchaná směs diethyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylátu (4,4 g, 13 mM), práškového železa (6,6 g, 118 mM) a ledové kyseliny octové (18,5 g, 307 mM) v ethanolu (80 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí a filtrát se zahustí. Tmavý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutých krystalů.
Výtěžek: 3,01 g(75,3%), teplota tání: 219 až 221 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 305 (M+H), elementární analýza:
C15H16N2O5.0,3 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,18 5,40 9,04 nalezeno 58,48 5,41 8,54, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,11 (šir. s, 1H, vyměň.), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,8,2,l Hz, 1H), 5,65 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,20 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,29 (m, 6H).
Příklad 32
9-Brom-2,3-dihydro-7-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dion
Míchaná směs 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-ethyl—4-hydrochinolin (0,40 g, 1,1 mM) v ledové kyselině octové (12 ml) se zahřívá na teplotu 81 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje kyselinou octovou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 0,25 (70%), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 336 (M+H), elementární analýza:
Ci3H10BrN3O3.0,13 CH3CO2H
C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,31 3,08 12,21 nalezeno 46,50 3,32 12,19, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dó) 13,06 (s, 1H, vyměnitelný), 12,64 (s, 1H, vyměnitelný), 12,40 (s, 1H, vyměnitelný), 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,64 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Výchozí 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin se připraví následujícím způsobem.
-65CZ 286814 B6
a) 5-Brom-7-ethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 26d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 4-brom-6-ethyl-lH-indol-2,3-dion (izolovaný jako koprodukt postupem popsaným v příkladu 26c), se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé látky.
Výtěžek: 53 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 236 až 237 °C, elementární analýza:
CI0H8BrNO3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,49 2,99 5,19 nalezeno 44,40 2,95 5,12.
b) Methyl-2-amino-6-brom—4-ethylbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 14d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 5-brom-7-ethyl-2H-3,l-benzoxazin2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého oleje (po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1).
Výtěžek: 73 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 253 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 6,65 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,67 (s, vyměnitelný, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,6 Hz, 3H).
c) Dimethyl-5-brom-7-ethyl—4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-brom—4-ethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.
Výtěžek: 75 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu z toluenu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 207 až 208 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368 (M+H), elementární analýza:
C15H14BrNO5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,93 3,83 3,81 nalezeno 48,85 3,82 3,73.
-66CZ 286814 B6
d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin
Ke směsi dimethyl-5-brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 2,7 mM) v ethanolu (25 ml) se přidá hydrazinhydrát (0,68 g, 14 mM). Získaná směs se potom zahustí při teplotě 30 °C v rotační odparce a zbytek se zředí dalším podílem ethanolu (25 ml) a směs se stejným způsobem zahustí při teplotě 30 °C. Zbytek se suspenduje v ethanolu a suspenze se zfiltruje za účelem oddělení požadované sloučeniny ve formě světležluté pevné látky.
Výtěžek: 0,82 g (82 %).
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi dimethylsulfoxidu a ethanolu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny mající formu světležlutého krystalického produktu.
Teplota tání: 335 až 340 °C (rozkl.), elementární analýza:
Ci3Hi4BrN5O3.0,35 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 41,99 3,84 18,31 nalezeno 41,70 3,95 18,70.
Příklad 33
2,3-Dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 75 %, teplota tání: 345 až 349 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 214 (M+H), elementární analýza:
CnH7N3O2.0,35 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,19 3,54 19,14 nalezeno 60,24 3,47 19,16, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 11,53 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 9,29 (s, 1H), 8,37 (d, J=7,8, 1H), 8,28 (d, J=9,0, 1H), 8,04 (t, J=7,0, 1H), 7,84 (t, J=7,0, 1H).
Výchozí dimethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a)Dimethyl-4-chlorchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 12a, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 100 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H),
-67CZ 286814 B6 ’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC13) 8,33 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
b) Dimethylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 12b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí produkt použije dimethyl-4-chlorchinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu.
Výtěžek: 57 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 246 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC13) 8,78 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, >7,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H).
Příklad 34
2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-trifluormethylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl—4-hydroxy-5-trifluormethyl-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 60 %, teplota tání: vyšší než 335 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 298 (M+H), elementární analýza:
CuHeFjNA. 0,13 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,12 2,11 14,03 nalezeno 48,13 2,16 14,07, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,42 (s, 1H, vyměnitelný), 12,51 (s, 1H, vyměnitelný), 12,48 (s, 1H, vyměnitelný), 8,48 (d, >8,0 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-5-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a)N-(3-Trifluormethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 3-trifluormethylanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědé pevné látky.
Výtěžek: 90 %.
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi methylenchloridu a chloroformu se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 139,5 až 140,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 233 (M+H),
-68CZ 286814 B6
elementární analýza: | |||
C9H7F3N2O2 | |||
C(%) | H(%) | N(%) | |
vypočteno | 46,56 | 3,04 | 12,07 |
nalezeno | 46,75 | 2,97 | 12,15 |
b) 4-Trifluormethyl-lH-indol-2,3-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, se získá požadovaná sloučenina ve směsi s isomemím 6-trifluormethyl-lHindol-2,3-dionem (65 %). Mícháním této směsi s bezvodým diethyletherem a odfiltrováním nerozpuštěného pevného podílu se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté krystalické látky.
Výtěžek: 29 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 216 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 11,30 (s, 1H, vyměnitelný), 7,74 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0, 1H).
c) 5-Trifluormethyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4-( 1 H)-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 4-trifluormethyl-lH-indol-2,3-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 64 %, teplota tání: 232 až 233 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 232 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMOSO-d6) 7,88 (t, >8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, >7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, >8,3 Hz, 1H).
d) Methyl-2-amino-6-trifluormethylbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 5-trifluormethyl-2H-3,l-benzoxazin2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého oleje (po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 3:2).
Výtěžek: 40 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 220 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 7,32 (t, >8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, >8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, >7,6 Hz, 1H), 5,81 (šir. s, 2H, vyměnitelný), 3,83 (s, 3H).
e) Dimethyl-4-hydroxy-5-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8e, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-trifluormethylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky.
Výtěžek: 65 %.
-69CZ 286814 B6
Rekrystalizací části tohoto produktu ze směsi toluenu a diethyletheru se získá analytický vzorek požadované sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.
Teplota tání: 180,5 až 181,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 330 (M+H), elementární analýza:
C14H10F3NO5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,07 3,06 4,25 nalezeno 51,06 3,09 4,17.
Příklad 35
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-trifluormethylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4~dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-4—hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutohnědé krystalické látky.
Výtěžek: 93 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 298 (M+H), elementární analýza:
C12H6F3N3O3.0,07 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 48,29 2,07 14,08 nalezeno 48,10 1,96 14,41, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,3 (s, 1H, vyměnitelný), 12,50 (s, 1H, vyměnitelný), 12,13 (s, 1H, vyměnitelný), 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Kyselina 2-amino-4-trifluormethylbenzoová
Směs kyseliny 2-nitro-4-trifluorbenzoové (3,78 g, 16,1 mM) a 10% paladia na uhlí (hydrogenační katalyzátor, 2,05 g) v ethanolu se hydrogenuje v Paarově aparatuře při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlešedého krystalického produktu.
Výtěžek: 3,22 g (98 %), teplota tání: 170,5 až 172,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 206 (M+H), elementární analýza:
C8H6F3NO2
C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,84 2,95 6,83 nalezeno 46,90 3,11 6,80.
-70CZ 286814 B6
b) Methyl-2-amino-4-trifluormethylbenzoát
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 9c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-amino-4-trifluormethylbenzoová, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědých krystalů (po chromatografíi na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 3:7).
Výtěžek: 86 %, teplota tání: 62,5 až 63 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 220 (M+H), elementární analýza:
C9H8F3NO2
C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,32 3,68 6,39 nalezeno 49,23 3,75 6,34, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dé) 7,88 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (šir. s, 2H), 6,79 (d, >8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
c) Dimethyl-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 3c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-trifluormethylbenzoát a že se použije reakční doby pěti dnů při tvorbě meziproduktu tvořeného enaminovým aduktem, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 67 %, teplota tání: 210 až 210,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 330 (M+H), elementární analýza:
C14H10F3NO5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,07 3,06 4,25 nalezeno 51,16 3,23 4,17.
Příklad 36
9-Brom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-4hydroxychinolin, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžovohnědého produktu.
Výtěžek: 94 %, teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 308 (M+H), elementární analýza:
CnHéBrNjOj
C(%) H(%) N(%) vypočteno 42,88 1,96 13,64 nalezeno 42,81 2,05 13,96,
-71 CZ 286814 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,55 (s, 1H, vyměnitelný), 12,43 (s, 1H, vyměnitelný), 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H).
Výchozí 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-4-hydroxychinolin se připraví následujícím způsobem.
a) 5-Brom-2H-3, l-benzoxazin-2,4(lH)-dion
Za použití postupu, který je popsán v příkladu 4a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 4-brom-lH-indol-2,3-dion (připravený v příkladu 15b), se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 82,3 %, teplota tání: 280 až 281 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 242 (M+H), elementární analýza:
CgHiBrNCh
C(%) H(%) N(%) vypočteno 37,57 2,17 5,48 nalezeno 37,32 1,77 5,55.
b) Methyl-2-amino-6-brombenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4b, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 5-brom-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 86,7 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 230 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 7,02 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
c) Dimethyl-5-brom-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4c, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-brombenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 100 %, teplota tání: 124,5 až 125,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 340 (M+H), elementární analýza:
Ci3HioBrN05.0,8 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,04 3,30 3,95 nalezeno 44,06 3,47 3,76.
d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-broin-4-hydroxychinolin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32d, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-brom-4-hydroxychinolin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě nažloutlého pevného produktu.
-72CZ 286814 B6
Příklad 37
7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, kteiý je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-7-chlor-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světleoranžového krystalického produktu.
Výtěžek: 71 %, teplota tání: vyšší než 398 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza: Ci2H8C1N3O3.0,07 H2O
C(%) vypočteno 51,67 nalezeno 51,67
H(%) N(%)
2,94 15,06
2,70 15,30, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dó) 12,68 (s, 1H, vyměnitelný), 12,60 (s, 1H, vyměnitelný), 12,34 (s, 1H, vyměnitelný), 7,97 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,60 (s, 1H).
Výchozí dimethyl-7-chlor-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) 2-Chlor-4-methyl-6-nitroanilin
K míchanému roztoku 4-methyl-2-nitroanilinu (19,69 g, 129,4 mM) v chloroformu (200 ml) se pod atmosférou dusíku přidá po kapkách roztok chloru (10,15 g, 285,9 mM) v chloroformu (100 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 30 °C. Reakční směs se míchá po dobu 3 dnů, načež se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 9:1, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového krystalického produktu.
Výtěžek: 6,03 g (25%), teplota tání: 68,5 až 69,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 187 (M+H), elementární analýza: C7H7C1N2O2.0,12 H2O
C(%) vypočteno 44,54 nalezeno 44,52
H(%) N(%)
3,86 14,84
3,78 14,87, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dý) 7,84 (d, J=l,7Hz), 7,59 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
b) 3-Chlor-5-nitrotoluen
K míchané směsi 2-chlor-4-methyl-6-nitroanilinu (7,39 g, 39,7 mM) a koncentrované kyseliny sírové (6,2 ml) v absolutním ethanolu (50 ml) mající teplotu 0 až 5 °C se pomalu přidá roztok dusitanu sodného (6,85 g, 99,3 mM) ve vodě (6 ml). V průběhu tohoto přídavku teplota reakční
-73CZ 286814 B6 směsi nesmí překročit 5 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 0,5 hodiny, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, až do okamžiku, kdy ustane uvolňování plynu z reakční směsi. Reakční směs se potom nechá vychladnout, načež se zahustí. Zbytek se suspenduje v etheru a potom zfiltruje za účelem oddělení pevného podílu. Filtrát se zahustí a zbytek se chromatografúje za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:9, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu.
Výtěžek: 6,25 g (92 %), teplota tání: 60,5 až 61 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 172 (M+H), elementární analýza:
C7H6C1NO2
C(%) H(%) N(%) vypočteno 49,00 3,52 8,16 nalezeno 49,05 3,53 8,16.
c) 3-Chlor-5-methylanilin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-chlor-5-nitrotoluen, se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 85 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 142 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dů) 6,56 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,65 (šir. s, 2H), 2,22 (s, 3H).
d) N-(3-Chlor-5-methylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8a, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 3-chlor-5-methylanilin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého kiystalického produktu.
Výtěžek: 95 %, teplota tání: 206 až 207 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 213 (M+H), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,26 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
e) 6-Chlor-4-methyl-lH-indol-2,3-dion a 4-chlor-6-methyl-lH-indol-2,3-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8b, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije N-(3-chlor-5-methylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, se získá směs požadovaných sloučenin ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 100 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 196 (M+H).
-74CZ 286814 B6
f) 7-Chlor-5-methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion a 5-chlor-7-methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4( 1 H)-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 26d, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije výše uvedená směs 6-chlor-4-methyl-lHindol-2,3-dionu a 4-chlor-6-methyl-lH-indol-2,3-dionu, se získá směs požadovaných sloučenin ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 75 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 212 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 11,78 (šir. s, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H);
tento produkt obsahuje dva isomery přibližně v poměru 1:1.
g) Methyl-2-amino-4-chlor-6-methylbenzoát a methyl-2-amino-6-chlor-4-methylbenzoát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8d, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije výše uvedená směs 7-chlor-5-methyl-2H3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionu a 5-chlor-7-methyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionu, se získá směs (1:1) požadovaných sloučenin ve formě světlehnědého pevného produktu. Získané isomemí sloučeniny se rozdělí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:9.
Isomer, který je eluován jako první, tj. methyl-2-amino-4-chlor-6-methylbenzoát, se izoluje ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 39 %, teplota tání: 54 až 55 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 200 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6) 6,66 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Isomer, který je eluován jako druhý, tj. methyl-2-amino-6-chlor-4-methylbenzoát, se izoluje ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 36 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 200 (M+H), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6) 6,49 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
h) Dimethyl-7-chlor-4—hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8e, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-4-chlor-6-methylbenzoát, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalů (po chromatografíi na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 4:1 a po rekrystalizaci z diethyletheru).
Výtěžek: 80 %, teplota tání: 117 až 119 °C,
-75CZ 286814 B6 hmotové spektrum (chemická ionizace): 310 (M+H), elementární analýza:
C14HI2C1NO5.0,79 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,91 4,22 4,32 nalezeno 51,91 4,20 4,24.
Příklad 38
9-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě světleoranžového krystalického produktu.
Výtěžek: 92 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza:
C12H8C1N3O3.0,6 CH3CO2HE . 0,06 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,37 3,36 13,35 nalezeno 50,36 3,25 13,25, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dé) 12,67 (s, 1H, vyměnitelný), 12,41 (s, IH, vyměnitelný), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
Výchozí dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a)Dimethyl-5-chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 8e, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-6-chlor-4-methylbenzoát (připravený v příkladu 37 g), se získá požadovaná sloučenina ve formě světlešedého krystalického produktu.
Výtěžek: 85 %, teplota tání: 197 až 199 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 310 (M+H), elementární analýza:
Ci4H12C1NO5.0,48 H2O
Cl(%) H(%) N(%) vypočteno 52,82 4,10 4,39 nalezeno 52,82 3,90 4,27.
-76CZ 286814 B6
Příklad 39
7-Chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
K míchané směsi dimethyl-7-chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,700 g, 2,25 mM) v ethanolu (20 ml) se přidá hydrazinhydrát (3,37 g, 67,4 mM). Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě se reakční směs zahustí při teplotě nepřesahující 30 °C. Zbytek se zředí dalším podílem ethanolu a znovu se zahustí při teplotě nepřesahující 30 °C. Zbytek se zředí ledovou kyselinou octovou a získaná směs se potom zahřívá na teplotu 90 až 100 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje diethyletherem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá červený pevný produkt. Rekrystalizací tohoto produktu z dimethylsulfoxídu se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžových krystalů.
Výtěžek: 0,41 g (65 %), teplota tání: vyšší než 390 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 280 (M+H), elementární analýza:
ChH6C1N3O2S. 0,7 (CH3)2SO
C(%) H(%) N(%) vypočteno 44,54 3,07 12,57 nalezeno 44,47 2,97 12,66, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 13,54 (s, 1H), 12,52 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,77 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=9,1, 2,0 Hz, 1H).
Výchozí dimethyl-7-chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se získá následujícím způsobem.
a) Dimethyl-7-chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Směs dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (1,5 g, 5,1 mM) a 2,4-bis(4methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo, 1,23 g, 3,04 mM) v toluenu (31 ml) se zahřívá pod dusíkovou atmosférou po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žlutohnědého pevného produktu.
Výtěžek: 1,18 g (75%).
Rekrystalizací části tohoto produktu z toluenu se získá požadovaná sloučenina ve formě jantarově zbarvených krystalů.
Teplota tání: 193 až 194 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 312, elementární analýza:
CI3H10ClNO4S
C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,09 3,23 4,49 nalezeno 49,89 3,23 4,36.
-77CZ 286814 B6
Příklad 40
2,3-Dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/naftyridin-l ,4-dion
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 6, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije diethyl-4-hydroxynaftyridin-2,3dikarboxylát, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu (po rekrystalizaci z dimethylsulfoxidu).
Výtěžek: 72,4 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 231 (M+H), elementární analýza:
CioHeNíOj .0,10 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,78 2,69 24,15 nalezeno 51,78 2,63 24,23, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,52 (s, 1H, vyměnitelný), 12,44 (s, 1H, vyměnitelný), 12,19 (s, 1H, vyměnitelný), 9,01 (m, 1H), 8,65 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,62 (m, 1H).
Výchozí diethyl-4-hydroxynaftyridin-2,3-dikarboxylát se připraví následujícím způsobem.
a) Kyselina 2-aminokarbonylnikotinová
Míchaným roztokem anhydridu kyseliny 2,3-pyridinkarboxylové (37,0 g, 248 mM) ve 2butanonu (500 ml) se po dobu 5 minut probublává plynný amoniak, načež se vyloučí bílá sraženina. Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě po dobu jedné hodiny se směs zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého krystalického produktu.
Výtěžek: 23,53 g, 57,1 %, teplota tání: 176,5 až 177,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 167 (M+H), elementární analýza:
C7H6N2O3
C(%) H(%) N(%) vypočteno 50,61 3,64 16,86 nalezeno 50,51 3,75 16,74.
b) Anhydrid kyseliny 8-azaisatové
K míchané směsi kyseliny 2-karboxyamidonikotinové (2,0 g, 12 mM) v dimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá najednou v jediné porci octan olovičitý (5,5 g, 12,4 mM). Po jednohodinovém zahřívání na teplotu 65 °C se reakční směs nalije do ledové vody (20 ml), načež se vyloučí sraženina. Získaná směs se zfiltruje za účelem izolace požadované sloučeniny ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 1,68 g (85%), teplota tání: 214,5 až 215,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 165 (M+H),
-78CZ 286814 B6
elementární analýza: | |||
C7H4N2O3 | |||
C(%) | H(%) | N(%) | |
vypočteno | 51,23 | 2,46 | 17,07 |
nalezeno | 51,05 | 2,43 | 17,21. |
c) Diethyl-4-hydroxynaftyridin-2,3-dikarboxylát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 15d, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije anhydrid kyseliny 8-azaisatové, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého oleje.
Výtěžek: 22,6 %, hmotové spektrum (chemická ionizace): 291 (M+H), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dó) 13,01 (s, 1H, vyměnitelný), 8,88 (m, 1H), 8,51 (dd, >8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,38 (q, J=7,l Hz, 2H), 4,23 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,26 (t, J=7,l Hz, 3H).
Příklad 41 l-(Benzoyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije benzoylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,57 g, (32 %), teplota tání: 348 až 353 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 368 (M+H), elementární analýza:
C18H10ClN3O4.0,25 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,1 2,84 11,29 nalezeno 58,3 2,96 11,28, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dá) 13,23 (s, 1H, vyměnitelný), 12,83 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,15-8,12 (m, 3H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,46 (dd, J=2,0, 8,7 Hz, 1H).
Příklad 42 l-(Isovaleryloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí sloučenina použije isovalerylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek: 28 %, teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 348 (M+H),
-79CZ 286814 B6
elementární analýza: | |||
C]6Hi4C1N3O4 | |||
C(%) | H(%) | N(%) | |
vypočteno | 55,3 | 4,06 | 12,10 |
nalezeno | 55,3 | 3,93 | 12,24, |
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,12 (s, IH, vyměnitelný), 12,75 (s, IH, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,11 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,49 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, IH), 2,61 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,16 (m, IH), 1,04 (d, J=6,7 Hz, 6H).
Příklad 43 l-(trimethylacetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije trimethylacetylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 68 %, teplota tání: 352 až 357 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 348 (M+H), elementární analýza:
Ci6H14C1N3O4.0,25 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 54,5 4,15 11,90 nalezeno 54,7 4,17 11,65, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,13 (s, IH, vyměnitelný), 12,73 (s, IH, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,11 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,47 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, IH), 1,38 (s, 9H).
Příklad 44 l-(Isobutyryloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije isobutyrylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 69 %, teplota tání: 328 až 335 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 334 (M+H), elementární analýza:
C15Hi2C1N3O5.0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,4 3,70 12,46 nalezeno 53,4 3,58 12,32, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-cU) 13,13 (s, IH, vyměnitelný), 12,76 (šir. s, IH, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,11 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,48 (dd, J=8,7,2,0 Hz, IH), 2,95 (septet, J=7,0Hz, IH), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 6H).
-80CZ 286814 B6
Příklad 45 l-(Propionyl)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije propionylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého prášku.
Výtěžek: 79 %, teplota tání: 275 až 278 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 320 (M+H), elementární analýza: C14H10CIN3O4.0,1 H2O
C(%) vypočteno 52,3 nalezeno 52,3
H(%) N(%)
3,20 13,10
3,31 13,14, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,13 (s, 1H, vyměnitelný), 12,75 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,7,2,0 Hz, 1H), 2,73 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Příklad 46 l-(Fenylacetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije fenylacetylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (po chromatografíckém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru pohybujícím se od 2:98 do 5:95 (eluční gradient)).
Výtěžek: 24 %, teplota tání: 278 až 282 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 382 (M+H), elementární analýza:
CI9H12C1N3O4 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
59,8 3,17 11,00
59,6 3,13 11,04, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,13 (s, 1H, vyměnitelný), 12,80 (s, 1H, vyměnitelný), 8,22 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,51 (dd, J=l,8, 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 4,12 (s, 2H).
Příklad 47
7,9-Dichlor-l-(fenylpropionyloxy)-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 19, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxy
-81 CZ 286814 B6 pyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědých krystalů (po rekrystalizaci z ethylacetátu).
Výtěžek: 21 %, teplota tání: vyšší než 395 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 430 (M+H), elementární analýza:
C20H13CI2N3O4
C(%) H(%) N(%) vypočteno 55,83 3,02 9,77 nalezeno 55,43 3,31 9,72, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dé) 13,16 (s, 1H, vyměnitelný), 12,71 (s, 1H, vyměnitelný), 8,09 (d, >2,0, 1H), 7,57 (d, >2,0, 1H), 7,27 (m, 5H), 3,03 (s, 4H).
Příklad 48
Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a isovalerylchloridu v pyridinu
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 18, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije isovalerylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého prášku.
Výtěžek: 42 %, teplota tání: 255 až 256 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 432 (M+H), elementární analýza:
C21H22CIN3O5.0,4 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 57,4 5,23 9,57 nalezeno 57,4 5,02 9,81, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,96 (s, 1H, vyměnitelný), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, >8,8, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (d, >6,8 Hz, 2H), 2,65 (d, >7,0 Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,05 (d, >6,7 Hz, 6H), 1,02 (d, >6,7 Hz, 6H).
Příklad 49
Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a propionylchloridu v pyridinu
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 18, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije propionylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě béžového pevného produktu.
Výtěžek: 36 %, teplota tání: 283 až 284 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 376 (M+H),
-82CZ 286814 B6
elementární analýza: | |||
CI7H14C1N3O5 | |||
C(%) | H(%) | N(%) | |
vypočteno | 54,3 | 3,76 | 11,20 |
nalezeno | 54,1 | 3,71 | 11,17, |
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,98 (s, 1H, vyměnitelný), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,77 (q, J=7,47 Hz, 2H), 1,22-1,13 (m, 6H).
Příklad 50
Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a isobutyrylchloridu v pyridinu
Za použití postupu, kterýje analogický s postupem popsaným v příkladu 18, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije isobutyrylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 18 %, teplota tání: 257 až 260 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 404 (M+H), elementární analýza: Ci9H18C1N3O5.0,8 H2O
C(%) vypočteno 54,6 nalezeno 54,3
H(%) N(%)
4,72 10,05
4,33 10,01, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,98 (šir. s, 1H, vyměnitelný), 8,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=1,9, 8,7 Hz, 1H), 3,69 (septet, J=6,9 Hz, 1H), 2,99 (septet, J=7,0 Hz, 1H), 1,33 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,21 (d, J=6,9 Hz, 6H).
Příklad 51
Diacylovaný produkt získaný z reakce 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu.
Výtěžek: 67 %, teplota tání: 315 až 320 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 382 (M+H), elementární analýza:
C15H9C12N3O5 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
47.14 2,37 11,00
47.15 2,36 11,04,
-83CZ 286814 B6 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,9 (s, 1H, vyměnitelný), 8,12 (d, >2,0,1H), 7,61 (d, >2,0,1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Příklad 52
Diacylovaný produkt získaný z reakce 2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Výtěžek: 61 %, teplota tání: 238 až 239 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 342 (M+H), elementární analýza:
C17H15N3O5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 59,82 4,43 12,31 nalezeno 59,85 4,41 12,41, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,69 (s, 1H, vyměnitelný), 7,97 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,68 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, >7,3 Hz, 1H), 3,25 (q, >7,3 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,14 (t, >7,3 Hz, 3H).
Příklad 53
Diacylovaný produkt získaný z reakce 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, přičemž se však jako výchozí látka použije 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 89 %, teplota tání: 313,5 až 314,5 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 362 (M+H), elementární analýza:
C16H12C1N3O5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,13 3,34 11,62 nalezeno 52,96 3,30 11,61, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSOd6) 12,71 (s, 1H, vyměnitelný), 8,00 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
-84CZ 286814 B6
Příklad 54
Diacylovaný produkt získaný z reakce 9-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-10-hydroxy-7methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 9-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého krystalického produktu.
Výtěžek: 76 %, teplota tání: 337 až 339 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 362 (M+H), elementární analýza:
C16HI2C1N3O5
C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,13 3,34 11,62 nalezeno 53,00 3,47 11,59, ]H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,74 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Příklad 55
Diacylovaný produkt získaný reakcí 9-brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dionu a anhydridu kyseliny octové v pyridinu
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 9-brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého krystalického produktu (po rekrystalizaci ze směsi dimethylsulfoxidu a methanolu).
Výtěžek: 75 %, teplota tání: 305 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 392 (M+H), elementární analýza:
C15H10BrN3O5.0,27 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 45,38 2,68 10,58 nalezeno 45,39 2,74 10,53, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 12,89 (s, 1H, vyměnitelný), 8,12 (dd, J=8,l, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Příklad 56
7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionhydrochlorid
Míchaná směs dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxylátu (2,0 g, 6,4 mM) a hydrazinmonohydrátu (9,26 ml, 191 mM) v ethanolu (40 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. V průběhu této doby se vytvoří oranžový pevný produkt a reakční směs zhoustne. Za účelem usnadnění míchání se přidá další množství ethanolu (60 ml). Po
-85CZ 286814 B6 ochlazení na okolní teplotu se reakční směs zfíltruje a oddělený pevný podíl se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá oranžový pevný produkt (1,89 g). Tento pevný produkt se suspenduje v methanolu (300 ml) a takto získanou míchanou suspenzí se potom probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík. Po zahřívání získané směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin se reakční směs ochladí na okolní teplotu a zfíltruje za účelem oddělení pevného podílu. Izolovaný pevný podíl se promyje methanolem, přičemž se po 20 hodinovém sušení ve vakuové sušárně při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě tmavooranžového prášku.
Výtěžek: 1,85 g (85 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 278 (M+H), elementární analýza:
CnHgCINsOj. 1,75 HC1 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
38.7 2,88 20,5
38.8 3,16 20,7, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-de) 8,32 (d, J=2,0Hz, 1H),
8,26 (šiř. d, J=8,5 Hz, 1H), 7,72 (šiř. d, J=9,4 Hz, 1H).
Příklad 57
10-(2-Karboxyethoxyamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion
Směs 10-(2-ethoxykarbonylethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4dion (0,08 g, 0,22 mM) a IN kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a zfíltruje. Izolovaný pevný oranžový produkt se promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového prášku.
Výtěžek: 0,07 g (97 %), teplota tání: 356 až 359 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 335 (M+H), elementární analýza:
ChHuCINA . 0,3 H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
49,4 3,44 16,47
49,3 3,23 16,25, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,50 (šir. s, 0,25 H, vyměň.), 12,65-12,30 (šir. m, 1,5H vyměň.), 9,66 (šir. s, 0,25 H, vyměň.), 8,41 (d, J=8,7 Hz, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 8,14 (m, 1H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 0,5H), 7,59 (d=7,8 Hz, 0,5H), 3,66-3,64 (šir. m, 2H), 2,69-2,60 (šir. m, 2H).
Výchozí 10-(2-ethoxykarbonylethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin1,4-dion se připraví následujícím způsobem.
a) 10-(2-Ethoxykarbonylethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion
Směs 7-chlor-2,3-dihydro-l 0-hydrazinopyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dionhydrochloridu (1,0 g, 2,9 mM, připravený v příkladu 56) a hydrochloridu ethylesteru beta-alaninu (49,0 g, 320 mM) v pyridinu (52 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu
-86CZ 286814 B6 hodin. Po ochlazení se intenzivně míchaná reakční směs pomalu zředí vodou (100 ml) a zfiltruje za účelem oddělení jemného pevného červeného produktu. Izolovaný pevný podíl se promyje vodou a chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 5:95, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný ester ve formě červeného prášku.
Výtěžek: 0,13 g (13 %), teplota tání: 258 až 260 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 363 (M+H),
elementární analýza: | ||
Ci6H15ClN4O4.0,1 H2O | ||
C(%) | H(%) | N(%) |
vypočteno 52,7 | 4,20 | 15,4 |
nalezeno 52,6 | 4,26 | 15,7, |
^-nukleární magnetickorezonanční | spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 13,50 (šír. s, 0,3H, |
vyměň.), 12,60-12,10 (šir. m, 1,7H, vyměň.), 9,60 (šiř. m, 0,3 H, vyměň.), 8,40-8,30 (šir. m, 1H), 8,16-8,12 (šir. m, 1H), 7,85 (šir. m, 0,3 H), 7,55 (šir. m, 0,7 H), 4,08 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Příklad 58
Triacylovaný produkt získaný reakcí 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-1,4-dionu s trimethylacetylchloridem v pyridinu
Směs 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (1,00 g, 3,8 mM) a trimethylacetylchloridu (4,68 ml, 38 mM) v pyridinu (15 ml) se míchá po dobu 7 dnů při okolní teplotě. Ochlazení (na lázni methanol/led) směs se zředí směsí ledu a methanolu (25 ml) za intenzivního míchání, přičemž se získá bílá suspenze. Tato suspenze se intenzivně míchá po dobu dalších 5 minut, načež se oddělí pevný podíl. Izolovaný pevný podíl se promyje směsí ledu a metanolu a odsaje se do sucha. Získaný produkt se suspenduje v methanolu (1200 ml) a opětovně zfiltruje. Pevný podíl se potom na filtru odsaje do sucha pod proudem dusíku, načež se po 20 hodinovém sušení za vakua při teplotě 100 °C získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 1,35 g (69 %), teplota tání: 296 až 297 °C, elementární analýza: C26H30ClN3O6
C(%) vypočteno 60,5 nalezeno 60,3
H(%) N(%)
5,86 8,14
5,80 8,19, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDC13) 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,098,06 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,69-7,65 (dd, >2,0 Hz, >9,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 1,42 (s,9H).
-87CZ 286814 B6
Příklad 59
10-Amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionhydrochlorid
Směs 4-amino-7-chlorchinolin-2,3-dikarboxamidu (1,3 g, 5,3 mM) a hydrazinmonohydrátu (7,64 ml, 158 mM) v ethanolu (56 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se získaná hutná směs ochladí na okolní teplotu. Směs se zfiltruje za účelem oddělení žlutého pevného podílu, který se promyje ethanolem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá zlatě zbarvený pevný produkt (1,32 g). Část tohoto produktu (0,90 g) se ve 2N kyselině chlorovodíkové zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se reakční směs ochladí a zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje vodou a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek: 0,71 g(65 %), teplota tání: vyšší než 400 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 263 (M+H), elementární analýza:
CHH7CIN4O2. HC1.0,5 H2O
C(%) vypočteno 42,9 nalezeno 43,0
H(%) N(%)
2,94 18,20
2,92 18,18, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 12,53 (šir. s, 1H, vyměň.), 11,26 (s, 1H, vyměň.), 10,90 (s, 1H, vyměň.), 8,86 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,83 (dd, >2,0,9,0 Hz, 1H).
Výchozí 4-amino-7-chlorchinolin-2,3-dikarboximid se připraví následujícím způsobem.
a) 4-Amino-7-chlorchinolin-2,3-dikarboximid
Chlazeným (na lední lázni) míchaným roztokem dimethyl-4,7-dichlorchinolin-2,3-dikarboxylátu (1,90 g, 6,05 mM) v methanolu (200 ml) se po dobu 10 minut probublává plynný amoniak. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu 260 °C v tlakové nádobě z nerezavějící oceli po dobu 1 hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu. Získaná směs se zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje methanolem a vysuší za vakua při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě zeleného pevného produktu.
Výtěžek: 1,53 (100 %), teplota tání: vyšší než 300 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 248 (M+H), elementární analýza:
CnHéCINaOí
C(%) H(%) N(%) vypočteno 53,3 2,44 16,97 nalezeno 53,3 2,62 16,91, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dó) 11,35 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,05 (d, >2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, >8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, >8,9, 2,2 Hz, 1H).
-88CZ 286814 B6
Příklad 60
Diacylovaný produkt získaný reakcí 10-amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin1,4-dionhydrochloridu s anhydridem kyseliny octové v pyridinu
Směs 10-amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionhydrochloridu (1,00 g,
3,3 mM) v anhydridu kyseliny octové (16 ml) a pyridinu (16 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Získaná směs se zfiltruje a izolovaný pevný podíl se promyje anhydridem kyseliny octové a vysuší, přičemž se získá světlehnědý prášek. Tento produkt se míchá v methanolu (65 ml) po dobu dvou hodin při okolní teplotě a získaná suspenze se zfiltruje. Izolovaný pevný podíl se promyje methanolem a vysuší za vakua při teplotě 100 °C po dobu 65 hodin, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého produktu.
Výtěžek: 0,66 g (58 %), teplota tání: 221 až 223 °C, hmotové spektrum (chemická ionizace): 347 (M+H), elementární analýza:
C15HhC1N4O4 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
52,0 3,20 16,20
51,6 3,34 16,14, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dí) 9,67 (šir. s, 1H, vyměň.), 9,21 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,57 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=2,2, 9,1 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Příklad 61
7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
K míchané suspenzi 7-chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (1,00 g, 3,8 mM) ve vodě (40 ml) se přidá cholinhydroxid (0,86 ml, 3,8 mM, 50% hmotn., vodný roztok). K získanému roztoku se přidá toluen (250 ml) a směs se zahustí ve vakuové odparce. Zbytek se zředí toluenem (250 ml) a získaná směs se opětovně zahustí, přičemž se získá žlutý zbytek. Tento zbytek se míchá po dobu 60 hodin s methanolem (25 ml) a získaná suspenze se zfiltruje za účelem oddělení pevného produktu, který se promyje methanolem (3 ml) a suší pod proudem dusíku po dobu jedné hodiny. Po dalším vakuovém sušení při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek: 0,76 g (55 %), teplota tání: 267 až 269 °C, elementární analýza: C11H5CIN3O3. C5H14NO
C(%) vypočteno 52,4 nalezeno 52,2
H(%) N(%)
5,22 15,30
5,22 15,03, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 14,72 (s, 1H, vyměň.), 11,16 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,20 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,79 (t, J=2,16Hz, 1H), 7,33-7,29 (dt, J=2,13 Hz, J=8,76 Hz, 1H), 5,40 (šir. m, 0,7 H, vyměň.), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,11 (s,9H).
-89CZ 286814 B6
Příklad 62
7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion ve formě dicholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2,1 molámího ekvivalentu cholinhydroxidu, se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopického pevného žlutého produktu.
Výtěžek: 80 %, teplota tání: 175 až 178 °C, elementární analýza:
CHH4CIN3O3.2C2H14NO . H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 51,7 7,02 14,35 nalezeno 51,4 6,86 14,30, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dó) 8,06 (d, J=8,7 Hz, 1H),
7,53 (šir. m, 1H), 6,96 (šir. m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,15 (s, 18H).
Příklad 63
2,3-Dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/-chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě matně žlutého prášku.
Výtěžek: 100 %, teplota tání: 227 až 229 °C, elementární analýza:
Ci3Hi0N3O3 . C5HI4NO . 0,5 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 58,5 6,82 15,1 nalezeno 58,9 6,95 14,7, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-dů) 10,98 (šir. s, 1H, vyměň.), 7,62 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,l Hz, 1H), 7,01 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,51-3,34 (m, 4H), 3,10 (s, 9H), 1,22 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Příklad 64
7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě tetrabutylamoniové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako báze použije tetrabutylamoniumhydroxid, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek: 47 %, teplota tání: 187 až 189 °C,
-90CZ 286814 B6 elementární analýza:
C11H5CIN3O3.0,9 (C4H9)4N . 0,5 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 62,3 7,90 11,15 nalezeno 62,2 7,64 10,74, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 14,71 (s, 1H, vyměň.), 11,14 (šir. s, 1H, vyměň.), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,78 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,30 (dt, J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,15 (m, 8H), 1,61-1,51 (šir. m, 8H), 1,36-1,24 (m, 8H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 12H).
Příklad 65
7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7,9-dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu (po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru).
Výtěžek: 30 %, teplota tání: 220 až 222 °C (rozkl.), elementární analýza:
Cn^ClzNjOj. C2H14NO . 0,4 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,05 4,64 13,72 nalezeno 47,08 4,70 13,54, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-dí) 14,83 (s, 1H, vyměň.), 11,24 (s, 1H, vyměň.), 7,72 (d, J=2,0, 1H), 7,30 (d, J=2,0, 1H), 3,82 (t, J=5,0,1H), 3,38 (t, J=5,0, 2H), 3,11 (s, 9H).
Příklad 66
7-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
K suspenzi 7-brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dionu (0,600 g, 1,95 mM) v methanolu (20 ml) se přidá cholinhydroxid (0,24 g, 1,98 mM, 45% roztok v methanolu). Získaný roztok se zahustí a pevný žlutý zbytek se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 0,62 (78 %), teplota tání: 227,5 až 228,5 °C, elementární analýza: CnHsBrNaOj. C5Hi4NO . 0,6 C5H5OH . 0,2 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 46,69 5,24 12,66 nalezeno 46,73 5,33 12,31, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 14,71 (s, 1H, vyměň.), 11,16 (s, 1H, vyměň.), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,8 Hz, 1H),
-91 CZ 286814 B6
5,3 (šir. s, 1H, vyměň.), 4,35 (šir. s, 0,6H, vyměň., OH ethanolu), 3,84 (s, 2H), 3,42 (m, 3,5H, včetně CH2 ethanolu), 3,11 (s, 9H), 1,05 (t, J=7,0 Hz, 2H, CH3 ethanolu).
Příklad 67
7-Chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžových krystalů.
Výtěžek: 52 %, elementární analýza: C16H19C1N4O3S vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
50,19 5,00 14,63
50,23 4,98 14,72, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 14,82 (s, 1H, vyměň.), 11,43 (s, 1H, vyměň.), 8,85 (dd, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,51 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H), 5,30 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 9H).
Příklad 68
7-Brom-2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-brom-2,3-HÍihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 64 %, teplota tání: 197 až 199 °C, elementární analýza:
Ci3H9BrN3O3. C5H14NO . H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 47,27 5,51 12,25 nalezeno 47,30 5,19 12,16, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-de) 15,43 (s, 1H, vyměň.), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,36 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,11 (s, 9H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).
-92CZ 286814 B6
Příklad 69
7-Chlor-2,3-dihydro-9-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 7-chlor-2,3-dihydro-9-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 96 %, teplota tání: 210,5 až 212,5 °C, elementární analýza:
C)2H7C1N3O3 . C5H14NO . 0,25 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,99 5,62 14,53 nalezeno 53,07 5,57 14,25, 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO-d6) 15,35 (s, 1H, vyměň.), 11,10 (s, 1H, vyměň.), 7,59 (d, J=l,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=l,6 Hz, 1H), 5,36 (šir. s, vyměň., 1H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 9H), 2,89 (s, 3H).
Příklad 70
9-Chlor-2,3-dihydro-7-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 9-chlor-2,3-dihydro-7-methyl-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 92 %, teplota tání: 190 až 192 °C, elementární analýza:
Ci2H7C1N3O3 . C5HI4NO . 0,26 H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 52,96 5,63 14,53 nalezeno 52,96 5,67 14,34, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, DMSO—d6) 15,28 (s, 1H, vyměň.), 11,08 (s, 1H, vyměň.), 7,50 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,31 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (šir. s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 2,39 (s, 3H).
Příklad 71
2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jodpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion ve formě cholinové soli
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 2,3-dihydro-10-hydroxy-7-jodpyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 75 %, teplota tání: 219 až 220 °C,
CZ 286814 B6 |
elementární analýza:
C11H5JN3O3. C5H14NO
Cl(%) H(%) N(%) vypočteno 41,94 4,18 12,23 nalezeno 41,84 4,23 12,10, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, DMSO-d6) 14,71 (s, 1H, vyměň.), 11,13 (s, 1H, vyměň.), 8,19 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 1,4 Hz, 1H), 5,30 (šir. s, 1H, vyměň.), 3,83 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 9H).
Příklad 72
V tomto příkladu jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkových forem obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, například některou ze sloučenin uvedených v předcházejících příkladech (tato sloučenina zde bude označena jako „sloučenina X“). Tyto farmaceutické formy jsou vhodné pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.
a) Tableta | mg/tableta |
Sloučenina X Manit Natrium-kroskarmelóza Kukuřičný škrob Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý | 50,0 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0. |
b) Kapsle | mg/kapsle |
Sloučenina X Manit Natrium-kroskarmelóza Stearát hořečnatý | 10,0 488,5 15,0 1,5. |
Výše uvedené formulace se získají konvenčními postupy, které jsou ve farmaceutickém průmyslu velmi dobře známé. Tablety mohou být entericky povlečeny konvenčním způsobem, přičemž se například ovrství povlakem acetát-ftalátem celulózy.
Příklad 73
V tomto příkladu je uvedena formulace vhodná pro paranterální podání, která jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje sloučeninu z příkladu 2.
Parenterální formulace | mg/ml |
Sloučenina Meglumin Dextróza, bezvodá Sterilní voda pro injekce, doplnit na | 10,0 19.5 39.5 1 ml. |
Uvedený roztok byl připraven konvenčním postupem, který je ve farmaceutickém průmyslu velmi dobře znám.
Obecné formulace obsahující uvedenou skupinu sloučenin nebo jejich solí, jiných než acylované sloučeniny, mohou být připraveny solubilizací účinné sloučeniny ve vodném megluminovém (Nmethylglukamin) roztoku, obsahujícím ekvimolámí množství (nebo molámí přebytek v případě obtížné solubilizace) megluminu vzhledem k účinné sloučenině. Cholinové soli jsou výhodnými látkami při přípravě těchto formulací. K nastavení osmolality formulace mohou být přidány příslušné farmaceutické pomocné látky, například dextróza. K doplnění roztoku na finální objem se přidá voda pro injekce. Za účelem solubilizace účinné sloučeniny mohou být alternativně použity i jiné aminové báze, například trimethamin nebo 1-arginin.
Příklad 74
Tato formulace se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 73, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se namísto sloučeniny z příkladu 2 použije cholinová sůl sloučeniny X.
Claims (5)
1. Pyridazino/4,5-b/chinolin obecného vzorce AI (AI) ve kterém
Q znamená o OR nebo
R1 a R2 nezávisle jeden na drahém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a atomem, ke kterému je uvedená skupina připojena, je methylenová skupina, a COR8, kde R8 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až
-95CZ 286814 B6
12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, ORC, CO2RC, NRC2 nebo CONRC2, kde Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NRC2 nebo CONRC 2, potom dva zbytky Rc tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7-členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R3 znamená atom vodíku, amino-skupinu, hydrazino-skupinu, hydroxy-skupinu nebo thiohydroxy-skupinu, kruh A je zvolen ze zbytků obecných vzorců Ia až Ih
-96CZ 286814 B6 ve kterých
R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy io substituovanou trifluormethylovou skupinou, nitro-skupinou, cyklopropylovou skupinou,
CN, ORd, CO2Rd2 nebo NRd 2, kde každý Rd je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina 15 nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chínolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, di- nebo triacylovány skupinou obecného vzorce
-97CZ 286814 B6
R8COX, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a
R8 znamená (1) atom vodíku, (2) nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů anebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, které jsou substituovány skupinou zvolenou z množiny, zahrnující CN, ORC, CO2Rc, NRC2 nebo CONRc2, kde Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu nebo feny laiky lovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž fenylové zbytky předcházejících skupin jsou nesubstituovány nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituentem zvoleným z množiny, zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž, když uvedenou skupinou je NRC2 nebo CONRc2, potom dva zbytky Rc tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený 4- až 7členný kruh zvolený z množiny zahrnující piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a azetidinylovou skupinu, nebo (3) pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, nebo (4) nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, anebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 12 uhlíkových atomů, které jsou jednou, dvakrát nebo třikrát substituovány substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, aminoskupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž kruhová amino-skupina, hydrazino-skupina, hydroxy-skupina, thiohydroxy-skupina nebo dusík nebo substituent kyslíku oxo-skupiny pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce I jsou buď nesubstituovány nebo mono-, di- nebo trialkylovány skupinou R12X, kde X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu a
R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo
2. Pyridazino/4,5-b/chinolin podle nároku 1 obecného vzorce I
5 ve kterém R3 a kruh A mají významy uvedené v nároku 1.
3. Pyridazino/4,5-b/chinolin podle nároku 1 obecného vzorce Γ ve kterém R1, R3 a kruh A mají významy uvedené v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
3 uhlíkové atomy nebo alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, za předpokladu, že mezi každou dvojnou nebo trojnou vazbou a uvedenou odlučitelnou skupinou X se nachází methylenová skupina, nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenylová skupina je nesubstituována nebo jednou, dvakrát nebo třikrát substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, amino-skupinu, hydroxy-skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a (CH2)mCOORa, kde Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až
4. Pyridazino/4,5-b/chinolin podle nároku 1 zvolený z množiny zahrnující (a) 7-chlor-2,3-dihydroxy-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (b) 7,9-dichlor-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion,
20 (c) 7-brom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (d) 7,9-dibrom-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l,4-dion, (e) 7-chlor-9-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (f) 7-brom-9-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypiridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (g) 7-chlor-9-jod-2,3-dihydro-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion,
25 (h) 7-brom-9-ethyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (i) 7-chlor-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (k) 9-ethyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion, (l) 9-chlor-7-methyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-l ,4-dion,
30 (m) 3-acetyl-l-(acetyl)-7-chlor-l0-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, (n) 7-chlor-l0-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on a (o) 3-acetyl-l-(acetyloxy)-7,9-dichlor-10-hydroxypyridazino/4,5-b/chinolin-4(3H)-on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-99CZ 286814 B6
5. Způsob přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu obecného vzorce AI (AI)
5 ve kterém A, R2 a R3 mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že zahrnuje
a) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, ve které R13 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy o
i) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV (IV)
15 ve kterém A a R3 mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4 a R13 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, s hydrazinem nebo ii) uzavření kruhu v odpovídajícím 2,3-bihydrazinokarbonylchinolinu obecného vzorce IVa (IVa) ve kterém A a R3 mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4,
b) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, ve které R3
25 znamená amino-skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce IVb
-100CZ 286814 B6 (IVb) ve kterém A a R3 mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4, s hydrazinem,
c) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, který je alkylován způsobem definovaným v nároku 1, buď
i) reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím alkylačním činidlem obecného vzorce R12X, ve kterém R12 má význam požadovaný pro R1 nebo R2 a X znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu, nebo ii) reakci odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV ve kterém A a R3 mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 4 a R13 má výše uvedený význam, s odpovídajícím substituovaným hydrazinem obecného vzorce r'NHNHR2, ve kterém R1 nebo/a R2 znamenají alkylovou skupinu definovanou v nároku 1 nebo atom vodíku, přičemž alespoň jeden z R1 a R2 znamená alkylovou skupinu,
d) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, který je acylován způsobem definovaným v nároku 1, reakci v přítomnosti báze odpovídajícího pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídajícím acylačním činidlem obecného vzorce R8COX', ve kterém X' znamená konvenční odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující atom chloru, karboxylátovou skupinu, atom jodu a atom bromu,
e) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, který je monoalkylován způsobem definovaným v nároku 1, hydrolýzu odpovídajícího pyridazino/4,5b/chinolinu, který je diacylován způsobem definovaným v nároku 1, nebo
f) za účelem přípravy pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4, ve kterém R3 znamená karboxyalkylamino-skupinu, hydrolýzu odpovídajícího esteru, ve kterém R3 znamená (C i-C3)alkylkarboxyalkylamino-skupinu a případně za účelem přípravy farmaceuticky přijatelné soli pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4 reakci získaného pyridazino/4,5-b/chinolinu s odpovídající bází poskytující fyziologicky přijatelný kationt.
-101 CZ 286814 B6
6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje pyridazino/4,5-b/chinolin podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo ředidlo.
4 uhlíkové atomy a m znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
-98CZ 286814 B6
5 7. Použití pyridazino/4,5-b/chinolinu podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva určeného pro léčení neurologických poruch.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919109973A GB9109973D0 (en) | 1991-05-09 | 1991-05-09 | Therapeutic compositions |
GB929202991A GB9202991D0 (en) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS139692A3 CS139692A3 (en) | 1992-11-18 |
CZ286814B6 true CZ286814B6 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=26298868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS19921396A CZ286814B6 (cs) | 1991-05-09 | 1992-05-07 | Pyridazino/4,5-b/chinoliny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto chinoliny obsahující |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5604227A (cs) |
EP (1) | EP0516297B1 (cs) |
JP (1) | JP3279633B2 (cs) |
KR (1) | KR100231095B1 (cs) |
AT (1) | ATE144707T1 (cs) |
AU (1) | AU642086B2 (cs) |
CA (1) | CA2067537A1 (cs) |
CZ (1) | CZ286814B6 (cs) |
DE (1) | DE69214881T2 (cs) |
DK (1) | DK0516297T3 (cs) |
ES (1) | ES2093782T3 (cs) |
FI (1) | FI102754B (cs) |
GB (1) | GB9208511D0 (cs) |
GR (1) | GR3021512T3 (cs) |
HU (2) | HUT61302A (cs) |
IE (1) | IE921294A1 (cs) |
IL (1) | IL101711A0 (cs) |
MY (1) | MY108482A (cs) |
NO (1) | NO180619C (cs) |
NZ (1) | NZ242540A (cs) |
SK (1) | SK280336B6 (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676053B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
GB9420590D0 (en) * | 1993-10-22 | 1994-11-30 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
GB9411955D0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-08-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9422894D0 (en) * | 1994-11-12 | 1995-01-04 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
US6214826B1 (en) | 1994-11-12 | 2001-04-10 | Zeneca Limited | Pyridazino quinoline compounds |
GB9507318D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Zeneca Ltd | Alpha substituted pyridazino quinoline compounds |
US5776935A (en) | 1996-07-25 | 1998-07-07 | Merz & Co. Gmbh & Co. | Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission |
US6861442B1 (en) * | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
CN1349507A (zh) * | 1999-03-31 | 2002-05-15 | 巴斯福股份公司 | 吡啶-2,3-二甲酰胺类化合物 |
US6417394B2 (en) * | 2000-04-05 | 2002-07-09 | Bristol Myers Squibb Pharma Company | Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
KR100965861B1 (ko) | 2002-10-24 | 2010-06-24 | 삼성전자주식회사 | 이동통신 시스템에서 복합 재전송 제어 장치 |
GB0525068D0 (en) * | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208511A patent/GB9208511D0/en active Pending
- 1992-04-22 IE IE129492A patent/IE921294A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 AU AU15213/92A patent/AU642086B2/en not_active Ceased
- 1992-04-28 IL IL101711A patent/IL101711A0/xx unknown
- 1992-04-28 MY MYPI92000780A patent/MY108482A/en unknown
- 1992-04-29 NZ NZ242540A patent/NZ242540A/en unknown
- 1992-04-29 CA CA002067537A patent/CA2067537A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-04 HU HU9201486A patent/HUT61302A/hu unknown
- 1992-05-06 DE DE69214881T patent/DE69214881T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 DK DK92304084.4T patent/DK0516297T3/da active
- 1992-05-06 EP EP92304084A patent/EP0516297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-06 AT AT92304084T patent/ATE144707T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 ES ES92304084T patent/ES2093782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-07 CZ CS19921396A patent/CZ286814B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1396-92A patent/SK280336B6/sk unknown
- 1992-05-08 KR KR1019920007938A patent/KR100231095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 NO NO921841A patent/NO180619C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 FI FI922099A patent/FI102754B/fi active
- 1992-05-11 JP JP11728592A patent/JP3279633B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-13 US US08/421,133 patent/US5604227A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 US US08/427,469 patent/US5599814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-23 HU HU95P/P00416P patent/HU211149A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-05 US US08/689,259 patent/US5733910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-15 US US08/700,654 patent/US5739133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 GR GR960402628T patent/GR3021512T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4790703B2 (ja) | 環式化合物 | |
TWI465437B (zh) | 適合作為jak及其它蛋白質激酶抑制劑之氮雜吲哚 | |
KR101528688B1 (ko) | 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 | |
ES2360933T3 (es) | Derivados de heteroarilo condensados. | |
JP2011526295A (ja) | 5員および6員複素環化合物 | |
JP2006521398A (ja) | TGFβの二−環式ピリミジン阻害剤 | |
CZ286814B6 (cs) | Pyridazino/4,5-b/chinoliny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto chinoliny obsahující | |
JP2001508800A (ja) | 血管形成阻害活性を有するフタラジン | |
PL180679B1 (en) | Derivatives of pyridazinoquinoline | |
AU2012382875A1 (en) | Compound as WNT signaling inhibitor, composition, and use thereof | |
MXPA02003958A (es) | Naftiridinas condensadas como inhibidores de la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). | |
JPWO2004108724A1 (ja) | 3環系化合物 | |
KR20190039781A (ko) | 스피로환 함유 화합물 및 이의 약제학적 용도 | |
SK4082000A3 (en) | COMPOUND CONTAINING DIBENZOCYCLOHEPTENE NUCLEUS, PROCESS FOR THEì (54) PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTA | |
JP2019501954A (ja) | 1,4−ジカルボニル−ピペリジル誘導体 | |
NZ507259A (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use | |
JP4853824B2 (ja) | キノロン誘導体を有効成分とする医薬組成物 | |
WO2016127455A1 (zh) | 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用 | |
WO2002102792A1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
AU2002327182A1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
CN116262750A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030507 |