KR100231095B1 - 피리다진디온 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 분해성 아미노산 길항물질이며, 신경계 질병의 치료에서와 같이 상기 길항 작용이 요구될 때 유용한 하기 일반식의 피리다지노[4,5-b]퀴놀린, 및 이의 약학적으로 유용한 염에 관한 것이다 :
본 발명은, 활성성분으로서 피리다지노[4,5-b]퀴놀린을 함유한 약학적 조성물 및 신경계 질병의 치료방법을 제공한다.

Description

피리다진디온 화합물
본 발명은 사람과 같은 포유동물의 일반적인 신경계 질병을 치료하는데 유용한 피리다진디온 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 상기 화합물은 졸중(stroke) 및/또는 다른 신경변성(神經變性) 질병, 예컨대 저혈당증, 뇌성마비, 일과성 뇌성 허혈성 발작, 분만기 가사, 질병, 정신병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 올리브교소뇌 위축, 후천성 면역결핍증 및 이와 관련된 치매에서와 같은 바이러스-유발 신경변성, 물에 빠진 것으로 인한 산소 결핍증, 척수 외상, 뇌 외상, 및 만성 통증을 치료하고, 약물 및 알콜 금단 증상을 방지하고, 아편 진통제에 대한 내성 및 의존성을 억제하는데 유용하다. 특히, 본 발명은, 졸중 및 이로 인해 초래될 수 있는 관련된 기능 손상에 의해 유발될 수 있는 것과 같은 신경계 변성을 감소시키는데 유용한 신규의 피리다진디온 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 사용하는 치료는, 허혈 상태 후에 화합물을 투여하여 허혈의 영향을 완화시키는 것과 같이 치유 또는 치료를 위한 것이다. 또한, 예를 들면, 졸중을 일으킬 수 있는 환자에게 허혈증이 발생할 수 있다는 예상하에 화합물을 투여함으로써 치료는 예방적일수 있다.
허열증 상태가 흥분성 아미노산 글루타메이트 및 아스파르테이트의 세포외 농도를 급격히 증가시킬 수 있으며 이는 신경원세포(neuronal) 흥분을 연장시켜 뇌 신경세포의 세포외 부위에서 세포내 부위로의 칼슘의 대량 유입을 야기할 수 있다. 과량으로 유입된 칼슘은 다단계 증상을 유도하여 세포 이화 작용을 야기하고, 결국에는 세포를 죽게 한다. N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 복합체는 허혈성 증상에 따른 세포 괴사를 유도하는 다단계 증상에서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 흥분성 아미노산 길항 물질로서 작용하기 때문에, 다양한 신경변성 질병에 유용할 수 있다. 이들은 글루타메이트 결합 부위의 알로스테릭 변조를 통해서, 특히 NMDA 수용체 복합체상의 스트리키닌 -무감성 글리신 수용체의 길항 물질로서 작용함으로써 간접적으로 작용할 수 있다. 또한 이들은 NMDA 수용체 복합체상의 글루타메이트 부위 자체와 결합함으로써 직접적으로 작용할 수 있다.
본 발명에서는, 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 일반식 R8COX'를 갖는 아실화제를 사용하여 일밥식 (I)의 화합물을 모노아실화, 디아실화, 또는 트리아실화시켜 얻은 화합물, 또는 일반식 R12X를 갖는 알킬화제를 사용하여 일반식 (I)의 화합물을 모노알킬화, 디알킬화, 또는 트리알킬화시켜 얻은 생성물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 신경계 질병의 치료에 적합한 약학 조성물을 제공한다 :
상기 일반식(I)에서, R3은 수소, 아미노, 히드라지노, 히드록시 및 티오히드록시로부터 선택되고 :
고리 A는 상기 일반식(Ia)-(Ih)로서 표시된 군으로부터 선택되며, 이때, (3), NRg2(이때, 각각의 Rg는 독립적으로 상기 언급된 Re의 정의중 하나가 될 수 있거나 두개의 Rg기가 이들에 결합된 질소와 함께 포화 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다),
(4) 피리딜, 피리딜(1-12C) 알킬,
(5) 페닐, 및 페닐(1-4C) 알킬(이때, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C) 알킬, 및 (1-4C) 알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환제로 치환될 수 있다)로부터 선택되며;
상기 일반식 R12X에서, X는 통상의 이탈기이며,
R12는 이중 또는 삼중 결합을 함유L할 수 있는 (1-4C)알킬(단, 이중 또는 삼중 결합이 존재하는 경우에는, 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 기사이에 메틸렌기가 개재한다), 페닐(1-4C)알킬(이때, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C) 알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다), 및 (CH2)mCOORa(이때, Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, m은 1-6이다)로부터 선택된다.
화합물 (1) 티에노[2', 3':5.6]피리도[2,3-d] 피리디진-5,8,9(4H,6H,7H)-트리온 및 (2) 티에노[3', 2':5.6]피리도[2,3-d]피리다진-4,5,8(6H,7H,9H)-트리온은 문헌 [예; J. Heterocyclic Chem., 28, 205, (1991)]에 공지되어 있다. 명명된 상기 화합물들은 상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 범주에 포함되는 화합물의 호변이성질체 형태이다. 즉, 상기의 각각은
(1) R3=히드록시이고, R1, R2, R4및 R5=H인 하기 일반식(IIh), 및
(2) R3=히드록시이고, R1, R2, R5및 R6=H인 하기 일반식 (IIf)이다. :
일반식 (I)의 범주에 포함되는 다른 화합물들은 문헌(예를 들어, Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard 등, Bull. Soc. Chim Fr., 1588, (1972); 및 Reid 등, Chem. Ber., 85, 204 (1952)]에 공지되어 있는데, 예를 들면 (a) 고리 A가 일반식(Ia)이며, R3~R7=H인 일반식 (I)의 화합물 ;(b) 고리 A가 일반식 (Ia)이며, R3=H, R4~R5=OCH3, R6~R7=H인 일반식(I)의 화합물; 및 (c) 고리 A가 일반식(Ia)인 일반식(I)의 특정한 모노아세틸화 및 디아세틸화 유도체가 있다.
일반식(I), 이의 알킬화 유도체 및 이의 아실화 유도체의 범주에 포함되는 나머지 화합물들은 신규한 것으로 믿어지며(이들이 도시될 수 있는 임의의 구체적인 호변 이성질체 또는 위치 이성질체 형태에 관계없이), 본 발명의 부가적 특징으로서 제공된다. 신규한 화합물은 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물, 이의 알킬화 유도체 및 이의 아실화 유도체를 포함하지만 하기와 같은 화합물은 제외시킨다.
(a) 고리 A가 일반식 (If) 또는 (Ih)이며, R4, R5, 및 R6는 수소이고, R3는 히드록시(또는 호변이성질체적으로 균등한 옥소)인 일반식(I)의 화합물;
(b) 고리 A가 일반식 (Ia)이고, R3-R7이 각각 수소인 일반식(I)의 화합물;
(c) 고리 A가 일반식 (Ia)이고, R3-R7이 각각 수소인 일반식(I)의 화합물을 모노아세틸화, 디아세틸화, 또는 디에틸화시켜 수득한 생성물인 화합물;
(d) 고리 A가 일반식(Ia)이고, R4및 R5가 각각 OCH3이고, R3가 수소이고, R6-R7이 수소인 일반식(I)의 화합물.
상기에서 광범위하게 정의된 군의 화합물에 포함되는 구체적인 하부군은, 하기 일반식 (I') 또는 (I'')의 특정한 위치 이성질체를 갖는 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다;
상기 식에서, R1및 R2는
수소,
이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬(단, 이중 또는 삼중 결합이 존재하는 경우에는 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 원자 사이에 메틸렌기가 개재한다) 및
COR8로부터 독립적으로 선택되며
[이때, R8는
(1) (1-12C)알킬{이때 (1-12C)알킬은 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있거나,
(a) CN, ORe, 및 CO2Re(이때, Re는 수소, (1-4C) 알킬, 페닐 및 페닐(1-4C) 알킬으로부터 선택되며, 여기에서 페닐 고리는 할로 ,아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시로부터 선택된 0-3개의 치혼체로 치환될 수 있다);
(b) NRf 2및 CONRf 2[이때, (i) NRf 2인 경우, 각각의 Rf는 Rh, CORh및 COORh로부터 독립적으로 선택되고, (ii) CONRf 2인 경우, 각각의 Rf는 Rh의 정의로부터 독립적으로 선택되거나 (이때 Rh는 상기 언급된 Re의 정의 중 하나일수 있다) 또는 상기의 두가지 기, NRf 2및 CONRf 2각각에 대해, 두개의 Rf가 이들에 결합된 질소와 함께 포화 4-원 내지 7-원 고리를형성한다]로부터 선택된기를 포함할 수 있다},
(2) NRg 2(이때, 각각의 Rg는 상기 언급된 Re의 정의 중 하나일수 있거나, 두 개의 Rg기가 이들에 결합된 질소와 함께 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다),
(3) 피리딜, 피리딜(1-12C) 알킬, 및
(4) 페닐, 페닐(1-4C)알킬 (이때, 페닐 고리는 할로, 아미노 ,히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬, 및 (1-4C) 알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환제로 치환될 수 있다)로부터 선택되며];
R3는 수소, 히드라지노, OR9, NHR10및 SR9로부터 선택되며,
이때 R9은
(i) 수소,
(ii) 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C) 알킬(단, 이중 또는 삼중 결합이 존재하는 경우에는 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 산소, 질소 또는 황 사이에 메틸렌기가 개재한다),
(iii) (CH2)pCOORc(이때, Rc는 수소 또는 (1-4C) 알킬이고, p는 1-6이다)으로부터 선택되며;
R10은 수소 및 (CH2)nCOORb로부터 선택되며(이때, Rb는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, n은 1-6이다);
고리 A는 상기 일반식((Ia)-(Ih)로서 나타낸 군으로부터 선택되고, 이때, R4, R5, R6및 R7은 수소, 할로, 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C) 알킬, (1-3C)퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸로 치환된 (1-3C)알킬, 니트로, ORd, CO2Rd,CONRd 2, CN, NRd 2및 시클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 Rd는 수소 및 (1-4C)알킬으로부터 선택된다.
보다 구체적인 하부군은 일반식(I') 및 (I'')의 특정한 위치 이성질체를 갖는 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다(이때, R1및 R2는 바로 직전에 주어진 COR8의 정의로부터 독립적으로 선택된다).
부가적인 하부군은, R3는 수소, 히드라지노, 아미노, 히드록시, 및 티오히드록시로부터 선택되고 고리 A는 상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다.
부가적인 하부군은 바로 직전의 부가적인 하부군에 포함되는 임의의 화합물을 모노아실화 및 디아실화시켜 수득한 화합물을 포함한다.
상기 정의에 포함되는 화합물들은, 일반식(I)의 화합물, 이의 알킬화 유도체 및 이의 아실화 유도체의 수많은 부가적인 하부군을 포함하며, 예를 들면
(a) 하기 일반식 (IIa)의 화합물 ;
(b) 하기 일반식 (IIb)의 화합물 ;
(c) 하기 일반식 (IIc)의 화합물 ;
(d) 하기 일반식 (IId)의 화합물 ;
(e) 하기 일반식 (IIe)의 화합물 ;
(f) 하기 일반식 (IIf)의 화합물 ;
(g) 하기 일반식 (IIg)의 화합물 ;
(h) 하기 일반식 (IIh)의 화합물이 있다.
상기 일반식 (IIa)-(IIh)에서, 상기의 구체적인 일반식을 편리하게 거론하기 위해서, R1및 R2에 상응하는 정의가 수소를 추가로 포함하는 것을 제외하고는, R1-R7은 상기 정의된 바와 같다. 하기에서 거론된 바와 같이 일반식 (IIa)-(IIh)는 다양한 호변 이성질체 및 위치 이성질체의 형태로 도시될 수 있다. 특별한 언급이 없는 한, 상기 구체적인 일반식은 상기의 교호(alternate) 형태를 포함하며,이들의 염, 특히 약학적 허용 가능한 부가염을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 많은 화합물들은 다양한 진정한 호변 이성질체 형태(즉, 일반식 (I)의 화합물에 상응하는 화합물에 대해) 및 위치 이성질체 형태(즉, 일반식 (I) 화합물의 아실화 또는 아킬화 유도체에 상응하는 화합물에 대해)로 존재할 수 있고 도시될 수 있으며 예를 들면 피리다지노 고리를 갖는 일반식 (I), (I') 및 (I'')의 호변 이성질체/위치 이성질체의 형태인 하기 일반식 (III) 및 일반식 (IIIa)-(IIIc)로 표시된 총체적인 일반식이 당분야 전문가들에게 인식되어 있다 :
편의상, 용어 "호변 이성질체" "호변 이성질체 형태"등은 하기에서 진정한 호변 이성질체 뿐 아니라 위치 이성질체를 언급하는 것으로 사용된다. 또한 R3가 히드록시, 티오히드록시, 아미노, 또는 알킬아미노일 때, 이들 화합물들의 호변 이성질체 형태가 존재할 수 있고, 그 예를 하기 일반식(IIId) 및 (IIIe)로서 나타낼 수 있다.
일반식 (IIIa)-(IIIe)의 화합물에 상응하는 임의의 위치 이성질체는 진정한 호변 이성질체 형태를 알킬화하거나 아실화함에 따라서 존재할 수 있다. 특별한 언급이 없는 한, 임의의 구체적인 구조의 언급은, 그것의 다양한 호변 이성질체 및 위치 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일반식 (I)의 특정 화합물은 비대칭 치환 탄소원자를 가지며 따라서 광학 활성 및 라세미 형태로 존재하고 분리될 수 있다는 것은 당 분야의 전문가들에 의해 인식되어 있다. 부가로, 예를 들면 이중 결합을 지닌 것과 같은 일반식 (I)의 특정 화합물은 상기 기에 관해 별도의 입체이성질체 형태 ('E' 및 'Z')로 존재하고, 분리될 수 있다. 특정 화합물들은 다형현상(polymorphism)을 보일 수 있다. 본 발명은 신경변성 질병 치료에 유용한 특성을 지닌 임의의 라세미, 광학 활성, 다형성 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하며, 광학 활성 형태의 제조방법( 예를 들어, 라세미 형태의 분리 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한), 각각의 'E' 및 'Z' 입체이성질체의 제조방법( 예를 들어, 이들 혼합물의 크로마토그래피적 분리에 의한 )및 하기 설명된 표준 테스트에 의해 신경 보호 특성을 측정하는 방법은 당분야에 공지되어 있다.
본 발명은, 하기 정의된 바와 같은 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 또는 상기 정의된 바와 같은 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질병의 치료 방법을 제공한다.
이론에 국한시키려는 것은 아니지만, R1및/또는 R2가 아실 잔기인 본 발명에 따른 화합물의 경우, 또는 일반식(I) 화합물의 아실화 유도체(및 하기 거론된 바와 같은 다양한 위치 이성질체 형태를 포함)인 화합물의 경우, 상기 화합물은 그들 자체가 활성일 뿐 아니라, 아실 잔기(또는 디아실 화합물의 경우 2개의 아실 잔기)가 생체내에서 분열할지라도, 활성일 수 있다. 대안적으로, 특정 아실화 화학종은 그 자체로서 불활성이지만 1개 또는 2개의 아실 잔기가 생체내에서 분열한 후에 활성이 되어 약물의 전구체로서 작용할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"및 "알콕시"는 직쇄 라디칼 및 분지쇄 라디칼 둘다를 포함하나, "프로필"또는 "프로폭시"와 같은 개별적인 라디칼에 대한 언급은 직쇄("normal") 라디칼만을 포함하며, "이소프로필"또는 "이소프로폭시"와 같은 분지쇄 이성질체는 특별하게 언급된다.
특별한 언급이 없는 한, 용어 "할로"는 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
(1-4C)알킬의 구체적 정의는 메틸, 에틸, 프로필. 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 t-부틸을 포함한다.
이중 또는 삼중 결합을 갖는 (1-4C) 알킬의 구체적 정의는 비닐, 2-프로페닐(즉 ,알릴), 2-프로피닐(즉, 프로파르길), 2-부테닐, 및 3-부테닐을 포함한다.
(1-4C) 알콕시의 구체적 정의는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 및 t-부톡시를 포함한다.
(1-12C) 알킬의 구체적 정의는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 이소노닐, 데실. 이소데실, 운데실, 이소운데실, 도데실, 및 이소도데실을 포함한다.
이중 또는 삼중 결합을 갖는 (1-12C) 알킬의 구체적 정의는 비닐, 2-프로페닐(즉, 알릴), 2-프로피닐(즉, 프로파르길), 부트-2-에닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-펜티닐, 5-헥세닐. 5-헥시닐, 6-헵테닐, 6-헵티닐, 7-옥테닐, 7-옥티닐, 11-도데세닐 및 11-도데시닐을 포함한다.
0-3개의 치환제로 치환된 페닐의 구체적 정의는 페닐; 2-, 3- 및 4-할로페닐; 2-, 3-, 및 4-아미노페닐; 2-, 3-, 및 4-히드록시페닐; 2-,3-및 4-시아노페닐; 2-, 3-, 및 4-니트로페닐;2-, 3-, 및 4-메틸페닐; 2-, 3- 및 4-에틸페닐; 2-, 3-. 및 4-프로필페닐, 2-, 3-, 및 4-메톡시페닐; 2-, 3-, 및 4-에톡시페닐; 2-, 3- 및 4-프로폭시페닐; 및 3,5-디할로페닐, 3-할로-4-히드록시페닐, 및 3,5-디할로-4-히드록시페닐을 포함한다.
0-3개의 치환체로 치환된 페닐(1-4C)알킬의 구체적 정의는, 벤질 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸; 2-, 3- 및 4-할로벤질 ; 2-, 3-, 및 4-아미노벤질; 2-, 3-, 및 4-시아노벤질; 2-, 3-, 및 4-니트로벤질; 2-, 3-, 및 4-메틸벤질; 2-, 3-, 및 4-에틸벤질; 2-,3- 및 4-프로필벤질; 2-, 3-, 및 4-히드록시벤질; 2-, 3-, 및 4-메톡시벤질; 2-, 3-, 및 4-에톡시벤질; 2-, 3-, 4-프로폭시벤질 ; 3.5-디할로벤질, 3-할로-4-히드록시벤질, 및 3,5-디할로-4-히드록시벤질을 포함한다.
피리딜의 구체적 정의는 2-, 3-, 및 4-피리딜을 포함한다.
피리딜(1-12C)알킬의 구체적 정의는 2-, 3-, 및 4-피리딜메틸, 2-, 3- ,및 4-피리딜에틸, 2-, 3-, 및 4-피리딜프로필, 2-, 3-, 및 4-피리딜부틸, 2-, 3-, 및 4-피리딜옥틸, 2-, 3-, 및 4-피리딜오닐을 포함한다.
(1-3C)퍼플루오로알킬의 구체적 정의는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 헵타플루오로프로필을 포함한다.
트리프로오로메틸기로 치환된 (1-3C)알킬의 구체적 정의는 트리플루오로메틸메틸, 2-트리플루오로메틸에틸, 1-트리플루오로메틸에틸, 및 3-트리플루오로메틸 프로필을 포함한다.
질소를 함유한 4-원 내지 7-원 고리의 구체적 정의는 피페리디노, 피롤리디닐, 및 아제티디닐을 포함한다.
(1-4C)알킬의 더 구체적인 정의는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 t-부틸을 포함한다.
이중 또는 삼중 결합을 지닐수 있는 (1-4C)알킬의 더 구체적인 정의는 메틸, 에틸, 알릴, 에티닐, 및 프로파르길을 포함한다.
(1-12C) 알킬의 더 구체적인 정의는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 및 이소데실을 포함한다.
이중 또는 삼중 결합을 갖는 (1-12C)알킬의 더 구체적인 정의는 2-프로페닐(즉, 알릴), 2-프로피닐(즉, 프로파르길), 부트-2-에닐. 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-펜티닐, 5-헥세닐. 5-헥시닐, 6-헵테닐, 및 6-헵티닐을 포함한다.
0-3개의 치환체로 치환된 페닐의 더 구체적인 정의는 페닐; 2-, 및 4-할로페닐; 2-, 및 4-아미노페닐;2-, 및 4-히드록시페닐; 2- 및 4-시아노페닐; 2-, 및 4-니트로페닐;2-, 및 4-메틸페닐; 2-, 3-, 및 4-메톡시페닐; 3,5-디할로페닐, 및 3,5-디할로-4-히드록시페닐을 포함한다.
0-3개의 치환체로 치환된 페닐(1-4C)알킬의 더 구체적인 정의는 벤질, 페닐에틸;2- 및 4-할로벤질; 2- 및 4-시아노벤질; 2- 및 4-니트로벤질; 2- 및 4-메틸벤질; 2- 및 4-히드록시벤질; 2- 및 4-메톡시넨질; 3,5-디할로벤질, 및 3,5-디할로-4-히드록시벤질을 포함한다.
피리딜(1-12C)알킬의 더 구체적인 정의는 2-, 3- 및 4-피리딜메틸; 2-, 3- 및 4-피리딜에틸을 포함한다.
할로의 더 구체적인 정의는 클로로, 브로모, 및 요오드를 포함한다.
(1-3C) 퍼플루오로알킬의 더 구체적인 정의는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
질소를 함유한 4-원 내지 7-원 고리의 더 구체적인 정의는 피페리디노 및 피롤리디닐을 포함한다.
트리플루오로메틸기로 치환된 (1-3C) 알킬의 더 구체적인 정의는 트리플루오로메틸메틸 및 2-트리플루오로메틸에틸을 포함한다.
m의 보다 상세한 예는 1-4이다.
n의 보다 상세한 예는 1-4이다.
p의 보다 상세한 예는 1-4이다.
일반식 R8COX'의 바람직한 아실화제는 유기 카르복실한 무수물(즉, 일반식 R8CO-OOCOR8), 카르복실산 할로겐화물, 특히 일반식 R8COCl의 카르복실산 염화물, 카르바모일 할로겐화물, 특히 일반식 Rg 2NCOCl (즉, R8의 정의가 NRg 2이다)의 카르바모일 염화물을 포함한다.
R1및 R2의 바람직한 정의는 수소, 메틸, 에틸 ,프로필, 알릴, 프로파르길, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸. 에톡시카르보닐메틸. 에톡시카르보닐에틸, 아미노카르보닐메틸, 아미노카르보닐에틸, 아세틸, 프로피오닐, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 피리딜, 피리딜아세틸, 피발로일, 이소부티릴, 이소발레릴, 벤조일, 2-아미노프로피오닐, 및 2-(1-피페라지노)프로피오닐을 포함한다.
R1및 R2의 더욱바람직한 정의는 수소, 메틸, 에틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 아미노카르보닐메틸, 아세틸, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 피발로일, 이소부티릴, 이소발레릴, 및 벤조일을 포함한다.
R3의 바람직한 정의는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 티오히드록시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 아미노, 카르복시메톡시, 카르복시에톡시, 카르복시프로폭시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡, 프로폭시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐에톡시, 에톡시카르보닐에톡시, 카르복시메틸아미노, 카르복시에틸아미노, 카르복시프로필아미노, 메톡시카르보닐메틸아미노, 에톡시카르보닐메틸아미노, 프로폭시카르보닐메틸아미노, 메톡시카르보닐에틸아미노, 에톡시카르보닐에틸아미노, 프로폭시카르보닐에틸아미노, 메톡시카르보닐프로필아미노, 에톡시카르보닐프로필아미노, 프로폭시카르보닐프로필아미노, 카르복시메틸티오, 카르복시에틸티오, 카르복시프로필티오, 메톡시카르보닐메틸티오, 에톡시카르보닐메틸티오, 프로폭시카르보닐메틸티오, 메톡시카르보닐에틸티오, 및 에톡시카르보닐에틸티오를 포함한다.
R3의 더욱 바람직한 정의는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 티오히드록시, 메틸티오, 에틸티오, 아미노, 카르복시메톡시, 카르복시에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 메톡시카르보닐에톡시, 에톡시카르보닐에톡시, 카르복시메틸아미노, 카르복시에틸아미노, 메톡시카르보닐메틸아미노, 에톡시카르보닐메틸아미노, 메톡시카르보닐에틸아미노, 에톡시카르보닐에틸아미노, 카르복시메틸티오, 카르복시에틸티오, 메톡시카르보닐메틸티오, 에톡시카르보닐메틸티오, 메톡시카르보닐에틸티오, 및 에톡시카르보닐에틸티오를 포함한다.
R3의 가장 바람직한 정의는 수소; 및 R3의 나머지를 고리계에 연결하는 원자로서 산소, 질소, 황을 가진 상기 R3의 더욱 바람직한 정의의 것, 예컨대, 히드록시, 티오히드록시, 아미노, 카르복시메톡시, 카르복시에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메같시. 카르복시메틸아미노, 카르복시에틸아미노, 메톡시카르보닐메틸아미노, 에톡시카르보닐메틸아미노, 카르복시메틸티오, 카르복시에틸티오, 메톡시카르보닐메틸티오, 및 에톡시카르보닐메틸티오를 포함한다.
R4~R7의 바람직한 정의는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메틸메틸, 니트로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 시아노를 포함한다.
R4~R7의 더욱 바람직한 정의는 수소, 플루오로, 클로로, 브르모, 요오드, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸. 니트로, 메톡시, 아미노, 및 시아노를 포함한다.
일반식 (I)을 갖는 바람직한 화합물은 하기를 포함한다.
(a) 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(b) 7,9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(c) 7-브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(d) 7,9-디브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(e) 7-클로로-9-메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(f) 7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(g) 7-클로로-9-요오드-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(h) 7-브로모-9-에틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(i) 2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(j) 7-클로로-2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(k) 10-아미노-2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(l) 9-에틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
(m) 9-클로로-7-메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4 -디온;
(n) 3-아세틸-1-(아세틸옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b] 퀴놀린-4(3H)-온;
(o) 7-클로로-10-히드록시-1-(3-페닐프로피오닐옥시)피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온; 및
(p) 3-아세틸-1-(아세틸옥시)-7,9-디클로토-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온
구조적으로 유사한 화합물을 제조하기 위해서 화학 분야에서 공지된 방법을 비롯한 방법에 의해, 일반식 (I)피리다진디온, 이의 알킬화 유도체 및 아실화 유도체를 제조할 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 피리다진디온의 상기 제조 방법은 본 발명의 또다른 특징으로서 제공되며, 하기 방법에 의해 예시되는데, 여기서 특별한 제한이 없는 한 총체적인 라디칼의 의미는 상기에서 주어진 바와 같다. 일반적으로 상기 방법은 하기와 같이 수행될 수 있다. ;
(a) 일반식 (I)의 화합물을 알킬화제, 예를 들면 일반식 R12X (이때, R12는 R1또는 R2에 대한 바람직한 정의와 같으며, X는 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 통상적인 이탈기이다)의 할라이드로 처리하여, 상응하는 일반식(I)의 알킬화된 화합물을 수득한다. 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매내에서, 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 칼륨, 또는 나트륨) 탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 또는 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 같은 염기의 존재하에 상기 반응을 수행시킬 수 있다.
(b) 일반식 (I)의 화합물을 일반식 R8COX' (이때, X'는 할로(예컨대, 클로로)와 같은 통상적인 이탈기이다)의 아실화제, 일반식 OCOR8(즉, 아실화제는 (대칭) 무수물이다)의 기 또는 1-아미다졸릴로 처리하여, 상응하는 일반식(I)의 아실화된 화합물을 수득한다. 디메틸포름아미드, 피리딘,아세트산(특히, 아실화제가 아세트산 무수물과 같은 무수물인 경우) 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 반응를 수행시킬 수 있다. 일반적으로, 대략 실온 내지 약 100℃의 온도에서 상기 반응을 수행할 수 있다. 일반적으로, 과량(예컨대 3배의 과량)의 아실화제를 사용하여 모노아실화 생성물을 수득하고, 더 많은 과량(예컨대 10배의 가량)을 사용하여 디아실화 또는 트리아실화 생성물을 수득한다. 디아실화 및 트리아실화 생성물을 제조할 때, 혼합물이 수득될 수 있다. 크로마토그래피 및 재결정와 같은 통상의 분리 기법에 의해 다양한 성분을 분리시킬 수 있다.
(c) R13이 (C1-C3)알킬이 하기 일반식(IV)의 디에스테르를 히드라진으로 처리하여 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
(d) 하기 일반식 (IVa)의 2,3-비스히드라지노카르보닐퀴놀린을 폐쇄 고리 반응시켜, 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
(e) 하기 일반식 (IVb)의 화합물을 히드라진으로 처리하여 R3가 아미노인 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
(f) 하기 일반식 (IV)의 화합물을 일반식 R1HNNR2(이때, R1및/또는 R2가 알킬기 또는 수소에 상응하며, 단 R1및 R2중 적어도 하나가 알킬기이다)의 치환된 히드라진으로 처리하여, 상응하는 일반식 (I)의 알킬화 화합물을 수득한다.
일반적으로, 비대칭 히드라진, 예를 들면 R1및 R2가 서로 다른 알킬기이거나 또는 모노알킬 히드라진을 사용할 때, 알킬화 생성물의 혼합물이 수득되며, 상기 혼합물들은 당 분야에 공지되고 분리 목적을 위해 사용되는 표준 기법(예컨대, 크로마토그래피 또는 재결정)에 의해 분리 가능하다.
(g) 일반식 (I'')의 디아실 화합물을 가수분해하여, 상응하는 일반식 (I')의 모노아실 화합물을 수득한다.
(h) R3가 (1-3C) 알킬카르복시알킬아미노인 상응하는 에스테르를 가수분해하여, R3가 카르복시알킬아미노인 일반식(I)의 화합물을 수득한다. :
(상기 식에서, R13은 (C1-C3)알킬이다. )
상기 기재된 바와 같은 방법에서 필요한 출발 물질이 시판되지 않을 경우, 표준 유기 화학 기법 ,구조가 유가한 공지 화합물의 합성과 유사한 기법, 또는 상기 기재된 방법 또는 실시예에 기재된 방법과 유사한 기법중에서 선택된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식 (IV)의 상응하는 디에스테르를 (미치환) 히드라진과 반응시킴으로써 상기 (a), (b) 또는 (e)에서 설명된 바와 같은 방법에서 사용하기에 적합한 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
R3가 아미노인 일반식 (I)의 화합물을 일반식 XCONRg 2(이때, x는 할로겐이다)을 갖는 카르바모일 할라이드로 처리함으로써, R8이 NRg 2인 아실화제도 일반식 (I)의 화합물을 아실화시켜 제조된 화밥물을 제조할 수 있다. 카르바모일 클로라이드가 바람직하다. 대안적으로 R3가 아미노인 일반식(I)의 화합물을 일반식 RgNCO를 갖는 이소시아네이트로 처리함으로써 Rg중 하나가 수소이고, 다른 하나가 수소가 아닌 바람직한 화합물을 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 바람직한 화합물을 제조하는 반응은 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매내에서, 일반적으로 85-115℃에서 온도에서 수행될 수 있다.
상기 (b)에서 설명된 바와 같은 방법에서 사용하기 위해서, 또는 (a)에서 사용되는 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 미치환 히드라진과 반응시키는 데에 사용하기 위해서 일반식 (IV)의 특정 디에스테르는, t-부탄올와 같은 적합한 용매내에서 하기 일반식 (V)의 화합물을 알칼리 금속 알콕시드(예컨대, 칼륨 t-부톡시드)와 같은 적합한 염기로 처리하여, 폐쇄 고리 반응시켜 목적하는 디에스테르를 수득함으로써 제조될 수 있다. ;
상기 일반식 (V)의 화합물에서, Y의 정의는 나타낸 바와 같은 R3의 상응하는 정의를 수득하기 위해 다음과 같다. ;
(a) R3가 수소가 바람직한 경우에는 CHO;
(b) R3가 히드록시(또는 호변 이성질체적으로 균등한 옥소)가 바람직한 경우에는 R15가 (C1-C3)알킬인 COOR15(고급 알킬 에스테르를 사용할 수 있지만, 이는 합성적 장점을 제공하지 않는다. );
(c) R3가 티오히드록시(SH)가 바람직한 경우에는 CSOR15또는 CSSR15;
(d) R3가 아미노가 바람직한 경우에는, CN.
일반식(IV)의 상응하는 화합물을 얻기 위해 일반식(V)의 화합물을 분리시킬 필요는 없다. 반응 혼합물으로부터 일반식(V)의 화합물을 분리시키지 않고 원-포트(one-pot)방법으로 일반식(IV)의 디에스테르를 제조할 수 있다.
디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매내에서 하기 일반식(VII)의 이사토산 무수물을 2-옥소숙신산의 (C1-C3)디알킬(예컨대, 디에틸)에스테르의 나트륨염 또는 칼륨염으로 직접 처리하여, R3가 히드록시(또는 옥소)인 일반식(IV)의 디에스테르를 제조할 수 있다 ;
톨루엔 또는 디메톡시에탈과 같은 적합한 용매내 및 50-110℃의 온도에서, 일반식(IV) (이때, R3는 히드록시이다)의 상응하는 디에스테르를 라비슨(Lawesson)시약, 2,3-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드로 처리함으로써 일반식(IV)(이때, R3는 티오히드록시이다)의 디에스테르를 제조할 수 있다.
일반식(IV)(이때, R3는 각각 히드록시, 티오히드록시, 또는 아미노이다)의 상응하는 디에스테르를 알킬화함으로써 일반식(IV)(이때, R3는 알콕시, 티오알콕시, 또는 알킬아미노이다)의 디에스테르를 제조할 수 있다. 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매내에서, 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기의 존재하에 알킬할라이드와 같은 상응하는 적당한 알킬화제를 사용하여, 반응을 수행할 수 있다. 상응하는 알킬화제를 사용하여 유사한 반응을 수행함으로써 R3가 알콕시 이외의 다른 것인 유사한 디에스테르를 제조할 수 있다. 예를 들어, R3가 에톡시카르보닐메톡시의 화합물이 바람직한 경우, 일반식 (IV) (이때, R3는 히드록시이다)의 상응하는 화합물을 일반식 CH3CH2OOCCH2X(이때, X는 할로겐이다)의 알킬화제로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 용매(예를 들어, 에탈올과 같은 저급알콜)내 및 약 20 내지 약 50℃의 온도에서, 완화한 조건하에 과량의 히드라진을 일반식(IV)의 상응하는 디에스테르와 반응시킴으로써 일반식(IVa)의 2-3-비스히드라지노카르보닐퀴놀린을 얻을 수 있다.
일반식 (IV)(이때, R3는 클로로, 브로모와 같은 할로기이다)의 디에스테르를 암모니아로 처리함으로써 일반식(IVb)의 이미드를 제조할 수 있다.
(C1-C4)알콜과 같은 적합한 용매내에서, 하기 일반식(VI)의 상응하는 오르토 아민을 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트와 같은 디알킬 아세틸렌디카르복실레이트로 처리함으로써, 일반식(V) (이때, Y는 CN, CHO, COOR15, CSOR15, 또는 CSSR15이다)의 화합물을 제조할 수 있다. 용매로서 t-부탄올이 바람직하다 ;
통상적인 방법에 의해 일반식(VIa)의 상응하는 산을 에스테르화함으로써 일반식(VI)(이때, Y는 COOR15이다)의 오르토 아민을 제조할 수 있다. 하기 일반식(VIb)[이때, 아미노기는 통상적인 보호가 Pr(예컨대, t-부톡시카르보닐, t-BOC)로 보호됨]의 상응하는 화합물을 탈보호시킴으로써 하기 일반식(VIa)의 산을 제조할 수 있다. ;
하기 일반식(VIc)의 아미드를 순차적으로 2당량의 오르가노 리튬 화합물(예를 들어, t-부틸리튬)과 반응시켜 디리튬화된(dilithiated) 화학종을 형성시키고, 이것을 이산화탄소와 반응시켜 카르복실화하여 일반식(VIb)의 화합물을 제조할 수 있다. ;
통상적인 방법에 의해 (비보호된) 상응하는 아민을 보호하여 일반식(VIc)의 아민을 제조할 수 있다.
바로 직전에서 설명된 방법과 다른 방법, 즉 염기(예를 들어, 수소화 나트륨)를 사용한 후, 일반식(VIa)의 산이 아니라 일반식(VIb)의 보호된 산위에서 알킬화제 R15X를 사용함으로써 에스테르화 단계가 일어나는 방법에 의해 일반식(VI)(이때, Y는 COOR15이다)의 오르토 아민을 제조할 수 있다.
일반식 R15OH의 알콜 용매내에서, 일반식(VII)의 상응하는 이사토산 무수물을 염기(예컨대 알칼리 금속 히드록시드)로 처리하여 일반식(VI)(이때, Y는 COOR15이다)의 오르토 아민을 제조할 수 있다.
아세트산과 같은 적합한 용매내에서 일반식(VIII)의 이사틴을 모노퍼옥시프 탈산의 마그네슘염과 같은 퍼옥시카르복실산으로 처리하거나, 또는 아세트산 무수물의 존재하에 하기 일반식(VIII)의 이사틴을 크롬 트리옥사이드로 처리함으로써 일반식(VII)의 이사토산 무수물을 제조할 수 있다. ;
진한 황산내에, 60-80℃온도에서, 하기 일반식(IX)의 히드록시이미노 아세트아미드를 고리화하여 일반식(VIII)의 이사틴을 제조할 수 있다. ;
나트륨 설페이트 및 히드록실아민 히드로클로라이드의 존재하에, 물과 같은 적합한 용매내에서, 하기 일반식(X)의 아민을 클로랄 히드레이트로 처리함으로써, 일반식(IX)의 히드록시이미노 아세트아미드를 제조할 수 있다. ;
상기 설명된 바와 같은 합성 방법에서의 출발 물질의 다수가 시판되고/되거나 과학 문헌에서 넓히게 보고되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 염의 적합한 예는 염기로 형성된 염이며, 이는 알칼리금속(특히 리튬, 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(특히 칼슘 및 마그네슘)염, 알루미늄 및 암모늄염 뿐만 아니라, 콜린 히드록시드, 트리에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 에틸렌디아민. 리신, 에탈올아민, 디에틸올아민, 트리에탈올아민, N-메틸-D-글루카민(메글루민), 아르기닌, 및 트리스(히드록시메틸)아미노메틴과 같은 적당한 유기 염기로 생성된 염과 같은 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 형성한다.
콜린 및 메글루민 염이 바람직하다. 콜린 염이 특히 바람직하다.
졸중 이하 경과를 치료학적으로 조절하기 위해 사용될 때, 일반식(I)의 피리다진디온 또는 이의 알킬화 유도체 또는 이의 아실화유도체는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하며, 선택된 구체적인 투여 경로에 적합한 형태의 적절한 약학 조성물로서 투여하는 것이 일반적이다. 상기 조성물은 본 발명의 부가적인 특징이다. 이들은 통상적인 방법과 부형제 및 결합제를 사용하여 얻을 수 있으며 다양한 투여 형태가 될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액의 형태; 직장 투여의 경우, 좌약의 형태 ; 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입에의 한 투여의 경우, 무균 용액 또는 현탁액의 형태 ; 흡입법에 의한 투여의 경우, 락토오스와 같은 약학적으로 허용 가능한 불활성 고체 희석제와 함께 분말 형태가 될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은, 당 분야에서 잘 공지된 원리에 따라서, 투여의 경로 후허혈성(postischemic) 질병의 정도, 환자의 체격 및 연령을 고려하여 변하는게 필수적이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물을 온혈 동물(예컨대, 사람)에게 유효한 용량, 일반적으로 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중의 범위내의 용량으로 투여한다. 예를 들어, 정맥내로 화합물이 투여될 경우, 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중의 범위로 투여된다. 경구 투여될 경우, 약 0,5 내지 약 100mg/kg 체중의 범위로 투여된다.
본 발명에 따른 화합물은, 의약적으로 부적합하지 않은 다른 치료제 또는 예방제 및/ 또는 약제와 함께 투여될 수 있다는 것이 당업자에게 자명하다. 본 발명의 범위내의 화밥물을 실험 동물에게 최소 유효 용량의 수 배(several multiples)로 투여한 결과 바람직하지 않은 부작용이 없었다.
NMDA 수용체 복합체의 글리신 수용체에 대한 길항물질인 본 발명에 따른 화합물의 작용은, [3H]-글리신 결합 분석(테스트 A), 기니아 피그 회장(回腸)의 글루타메이트-유발된 수축을 측정하는 테스트(테스트 B) 및/또는 해마 슬라이스에서의 NMDA-유도 유발된 반응의 길항 작용을 측정하는 테스트(테스트 C)와 같은 시험관내(in vitro)기능 분석, 들쥐 (gerbil)모델에서의 경동맥 폐색에 의해 유도된 허혈증과 같은 생체내 ( 테스트 D)와 같은 하나 이상의 표준 테스트에 의해 나타낼 수 있다.
[테스트 A]
[3H]-글리신 결합 분석에서, 약 250g의 성숙한 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawly) 랫트로부터 신경원세포 시냅스막을 얻었다. 잘게 절단한 직후의 해마와 피질을 0.32M 수크로스(110 mg/ml)내에서 균질화시켰다. 원심분리(1000×g, 10분)하여 시냅토좀을 분리하고,상청액을 팰렛화(20,000×g, 20분)하고, 2중-증류수에 재현탁시켰다. 현탁액을 20분 동안 8,000×g에서 원심분리시켰다. 생성된 상청액 및 담황갈색 코우트를 2회 세척했다. (48,000×g, 10분, 이중-탈이온수내에 재현탁시킴), 최종 펠렛을 (무수 얼음/에탄올 배스) 이중-탈이온수에서 재빠르게 동결시키고, -70℃에서 저장했다.
실험하는 당일에, 녹인 시냅스 막을 50 밀리몰 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 시트레이트(pH 7.1)내에서 브링크만 폴리트론(Brinkmann Polytron) (상표 Brinkmaann Instriments, 웨스트베리, 뉴욕) 조직 호머게나이저를 사용하여 균질화했다. 20분 동안 37℃에서 완충액 중의 0.04% 서팩트(Sufact)-AMPS ×100(상표 Pierce, 록포드, 일리노이스)을 사용하여 상기 막을 항온처리하고, 원심분리(48,000×g,10분)에 의해 6회 세척하고, 완충 용액에 재현탁시켰다. 결합 분석을 위해 200 mg 습윤 중량/ml의 완충용액에서 최종 펠렛을 균질화하였다.
N-메틸-D-아스파르테이트 수용체에 대한 [3H]-글리신 결합을 위해, 50밀리몰 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 시트레이트(pH 7.1)에 현탁시킨 상기 막과 함께 20 나노몰[3H]-글리신(40-60 Ci/mmol, 뉴 잉글랜드 뉴클리어, 보스턴, 매사츄세츠)을 4℃로 30분 동안 항온처리한다. 글리신, 1밀리몰을 사용하여 비특이적 결합을 규정한다. 0.025% 폴리에틸렌이민에 미리 담그어 둔 유리 섬유필터(Whatman GF/B, 브란델사 제품, 게터스버그, 메릴랜드)상에서 진공 여과하기 위해 브란델(Brandel)(바이오메디칼 리서어치 앤드 디벨로우프먼트 래보러토리스, 게터스버그, 메릴랜드) 세포 수집기를 사용하여, 유리된 [3H]-글리신으로부터 [3H]-글리신을 분리시켰다. 유리 섬유 필터상에 보유된 샘플을 총 2.5ml의 얼음 냉각된 완충용액으로 3회 세척한다. 액체 신틸레이션 계수기에 의해 방사능을 측정한다. 데이타의 로짓-로그 변환의 최소 자승 희구법에 의해 IC50값을 얻었다.
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 IC50값은 보통 100 μM(마이크로몰) 미만이며, 실시예 2 (IC50=0.24μM),실시예 4(IC50=0.08μM), 및 실시예 11(IC50=8.5μM)의 화합물에 의해 예시된다.
[테스트 B]
기니아 피그 회장의 글루타메이트-유발된 수축에 대해서, 방법론은 상기 설명된 문헌[Luzzi 등, Br. J. Pharmacol., 95, 1271-1277(1989)]과 같다. 세로 근육 및 관련된 근층간 신경총을 제거하고, 산소화된 변형 크렙스-헨셀리트(Krebs-Henseleit) 용액(118 밀리몰 NaCl, 4.7 밀리몰 KCl, 2.5 밀리몰 CaCl2, 1.2 밀리몰 KH2PO4, 25 밀리몰 NaHCO3, 및 11 밀리몰 글루코스)에 넣었다. 0.5g의 정지 장력하에서, 기관 배스내의 유리 봉(rod)상에 조직을 현탁했다. 80 밀리몰 칼륨 이온을 사용하여 초기 탈분극시킴으로써 마그네슘에 의한 NMDA 수용체 채널 복합체의 가능한 차단을 제거한 후, 100 마이크로몰 글루타메이트를 사용하여 연축 반응을 유발시켰다. 등거리 기계적 반응을 기록했다. 화합물의 첨가 이전에 적어도 2시간 동안 조직을 평형화시켰다.
글루타메이트-유발된 수축의 크기에 대한 미지물질의 효과를 위해 용량 반응곡선을 그렸다. 글루타메이트-유발된 수축은 20분 간격으로 발생하고, 글루타메이트 첨가 5분 전에 테스트 화합물을 첨가했다. 미지물질의 각각의 용량에 의한 수축의 크기는 대조군과 비교하여 표현되며, 동일한 조직 배스내에서 100 마이크로몰 글루타메이트 단독에 의해 세번째 수축이 유발된다. 데이타의 로짓-로그 변환의 최소 자승 회귀법에 의해 IC50을 얻는다.
용량-반응 곡선에서의 마지막 수축 후, 글루타메이트를 첨가한 지 10분 후의 배스에 100 마이크로몰 글리신을 첨가한다. 10분 경과 후, 측정한 테스트 화합물의 IC50내지 IC70용량을 첨가하고 ,10분 경과 후, 글루타메이트를 사용하여 수축을 유발시킨다. "글리신 반전"은 글리신의 미지물질과의 경쟁 능력 및 미지물질의 투여에 의해 미리 나타나는 억제를 방지하는 능력이다. 전형적인 IC50값은 대개 1000μM 미만이며, 실시예 2 (IC50=2.1μM),실시예 4(IC50=2.3μM), 및 실시예 11(IC50=86 μM)의 화합물에 의해 예시된다.
[테스트 C]
해마 슬라이스 테스트(HST)에서의 글리신 길항 물질인 화합물의 특성은
(1) 해마 슬라이스에서의 NMDA 수용체-매개된 시냅스 전달을 억제하는 화합물의 능력, 및
(2) D-세린에 의한 상기 억제 효과의 차후의 반전에 따라 달라진다. 모든 실험을 낮은 마그네슘 이온(Mg++)의 상태하에서 수행하여 보통의 Mg++수준에서 차단되어 시냅스 전달에 참여하지 않는 NMDA 수용체를 차폐하지 않도록 한다.
HST에 대한 방법은 하기와 같다. 80-150gm인 수컷 스프라그-다울리 랫트로부터 가로의 해마 슬라이스를 얻는다. 랫트의 목을 베고 뇌를 빠르게 꺼내어, NaCl(122.6 밀리몰), NaHCO3(26.2 밀리몰), KCl(5.4 밀리몰), MgSO4(2.0 밀리몰), NaH2PO4(1.2 밀리몰), CaCl2(2.0 밀리몰) 및 D-글루코스(10.0 밀리몰)을 함유한 저온 크랩스-링거(Krebs-Ringer) 용액에 넣는다. 해마를 잘게 절단하여 주위 조직을 제거하며, 495 마이크론 두께의 슬라이스로 절단하고, 95% O2: 5% CO2대기를 지닌 실온의 습윤화된 정적 계면 챔버에 즉시 옮긴다. 1시간 동안 평형화시킨 후, 슬라이스를 한 번에 하나씩 작은 관류 챔버에 넣고, 여기서 33℃의 산소화된 2 밀리몰 Mg++관류액(4ml/분)의 연속 흐름에 상기 슬라이스가 완전히 잠기게 한 후 10 내지 15분 동안 평형화시킨다.
전기생리학 실험을 하기 위해서, 쌍극(bipolar) 텅스텐 자극 전극을 해마의 CA3 세포체 부위의 방선상층에 넣고, 크렙스-링거 용액으로 채워진 단일 -배럴(barrel) 유리 미세 전극을 CAl 세포체 부위에 놓았다. 저 주파수(frequency)자극을 CA3 부분에 적용시켜 CA1로부터 기록된 1차 인구(population) 스파이크 (PS)를 유발시켰다. 1차 PS는 퀴스콸레이트 수용체를 경유하여 매개된 다수의 시냅스 포텐셜의 합을 나타낸다.
자극 강도를 조절하여 1~4mV 진폭의 PS를 유발시키고 실험동안 상기 강도를 유지시켰다.
1 밀리몰 Mg++관류 매질을 0 밀리몰 Mg++를 함유한 관류 매질로 변경시키면, 1차 PS 이후에 많은 2차 PS가 나타난다. 2차 PS의 출현은, 0밀리몰 Mg++에서의 NMDA-매개 시냅스 현상의 비차폐 때문이다. 0밀리몰 Mg++내에 해마 슬라이스를 담금으로써, 2차 PS를 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 약물 효과를 정상적으로 평가할 수 있다. 직접적으로 작용하는 NMDA 및 간접적으로 작용하는 NMDA(즉, 글리신) 수용체 길항물질의 효과는, 상기 억제를 반전시키는 D-세린의 능력에 의해 차별화될 수 있다. 그래서 7-클로로퀴누렌산(7-chlorokynureic acid) 및 HA-966와 같은 글리신 길항물질은 2차 PS를 억제하며, 상기 억제는 글리신 아고니스트인 D-세린에 의해 반전된다. 반대로 CPP 및 APV와 같은 선별적 경쟁적 NMDA 수용체 길항물질 또는 PCP 및 MK-801과 같은 비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질에 의해 생성되는 억제는 D-세린에 의해 반전되지 않는다.
구체적인 테스트 화합물의 경우, 테스트 B에서 얻은 IC50농도의 배수, 예를 들면 5배로 HST가 평가되는 것이 전형적이며, 테스트 화합물은 사용된 농도에서 글리신 길항 작용을 보이는 것이 확실하다. 따라서 테스트 B를 확인하는 것이다. 전형적인 농도 결과는 실시예 2의 화합물(5μM, 길항물질, D-세린에 의해 반전됨)에 의해 예시된다.
[테스트 D]
들쥐(gerbil) 허혈성 모델을 사용하여 생체내에서 테스트할 때, 성숙한 암컷 몽고리안 들쥐(50-70g)을 2 내지 3% 할로탄으로 마취시켰다. 목에서 양측의 공동(common) 경동맥을 노출시키고 미세동맥류 클립을 사용하여 폐색시킨다. 10분(언급이 없을 때) 후, 클립을 제거하고, 경동맥을 통과하는 혈류를 복구시킨 후 피부를 봉합한다. 경도맥 폐색 45분전 및 5분후와 같은 폐색전 및 폐색후 모두에서 테스트 화합물을 복강내로 투여한다. 동맥을 클램프하지 않은 것을 제외하고 동일한 방법으로 가장(sham)-수술 동물을 처리한다. 폐색 후 첫번째 날(24시간), 2시간 동안 운동 활성과 함께 전체의 (gross)행동 관찰을 기록한다. 4일 후, 피검체를 치사시키고 (단두함), 뇌를 꺼내어 고정시키고, 절편으로 잘라낸 후 해마토크실린/에오신 및 크레실 바이올렛으로 염색한다.
하기의 평가 등급으로 해마의 신경원세포 손상에 대해 뇌 절편을 평가한다. ;
0 =손상이 없음, 정상임.
1 = 약간 손상됨(25% 이하)-CA1/지각(subiculum)연(緣)에 제한됨.
2 =중간 정도로 손상됨(50% 이하)-명백한 손상, CAl 부위의 절반 이하에 제한됨.
3 = 현저히 손상됨(75%이하)-CA1 부위의 절반 이상이 포함됨.
4 = CA1 부위 이상으로 확대된 손상.
각각의 뇌로부터 절편(7 미크론)을 평가한다. 때때로 비대칭성 손상이 관찰되며, 할당된 등급은 2개 면의 평균치이다. 각각의 그룹에 대한 평균 뇌 손상 등급을 기록하며, 약물 처리된 그룹의 손상 등급을 윌콕슨-랭크(Wilcoxon-Rank)합계 테스트를 사용하여 비이클로 처리한 그룹과 비교한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 상기 테스트에서 전형적인 값은 다음 결과에 의해 예시된다. : 상기 섭생에 따른 10mg/kg 체중의 양으로 각각의 화합물을 복강내(ip)투여할 때, 실시예 2 및 실시예 4의 화합물에 대해서 70% 이상의 신경보호(가장-수술의 대조군과 비교하여)를 나타냈고, 실시예 11의 화합물에 대해서 60% 이상의 신경보호를 나타냈다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시된다. 실시예에서 주어진 할당된 화합물의 일부는 시험적인 것이다. 잠재적인 다른 구조들도 적용가능한 경우 거론되었고 ; 이러한 경우에는 물리적 및 분광학적 데이타와 함께 완화한 방법론이 주어진다. 하기 실시예에서, 특별한 언급이 없는 한, 하기와 같이 수행된다. :
(i) 온도는 섭씨(℃)이며 ; 실온 또는 주변 온도, 즉 18~25℃의 온도에서 작업을 수행하며 ;
(ii) 용매의 증발은 감압(600-4000 파스칼 ; 4.5~30 mmHg)하에서, 60℃이하의 배스 온도에서 회전 증발기를 사용하여 수행시켰고 ;
(iii) 플래쉬 크로마토그래피는 Merck Kieselgel(Art 9385)상에서, 칼럼 크로마토그래피는 Merck Kieselgel 60(Art 7734)상에서 수행하며 ; [상기 물질은 E. Merck(다름스타트, 서독)으로부터 구입한다] ; 박층 크로마토그래피(TLC)는 아날테크(뉴워크, 델라웨어, 미국)로부터 구입 가능한 Analtach 0.25mm 실리카 겔 GHLF 플레이트 Art 21521)상에서 수행하고;
(iv) 일반적으로 반응의 경과는 TLC에 의해 확인하며, 반응 시간은 예시의 목적으로만 주어지고;
(v) 융점은 보정되지 않은 것이며 (d)는 분해되는 것을 나타내고 ; 주어진 융점은 설명된 바와 같이 제조된 물질으로부터 얻은 것들이며 ; 다형 현상은 일부 제조예에서 각기 다른 융점을 갖는 물질의 분리를 야기할 수 있고 ;
(vi) 모든 최종 생성물은 TLC에 의해 본질적으로 순수하며, 만족스러운 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 및 미량분석 데이타를 가지고 ;
(vii) 수율은 예시의 목적으로만 주어지며 ;
(viii) 감압은 파스칼(Pa) 단위의 절대 압력으로 나타내고 ; 다른 압력은 bar 단위의 게이지 압력으로서 나타내고 ;
(ix) 화학적인 부호는 통상의 의미를 지니며; 하기 약어들이 사용되었다. :
v(부피), w(중량), mp(융점), L(리터), ml(밀리리터), mM(밀리몰), g(그램), mg)밀리그램), min(분), h(시); 및
(x) 용매 비는 부피로 주어진다.용어 : 부피(v/v)
(xi) 디아실화된 생성물을 개시하는 실시예의 경우에 있어서, 생성물들은 일반식(I'')의 것으로 여겨진다.
[실시예 1]
2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(15ml)중에 디메틸 4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(1.00g, 3.83mM, H. Biere 및 W. Seelen, Liebigs Ann. Chem. 1976, 1972에 개시된 바와 같이 제조)의 교반된 현탁액에 히드라진 하이드러에트(9.64g ,193mM)를 첨가하여 용해시켰다. 이로써 얻어진 용액을 3시간 동안 환류시켜 두꺼운 침전물을 형성시켰다. 이것을 냉각시킨 반응 혼합액을 여과하고 수거된 황색 고형물을 에탄올로 세정하고 다음 에테르로 세정하였다. 공기 건조하여 2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온의 하디르진 염 0.99g을 수득하였다. 이 물질을 빙초산(40ml)중에서 비등하고, 실온으로 냉각후, 상기 혼합물을 여과하였다. 이 수거된 고형물을 에틸 아세테이트로 수회 세정한 다음에테르로 세정하였다. 공기 건조하여 상기 표제 화합물 피리다지노디온(0,72g, 82%)을 황색 고형물로서 수득하였다. mp＞400℃; 질량 스펙트럼(화학적 이온화); 230(M+H).
C11H7N3O3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 57.65 ; H, 3.08 : N, 18.33
실측치 : C, 57.54 ; H, 3.26 ; N, 18.64
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.23(s, 1H, 교환가능), 12.57(s, 1H, 교환가능), 12.39(s, 1H, 교환가능), 8.28(d, J=7.9Hz, 1H), 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.94(t, J=7.5Hz, 1H), 7.57(t=7.6Hz, 1H).
[실시예 2]
7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(15ml)중에 디메틸 7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (1.50g, 5.07mM)의 교반된 혼합물에 히드라진 하이드레이트(12.7g, 254mM)를 첨가하였다. 상기 얻어진 용액을 3시간 동안 환류시켜 두꺼운 침전물을 형성시켰다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 여과하여 수거된 황색 고형물을 에탄올로 세정하고 건조하여 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온의 히드라진 염을 수득하였다. 이 물질을 아세트산(40ml) 중에서 1시간 동안 서서히 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 여과하여 상기 고형물을 수거하였다. 상기 고형물을진공(50℃)하에서 건조하여 상기 표제 화합물 인피리다지노디온(1. 20g, 90%)을 황색 고형물로서 수득하였다. mp＞400℃:MS(C1) : 264(M+H)
C11H6ClN3O3·0.15H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 49.61 ; H, 2.38 ; N, 15.78
실측치 : C, 49.57 ; H, 2.35 ; N, 15.59
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.23(s, 1H, 교환가능), 12.45(s, 1H, 교환가능), 12.29(s, 1H, 교환가능), 8.28(d, J=9.6Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.59(d, J=9.6Hz, 1H).
상기 출발 물질인 디메틸 7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 하기와 같이 제조했다. :
a. 디메틸 7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
t-부탄올(22ml)중에 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트(2,50g, 13.5mM) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(2.05g, 14.4mM)의 교반된 혼합물을 질소 대기중에서 7시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물에 부가적으로 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(1.16g, 8.13mM)를 첨가하고 다시 2.5시간 동안 환원시킨 후, 이 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시키고 일부분에 칼륨 t-부톡사이트(1.56g, 13.9mM)을 첨가했다. 형성된 침전물과 얻어진 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 고형물을 분리하였고 이것을 t-부탄올 및 에테르로 세정하였다. 이 고형물을 물에 용해하고 1N 황산으로 산성화하여 침전물을 형성시켰다. 얻어진 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 상기 혼합된 추출물을 염수 및 물로 세정하고 건조(MgSo4)한 후, 여과 및 농축하여 녹색 고형물을 수득하였다.
이 물질을 메탄올에서 재결정하여 디메틸 7-클로로-4-히드록시-퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(1.15g, 28.9%)를 회백색 고형물로서 수득하였다. mp 232-233℃ : MS(Cl) : 296(M+H)
C13H10ClNO5에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 52.81 ; H, 3.41 ; N, 4.74
실측치 : C, 52.75 ; H, 3.47 ; N. 4.69.
[실시예 3]
9-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(5ml)중에 디메틸 5-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이드 (0.500g, 1.69mM)의 교반된 현탁액에 히드라진 하이드레이트(4.2g, 84.5mM)을 첨가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 4시간 동안 환류시켜 침전물을 형성시켰다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 여과하여 수거된 황색 고형물을 에탄올로 세정하고 건조하여 9-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온(0.43g)의 히드라진 염을 수득하였다. 이 물질을 아세트산(15ml)중에서 서서히 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 여과시켰다. 수거된 고형물을 아세트산으로 세정하고 건조하여 상기 표제 화합물 피리다지노디온(0.27g, 60.0%)을 황색 고형물로서 수득하였다. mp＞400℃ : MS(CI) : 264(M+H).
C11H6ClN3O3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 50.12 ; H, 2.29 ; N, 15.94
실측치 : C, 50.09 ; H, 2.53 ; N, 16.13
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.18(s, 1H, 교환가능), 12.58(s, 1H, 교환가능), 12.42(s, 1H, 교환가능), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.82(t, J=8.2Hz, 1H), 7.55(d, J=7.7Hz, 1H).
상기 출발 물질인 디메틸 5-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 제조했다. :
a. 5-클로로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온.
테트라히드로푸란(20ml)중에 2-아미노-6-클로로벤조산(2,00g, 11.7mM)을 용해한 가온(50℃)된 교반 용액에 비스(트리클로로메틸)탄산염(1.20g, 4.10mM)을 첨가했다. 강력한 기체방출이 침전물의 형성과 함께 발생했다. 이 반응 혼합물을 방치해서 실온으로 냉각시키고 그 침전물을 여과하여 수거하고 에테르로 세정했다. 공기 건조하여 상기 표제 화합물(2.0g, 87%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. : MS(CI) : 198(M+H).
b. 메틸-2-아미노-6-클로로벤조에이트
메탄올(21ml)중에 수산화나트륨(0.14g, 3.5mM)을 용해한 교반 용액에 5-클로로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4-(1H)-디온(8.5g, 43.0mM)을 첨가했다. 상기 반응 혼합액을 11.5시간 동안 환류시키고 ; 수산화나트륨(0.10g, 2.5mM)을 첨가하고 추가로 4시간 동안 연속하여 환류시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각후, 물에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 메틸 2-아미노-6-클로로벤조에이트(6.50g, 81.5%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ; MS(CI) : 186(M+H).
c. 디메틸 5-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
t-부탄올(25ml)중에 메틸 2-아미노-6-클로로벤조에이트(3.00g, 16.2mM) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(2.64g, 18.6mM)를 용해한 용액을 질소 대기하에서 18시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 칼륨 t-부톡사이드(2.09g, 18.6mM)를 한꺼번에 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 1.5 시간 동안 이 혼합물을 환류시킨 후 ,실온으로 냉각하고 여과하여 고형물을 분리하였다. 이 고형물을 물에 용해하고 얻어진 용액을 1N H2SO4로 산성화하여 침전물을 형성했다. 이 혼합물을 여과하여 수거된 고형물을 물로 세정하고 공기 건조하여 디메틸5-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(3.84g, 80.2%)를 황갈색 고형물로서 수득하였다. 이 물질의 0.25g 부를 에틸 아세테이트에서 재결정하여 상기 표제 화합물의 분석용 샘플(0.152g)을 회백색 고형물로서 수득하였다. mp 174-176℃; MS(CI) : 296(M+H).
C13H10ClNO5·0.01 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 52.78 ; H, 3.41 ; N, 4.73
실측치 : C, 52.39 ; H, 3.38 ; N, 4.67
[실시예 4]
7,9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
에탄올(10ml)중에 디메틸 5,7-디클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(0.900g, 2.73mM) 및 히드라진 하이드레이트(6.82g, 136mM)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 오렌지-황색 고형물을 분리하고 이것을 에탄올로 세정하고 공기 건조하여 7,9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,2-디온의 히드라진염을 수즉하였다. 이 물질을 1시간 동안 아세트산(15ml)중에서 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 여과하여 고형물을 수거했다. 이 고형물을 디메틸설폭사이드중에 재결정하여 상기 표제 화합물인 피리다진디온(0.42g, 52%)을 황색 고형물로서 수득하였다. mp＞395℃; MS(Cl) : 298(M+H).
C11H5Cl2N3O3·0.75(CH3)2SO에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 42.09 ; H, 2.68 ; N, 11.78
실측치 : C, 42.42 ; H, 2.49 ; N, 11.49
250-MHz 1H NMR(DMSO-d6) : 13.19(s, 1H, 교환가능), 12.49(s, 1H. 교환가능), 12.34(s,1H, 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.67(s, 1H).
상기 출발 물질인 디메틸 5.7-디클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 다음과 같이 제조했다. :
a. 5,7-디클로로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온
아세트산(21ml) 및 아세트산 무수물(21ml)중에 4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온(5.00g, 23.2mM)의 80℃에서 교반된 용액에 크로뮴 트리옥사이드(4.12g, 41.3mM)를 소량씩 첨가했다. 이 반응 혼합물의 온도를 80-90℃사이로 유지하면서 상기 크로뮴 트리옥사이드를 첨가했다. 첨가한 후, 이 혼합물을 물(100ml)로 희석한 다음 여과하여 침전된 고형물을 분리했다. 이 고형물을 물로 충분히 세정한 후 건조하여 상기 표제 화합물(4.13g, 72%)을 황색 고형물로서 수득하였다. ; MS(CI) : 232(M+H).
b. 메틸2-아미노-4,6-디클로로벤조에이트.
메탄올(8.5ml)중에 수산화나트륨(0.070g, 1.8mM)의 교반된 용액에 5,7-디클로로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온(4.13g, 17.8mM)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃에서 교반한 후 방치하여 실온으로 냉각하고 또 농축했다. 그 잔류물을 물로 희석하여 얻어진 혼합물를 에틸 아세테이트로 추출했다. 이 혼합된 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 메틸 2-아미노-4,6-디클로로 벤조에이트(3.61g, 92.1%)을 갈색 고형물로서 수득했다. ; MS(CI) : 220(M+H).
c. 디메틸 5,7-디클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트.
t-부탄올(14ml)중에 메틸 2-아미노-4,6-디클로로벤조에이트(1.30g, 5.91mM) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(0.96g, 6.78mM)를 용해한 용액흔 질소대기하에서 18시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 이 교반된 혼합물에 칼륨 t-부톡사이드(0.76g, 6.8mM)를 첨가하여 침전물을 형성했다. 상기 반응 혼합액을 1.5시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고 여과하여 침전된 고형물을 분리했다. 이 고형물을 t-부탄올로 세정한 다음 물에 용해시켰다.
얻어진 용액을 1N H2SO4를 사용하여 산성으로 한 후 얻어진 침전물을 수거하여, 물로 충분히 세정하고 건조하여 상기 표제 화합물을 연녹색 고형물(1.15g, 59%)로서 수득했다. 톨루엔중에서 일부분을 재결정하여 분석용 샘플로 사용했고 이로써 상기 표제 화합물을 연황갈색 고형물로서 수득했다. mp 109.5-111℃(d) ; MS(CI) : 330(M+H).
C13H9C12N05·H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 44.85 ; H, 3.18 ; N, 4.02
실측치 : C, 44.95 ; H, 3.23 ; N, 3.93.
[실시예 5]
7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-2-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 및 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-3-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(16ml)중에 디메틸 7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (1,20g, 4.06mM)의 교반된 혼합물에 모노메틸히드라진(1,31g, 28.4mM)을 첨가했다. 얻어진 용액을 6시간 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 여과하여 황색 침전물(1.07g)을 분리하였고 이것은 상기 표제 화합물들이 4 :1의 비율로 혼합된 것이다. 이 혼합물을 아세트산(630ml)중에서 재결정하여, 주요 이성질체(0.580g, 51.8%)를 분리시켰으며 이는 연황색 결정이었다. mp 380-385℃(분해됨); MS(CI) : 278(M+H).
C12H8ClN3O3에 대한 원소 분석 ;
이론치 : C, 51.90 ; H, 2.90 ; N, 15.13
실측치 : C, 51.86 ; H, 3.07 ; N, 15.21
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.21(s, 1H, 교환가능), 12.37(s, 1H, 교환가능), 8.27(d, J=8.7Hz,1H), 8.20(s, 1H), 7.58(d, J=8.7Hz, 1H), 3.64(s, 3H).
[실시예 6]
2,3-디히드로-10-히드록시-9-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(15ml)중에 디메틸 4-히드록시-5-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (1.00g, 3.63mM)및 히드라진 하이드레이트(9.10g, 182mM)를 용해한 혼합물을 3시간동안 환류하여 황색 침전물을 형성시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합액을 여과하여 수거된 고형물을 아세트산(15ml)중에 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여 고형물 수거했다. 이 고형물을 아세트산으로 세정한 다음 70℃, 진공하에서 건조하여 상기 표제 화합물인 피리다진디온(0.660g, 75%)을 연황색 결정 고형물로서 수득했다. mp＞395℃ ; MS(CI) : 244(M+H).
C12H9N3O3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 59.25 ; H, 3.73 ; N, 17.28
실측치 : C, 59.09 ; H, 3.92 ; N, 17.44
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 12.98(s, 2H, 교환가능), 12.34(2, 1H, 교환가능), 7.98(d, J=8.3Hz, 1H), 7.73(t, J=7.9Hz, 1H), 7.27(d, J=7.1 Hz, 1H), 2.86(s, 3H).
상기 출발 물질인 디메틸 4-히드록시-5-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 제조했다. ;
a. 디메틸 4-히드록시-5-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트.
t-부탄올(20ml)중에 메틸 2-아미노-6-메틸벤조에이트(1,50g, 9.08mM) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(1.40g, 9.82mM)를 용해한 교반 혼합물을 질소 대기중에서 18시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 칼륨 t-부톡사이드(1.10g, 9.82mM)를 한꺼번에 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 여과하여 고형물을 분리했다.
이 고형물을 물에 용해하고 얻어진 용액을 1N H2SO4를 사용하여 산성으로 한 후 침전물을 형성시켰다. 이혼합물을 여과하여 수거된 고형물을 물로 세정하고 건조하여 상기 표제 화합물(1.66g, 66.4%)을 황갈색 고형물로서 수득했다. 이 물질의 분석용 샘플은 그 일부분을 에틸 아세테이트/헥산중에서 재결정하여 얻어진 회백색 결정을 사용했다. mp 167-167℃; MS(CI) : 276(M+H).
C14H13NO5·0.15 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 60.50 ; H, 4.83 ; N, 5.04
실측치 : C, 60.45 ; H, 4.82 ; N, 4.95.
[실시예 7]
2,3-디히드로-10-히드록시-7-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
출발 물질을 디메틸 4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 고형물인 표제 화합물(71%)을 얻었다. mp＞395℃ ; MS(CI) ; 244(M+H).
C12H9N3O3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 59.26 : H, 3,73 ; N, 17,28
실측치 : C, 59,21 : H, 3.86 ; N 17.08
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.20(s, 1H, 교환가능), 12.68(s, 1H, 교환가능), 12,31(s, 1H, 교환가능), 8.07(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.05(d, J=8.6Hz, 1H), 7.77(d, J=8.6Hz, 1H), 2.49(s, 3H).
상기 출발 물질인 디메틸 4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2,3-디크르복실레이트를 하기와 같이 제조했다.
a. 2-아미노-4-메틸벤조산.
무수 에틸 에테르(500ml)중에 2-브로모-5-메틸아닐린(10.0g, 53.7mM)을 용해하고, 질소 대기중에서 저온(-78℃)으로 교반한 용액에 펜탄중의 t-부틸리튬(1.7M 용액 125ml, 214.8mM)을 용해한 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 또 첨가하는 동안 반응 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 하였다. 추가로 1.5 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 이 반응 혼합액을 과량이 파쇄한 드라이아이스(고체 CO2)로 급냉하였다. 이 드라이아이스가 증발된 후, 이 반응 혼합액에 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 제거했다. 수층을 1N 염산을 가해 산성으로 한후 에탈 아세테이트로 2회 추출했다. 혼합 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 상기 표제 아미노산 (4.8g, 59%)을 황갈색 결정 고형물로서 수득했다. ; MS(CI) : 152(M+H).
b. 메틸2-아미노-4-메틸벤조에이트
메탄올(70ml)중에 2-아미노-4-메틸벤조산(5.20g, 34.3mM)을 용해한 용액을 얼음 배스내에서 냉각하고 염화수소기체로 포화시켰다. 얻어진 용액을 3시간동안 환류시키고 냉각한 후 과량으로 포화된 중탄산나트륨 수용액에 부어넣었다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이 혼합 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 다음 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 상기 표제 아미노 에스테르 화합물(5.66g, 85.7%)을 갈색 오일로서 수득했다. ; MS(CI) : 166(M+H).
c. 디메틸 4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
출발 물질을 메틸 2-아미노-4-메틸 벤조에이트로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3c에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 디에스테르 화합물(81%)을 황갈색 결정 고형물로서 수득했다. 분석용 샘플은 상기 화합물을 에틸 아세테이트중에서 재결정시켜 황갈색 결정으로서 수득했다.
mp 209-211℃ ; MS(CI) ; 276(M+H).
C14H13NO5에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 61.09 ; H, 4.76 ; N, 5.09
실측치 : C, 61.19 ; H, 4.91 ; N, 5.11.
[실시예 8]
2,3-디히드로-7,9-디메틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(7ml)중에 디메틸 5,7-디메틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (0.450g, 1.56mM)을 용해한 교반 용액에 히드라진 하이드레이트(3,90g, 77.9mM)를 첨가했다. 상기 용액을 90℃온도로 3시간 동안 교반하면서 가열하여 연오렌지색 내지는 황갈색 침전물을 형성시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 수거된 고형물을 에탄올로 세정하고 공기 건조하여, 7-9-디메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,,5-b]퀴놀린-1,4-디온의 히드라진 염을 0.32g 수득했다. 이 물질을 7-8ml 아세트산 중에서 1시간 동안 90℃로 가열하고 얻어진 화합물을 냉각 및 여과하여 수거된 고형물을 70℃에서 진공 건조하여 상기 표제 화합물(0.260g, 65%)을 수득했다. mp＞395℃;MS(CI) : 258(M+H).
C13H11N3O3·0.4 CH3CO2H·0.1 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 58.56 ; H, 4.56 ; N, 14.84
실측치 : C, 58.53 ; H, 4.62 ; N, 14.96.
300-MHz1H NMR(DNSO-d6) : 13.06(s, 1H, 교환가능), 12.89(s, 1H, 교환가능), 12.31(s, 1H, 교환가능), 7.76(s, 1H), 7.10(s, 1H), 2.82(s, 3H), 2.41(s, 3H).
상기 출발 물질인 디메틸 5,7-디메틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 다음과 같이 제조했다. :
a. N-(3,5-디메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드.
물 270ml 중에 클로랄 하이드레이트(14.1g, 85.24mM) 및 황산나트륨(88.2g, 7.53eq)을 용해한 용액에 농염산(16ml) 및 물(51ml)의 용액중에 3,5-디메틸아닐린을 용해한 용액을 첨가하여, 회백색 침전물을 형성시켰다. 이 혼합물을 10분동안 교반한 후 물(50ml) 중에 히드록실아민 염산염(17.4g, 250mM)을 용해한 수용액을 첨가한 다음 10분 동안 환류로 가열하여 고형물을 용해하고 황갈색 침전물을 형성시켰다. 이 혼합물을 냉각 및 여과하고, 수거된 고형물을 공기 건조하여 상기 표제 화합물(15.0g, 95%)을 수득했다.
b. 4,6-디메틸-1H-인돌-2,3-디온
농황산 (60ml) 및 물(6ml)의 교반 용액을 가온하고(60-70℃) 여기에 N-(3,5-디메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드(15.0g, 78mM)을 소량씩 첨가하여, 이 반응 혼합물의 온도가 70℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 종료한 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 10분동안 가열한 다음 냉각하고 얼음에 부어 넣었다. 얻어진 혼합액을 여과하여 수거된 고형물을 물로 세정하고 건조하여 상기 표제 화합물(9,93g, 72.6%)을 수득했다. ; MS(CI):176.
C. 5,7-디메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온.
아세트산(20ml)중에 4,6-디메틸-1h-인돌-2,3-디온(2.0g, 11.4mM)을 용해한 교반 용액을 가온(60℃)하고 여기에 크로뮴 트리옥사이드(6.6g, 66mM)를 소량씩 첨가하면서 반응 혼합물의 온도를 65-70℃로 유지했다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각한 후, 물(150ml)에 첨가하고 여과하여 상기 표제 화합물(0.67g, 31%)을 연황색 고형물로서 수득했다. : MS(CI) : 192(M+H).
d. 메틸 2-아미노-4,6-디메틸벤조에이트
메탄올(1.7ml)중에 수산화나트륨(0.013g, 0.33 mM)을 용해한 교반 용액에 5,7-디메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온(0.67g, 3.5mM)을 첨가했다. 상기 혼합액을 60℃로 가열하고 이 온도를 45분동안 유지하면서 강력하게 기체를 방출시키고 모든 고형물을 완전히 용해시켰다. 이 용액을 냉각하고 회전식 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해하고, 이 에틸 아세테이트 용액을물로 세정, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하여 상기 표제 화합물(0.54g, 86%)을 황갈색 고형물로서 수득했다. ; MS(CI) ; 180(M+H).
e. 디메틸 5,7-디메틸퀴놀린-4-히드록시-2,3-디카르복실레이트
t-부탄올(7ml)중에 메틸 2-아미노-4,6-디메틸벤조에이트(0.540g, 3.0mM)및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(0.51g, 3.6mM)를 용해한 용액을 질소 대기하에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각시키고 칼륨 t-부톡사이드(0.41g, 3.61mM)를 첨가하여 얻어진 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하여 용액으로부터 고형물을 침전시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 수거된 고형물을 물에 용해시켰다. 얻어진 용액을 1N H2SO4를 가해 산성으로 하여 침전물을 형성시켰다. 이 고형물을 수거 및 건조하여 상기 표제 화합물(0.640g, 73.5%)을 황갈색 고형물로서 수득했다. 이 물질의 0.140g부를 헥산/에틸 아세테이트중에서 재결정하여 상기 표제 화합물의 분석용 샘플(0.08g)을 암황갈색 고형물로서 수득했다. mp 159-163℃(d).
C15H15NO5·0.2H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 61.51 ; H, 5.30 ; N, 4.78
실측치 : C, 61.45 ; H, 5.31 ; N, 4.55
[실시예 9]
2,3-디히드로-10-히드록시-7-메톡시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
출발 물질로 디메틸 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 6에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 화합물(87%)을 연황색 결정질 고형물로서 수득했다. mp 376-379℃(d) :
MS(CI) : 260(M+H).
C12H9N3O4·0.01 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 55.56 : H, 3.50 ; N, 16.20
실측치 : C, 55.18 ; H, 3.60 ; N, 16.58.
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 12.95(s, 1H, 교환가능), 12.74(s, 1H, 교환가능), 12.36(s, 1H, 교한가능), 8.18(d, J=9.01Hz, 1H), 7.60(d, J=2.4Hz, 1H), 7.16(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 3.91(s, 3H).
상기 출발 물질인 디메틸 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 수득했다. :
a. 2-니트로-4-메톡시벤조산
아세트산(28ml), 황산(28ml) 및 물(28ml)의 용액중에 2-니트로-4-메톡시벤조니트릴(14.0g, 78.6mM)의 혼합물을 11시간동안 환류시키고, 방치 냉각한 후 물(200ml)로 희석했다. 형성된 침전물을 수거하고 물로 세정한 후 건조하여 상기 표제 벤조산 화합물(14.2g, 91.8%)을 황색 결정 고형물로서 수득했다. :
MS(CI) : 198(M+H).
b. 2-아미노-4-메톡시벤조산
에탄올 300ml 중에 2-니트로-4-메톡시벤조산(14.0g, 71.0mM)을 용해한 용액을 파르(Parr)장치를 사용하여 목탄상 10% 팔라듐의 존재하에서 수소화하였다. 환원이 종료한 후, 이 혼합물을 여과하고 그 여과액을 농축하여 상기 표제 아미노산 화합물(11.7g, 98.6%)을 연자주색 결정 고형물로서 수득했다. MS(CI) : 168(M+H).
c. 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조에이트
메탄올(170ml)중에 2-아미노-4-메톡시벤조산(11.7g, 70.0mM)을 용해한 용액을 얼음 배스에서 냉각하고 염화수소 가체로 포화시켰다. 얻어진 용액응 18시간 환류시키고 실온으로 냉각하여 농축시켰다. 그 잔류물을 포화 중탄산염 수용액으로 희석하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 혼합 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 상기 표제 아미노 에스테르 화합물(9.2g, 72.6%)을 황갈색 결정 고형물로서 수득했다. ; MS(CI) : 182(M+H).
d. 디메틸 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
출발 물질로 메틸 2-아미토-4-메톡시벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 3c에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 디에스테르 화합물을 황갈색 결정 고형물로서 수득했다(62%). 이 화합물을 에탄올중에서 제결정하여 황갈색 결정의 분석용 샘플을 수득했다. mp 202-204℃ ; MS(CI) : 292(M+H).
C14H13NO6에 대한 분석 :
이론치 : C, 57.73 ; H, 4.50 ; H, 4.81
실측치 : C, 57.58 ; H, 4.52 ; N, 4.59.
[실시예 10]
2,3-디히드로-10-히드록시-9-메톡시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(10ml)중에 디메틸 4-히드록시-5-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (1.0g, 3.58mM)를 용해한 교반 용액에 히드라진 하이드레이트(8.96g, 179mM)를 첨가했다. 이 용액을 3시간 동안 90-100℃온도로 교반하면서 가열하여 황색 침전물을 형성시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 수거된 황색 고형물을 에탄올로 세정하고 건조하여 2,3-디히드로-10-히드록시-9-메톡시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온의 히드라진 염을 0.85g을 수득했다. 이 물질을 이세트산 중에서 1시간 동안 끓여주고 실온으로 냉각한 후 얻어진 혼합믈을 여과하여 고형물을 분리하였다. 이 고형물을 건조한 다음 디메틸 설폭사이드중에서 2회 재결정하여 상기 표제 화합물(0.28g, 30%)을 황색 고형물로서 수득했다. mp 380~383℃ (d) ; MS(CI) : 260(M+H).
C12H9N3O4에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 55.60 ; H, 3.50 ; N, 16.21
실측치 : C, 55.22 ; H, 3.50 ; N, 16.14.
300-MNz1H NMR(DMSO-d6) : 13.18(s, 1H, 교환가능), 12.88(s, 1H, 교환가능), 12.33(s, 1H, 교환가능), 7.78(t, J=8.2Mz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(d, J=8.2Hz, 1H), 3.91(s, 3H).
상기 출발 물질인 디메틸 4-히드록시-5-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 하기와 같이 수득했다. :
a. 2-아미노-6-메톡시벤조산
10% 탄소상 팔라듐 촉매(0.30g)를 함유하는 에탄올(180ml)중에 6-메톡시-2-니트로벤조산(3.25g, 16.5mM)을 용해한 용액을 파르장치를 사용하여 수소화했다. 수소의 소모가 그친후에, 규조토를 사용하여 혼합물을 여과하고 그 여과액을 농축하여 상기 표제 벤조산 화합물(2.76g, 100%)을 황갈색 고형물로서 수득했다. ;
MS(CI) : 168(M+H).
b. 5-메톡시-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온
질소 대기중에서 테트라히드로푸란(25ml)중에 2-아미노-6-메톡시벤조산(2. 70g, 16.2mM)을 용해한 용액을 교반 및 가온(50℃)하면서 여기에 비스(트리클로로메틸)탄산염(1.60g, 5.38mM)을 첨가하여, 황갈색 침전물을 형성시켰다.
이 반응 혼합물을 30분 동안 50℃로 유지하고, 냉각한 다음 다시 50℃로 30분 동안 가온한 후 냉시 여과하고 건조하여 상기 표제 화합물(2.95g, 94.6%)을 회백색 고형물로서 수득했다. ; MS(CI) : 194(M+H).
c. 메틸 2-아미노-6-메톡시벤조에이트.
질소대기하에서 메탄올(7ml)중에 수산화나트륨(0.06g 1.5mM)을 용해한 교반 용액에 5-메톡시-2H-3,1-벤즈옥사진-2.4(1H)-디온(2,90g, 15.0mM)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 14.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 물에 부어 넣었다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 이 혼합 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하여 상기 표제 화합물(2.55g, 94%)을 황갈색 오일로서 수득했다. MS(CI) : 182(M+H).
d. 디메틸 4-히드록시-5-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
t-부탄올(11ml)중에 메틸 2-아미노-6-메톡시벤조에이트(1.30g, 7.17mM) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(1.17g, 8.23mM)을 용해한 용액을 질소 대기중에서 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이트(0.92g, 8.23mM)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 90℃로 가열하여 용액으로부터 고형물을 침전시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 수득된 고형물을 물에 용해하였다. 얻어진 용액을 1N H2SO4를 사용하여 산성으로 하여 연황갈색 침전물을 형성했다. 이 고형물을 수거하고, 여과하여 물로 세정하고 공기 건조하여 황갈색 고형물의 목적하는 화합물(1.35g, 65%)을 수득했다. 이 물질의 0.29g부를 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 고형물을 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 제조했다. (0.24g), mp 184-186℃ ; MS(CI) ;
292(M+H).
C14H13NO6·0.2 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 57.03 ; H, 4.58 ; N, 4.75
실측치 : C, 56,99 ; H, 4.40 ; N, 4.70.
[실시예 11]
2,3-디히드로-10-히드록시-7-니트로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
출발 물질로 디메틸 4-히드록시-7-니트로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 6에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 화합물(56%)을 황색 결정 고형물로서 수득했다. mp＞400℃, 디메틸설폭사이드로 재결정후 ; MS(CI) : 275(M+H).
C11H6N4O5·1.0(CH3)2SO에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 44.32 ; H, 3.43 ; N, 15.90
실측치 : C, 44.32 ; H, 3.53 ; N, 15.98.
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.57(s, 1H, 교환가능) ,12.53(s, 1H, 교환가능), 12.04(s, 1H, 교환가능), 9.00(d, J=2.1Hz, 1H), 8.50(d, J=9.0Hz 1H), 8.25(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H).
상기 출발 물질인 디메틸 4-히드록시-7-니트로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 제조했다 :
a. 메틸 2-아미노-4-니트로벤조에이트.
출발 물질로 2-아미노-4-니트로벤조산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 7b에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 메틸 에스테르 화합물(89.2%)을 오렌지색 결정 고형물로서 수득했다. ; MS(CI) : 197(M+H).
b. 디메틸 4-히드록시-7-니트로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
t-부탄올(70ml)중에 메틸 2-아미노-4-니트로벤조에이트(6.00g, 30.6mM) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(4.99g, 35.10mM)의 교반된 혼합물을 질소 대기하에서 24시간 동안 환류시켰다. 추가량의 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (0.50g, 3.5mM)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 18 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 칼륨 t-부톡사이드(3.9g, 35.1mM)를 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각한 다음 여과하여 고형물을 분리하였다. 물에 이 고형물을 첨가하여 얻어진 혼합물을 1N H2SO4를 사용하여 산성화했다. 형성된 고형물을 수거하고, 물로 세정하고 건조하여 상기 표제 디에스테르 화합물(5.41g, 58%)을 수득했다. 이 물질의 일부분을 에탄올로 재결정하여 상기 디에스테르의 분석용 샘플을 녹색 결정고형물로서 수득했다. mp 234.5-234.5℃ ; MS(CI) : 307(M+H).
C13H10N2O7에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 50.99 ; H, 3.29 ; N, 9.15
실측치 : C, 50.83 ; H, 3.24 ; N, 9.07.
[실시예 12]
7-클로로-2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4,-디온
출발 물질로 디메틸 7-클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 화합물(68%)을 황색 고형물로 수득했다. mp 353-355℃ ; MS(CI) : 248(M+H).
C11H6C1N3O2에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 53,36 ; H, 2.44 ; N, 16.97
실측치 : C, 53.03 ; H, 2.47 ; N, 17.16
300-NHz1H NMR(DMSO-d6) : 11.65(br s, 2H, 교환가능), 9.35(s, 1H), 8.43(d, J=8.9Hz 1H), 8.34(d, J=1.7Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H).
상기 출발 물질인 디메틸 7-클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 제조했다. :
a. 디메틸 4,7-디클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
디메틸 7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(5.0g, 16.9mM) 및 옥시염화인(18g, 117.4mM)의 혼합물을 90℃에서 단시간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 빙수로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 혼합 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 상기 표제 디클로화합물을 결정 고형물로서 수득했다. 이것의 일부분을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜 분석용 샘플을 황갈색 결정 고형물로서 수득했다. mp 113-114℃ ; MS(CI) ; 314(M+H).
C13H9C12NO4·0.5 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 48,39 ; H, 3.12; N, 4.53
실측치 : C, 48.21 ; H, 2.89; N, 4.34
b. 디메틸 7-클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
질소 대기하에서 무수 디메틸포름아미드(75ml)중에 디메틸 4,7-디클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(5.00g, 15.9mM), 나트륨 포르메이트(1.63g, 23.9mM) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.92g, 0.80mM)을 첨가한 교반된 혼합물을 90-95℃에서 7시간 동안 가열했다. 어떤 반응도 일어나지 않았으므로 이 반응 혼합물을 탈기하고 추가량을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.92g, 0.80mM)을 첨가하고 이를 다시 90-95℃에서 6시간 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 냉각하여 물에 부어넣고 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이 혼합 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 첨착성 고형물(6.0g)을 수득했다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하고 이어서 여과하여 디메틸 7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트인 것으로 추정되는 결정 고형물을 분리했다. 이 여과액을 농축하고 그 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(용출제 : 헥산/에틸 아세테이트, 3/2) 상기 표제 디에스테르 화합물(1.13g, 25.4%)을 연황색 결정 고형물로서 수득했다. ; MS(CI): 280(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6), 9.15(s,1H), 8.33(d, 1H, J=9Hz), 8.25(d, 1H, J=2Hz), 7.86(dd, 1H, J=9Hz, 2Hz), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H).
[실시예 13]
10-아미노-2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(4ml)중에 디메틸 4-아미노퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(0.15g, 0.58mM)의 교반된 용액에 히드라진 하이드레이트(1,46g, 29.2mM)를 첨가하여 얻어진 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여 황색 침전물(0.12g)을 분리했다. 이 물질을 1시간 동안 아세트산(4.5ml)과 환류하면서 교반했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각후 여과하여 수거된 고형물을 아세트산 및 에틸 아세테이트로 세정했다. 공기 건조하여 상기 표제 화합물(0.13g, 68%)을 오렌지색 고형물로서 수득했다. mp＞400℃; MS(CI) : 229(M+H).
C11H8N4O2·1.7 CH3CO2H에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 52.36 ; H, 4.52 ; N, 16.96
실측치 : C, 52.26 ; H, 4.55 ; N, 16.90
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 10.03(s, 1H, 교환가능), 6.69(s, 1H, 교환가능), 8.45(d, J=7.9Hz, 1H). 7.95(d, J=8.0Hz, 1H), 7.84t, J=7.7Hz, 1H), 5,57(t, J=8.0Hz, 1H).
상기 출발 물질인 디메틸 4-아미노퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 제조했다. :
a. 디메틸 2-(2-시아노아닐리오)푸마레이트
t-부탄올(70.5ml)중에 2-아미노벤조니트릴(5.00 g, 42.3 mM) 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(6.42g, 45.2mM)를 용해한 용액을 질소 대기하에서 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 형성된 침전물을 여과하여 수거했다. 이 물질을 냉 메탄올로 세정하고 공기 건조하여 황색 고형물을 수득했다(4.88 g). 이 고형물을 메탄올로 재결정하여 상기 표제 화합물을 황색 결정으로 수득했다(4.39g, 39.9%), mp 116.5-117.5℃ ; MS(CI) : 261(M+H).
C13H12N2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 60.00 ; H, 4.65 ; N, 10.76
실측치 : C, 60.03 ; H, 4.67 ; N, 10.84
b. 디메틸 4-아미노퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
질소 대기하에서 t-부탄올중에 디메틸 2-(2-시아노아닐리노)푸마레이트(0. 50g, 1.92mM)의 교반된 현탁액에 칼륨 t-부톡사이드(0.23g, 1.92mM)를 한꺼번에 첨가하여 짙은 황색 침전물이 즉시 형성되었다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열한 다음 75℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 이 반응 혼합물을 물에 부어넣고 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이 혼합 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 연자주색 오일을 잔류시키고 이것은 자주색 고형물로 결정화했다. 이 물질을 톨루엔으로 재결정하여 상기 표제 디에스테르 화합물(0.20g, 400%)을 담자주색 결정 고형물로서 수득했다. mp 167-168℃; MS(CI) : 261(M+H).
C13H12N2O4·0.02 C6H5CH3에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 60.22 ; H, 4.68 ; N, 10.69
실측치 : C, 60.58 ; H, 4.65 ; N, 10.55
[실시예 14]
2,3-디히드로-10-히드록시-7-요오드피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
출발 물질로 디메틸 4-히드록시-7-요오도퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 6에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 화합물(64%)을 황색 고형물로서 수득했다. mp＞ 395℃, 디메틸설폭사이드로 재결정후 ; MS(CI) : 356(M+H).
C11H6IN3O3·(CH3)2SO에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 36.04 ; H, 2.79 ; H, 9.70
실측치 : C, 36.12 ; H, 2.76 ; N, 9.83
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.17(s, 1H, 교환가능), 12.45(s, 1H, 교환가능), 12.35(s, 1H, 교환가능), 8.55(d, J=1.2Hz, 1H), 7.99(d, J=8.41Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H).
상기 출발 물질인 디메틸 4-히드록시-7-요오도퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 수득했다. :
a. N-(3-요오도페닐)-2-(히드록시이미노) 아세티아미드
출발 물질로 3-요오도아닐린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 8a에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 상기 표제 화합물(93%)을 백색 고형물로서 수득했다. : MS(CI) : 291(M+H).
b. 6-요오드-1H-인돌-2,3-디온
농황산(100ml)을 가온 (60-65℃)하여 교반한 용액에 반응 혼합액의 온도가 75℃를 초과하지 않도록 N-(3-요오도페닐)-2(히드록시이미노) 아세트아미드(61g, 210mM)을 소량씩 첨가했다. 완전히 첨가한후, 이 반응 혼합액을 80℃에서 5분동안 가열한 다음 냉각하고 얼음에 부어 넣었다. 얻어진 혼합액을 여과하여 수거된 고형물을 물로 세정하고 건조하여 4-요오도-1H-인돌-2,3-디온 및 6-요오드-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물을 오렌지색 고형물로서 수득했다. (52g, 91%).
목적하는 6-요오드 이성질체를 하기 방법에 따라 4-요오드 이성질체로부터 분리했다. :
상기 수득된 이성질체 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액(750ml)에 용해했다. 얻어진 짙은색 혼합물을 여과하여 소량의 불용성 고형물을 분리하고 여과액을 15% 아세트산 수용액으로 pH 5.5로 산성화하여 불용성 오렌지색 침전물을 형성시켰다. 이 혼합물을 얼음 배스에서 1시간 동안 냉각하고 여과하여 4-요오드-1H-인돌-2,3-디온(36.7g, 63.6%)만을 함유하는 붉은 오렌지색 고형물을 분리하였다. mp 259-260℃; MS(CI) : 274(M+H). 상기 여과액을 농염산을 사용하여 pH4로 산성화여 오렌지색 침전물을 형성시켰다.
이 침전물을 수거하여, 물로 세정하고 건조하여 거의 6-요오드-1H-인돌-2,3-디온(11.2g, 19.5%)만을 연오렌지색 고형물로서 수득했다. mp 272-273℃: MS(CI) : 274(M+H).
c. 7-요오드-2H-3.1-밴즈옥사진-2,4(1H)-디온
아세트산(10ml) 및 아세트산 무수물(10ml) 중의 6-요오드-1H-인돌-2,3-디온 (3.0g, 11mM)을 가온(80℃)하여 교반한 용액에 이 반응 혼합물의 온도를 80-90℃로 유지하면서 크로뮴 트리옥사이드(1.83g, 18.3mM)를 소량씩 첨가했다. 이 어이 반응 혼합물을 80℃에서 10분 동안 가열하고 냉각한 다음 물에 부어 넣었다. 얻어진 혼합액을 여과하여 수거한 고형물을 건조하여 상기 표제 화합물(2.6g, 81.8%)을 황색 고형물로서 수득했다. ; MS(CI) : 290(M+H).
d. 메틸 2-아미노-4-요오드벤조에이트
메탄올(4.5ml)중에 수산화나트륨(0.048g, 1.2ml)을 용해한 교반 용액에 7-요오드-2H-3,1-벤즈옥사진-2.4(1H)-디온(2.6g, 9.0mM)을 첨가했다. 이 혼합액을 60℃에서 7시간동안 가열하고 얻어진 용액을 냉각하여 물에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출했다. 혼합 추출물을 묽은 수산화나트륨으로 한번 세정하고, 건조(MgSO4)하여 여과한 다음 농축하여 상기 표제 화합물(2.0g, 80%)을 서서히 결정화되는 갈색 오일로서 수득했다. MS(CI) : 278(M+H).
e. 디메틸 7-요오드-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
출발 물질로 메틸 2-아미노-4-요오드벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 3c에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 미정제된 상기 표제 디에스테르 화합물(2.6g, 92%)을 녹색 고형물로서 수득했다. 이 물질을 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화 메틸렌/메탄올 ; 9.5/0.5)로 정제하여 상기 표제 화합물(0.85g, 30%)을 황갈색 고형물로서 수득했다. mp 243-244℃ ; MS(CI) : 388(M+H).
C13H10IN05에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 40.33 ; H, 2.60 ; N, 3.62
실측치 : C, 40.26 ; H, 2.77 ; N, 3.54
[실시예 15]
7-브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b] 퀴놀린-1,4-디온
출발 물질을 디에틸 7-브로모-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 6에서 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 결정 고형물인 표제 화합물(91%)을 얻었다. mp＞395℃ ; MS(CI) : 308(M+H).
C11H6BrN3O3·0.1 CH3CO2H·0.35 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 41.98 ; H, 2.23 ; N, 13.11
실측치 : C, 41.98 ; H, 2.14 ; N, 13.04
250-Mhz1H NMR(DMSO-d6) : 13.18(s, 1H, 교환가능), 12.45(s, 1H, 교환가능), 12.29(s, 1H, 교환가능), 8.34(s, 1H), 8.18(s, J=8.7Hz, 1H), 7.70(d, J=8.7Hz, 1H).
출발 물질인 디에틸 7-브로모-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 제조했다.
a. N-(3-브로모페닐)-2-(히드록시이미노) 아세트아미드
출발 물질을 3-브로모아닐린으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8a에서 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (93%).
b. 6-브로모-1H-인돌-2,3-디온
출발 물질을 N-(3-브로모페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 14b에서 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 오렌지색을 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (28.5%), mp 278-278.5℃
C8H4BrNO2·0.57H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 40.66 ; H, 2.19 ; N, 5.93
실측치 : C, 40.66 ; H, 2.14 ; N, 5.96
또한 실시예 14b에서 설명된 것과 유사한 방법상기 반응으로부터 이성질체 4-브로모-1H-인돌-2,3-디온을 얻었다. (58.0%), 상기 물질은 오렌지색을 띄는 붉은색 고형물로 분리했다. mp 2874.5-277℃
C8H4BrNO2·0.05H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 42.34 ; H, 1.82 ; N, 6.17
실측치 : C, 42.31 ; H, 1.77 ; N, 6.31
c. 7-브로모-2H-3.1-밴즈옥사진-2.4(1H)-디온
출발 물질을 6-브로모-1H-인돌-2,3-디온으로 사용한 것을 제외하고, 실시예 14c에서 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (82%), mp280-281℃;MS(CI): 242, 244(M+H).
d. 디에틸 7-브로모-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
질소 대기하에서 디메틸포름아미드(DMF, 15m)내의 디에틸 옥소숙시네이트 나트륨염(1.31g, 6.23ml)의 교반 혼합물에 DMF(15ml)에 7-브로모-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온(1,50g, 6.20m)을 용해한 용액을 가했다. 생성된 반응 혼합물을 130℃로 2.5시간 동안 가열한 후, 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔(용출제:에틸 아세테이트/염화 메틸렌; 5/95)상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 목적하는 물질을 함유한 분획을 합쳐서 농축시켰다. 에탄올/에테르로 고형 잔류물을 재결정하여 황갈색 고형물인 표제 화합물(0.54 g, 24%)을 얻었다. mp 233.5-234.5℃; MS(CI) : 368, 369(M+H).
C15H14BrNO5·0.3 H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 48.22 ; H, 3.98 ; N, 3.74
실측치 : C, 48.13 ; H, 3.80 ; N, 3.68
[실시예 16]
피리딘 내에서 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 아세트산 무수물을 반응시켜 수득한 디아실화 생성물
피리딘(25ml) 및 아세트산 무수물(25ml)내의 실시예 2에서 제조한 바와 같은 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온(1,60g, 6.07 mM)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3시간 동안 교반하고 여과했다. 수집된 고형물을 아세트산 무수물 및 석유 에테르로 연속해서 세척했다. 생성된 고형물을 100℃ 진공하에서 건조하여 회백색 고형물은 표제 화합물(1.78 g, 84%)을 얻었다. mp 273-274℃
C15H10C1N3O5에 대한 원소분석:
이론치 : C, 51.8: H, 2.90; N, 12.08
실측치 : C, 51.8; H, 3.05; N, 12.14
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 12.99(br s, 1H, 교환가능), 8.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 2.40(s, 3H).
[실시예 17]
1-(아세틸옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온
실시예 16에서 얻은 생성물(3.0g, 8.6 mM)을 10% 아세트산 무수물/아세트산(100ml)의 용액에서 환유하면서 가열하여 맑은 황색 용액을 얻었다. 얼음 배스를 사용하여 생성된 교반 용액에 빠르게 냉각시켜 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고형물을 10% 아세트산 무수물/아세트산(10 ml)으로 세척했다. 3일후, 여액을 여과하여 추가량의 고형물을 얻었다. 모든 고형물을 합쳐서 10% 아세트산 무수물/아세트산(125ml)으로 재결정하고, 100℃진공하에서 24시간 동안 건조하여 연황색 분말인 표제 화합물(1.4g, 53%)을 얻었다. mp＞300℃
C13H8C1N3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 51.1 ; H, 2.64; N, 13.75
실측치 : C, 50.6 ; H, 2.80; N, 13.70
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.13(s, 1H, 교환가능), 12.78(br s, 1H, 교환가능), 8.18(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.8, 20 Hz, 1H), 2.38(s, 3H).
[실시예 18]
피리딘내에서 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 히드로신나모일 클로라이드를 반응시켜 수득한 디아실화 생성물
피리딘(7.5ml)중의 실시예 2에서 제조한 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온(0.50g, 1.9mM)과 히드로신나모일 클로라이드 (1.29g, 7.6mM)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 방치하여 실온으로 냉각시켜 반응 혼합물을 고형화하였다. 실온에서 2시간 후, 냉각된 (메탄올/얼음 배스)혼밥물을 빙수(25ml)로 희석시키고 유리막대를 사용하여 고형물 덩어리를 부수어 자유 흐름의 수성 현탁액을 얻었다. 5분의 교반 후, 현탁액을 여과하고, 수집된 고형물을 50% 수성 메탄올(25ml, 얼음 냉각)에 즉시 재현탁시키고, 5분 동안 빠르게 교반시키고 여과했다. 수집된 고형물을 50% 수성 메탄올(10ml, 얼음 냉각)로 세척한 후, 메탄올(5ml, 얼음 냉각)로 세척했다. 질소 흐름하에서 고형물을 필터로 흡입 건조시켜 100℃, 진공하에서 2.5일 동안 건조하여 황갈색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (0.93g, 93%), mp 277-279℃
C29H22ClN3O5·0.3 H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 65.3 ; H, 4.27 ; N 7.88
실측치 : C, 65.3 ; H, 4.29 ; N 7.89
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.00(br s, 1H 교환가능), 8.19(d, J=8.7Hz, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.19(m, 10H), 3.37-3.3.(m, 2H), 3.06-2.95(m.6H).
[실시예 19]
7-클로로-10-히드록시-1-(3-페닐프로피오닐옥시)피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온
피리딘(9ml) 중의 실시예 2에서 제조한 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온(0.60 g, 2.3mM)과 히드로신나모일 클로라이드 (1.15 g, 6.84 mM)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하고 ,용액을 고형화하였다. 실온에서 2시간 경과후, 혼합물을 물(60ml)로 희석하고, 유리 막대로 고체를 부수어 자유 흐름의 수성 현탁액을 얻고, 1시간 동안 교반시킨다. 고형물을 수집하고, 물(10ml)로 세척하고, 50% 수성 메탄올(60ml) 내에 재현탁시켰다. 15분 동안 교반시킨 후, 상기 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 50% 수성 메탄올(10ml)로 세척한 후, 질소 흐름하에 흡인 건조시켜 황갈색 고형물을 얻었다. 이 물질을 2.5일 동안 100℃ 진공하에서 (50 mTorr) 건조시키고, 디메틸설폭시드/메탄올로 재결정했다. 24시간 동안 100℃ 진공하에서 (50 mTorr)건조 후, 회백색 분말인 표제 화합물을 얻었다. (0.40 g, 44%). mp ＞ 300℃
C20H14C1N3O4·0.3 H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 60.0; H, 3.65; N, 10.50
실측치 : C, 60.1; H, 3.69; N, 10.56
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.12(s, 1H, 교환가능), 12.81(br s, 1H, 교환가능), 8.19(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.20(m, 5H), 3,04(s, 4H).
[실시예 20]
6-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
출발 물질으로 디에틸 8-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 6에서 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (86%), mp ＞ 390℃; MS(CI) : 264(M+H).
C11H6C1N3O3에 대한 원소분석:
이론치 : C, 50.12; H, 2.29 ;N, 15.94
실측치 : C, 50.05; H, 2.28; N, 16.09
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 12.67(s, 2H ,교환가능), 11.87(br, s. 1H, 교환가능), 8.25(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57(t, J=8.0 Hz, 1H).
출발 물질인 디에틸 8-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 제조했다.
a. 8-클로로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온
출발 물질으로 7-클로로-1H-인돌-2,3-디온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14c에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (56.4%), MS(CI) : 198(M+H).
b. 디에틸 8-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
질소 대기하에서 디메틸 포름아미드(20ml)중의 디에틸 옥소숙시네이트 나트륨염(2,31 g, 11.0 mM)의 교반 혼합물에 8-클로로-2H-3,1- 벤즈옥사진-2,4(1H)-디온(2.17 g, 11.0mM)을 첨가했다. 생성된 혼밥물을 130℃로 천천히 가열하고, 상기 온도에서 2.5시간 유지했다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 합쳐,물 및 염수로 세척, 건조(MgSO4), 여과 농축하여 오일 고형물을 얻었다. (1.55g).
상기 물질을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (용출제: CH2Cl2/CH3OH: 98/2), 오일인 표제 화합물을 얻었으며 이는 서서히 황갈색 고형물로 결정화되었다. (0.700 g, 19.7%).
상기 물질의 0.150 g 부분을 톨루엔/헥산으로 재결정하여 황갈색 고형물인 표제 화합물의 분석용 샘플을 얻었다. (0.050 g). mp 98-99℃ ; MS(CI) : 324(M+H).
C15H14NO5Cl ·0.1 C6H14에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 56.38 ; H, 4.67 ; N, 4.21
실측치 : C, 56,38 ; H, 4.83 ; N, 4.19
[실시예 21]
8-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
출발 물질을 디메틸 6-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트로 사용한 것을 제외하고, 실시예 6에서 설명된 것과 유사한 방법으로 사용하여, 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다. (75%), mp ＞ 400℃ ; MS(CI) : 264(M+H).
C11H6C1N3O3·0.15 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 49.61 ; H, 2.38 ; N, 15.78
실측치 : C, 49.63 ; H, 2.33 ; N, 15.63
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.35(S, 1H,교환 가능), 12.44(s, 1H, 교환가능), 12.26(s, 1H, 교환가능), 8.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16(D, J=9.0 Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H).
출발 물질인 디메틸 6-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 하기와 같이 얻었다.
a, 메틸 2- 아미노-5-클로로벤조에이트.
출발 물질으로 2-아미노-5-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 9c에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 연황갈색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (88.9%). MS(CI) : 186(M+H).
b. 디메틸 6-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
출발 물질을 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트로 사용한 것을 제외하고, 실시예 11b에서 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (71.6%) 상기 물질 0.25 g 부를 메탄올로 재결정하여, 담황색 결정 고형물인 디에스테르의 분석용 샘플0.16g을 얻었다. mp 228-230℃ ; MS(CI): 296(M+H).
C13H10C1NO5·0.2 H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 52.17 ; H, 3.50 ; N, 4.68
실측치 : C, 52.20 ; H, 3.61 ; N, 4.50
[실시예 22]
2,3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
출발 물질으로 디메틸 5-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 6에서 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (76%) mp ＞ 400℃ ; MS(CI) : 258(M+H).
C13H11N3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 60.70 ; H, 4.31 ; N, 16.33
실측치 : C, 60.47 ; H, 4.42 ; N, 16.29
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.03(s, 2H, 교환가능), 12.33(s, 1H, 교환가능), 8.04(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.32(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.23(t, J=7.4 Hz, 3H).
출발 물질인 디메틸 5-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다.
a. 5-요오드-2H-3,1-밴즈옥사진-2,4(1H)-디온.
4-요오드-1H-인돌-2,3-디온(실시예 14b에서 부산물로서 제조 및 분리됨)을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 14c에 기재된 것과 유사한 방법은 사용하여 황색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (69.8%); MS(CI): 290(M+H).
b. 메틸 2-아미노-6-요오드벤조에이트.
메탄올(31 mL) 중에 수산화나트륨(0.35 g, 8.8 mM)을 용해한 용액을 교반하면서 5-요오드-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온(18.5g, 64.0 mM)을 첨가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 60℃로 가열했다. 추가량의 수산화나트륨(0.10g, 2.5mM)을 반응 혼합물에 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 농축시켰으며 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리했다. 상기 에틸 아세테이트를 물, 염수, 묽은 수산화나트륨 수용액 및 물로 연속하여 세척했다. MgSO4를 사용하여 건조시킨 후에, 에틸 아세테이트를 여과 및 농축하여 갈색 오일된 상기 표제의 에스테르 화합물(13.9g, 78.4%)을 수득했다. ;
MS(CI): 278(M+H).
c. 메틸 2-아미노-6-에틸벤조에이트
테트라하이드로푸란(105 mL)중에 염화아연(8.6g, 63 mM, 2시간동안 200℃, 고진공하에서 미리 건조시킴)을 첨가한 혼합물을, 질소 대기하에서 교반하면서 디에틸 에테르(31.5mL) 중에 에틸 마그네슘 클로라이드(63 mM)를 용해한 용액을 첨가했다. 첨가를 완결한 후에 형성된 진한 백색의 혼합물을 교반하면서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]팔라듐(II) (0.107 g, 0.126 mM)을 첨가하고, 이어 테트라히이드로푸란(15mL)중의 메틸 2-아미노-4-요오드벤조에이트 (3.5 g, 12.6mM)를 적가했다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후에 물(300 mL)에 서서히 부었다. 상기 물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용축제; 헥산/디에틸 에테르; 8.5/1.5) 연황색 오일인 상기 표제의 에스테르(1.0 g, 43.5%)를 수득했다. MS(CI): 180(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6); 7.04(t, J=7.8, 1H), 6.53(d, J=8.2, 1H), 6.42(d, J=7.1, 1H), 5.55(s, 2H, 교환가능), 3.80(s, 3H), 2.59(q, J=7.5, 1H), 1.08(t, J=7.5, 3H).
d. 디메틸 5-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트.
메틸 2-아미노-6-에틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 갈색 고형물인 상기 표제의 디에스테르를 수득했다(81%). 상기 물질중 0.20 g부를 에탄올/디에틸 에테르로 재결정하여 회백색 고형물인 0.07 g의 분석용 샘플을 수득했다. mp 111-114℃ MS(CI): 290(M+H).
C15H15NO5·1.0 H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 58.63 ; H, 5.58 ; H, 4.56
실측치 : C, 58.43 ; H, 5.60 ; N, 4.61
[실시예 23]
2,3-디히드로-10-히드록시-9-프로필피리다지노[4,5-b] 퀴놀린-1,4-디온
디메틸 4-히드록시-5-프로필퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (73%) mp ＞ 400℃; MS(CI): 272(M+H).
C14H13N3O3에 대한 원소분석:
이론치 : C, 61.99 ; H, 4.83 ; N, 15.49
실측치 : C, 61.69 ; H, 4.87 ; N, 15.40
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.03(s, 2H, 교환가능), 12.34(s, 1H, 교환가능), 8.03(d, J=8.3, 1H), 7.76(t, J=8.0, 1H), 7.27(d, J=7.2,1H), 3.25(t, J=7.4, 2H), 1.60(m, 2H), 0.96(t, J=7.4, 3H).
출발 물질인 디메틸 4-히드록시-5-프로필퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다. :
a. 메틸 2-아미노-6-프로필벤조에이트.
n-프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 22c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 연황색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (50.6%) ; MS(CI): 194(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 7.03(t, J=8.0, 1H), 6.57(d, J=8.0, 1H), 6.39(d, J=8.0, 1H), 5.55(s, 2H, 교환가능), 3.78(s, 3H), 2.53(t, 2H, DMSO 피이크에 의해 일부는 불명료함). 1.45(m, 2H), 0.86(t, J=7.5, 3H).
b. 디메틸 4-히드록시-5-프로필퀴놀린-2,3-디카르복실레이트.
메틸 2-아미노-6-프로필벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것으로 제외하고는, 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (80%) 상기 물질중 0.40 g 부를 에탄올/디에틸 에테르로 재결정하여 백색 결정인 분석용 샘플 0.29g을 수득했다. mp 151-153℃; MS(CI) 304.
C16H17NO5에 대한 원소분석:
이론치 : C, 63.36 ; H, 5.65 ; N, 4.62
실측치 : C, 63.27 ; H, 5.65 ; N, 45.8
[실시예 24]
7,9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-8-메톡시피리다지노[4,5-b]퀴놀린1,4-디온.
5.7-디클로로-4-히드록시-6-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸설폭사이드/물로 재결정한 후에, 등갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다.
(62%), mp＞395℃; MS(CI): 328(M+H).
C12H7C12N3O4·0.03(CH3)2SO에 대한 원소분석:
이론치 : C, 43.83 ; H, 2.19 ; N, 12.72
실측치 : C, 43.45 ; H, 2.28 ; N, 13.11
250-MHz1H NMR(DHSO-d6): 12.47(s, 2H, 교환가능), 12.43(s, 1H, 교환가능), 8.25(s, 1H), 3.89(s, 3H).
출발 물질인 디메틸 5,7-디클로로-4-히드록시-6-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실 레이트는 다음과 같이 제조했다.
a. 3,5-디클로로-44-메톡시아닐린
에탄올(72mL)중의 2.6-디클로로-4-니트로아니솔(4.6g, 21mM) 및 주석(II) 디클로라이드 디하이드레이트(23.4g, 104mM) 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 용액이 염기성이 될 때까지 2N 수산화나트륨으로 처리했다. 형성된 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰으며 여과액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트추출물을 합쳐서 건조(MgSO4로), 여과 및 농축시켜 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (3.33g, 83.7%), mp 80-81℃; MS(CI): 192(M+H).
b. N-(t-부톡시카르보닐)-3,5-디클로로-4-메톡시아닐린
테트라하이드로푸란(38mL) 중에 3.5-디클로로-4-메톡시아닐린(7.76g, 40.4mM)과 디-t-부틸디카르보네이트(17.6g, 80.8mM)을 용해한 용액을 질소하에서 실온으로 66시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물은 에틸아세테이트에 용해시켰으며, 1N 수산화나트륨, 염수 및 물로 연속하여 세척한 후 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜서 서서히 결정화되는 갈색 오일(21g)을 수득했다. 상기 물질을 헥산중의 슬러리로 만든 후에 여과하여 백색 결정(7.5g)인 소정의 생성물을 분리시켰다. 슬러리 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제:헥산/디에틸에테르, 85/15)로 정제하여 추가량의 생성물(2.3g, 총 수율=83%)을 수득하였다. 상기 물질중 일부를 디에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 백색 결정인 분석용 샘플을 수득했다. mp 115-116℃ MS(CI):292(M+H).
C12H15C12NO3에 대한 원소분석:
이론치 : C, 49.33 ; H, 5.17 ; N, 4.79
실측치 : C, 49.38 ; H, 5.18 ; N, 4.74
c, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4.6-디클로로-5-메톡시벤조산
무수 테트라하이드로푸란(50mL) 중에 N-(t-부톡시카르보닐)-3.5-디클로로-4-메톡시아닐린(5.0g, 17.mM)을 용해한 용액을 질소 대기하에서 저온(-110℃)으로 교반하면서 펜탄중의 t-부틸 리튬 용액[1.7M 용액 21.1mL(35.9mM)]을 적가했다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 -102 내지 -103℃로 유지시켰으며 첨가를 완결한 후 3.5시간 동안은 온도를 -110 내지 -102℃로 유지시켰다. 이어 상기 저온의 반응 혼합물에 분쇄한 드라이아이스를 첨가하였으며, 방치하여 -75℃로 가온시킨 후 물에 부어 넣었다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4로), 여과 및 농축시켜 황색 오일(3.5g)을 수득했다. 수용액 층은 보관해 두었다.
상기 황색 오일을 에틸 아세테이트에 재차 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액으로 5회 추출하였다. 염기성 추출물을 합친 후에 염산을 사용하여 산성화시켰으며, 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 고형물을 수득했으며, 상기 고형물을 헥산으로 연마한 후에 여과하여 백색 결정(0.43g)인 소정의 카르복실산을 분리시켰다. 수산화나트륨으로 세척하여도 에틸 아세테이트 용액에서 소정의 카르복실산을 모두 제거할 수 없기 때문에 에틸 아세테이트를 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 염화 메틸렌/메탄올;9/1)백색 결정인 소정의 카르복실산의 추가량(0.63g)을 수득했다.
보관해 두었던 층을 염산을 사용하여 산성화시켰으며 수득된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 백색 오일상 고형물을 수득했다. 상기 물질을 디에틸 에테르/헥산으로 연마하여 백색 결정인 추가량의 상기 표제의 카르복실산(2.16g, 총 수율=3.2g, 56%)을 수득했다. 상기 물질중 일부를 디에틸 에테르/헥산으로 제결정하여 백색 결정인 상기 표제의 카르복실산의 분석용 샘플을 수득했다. mp 135-136℃
MS(CI); 336(M+H).
C13H25C12NO5에 대한 원소분석:
이론치 : C, 46.45 ; H, 4.50 ; N, 4.17
실측치 : C, 46.73 ; H, 4.62 ; N, 4.22
d. 메틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4.5-디클로로-5-메톡시벤조에이트
무수 디메틸포름아미드20mL 중에 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4.6-디클로로-5-메톡시벤조산(2.0g, 5.0mM)을 용해한 용액을 질소 대기하에서 저온(얼음 배스)으로 교반하면서, 나트륨 하이드라이드(0.24g, 5.9mM)을 첨가했다. 형성된 침전을 교반시키면서 서서히 재용해 시켰다. 교반시킨 용액에 요오드메탄(8.4g, 59mM)을 첨가했다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 혼합물은 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 황색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (2.0g, 96%); MS(CI):350(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 9.33(s, 1H), 7.52(s, 1H), 3.81(s, 6H), 1.44(s, 9H).
e. 메틸 2-아미노-4,6-디클로로-5-메톡시벤조에이트
염화 메틸렌(23mL) 중에 메틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)4-6-디클로로-5-메톡시벤조에이트(2,3g, 6.6mM)와 트리플루오로아세트산(6.0g, 53mM)을 용해한 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 황색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (87%); MS(CI);250(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 6.82(s, 1H), 5.71(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.68(s, 3H).
f, 디메틸 5.7-디클로로-4-히드록시-6-메톡시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-4,6-디클로로-5-메톡시벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (61%), 상기 물질중 일부를 에틸 아세테이트로 재결정하여 연황갈색 결정인 상기 표제 디에스테르의 분석용 샘플을 수득했다. mp 210-211℃; MS(CI): 360(M+H).
C14H11C12NO6·1.0 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.47 ; H, 3.46 ; N, 3.70
실측치 : C, 44.40 ; H, 3.44 ; N, 3.61
[실시예 25]
2,3-디히드로-10-히드록시-7.8.9-트리클로로피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1.4-디온
디메틸 4-히드록시-5.6.7-트리클로로퀴놀린-1.4-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (44%). 디메틸설폭사이드로 재결정하여 황갈색 고형물인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp＞ 390℃;
MS(CI):332(M+H).
C11H4C13N3O3·1.0(CH3)2SO에 대한 원소분석:
이론치 : C, 38.02 ; H, 2.45 ; N, 10.23
실측치 : C, 37.94 ; H, 2.46 ; N, 10.36
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.25(s, 1H. 교환가능), 12.52(s, 1H, 교환가능), 12.23(s, 1H, 교환가능), 8.33(s, 1H).
출발 물질인 디메틸 4-히드록시-5.6.7-트리클로로퀴놀린-1,4-디카르복실 레이트는 다음과 같이 제조했다.
a. N-(t-부톡시카르보닐)-3.4.5-트리클로로아닐린
테트라하이드로푸란(25ml) 중 dp 3,4,5-트리클로로아닐린(5.0g, 25mM)과 디-t-부틸디카르보네이트8.35g, 38.3mM)을 용해한 용액을 24시간 동안 환류시키고 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용출제:헥산/디에틸 에테르:9.5/0.5--→9.0/1.0)백색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (4.7g, 62%) mp 119.5-120.5℃
C11H12C13NO2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.55 ; H, 4.08 ; N, 4.72
실측치 : C, 44.47 ; H, 4.08 ; N, 4.64
b. 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6-트리클로로벤조산
테트라하이드로푸란(20mL)중에 N-(t-부톡시카르보닐)-3,4,5-트리클로로아닐린(2.0g, 6.7mM)을 용해한 용액을 저온(-110℃)에서 교반시키면서 펜탄중의 t-부틸리튬(1.7M 용액 8.3mL, 14.2mM)을 적가했다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 -100 내지 -110℃로 유지시켰으며 첨가를 완결한 후 3.5시간 동안은 온도를 -100℃로 유지시켰으며 첨가를 온결한 후 3.5시간 동안은 온도를 -100℃로 유지시켰다. 이어 상기 저온의 반응 혼합물에 분쇄한 드라이아이스를 첨가하고, 방치하여 -75℃로 가온시킨 후에 물을 부어 넣었다. 수득된 혼합물을 에테르로 추출하였으며 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 수층은 보관해 두었다.
에테르추출물으로부터 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출제: 염화 메틸렌/메탈올; 96/4)백색 고형물인 상기 표제의 카르복실산(0.40g)을 수득했다.
상기 수층을 1N 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출제: 염화 메틸렌/메탄올: 96/4)백색 고형물을 수득했다. 이 고형물을 헥산으로 연마하였으며 (피발산을 제거하기 위해), 여과 하여 백색 고형물인 상기 표제의 화합물을 분리시켰다. (0.55g, 총 수율=41%). 이 물질중 일부를 디에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 백색 결정인 상기 표제 카르복실산의 분석용 샘플을 수득했다. mp 135-137℃(분해됨).
C12H12NO4C13·1.25 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 39.69 ; H, 4.02 ; N, 3.86
실측치 : C, 39.48 ; H, 3.62 ; N, 3.62
c. 메틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6-트리클로로벤조에이트
N-(t-부톡시카르보닐)-3,4,5-트리클로로아닐린을 출발 물질으로 하는 것을 제외 하고는, 실시예 24d에 기재된 것과 유사한 방법은 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에(용출제: 헥산/디에틸 에테르: 9/1)백색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (74%), 에테르로 재결정하여 백색 결정인 상기 표제 카르복실산 메틸 에스테르의 분석용 샘플을 수득했다. mp 141.5-142.5℃.
C13H14C13NO4에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.03 ; H, 3.98 ; N, 3.95
실측치 : C, 44.29 ; H, 4.10 ; N, 3.87
d. 메틸 2-아미노-4,5,6-트리클로로벤조에이트
메틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6-트리클로로벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 24e에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다 (98%). 상기 물질중 일부를 헥산/디에틸 에테르로 재결정하여 백색 결정인 분석용 샘플을 수득했다. mp 123-124℃
C8H6C13NO2에 대한 원자분석:
이론치 : C, 37.76 ; N, 2.38 ; N, 5.50
실측치 : C, 37.90 ; H, 2.40 ; N, 5.47
e 디메틸 4-히드록시-5,6,7-트리클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-4,5,6-트리클로로벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 11b에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (87%) 상기 물질중 일부를 디에틸 에테르로 재결정하여 황갈색 결정인 상기 표제의 디에스테르의 분석용 샘플을 수득했다.
mp 227-228℃; MS(CI): 364(M+H).
C13H8Cl3NO5에 대한 원소분석:
이론치 : C, 42.83 ; H, 2.21 ; N, 3.84
실측치 : C, 42.60 ; H, 2.34 ; N, 3.80
[실시예 26]
7-브로모-2,3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
디메틸 7-브로모-5-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다 (60%). mp 380-382℃; MS(CI) 336(M+H).
C13H10BrN303·1.0 CH3CO2H에 대한 원소분석:
이론치 : C, 45.47 ; H, 3.56 ; N, 10.61
실측치 : C, 45.52 ; H, 3.58 ; N, 10.77
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.0(s, 1H, 교환가능), 12.8(s, 1H, 교환가능), 12.39(s, 1H. 교환가능), 8.23(s, 1H), 7.28(s, 1H), ∼3.29(물의 피이크에 의해 불명료함). 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H).
출발 물질인 디메틸 7-브로모-5-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실 레이트는 다음과 같이 제조했다.
a. 3-브로모-5-에틸아닐린
3-브로모-5-에틸 니트로벤젠(1988년 유럽 특허 출원 제 0303387 AL, P. Leeson에 기재된 방법으로 제조)을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예24a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 연황색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다(74%); MS(CI):200(M+H).
250-MHz1H NMR(CDCl3): 6.73(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.42(s, 1H), 3.65(넓은 2H, 교환가능), 2.50(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.18(t, J=7.5 Hz, 3H).
b. N-(3-브로모-5-에틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드
3-브로모-5-에틸아닐린을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(91%), 상기 물질중 일부를 톨루엔으로 재결정하여 황갈색 결정인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp 176.5-177.5℃; MS(CI):271(M+H).
C10H11BrN2O2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.30 ; H, 4.09 ; N, 10.33
실측치 : C, 44.30 ; H, 4.16 ; N, 10.23
c. 6-브로모-4-에틸-1H-인돌-2,3-디온
고온(65-75℃)의 진한 황산 용액(29mL)을 교반하면서 N-(3-브로모-5-에틸페닐)-2-(히드록시이미노)이세트아미드(16.36g, 60.4mM)을 소량씩 첨가해서, 반응 혼합물의 온도는 65-75℃로 유지시켰다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 10분 동안 80℃에서 가열한 후에 냉각시키고 얼음에 부어 넣었다. 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜서 1H-인돌-2,3-디온의 두가지 이성질체로 이루어진 오렌지색 고형물(15g)을 수득했다. 크로마토그래피(용출제:헥산, 그 다음에는 헥산/에탈아세테이트 8/2)로 상기 이성질체들을 분리시켜서 황색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(3.05g, 20%), 상기 물질중 일부를 헥산/아세톤으로 연마하여 황색 결정인 상기 표제의 C10H8BrNO2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 47.27 ; H, 317 ; N, 5.51
실측치 : C, 47.11 ; H, 3.27 ; N, 5.64
이성질체 화합물인 4-브로모-6-에틸-1H-인돌-2,3-디온을 상기 크로마토 그래피로부터 오렌지색 고형물로 분리하였다. (11.7g, 76.5%) 이 물질중 일부를 에틸아세테이트로 재결정하여 오렌지색 결정인 분석용 샘플을 수득했다. mp 219-220℃; MS(CI): 254(M+H).
C10H8BrNO2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 47.27 ; H, 3.17 ; N, 5.51
실측치 : C, 47.11 ; H, 3.27 ; N, 5.50
d. 7-브로모-5-에틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2.4(1H)-디온
빙초산(30mL) 중에 6-브로모-4-에틸-1H-인돌-2,3-디온(2.64 g, 10.4mM)과 모노페록시프탈산의 헥사하이드레이트 마그네슘염(80% 순도, 3.54g, 5.73mM)을 용해한 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반시켜 침전을 형성시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 냉수에 붓고 형성된 혼합물을 여과하여 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 분리시켰다. (2.04g, 73%) 상기 물질중 일부를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 회백색 결정인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp 208.5-210.5℃; MS(CI): 270(M+H).
C10H8BrNO3에 대한 원소분석.
이론치 : C, 44.49 ; H, 2.99 ; N, 5.19
실측치 : C, 44.32 ; H, 3.05 ; N, 5.14
e. 메틸 2-아미노-4-브로모-6-에틸벤조에이트
7-브로모-5-에틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,3(1H)-디온을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 연갈색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다(94%): MS(CI): 258(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 6.80(d, J=1.9Hz, 1H), 6.59(d, J=1.9Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.58(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.07(t, J=7.5 Hz, 3H).
f. 디메틸 7-브로모-5-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-4-브로모-6-에틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연녹색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(90%). 상기 미정제 물질중 일부를 실리카겔 크로마토그래피로(용출제:염화 메틸렌/에틸 아세테이트: 85/15) 정제하고 톨루엔/디에틸 에테르로 재결정하여 분석용 샘플을 수득했다. mp 115-117℃; MS(CI) 368(M+H).
C15H14BrNO5·1.0 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 46.65 ; H, 4.18 ; N, 3.63
실측치 : C, 46.69 ; H, 4.17 ; N, 3.64
[실시예 27]
7,9-디트리플루오로메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
5,7-디트리플루오로메틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것과 생성물을 침전시키고자 아세트산 용액을 물로 희석하는 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. mp＞385℃; MS(CI): 366(M+H).
C13H5F6N3O3에 대한 원소분석:
이론치 : C, 42.76 ; H, 1.38 ; N, 11.51
실측치 : C, 42.59 ; H, 1.46 ; N, 11.28
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.60(s, 1H 교환가능), 12.59(s, 1H, 교환 가능), 12.08(s, 1H, 교환가능), 8.88(s, 1H), 8.11(s, 1H).
출발물질인 디메틸 5,7-디트리플루오도메틸-4-히드로시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다;
a. N-(t-부톡시카르보닐)-3,5-디트리플로오로메틸아닐린
테트라하이드로푸란(40mL)중에 3,5-트리플루오로메틸아닐린(10.0g, 43.6mM)과 디-t-부틸디카르보네이트(13.3g, 61mM)을 용해한 용액을 질소 대기하에서 4일 동안 환류시킨 후에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출제: 헥산/디에틸 에테르;95/5--→90/10)백색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(70%).상기 물질중 일부를 디에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 백색 결정인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp 141.5-142.5℃
C13H13F6NO2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 47.43 ; H, 3.98 ; N, 4.25
실측치 : C, 47.46 ; H, 4.00 ; N, 4.20
b. 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4,6-디트리플루오로메틸벤조산
테트라하이드로푸란(50mL) 중에 N-(t-부톡시카르보닐(-3,5-디트리플루오로 메틸아닐린(5.0g, 15mM)을 용해한 용액을 질소 대기하에서 저농(-78℃)으로 교반하면서 펜탄중의 t-부틸리튬(1.7M 용액 18.75mL, 31.88mM)을 적가했다.
첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 -78℃에서 2.25시간 동안 교반시켰으며 분쇄된 드라이아이스를 첨가하여 급냉시켰다. 20분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4) 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출제: 염화 메틸렌/메탄올; 8/2--→8.5/1.5) 고형 포옴인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (2.9g, 51%).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 9.59(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.38(s, 1H), 1.48(s, 1H).
c. 메틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4.6-디트리플루오로메틸벤조에이트
디메틸포름아미드(20mL)중에 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4.6-디트리플루오로메틸벤조산(2.0g, 5.3mM)을 용해한 용액에 질소 대기하에서 저온(얼음 배스)으로 교반하면서 나트륨 하이드라이드(60% 미네랄오일 현탁액 0.21g, 5.3mM)를 첨가한 후에, 5분이 경과하면 요오드메탄(7.61g, 53.5mM)을 첨가했다. 1시간동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 물에 붓고 형성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용출제:헥산/디에틸 에테르;9/1) 투명한 오일한 상기 표제의 화합물을 수득했다. (0.80g, 39%).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 9.67(s, 1H), 8.13((s, 1H), 7.90(s, 1H), 3.84(s, 3H), 1.48(s, 9H)
d. 메틸 2-아미노-4.6-디트리플루오로메틸벤조에이트
메틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4,6-디트리플루오로메틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 24e에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다(90%); MS(CI): 288(M+H).
250-MHz 1H NMR(DMSO-d6): 7.38(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.29(s, 2H), 3.86(s, 3H).
e. 디메틸 5.7-디트리플루오로메틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
2-아미노-4,6-디트리플루오로메틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(57%). 상기 물질중 일부를 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 염화 메틸렌/메탄올:95/5) 황갈색 결정인 분석용 샘플을 수득했다 mp 105.5-107.5℃; MS(CI): 398(M+H).
C15H9F6NO5·1.0 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 43.39 ; H, 2.67 ; N, 3.37
실측치 : C, 43.29 ; H, 2.63 ; N, 3.31
[실시예 28]
9-클로로-2,3디히드로-10-히드록시-7-트리플루오로메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
디메틸 5-클로로-4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸설폭사이드로 재결정한 후에, 황등색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다. mp 375-380℃(분해됨); MS(CI):332(M+H).
C12H5C1F3N3O3·0.3(CH3)2SO·1.0 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 40.56 ; H, 2.38 ; N, 11.26
실측치 : C, 40.42 ; H, 2.73 ; N, 11.52
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.54(s, 2H, 교환가능), 12.19(s, 1H, 교환가능), 8.50(s, 1H), 7.89(s, 1H).
출발 물질인 디메틸 5-클로로-4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다. :
a. 3-클로로-5-트리플루오로메틸니트로벤젠
에탄올(110mL)중에 2-클로로-6-니트로-4-트리플루오로아닐린(20.0g, 83.1mM)을 용해한 용액을 교반하면서 진한 황산(12.6mL)을 적가했다. 수득 용액을 교반시키고 가열하여 환류시킨 후에 아질산나트륨(14.34g, 207.9mM)를 소량씩 첨가하여 침전을 형성시켰다. 첨가를 완결한 후에 반응에 혼합물을 3시간 동안 환류시켰으며 냉각한 후 물에 부었다. 형성된 혼합물을 에테르로 추출한 후에 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(용출제:헥산/디에틸 에테르; 98/2--→80/20)황색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다(10.9g, 58%); MS(CI): 226(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 8.62(s, J=2.0 Hz, 1H), 8,47(m.2H).
b. 3-클로로-5-트리플루오로메틸아닐린
3-클로로-5-트리플루오로메틸니트로벤젠을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 24a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다(77%); MS(CI):196(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 6.82(s,1H),6.79(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.94(s, 2H).
c. N-(t-부톡시카르보닐)-3-클로로-5-트리플루오로메틸아닐린
실시예 27a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실리카겔 크로마토 그래피로 정제하고(용출제:헥산, 그 다음에는 헥산/디에틸 에테르; 9/1)헥산으로 재결정하여 백색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(60%), mp 91-92℃.
C12H13C1F3NO2에 대한 원소분석:
이론치 : c, 48.74 ; H, 4.43 ; N, 4.73
실측치 : C, 48.74 ; H, 4.53 ; N, 4.70
d, 2-(t-부톡시카르보닐)-6-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산
무수 테트라하이드로푸란(30mL) 중에 N-(t-부톡시카르보닐)-3-클로로-5-트리 플루오로메틸아닐린(93,4g, 11.5mM)을 용해한 용액을 질소 대기하에서 교반된 저온(-100℃)으로 교반하면서 펜탄중의 t-부틸리튬(1.7M 용액 14.2mL,24.2mM)을 적가했다. 첨가하는 동안 그리고 첨가를 완결한 후 3.25시간 동안은 반응 혼합물을 온도를 -103 내지 -98℃로 유지시켰다. 이어, 차가운 반응 혼합물에 분쇄된 드라이아이스를 첨가하고 방치해서 -75℃로 가온시킨 후에 물에 부었다.
형성된 혼합물 을에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 고형상의 백색 포옴인 상기 표제의 화합물을 수득했다(3.5g, 82%).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 9.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.39(s, 1H), 1.48(s, 9H).
e. 2-아미노-6-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산
무수 메탄올(20mL)중에 2-(t-부톡시카르보닐)-6-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산(0.75g, 2.2mM)과 보론 트리플루오라이드 에테레이트(1,25g, 8.8mL)를 용해한 용액을 질소대기하에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시킨 후에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(0.53g, 100%): MS(CI):240(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 7.01(S, 1H), 6.90(S, 1H).
f. 5-클로로-7-트리플루오로메틸-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온
무수 테트라히드로푸란(6mL) 중에 2-아미노-4-클로F-6-트리플루오로메틸 벤조산(0.53g, 2.2mM)을 용해한 용액을 질소 대기하에서 교반하면서 비스(트리클로로메틸)카르보네이트(0.218g, 0.734mM)를 첨가했다. 형성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후에 물에 붓고, 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다.; MS(CI):266(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.08(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.33(s, 1H).
g. 메틸 2-아미노-6-클로로-4-트리플루오로메틸벤조에이트
무수 메탄올(1.5mL)중에 수산화나트륨(0.012g, 0.31mM)를 용해한 용액을 질소 대기하에서 교반하면서 5-클로로-7-트리플루오로메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온(0,6g, 2.3mM)을 첨가했다. 형성된 혼합물을 0.5시간 동안 60℃로 가온시킨 후 방치하여 실온으로 냉각한 후에 디에틸 에테르에 부었다. 상기 에테르를 물로 세척하고 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 황색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다. (0.50g, 88%): MS(CI):254(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 6.99(s, 1H), 6.89(s, 1H) 6.19(s, 1H. 교환가능), 3.84(s, 3H).
h. 디메틸 5-클로로-4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-6-클로로-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 11b에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에(용출제:염화 메틸렌/메탄올:98/2)황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(43.4%); MS(CI):364(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.54(s, 1H, 교환가능), 8.33(s, 1H), 7.72(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.79(s, 3H).
[실시예 29]
2,3-디히드로-7-플루오로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
디메틸 4-히드록시-7-플루오로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(93%), mp＞390℃; MS(CI): 248(M+H).
C11H6FN3O3·0.19 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C. 52.72 ; H, 2.57 ; N, 16.77
실측치 : C, 52.73 ; H, 2.75 ; N, 16.95
300-MHz1H NMR(DMSO-d6):12.45(s, 1H, 교환가능), 12.37(s, 1H, 교환가능).
8.35(dd, J=8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.86(dd, J=10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.45(dt, J=8.8, 8.8, 2.4, 1H).
출발 물질과 디메틸 4-히드록시-7-플로오로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다.
a. 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조에이트
무수 메탄올(100mL) 중에 2-아미노-4-플루오로벤조산(4.86g, 31.3mM)을 용해한 용액 교반하면서 무수 염화수소로 포화시키고 이어 4일동안 환류시켰다. 환류하는 동안 반응 혼합물을 주기적으로 염화수소로 제포화시켰다. 환류가 끝난 후에 반응 혼합물을 냉각 농축시켜 백색 고형물을 수득했다. 이 물질을 물에 용해시켜 형성된 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후에 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 회백색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(4.08g, 80.6%), mp 66-67℃; MS(CI):170(M+H).
C8H8FNO2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 56.80 ; H, 4.77 ; N, 8.28
실측치 : C, 56.88 ; H, 4.82 ; N, 8.24
b. 디메틸 4-히드록시-7-플루오로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-4-플루오로벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 연갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(81%), mp 227.5-228.5℃; MS(CI), 280(M+H).
C13H10FNO5·1.1 H2O에 대한 원소분석;
이론치 : C, 52.22 ; H, 4.08 ; N, 4.48
실측치 : C, 52.21 ; H, 4.11 ; N, 4.68
[실시예 30]
2,3-디히드로-10-히드록시--니트로피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온
디에틸 4-히드록시-6-니트로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(89%), mp＞400℃; MS(CI):275(M+H).
C11H6N4O5·0.16 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 47.68; H, 2.30; N, 20.22
실측치 : C, 47.69; H, 2.39; N, 20.18
250-MHz1H NMR(DMSO-d6), 13.53(s, 1H, 교환가능), 12.56(s, 1H, 교환가능), 11.67(s, 1H, 교환가능), 8.95(s, 1H), 8.66(d. J=4.4 Hz, 1H), 8.28(d, J=4.4 Hz, 1H).
출발 물질인 디에틸 4-히드록시-6-니트로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다. :
a. 디에틸 4-히드록시-6-니트로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
6-니트로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 15d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(43%),이 물질중 일부를 에탄올로 재결정하여 연황색 결정인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp 264-264.5℃
MS(CI) : 335(M+H).
C15H14N2O7에 대한 원소분석:
이론치 : C, 53.89 ; H, 4.22 ; N, 8.38
실측치 : C. 53.99 ; H, 4.17 ; N, 8.40
[실시예 31]
8-아미노-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온
디에틸 6-아미노-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법으로 사용하여, 오렌지색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(100%), mp＞400℃; MS(CI): 245(M+H).
C11H8N4O3·0.69 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 51,48 ; H, 3.68 ; N, 21.65
실측치 : C, 51.47 ; H, 3.47 ; N, 21.65
300-MHz1H NMR(DMSO-d6):(4:6 두 토오토머에 대한 비율) 13.12(s, 2H, 교환가능), 12.16(s, 1H, 교환가능), 7.91(d. J=8.8 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28(m, 3H), 7.05(dd. J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.86(넓은 s, 2H, 교환가능), 4.81(s ,2H, 교환가능).
출발 물질인 디에틸 6-아미노-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다. :
a. 디에틸 6-아미노-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
에탄올(80mL) 중에 디에틸 4-히드록시-6-니트로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (4.4g, 13mM), 분말 철(6.6g, 118mM)과 빙초산(18.5g, 307mM)을 용해한 용액을 교반하면서 질소 대기하에서 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각, 여과하고 여액을 농축시켰다. 짙은색의 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용출제:염화 메틸렌/메탄올 : 98/2) 연한 오렌지색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(3.01g, 75.3%), mp 219-221℃; MS(CI): 305(M+H).
C15H16N2P5·0.3 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 58.18 ; H, 5.40 ; N, 9.04
실측치 : C, 58.48 ; H, 5.41 ; N, 8.54
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.11(넓은 s, 1H, 교환가능), 7.67(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H). 5.65(넓은 s, 2H, 교환가능), 4.38(q=7.1 Hz, 2H),4.20(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.29(m, 6H).
[실시예 32]
9-브로모-2,3-디히드로-7-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
빙초산(12mL) 중에 2,3-비스히드라지노카르보닐-5-브로모-7-에틸-4-히드록시퀴놀린(0.4g, 1.1mM)을 용해한 용액을 교반하면서 81℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과하였으며 수집된 고형물은 아세트산으로 세척하고 공기 건조하여 연갈색 고형물을 상기 표제의 화합물을 수득했다(0.25g, 70%), mp＞400℃; MS(CI): 336(M+H).
C13H10BrN3O3·0.13 CH3CO2H에 대한 원소분석:
이론치 : C, 46.31 ; H, 3.08 ; N, 12.21
실측치 : C, 46.50 ; H, 3.32 ; N, 12.19
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.06(s, 1H, 교환가능),12.64(s, 1H, 교환가능), 12.40(s, 1H, 교환가능), 7.99(s, 1H), 7.66(s, 1H), 2.64(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.24(t, J=7.5 Hz, 3H).
출발 물질인 2,3-비스히드라지노카르보닐-5-브로모-7-에틸-4-히드록시퀴놀린은 다음과 같이 제조했다;
a. 5-브로모-7-에틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온
4-브로모-6-에틸-1H-인돌-2,3-디온(실시여 26C에 기재된 바와 같이 동시 생성물로서 분리시켰다)을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 26d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물이 상기 표제의 화합물을 수득했다(53%), 이 물질중 일부를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 황갈색 결정인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp 236-23℃.
C10H8BrNO3에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.49 ; H, 2.99 ; N, 5.19
실측치 : C, 44.40 ; H, 2.95 ; N, 5.12
b. 메틸 2-아미노-6-브로모-4-에틸벤조에이트
5-브로모-7-에틸-2H-3.1-벤즈옥사진-2.4(1H)-디온을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 14d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실리카겔, 크로마토그래피로 정제한 후에, (용출제;헥산/디에틸 에테르:9/1), 연항색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다(73%), MS(CI):253(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 6.65(s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.67(s, 교환가능, 2H), 3,80(s, 3H), 2.43(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.12(t, (J=7.6 Hz, 3H).
c. 디메틸 5-브로모-7-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실에이트
메틸 2-아미노-6-브로모-4-에틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물을 상기 표제의 화합물을 수득했다(75%). 이 물질중 일부를 톨루엔에서 제결정하여 황갈색 결정인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp 207-208℃; MS(CI): 368(M+H).
C15H14BrNO5에 대한 원소분석:
이론치 : C, 48.93 ; H, 3.83 ; N, 3.81
실측치 : C, 48.85 ; H, 3.82 : N, 3.73
d. 2,3-비스히드라지노카르보닐-5-브로모-7-에틸-4-히드록시퀴놀린
에탄올(25mL)중의 디메틸 5-브로모-7-에틸-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(1.0g, 2.7mM) 혼합물에 히드라진 하이드레이트(0.68g, 14mM)를 첨가했다. 형성된 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 30℃에서 농축시키고, 잔류물은 에탄올(25mL)에 제차 희석시키고 유사한 방식으로 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올중에 현탁시키고 여과하여 연황색 고형물인 상기 표제 화합물을 분리시켰다. (0.82g, 82%), 이 물질중 일부를 디메틸설폭사이드/에탄올로 재결정하여 연황색 결정 고형물인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다. mp 335-340℃(분해됨).
C13H14BrN5O3·0.35 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 41.70 ; H. 3.95 ; N, 18.70
실측치 : C, 41.99 ; H, 3.84 ; N, 18.31
[실시예 33]
2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
디메틸 퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(75%), mp 345-349℃; MS(CI): 214(M+H).
C11H7N3O2·0.35 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 60.19 ; H, 3.54 ; N, 19.14
실측치 : C, 60.24 ; H, 3.47 ; N, 19.16
250-MHz1H NMR(DMSO-d6):11.53(넓은 s, 2H, 교환가능), 9.29(s, 1H), 8.37(d, J=7.8, 1H), 8.28(d, J=9.0, 1H), 8.04(t, J=7.0, 1H), 7.84(t, J=7.0. 1H).
출발 물질인 디메틸 퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다:
a. 디메틸 4-안 되로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
디메틸 4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 12a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(100%); MS(CI); 280(M+H).
250-MHz1H NMR(CDC13): 8.33(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.88(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.06(s, 3H).
b. 디메틸 퀴놀린 -2.3-디카르복실레이트
디메틸 4-클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 12b에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(57%); MS(CI): 246(M+H).
250-MHz1H NMR(CDC13): 8.78(s, 1H), 8.21(d. J=8.8 Hz, 1H), 7.91(m,2H), 7.70(t, J=7.9Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.99(s, 3H).
[실시예 34]
2,3-디히드로-10-히드록시-9-트리플루오로메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
디메틸 4-히드록시-5-트리플루오로메틸-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황갈색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(60%), mp＞335℃ ; MS(CI): 298(M+H).
C12H6F3N3O3·0.13 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 48.12 ; H, 2.11 ; N, 14.03
실측치 : C, 48.13 ; H, 2.16 ; N, 14.07
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.42(s, 1H, 교환가능) 12.51(s, 1H, 교환가능), 12.48(s, 1H, 교환가능), 8.48(d. J=8.0 Hz, 1H), 8.03(m, 2H).
출발 물질인 디메틸 4-히드록시-5-트리플루오로메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다. :
a. N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드
3-트리플루오로메틸아닐린을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(90%). 이 물질 중 일부를 염화 메틸렌/클로로포름으로 재결정하여 백색 결정인 상기 표제의 화합물의 분석용 샘플을 수득했다 mp 139.5-140.℃;
MS(CI):223(M+H).
C9H7F3N2O2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 46.56 ; H, 3.04 ; N, 12.07
실측치 : C, 46.75 ; H, 2.97 ; N, 12.15
b. 4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2.3-디온
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 8b에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 이성질체인 6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2,3-디온과의 혼합물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(65%).상기 혼합물을 무수 디에틸 에테르와 함께 교반시키고 미용해 고형물을 여과하여 황색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(29%); MS(CI): 216(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 11.30(s, 1H, 교환가능), 7.74(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.0 Hz, 1H).
c. 5-트리플루오로메틸-2H-3.1-벤즈옥사진-2.4(1H)-디온
4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2,3-디온을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(64%). mp 232-233℃; MS(CI): 232(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 7.88(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.3 Hz, 1H).
d. 메틸 2-아미노-6-트리플루오로메틸벤조에이트
5-트리플루오로메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 8d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에(용출제:디에틸 에테르/헥산: 3/2)연황갈색 오일인 상기 표제의 화합물을 수득했다(40%); MS(CI):220(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 7.32(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.81(넓은 s. 2H, 교환가능), 3.83(s, 3H).
e. 디메틸 4-히드록시-5-트리플루오로메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-6-트리플루오로메틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 8e에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(65%), 이 물질중 일부를 톨루엔/디에틸 에테르로 재결정하여 황갈색 결정인 상기 표제 화합물의 분석용 샘플을 수득했다 mp 180.5-181.5℃; MS(CI): 330(M+H).
C14H10F3NO5에 대한 원소분석:
이론치 : C, 51.07 ; H, 3.06 ; N, 4.25
실측치 : C, 51.06 ; H, 3.09 ; N, 4.17
[실시예 35]
2,3-디히드로-10-히드록시-7-트리플루오로메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
디메틸 4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-2.3-디카르복실레이트를 출발물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(93%), mp＞400℃; MS(CI) 298(M+H).
C12H6F3N3O3·0.007 H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 48.29 ; H, 2.07 ; N, 14.08
실측치 : C, 48.10 ; H, 1.96 ; N, 14.41
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.3(s, 1H, 교환가능), 12.50(s, 1H, 교환가능), 12.13(s, 1H, 교환가능), 8.52(s, 1H), 8.45(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H).
출발 물질인 디메틸 4-히드록시-7-트리플루메로메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다.
a. 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산
에탄올(150mL) 중의 2-니트로-4-트리플루오로벤조산(3.78g, 16.1mM)과 10% 탄소상 팔라듐 촉매(2.05g)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 파르 장치에서 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 촉매를 분리시켰으며 여과액을 농축하여 연회색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(3.22g. 98%), mp 170.5-172.5℃: MS(CI):206(M+H).
C8H6F3NO2에 대한 원소분석:
이론치 l C, 46.84 ; H, 2.95 ; N, 6.83
실측치 : C, 46.90 ; H, 3.11 ; N, 6.80
b. 메틸 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조에이트
2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 9c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에(용출제: 디에틸 에테르/헥산: 3.7), 황갈색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(86%). mp 62.5-63℃; MS(CI):220(M+H).
C9H8F3NO2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 49.32 ; H, 3.68 ; N, 6.39
실측치 : C, 49.23 ; H, 3.75 ; N, 6.34
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 7.88(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.00(넓은 s, 2H), 6.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.84(s. 3H).
c. 디메틸 4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 출발 물질로 하는 것과 반응 시간을 5일로하여 중간체 에나민 부가물을 형성시키는 것을 제외하고는 실시예 3c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(67%). mp 210-210.5℃; MS(CI):330(M+H).
C14H10F3NO5에 대한 원소분석:
이론치 : C, 51.07 ; H, 3.06 ; N, 4.25
실측치 : C, 51.16 ; H, 3.23 ; N, 4.17
[실시예 36]
9-브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
2,3-비스히드라지노카르보닐-5-브로모-4-히드록시퀴놀린을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 등갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(94%), mp＞390℃; MS(CI):308(M+H).
C11H6BrN3O3에 대한 원소분석:
이론치 : C, 42.88 ; H, 1.96 ; N, 13.64
실측치 : C, 42.81 ; H, 2.05 ; N, 13.96
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.55(s, 1H, 교환가능), 12.43(s, 1H. 교환가능), 8.14(d. J=8.0 Hz, 1H), 7.74(m.2H).
출발 물질인 2,3-비스히드라지노카르보닐-5-브로모-4-히드록시퀴놀린은 다음과 같이 제조했다.:
a. 5-브로모-2H-3,1-벤즈옥사진-2.4(1H)-디온
4-브로모-1H-인돌-2,3-디온(실시예 15b에서 제조한 것)을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 4a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 결정고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(82.3%), mp 280-281℃; MS(CI):242(M+H).
C8H4BrNO3·0.76 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 37.57 ; H, 217 ; N, 5.48
실측치 : C, 37.32 ; H, 1.77 ; N, 5.55
b. 메틸 2-아미노-6-브로모벤조에이트
5-브로모-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 4b에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 오일을 상기 표제의 화합물을 수득했다(86.7%); MS(CI):230(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 7.02(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74(m, 2H), 5.67(s. 2H), 3.82(s, 3H).
c. 디메틸 5-브로모-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-6-브로모벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 4c에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황갈색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(100%), mp124.-125.5℃MS(CI):340(M+H).
C13H10BrNO5·0.8 N2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.04 ; H, 3.30 ; N, 3.95
실측치 : C, 44.06 ; H, 3.47 ; N, 3.76
d. 2,3-비스히드라지노카르보닐-5-브로모-4-히드록시퀴놀린
5-브로모-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 맑은 황색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(87%).
[실시예 37]
7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-9-메틸피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온
디메틸 7-클로로-4-히드록시-5-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연한 오렌지색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(71%), mp＞398℃; MS(CI)278(M+H).
C12H8C1N3O3·0.07 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 51.67 ; H, 2.94 ; N, 15.06
실측치 : C, 51.67 ; H, 2.70 ; N, 15.30
400-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.68(s, 1H, 교환가능), 12.60(s, 1H, 교환가능), 12,34(s, 1H, 교환가능), 7.97(s, 1H), 7.27(s. 1H), 2.60(s. 1H).
출발 물질인 디메틸 7-클로로-4-히드록시-5-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다.
a. 2-클로로-4-메틸-6-니트로아닐린
클로로포름(200mL) 중에 4-메틸-2-니트로아닐린(19.69g, 129.4mM)을 용해한 용액을 교반하면서 질소 대기하에 클로로포름(100mL)중의 염소(10.15g, 285.9mM) 용액을 적가했다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼발물을 3일동안 교반시킨 후 중탄산나트륨 수용액으로 세척했다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용출제: 헥산/디에틸 에테르; 9/1) 오렌지색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(6.03g, 25%), mp 68.5-69.5℃; MS(CI) : 187(M+H).
C7H7ClN2O2·0.12 N2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.54 ; H, 3.86 ; N, 14.84
실측치 : C, 44.52 ; H, 3.78 ; N, 14.87
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 7.84(d. J=1.7Hz), 7.59(d, J=1.7Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 2.22(s, 3H).
b. 3-클로로-5-니트로톨루엔
무수에탄올(50mL) 중에 2-클로로-4-메틸-6-니트로아닐린(7.39g, 39.7mM)과 진한 황산(6.2mL)을 첨가한 혼합물을 교반하면서 물(6mL) 중의 아질산나트륨 (6.85g, 99.3mM) 용액을 0 내지 5℃에서 서서히 첨가했다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어 반응 혼합물로부터 가스의 방출이 멈출때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각한 후 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 슬러리화하고, 이어 여과하여 고형물을 제거했다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(용출제 : 디에틸 에테르/헥산 : 1/9)황색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(6.25g, 92%), mp 60.5-61℃; MS(CI): 172(M+H).
C7H6C1NO2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 49.00 ;H, 3.52 ; N, 8.16
실측치 : C, 49.05 ;H, 3.53 ; N, 8.16
c. 3-클로로-5-메틸아닐린
3-클로로-5-니트로톨루엔을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 24a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다. (85%); MS(CI); 142(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 6.56(s, 1H), 6.48(s, 1H), 6.36(s, 1H). 3.65(넓은 s, 2H), 2.22(s, 3H).
d. N-(3-클로로-5-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드
3-클로로-5-메틸아닐린을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 8a에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황갈색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(95%), mp 206-207℃; MS(CI): 213(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 12.26(s, 1H), 10,28(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.00(s, 1H), 2.29(s, 3H).
e. 6-클로로-4-메틸-1H-인돌-2,3-디온 및 4-클로로-6-메틸-1H-인돌-2,3-디온
N-(3-클로로-5-메틸페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 8b에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제 화합물의 혼합물을 수득했다(100%) ; MS(CI) : 196(M+H).
f. 7-클로로-5-메틸-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)-디온 및 5-클로로-7-메틸-2H-3,1-밴즈옥사진-2.4(1H)-디온
상기 6-클로로-4-메틸-1H-인돌-2,3-디온 및 4-클로로-6-메틸-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 26d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(75%) : MS(CI): 212(M+H).
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 11.78(넓은 s, 1H), 7.17(s, 2H), 6. 98(s, 1H), 6.85(s, 1H), 2.58(s, 3H), 2.32(s, 3H) ; 상기 물질을 이성질체들의 약1/1 혼합물이다.
g. 메틸 2-아미노-4-클로로-6-메틸벤조에이트 및 메틸 2-아미노-6-클로로-4-메틸벤조에이트
상기 7-클로로-5-메틸-2H-3.1-벤즈옥사진-2,4-(1H)-디온 및 5-클로로 -7-메틸-2H-3.1-벤즈옥사진-2,4-(1H)-디온의 혼합물을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제 화합물들의 혼합물(1:1)을 수득했다(75%). 이성질체 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제:디에틸 에테르/헥산;1/9)로 분리했다.
처음의 용출된 이성질체인 연황갈색 고형물의 메틸 2-아미노-4-클로로-6-메틸 벤조에이트를 분리시켰다(39%), mp 54-55℃ MS(CI):200(M+H).
400-MHz1H NMR(DMSO-d6): 6.66(s, 1H), 6.44(s, 1H), 6.11(s, H), 3.79(s, 3H), 2.27(s, 3H).
나중에 용출된 이성질체인 황갈색 고형물의 메틸-2-아미노-6-클로로-4-메틸 벤조에이트를 분리시켰다. (36%); MS(CI) : 200(M+H).
400-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 6.49(s, 1H), 6.46(s, 1H), 5.78(s, 2H).
3.80(s, 3H), 2.15(s, 3H).
h. 디메틸 7-클로로-4-히드록시-5-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
매틸 2-아미노-4-클로로-6-메틸벤조에이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외 하고는 실시예 8e에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고(용출제 ; 디에틸 에테르/헥산; 4/1)이어서 디에틸 에테르로 재결정해서 백색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(80%), mp 117-119℃; MS(CI) 301(M+H).
C14H12C1NO5·0.79 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 51.91 ; H, 4.22 ; N, 4.32
실측치 : C, 51.91 ; H, 4.20 ; N, 4.24
[실시예 38]
9-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-7-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
디메틸 5-클로로-4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 연한 오렌지색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(92%), mp＞400℃; MS (CI): 278(M+H).
C12H8C1N3O3·0.6 CH3CO2HE·0.06 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 50.37 ; H, 3.36 ; N, 13.35
실측치 : C, 50.36 ; H, 3.25 ; N, 13.25
300-MHz1H NMR(DMSO-D6):12.67(s, 1H, 교환 가능), 12.41(s, 1H, 교환 가능), 7.87(s, 1H), 7.40(s, 1H), 2.44(s, 3H).
출발 물질인 디메틸 5-클로로-4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다:
a. 디메틸 5-클로로-4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
메틸 2-아미노-6-클로로-4-메틸벤조에이트(실시예 37g에서 제조를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 8e에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연회색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(85%), mp 197-199℃ ; MS(CI):310(M+H).
C14H12C1NO5·0.48 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 52.82 ; H, 4.10 ; N, 4.39
실측치 : C, 52.82 ; H, 3.90 ; N, 4.27
[실시예 39]
7-클로로-2,3-디히드로-10-티오히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온
에탄올(20mL) 중에 디메틸 7-클로로-4-티오히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(0.700g, 2.25mM)를 첨가한 혼합물을 교반하면서 히드라진 하이드레이트 (3.37g, 67.4mM)를 첨가했다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후에 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하면서 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 추가의 에탄올로 희석하고 30℃를 초과하지 않는 온도에서 재차 농축시켰다. 잔류물을 빙초산으로 희석하고, 형성된 혼합물을 1시간 동안 90-100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 여과하여 수집된 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 공기 건조시켜 적색 고형물을 수득했다. 이 물질을 디메틸설폭사이드로 재결정하여 오렌지색 결정인 상기 표제 화합물을 수득했다(0.41g, 65%), mp＞390℃; MS(CI) : 280(M+H).
C11H6C1N3O2S·0.7(CH3)2SO에 대한 원소분석:
이론치 : C, 44.54 ; H, 3.07 ; N, 12.57
실측치 : C, 44.47 ; H, 2.97 ; N, 12.66
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.54(s, 1H), 12.52(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.77(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69(dd, J=9.1, 20H, 1H).
출발 물질인 디메틸 7-클로로-4-티오히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다. :
a. 디메틸 7-클로로-4-티오히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트
톨루엔(31mL) 중에 디메틸 7-클로로-4-히드록시퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 (1.5g, 5.1mM)과 2,3-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(라웨슨 시약, 12.4, 3.04mM)를 첨가한 혼합물을 질소 대기하에 1시간동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시키고 잔류물을 실리카겔 그로마토그래피로 정제하여(용출제 : 헥산/디에틸 에테르;1/1)황갈색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(1.18g, 75%). 이 물질중 일부를 톨루엔으로 재결정하여 황갈색 결정인 상기 표제 화합물을 수득했다. mp 193-194℃: MS(CI):312.
C13H10C1NO4S에 대한 원소분석
이론치 : C, 50.09 ; H, 3.23 ; N, 4.49
실측치 : C, 49.89 ; H, 3.23 ; N, 4.36
[실시예 40]
2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]나프티리딘-1,4-디온
디에틸 4-히드록시나프티리딘-2,3-디카르복실레이트를 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸 설폭사이드로 재결정한 후에 황색 결정 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(72.4%). mp＞400℃ ; MS(CI); 231(M+H).
C10H6N4O3·0.10H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 51.78 ; H, 2.69 ; N, 24.15
실측치 : C, 51.78 ; H, 2.63 ; N, 24.23
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.52(s, 1H, 교환가능), 12.44(s, 1H, 교환가능), 12.19(s, 1H, 교환가능), 9.01(m, H), 8.65(d, J=8.1Hz, 1H), 7.62(m, 1H).
출발 물질인 디에틸 4-히드록시나프티리딘-2,3-디카르복실레이트는 다음과 같이 제조했다 :
a. 2-아미노카르보닐니코틴산
2-부타논(500mL) 중에 2,3-피리딘디카르복실산 무수물(37.0g, 248mM)을 첨가한 용액을 교반하면서 무수 암모니아를 5분동안 발포시켜 백색 침전물을 형성시켰다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하여 수집된 고형물을 물로 세척하고 공기 건조시켜 백색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(23,53g, 57.1%), mp 176-5-177.5℃; MS(CI): 167(M+H).
C7H6N2O3에 대한 원소분석:
이론치 : C, 50.61 ; H, 3.64 ; H, 16.86
실측치 : C, 50.51 ; H, 3.75 ; N, 16.74
b. 8-아자이사토산 무수물
디메틸포름아미드(20mL) 중에 2-카르복시아미도니코틴산(2.0, 12mM)을 첨가한 혼합물을 질소 대기하에서 교반하면서 납 테트라아세테이트(5.5g, 12.4mM)를 일시에 첨가했다. 1시간 동안 가열한 후(65%), 반응 혼합물을 빙수(20mL)에 부어 침전을 형성시켰다. 형성된 혼합물을 여과하여 연황갈색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 형성시켰다. 형성된 혼합물을 여과하여 연황갈색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(1.68g, 85.1%), mp 214.5-215.5℃;MS(CI) : 165(M+H).
C7H4N203에 대한 원소분석:
이론치 : C, 51.23 ; H, 2.46 ; N, 17.07
실측치 : C, 51.05 ; H, 2.43 ; H, 17.21
c. 디에틸 4-히드록시나프티리딘-2,3-디카르복실레이트
8-아자이사토산 무수물을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는 실시예 15d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 오일인 상기 표제 화합물을 수득했다. (22.6%) ; MS(CI) : 291(M+H).
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) 13.01(s, 1H. 교환가능), 8.88(m. 1H), 8.51(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 4.38(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.23(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.34(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26(t, J=7.1 Hz, 3H).
[실시예 41]
1-(벤조일옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노 [4,5-b] 퀴놀린-4(3H)-온
벤조일 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 백색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다 (0.57g, 32%), mp 348-353℃% ; MS(CI) : 368(M+H).
C18H10C1N3O4·0.24 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 58.1 ; H, 2.84 ; N, 11.29
실측치 : C, 58,3 ; H, 2.96 ; N, 11.28
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.23(s, 1H, 교환가능), 12.83(넓은 s, 1H, 교환가능), 8.15-8.12(m, 3H), 8.08(d, J=8.7 Hz, 1H), 7,82-7.77(m, 1H), 7.67-7.62(m,2H), 7.46(dd, J=2.0, 8.7 Hz, 1H).
[실시예 42]
1-(이소발레릴옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린4(3H)-온
이소발레릴 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 분말인 상기 표제의 화합물을 수득했다(28%), mp＞400℃ ; MS(CI) : 348(M+H).
C16H14C1N3O4에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 55.3 ; H, 4.06 ; N, 12.10
실측치 : C, 55.3 ; H, 3.93 ; N, 12.24
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.12(s, 1H, 교환가능), 12.75(s, 1H, 교환가능), 8.17(d. J=8.7 Hz, 1H), 8.11(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.61(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.16(m, 1H), 1.04(d, J=6.7 Hz, 6H).
[실시예 43]
1-(트리메틸아세틸옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온
트리메틸아세틸 클로라이드를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 유사한 방법을 사용하여, 백색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(68%), mp 352-357℃ ; MS(CI) : 348(M+H).
C16H14C1N3O4·0.25 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 54,5 ; H, 4.15 ; N, 11.90
실측치 : C, 54.7 ; H, 4.17 ; N, 11.65
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.13(s, 1H, 교환가능), 12.73(s, 1H, 교환가능), 8.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.11(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 1.38(s, 9H).
[실시예 44]
1-(이소부티릴옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온
이소부티릴 클로라이드를 출발 물질로 하는 사실을 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 백색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(69%), mp 328-335℃; MS(CI):334(M+H).
C15H12C1N3O4·0.2 N2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 53.4 ; H, 3.70 ; N, 12.46
실측치 : C, 53.4 ; H, 3.58 ; N, 12.32
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.13(s, 1H, 교환가능), 12.76(넓은 s, 1H, 교환가능), 8.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.11(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.95(7중선, j=7.0 Hz, 1H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 6H).
[실시예 45]
1-(프로피오닐옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온
프로피오닐 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황색 분말인 상기 표제의 화합물을 수득했다 (79%), mp 275-278℃ MS(CI):320(M+H).
C14H10C1N3O4·0.1 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 52.3 ; H, 3.20 ; N, 13.10
실측치 : C, 52.3 ; H, 3.31 ; N, 13.14
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.13(s, 1H, 교환가능), 12.75(넓은 s, 1H, 교환가능), 8.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.73(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.19(t, J=7.5 Hz, 3H).
[실시예 46]
1-(페닐아세틸옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-4(3H)-온
페닐아세틸 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에(용출제 : 메탄올/염화 메틸렌 ; 2/98→5/95), 백색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(24%), mp 278-282℃ : MS(CI) : 382(M+H).
C19H12C1N3O4에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.8 ; H, 3.17 ; N, 11.00
실측치 : C, 59.6 ; H, 3.13 ; N, 11.04
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 13.13(s, 1H. 교환가능), 12.80(s, 1H, 교환가능), 8.22(d. J=8.7 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.51(dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.30(m, 5H), 4.12(s, 2H).
[실시예 47]
7.9-디클로로-1-(페닐프로피오닐옥시)-10-히드록시피리다지노[4,5,-b]퀴놀린-4(3H)-온
7.9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 아세테이트로 재결정한 후에, 황갈색 결정인 상기 표제 화합물을 수득했다. (21%), mp＞395℃ ; MS(CI) : 430(M+H).
C20H13C12N2O4에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 55.83 ; H 3.02 ; N, 9.77
실측치 : C, 55.43 ; H, 3.31 ; N, 9.72
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 13.16(s, 1H, 교환가능) 12.71(s, 1H, 교환가능), 8.09(d, J=2.0, 1H), 7.57(d, J=2.0 1H), 7.27(m, 5H), 3.03(s, 4H).
[실시예 48]
피리딘중에서 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1, 4-디온과 이소발레릴 클로라이드를 반응시켜 제조한 디아실화 생성물
이소발레릴 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 회백색 분발인 상기 표제 화합물을 수득했다(42%), mp 255-256℃ ; MS(CI) : 432(M+H).
C21H22C1N3O5·0.4 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 57.4 ; H, 5.23 ; N, 9.57
실측치 : C, 57.4 ; H. 5.02 ; N, 9.81
300-NHz1H NMR(DMSO-d6), : 12.96(s, 1H, 교환가능), 8.16(m, 2H), 7.51(dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 2.96(d, J= Hz, 2H), 2.65(d, J=7.0Hz, 2H), 2.20-2.12(m, 2H), 1.05(d, J=6.7 Hz, 6H), 1.02(d, J=6.7 Hz, 6H).
[실시예 49]
피리딘중에서 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 프로피오닐 클로라이드를 반응시켜 제조한 디아실화 생성물
프로피오닐 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 베이지색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(36%), mp 283-284℃; MS(CI): 376(M+H).
C17H14C1N3O5에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 54.3 ; H, 3.76 ; N, 11.20
실측치 : C, 54.1 ; H, 3.71 ; N, 11.17
300-MHz1H NMR(DMSO-d6), 12.98(s, 1H, 교환가능), 8.16(m, 2H), 7.51(dd, J=2.0, 8.7 Hz, 1H), 3.09(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.77(q, J=7.47Hz, 2H), 1.22-1.13(m, 6H).
[실시예 50]
피리딘중에서 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온과 이소부티릴 클로라이드를 반응시켜 제조한 디아실화 생성물
이소부티릴 클로라이드를 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 18에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 백색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(18%), mp 257-260℃ ; MS(CI) : 404(M+H).
C19H18CIN305·0.8 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 54.6 ; H, 4.72 ; N, 10.05
실측치 : C, 54.3 ; H, 4.33 ; N, 10.01
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.98(넓은 s, 1H, 교환가능), 8.18(d, J=8.7 Hz, 1H) 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J=1.9, 8.7Hz, 1H), 3.69(7중선, J= 6.9 Hz, 1H), 2.99(7중선, J=7.0 Hz, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.21(d, J=6.9 Hz, 6H).
[실시예 51]
피리딘중에서 7.9-디클로로-2,3-디히드로-10-디히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온과 아세트산 무수물을 반응시켜 제조한 디아실화 생성물
7.9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황갈색 고형물인 상기 표제의 화합물을 수득했다(67%). mp 315-320℃; MS(CI):382(M+H).
C15H9C12N3O5에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 47.14 ; H, 2.37 ; N, 11.00
실측치 : C, 47.15 ; H, 2.36 ; N, 11.04
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 12.9(s, 1H, 교환가능), 8,12(d, J=2.0, 1H), 7.61(d, J=2.0, 1H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H).
[실시예 52]
피리딘중에서 2,3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 아세트산 무수물을 반응시켜 제조한 디아실화 생성물.
2.3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(61%), mp 238-239℃; MS(CI);342(M+H).
C17H15N3O5에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 59.82 ; H, 4.43 ; N, 12.31
실측치 : C, 59,85 ; H, 4.41 ; N, 12.41
300-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.69(s, 1H, 교환가능), 7.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68(t, J=7.8Hz, 1H), 7.22(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.25(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.14(t, J=7.3 Hz, 3H).
[실시예 53]
피리딘중에서 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-9-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 아세트산 무수물을 반응시켜 제조한 디아실화 생성물
7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-9-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 회백색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(89%), mp 313.5-314.5℃ ; MS(CI) : 362(M+H).
C16H12C1N3O5에 대한 원소 분석:
이론치 C, 53.13 ; H, 3.34 ; N, 11.62
실측치 C, 52.96 ; H, 3.30 ; N, 11.61
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.71(s, 1H. 교환가능), 8.00(s, 1H), 7.30(s, 1H), 2.77(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.39(s, 3H).
[실시예 54]
피리딘중에서 9-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-7-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 아세트산 무수물을 반응시켜 제조한 디아실화 생성물.
9-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시-7-메틸피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디논을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 연황갈색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(76%), mp 337-339℃ ; MS(CI) : 362(M+H).
C16H12C1N3O5에 대한 원소 분석:
이론치 C, 53.13 ; H, 3.34 ; N, 11.62
실측치 C, 53.00 ; H, 3.47 ; N, 11.59
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.74(s, 3H), 7.83(s, 1H), 7.33(s, 1H), 2.65(s, 3H), 2.42(, s, 3H), 2.38(s, 3H).
[실시예 55]
피리딘중에서 9-브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 아세트산 무수물을 반응시켜 제조한 디아실화 생성물
9-브로모2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸설폭사이드/메탄올을 재결정한후, 황색 결정 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(75%), mp 305℃; MS(CI):392(M+H).
C15H10BrN3O5·0.27 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 C, 45,38 ; H, 2.68 ; N, 10.58
실측치 C, 45.39 ; H, 2.74 ; N, 10.53
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 12.89(s, 1H. 교환가능), 8.12(dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.67(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.40(s, 3H).
[실시예 56]
7-클로로-2,3-디히드로-10-히드라지노피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 히드로클로라이드
에탄올(40mL)중에 디메틸 4,7-디클로로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(2.0g, 6.4mM)와 하이드라진 모노하이드레이트(9.26mL, 191mM)를 첨가한 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 이 기간 동안, 반응 혼합물은 오렌지색 고형물로 농후해졌으며, 에탄올(60mL)을 첨가하여 교반이 잘되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하여 수집된 고형물을 에탄올로 세척하고 공기 건조시켜 오렌지색 고형물(1,89g)을 수득했다. 이 고형물을 메탄올(300mL) 중에 현탁시킨 후, 이 현탁액을 교반하면서 염화수소를 5분동안 발포시켰다. 형성된 반응 혼합물을 2시간 동안 다시 녹인 후에 실온으로 냉각한 후 여과하여 고형물을 분리시켰다. 수집된 고형물을 메탄올로 세척하고 100℃, 진공하에서 20시간 동안 건조시킨 후에, 암등색 분말인 상기 표제의 화합물을 수득했다(1.85g, 85%), mp ＞300℃ ; MS(CI):278(M+H).
C11H8C1N5O2·1.75 HCl에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 38.7 ; H, 2.88 ; N, 20.5
실측치 ; C, 38,8 ; H, 3.16 ; N, 20.7
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6); 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26(넓은 d, J=8.5Hz, 1H), 7.72(넓은 d, J=9.4 Hz, 1H).
[실시예 57]
10-(2-카르복시에틸아미노)7-클로로-2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온
10-(2-에톡시카르보닐에틸아미노)-7-클로로-2,3-디히드로 피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온(0.08g, 0.22mM)과 1N 염산의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 나서 실온으로 냉각한 후 여과했다. 수집된 오렌지색 고형물을 물로 세척하고 공기 건조시켜 오렌지색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다. (0.07g, 97%), mp 356-359℃ ; MS(CI) 335(M+H).
C14H11C1N4O4·0.3 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 49.4 ; H, 3.44 ; N, 16.47
실측치 : C, 49.3 ; H, 3.23 ; N, 16.25
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6): 13.50(넓은 s, 0.25 H, 교환가능), 12.65-12.30-(넓은 m, 1.5 H. 교환 가능), 9.66(넓은 s, 0.25 H, 교환가능), 8,41(d, J=8.7 Hz, 0.5H), 8.30(s, 0.5H), 8.14(m. 1H), 7.88(d, J=8,4Hz, 0.5H), 7.59(d, J=7.8 Hz, 0.5H),3.66-3.64(넓은 m, 2H), 2.69-2.60(넓은 m, 2H).
출발 물질인 10-(2-에톡시카르보닐에틸아미노)-7-클로로-2,3-디히드로피리다지노[4.5-b]퀴놀린 -1.4-디온은 다음과 같이 제조했다. :
a. 10-(2-에톡시카르보닐에틸아미노)-7-클로로-2,3-디히드로 피리다지노[4,5 -b]퀴놀린-1,4-디온
피리딘(52mL) 중에 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드라지노피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 히드로클로라이드(1.0g, 2.9mM. 실시예 56에서 제조)와 베타 알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드(49.0g, 320mM)를 첨가한 혼합물을 23시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후에, 강하게 교반하면서 반응 혼합물을 물(100mL)로 서서히 희석시키고 여과하여 미세한 적색 고형물을 분리했다. 수집된 고형물을 물로 세척하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출제 : 메탄올/염화 메틸렌; 5/95) 적색 분말인 상기 표제의 에스테르를 수득했다(0.13g, 13%).
mp 258-260℃; MS(CI) ; 363(M+H).
C16H15C1N4O4·0.1 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 52.7 ; H, 4.20 ; N, 15.4
실측치 : C, 52.6 ; H, 4.26 ; N, 15.7
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6): 13.50(넓은 s, 0.3 H, 교환가능),
12.60-12.10(넓은 m, 1.7 H, 교환가능), 9.60(넓은 s, 0.3 H, 교환가능).
8.40-8.30(넓은 m, 1H), 8.16-8.12(넓은 m, 1H), 7.85(넓은 m, 0.3H), 7.55(넓은 m, 0.7H), 4.08(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69(m, 2H), 2.71(m, 2H), 1.19(t, J=7.1 Hz, 3H)
[실시예 58]
피리딘중에서 7-클로로-2,3-디히드로,-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온과 트리메틸아세틸 클로라이드를 반응시켜 제조한 트리아실화 생성물
피리딘(15ml) 중에 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1.4-디온(1.00g, 3.8mM)과 트리아틸아세틸 클로라이드(4,68 mL, 38mM)를 첨가한 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반시켰다. 냉각시킨 (메탄올/얼음배스) 혼합물을 강하게 교반하면서 얼음/메탄올(25mL)로 희석시켜서 백색 현탁액을 수득했다. 이 현탁액을 추가로 5분 동안 강하게 교반시켜 수집하였다. 백색 고형물을, 얼음/메탄올로 잘 세척하고 흡입 건조시켰다. 고형물을 메탄올(1200mL)에 현탁시키고 재차 여과하였다. 고형물을 질소 기류하의 여과기에서 흡입 건조시키고 100℃ 진공하에 20시간 동안 건조시켜 백색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(1.35g, 69%), mp 296-297℃
C26H30C1N3O6에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 60,5 ; H, 5.86 ; N, 8.14
실측치 ; C, 60.3 ; H, 5.80 ; N, 8.19
300-MHz1H NMR(CDC13) : 8.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09-8.06(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69-7.65(dd, J=2.0 Hz, 1H), 1.55(s, 9H), 1.54(s, 9H), 1.42(s, 9H).
[실시예 59]
10-아미노-7-클로로-2,3-디히드로피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온 히드로
클로라이드
에탄올(56mL) 중에 4-아미노-7-클로로퀴놀린-2,3-디카르복시이미드(1,3g, 5.3mM)과 하이드라진 모노하이드레이트(7.64ml, 158mM)를 가한 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 형성된 농후한 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 황색 고형물을 분리시키고 이 황색 고형물을 에탄올로 세척한 후에 공기 건조시켜 금색의 고형물을 수득했다(1.32g). 이 물질중 일부(0.9g)을 2N 염산중에서 2시간 동안 환류시키고 냉각 및 여과시켰다. 수집된 고형물을 물로 세척한 후 건조시켜 황색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(0.71g, 65%), mp＞400℃ :
MS(CI) : 263(M+H).
C11H7C1N4O2·HCl·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 42.9 ; H, 2.94 ; N, 18.20
실측치 ; C, 43.0 ; H, 2.92 ; N, 18.18
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6); 12.53(넓은 s, 1 H, 교환 가능), 11.26(s, 1H, 교환가능), 10.90(s, 1H, 교환가능), 8,86(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H).
출발 물질인 4-아미노-7-클로로퀴놀린-2,3-디카르복시미드는 다음과 같이 제조했다.
a, 4-아미노-7-클로로퀴놀린-2,3-디카르복시미드
메탄올(200mL) 중에 디메틸 4.7-디클F로퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(1.90g, 6.05mM)를 용해한 용액을 저온(얼음 배스)으로 교반하면서 10분 동안 암모니아 가스를 발포시켰다. 형성된 용액을 스테인레스강 압력 용기내에서 1시간 동안 가열한 후(260℃)실온으로 냉각시켰다. 형성된 혼합물을 여과하여 수집된 고형물을 메탄올로 세척한 후 100℃ 진공하에 6시간 동안 건조시켜 녹색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(1.53g, 100%), mp＞300℃ : MS(CI) 248(M+H).
C11H6C1N3O2에 대한 원소분석:
이론치 : C, 53.3 ; H, 2.44 ; N, 16.97
실측시 ; C, 53.3 ; H, 2.62 ; N, 16.91
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6) : 11.35(넓은 s, 1H, 교환가능), 8.53(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69(dd. J=8.9, 2.2 Hz, 1H).
[실시예 60]
피리딘 중에서 10-아미노-7-클로로-2,3-디히드로피리다지노 [4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 히드로클로라이드와 아세트산 무수물을 반응시켜 제조한 디아실화 생성물.
아세트산 무수물(16mL) 중의 10-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 피리다지노 [4.5-b]퀴놀린-.14-디온 히드로클로라이드(1,00g, 3.3mM)와 피리딘(16mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 형성된 혼합물을 여과하여 수집된 고형물을 아세트산 무수물로 세척하고 건조시켜 황갈색 분말을 수득했다. 이 물질을 메탄올(65mL)와 함께 신온에서 2시간 동안 교반시키고 형성된 현탁액을 여과하였다. 수집된 고형물을 메탄올로 세척하고 100℃ 진공하에 65시간 동안 진공하여 건조시켜 황갈색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(0.66g, 58%), mp 221-223℃; MS(CI) : 347(M+H).
C15H11C1N4O4에 대한 원소 분석 :
이론치 : C, 52.0 ; H, 3.20 ; N, 16.20
실측치 : C, 51.6 ; H, 3.34 ; N, 16.14
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6): 9.67(넓은 s, 1H, 교환가능). 9.21
(넓은 s, 1H, 교환가능), 8.57(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.95(d, J=2.2 Hz, 1H). 7.69(dd, J=2.2, 9.1Hz, 1h), 2.63(s, 3h), 2.48(s, 3H).
[실시예 61]
7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1.4-디온 콜린염
물(40mL)중에 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온(1.00g, 3.8mM)을 첨가한 현탁액을 교반하면서 콜린 하이드록사이드 (0.86mL, 3.8mM, 50 중량%, 수용액)을 첨가했다. 형성된 용액에 톨루엔 (250mL)을 첨가하고 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(250mL)으로 희석하고 형성된 혼합물을 재차 농축시켜 황색 잔류물을 수득했다. 이 잔류물을 60 시간 동안 메탄올(25mL)와 함께 교반시키고 형성된 현탁액을 여과하여 고형물을 분리시켰으며 이 고형물을 메탄올(3mL)로 세척한 후 질소 기류하에서 1시간 동안 건조시켰다. 이 고형물을 100℃ 진공하에서 20시간 동안 건조시켜 황색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(0.76g, 55%), 267-269℃
C11H5C1N3O3·C5H14NO에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 52.4 ; H, 5.22 ; N, 15.30
실측치 : C, 52.2 ; H, 5.22 ; N, 15.30
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6), 14.72(s, 1H, 교환가능), 11.16(넓은 s, 1H, 교환가능), 8.20(d, J=8.67 Hz, 1H) 7.79(t, J=2.16 HZ, 1H), 7.33-7.29(dt, J=2.13 Hz, J=8.67 Hz, 1H), 5.40(넓은 m, 0.7 H, 교환 가능), 3.87-3.82(m, 2H), 3,42-3.38(m(2H), 3.11(s, 9H).
[실시예 62]
7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온 디콜린염
2.1 몰 당량의 콜린 하이드록사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 61에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 흡습성 황색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(80%), mp 175-178℃.
C11H4C1N3O3·2C5H14NO·H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 51.7 ; H, 7.02 ; N, 14.35
실측치 ; C, 51.4 ; H, 6.86 ; N, 14.30
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6) : 8.06(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53(넓은 m, 1H), 6.96(넓은 m, 1H), 3.91(m, 4H), 3.46(m,4H), 3.15(s, 18H).
[실시예 63]
2,3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 콜린 염
2,3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 61에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 흐린 황색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(100%), mp 227-229%.
C13H10N3O3·C5H14NO·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 58.5 ; H, 6.82 ; N, 15.1
실측치 : C, 58.9 ; H, 6.95 ; N, 14.7
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6): 10.98(넓은 s, 1H, 교환가능), 7.62(d, J=7.7Hz, 1H), 7.47(t, J=7.1Hz, 1H), 7.01(d, J=6.9Hz,1H), 3.84(m, 2H), 3.51-3.34(m,4h), 3.10(s, 9H), 1.22(t, J=7.3 Hz, 3H).
[실시예 64]
7- 클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 테트라부틸암모늄 염
테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 염기로 사용하는 것을 제외하고는 실시l예 61에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 분말인 상기 표제 화합물을 수득했다(47%), mp 187-189℃.
C11H5C1N3O3·0.9(C4H9)4N·0.5 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 62.3 ; H, 7.90 ; N, 11.15
실측치 ; C, 62.2 ; H, 7.64, ; N, 10,74
300-MHz1H-NMR(DMSO-d6) 14.71(s, 1H. 교환가능), 11.14(넓은 s, 1H, 교환가능),8.19(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.78(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.30(dt, J=2.0, 8.7 Hz, 1H), 3.15(n, 8H), 1.61-1.51(넓은 m, 8H), 1.36-1.24(m, 8H), 0.93(t, J=7.2 Hz, 12H).
[실시예 65]
7.9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온콜린 염
7.9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 61에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 에탄올/디에틸 에테르로 재결정한 후에 황색 고형물인 상기 표제 화합물을 수득했다(30%),mp 220-222℃(분해됨)
C11H4C12N3O3·C5H14NO·0.4 H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 47.05 ; H, 4.64, ; N, 13.72
실측치 : C, 47.08 ; H, 4.70 ; N, 13.54
250-MHz1H-NMR(DMSO-d6):14.83(s, 1H, 교환 가능), 11.24(s, 1H, 교환가능). 7.72(d, J=2.0, 1H), 7.30(d, J=2.0, 1H), 3.82(t. J=5.0, 1H), 3.38(t, J=5.0, 2H), 3.11(s, 9H).
[실시예 66]
7-브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온 콜린 염
메탄올(20mL) 중에 7-브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b] 퀴놀린-1,4-디온(0.600g, 1.95mM)을 가한 현탁액에 콜린 하이드록사이드(0.24g, 1.98mM, 메탄올중의 45% 용액)를 첨가했다. 형성된 용액을 농축시키고 잔류하는 황색 고형물을 에탄올로 재결정하여 황색 결정인 상기 표제 화합물을 수득했다(0.62g, 78%), mp 227-5-228-5℃
C11H5BrN3O3·C5H14NO·0.6 C5H5OH·0.2 H2O에 대한 원소 분석 :
이론치 C, 46.69 ; H, 5.24 ; N, 12.66
실측치 C, 46.73 ; H, 5.33 ; N, 12.31
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 14.71(s, 1H, 교환가능), 11.16(s, 1H, 교환가능), 8.12(d, J=8.8Hz, 1H), 7.96(d, J=1.8Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.8Hz, 1H), 5.3(넓은 s, 1H, 교환가능), 4.35(넓은 s, 6H, 교환가능, 에탄올의 OH), 3.84(s, 2H), 3.42(m, 3.5H, 에탄올의 CH2포함), 3.11(s, 9H), 1.05(t, J=7.0Hz, 2H, 에탄올의 CH3).
[실시예 67]
7-클로로-2,3-디히드로-10-티오히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온콜린 염
7-클로로-2,3-디히드로-10-티오히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 66에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 오렌지색 결정인 상기 표제 화합물을 수득했다(52%). mp 237-238.5℃(분해됨).
C16H19C1N4O3S에 대한 원소 분석:
이론치 : C, 50.19 ; H, 5.00 ; N, 14.63
실측치 ; C, 50.23 ; H, 4.98 ; N, 14.72
250-MHz1H NMR(DMSO-d6): 14.82(s, 1H, 교환가능), ; 11.43(s, 1H, 교환가능), 8.85(dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51(dd, J=9.3, 2.0Hz, 1H), 5.30(넓은 s, 1H, 교환가능), 3.83(m, 2H), 3.11(s, 9H).
[실시예 68]
7-브로모-2,3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 콜린 염
7-브로모-2,3-디히드로-9-에틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 66에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(64%), mp 197-199℃.
C13H9BrN3O3·C5H14NO·H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 47.27 ; H, 5.51 ; N, 12.25
실측치 : C, 47.30 ; H, 5.19 ; N, 12.16
250-MHz1H NMR(DMSO-d6):15.43(s, 1H, 교환가능), 7.78(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.36(넓은 s, 1H, 교환가능), 3.83(m, 2H), 3.36(M, 4H), 3.11(s, 9H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H).
[실시예 69]
7-클로로-2,3-디히드로-9-메틸-10-히드록시피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온 콜린 염
7-클로로-2,3-디히드로-9-메틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 66에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(96%), mp 210.5-212.5℃.
C12H7C1N3O3·C5H14NO·0.25 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 52.99 ; H, 5.62 ; N, 14.53
실측치 : C, 53.07 ; H, 5.57 ; N, 14.25
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 15.35(s. 1H, 교환가능). 11.10(s, 1H, 교환가능), 7.59(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.36(넓은 s, 교환가능,1H), 3.84(m, 2H), 3.40(m,2H), 3.11(s, 9H), 2.89(s, 3H).
[실시예 70]
9-클로로-2,3-디히드로-7-메틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온 콜린 염
9-클로로-2,3-디히드로-7-메틸-10-히드록시피리다지노[4,5-b]-퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예 66에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 결정인 상기 표제 화합물을 수득했다(92%), mp 190-192℃.
C12H7ClN3O3·C5H14NO·0.26 H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 52.96 ; H, 5.63 ; N, 14.53
실측치 : C, 52.96 ; H, 5.67 ; N, 14.34
300-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 15.28(s, 1H, 교환가능), 11.08(s, 1H 교환가능), 7.50(s, 1H), 7.11(s, 1H), 5.31(넓은 s, 1H, 교환가능), 3.83(넓은 s, 2H), 3.39(m, 2H), 3.10(s, 9H), 2,39(s, 3H).
[실시예 71]
2,3-디히드로-10-히드록시-7-요오도피리다지노[4.5-b]퀴놀린-1,4-디온을 콜린 염
2,3-디히드로-10-히드록시-7-요오도피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 66에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 황색 결정인 상기 표제의 화합물을 수득했다(7%), mp 219-220℃.
C11H5IN3O3·C5H14NO에 대한 원소분석:
이론치 : C, 41.94 ; H, 4.18 ; N, 12.23
실측치 : C, 41.84 ; H, 4.23 ; N, 12.10
250-MHz1H NMR(DMSO-d6) : 14.71(s, 1H, 교환가능), 11.13(s, 1H 교환가능), 8.19(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.6Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 5.30(넓은 s, 1H 교환가능), 3.83(m, 2H), 3.39(s, 2H), 3.10(s, 9H).
[실시예 72]
상기 일반식(I)의 화합물, 또는 그들의 약학적 허용염(이하 "화합물 "X"로 언급함) 예를 들면, 전술한 실시예에 기재된 것들중 어느 하나를 함유하는 하기 약학적 투여제형의 구체예는, 사람의 치료 또는 질병 예방에 유용하다 :
(a) 정제 mg/정제
화합물 X ............................................. 50.0
만니톨, USP ........................................... 223.75
크로스카르멜로오즈 나트륨 ............................ 6.0
옥수수 전분 .......................................... 15.0
히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC), USP ............... 2.25
마그네슘 스테아레이트 ................................ 3.0
(b) 캡슐
화합물 X ............................................. 10.0
만니톨, USP .......................................... 488.5
크로스카르멜로오즈 나트륨 ............................ 15.0
마그네슘 스테아레이트 ................................ 1.5
상제 제형들은 약학 업자들에게 공지된 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다.
상기 정제는 통상적인 수단에 의해 코우팅될 수 있는데, 예를 들면 셀룰로오즈 아세테이트 프타레이트 코우팅될 수 있다.
[실시예 73]
하기 실시예는 상기 실시예 2의 화합물로 제조한 비경구용으로 적합한 제형이다 :
비경구 제형mg/mL
화합물 ............................................ 10.0
메글루민 ............................................ 19.5
덱스트로오즈, 무수물 ............................... 39.5
주사용 멸균수 ...................................... qs ad 1 ml
상기 용액은 약학 분야에 공지된 통상적인 수단에 의해 제조했다.
아실화 화합물을 제외한, 전술한 부류의 화합물 및 그들의 염에 있어서, 일반적인 제형은, 활성 화합물을 당량의 메글루민(N-메틸-글루카민)을 함유하는 수용액 중에 용해시키거나 또는 난용성일 경우, 화합물에 비해 몰 과량의 상기 수용액에 용해시켜 제조할 수 있다. 콜린 염이 제형 제조용으로 바람직하다. 덱스트로오즈와 같은 부형제를 첨가하여 제형의 삼투성을 조정할 수 있다. 주사용수를 첨가하여 용액을 최종 부피로 만든다. 또한 기타 아민 염기, 예를 들면 트로메타민 주사 또는 1-아르기닌을 사용하여 활성 화합물을 용해시킬 수 있다.
[실시예 74]
실시예 2의 화합물 대신에 화합물 X의 콜린염을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 73에서와 마찬가지로 제형을 제조하였다.
[화합물]

Claims (16)

  1. 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 일반식 R8COX'를 갖는 아실화제를 사용하여 일밥식(I)의 화합물을 모노아실화, 디아실화 또는 트리아실화시켜 수득한 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 또는 일반식 R12X를 갖는 알킬화제를 사용하여 일반식(I)의 화합물을 모노알킬화, 디알킬화 또는 트리알킬화시켜 수득한 생성물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 및 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 졸중(stroke), 저혈당증, 허혈성 발작, 무산소증 및 간질을 치쵸하기 위한 약학 조성물 :
    상기 일반식 (I)에서
    R3은 수소, 히드라지노, OR9, NHR10및 SR9로부터 선택되며,
    이때 R9은
    (i) 수소,
    (ii) 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬 (단, 이중 또는 삼중 결합이 존재하는 경우에는 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 산소, 질소 또는 황원자 사이에 메틸렌기가 기재한다), 및
    (iii) (CH2)PCOORc(이때, Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, p는 1-6이다)로부터 선택되고;
    R10은 수소 및 (CH2)nCOORb로부터 선택되며(이때, Rb는 수소 또는 (1-4C) 알킬이고, n은 1-6이다),
    고리 A는 하기 일반식(Ia) 또는 (Ib)이고
    이때, R4, R5, R6및 R7은 수소, 할로, 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬, (1-3C)퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸로 치환된 (1-3C)알킬, 니트로, ORd, CO2Rd, CONRd 2, CN, NRd 2및 시클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 Rd는 수소 및 (1-4C)알킬으로부터 독립적으로 선택되고 ;
    상기 일반식 R8COX'에서,
    X'는 통상의 이탈기이며,
    R8은
    (1) 수소,
    (2) (1-12C)알킬{이때, (1-12C)알킬은 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고,
    (a) CN, ORe, 및 CO2Re(이때, Re는 수소, (1-4C)알킬, 페닐 및 페닐(1-4C)알킬으로부터 선택되며, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다 );
    (b) NRf 2및 CONRf 2[이때, (i) NRf2인 경우, 각각의 Rf는 Rh, CORh및 COORh로부터 독립적으로 선택되고, (ii) CONRf2인 경우, 각각의 Rf는 Rh의 정의로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서 Rh는 상기에서 언급된 Re의 정의 중 하나일수 있다) 또는 NRf2 및 CONf2 각각에 대해, 2개의 Rf가 이들에 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐에서 선택되는 포화 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다]로부터 선택된 기를 포함할 수 있다}.
    (3) NRg2 (이때, 각각의 Rg는 독립적으로 상기 언급된 Re의 정의 중 하나일 수 있거나 두개의 Rg기가 이들에 결합된 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐에서 선택되는 포화 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다).
    (4) 피리딜, 피리딜(1-12C)알킬,
    (5) 페닐. 및 페닐(1-4C)알킬 (이때, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬, 및 (1-4C)알콜시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며 ;
    상기 일반식 R12X에서,
    X는 통상의 이탈기이며,
    R12는 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬 [단, 이중 또는 삼중 결합이 C3 또는 C4 탄소 쇄상에 존재하는 경우에는, 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 이탈기 X 사이에 메틸렌기가 개재한다], 또는 페닐(1-4C)알킬 [이때, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콜시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다], 및 (CH2)mCOORa[이때, Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, m은 1-6이다]로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식(I') 또는 (I'')의 화합물이거나, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염인 약학 조성물 :
    상기 식에서, R1및 R2는
    수소;
    이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬 [단, 이중 또는 삼중 결합이 존재하는 경우에는 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 원자 사이에 메틸렌기가 개재한다]; 및 COR8로부터 독립적으로 선택되며, [이때, R8는
    (1) (1-12C)알킬 {이때 (1-12C)알킬은 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있거나 또는 (a) CN, ORe, 및 CO2Re(이때, Re는 수소, (1-4C)알킬, 페닐 및 페닐(1-4C)알킬으로부터 선택되며, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다. );
    (b) NRf 2및 CONRf 2[이때, (i) NRf 2인 경우, 각각의 Rf는 Rh, CORh및 COORh로부터 독립적으로 선택되거나 (이때 Rh는 상기 언급된 Re의 정의 중 하나일수 있다) 또는 NRf2 및 CONRf2 각각에 대해 두개의 Rf가 이들에 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐에서 선택되는 포화 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다]로부터 선택된 기를 포함할 수 있다 },
    (2) NRg2(이때, 각각의 Rg는 상기 언급된 Re의 정의중 하나일수 있거나 두개의 Rg기가 이들에 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 이제티디닐에서 선택되는 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다),
    (3) 피리딜, 피리딜(1-12C)알킬,
    (4) 페닐, 및 페닐(1-4C) 알킬(이때, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C) 알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며 ];
    R3은 수소, 히드라지노, OR9, NHR10및 SR9로부터 선택되며,
    이때 R9은
    (i) 수소,
    (ii) 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬 (단, 이중 또는 삼중 결합이 존재하는 경우에는 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 산소, 질소 또는 황 원자 사이에 메틸렌기가 개재한다),
    (iii) (CH2)pCOORc(이때, Rc는 수소 또는 (1-4c)알킬이고, p는 1-6이다)로부터 선택되고 ;
    R10은 수소 및 (CH2)nCOORb로부터 선택된다(이때, Rb는 수소 또는 (1-4C) 알킬이고, n은 1-6이다).
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2각각이 수 소및 COR8에 대한 정의로부터 독립적으로 선택되는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이, 일반식(I)의 화합물(이때, R3는 수소, 아미노, 히드라지노, 히드록시 및 티오히드록시로부터 선택된다) 또는 그 약학적 허용가능한 염; 또는 일반식(I)의 화합물을 모노아실화 또는 디아실화하여 수득한 화합물, 또는 그 약학적 허용가능한 염인 약학 조성물.
  5. 하기 화합물 (a) 내지 (c)를 제외한, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 또는 일반식 R8COX'를 갖는 이 아실화제를 사용하여 일반식 (I)의 화합물을 모노아실화, 디아실화 또는 트리아실화시켜 수득한 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 또는 일반식 R12X를 갖는 알킬화제를 사용하여 일반식 (I)의 화합물을 모노알킬화, 디알킬화 또는 트리알킬화시켜 수득한 생성물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 :
    (a) 고리 A가 일반식(Ia)이고, R3-R7이 각각 수소인 일반식(I)의 화합물;
    (b) 고리 A가 일반식(Ia)이고, R3-R7이 각각 수소인 일반식(I)의 화합물을 모노아세틸화, 디아세틸화 또는 디에틸화시켜 얻은 생성물인 화합물;
    (c) 고리 A가 일반식(Ia)이고, R4및 R5가 각각 OCH3이며, R3가 수소이고, R6-R7이 수소인 일반식 (I)의 화합물 :
    상기 일반식 (I)에서, R3은 수소, 히드라지노, OR9, NHR10 및 SR9로부터 선택되며, 이때 R9은
    (i) 수소,
    (ii) 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬(단, 이중 또는 삼중 결합이 존재하는 경우에는, 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 산소, 질소 또는 황 원자 사이에 메틸렌기가 개재한다),
    (iii) (CH2)PCOORC(이때, RC는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, p는 1-6이다)로부터 선택되고; R10은 수소 및 (CH2)nCOORb로부터 선택되며(이때, Rb는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, n은 1-6이다),
    고리 A는 하기 일반식 (Ia) 또는 (1b)이고
    이때, R4,R5, R6, 및 R7은 수소, 할로, 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬 ,(1-3C)퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸로 치환된 (1-3C)알킬, 니트로, ORd, CO2Rd, CONRd2, CN, NRd2 및 시클로프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 각각의 Rd는 수소 및 (1-4C)알킬으로부터 독립적으로 선택되고;
    X'는 일반식 R8COX' 에서,
    X'는 통상의 이탈기이며,
    R8은
    (1) 수소,
    (2) (1-12C)알킬 {이때, (1-12C)알킬은 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고,
    (a) CN, ORe, 및 CO2Re(이때, Re는 수소, (1-4C)알킬, 페닐 및 페닐(1-4C)알킬으로부터 선택되며, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (14-C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다);
    (b) NRf 2및 CONRf 2[이때, (i) NRf 2인 경우, 각각의 Rf는 Rh, CORh및 COORh로부터 독립적으로 선택되고, (ii) CONRf 2인 경우, 각각의 Rf는 Rh의 정의로부터 독립적으로 선택되거나 (여기서 Rh는 상기에서 언급된 Re의 정의 중 하나일 수 있다) 또는 NRf 2및 CONRf 2각각에 대해, 2개의 Rf가 이들에 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐에서 선택되는 포화 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다]로부터 선택된 기를 포함할 수 있다},
    (3) NRg 2(이때, 각각의 Rg는 독립적으로 상기 언급된 Re의 정의중 하나일수 있거나 두개의 Rg기가 이들에 결합된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐에서 선택되는 포화 4-원 내지 7-원 고리를 형성한다).
    (4) 피리딜, 피리딜(1-12C) 알킬,
    (5) 페닐. 및 페닐(1-4C)알킬 (이때, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬, 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며 :
    상기 일반식 R12X에서,
    X는 통상의 이틸기이며,
    R12는 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 (1-4C)알킬 [단, 이중 또는 삼중 결합이 C3 또는 C4 탄소 쇄상에 존재하는 경우에는 상기 이중 또는 삼중 결합과, 상기 알킬이 결합되어 있는 이탈기 X 사이에 메틸렌기가 게제한다], 또는 페닐(1-4C)알킬 [이때, 페닐 고리는 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환체로 치환될 수 있다], 및 (CH2)m COORa[이때, Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, m은 1-6이다]로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(I)의 화합물, 또는 일반식(I)의 화합물을 모노아실화 또는 디아실화시켜 수득한 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 제2항에 정의된 바와 같은 일반식 (I') 또는 (I'')을 갖는 화합물.
  8. (a) 7-클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (b) 7.9-디클로로-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (c) 7-브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (d) 7.9-디브로모-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (e) 7-클로로-9-메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (f) 7-브로모-9-메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (g) 7-클로로-9-요오도-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (h) 7-브로모-9-에틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (i) 7-클로로-2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (j) 10-아미노-2,3-디히드로피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (k) 9-에틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (l) 9-클로로-7-메틸-2,3-디히드로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-1,4-디온;
    (m) 3-이세틸-1(아세틸옥시)-7-클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온;
    (n) 7-클로로-10-히드록시-1-(3-페닐프로피오닐옥시)피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4(3H)-온; 및
    (o) 3-아세틸-1-(아세틸옥시)-7,9-디클로로-10-히드록시피리다지노[4,5-b]퀴놀린-4-(3H)-온;
    및 이의 약학적 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  9. 염기의 존재하에 하기 일반식(I)의 화합물을 일반식 R12X (이때, R12는 R1또는 R2에 대한 소정의 정의와 같으며, X는 통상적인 이탈기이다)의 알킬화제로 처리하여 상응하는 일반식(I)의 알킬화 화합물을 제조하고;
    약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용가능한 양이온을 제공하는 적당한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
    여기서 고리 A, R3의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
  10. 염기의 존재하에 하기 일반식(I)의 화합물을 일반식 R8COX'(이때, X'는 통상적인 이탈기이다)의 아실화제로 처리하여 상응하는 일반식(I)의 아실화 화합물을 제조하고;
    약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용 가능한 양이온을 제공하는 적당한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항중 어느 한 항의 화합물을 제조는 방법:
    여기서 고리 A, R3및 R8의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
  11. R13가 (C1-C3)알킬인 하기 일반식(IV)의 디에스테르를 히드라진으로 처리하여 상응하는 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하고; 약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용 가능한 양이온을 제공하는 적당한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법;
    여기서 고리 A 및 R3의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
  12. 하기 일반식(IVa)의 2,3-비스히드라지노카르보닐퀴놀린을 폐쇄 고리 반응시켜 상응하는 일반식(I)의 화합물을 제조하고;
    약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용 가능한 양이온을 제공하는 적당한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법;
    여기서 고리 A 및 R3의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
  13. 하기 일반식(IVb)의 화합물을 히드라진으로 처리하여 R3가 아미노인 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하고; 약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용 가능한 양이온을 제공하는 적합한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법;
    여기서 고리 A의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
  14. 하기 일반식(IV)의 화합물을 일반식 R1HNNHR2(이때, R1및/또는 R2는 알킬기 또는 수소에 상응하며, 단 R1및 R2중 적어도 하나는 알킬기이다)의 치환된 히드라진으로 처리하여, 상응하는 일반식 (I)의 알킬화 화합물을 제조하고 ;
    약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용가능한 양이온을 제공하는 적당한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
    여기서 고리 A, R3및 R13의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
  15. 하기 일반식(I)의 디아실화된 화합물을 가수분해하여 상응하는 일반식(I)의 모노아실화된 화합물을 제조하고;
    약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용 가능한 양이온을 제공하는 적합한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
    여기서 고리 A 및 R3의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
  16. R3가 (1-3C)알킬카르복시알킬아미노인 상응하는에스테르를 가수분해하여 R3가 카르복시알킬아미노인 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하고;
    약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우에는 상기 화합물을 생리학적 허용 가능한 양이온을 제공하는 적합한 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항 내지 제8항중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
    여기서 고리 A의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다.
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