DE69214881T2 - Pyridazindione und ihre Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen - Google Patents

Pyridazindione und ihre Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen

Info

Publication number
DE69214881T2
DE69214881T2 DE69214881T DE69214881T DE69214881T2 DE 69214881 T2 DE69214881 T2 DE 69214881T2 DE 69214881 T DE69214881 T DE 69214881T DE 69214881 T DE69214881 T DE 69214881T DE 69214881 T2 DE69214881 T2 DE 69214881T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
hydrogen
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69214881T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69214881D1 (de
Inventor
Thomas Michael Bare
Richard Bruce Sparks
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919109973A external-priority patent/GB9109973D0/en
Priority claimed from GB929202991A external-priority patent/GB9202991D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69214881D1 publication Critical patent/DE69214881D1/de
Publication of DE69214881T2 publication Critical patent/DE69214881T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft Pyridazindion-Verbindungen, die sich zur generellen Behandlung von neurologischen Störungen bei Säugern wie dem Menschen eignen. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Schlaganfällen und/oder anderen neurodegenerativen Störungen wie der Hypoglykämie, der cerebralen Paralyse, der transienten cerebralen ischämischen Attacke, der perinatalen Asphyxie, der Epilepsie, den Psychosen, der Huntingtonschen Chorea, der amyotrophischen lateralen Sklerose, der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Olivio-pontocerebellären Atrophie, der viral-induzierten Neurodegeneration wie beim erworbenen Immuninsuffizienz-Sydrom und der damit verbundenen Demens, der Anoxie durch beispielsweise Ertrinken, Rückenmarks- und Gehirntrauma, chronischen Schmerzen, zur Verhinderung von Drogen- und Alkohol-Entzugserscheinungen und zur Hemmung der Toleranz und der Abhängigkeit gegenüber Opiat-Analgetika. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Pyridazindion-Verbindungen, die sich zur Verringerung der neurologischen Degeneration eignen, die durch einen Schlaganfall ausgelöst werden können, und zur Verringerung der damit verbundenen funktionellen Störung, die sich dadurch ergeben kann. Die Behandlung unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung kann heilend oder therapeutisch sein, und zwar durch Verabreichung einer Verbindung nach einem ischämischen Ereignis, um die Auswirkungen dieses Ereignisses zu mildern. Ferner kann die Behandlung auch prophylaktisch oder in der Voraussicht erfolgen, indem eine Verbindung in der Erwartung, daß ein ischämisches Ereignis eintreten könnte, beispielsweise bei einem Patienten, der schlaganfallgefährdet ist, verabreicht wird.
  • Es ist bekannt, dar ischämische Ereignisse einen drastischen Anstieg der extrazellulären Konzentrationen der exzitatorischen Aminosäuren Glutamat und Aspartat auslösen können, die wiederum eine verlängerte neuronale Exzitation verursachen, was zu einem massiven Einstrom von Calcium von extrazellulären in intrazelluläre Orte der neuralen Gehirnzellen führt. Dadurch kann eine Calcium-Überladung erzeugt werden, was eine Ereigniskaskade zur Folge hat, die zum Zellkatabolismus führt und schließlich den Zelltod zur Folge hat. Es wird angenommen, daß der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorkomplex eine signifikante Rolle in der Ereigniskaskade spielt, die nach einem ischämischen Ereignis zur Zellnekrose führt.
  • Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen können sich bei einer Vielzahl von neurodegenerativen Störungen günstig auswirken, und zwar aufgrund ihrer Funktion als exzitatorische Aminosäure-Antagonisten. Diese Wirkung können sie indirekt über die allosterische Modulation der Glutamat-Bindungsstelle ausüben, und zwar insbesondere durch ihre Wirkung als Antagonisten des Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptors im NMDA-Rezeptorkomplex. Ferner können sie diese Wirkung auch direkt ausüben, und zwar indem sie an die Glutamat-Stelle selber im NMDA-Rezeptorkomplex binden.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die sich zur Behandlung von neurologischen Störungen eignet, welche folgendes enthält:
  • eine Verbindung mit der Formel I (die Formel ist zusammen mit den anderen mit römischen Ziffern bezeichneten Formeln auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele angegeben), in der
  • R³ unter Wasserstoff, Amino, Hydrazino, Hydroxy und Thiohydroxy ausgewählt ist,
  • Ring A unter den Ringen mit den angegebenen Formeln Ia-Ih ausgewählt ist, wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, (1-3C) Perfluoralkyl, (1-3C)Alkyl, das mit Trifluormethyl substituiert ist, Nitro, ORd, CO&sub2;Rd, CONRd&sub2;, CN, NRd&sub2; und Cyclopropyl ausgewählt sind, wobei jedes Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt ist,
  • oder eine Verbindung, die durch Mono-, Di- oder Triacylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Acylierungsmittel mit der Formel R&sup8;COX' erhalten wurde, wobei X' eine übliche Austrittsgruppe ist, und R&sup8; ausgewählt ist unter:
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) (1-12c)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten und eine Gruppe tragen kann, die ausgewählt ist unter:
  • (a) CN, ORe und CO&sub2;Re, wobei Re unter Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl ausgewählt ist, deren Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • (b) NRf&sub2; und CONRf&sub2;, wobei jedes Rf unabhängig voneinander ausgewählt ist unter (1) Rh, CORh und COORh, wenn die Gruppe NRf&sub2; ist, und (2) unter den Werten für Rh, wenn die Gruppe CONRf&sub2; ist, wobei Rh jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei bei jeder dieser Gruppen die zwei Rf-Werte zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ringen bilden,
  • (3) NRg&sub2;, wobei jedes Rg unabhängig voneinander jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei die zwei Rf-Gruppen zusammen mit Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
  • (4) Pyridyl, Pyridyl(1-12C)alkyl,
  • (5) Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl, wobei die Phenyl- Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • oder ein Produkt, das durch Mono-, Di- oder Trialkylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R¹²X erhalten wurde, wobei X für eine übliche Austrittsgruppe steht und R¹² ausgewählt ist unter:
  • (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist, eine Methylen-Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und der Gruppe, an die das Alkyl gebunden ist, liegt,
  • Phenyl(1-4C)alkyl, wobei der Phenyl-Ring mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein kann, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind, und
  • (CH&sub2;)mCOORa, wobei Ra für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und m 1 - 6 ist,
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und einen pharmazeutisch geeigneten Streckstoff oder Trägerstoff.
    • Die Verbindungen (1)
  • Thieno[2',3':5,6]pyrido[2,3-d]pyridazin-5,8,9(4H,6H,7H)- trion und (2) Thieno[3',2': 5,6]pyrido[2,3-d]pyridazin-4,5,8(6H,7H,9H) trion sind beispielsweise aus J. Heterocyclic Chem. 28, 205 (1991) bekannt. Bei diesen oben bezeichneten Verbindungen handelt es sich um tautomere Formen von Verbindungen im Rahmen der oben definierten Formel I, d.h. (1) Formel IIh mit R³ = Hydroxy und R¹, R², R&sup4; und R&sup5; = H bzw. (2) Formel IIf mit R³ = Hydroxy und R¹, R², R&sup5; und R&sup6; = H.
  • Weitere Verbindungen im Rahmen von Formel I sind außerdem beispielsweise aus Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1588 (1972) und Reid et al., Chem. Ber. 85, 204 (1952) bekannt, nämlich beispielsweise die folgenden Verbindungen mit den Formeln:
  • (a) Formel I, wobei Ring A die Formel Ia hat und R³-R&sup7;=H ist,
  • (b) Formel I, in der Ring A Formel Ia hat und R³=H, R&sup4;-R&sup5;=OCH&sub3; und R&sup6;-R&sup7;-H ist, und
  • (c) bestimmte mono- und diacetylierte und diethylierte Derivate mit der Formel I, in der Ring A die Formel Ia hat.
  • Die übrigen Verbindungen im Rahmen von Formel I, die alkylierten Derivate davon und die acylierten Derivate davon, werden als neu angenommen (ungeachtet einer bestimmten tautomeren oder positionsisomeren Form, in der sie dargestellt werden können) und als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Die neuen Verbindungen umfassen daher solche mit der oben definierten Formel I, die alkylierten und acylierten Derivate davon eingeschlossen, wobei aber Verbindungen ausgenommen sind, bei denen:
  • (a) die Verbindung die Formel I hat, Ring A die Formel If oder 1h hat, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff stehen und R³ für Hydroxy (oder für das tautomere äquivalente Oxo) steht,
  • (b) die Verbindung die Formel I hat, Ring A die Formel Ia hat und R³-R&sup7; jeweils für Wasserstoff stehen,
  • (c) die Verbindung ein Produkt ist, das durch Monoacetylierung, Diazetylierung oder Diethylierung einer Verbindung einer Formel I, in der Ring A die Formel Ia hat und R³-R&sup7; jeweils für Wasserstoff stehen, hergestellt wurde, und
  • (d) die Verbindung die Formel I hat, Ring A die Formel Ia hat, R&sup4; und R&sup5; jeweils für OCH&sub3; stehen, R³ für Wasserstoff steht und R&sup6;-R&sup7; für Wasserstoff stehen.
  • Besondere Untergruppen innerhalb der oben breit definierten Gruppe von Verbindungen sind beispielsweise Verbindungen mit den speziellen positionsisomeren Formeln I' oder II', in denen:
  • R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
  • Wasserstoff,
  • (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist, eine Methylen-Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und dem Atom, an welches das Alkyl gebunden ist, liegt und
  • COR&sup8;, wobei R8 ausgewählt ist unter:
  • (1) (1-12C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder das eine Gruppe tragen kann, die ausgewählt ist unter:
  • (a) CN, ORe und CO&sub2;Re, wobei Re unter Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl ausgewählt ist, deren Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • (b) NRf&sub2; und CONRf&sub2;, wobei jedes Rf unabhängig voneinander ausgewählt ist unter (1) Rh, CORh und COORh, wenn die Gruppe NRf&sub2; ist, und (2) den Werten für Rh, wenn die Gruppe CONRf&sub2; ist, wobei Rh jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei bei jeder dieser Gruppen die zwei Rf-Werte zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
  • (2) NRg&sub2;, wobei jedes Rg unabhängig voneinander jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei die zwei Rg-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
  • (3) Pyridyl, Pyridyl(1-12C)alkyl,
  • (4) Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl, wobei die Phenyl- Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • R³ unter Wasserstoff, Hydrazino, OR&sup9;, NHR¹&sup0; und SR&sup9; ausgewählt ist, wobei
  • R&sup9; ausgewählt ist unter:
  • (i) Wasserstoff,
  • (ii) (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist, eine Methylen- Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und dem Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, an welchen das Alkyl gebunden ist, liegt und
  • (iii) (CH&sub2;)pCOORc, wobei Rc für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und p 1 - 6 ist,
  • R¹&sup0; unter Wasserstoff und (CH&sub2;)nCOORb ausgewählt ist, wobei Rb für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und n 1 - 6 ist, Ring A unter den Ringen mit den angegebenen Formeln Ia - Ih ausgewählt ist, in denen R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
  • Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, das eine Doppeloder Dreifachbindung enthalten kann, (1-3C) Perfluoralkyl, (1-3C)Alkyl, das mit Trifluormethyl substituiert ist, Nitro, ORd, CO&sub2;Rd, CONRd&sub2;, CN, NRd&sub2; und Cyclopropyl, wobei Rd unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt ist, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
  • Noch besonderere Untergruppen umfassen solche Verbindungen mit den speziellen positionsisomeren Formeln I' und I", in denen R¹ und R² unabhängig voneinander unter den unmittelbar oben angegebenen Werten für COR&sup8; ausgewählt sind, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
  • Eine weitere Untergruppe umfaßt Verbindungen mit der Formel I, in der R³ unter Wasserstoff, Hydrazino, Amino, Hydroxy und Thiohydroxy ausgewählt ist und Ring A das bereits definierte bedeutet und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
  • Eine weitere Untergruppe umfaßt die Verbindungen, die durch Mono- und Diacetylierung jeder der in den unmittelbar oben angegebenen weiteren Untergruppen angegebenen Verbindungen erhalten wurden.
  • Es ist klar, daß in den obigen Definitionen eine Reihe von weiteren Untergruppen von Verbindungen mit der Formel I, alkylierten Derivaten davon und acylierten Derivaten davon enthalten sind, nämlich beispielsweise:
  • (a) Verbindungen mit der Formel IIa,
  • (b) Verbindungen mit der Formel IIb,
  • (c) Verbindungen mit der Formel IIc,
  • (d) Verbindungen mit der Formel IId,
  • (e) Verbindungen mit der Formel IIe,
  • (f) Verbindungen mit der Formel IIf,
  • (g) Verbindungen mit der Formel IIg und
  • (h) Verbindungen mit der Formel IIh.
  • In den Formeln IIa - IIh bedeuten R¹-R&sup7; das bereits definierte mit dem Unterschied, daß bei der Diskussion dieser besonderen Formeln aus Bequemlichkeitsgründen die R¹ und R² entsprechenden Werte außerdem Wasserstoff umfassen. Es ist klar, daß die Formeln IIa - IIh in verschiedenen tautomeren und positionsisomeren Formen dargestellt werden können, nämlich wie im folgenden diskutiert. Diese sollen insbesondere derartige alternativen Formen umfassen, sofern nichts anderes angegeben ist, und außerdem die Salze davon umfassen, und zwar insbesondere die pharmazeutisch geeigneten Additionssalze.
  • Dem Fachmann ist klar, daß viele der hier offenbarten Verbindungen in verschiedenen wirklichen tautomeren Formen (d.h. für Verbindungen, die einer Verbindung mit der Formel I entsprechen) und positionsisomeren Formen (d.h. für Verbindungen, die einem acylierten oder alkylierten Derivat einer Verbindung mit der Formel I entsprechen) existieren und dargestellt werden können, nämlich wie beispielsweise in den als Formel III und Formeln IIIa - IIIc dargestellten allgemeinen Formeln, bei denen es sich um tautomere/positionsisomere Formen der Formeln I, I' und I" handelt, bei denen der Pyridazino-Ring beteiligt ist. Aus Bequemlichkeitsgründen bezieht sich die Bezeichnung "Tautomer", "tautomere Form" usw. im folgenden sowohl auf Positionsisomere als auch auf wahre Tautomere. Es wird angemerkt, daß auch dann tautomere Formen dieser Verbindungen existieren können, wenn R³ für Hydroxy, Thiohydroxy, Amino oder Alkylamino steht, nämlich wie beispielsweise in den Formeln IIId und IIIe dargestellt. Es ist klar, daß ein beliebiges Positionsisomer existieren kann, das einer Verbindung mit den Formeln IIIa - IIIe entspricht, und zwar in Abhängigkeit davon, ob die wahre tautomere Form alkyliert oder acyliert ist. Es wird darauf hingewiesen, daß alle Bezugnahmen auf eine beliebige bestimmte Struktur so zu verstehen sind, daß die verschiedenen tautomeren und positionsisomeren Formen davon umfaßt werden, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Dem Fachmann ist ferner klar, daß bestimmte Verbindungen mit der Formel I ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und daher in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Ferner ist klar, daß bestimmte Verbindungen mit der Formel I, beispielsweise die eine Doppelbindung enthaltenden, in Form von verschiedenen stereoisomeren Formen ("E" und "Z") an dieser Gruppe existieren und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, polymorphe oder stereoisomere Form, oder Gemische daraus umfaßt, welche gunstige Eigenschaften zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen besitzt, wobei im Stand der Technik wohlbekannt ist, wie derartige optisch aktive Formen (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optischen Ausgangsmaterialien) und individuelle "E"- und "Z"-Stereoisomere (beispielsweise durch chromatographische Auftrennung eines Gemisches daraus) hergestellt und wie die neuroprotektiven Eigenschaften mit Hilfe der im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden können.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von neurologischen Störungen bereit, bei dem einem Säuger, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung nach der im folgenden definierten Erfindung, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, oder einer oben definierten Zusammensetzung verabreicht wird.
  • Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, daß erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R¹ und/oder R² für Acyl-Reste stehen, oder eine Verbindung, die sonst ein acyliertes Derivat einer Verbindung mit der Formel I ist (jede der im folgenden diskutierten verschiedenen positionsisomeren Formen eingeschlossen), nicht nur selber aktiv sein können, sondern auch dann aktiv sein können, wenn ein Acyl-Rest (oder zwei Acyl-Reste im Falle von Diacyl-Verbindungen) in vivo abgespalten wird. Alternativ kann es möglich sein, daß einige acylierte Spezies per se inaktiv sind, aber nach der In-vivo-Abspaltung von einem oder zwei Acyl-Resten aktiv werden und daher als Arzneistoff-Vorläufer wirken.
  • In dieser Beschreibung umfassen die Bezeichnungen "Alkyl" und "Alkoxy" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Kettenreste, wobei aber darauf hingewiesen wird, daß Bezugnahmen auf einzelne Reste wie "Propyl" oder "Propoxy" nur den unverzweigten ("normalen") Kettenrest umfassen und auf Ketten-Isomere wie "Isopropyl" oder "Isopropoxy" konkret Bezug genommen wird.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt, Fluor, Chlor, Brom und Jod, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Besondere Werte für (1-4C)Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.- Butyl.
  • Besondere Werte für (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, umfassen Vinyl, 2-Propenyl (d.h. Allyl), 2-Propinyl (d.h. Propargyl), 2-Butenyl und 3- Butenyl.
  • Besondere Werte für (1-4C)Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und t-Butoxy.
  • Besondere Werte für (1-12C)Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Isononyl, Decyl, Isodecyl, Undecyl, Isoundecyl, Dodecyl und Isododecyl.
  • Besondere Werte für (1-12C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, umfassen Vinyl, 2-Propenyl (d.h. Allyl), 2-Propinyl (d.h. Propargyl), But-2-enyl, 2- Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Pentinyl, 5-Hexenyl, 5- Hexinyl, 6-Heptenyl, 6-Heptinyl, 7-Octenyl, 7-Octinyl, 11- Dodecenyl und 11-Dodecinyl.
  • -Besondere Werte für Phenyl, das mit 0 - 3 Substituentenen substituiert ist, umfassen Phenyl, 2-, 3- und 4- Halogenphenyl, 2-, 3- und 4-Aminophenyl, 2-, 3- und 4- Hydroxyphenyl, 2-, 3- und 4-Cyanophenyl, 2-, 3- und 4- Nitrophenyl, 2-, 3- und 4-Methylphenyl, 2-, 3- und 4- Ethylphenyl, 2-, 3- und 4-Propylphenyl, 2-, 3- und 4- Methoxyphenyl, 2-, 3- und 4-Ethoxyphenyl, 2-, 3- und 4- Propoxyphenyl und 3,5-Dihalogenphenyl, 3-Halogen-4- hydroxyphenyl und 3,5-Dihalogen-4-hydroxyphenyl.
  • Besondere Werte für Phenyl(1-4C)alkyl, das mit 0 - 3 Substituenten substituiert ist, umfassen Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, 2-, 3- und 4- Halogenbenzyl, 2-, 3- und 4-Aminobenzyl, 2-, 3- und 4- Cyanobenzyl, 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl, 2-, 3- und 4- Methylbenzyl, 2-, 3- und 4-Ethylbenzyl, 2-, 3- und 4- Propylbenzyl, 2-, 3- und 4-Hydroxybenzyl, 2-, 3- und 4- Methoxybenzyl, 2-, 3- und 4-Ethoxybenzyl; 2-, 3- und 4- Propoxybenzyl und 3,5-Dihalogenbenzyl, 3-Halogen-4hydroxybenzyl und 3,5 -Dihalogen-4-hydroxybenzyl.
  • Besondere Werte für Pyridyl umfassen 2-, 3- und 4-Pyridyl.
  • Besondere Werte für Pyridyl (1-12c)Alkyl umfassen 2-, 3- und 4-Pyridylmethyl, 2-, 3- und 4-Pyridylethyl, 2-, 3- und 4-Pyridylpropyl, 2-, 3- und 4-Pyridylbutyl, 2-, 3- und 4- Pyridyloctyl und 2-, 3- und 4-Pyridylnonyl.
  • Besondere Werte für (I-3C)Perfluoralkyl umfassen Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Heptafluorpropyl.
  • Besondere Werte für (1-3C)Alkyl, das mit einer Trifluormethyl-Gruppe substituiert ist, umfassen Trifluormethylmethyl, 2-Trifluormethylethyl, 1-Trifluormethylethyl und 3-Trifluormethylpropyl.
  • Besondere Werte für 4- bis 7-gliedrige Ringe, die Stickstoff enthalten, umfassen Piperidino, Pyrrolidinyl und Azetidinyl.
  • Besonderere Werte für (1-4C)Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.- Butyl.
  • Besonderere Werte für (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, umfassen Methyl, Ethyl, Allyl, Ethinyl und Propargyl.
  • Besonderere Werte für (1-12C)Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Isononyl, Decyl und Isodecyl.
  • Besonderere Werte für (1-12C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, umfassen 2-Propenyl (d.h. Allyl), 2-Propinyl (d.h. Propargyl), But-2-enyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Pentinyl, 5-Hexenyl, 5-Hexinyl, 6- Heptenyl und 6-Heptinyl.
  • Besonderere Werte für Phenyl, das mit 0 - 3 Substituenten substituiert ist, umfassen Phenyl, 2- und 4-Halogenphenyl, 2- und 4-Aminophenyl, 2- und 4-Hydroxyphenyl, 2- und 4- Cyanophenyl, 2- und 4-Nitrophenyl, 2- und 4-Methylphenyl, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl und 3,5-Dihalogenphenyl und 3,5- Dihalogen-4-hydroxyphenyl.
  • Besonderere Werte für Phenyl(1-4C)alkyl, das mit 0 - 3 Substituenten substituiert ist, umfassen Benzyl, Phenylethyl, 2- und 4-Halogenbenzyl, 2- und 4-Cyanobenzyl, 2- und 4-Nitrobenzyl, 2- und 4-Methylbenzyl, 2- und 4-Hydroxybenzyl, 2- und 4-Methoxybenzyl, 3,5-Dihalogenbenzyl und 3,5-Dihalogen-4-hydroxybenzyl.
  • Besonderere Werte für Pyridyl(1-12c)alkyl umfassen 2-, 3- und 4-Pyridylmethyl und 2-, 3- und 4-Pyridylethyl.
  • Besonderere Werte für Halogen umfassen Chlor, Brom und Jod.
  • Besonderere Werte für (1-3C)Perfluoralkyl umfassen Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
  • Besonderere Werte für 4- bis 7-gliedrige Ringe, die Stickstoff enthalten, umfassen Piperidino und Pyrrolidinyl.
  • Besonderere Werte für (1-3C)Alkyl, das mit einer Trifluormethyl-Gruppe substituiert ist, umfassen Trifluormethylmethyl und 2-Trifluormethylethyl.
  • Besonderere Werte für m umfassen 1 - 4.
  • Besonderere Werte für n umfassen 1 - 4.
  • Besonderere Werte für p umfassen 1 - 4.
  • Bevorzugte Acylierungsmittel mit der Formel R&sup8;COX' umfassen organische Carbonsäureanhydride (d.h. mit der Formel R&sup8;CO-OOCOR&sup8;), Carbonsäurehalogenide, insbesondere Chloride, d.h. mit der Formel R&sup8;COCl, und Carbamoylhalogenide, insbesondere Chloride, mit der Formel Rg&sub2;nCOCl (d.h. der Wert für R&sup8; ist NRg&sub2;)
  • Bevorzugte Werte für R¹ und R² umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Aminocarbonylmethyl, Aminocarbonylethyl, Acetyl, Propionyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Pyridyl, Pyridylacetyl, Pivaloyl, Isobutyryl, Isovaleryl, Benzoyl, 2-Aminopropionyl und 2-(1-Piperazino) propionyl.
  • Bevorzugtere Werte für R¹ und R² umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Aminocarbonylmethyl, Acetyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Pivaloyl, Isobutyryl, Isovaleryl und Benzoyl.
  • Bevorzugte Werte für R³ umfassen Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Thiohydroxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Amino, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Carboxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Propoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Ethoxycarbonylethoxy, Carboxymethylamino, Carboxyethylamino, Carboxypropylamino, Methoxycarbonylmethylamino, Ethoxycarbonylmethylamino, Propoxycarbonylmethylamino, Methoxycarbonylethylamino, Ethoxycarbonylethylamino, Propoxycarbonylethylamino, Methoxycarbonylpropylamino, Ethoxycarbonylpropylamino, Propoxycarbonylpropylamino, Carboxymethylthio, Carboxyethylthio, Carboxypropylthio, Methoxycarbonylmethylthio, Ethoxycarbonylmethylthio, Propoxycarbonylmethylthio, Methoxycarbonylethylthio und Ethoxycarbonylethylthio.
  • Bevorzugtere Werte für R³ umfassen Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Thiohydroxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Ethoxycarbonylethoxy, Carboxymethylamino, Carboxyethylamino, Methoxycarbonylmethylamino, Ethoxycarbonylmethylamino, Methoxycarbonylethylamino, Ethoxycarbonylethylamino, Carboxymethylthio, Carboxyethylthio, Methoxycarbonylmethylthio, Ethoxycarbonylmethylthio, Methoxycarbonylethylthio und Ethoxycarbonylethylthio.
  • Die bevorzugtesten Werte für R³ umfassen Wasserstoff und die oben als bevorzugtere Werte angegebenen Werte, bei denen Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel das Atom ist, durch welches der Rest von R³ an das Ringsystem gebunden ist, nämlich beispielsweise Hydroxy, Thiohydroxy, Amino, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Carboxymethylamino, Carboxyethylamino, Methoxycarbonylmethylamino, Ethoxycarbonylmethylamino, Carboxymethylthio, Carboxyethylthio, Methoxycarbonylmethylthio und Ethoxycarbonylmethylthio.
  • Bevorzugte Werte für R&sup4; - R&sup7; umfassen Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethylmethyl, Nitro, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Cyano.
  • Bevorzugtere Werte für R&sup4; - R&sup7; umfassen Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy, Amino und Cyano.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel I sind beispielsweise:
  • (a) 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (b) 7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (c) 7-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (d) 7,9-Dibrom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (e) 7-Chlor-9-methyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (f) 7-Brom-9-methyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (g) 7-Chlor-9-jod-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (h) 7-Brom-9-ethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (i) 2,3-Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (j) 7-Chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion,
  • (k) 10-Amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion,
  • (l) 9-Ethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (m) 9-Chlor-7-methyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
  • (n) 3-Acetyl-1-(acetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on,
  • (o) 7-Chlor-10-hydroxy-1-(3-phenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolin-4H(3H)-on und
  • (p) 3-Acetyl-1-(acetyloxy)-7,9-dichlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on.
  • Die Pyridazindione mit der Formel I und die alkylierten und acylierten Derivate davon können nach Verfahren hergestellt werden, die im chemischen Stand der Technik zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannte Verfahren umfassen. Derartige Verfahren zur Herstellung eines Pyridazindions mit der oben definierten Formel I werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die allgemeinen Reste das bereits angegebene bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist. Ein derartiges Verfahren kann im allgemeinen folgendermaßen durchgeführt werden:
  • (a) Zum Erhalt einer alkylierten Verbindung mit der Formel I wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel I mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel wie beispielsweise einem Halogenid mit der Formel R¹²X, in der R¹² den für R¹ oder R² gewünschten Wert hat und X eine übliche Austrittsgruppe wie Chlor, Brom oder Jod ist, behandelt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetall (beispielsweise Lithium, Kalium oder Natrium)carbonat, einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid oder -ethoxid durchgeführt werden.
  • (b) Zum Erhalt einer acylierten Verbindung mit der Formel I wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel I mit einem entsprechenden Acylierungsmittel mit der Formel R&sup8;COX', in der X' für eine übliche Austrittsgruppe wie Halogen (z.B. Chlor), eine Gruppe mit der Formel OCOR&sup8; (d.h. das Acylierungsmittel ist ein (symmetrischer) Anhydrid) oder 1-Imidazolyl steht, behandelt, um ein Beispiel zu geben. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure (insbesondere dann, wenn das Acylierungsmittel ein Anhydrid wie Essigsäureanhydrid ist) oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer Base sie Pyridin (wenn ein unterschiedliches Lösungsmittel verwendet wird) oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC durchgeführt werden. Im allgemeinen wird zum Erhalt eines monoacetylierten Produkts ein Überschuß des Acylierungsmittels verwendet (beispielsweise ein dreifacher Überschuß) und ein größerer Überschuß (beispielsweise ein zehnfacher Überschuß), um ein diacetyliertes oder triacetyliertes Produkt zu erhalten. Wenn di- und triacetylierte Produkte hergestellt werden, können sich Gemische ergeben. Die verschiedenen Bestandteile können mit üblichen Auftrennungstechniken wie beispielsweise Chromatographie und Umkristallisation aufgetrennt werden.
  • (c) Zum Erhalt einer Verbindung mit der Formel I wird ein entsprechender Diester mit der Formel IV, in der R¹³ für (1-3C)Alkyl steht, mit einem Hydrazin behandelt.
  • (d) Zum Erhalt einer Verbindung mit der Formel I wird bei einem entsprechenden 2,3-Bishydrazinocarbonylchinolin mit der Formel IVA ein Ringschluß vorgenommen.
  • (e) Zum Erhalt einer Verbindung mit der Formel I, in der R³ für Amino steht, wird eine Verbindung mit der Formel IVb mit Hydrazin behandelt.
  • (f) Zum Erhalt einer alkylierten Verbindung mit der Formel I wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel IV mit einem entsprechenden substituierten Hydrazin mit der Formel R¹HNNHR², in der R¹ und/oder R² Alkyl-Gruppen oder Wasserstoff entsprechen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R¹ und R² eine Alkyl-Gruppe ist, behandelt. Es wird angemerkt, daß im allgemeinen ein Gemisch aus alkylierten Produkten erhalten wird, wenn unsymmetrische Hydrazine, bei denen beispielsweise R¹ und R² unterschiedliche Alkyl-Gruppen sind, oder wenn ein Monoalkylhydrazin verwendet wird. Derartige Gemische lassen sich mit im Stand der Technik bekannten Standard (beispielsweise Chromatographie oder Umkristallisation)- Techniken, die für diesen Zweck angewendet werden, auftrennen.
  • (g) Zum Erhalt einer Monoacyl-Verbindung mit der Formel I' wird eine entsprechende Diacyl-Verbindung mit der Formel I" hydrolysiert.
  • (h) Zum Erhalt einer Verbindung mit der Formel I, in der R³ für Carboxyalkylamino steht, wird ein entsprechender Ester, bei dem der Wert von R³ (1-3C)Alkylcarboxyalkylamino ist, hydrolysiert.
  • Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen Verfahren können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind unter organisch/chemischen Standardtechniken, Techniken, die zur Synthese von bekannten strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, oder Techniken, die zu dem oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind.
  • Eine geeignete Verbindung mit der Formel I zur Verwendung in einem oben in (a), (b) oder (e) beschriebenen Verfahren ist erhältlich, indem ein entsprechender Diester mit der Formel IV mit (unsubstituiertem) Hydrazin umgesetzt wird.
  • Eine Verbindung, die durch Acylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Acylierungsmittel mit dem Wert NRg&sub2; für R&sup8; hergestellt wurde, kann hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel I, in der R³ für Amino steht, mit einem Carbamoylhalogenid mit der Formel XCONRg&sub2;, in der X für Halogen steht, behandelt wird. Carbamoylchloride sind bevorzugt. Alternativ kann eine gewünschte Verbindung, bei der einer der Werte für Rg Wasserstoff und der andere Wert Nichtwasserstoff ist, hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel I, in der R³ für Amino steht, mit einem Isocyanat mit der Formel RgNCO behandelt wird. Die Umsetzung zur Herstellung der gewünschten Verbindung mit der Formel I kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei einer Temperatur, die im allgemeinen im Bereich von 85 - 115ºC liegt, durchgeführt werden.
  • Bestimmte Diester mit der Formel IV zur Verwendung in einem oben in (b) beschriebenen Verfahren oder zur Umsetzung mit unsubstituiertem Hydrazin zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I zur Verwendung in (a) können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel V mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallalkoxid (z.B. Kaliumt-Butoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie t-Butanol behandelt wird, um den Ringschluß zu bewirken und dadurch den gewünschten Diester zu erhalten. In der Verbindung mit der Formel V entspricht der Wert von Y zum Erhalt eines entsprechenden Wertes für R³ den im folgenden angegeben:
  • a. CHO, wenn als Wert für R³ Wasserstoff erwünscht ist,
  • b. COOR¹&sup5;, wobei R¹&sup5; für (1-3C)Alkyl steht, wenn für R³ der Wert Hydroxy (oder das tautomere Äquivalent Oxo) erwünscht ist (es wird angemerkt, daß höhere Alkylester verwendet werden können, diese aber bei der Synthese keinerlei Vorteile haben).
  • c. CSOR¹&sup5; oder CSSR¹&sup5;, wenn für R³ der Wert Thiohydroxy (SH) erwünscht ist, und
  • d. CN, wenn für R³ der Wert Amino erwünscht ist.
  • Die Verbindung mit der Formel V muß zur Herstellung der entsprechenden Verbindung mit der Formel IV nicht isoliert werden. Statt dessen kann der Diester mit der Formel IV in einem Eintopfverfahren hergestellt werden, ohne daß die Verbindung mit der Formel V aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
  • Ein Diester mit der Formel IV, in der R³ für Hydroxy (oder Oxo) steht, kann ferner hergestellt werden, indem ein Isatosäureanhydrid mit der Formel VII direkt mit einem Natrium- oder Kaliumsalz eines (1-3C)Dialkyl (z.B. Diethyl)-esters von 2-Oxobernsteinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid behandelt wird.
  • Ein Diester mit der Formel IV, in der R³ für Thiohydroxy steht, kann hergestellt werden, indem ein entsprechender Diester mit der Formel IV, in der R³ für Hydroxy steht, mit Lawessonschem Reagens, nämlich 2,4-Bis (4-methoxyphenyl)1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Dimethoxyethan und bei einer Temperatur im Bereich von 50 - 110ºC behandelt wird.
  • Ein Diester mit der Formel IV, in der R³ für Alkoxy, Thioalkoxy oder Alkylamin steht, kann hergestellt werden, indem ein entsprechender Diester mit der Formel IV, in der R³ entsprechend für Hydroxy, Thiohydroxy oder Amino steht, alkyliert wird. Die Umsetzung kann mit einem entsprechenden geeigneten Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat durchgeführt werden. Analoge Diester, bei denen R³ andere Werte als Alkoxy hat, können hergestellt werden, indem die entsprechenden Alkylierungsmittel zur Durchführung analoger Umsetzungen verwendet werden. Wenn beispielsweise eine Verbindung erwünscht ist, bei der R³ den Wert Ethoxycarbonylmethoxy hat, kann diese hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung mit der Formel IV, in der R³ für Hydroxy steht, mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel CH&sub3;CH&sub2;OOCCH&sub2;X, in der X für Halogen steht, alkyliert wird.
  • Ein 2,3-Bishydrazinocarbonylchinolin mit der Formel IVA ist erhältlich, indem ein Überschuß Hydrazin mit einem entsprechenden Diester mit der Formel IV unter milden Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise ein niederer Alkohol wie Ethanol) und bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50ºC umgesetzt wird.
  • Ein Imid mit der Formel IVb kann hergestellt werden, indem ein Diester mit der Formel IV, in welcher der R³ entsprechende Werte eine Halogen-Gruppe wie Chlor oder Brom ist, mit Ammoniak behandelt wird.
  • Eine Verbindung mit der Formel V, in der Y für CN, CHO, COOR¹&sup5;, CSOR¹&sup5; oder CSSR¹&sup5; steht, kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes ortho-Amin mit der Formel VI mit einem Acetylendicarbonsäuredialkylester wie Acetylendicarbonsäuredimethylester in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem (1-4C)Alkohol behandelt wird. Als Lösungsmittel ist t-Butanol bevorzugt.
  • Ein ortho-Amin mit der Formel VI, in der Y für COOR¹&sup5; steht, kann hergestellt werden, indem eine entsprechende Säure mit der Formel VIa nach üblichen Verfahren verestert wird. Eine Säure mit der Formel VIa kann wiederum hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung mit der Formel VIb, in der die Amino-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe Pr (beispielsweise tert.-Butoxycarbonyl, t- BOC) geschützt ist, von der Schutzgruppe befreit wird. Eine Verbindung mit der Formel VIb kann wiederum hergestellt werden, indem ein Amid mit der Formel VIc aufeinanderfolgend zuerst mit zwei Äquivalenten einer Organolithium- Verbindung (beispielsweise t-Butyllithium) zur Bildung einer dilithiierten Spezies umgesetzt wird, welche dann durch Umsetzung mit Kohlendioxid carboxyliert werden kann. Ein Amin mit der Formel VIc kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes (ungeschütztes) Amin nach üblichen Verfahren geschützt wird.
  • Ein ortho-Amin mit der Formel VI, in der Y für COOR¹&sup5; steht, kann ferner nach einem Verfahren hergestellt werden, das sich von dem unmittelbar oben beschriebenen insofern unterscheidet, als der Veresterungsschritt durchgeführt wird, indem eine Base (beispielsweise Natriumhydrid) und im Anschluß daran ein Alkylierungsmittel R¹&sup5;X auf die geschützte Säure mit der Formel VIb statt auf die Säure mit der Formel VIa angewendet wird.
  • Ein ortho-Amin mit der Formel VI, in der Y für COOR¹&sup5; steht, kann ferner hergestellt werden, indem ein entsprechender Isatosäureanhydrid mit der Formel VII mit Base (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid) in einem alkoholischen Lösungsmittel mit der Formel R¹&sup5;OH behandelt wird.
  • Ein Isatosäureanhydrid mit der Formel VII kann hergestellt werden, indem ein Isatin mit der Formel VIII mit Chromtrioxid in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder mit einer Peroxycarbonsäure wie dem Magnesiumsalz von Monoperoxyphthalsäure und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure behandelt wird.
  • Ein Isatin mit der Formel VIII kann hergestellt werden, indem ein Hydroxyiminoacetamid mit der Formel IX in konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur von 60 - 80ºC cyclisiert wird.
  • Ein Hydroxyiminoacetamid mit der Formel IX kann hergestellt werden, indem ein Amin mit der Formel X mit Chloralhydrat in Gegenwart von Natriumsulfat und Hydroxylamin-Hydrochlorid und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser behandelt wird.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß viele der Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen synthetischen Verfahren im Handel erhältlich sind und/oder in der wissenschaftlichen Literatur weitverbreitet beschrieben sind.
  • Beispiele für verwendbare pharmazeutisch geeignete Salze sind Salze, die mit Basen gebildet wurden, die ein physiologisch geeignetes Kation ergeben, beispielsweise Alkalimetall-(insbesondere Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetall-(insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminium- und Ammoniumsalze, sowie Salze, die mit geeigneten organischen Basen wie Cholinhydroxid, Triethylamin, Morpholin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methyl-D- glucamin (Meglumin), Arginin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan hergestellt wurden. Cholin- und Megluminsalze sind bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Cholinsalze.
  • Zur therapeutischen Behandlung nach einem Schlaganfall wird ein pyridazindion mit der Formel I, oder ein alkyliertes oder acyliertes Derivat davon, im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die eine oben definierte erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an den bestimmten gewählten Verabreichungsweg angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie sind unter Anwendung von üblichen Verfahren und Arzneimittelträgern und Bindemitteln erhältlich und können in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion und in Form von Pulvern in Verbindung mit pharmazeutisch geeigneten inerten festen Streckmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation vorliegen.
  • Die verabreichte Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung wird notwendigerweise gemäß im Stand der Technik wohlbekannten Grundsätzen variiert, wobei der Verabreichungsweg, die Schwere der postischämischen Störung und die Größe und das Alter des Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird eine erfindungsgemäße Verbindung einem Warmblüter (beispielsweise einem Menschen) so verabreicht, daß eine wirksame Dosis aufgenommen wird, und zwar im allgemeinen eine Dosis im Bereich von 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Wenn die Verbindung beispielsweise intravenös verabreicht wird, wird sie im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Wenn sie oral verabreicht wird, wird sie im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Dem Fachmann ist klar, daß eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln und/oder Arzneimitteln verabreicht werden kann, die damit nicht medizinisch unverträglich sind. Die Verbindungen im Rahmen der Erfindung ergeben bei Laborversuchstieren bei mehreren Vielfachen der minimal wirksamen Dosis keinerlei Anhaltspunkte auf unerwünschte Nebenwirkungen.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten am Glycin-Rezeptor des NMDA-Rezeptorkomplexes läßt sich mit einem oder mehreren Standardtests zeigen, beispielsweise mit dem [³H]-Glycin-Bindungsassay (Test A), mit funktionellen In-vitro-Assays wie den Tests zur Bestimmung der durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen des Ileums von Meerschweinchen (Test B) und/oder Tests zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung auf die durch NMDA hervorgerufene Reaktion in Hippocampus-Streifen (Test C) und In-vivo-Tests wie der Ischämie, die durch Carotisobstruktion im Gerbil-Modell hervorgerufen wird (Test D).
    • Test A
  • Für den [³H]-Glycin-Bindungsassay wurden aus erwachsenen (250 g schweren) männlichen Sprague-Dawley-Ratten neuronale synaptische Membranen präpariert. Frisch herausgeschnittene Cortices und Hippocampi wurden in 0,32 M Sucrose (110 mg/ml) homogenisiert. Die Synaptosomen wurden durch Zentrifugation (1000 x g, 10 min) isoliert, und der überstand wurde pelletiert (20.000 x g, 20 min und dann in doppeltdestilliertem Wasser resuspendiert. Dann wurde die Suspension 20 min bei 8.000 x g zentrifugiert. Der sich ergebende Überstand und "buffy coat" wurde zweimal gewaschen (48.000 x g, 10 min, Resuspension in doppeltdeionisiertem Wasser). Das sich schließlich ergebende Pellet wurde rasch eingefroren (Trockeneis/Ethanol-Bad), und zwar unter doppelt-deionisiertem Wasser, und bei -70ºC aufbewahrt.
  • Am Versuchstag wurden die aufgetauten synyptischen Membranen mit einem Brinkmann-Polytron (TM, Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.)-Gewebehomogenisator in 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethancitrat, pH 7, 1, homogenisiert. Die Membranen wurden mit 0,04%igem Sufact-AMPS X100 (TM, Pierce, Rockford, IL) in Puffer 20 min bei 37ºC inkubiert und sechsmal durch Zentrifugation (48.000 x g, 10 min) gewaschen und dann in Puffer resuspendiert. Das sich schließlich ergebende Pellet wurde für den Bindungsassay auf 200 mg Naßgewicht/ml des Puffers homogenisiert.
  • Für die [³H]-Glycin-Bindung an den N-Methyl-D-aspartat- Rezeptor wurden 20 nM [³H]-Glycin (40 - 60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) mit den in 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethancitrat, pH 7,1, suspendierten Membranen 30 min bei 4ºC inkubiert. Zur Definition der unspezifischen Bindung wurde 1 mM Glycin verwendet. Das gebundene [³H]- Glycin wurde von dem freien isoliert, und zwar unter Verwendung eines Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD)-Zellernters zur Vakuumfiltration über Glasfaserfilter (Whatman GF/B=von Brandel, Gaithersburg, MD), die mit 0,025 % Polyethylenimin vorher eingeweicht worden waren. Die auf den Glasfaserfiltern zurückgehaltenen Proben wurden dreimal mit insgesamt 2,5 ml eiskaltem Puffer gespült. Die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte ergaben sich durch Kleinste-Quadrate-Regression einer Logit-Log-Transformation der Daten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hatten typische IC&sub5;&sub0;-Werte von gewöhnlich geringer als 100 µM (Mikromolar), was beispielsweise durch die Verbindung von Beispiel 2 (IC&sub5;&sub0; = 0,24 µM), Beispiel 4 (IC&sub5;&sub0; = 0,08 µM) und Beispiel 11 (IC&sub5;&sub0; = 8,5 µM) veranschaulicht wird.
    • Test B
  • Für die durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums wurde die kürzlich beschriebene Vorgehensweise angewendet (Luzzi et. al., Br. J. Pharmacol. 95, 1271 - 1277 (1989)). Der longitudinale Muskel und der damit verbundene Plexus myentericus wurden entfernt und in oxidierte modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung (118 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,5 mM CaCl&sub2;, 1,2 mM KH&sub2;PO&sub4;, 25 mM NaHCO&sub3; und 11 mM Glucose) gegeben. Die Gewebe wurden auf Glasstäben in Organbädem unter einer Ruhespannung von 0,5 g suspendiert. Nach einer Anfangsdepolarisation mit 80 mM Kaliumionen zur Aufhebung einer möglichen Blockade des NMDA-Rezeptor- Kanalkomplexes mit Magnesium wurden mit 100 µM Glutamat Muskelzuckungen ausgelöst. Die isometrischen mechanischen Reaktionen wurden aufgezeichnet. Die Gewebe wurden mindestens 2 h vor der Zugabe der Verbindungen äquilibriert.
  • Dann wurde eine Dosis-Wirkungskurve für die unbekannte Wirkung auf den Betrag der durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen erzeugt. Die durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen wurden in Intervallen zu 20 min erzeugt, wobei die Testverbindung 5 min vor dem Glutamat zugegeben wurde. Der Betrag der Kontraktion bei jeder Dosis der unbekannten Verbindung wird auf die Kontrolle bezogen augedrückt, nämlich der dritten durch 100 µM Glutamat alleine in dem gleichen Gewebebad hervorgerufenen Kontraktion. Die IC&sub5;&sub0;-Werte ergeben sich durch Kleinste-Quadrate-Regression einer Logit-Log-Transformation der Daten.
  • Nach der letzten Kontraktion für die Dosis-Wirkungs-Kurve wurde 10 min nach der vorherigen Zugabe von Glutamat 100 µM Glycin in das Bad gegeben. 10 min später wurde die geschätzte IC&sub5;&sub0;- bis IC&sub7;&sub0;-Dosis der Testverbindung dazugegeben, und 10 min später wurde Glutamat verwendet, um die Kontraktion hervorzurufen. Die "Glycin-Umkehr" ist die Fähigkeit von Glycin, mit der unbekannten Verbindung zu konkurrieren und die Hemmung zu verhindern, die sich vorher durch die Dosis der unbekannten Verbindung ergab. Typische IC&sub5;&sub0;-Werte sind gewöhnlich geringer als 1000 µM, nämlich wie beispielsweise bei der Verbindung von Beispiel 2 (IC&sub5;&sub0; = 2,1 µM), Beispiel 4 (IC&sub5;&sub0; = 2,3 µM) und Beispiel 11 (IC&sub5;&sub0; = 86 µM)
    • Test C
  • Die Charakterisierung einer Verbindung als Glycin- Antagonist im Hippocampus-Streifen-Test (HST) ist abhängig von (1) dem Vermögen der Verbindung, in Hippocampus- Streifen, die durch den NMDA-Rezeptor vermittelte synaptische Übertragung zu hemmen, und (2) der sich anschließenden Umkehr dieser hemmenden Wirkungen durch D- Serin. Alle Versuche wurden bei geringen Magnesium-Ionen (Mg++)-Konzentrationen durchgeführt, um den NMDA-Rezeptor zu demaskieren, der bei normalen Mg++-Spiegeln blockiert ist und daher an der synaptischen Übertragung nicht teilnimmt.
  • Beim HST ist die Vorgehensweise folgendermaßen. Die transversalen Hippocampus-Streifen wurden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 80 - 150 g erhalten. Die Ratten wurden geköpft, und die Gehirne wurden rasch entnommen, und in kalte Krebs-Ringer-Lösung gegeben, die (in Millimolar) folgendes enthielt: NaCl (122,6), NaHCO&sub3; (26,2), KCl (5,4), MgSO&sub4; (2,0), NaH&sub2;PO&sub4; (1,2), CaCl&sub2; (2,0) und D-Glucose (10,0). Der Hippocampus wurde von dem umgebenden Gewebe befreit, und dann wurden 495 µM dicke Streifen ausgeschnitten und sofort in eine angefeuchtete statische Schnittstellenkammer mit einer Atmosphäre aus 95 % 02:5 % CO&sub2; überführt, und zwar bei Raumtemperatur. Nach einer einstündigen Äquilibrationsperiode wurden die Streifen einer nach dem anderen in eine kleine Perfusionskammer gegeben, wo sie vollständig in kontinuierlich fließendes oxidiertes 2 mM Mg++-Perfusat (4 ml/min) eingetaucht wurden, und zwar bei 33ºC, und 10 bis 15 min äquilibrieren gelassen wurden.
  • Beim elektrophysiologischen Teil der Versuche wurden bipolare Wolfram-Stimulationselektroden im Stratum radiatum der CA3 Zellkörperregion des Hippocampus angeordnet, und in der CA1-Zellkörperregion wurde eine mit Krebs-Ringer-Lösung gefüllte einkammerige Glas-Mikroelektrode angeordnet. Dann wurde eine niederfrequente Stimulation auf den CA3-Bereich angewendet, wodurch sich ein primärer Populationsspike (PS) ergab, der an CA1 aufgezeichnet wurde. Der primäre PS stellt die Summe einer Vielzahl von synaptischen Potentialen dar, die über den Quisqualat-Rezeptor vermittelt werden. Die Intensität des Stimulus wurde so eingestellt, daß ein PS von 1 - 4 mV Amplitude hervorgerufen und während des Experiments diese Intensität aufrecht erhalten wurde.
  • Wenn dann das Perfusionsmedium von 1 mM Mg++ auf ein 0 Mg++ enthaltendes geändert wird, schließen sich an den primären PS viele sekundäre PS an. Das Auftreten der sekundären PS wird der Demaskierung der NMDA-vermittelten synaptischen Ereignisse in 0 Mg++ zugeschrieben. Durch das Baden von Hippocamups-Streifen in 0 Mg++ können Arzneimittelwirkungen qualitativ bestimmt werden, indem das Vermögen einer Verbindung, die sekundären PS zu unterdrücken, bestimmt wird. Die Wirkung von direkt wirkenden NMDA- und indirekt wirkenden NMDA (d.h. Glycin)-Rezeptorantagonisten kann außerdem dadurch differenziert werden, daß D-Serin diese Hemmung umkehrt. So werden Glycin-Antagonisten wie 7- Chlorkynurensäure und HA-966 die sekundären PS inhibieren, und diese Inhibition wird durch D-Serin, einen Glycin- Agonisten, umgekehrt. Im Gegensatz dazu wird eine durch selektive kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten wie CPP und APV oder nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten wie PCP und MK-801 erzeugte 1nhibition durch D-Serin nicht umgekehrt
  • Für eine bestimmte Testverbindung wird der HST typischerweise mit einem Vielfachen, beispielsweise einem Vielfachen von 5, der in Test B erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Konzentration durchgeführt, wobei sichergestellt wird, daß die Testverbindung bei der verwendeten Konzentration Glycin- Antagonismus zeigt. Der HST ist daher eine Bestätigung von Test B. Typische Konzentrationsergebnisse hat beispielsweise die Verbindung von Beispiel 2 (5 mM, Antagonist, durch D-Serin umgekehrt).
    • Test D
  • Bei der In-vivo-Untersuchung unter Verwendung des Gerbil- Ischämie-Modells werden erwachsene weibliche mongolische Gerbils (50 - 70 g) mit 2 bis 3 % Halothan anästhesiert. Die beidseitigen normalen Halsschlagadern am Nacken werden freigelegt und mit Mikroaneurysma-Klemmen verschlossen.
  • Nach 10 min (sofern nicht spezifiziert) werden die Klemmen entfernt, und der Blutstrom durch die Halsschlagadern wird wieder hergestellt und die Haut vernäht. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal sowohl vor als auch nach dem Verschluß, beispielsweise 45 min vor und 5 min nach dem Verschluß, der Halsschlagadern, verabreicht. Scheinoperierte Tiere wurden auf die gleiche Art und Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß die Arterien nicht abgeklemmt wurden. Dann wurde das beobachtete Gesamtverhalten und die motorische Aktivität 2 h lang am ersten (24 h) Tag nach dem Verschluß aufgezeichnet. Nach 4 Tagen wurden die Versuchstiere getötet (geköpft), die Gehirne wurden entnommen, fixiert, in Schichten geschnitten und mit Hämatoxylin/Eosin und Cresylviolett gefärbt.
  • Die Gehirnschnitte wurden hinsichtlich der neuronalen Schädigung im Hippocampus unter Anwendung der folgenden Bewertungsskala bewertet:
  • 0 = ohne Schädigung, normal
  • 1 = leichte Schädigung, (bis zu 25 %) - beschränkt auf die CA1/Subiculum-Grenze
  • 2 = mittlere Schädigung (bis zu 50 %) - offensichtliche Schädigung, beschränkt auf weniger als die Hälfte des CA1-Feldes
  • 3 = beträchtliche Schädigung (bis zu 75 %) - mehr als die Hälfte des CA1-Feldes ist betroffen
  • 4 = Schädigung über das CA1-Feld hinaus
  • Dann wurden Schnitte (7 µm dick) jedes Gehirns untersucht. Gelegentlich kann eine asymmetrische Schädigung beobachtet werden, und bei der zugeordneten Bewertung handelt es sich um das durchschnittliche Ergebnis der zwei Seiten. Das durchschnittliche Bewertungsergebnis der Gehirnschädigung jeder Gruppe wurde aufgezeichnet, und die Schädigungsergebnisse der mit dem Arzneimittel behandelten Gruppe wurden mit der mit dem Vehikel behandelten Gruppe verglichen, und zwar unter Anwendung des Wilcoxon-Rang- Summentests.
  • Typische Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesem Test werden durch die folgenden Ergebnisse veranschaulicht: Über 70 % Neuroschutz (im Verhältnis zu scheinoperierten Kontrollen) bei den Verbindungen von Beispiel 2 und Beispiel 4 und über 60 % Neuroschutz bei der Verbindung von Beispiel 11, wenn jede Verbindung intraperitoneal (ip) in einer Menge von 10 mg/kg Körpergewicht gemäß der obigen Vorgehensweise verabreicht wird.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulicht. Es wird darauf hingewiesen, daß einige der in den Beispielen angegebenen Verbindungsangaben Versuche darstellen und das potentielle alternative Strukturen angegeben werden, wenn dies angebracht ist. In derartigen Fällen wird die vollständige Vorgehensweise zusammen mit den unterstützenden physikalischen und spektroskopischen Daten angegeben. Für die Beispiel gilt, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes:
  • (i) Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben. Die Arbeitsvorgänge wurden Bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur von
  • (ii) Das Abdampfen von Lösungsmitteln erfolgte unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertemem Druck (600 - 4000 Pascal, 4,5 - 30 mm Hg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60ºC.
  • (iii) Die Blitzchromatographie wurde auf Merck- Kieselgel (Art. 9385) durchgeführt und die Säulenchromatographie auf Merck-Kieselgel 60 (Art. 7734). [Diese Materialien wurden von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogen]. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtek-0,25-mm-Silicagel-GHLF-Platten (Art. 21521), die von Analtech, Newark, DE, USA, erhältlich sind, durchgeführt.
  • (iv) Im allgemeinen wurde der Ablauf von Umsetzungen durch TLC verfolgt, wobei die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung dienen.
  • (v) Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und (z) bedeutet Zersetzung. Bei den angegebenen Schmelzpunkten handelt es sich um diejenigen, die mit den Materialien erhalten wurden, welche wie beschrieben hergestellt wurden. Durch Polymorphismus kann es bei einigen Präparationen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten kommen.
  • (vi) Alle Endprodukte waren gemäß TLC im wesentlichen rein und hatten zufriedenstellende kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren und mikroanalytische Daten.
  • (vii) Die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung.
  • (viii) Die verringerten Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascal (Pa) angegeben. Andere Drücke sind als Manometerdrücke in Bar angegeben.
  • (ix) Die chemischen Symbole haben ihre übliche Bedeutung, und außerdem werden die folgenden Abkürzungen verwendet: V (Volumen), G (Gewicht), Fp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), mM (Millimol), g (Gramm), mg (Milligramm), min (Minuten), h (Stunden).
  • (x) Die Lösungsmittelverhältnisse sind als Volumen: Volumen-Verhältniss (V/V) angegeben.
  • (xi) Es wird angenommen, daß in den Beispielen, die diacylierte Produkte offenbaren, die Produkte mit der Formel I" übereinstimmen.
    • Beispiel 1 2,3-Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Zu einer gerührten Suspension von 4-Hydroxychinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester (1,00 g, 3,83 mM, wie von H. Biere und W. Seelen, Liebigs Ann. Chem. 1976, 1972 beschrieben hergestellt) in Ethanol (15 ml) wurde Hydrazinhydrat (9,64 g, 193 mM) gegeben, woraufhin sich die Feststoffe auflösten. Die sich ergebende Lösung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein dicker Niederschlag bildete. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die gesammelten gelben Feststoffe wurden mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen. Durch Trocknen an der Luft ergaben sich 0,99 g des Hydrazinsalzes von 2,3- Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion. Dieses Material wurde in Eisessig (40 ml) gekocht, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit mehreren Portionen Ethylacetat und dann mit Ether gewaschen. Durch Trocknen an der Luft ergab sich das Titel-Pyridazindion (0,72 g, 82 %) in Form eines gelben Feststoffes.
  • Fp.: > 400ºC.
  • Massenspektrum: (Chemische Ionisation): 230 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub7;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 57,65; 3,08; 18,33;
  • gefunden: 57,54; 3,26; 18,64.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,23 (s, 1H, austauschbar), 12,57 (s, 1H, austauschbar), 12,39 (s, 1H, austauschbar), 8,28 (d, J = 7,9Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6Hz, 1H).
    • Beispiel 2 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarbonsäuredimethylester (1,50 g, 5,07 mM) in Ethanol (15 ml) wurde Hydrazinhydrat (12,7 g, 254 mM) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein dicker Niederschlag bildete. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die gesammelten gelben Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen und unter Erhalt des Hydrazinsalzes von 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino [4,5-b]-chinolin-1,4-dion getrocknet. Dieses Material wurde 1 h in Essigsäure (40 ml) unter mildem Rückfluß erhitzt, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Sammlung der Feststoffe filtriert. Durch Trocknen der Feststoffe unter Vakuum (50ºC) ergab sich das Titel-Pyridazindion (1,20 g, 90 %) in Form eines gelben Feststoffs.
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 264 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClN&sub3;O&sub3; 0,15 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 49,61; 2,38; 15,78;
  • gefunden: 49,57; 2,35; 15,59.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,23 (s, 1H, austauschbar), 12,45 (s, 1H, austauschbar), 12,29 (s, 1H, austauschbar), 8,28 (d, J = 9,6Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,6Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-7-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 7-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester (2,50 g, 13,5 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (2,05 g, 14,4 mM) in t-Butanol (22 ml) wurde 7 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von weiterem Acetylendicarbonsäuredimethylester (1,16 g, 8,13 mM) und weiteren 2,5 h erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und in einer Portion mit Kalium-t-butoxid (1,56 g, 13,9 mM) versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, und das sich ergebende Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert, die dann mit t-Butanol und Ether gewaschen wurden. Die Feststoffe wurden in Wasser aufgelöst und mit 1 N Schwefelsäure unter Bildung eines Niederschlags angesäuert. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines grünen Feststoffs konzentriert. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Methanol ergab sich 7-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester (1,15 g, 28,9 %) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs.
  • Fp.: 232 - 233ºC.
  • MS(CI): 296 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 52,81; 3,41; 4,74;
  • gefunden: 52,75; 3,47; 4,69.
    • Beispiel 3 9-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Zu einer gerührten Suspension von 5-Chlor-4hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester (0, 500 g, 1,69 mM) in Ethanol (5 ml) wurde Hydrazinhydrat (4,2 g, 84,5 mM) gegeben, wodurch sich die Feststoffe auflösten. Die sich ergebende Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die gesammelten gelben Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen und unter Erhalt des Hydrazinsalzes von 9-Chlor-2,3- dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion (0,43 g) getrocknet. Dieses Material wurde in Essigsäure (15 ml) unter mildem Rückfluß erhitzt, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurde mit Essigsäure gewaschen und unter Erhalt des Titel-Pyridazindions (0,270 g, 60,0 %) in Form eines gelben Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 264 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClN&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 50,12; 2,29; 15,94;
  • gefunden: 50,09; 2,53; 16,13.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,18 (s, 1H, austauschbar), 12,58 (s, 1H, austauschbar), 12,42 (s, 1H, austauschbar), 8,12 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,82 (t, &1 = 8,2Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,7Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-5-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5-Chlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Zu einer gerührten warmen (50ºC) Lösung von 2-Amino-6- chlorbenzoesäure (2,00 g, 11,7 mM) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Bis(trichlormethyl)carbonat (1,20 g, 4,10 mM) gegeben. Es kam zu einer kräftigen Gasentwicklung, und zwar in Verbindung mit der Bildung eines Niederschlages. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Durch Trocknen in der Luft ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (2,0 g, 87 %).
  • MS(CI): 198 (M+H).
    • b. 2-Amino-6-chlorbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (0,14 g, 3,5 mM) in Methanol (21 ml) wurde 5-Chlor-2H-3,1- benzoxazin-2,4(1H)-dion (8,5 g, 43,0 mM) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 11,5 h unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer weiteren Menge Natriumhydroxid (0,10 g, 2,5 mM) versetzt und weitere 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in Wasser eingegossen, das mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt von 2-Amino- 6-chlorbenzoesäuremethylester in Form eines braunen Öls (6,50 g, 81,5 %) konzentriert.
  • MS(CI): 186 (M+H).
    • c. 5-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Eine Lösung von 2 -Amino-6-chlorbenzoesäuremethylester (3,00 g, 16,2 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (2,64 g, 18,6 mM) in t-Butanol (25 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einer Portion mit Kalium-t-butoxid (2,09 g, 18,6 mM) versetzt, wodurch sich ein Niederschlag bildetete. Nach 1,5stündigem Erhitzen dieses Gemisches unter Rückfluß = wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden in Wasser aufgelöst und die sich ergebende Lösung wurde mit 1 N H&sub2;SO&sub4; unter Bildung eines Niederschlags angesäuert. Dann wurde das Gemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und in der Luft unter Erhalt von 5-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-carbonsäuredimethylester (3,84 g, 80,2 %) in Form eines gelbbraunen Feststoffs getrocknet. Eine 0,25 g Portion dieses Materials wurde aus Ethylacetat unter Erhalt einer analytischen Probe (0,152 g) der Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: 174 - 176ºC.
  • MS(CI): 296 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub5; 0,01 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,78; 3,41; 4,73;
  • gefunden: 52,39; 3,38; 4,67.
    • Beispiel 4 7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Ein gerührtes Gemisch aus 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarbonsäuredimethylester (0,900 g, 2,73 mM) und Hydrazinhydrat (6,82 g, 136 mM) in Ethanol (10 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung eines orangegelben Feststoffs filtriert, der mit Ethanol gewaschen und unter Erhalt des Hydrazinsalzes von 7,9- Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion in Luft getrocknet wurde. Dieses Material wurde in Essigsäure (15 ml) 1 h unter Rückfluß erhitzt, und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zur Sammlung der Feststoffe filtriert. Diese Feststoffe wurden aus Dimethylsulfoxid unter Erhalt des Titel-Pyridazindions (0,42 g, 52 %) in Form eines gelben Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 298 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; 0,75 (CH&sub3;)&sub2;SO:
  • C H N
  • berechnet: 42,09; 2,68; 11,78;
  • gefunden: 42,42; 2,49; 11,49.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,19 (s, 1H, austauschbar), 12,49 (s, 1H, austauschbar), 12,34 (s, 1H, austauschbar), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
  • Der Ausgangs-5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5,7-Dichlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion (5,00 g, 23,2 mM) in Essigsäure (21 ml) und Essigsäureanhydrid (21 ml) wurde bei 80ºC in kleinen Portionen Chromtrioxid (4,12 g, 41,3 mM) gegeben. Während der Zugabe des Chromtrioxids wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 80 - 90ºC gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt (100 ml) und zu Abtrennung der ausgefallenen Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden gründlich mit Wasser gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (4,13 g, 72 %) getrocknet. MS(CI): 232 (M+H).
    • b. 2-Amino-4,6-dichlorbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (0,070 g, 1,8 mM) in Methanol (8,5 ml) wurde 5,7-Dichlor-2H-3,1- benzoxazin-2,4(1H)-dion (4,13 g, 17,8 mM) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 55ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt von 2-Amino-4,6-dichlorbenzoesäuremethylester (3,61 g, 92,1 %) in Form eines braunen Feststoffs konzentriert.
  • MS(CI): 220 (M+H).
    • c. 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Eine Lösung von 2-Amino-4,6-dichlorbenzoesäuremethylester (1,30 g, 5,91 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (0,96 g, 6,78 mM) in t-Butanol (14 ml) wurde 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde Kalium-t-butoxid (0,76 g, 6,8 mM) zu dem gerührten Gemisch gegeben, woraufhin sich ein Niederschlag bildete. Nach 1,5 h Erhitzung unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der ausgefallenen Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden mit t-Butanol gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit 1 N H&sub2;SO&sub4; angesäuert, und der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines hellgrünen Feststoffs (1,15 g, 59 %) getrocknet. Durch Umkristallisation einer Portion aus Toluol ergab eine analytische Probe, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines hellgelbbraunen Feststoffs.
  • Fp.: 109,5 - 111ºC (z).
  • MS(CI): 330 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub9;Cl&sub2;NO&sub5; H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 44,85; 3,18; 4,02;
  • gefunden: 44,95; 3,23; 3,93.
    • Beispiel 5 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-2-methylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion und 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-3-methylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Zu einem gerührten Gemisch von 7-Chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarbonsäuredimethylester (1,20 g, 4,06 mM) in Ethanol (16 ml) wurde Monomethylhydrazin (1,31 g, 28,4 mM) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zur Abtrennung eines gelben Niederschlags (1,07 g) filtriert, der aus einem Gemisch der Titelverbindungen im Verhältnis 4:1 bestand. Das Haupt-Isomer wurde durch Umkristallisation des Gemisches aus Essigsäure (630 ml) in Form von hellgelben Kristallen (0,580 g, 51,8 %) isoliert.
  • Fp.: 380 - 385ºC (Zers.).
  • MS(CI): 278 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClN&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 51,90; 2,90; 15,13;
  • gefunden: 51,86; 3,07; 15,21.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,21 (s, 1H, austauschbar), 12,37 (s, 1H, austauschbar), 8,27 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,7Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).
    • Beispiel 6 2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Ein Gemisch von 4-Hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester (1,00 g, 3,63 mM) und Hydrazinhydrat (9,10 g, 182 mM) in Ethanol (15 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, wodurch sich ein gelber Niederschlag bildete. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden in Essigsäure (15 ml) 1 h erhitzt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Sammlung der Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden mit Essigsäure gewaschen und dann bei 70ºC im Vakuum unter Erhalt des Titel-Pyridazindions (0,660 g, 75 %) in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 244 (M+=H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 59,26; 3,73; 17,28;
  • gefunden: 59,09; 3,92; 17,44.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,98 (s, 2H, austauschbar), 12,34 (2, 1H, austauschbar), 7,98 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,1Hz, 1H), 2,86 (s, 3H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 4-Hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-Amino-6-methylbenzoesäuremethylester (1,50 g, 9,08 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (1,40 g, 9,82 mM) in t-Butanol (20 ml) wurde 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einer Portion mit Kalium-t-butoxid (1,10 g, 9,82 mM) versetzt, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Nach 1,5stündigem Erhitzen dieses Gemisches unter Rückfluß wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden in Wasser gelöst, und die sich ergebende Lösung wurde mit 1 N H&sub2;SO&sub4; unter Bildung eines Niederschlags angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (1,66 g, 66,4 %) in Form eines gelbbraunen Feststoffs getrocknet. Durch Umkristallisation einer Portion aus Ethylacetat/Hexan ergab sich eine analytische Probe dieses Materials in Form von gebrochenweißen Kristallen.
  • Fp.: 167 - 168ºC.
  • MS(CI): 276 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub5; 0,15 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 60,50; 4,83; 5,04;
  • gefunden: 60,45; 4,82; 4,95.
    • Beispiel 7 2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dicarbonsäurediemethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (71 %).
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 244 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 59,26; 3,73; 17,28;
  • gefunden: 59,21; 3,86; 17,08.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,20 (s, 1H, austauschbar), 12,68 (s, 1H, austauschbar), 12,31 (s, 1H, austauschbar), 8,07 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6Hz, 1H), 2,49 (s, 3H).
  • Das Ausgangs-4-Hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Amino-4-methylbenzoesäure
  • Zu einer kalten (-78ºC) gerührten Lösung von 2-Brom-5- methylanilin (10,0 g, 53,7 mM) in wasserfreiem Ethylether (500 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre t-Butyllithium (127 ml einer 1,7 M-Lösung, 214,8 mM) in Pentan gegeben, und zwar während eines Zeitraums von 15 min, wobei während dieser Zeit die Temperatur der Reaktion -65ºC nicht übersteigen gelassen wurde. Nach weiteren 1,5 h Rühren bei -78ºC wurde das Reaktionsgemisch mit einem Überschuß zerstoßenen Trockeneises (festes CO&sub2;) abgelöscht. Nach dem Abdampfen des Trockeneises wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit zwei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titel-Aminosäure (4,8 g, 59 %) in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs konzentriert.
  • MS(CI): 152 (M+H).
    • b. 2-Amino-4-methylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-methylbenzoesäure (5,20 g, 34,3 mM) in Methanol (70 ml) wurde im Eisbad abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die sich ergebende Lösung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und dann nach dem Abkühlen in ein überschußgesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat eingegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt des Titel-Aminoesters in Form eines braunen Öls (5,66 g, 85,7 %) konzentriert.
  • MS(CI): 166 (M+H).
    • c. 4-Hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4-methylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich der Titel-Diester in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs (81 %). Durch Umkristallisation aus Ethylacetat ergab sich eine analytische Probe in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: 209 - 211ºC.
  • MS(CI): 276 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 61,09; 4,76; 5,09;
  • gefunden: 61,19; 4,91; 5,11.
    • Beispiel 8 2,3-Dihydro-7,9-dimethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 5,7-Dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester (0,450 g, 1,56 mM) in Ethanol (7 ml) wurde Hydrazinhydrat (3,90 g, 77,9 mM) gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren 3 h auf eine Temperatur von 90ºC erhitzt, wobei während dieser Zeit ein helloranger bis gelbbraunfarbener Niederschlag gebildet wurde. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen und in der Luft unter Erhalt von 0,32 g des Hydrazin-Salzes von 7,9-Dimethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion getrocknet. Dieses Material wurde in 7 - 8 ml Essigsäure 1 h bei 90ºC erhitzt, und das sich ergebende Gemisch wurde gekühlt und zur Sammlung der Feststoffe filtriert, die im Vakuum bei 70ºC unter Erhalt der Titelverbindung (0,260 g, 65 %) getrocknet wurden.
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 258 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3; 0,4 CH&sub3;CO&sub2;H 0,1 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,56; 4,56; 14,84;
  • gefunden: 58,53; 4,62; 14,96.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,06 (s, 1H, austauschbar), 12,89 (s, 1H, austauschbar), 12,31 (s, 1H, austauschbar), 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
  • Der Ausgangs-5,7-Dimethyl-4-hydroxychinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. N-(3,5-Dimethylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
  • Zu einer Lösung von Chloralhydrat (14,1 g, 85,24 mM) und Natriumsulfat (88,2 g, 7,53 Äq.) in 270 ml Wasser wurde eine Lösung von 3,5-Dimethylanilin in einer Lösung aus konzentrierteer HCl (16 ml) und Wasser (51 ml) gegeben, wodurch sich ein gebrochenweißer Niederschlag bildete. Dann wurde das Gemisch 10 min gerührt und dann mit einer wäßrigen Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (17,4 g, 250 mM) in Wasser (50 ml) versetzt und anschließend 10 min unter Rückfluß erhitzt, wobei sich während dieser Zeit die Feststoffe auflösten und sich ein gelbbrauner Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden in der Luft unter Erhalt der Titelverbindung (15,0 g, 95 %) getrocknet.
    • b. 4,6-Dimethyl-1H-indol-2,3-dion
  • Zu einer gerührten warmen (60 - 70ºC) Lösung von konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (60 ml) und Wasser (6 ml) wurde in kleinen Portionen N-(3,5-Dimethylphenyl)-2-(hydroxyimino) acetamid (15,0 g, 78 mM) gegeben, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 70ºC nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 min auf 80ºC erhitzt und dann abgekühlt und dann auf Eis gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (9,93 g, 72,6 %) getrocknet.
  • MS(CI): 176.
    • c. 5,7-Dimethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Zu einer gerührten warmen (60ºC) Lösung von 4,6-Dimethyl- 1H-indol-2,3-dion (2,0 g, 11,4 mM) in Essigsäure (20 ml) wurde in kleinen Portionen Chromtrioxid (6,6 g, 66 mM) gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 65 - 70ºC gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 h auf 80ºC erhitzt, abgekühlt, in Wasser (150 ml) eingegossen und unter Erhalt der Titelverbindung (0,67 g, 31 %) in Form eines hellgelben Feststoffs filtriert.
  • MS(CI): 192 (M+H).
    • d. 2-Amino-4,6-dimethylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (0,013 g, 0,33 mM) in Methanol (1,7 ml) wurde 5,7-Dimethyl-2H-3,1- benzoxazin-2,4(1H)-dion (0,67 g, 3,5 mM) gegeben. Das Gemisch wurde auf 60ºC erhitzt und 45 min bei dieser Temperatur gehalten, wobei während dieser Zeit eine kräftige Gasentwicklung eintrat, und sich alle Feststoffe vollständig lösten. Die Lösung wurde abgekühlt und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Ethylacetat- Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung (0,54 g, 86 %) in Form eines gelbbraunen Feststoffs konzentriert.
  • MS(CI): 180 (M+H).
    • e. 5,7-Dimethylchinolin-4-hydroxy-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Eine Lösung von 2-Amino-4,6-dimethylbenzoesäuremethylester (0,540 g, 3,0 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (0,51 g, 3,6 mM) in t-Butanol (7 ml) wurde unter Stickstoff 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Kalium-t-butoxid (0,41 g, 3,61 mM) versetzt, worauf das sich ergebende Gemisch 1,5 h auf 90ºC erhitzt wurde, wobei während dieser Zeit aus der Lösung Feststoffe ausfielen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden in Wasser gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit 1 N H&sub2;SO&sub4; angesäuert, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Die Feststoffe wurden gesammelt und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (0,640 g, 73,5 %) getrocknet. Eine 0,140 g Portion dieses Materials wurde aus Hexan/Ethylacetat unter Erhalt einer analytischen Probe (0,08 g) der Titelverbindung in Form eines dunkelgelbbraunen Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: 159 - 163ºC (z).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub5; 0,2 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 61,51; 5,30; 4,78;
  • gefunden: 61,45; 5,31; 4,55.
    • Beispiel 9 2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-methoxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-7-methoxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffs (87 %).
  • Fp.: 376 - 379ºC (z).
  • MS(CI): 260 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub4; 0,01 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 55,56; 3,50; 16,20;
  • gefunden: 55,18; 3,60; 16,58.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,95 (s, 1H, austauschbar), 12,74 (s, 1H, austauschbar), 12,36 (s, 1H, austauschbar), 8,18 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,0, 2,4Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-7-methoxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-Nitro-4-methoxybenzoesäure
  • Ein Gemisch aus 2-Nitro-4-methoxybenzonitril (14,0 g, 78,6 mM) in einer Lösung aus Essigsäure (28 ml), Schwefelsäure (28 ml) und Wasser (28 ml) wurde 11 h unter Rückfluß erhitzt, worauf es abkühlen gelassen wurde und dann mit Wasser (200 ml) verdünnt wurde. Der sich ergebende Niederschlag, der sich bildete, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titel-Benzoesäure (14,2 g, 91,8 %) in Form eines gelben kristallinen Feststoffs getrocknet.
  • MS(CI): 198 (M+H).
    • b. 2-Amino-4-methoxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 2-Nitro-4-methoxybenzoesäure (14,0 g, 71,0 mM) in 300 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Holzkohle unter Verwendung einer Parr- Vorrichtung hydriert. Nach der vollständigen Reduktion wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt der Titel-Aminosäure (11,7 g, 98,6 %) in Form eines lavendelfarbenen kristallinen Feststoffs konzentriert. MS(CI): 168 (M+H).
    • c. 2-Amino-4-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-methoxybenzoesäure (11,7 g, 70,0 mM) in Methanol (170 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die sich ergebende Lösung wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wäßrigem Hydrogencarbonat verdünnt und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt des Titel-Aminoesters (9,2 g, 72,6 %) in Form eines gelbbraunen kristallinnen Feststoffs konzentriert.
  • MS(CI): 182 (M+H).
    • d. 4-Hydroxy-7-methoxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino-4-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich der Titel-Diester in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs (62 %). Durch Umkristallisation aus Ethanol ergab sich eine analytische Probe in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: 202 - 204ºC.
  • MS(CI): 292 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub6;:
  • C H N
  • berechnet: 57,73; 4,50; 4,81;
  • gefunden: 57,58; 4,52; 4,59.
    • Beispiel 10 2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-methoxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxy-5-methoxychinolin- 2,3-dicarbonsäuredimethylester (1,0 g, 3,58 mM) in Ethanol (10 ml) wurde Hydrazinhydrat (8,96 g, 179 mM) gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren 3 h auf eine Temperatur von 90 - 100ºC erhitzt, wobei während dieser Zeit ein gelber Niederschlag gebildet wurde. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die gesammelten gelben Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen und unter Erhalt von 0,85 g des Hydrazinsalzes von 2,3-Dihydro-10-hydroxy-9- methoxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion getrocknet. Dieses Material wurde 1 h in Essigsäure gekocht, und das sich ergebende Gemisch wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zur Abtrennung der Feststoffe filtriert. Diese Feststoffe wurden getrocknet und dann zweimal aus Dimethylsulfoxid unter Erhalt der Titelverbindung (0,28 g, 30 %) in Form eines gelben Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: 380 - 383ºC (z).
  • MS(CI): 260 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 55,60; 3,50; 16,21;
  • gefunden: 55,22; 3,50; 16,14.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,18 (s, 1H, austauschbar), 12,88 (s, 1H, austauschbar), 12,33 (s, 1H, austauschbar), 7,78 (t, J = 8,2Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2, 1H), 3,91 (s, 3H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-Amino-6-methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-2-nitrobenzoesäure (3,25 g, 16,5 mM) in Ethanol (180 ml), die 10%igen Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysator (0,30 g) enthielt, wurde unter Verwendung einer Parr-Vorrichtung hydriert. Nach der Beendigung des Wasserstoffverbauchs wurde das sich ergebende Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt der Titel-Benzoesäure (2,76 g, 100 %) in Form eines gelbbraunen Feststoffs konzentriert.
  • MS(CI): 168 (M+H).
    • b. 5-Methoxy-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Zu einer gerührten warmen (50ºC) Lösung von 2-Amino-6- methoxybenzoesäure (2,70 g, 16,2 mM) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Bis(trichlormethyl)carbonat (1,60 g, 5,38 mM) gegeben, wodurch sich ein gelbbrauner Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 50ºC gehalten, abgekühlt, wieder auf 50ºC erwärmt, und zwar 30 min lang, kalt filtriert und dann unter Erhalt der Titelverbindung (2,95 g, 94,6 %), in Form eines gebrochenweißen Feststoffs getrocknet. MS(CI): 194 (M+H).
    • c. 2-Amino-6-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (0,06 g, 1,5 mM) in Methanol (7 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5-Methoxy-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion (2,90 g, 15,0 mM) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14,5 h bei 65ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser eingegossen. Die sich ergebende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung (2,55 g, 94 %) in Form eines gelbbraunen Öls konzentriert. MS(CI): 182 (M+H).
    • d. 4-Hydroxy-5-methoxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Eine Lösung von 2-Amino-6-methoxybenzoesäuremethylester (1,30 g, 7,17 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (1,17 g, 8,23 mM) in t-Butanol (11 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kalium-t-butoxid (0,92 g, 8,23 mM) versetzt, und das sich ergebende Gemisch wurde 1,5 h auf 90ºC erhitzt, wobei während dieser Zeit- Feststoffe aus der Lösung ausfielen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden in Wasser gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit 1 N H&sub2;SO&sub4; unter Bildung eines hellgelbbraunen Niederschlags angesäuert. Die Feststoffe wurden gesammelt, filtriert, mit Wasser gewaschen, und in Luft unter Erhalt der gewünschten Verbindung (1,35 g, 65 %) in Form eines gelbbraunen Feststoffs getrocknet. Eine 0,28 g Portion dieses Materials wurde aus Ethylacetat unter Erhalt einer analytischen Probe (0,24 g) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: 184 - 186ºC.
  • MS(CI): 292 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub6; 0,2 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 57,03; 4,58; 4,75;
  • gefunden: 56,99; 4,40; 4,70.
    • Beispiel 11 2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-nitropyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-7-nitrochinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (56 %).
  • Fp.: > 400ºC, nach der Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid.
  • MS(CI): 275 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;N&sub4;O&sub5; 1,0 (CH&sub3;)&sub2;SO:
  • C H N
  • berechnet: 44,32; 3,43; 15,90;
  • gefunden: 44,32; 3,53; 15,98.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,57 (s, 1H, austauschbar), 12,53 (s, 1H, austauschbar), 12,04 (s, 1H, austauschbar), 9,00 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,0, 2,1Hz, 1H)
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-7-nitrochinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-Amino-4-nitrobenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4-nitrobenzoesäure ausgegangen wurde, ergab sich der Titel-Methylester in Form eines orangen kristallinen Feststoffs (89,2 %).
  • MS(CI): 197 (M+H).
    • b. 4-Hydroxy-7-nitrochinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2-amino-4-nitrobenzoesäuremethylester (6,00 g, 30,6 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (4,99 g, 35,10 mM) in t-Butanol (70 ml) wurde 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine weitere Menge Acetylendicarbonsäuredimethylester (0,50 g, 3,5 mM) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und weitere 18 h wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde Kalium-t-butoxid (3,94 g, 35,1 mM) dazugegeben, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden dann zu Wasser gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde mit 1 N H&sub2;SO&sub4; angesäuert. Die gebildeten Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt des Titel-Diesters (5,41 g, 58 %) getrocknet. Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Ethanol ergab sich eine analytische Probe des Diesters in Form eines grünen kristallinen Feststoffs.
  • Fp.: 234,5 - 235,5ºC.
  • MS(CI): 307 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub7;:
  • C H N
  • berechnet: 50,99; 3,29; 9,15;
  • gefunden: 50,83; 3,24; 9,07.
    • Beispiel 12 7-Chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7- Chlorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (68 %)
  • Fp.: 353 - 355ºC.
  • MS(CI): 248 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClN&sub3;O&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 53,36; 2,44; 16,97;
  • gefunden: 53,03; 2,47; 17,16.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,65 (br s, 2H, austauschbar), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,9Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 1,7Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-7-Chlorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 4,7-Dichlorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester (5,0 g, 16,9 mM) und Phosphoroxychlorid (18 g, 117,4 mM) wurde kurz auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgelöscht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titel-Dichlor-Verbindung in Form eines kristallinen Feststoffs konzentriert. Durch Umkristallisation einer Portion aus Ethylacetat/Hexan ergab sich eine analytische Probe in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs.
  • Fp.: 113 - 114ºC.
  • MS(CI): 314 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub9;Cl&sub2;NO&sub4; 0,5 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 48,39; 3,12; 4,53;
  • gefunden: 48,21; 2,89; 4,34.
    • b. 7-Chlorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Ein gerührtes Gemisch aus 4,7-Dichlorchinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester (5,00 g, 15,9 mM), Natriumformiat (1,63 g, 23,9 mM) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (0,92 g, 0,80 mM) in wasserfreiem Dimethylformamid (75 ml) wurde 7 h auf 90 - 95ºC unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Es trat keine Reaktion ein, so daß das Reaktionsgemisch entgast und mit einer weiteren Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (0,92 g, 0,80 mM) versetzt wurde, woraufhin das Reaktionsgemisch wieder 6 h auf 90 - 95ºC erhitzt wurde. Dann wurde das abgekühlte Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines guinmiartigen Feststoffs (6,0 g) konzentriert. Durch Trituration dieses Rückstandes mit Ethylacetat und sich anschließende Filtration wurde ein kristalliner Feststoff abgetrennt, bei dem es sich um 7- Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester handelte. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde über Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat, 3/2) unter Erhalt des Titel-Diesters (1,13 g, 25,4 %) in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffs blitzchromatographiert.
  • MS(CI): 280 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,15 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 9Hz), 8,25 (d, 1H, J = 2Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
    • Beispiel 13 10-Amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Aminochinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester (0,15 g, 0,58 mM) und Ethanol (4 ml) wurde Hydrazinhydrat (1,46 g, 29,2 mM) gegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung des gelben Niederschlags (0,12 g) filtriert. Dieses Material wurde 1 h in unter Rückfluß siedender Essigsäure (4,5 ml) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Essigsäure und Ethylacetat gewaschen. Durch Trocknen an der Luft ergab sich die Titelverbindung (0,13 g, 68 %) in Form eines orangen Feststoffs.
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 229 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub4;0&sub2; 1,7 CH&sub3;CO&sub2;H:
  • C H N
  • berechnet: 52,36; 4,52; 16,96;
  • gefunden: 52,26; 4,55; 16,90.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,03 (s, 1H, austauschbar), 6,69 (s, 1H, austauschbar), 8,45 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-4-Aminochinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-(2-Cyanoanilino)fumarsäuredimethylester
  • Eine Lösung von 2-Aminobenzonitril (5,00 g, 42,3 mM) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (6,42 g, 45,2 mM) in t-Butanol (70,5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 12 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde. Dieses Material wurde mit kalten Methanol gewaschen und unter Erhalt eines gelben Feststoffs (4,88 g) an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation dieses Feststoffs aus Methanol ergab sich die Titelverbindung (4,39 g, 39,9 %) in Form von gelben Kristallen.
  • Fp.: 116,5 - 117,5ºC.
  • MS(CI): 261 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 60,00; 4,65; 10,76;
  • gefunden: 60,93; 4,67; 10,84.
    • b. 4-Aminochinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-(2-Cyanoanilino)fumarsäuredimethylester (0,50 g, 1,92 mM) in t-Butanol wurde Kalium-t-butoxid (0,23 g, 1,92 mM) unter einer Stickstoffatmosphäre in einer Portion gegeben, wodurch sich sehr schnell ein dicker gelber Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h auf 60ºC erhitzt und dann 20 min auf 75ºC. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem hellpurpurfarbenen Öl konzentriert, das zu einem purpurfarbenen Feststoff kristallisierte. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Toluol ergab sich der Titel-Diester in Form eines blaßpurpurfarbenen kristallinen Feststoffs (0,20 g, 40 %).
  • Fp.: 167 - 168ºC.
  • MS(CI): 261 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4; 0,02 C&sub6;H&sub5;CH&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 60,22; 4,68; 10,69;
  • gefunden: 60,58; 4,65; 10,55.
    • Beispiel 14 2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jodpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-7-jodchinolin-2,3-dicarbonsäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (64 %), nach der Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid.
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 356 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;IN&sub3;O&sub3; (CH&sub3;)&sub2;50:
  • C H N
  • berechnet: 36,04; 2,79; 9,70;
  • gefunden: 36,12; 2,76; 9,83.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,17 (s, 1H, austauschbar), 12,45 (s, 1H, austauschbar), 12,35 (s, 1H, austauschbar), 8,55 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,2Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-7-jodochinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ergab sich folgendermaßen:
    • a. N-(3-Jodphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3-Jodanilin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (93 %).
  • MS(CI): 291 (M+H).
    • b. 6-Jod-1H-indol-2,3-dion
  • Zu gerührter warmer (60 - 65ºC) konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wurde in kleinen Portionen N-(3-Jodphenyl)- 2-(hydroxyimino)acetamid (61 g, 210 mM) gegeben, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 75ºC nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 min auf 80ºC erhitzt und dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und unter Erhalt eines Gemisches aus 4-Jod-1H-indol-2,3-dion und 6-Jod-1H-indol-2,3-dion in Form eines orangen Feststoffs (52 g, 91 %) getrocknet.
  • Das gewünschte 6-Jod-Isomer wurde von dem 4-Jod-Isomer auf die folgende Weise abgetrennt:
  • Das oben erhaltene Isomeren-Gemisch wurde in 2 N wäßrigem Natriumhydroxid (750 ml) gelöst. Das sich ergebende dunkle Gemisch wurde filtriert, um eine geringe Menge ungelöste Feststoffe abzutrennen, und das Filtrat wurde mit 15%iger wäßriger Essigsäure auf pH 5,5 angesäuert, wodurch sich ein orangeroter Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde in einem Eisbad 1 h gekühlt und zur Abtrennung der sich ergebenden Feststoffe, die vollständig aus 4-Jod-1H-indol- 2,3-dion (36,7 g, 63,6 %) bestanden, in Form eines orangeroten Feststoffs, filtriert.
  • Fp.: 259 - 260ºC.
  • MS(CI): 274 (M+H).
  • Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, wodurch sich ein oranger Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von ausschließlich 6-Jod-1H- indol-2,3-dion (11,2 g, 19,5 %) in Form eines hellorangen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 272 - 273ºC.
  • MS(CI): 274 (M+H).
    • c. 7-Jod-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Zu einer gerührten warmen (80ºC) Lösung von 6-Jod-1H-indol- 2,3-dion (3,0 g, 11 mM) in Essigsäure (10 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde in kleinen Portionen Chromtrioxid (1,83 g, 18,3 mM) gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches dabei auf 80 - 90ºC gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch 10 min auf 80ºC erhitzt, abgekühlt und in Wasser eingegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (2,6 g, 81,8 %) getrocknet.
  • MS(CI): 290 (M+H).
    • d. 2-Amino-4-jodbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (0,048 g, 1,2 mM) in Methanol (4,5 ml) wurde 7-Jod-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion (2,6 g, 9,0 mM) gegeben. Das Gemisch wurde 7 h auf 60ºC erhitzt, und die sich ergebende Lösung wurde abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden einmal mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung (2,0 g, 80 %) in Form eines braunen Öls, das langsam kristallisierte, konzentriert.
  • MS(CI): 278 (M+H).
    • e. 7-Jod-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino-4-jodbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich der rohe Titel-Diester in Form eines grünen Feststoffs (2,6 g, 92 %). Dieses Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol, 9,5/0,5) unter Erhalt der Titelverbindung (0,85 g, 30 %) in Form eines gelbbraunen Feststoffs gereinigt.
  • Fp.: 243 - 244ºC.
  • MS(CI): 388 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;INO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 40,33; 2,60; 3,62;
  • gefunden: 40,26; 2,77; 3,54.
    • Beispiel 15 7-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Brom- 4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffs (91 %).
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 308 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;BrN&sub3;O&sub3; 0,1 CH&sub3;CO&sub2;H 0,35 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 41,98; 2,23; 13,11;
  • gefunden: 41,98; 2,14; 13,04.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,18 (s, 1H, austauschbar), 12,45 (s, 1H, austauschbar), 12,29 (s, 1H, austauschbar), 8,34 (s, 1H), 8,18 (s, J = 8,7Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-7-Brom-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. N-(3-Bromphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3- Bromanilin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (93 %).
    • b. 6-Brom-1H-indol-2,3-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 14b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N-(3- Bromphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines orangen Feststoffs (28,5 %).
  • Fp.: 278 - 278,5ºC.
  • Analyse für C&sub8;H&sub4;BrNO&sub2; 0,57 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 40,66; 2,19; 5,93;
  • gefunden: 40,66; 2,14; 5,96.
  • Durch diese Umsetzung ergab sich auch das isomere 4-Brom- 1H-indol-2,3-dion (58,0 %), und zwar auf eine Weise, die der in Beispiel 14b beschriebenen analog ist. Dieses Material wurde in Form eines orangeroten Feststoffs isoliert.
  • Fp.: 274,5 - 277ºC.
  • Analyse für C&sub8;H&sub4;BrNO&sub2;O,05 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 42,34; 1,82; 6,17;
  • gefunden: 42,31; 1,77; 6,31.
    • c. 7-Brom-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 14c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 6-Brom- 1H-indol-2,3-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (82 %).
  • Fp.: 280 - 281ºC.
  • MS(CI): 242, 244 (M+H).
    • d. 7-Brom-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester
  • Zu einem gerührten Gemisch aus dem Natriumsalz von Oxobernsteinsäurediethylester (1,31 g, 6,23 mM) in Dimethylformamid (DMF, 15 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 7-Brom-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion (1,50 g, 6,20 mM) in DMF (15 ml) gegeben. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf 130ºC erhitzt und dann 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid, 5/95) chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Material enthielten, wurden vereinigt und konzentriert. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol/Ether unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (0,54 g, 24 %) umkristallisiert.
  • Fp.: 233,5 - 234,5ºC.
  • MS(CI) : 368, 369 (M+H)
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;BrNO&sub5; 0,3 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 48,22; 3,93; 3,74;
  • gefunden: 48,13; 3,80; 3,68.
    • Beispiel 16 Das diacylierte Produkt, das sich durch die Umsetzung von 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion mit Essigsäureanhydrid in Pyridin ergibt.
  • Ein Gemisch aus aus 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion (1,60 g, 6,07 mM), wie in Beispiel 2 hergestellt, in Pyridin (25 ml) und Essigsäureanhydrid (25 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 3 h gerührt und dann filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Essigsäureanhydrid und Petrolether gewaschen. Die sich ergebenden Feststoffe wurden im Vakuum bei 100ºC unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (1,78 g, 84 %) getrocknet.
  • Fp.: 273 - 274ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 51,8; 2,90; 12,08;
  • gefunden: 51,8; 3,05; 12,14.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,99 (br s, 1H, austauschbar), 8,17 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 2,0Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
    • Beispiel 17 1-(Acetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 4(3H)-on
  • Das in Beispiel 16 erhaltene Produkt (3,0 g, 8,6 mM) wurde in einer Lösung aus 10 % Essigsäureanhydrid/Essigsäure (100 ml) unter Erhalt einer klaren gelben Lösung unter Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende gerührte Lösung wurde unter Verwendung eines Eisbads rasch abgekühlt, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit 10%igem Essigsäureanhydrid/Essigsäure (10 ml) gewaschen. Nach drei Tagen ergab sich aus dem Filtrat durch Filtration eine weitere Ausbeute an Feststoffen. Sämtliche Feststoffe wurden vereinigt und aus 10%igem Essigsäureanhydrid/Essigsäure (125 ml) unter Erhalt von (1,4 g, 53 %), nämlich nach 24stündigem Trocknen bei 100ºC im Vakuum, der Titelverbindung in Form eines hellgelben Pulvers (1,4 g,
  • Fp.: > 300ºC.
  • Analyse fürc&sub1;&sub3;H&sub8;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 51,1; 2,64; 13,75;
  • gefunden: 50,6; 2,80; 13,70.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,13 (s, 1H, austauschbar), 12,78 (br s, 1H, austauschbar), 8,18 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,0Hz, 1H), 2,38 (s, 3H).
    • Beispiel 18 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 7- Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion und Hydrocinnamoylchlorid in Pyridin erhalten wurde.
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino- [4,5-b]chinolin-1,4-dion (0,50 g, 1,9 mM), wie in Beispiel 2 hergestellt, und Hydrocinnamoylchlorid (1,28 g, 7,6 mM) in Pyridin (7,5 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wodurch das Reaktionsgemisch fest wurde. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das gekühlte (Methanol/Eisbad-Gemisch) mit Eiswasser (25 ml) verdünnt, und die feste Masse wurden unter Verwendung eines Glasstabs unter Erhalt einer fließfähigen wäßrigen Suspension zerbrochen. Nach 5 min Rühren wurde die Suspension filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden sofort in 50%igem wäßrigem Methanol (25 ml, eiskalt) resuspendiert, 5 min rasch gerührt und dann filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit 50%igem wäßrigem Methanol (10 ml, eiskalt) im Anschluß daran mit Methanol (5 ml, eiskalt) gewaschen. Der Feststoff wurde auf einem Filter unter einem Stickstoffstrom trockengesaugt, und zwar unter Erhalt, nämlich nach 2,5tägigem Trocknen bei 100ºC im Vakuum, der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (0,93 g, 93 %).
  • Fp.: 277 - 279ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub5; 0,3 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,3; 4,27; 7,88;
  • gefunden: 65,3; 4,29; 7,89.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,00 (br s, 1H, austauschbar), 8,19 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 2,0Hz, 1H), 7,35 - 7,19 (m, 10H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 6H).
    • Beispiel 19 7-Chlor-10-hydroxy-1-(3-phenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion (0,60 g, 2,3 mM), wie in Beispiel 2 hergestellt, und Hydrocinnamoylchlorid (1,15 g, 6,84 mM) in Pyridin (9 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Durch Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung fest. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt (60 ml), und die Feststoffe wurden mit einem Glasstab unter Erhalt einer fließfähigen wäßrigen Suspension zerbrochen, die 1 h gerührt wurde. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, und in 50%igem wäßrigem Methanol (60 ml) resuspendiert. Nach lsminütigem Rühren wurde diese Suspension filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit 50%igem wäßrigem Methanol (10 ml) gewaschen und dann unter einem Stickstoffstrom unter Erhalt eines gelbbraunen Feststoffs trockengesaugt. Das Material wurde 2,5 Tage im Vakuum (50 mtorr) bei 100ºC getrocknet und dann aus Dimethylsulfoxid/Methanol umkristallisiert. Die Titelverbindung ergab sich nach 24stündigem Trocknen im Vakuum (50 mTorr) bei 100ºC in Form eines gebrochenweißen Pulvers (0,40 g, 44 %).
  • Fp.: > 300ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub4; 0,3 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 60,0; 3,65; 10,50;
  • gefunden: 60,1; 3,69; 10,56.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,12 (s, 1H, austauschbar), 12,81 (br s, 1H, austauschbar), 8,19 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,0, 8,7Hz, 1H), 7,36 - 7,20 (m, 5H), 3,04 (s, 4H).
    • Beispiel 20 6-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 8-Chlor- 4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von hellgelben Feststoffen (86 %).
  • Fp.: > 390ºC.
  • MS(CI): 264 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClN&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 50,12; 2,29; 15,94;
  • gefunden: 50,05; 2,28; 16,09.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,67 (s, 2H, austauschbar), 11,87 (br s, 1H, austauschbar), 8,25 (d, J = 8,3Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-8-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 8-Chlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 14c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Chlor- 1H-indol-2,3-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (56,4 %).
  • MS(CI): 198 (M+H).
    • b. 8-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester
  • Zu einem gerührten Gemisch aus dem Natriumsalz von Oxobernsteinsäurediethylester (2,31 g, 11,0 mM) in Dimethylformamid (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 8- Chlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion (2,17 g, 11,0 mM) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde langsam auf 130ºC erhitzt und 2,5 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtenen organischen Extrakte wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines öligen Feststoffs (1,55 g) konzentriert. Dieses Material wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH, 98/2), und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines Öls, das langsam zu einem gelbbraunen Feststoff (0,700 g, 19,7 %) kristallisierte. Eine 0,150 g-Portion dieses Materials wurde aus Toluol/Hexan unter Erhalt einer analytischen Probe (0,050 g) der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: 98 - 99ºC.
  • MS(CI): 324 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;NO&sub5;Cl 0,1 C&sub6;H&sub1;&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 56,38; 4,67; 4,21;
  • gefunden: 56,38; 4,83; 4,19.
    • Beispiel 21 8-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 6-Chlor- 4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (75 %)
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 264 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClN&sub3;O&sub3; 0,15 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 49,61; 2,38; 15,78;
  • gefunden: 49,63; 2,33; 15,63.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,35 (s, 1H, austauschbar), 12,44 (s, 1H, austauschbar), 12,26 (s, 1H, austauschbar), 8,19 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,16 (D, J = 9,0Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,0, 2,0Hz, 1H).
  • Das Ausgangs-6-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 2-Amino-5-Chlorbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 9c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 5-chlorbenzoesäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelbbraunen Feststoffs (88,9 %).
  • MS(CI): 186 (M+H).
    • b. 6-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 5-chlorbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (71,6 %). Eine 0,25 g-Portion dieses Materials wurde aus Methanol unter Erhalt von 0,16 g einer analytischen Probe des Diesters in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: 228 - 230ºC.
  • MS(CI): 296 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub5; 0,2 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,17; 3,50; 4,68;
  • gefunden: 52,20; 3,61; 4,50.
    • Beispiel 22 2,3-Dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5-Ethyl- 4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (76 %).
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 258 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 60,70; 4,31; 16,33;
  • gefunden: 60,47; 4,42; 16,29.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,03 (s, 2H, austauschbar), 12,33 (s, 1H, austauschbar), 8,04 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,1Hz, 1H), 3,32 (q, J = 7,4Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,4Hz, 3H).
  • Der Ausgangs-5-Ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5-Jod-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 14c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Jod- 1H-indol-2,3-dion (als Nebenprodukt in Beispiel 14b hergestellt und abgetrennt) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (69,8 %).
  • MS(CI): 290 (M+H).
    • b. 2-Amino-6-jodbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (0,35 g, 8,8 mM) in Methanol (31 ml) wurde 5-Jod-2H-3,1-benzoxazin- 2,4(1H)-dion (18,5 g, 64,0 mM) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h auf 60ºC erhitzt. Dann wurde eine weitere Menge Natriumhydroxid (0,10 g, 2,5 mM) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und eine weitere Stunde bei 60ºC weitergerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Das Ethylacetat wurde nacheinander mit Wasser, Kochsalzlösung, verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; wurde das Ethylacetat filtriert und unter Erhalt des Titelesters in Form eines braunen Öls (13,9 g, 78,4 %) konzentriert. MS(CI): 278 (M+H).
    • c. 2-Amino-6-ethylbenzoesäuremethylester
  • Zu einem gerührten Gemisch aus Zinkchlorid (8,6 g, 63 mM, zuvor 2 h im Hochvakuum bei 200ºC getrocknet) in Tetrahydrofuran (105 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von Ethylmagnesiumchlorid (63 mM) in Diethylether (31,5 ml) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde Dichlor [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (0,107 g, 0,126 mM) zu dem sich ergebenden gerührten dicken weißen Gemisch gegeben, und im Anschluß daran tropfenweise 2-Amino-4-jodbenzoesäuremethylester (3,5 g, 12,6 mM) in Tetrahydrofuran (15 ml). Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt und dann langsam in Wasser (300 ml) eingegossen. Das Wassergemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 8,5/1,5) unter Erhalt des Titelesters (1,0 g, 43,5 %) in Form eines blaßgelben Öls chromatographiert.
  • MS(CI): 180 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,04 (t, J = 7,8, 1H), 6,53 (d, J = 8,2, 1H), 6,42 (d, J = 7,1, 1H), 5,55 (s, 2H, austauschbar), 3,80 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,5, 1H), 1,08 (t, J = 7,5, 3H).
    • d. 5-Ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 6-ethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich der Titeldiester in Form eines braunen Feststoffs (81 %). Eine 0,20 g-Portion dieses Materials wurde aus Ethanol/Diethyleter unter Erhalt von 0,07 g einer analytischen Probe in Form eines gebrochenweißen Feststoffs umkristallisiert.
  • Fp.: 111 - 114ºC.
  • MS(CI): 290 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub5; 1,0 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,63; 5,58; 4,56;
  • gefunden: 58,43; 5,60; 4,61.
    • Beispiel 23 2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-propylpyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-5-propylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (73 %).
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 272 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 61,99; 4,83; 15,49;
  • gefunden: 61,69; 4,87; 15,40.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,03 (s, 2H, austauschbar), 12,34 (s, 1H, austauschbar), 8,03 (d, J = 8,3,1H), 7,76 (t, J = 8,0, 1H), 7,27 (d, J = 7,2, 1H), 3,25 (t, J = 7,4, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4, 3H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-5-propylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Amino-6-propylbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 22c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß n-Propylmagnesiumchlorid eingesetzt wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls (50,6 %).
  • MS(CI): 194 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,03 (t, J = 8,0, 1H), 6,57 (d, J = 8,0, 1H), 6,39 (d, J = 8,0, 1H), 5,55 (s, 2H, austauschbar), 3,78 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, teilweise durch den DMSO- Peak verdeckt), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,5, 3H).
    • b. 4-Hydroxy-5-propylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 6-propylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (80 %). Eine 0,40 g-Portion dieses Materials wurde aus Ethanol/Diethylether unter Erhalt von 0,29 g weißen Kristallen als analytischer Probe umkristallisiert.
  • Fp.: 151 - 153ºC.
  • MS(CI): 304.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 63,36; 5,65; 4,62;
  • gefunden: 63,27; 5,65; 4,58.
    • Beispiel 24 7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-8-methoxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5,7- Dichlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines oran=gebraunen Feststoffs nach der Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid/Wasser (62 %).
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 328 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; 0,03 (CH&sub3;)&sub2;SO:
  • C H N
  • berechnet: 43,83; 2,19; 12,72;
  • gefunden: 43,45; 2,28; 13,11.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,47 (s, 2H, austauschbar), 12,43 (s, 1H, austauschbar), 8,25 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
  • Der Ausgangs-5,7-Dichlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 3,5-Dichlor-4-methoxyanilin
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2,6-Dichlor-4-nitroanisol (4,6 g, 21 mM) und Zinn(II)-dichlorid-dihydrat (23,4 g, 104 mM) in Ethanol (72 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, das dann mit 2 N Natriumhydroxid behandelt wurde, bis die Lösung basisch wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtenen Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs konzentriert (3,33 g, 83,7 %).
  • Fp.: 80 - 81ºC.
  • MS(CI): 192 (M+H).
    • b. N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,5-dichlor-4-methoxyanilin
  • Eine Lösung von 3,5-Dichlor-4-methoxyanilin (7,76 g, 40,4 mM) und Di-tert.-butyldicarbonat (17,6 g, 80,8 mM) in Tetrahydrofuran (38 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 66 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, das nacheinander mit 1 N Natriumhydroxid, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines braunen Öls (21 g), das langsam kristallisierte, konzentriert wurde. Dieses Material wurde in Hexan aufgeschlämmt und dann zur Abtrennung des gewünschten Produkts in Form von weißen Kristallen (7,5 g) filtriert. Eine weitere Menge an Produkt (2,3 g, Gesamtausbeute = 83 %) ergab sich durch Chromatographie des durch Konzentration der Aufschlämmungsfiltrats erhaltenen Restes auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 85/15). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Diethylether/Hexan ergab sich eine analytische Probe in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 115 - 116ºC.
  • MS(CI): 292 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 49,33; 5,17; 4,79;
  • gefunden: 49,38; 5,18; 4,74.
    • c. 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoesäure
  • Zu einer kalten (-110ºC) gerührten Lösung von N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3,5-dichlor-4-methoxyanilin (5,0 g, 17,1 mM) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung von t-Butyllithium in Pentan [21,1 ml (35,9 mM) einer 1,7 M-Lösung] gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe bei -102 bis -103ºC gehalten und nach Beendigung der Zugabe bei -110 bis -102ºC, nämlich 3 1/2 h lang. Dann wurde zerstoßenes Trockeneis zu dem kalten Reaktionsgemisch gegeben, das, nachdem es auf -75ºC erwärmen gelassen worden war, in Wasser eingegossen wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines gelben Öls (3,5 g) konzentriert. Die wäßrige Schicht wurde aufbewahrt.
  • Das obige gelbe Öl wurde in Ethylacetat gelöst, das dann 5mal mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert wurde. Die vereinigten basischen Extrakte wurden dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigtenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines Feststoffs konzentriert, der mit Hexan trituriert und dann zur Abtrennung der gewünschten Carbonsäure in Form von weißen Kristallen (0,43 g) abfiltriert wurde. Da durch das Waschen mit Natriumhydroxid nicht sämtliche gewünschte Carbonsäure aus der Ethylacetat-Lösung entfernt wurde, wurde das Ethylacetat konzentriert und der Rückstand auf Silicagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol: 9/1) unter Erhalt einer weiteren Portion (0,63 g) der gewünschten Carbonsäure in Form von weißen Kristallen chromatographiert.
  • Die ursprüngliche wäßrige Schicht, die aufbewahrt worden war, wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die vereinigten Ethylaceta=t-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines weißen öligen Feststoffs konzentriert. Durch Trituration dieses Materials mit Diethylether/Hexan ergab sich eine weitere Menge (2,16 g, Gesamtausbeute = 3,2 g, 56 %) der Titel-Carbonsäure in Form von weißen Kristallen. Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Diethylether/Hexan ergab sich eine analytische Probe der Titel- Carbonsäure in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 135 - 136ºC.
  • MS(CI): 336 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;NO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 46,45; 4,50; 4,17;
  • gefunden: 46,73; 4,62; 4,22.
    • d. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer kalten (Eisbad) gerührten Lösung von 2-(tert.- Butoxycarbonylamino)-4,6-dichlor-5-methoxybenzoesäure (2,0 g, 5,9 mM) in 20 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (0,24 g, 5,9 mM) gegeben. Es bildete sich ein Niederschlag, der durch Rühren langsam wieder gelöst wurde. Zu der sich ergebenden gerührten Lösung wurde Jodmethan (8,4 g, 59 mM) gegeben. Nach 1,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das sich ergebende Gemisch mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Öls (2,0 g, 96 %) konzentriert.
  • MS(CI): 350 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,33 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).
    • e. 2-Amino-4,6-dichlor-5-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4,6-dichlor- 5-methoxybenzoesäuremethylester (2,3 g, 6,6 mM) und Trifluoressigsäure (6,0 g, 53 mM) in Methylenchlorid (23 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Öls (87 %) konzentriert.
  • MS(CI): 250 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,82 (s, 1H), 5,71 (S, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
    • f. 5,7-Dichlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino-4,6-dichlor-5-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (61 %). Eine Portion dieses Materials wurde aus Ethylacetat unter Erhalt einer analytischen Probe des Titel-Diesters in Form von hellgelbbraunen Kristallen umkristallisiert.
  • Fp.: 210 - 211ºC.
  • MS(CI): 360 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NO&sub6; 1,0 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 44,47; 3,46; 3,70;
  • gefunden: 44,40; 3,44; 3,61.
    • Beispiel 25 2,3-Dihydro-10-hydroxy-7,8,9-trichlorpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-1,4-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (44 %). Durch Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs.
  • Fp.: > 390ºC.
  • MS(CI): 332 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub4;Cl&sub3;N&sub3;O&sub3; 1,0 (CH&sub3;)&sub2;SO:
  • C H N
  • berechnet: 38,02; 2,45; 10,23;
  • gefunden: 37,94; 2,46; 10,36.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,25 (s, 1H, austauschbar), 12,52 (s, 1H, austauschbar), 12,23 (s, 1H, austauschbar), 8,33 (s, 1H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-1,4-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,4,5-trichloranilin
  • Eine Lösung von 3,4,5-Trichloranilin (5,0 g, 25,5 mM) und Di-tert.-butyldicarbonat (8,35 g, 38,3 mM) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether: 9,5/0,5 T 9,0/1,0) unter Erhalt der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen (4,7 g, 62 %) chromatographiert.
  • Fp.: 119,5 - 120,5ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;Cl&sub3;NO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 44,55; 4,08; 4,72;
  • gefunden: 44,47; 4,08; 4,64.
    • b. 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4,5,6-trichlorbenzoesäure
  • Zu einer kalten (-110ºC) gerührten Lösung von N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3,4,5-trichloranilin (2,0 g, 6,7 mM) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise t-Butyllithium (8,3 ml einer 1,7 M Lösung, 14,2 mM) in Pentan gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe bei -100 bis -110ºC gehalten und dann 3,5 h bei -110ºC, nachdem die Zugabe beendet war. Dann wurde zerstoßenes Trockeneis zu dem kalten Reaktionsgemisch gegeben, das dann, nachdem es auf -75ºC erwärmen gelassen worden war, in Wasser eingegossen wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigtenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Die wäßrige Schicht wurde aufbewahrt.
  • Der aus den Ether-Extrakten erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol, 96/4) unter Erhalt der Titel-Carbonsäure (0,40 g) in Form eines weißen Feststoffs chromatographiert.
  • Die ursprüngliche wäßrige Schicht wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol, 96/4) unter Erhalt eines weißen Feststoffs chromatographiert. Dieser Feststoff wurde mit Hexan (zur Entfernung von Pivalinsäure) trituriert und zur Abtrennung der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs filtriert (0,55 g, Gesamtausbeute = 41 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Diethylether/Hexan ergab sich eine analytische Probe der Titel-Carbonsäure in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 135 - 137ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;NO&sub4;Cl&sub3; 1,25 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 39,69; 4,02; 3,86;
  • gefunden: 39,48; 3,62; 3,62.
    • c. 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4,5,6-trichlorbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 24d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N- (tert.-Butoxycarbonyl)3,4,5-trichloranilin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (74 %), und zwar nach der Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexane/Diethylether: 9/1). Eine analytische Probe des Titel-Carbonsäuremethylesters ergab sich durch Umkristallisation aus Ether in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 141,5 - 142,5ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;Cl&sub3;NO&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 44,03; 3,98; 3,95;
  • gefunden: 44,29; 4,10; 3,87.
    • d. 2-Amino-4,5, 6-trichlorbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 24e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- (tert.-Butoxycarbonylamino)-4,5,6-trichlorbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (98 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Hexan/Diethylether ergab sich eine analytische Probe in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 123 - 124ºC.
  • Analyse für C&sub8;H&sub6;Cl&sub3;NO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 37,76; 2,38; 5,50;
  • gefunden: 37,90; 2,40; 5,47.
    • e. 4-Hydroxy-5,6,7-trichlorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4,5,6-trichlorbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (87 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Diethylether ergab sich eine analytische Probe des Titel-Diesters in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: 227 - 228ºC.
  • MS(CI): 364 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub8;Cl&sub3;NO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 42,83; 2,21; 3,84;
  • gefunden: 42,60; 2,34; 3,80.
    • Beispiel 26 7-Brom-2,3-dihydro 9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Brom- 5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von gelbbraunen Feststoffen (60 %).
  • Fp.: 380 - 382ºC.
  • MS(CI): 336 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;BrN&sub3;O&sub3; 1,0 CH&sub3;CO&sub2;H:
  • C H N
  • berechnet: 45,47; 3,56; 10,61;
  • gefunden: 45,52; 3,58; 10,77.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,0 (s, 1H, austauschbar), 12,8 (s, 1H, austauschbar), 12,39 (s, 1H, austauschbar), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,29 (durch den Wasser-Peak verdeckt), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • Der Ausgangs-7-Brom-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 3-Brom-5-ethylanilin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 24a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3-Brom- 5-ethylnitrobenzol (nach dem von P. Leeson in der europäischen Patentanmeldung 0303387 AI, 1988 beschriebenen Verfahren hergestellt) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (74 %).
  • MS(CI): 200 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,73 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,65 (bs, 2H, austauschbar), 2,50 (q, J = 7,5Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H).
    • b. N-(3-Brom-5-ethylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3-Brom- 5-ethylanilin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (91 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Toluol ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: 176,5 - 177,5ºC.
  • MS(CI): 271 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 44,30; 4,09; 10,33;
  • gefunden: 44,30; 4,16; 10,23.
    • c. 6-Brom-4-ethyl-1H-indol-2,3-dion
  • Zu einer gerührten warmen (65 - 75ºC) Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (29 ml) wurde in kleinen Portionen N-(3-Brom-5-ethylphenyl)-2-(hydroxyimino) acetamid (16,36 g, 60,4 mM) so gegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 65 - 75ºC gehalten wurde. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 min auf 80ºC erhitzt und dann abgekühlt und in Eis eingegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines orangen Feststoffs (15 g) konzentriert, der aus zwei Isomeren 1H-Indol-2,3-dionen bestand. Diese Isomeren wurden durch Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan, dann Hexan/Ethylacetat, 8/2) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (3,05 g, 20 %) aufgetrennt. Durch Trituration einer Portion dieses Materials mit Hexan/Aceton ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von gelben Kristallen.
  • Fp.: 229 - 230,5ºC.
  • MS(CI): 254 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub8;BrNO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 47,27; 3,17; 5,51;
  • gefunden: 47,11; 3,27; 5,64.
  • Die isomere Verbindung, nämlich 4-Brom-6-ethyl-1H-indol- 2,3-dion, wurde aus der obigen Chromatographie in Form eines orangen Feststoffs (11,7 g, 76,5 %) isoliert. Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Ethylacetat ergab sich eine analytische Probe in Form von orangen Kristallen.
  • Fp.: 219 - 220ºC.
  • MS(CI): 254 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub8;BrNO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 47,27; 3,17; 5,51;
  • gefunden: 47,11; 3,27; 5,50.
    • d. 7-Brom-5-ethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Eine gerührte Lösung von 6-Brom-4-ethyl-1H-indol-2,3-dion (2,64 g, 10,4 mM) und dem Hexahydrat-Magnesiumsalz von Monoperoxyphthalsäure (80 % rein, 3,54 g, 5,73 mM) in Eisessig (30 ml) wurde bei 60ºC eine Stunde gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann in kaltes Wasser eingegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde zur Abtrennung der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (2,04 g, 73 %) filtriert. Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Ethylacetat/Hexan ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung- in Form von gebrochenweißen Kristallen.
  • Fp.: 208,5 - 210,5ºC.
  • MS(CI): 270 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub8;BrNO&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 44,49; 2,99; 5,19;
  • gefunden: 44,32; 3,05; 5,14.
    • e. 2-Amino-4-brom-6-ethylbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Brom- 5-ethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Öls (94 %).
  • MS(CI): 258 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,80 (d, J = 1,9Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,9Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,5Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,5Hz, 3H).
    • f. 7-Brom-5-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4-brom-6-ethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgrünen Feststoffs (90 %). Eine Portion dieses rohen Materials wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat, 85/15) und aus Toluol/Diethylether unter Erhalt einer analytischen Probe umkristallisiert.
  • Fp.: 115 - 117ºC.
  • MS(CI): 368 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;BrNO&sub5; 1,0 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 46,65; 4,18; 3,63;
  • gefunden: 46,69; 4,17; 3,64.
    • Beispiel 27 7,9-Ditrifluormethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5,7- Ditrifluormethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, und die Essigsäure-Lösung mit Wasser verdünnt wurde, um das Produkt auszufällen, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs.
  • Fp.: > 385ºC.
  • MS(CI): 366 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub5;F&sub6;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 42,76; 1,38; 11,51;
  • gefunden: 42,59; 1,46; 11,28.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,60 (s, 1H, austauschbar), 12,59 (s, 1H, austauschbar), 12,08 (s, 1H, austauschbar), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
  • Der Ausgangs-5,7-Ditrifluormethyl-4-hydroxychinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,5-ditrifluormethylanilin
  • Eine Lösung von 3,5-Trifluormethylanilin (10,0 g, 43,6 mM) und Di-tert.-butyldicarbonat (13,3 g, 61 mM) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 4 Tage unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 95/5 T 90/10) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (70 %) chromatographiert. Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Diethylether/Hexanen ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 141,5 - 142,5ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;F&sub6;NO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 47,43; 3,98; 4,25;
  • gefunden: 47,46; 4,00; 4,20.
    • b. 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4,6-ditrifluormethylbenzoesäure
  • Zu einer kalten (-78ºC) gerührten Lösung von N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3,5-ditrifluormethylanilin (5,0 g, 15 mM) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise t-Butyllithium (18,75 ml einer 1,7 M Lösung, 31,88 mM) in Pentan gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei -78ºC 2,25 h gerührt und dann durch Zugabe von zerstoßenem Trockeneis abgelöscht. Nach 20 min Rühren wurden das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol, 8/2 T 8,5/1,5) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines festen Schaums (2,9 g, 51 %) chromatographiert.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
    • c. 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4,6-ditrifluormethylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer kalten (Eisbad) gerührten Lösung von 2-(tert.- Butoxycarbonylamino)-4,6-ditrifluormethylbenzoesäure (2,0 g, 5,3 mM) in Dimethylformamid (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (0,21 g einer 60%igen Mineralöl-Suspension, 5,3 mM) gegeben, und dann, nachdem 5 min verstrichen waren, Jodmethan (7,61 g, 53,5 mM). Nach einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das sich ergebende Gemisch mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether- Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 9/1) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines klaren Öls (0,80 g, 39 %) chromatographiert.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
    • d. 2-Amino-4,6-ditrifluormethylbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 24e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- (tert.-Butoxycarbonylamino)4,6-ditrifluormethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines bernsteinfarbenen Öls (90 %).
  • MS(CI): 288 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,38 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
    • e. 5,7-Ditrifluormethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino-4,6-ditrifluormethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (57 %). Eine Portion dieses Materials wurde unter Erhalt einer analytischen Probe in Form von gelbbraunen Kristallen chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol, 95/5).
  • Fp.: 105,5 - 107,5ºC.
  • MS(CI): 398 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub9;F&sub6;NO&sub5; 1,0 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 43,39; 2,67; 3,37;
  • gefunden: 43,29; 2,63; 3,31.
    • Beispiel 28 9-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-trifluormethylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5-Chlor- 4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid in Form von gelborangen Feststoffen.
  • Fp.: 375 - 380ºC (Zers.).
  • MS(CI): 332 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub5;ClF&sub3;N&sub3;O&sub3; 0,3 (CH&sub3;)&sub2;SO 1,0 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 40,56; 2,38; 11,26;
  • gefunden: 40,42; 2,73; 11,52.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,54 (s, 2H, austauschbar), 12,19 (s, 1H, austauschbar), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
  • Der Ausgangs-5-Chlor-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin- 2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 3-Chlor-5-trifluormethylnitrobenzol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor-6-nitro-4-trifluoranilin (20,0 g, 83,1 mM) in Ethanol (110 ml) wurde tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (12,6 ml) gegeben. Die sich ergebende gerührte Lösung wurde auf Rückfluß erhitzt und dann in Portionen mit Natriumnitrit (14,34 g, 207,9 mM) versetzt, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser eingegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 98/2 T 80/20) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Öls (10,9 g, 58 %) chromatographiert.
  • MS(CI): 226 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,62 (s, J = 2,0Hz, 1H), 8,47 (m, 2H).
    • b. 3-Chlor-5-trifluormethylanilin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 24a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3-Chlor- 5-trifluormethylnitrobenzol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines bernsteinfarbenen Öls (77 %).
  • MS(CI): 196 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,82 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,94 (s, 2H).
    • c. N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-chlor-5-trifluormethylanilin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 27a beschriebenen ähnelt, ergab sich die Titelverbindung (60 %) nach der Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan, dann Hexan/Diethylether, 9/1) auf Silicagel und der Umkristallisation aus Hexan in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 91 - 92ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;ClF&sub3;NO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 48,74; 4,43; 4,73;
  • gefunden: 48,74; 4,53; 4,70.
    • d. 2-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure
  • Zu einer kalten (-100ºC) gerührten Lösung von N-(tert.- Butoxycarbonyl)-3-chlor-5-trifluormethylanilin (93,4 g, 11,5 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise t-Butyllithium (14,2 ml einer 1,7 M Lösung, 24,2 mM) in Pentan gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe bei -103 bis -98ºC gehalten und nach der Beendigung der Zugabe noch weitere 3,25 h. Dann wurde zerstoßenes Trockeneis zu dem kalten Reaktionsgemisch gegeben, das dann, nachdem es auf -75ºC erwärmen gelassen worden war, in Wasser eingegossen wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigtenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines festen weißen Schaums (3,2 g, 82 %) konzentriert.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
    • e. 2-Amino-6-chlor-4-trifluormethylbezoesäure
  • Zu einer Lösung von 2-(tert.-Butoxycarbonyl)-6-chlor-4- trifluormethylbenzoesäure (0,75 g, 2,2 mM) und Bortrifluoridetherat (1,25 g, 8,8 ml) in wasserfreiem Methanol (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde Abkühlen gelassen und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das sich ergebende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (0,53 g, 100 %) konzentriert.
  • MS(CI): 240 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,01 (s, 1H), 6,90 (s, 1H).
    • f. 5-Chlor-7-trifluormethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-4-chlor-6- trifluormethylbezoesäure (0,53 g, 2,2 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Bis(trichlormethyl)carbonat (0,218 g, 0,734 mM) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann in Wasser eingegossen, und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs konzentriert.
  • MS(CI): 266 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
    • g. 2-Amino-6-chlor-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (0,012 g, 0,31 mM) in wasserfreiem Methanol (1,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 5-Chlor-7-trifluormethyl-2H-3,1- benzoxazin-2,4(1H)-dion (0,60 g, 2,3 mM) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 0,5 h auf 60ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur Abkühlen gelassen und in Diethylether eingegossen. Der Ether wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,50 g, 88 %) konzentriert.
  • MS(CI): 254 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,19 (s, 2H, austauschbar), 3,84 (s, 3H).
    • h. 5-Chlor-4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel llb beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 6-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (43,4 %) nach der Chromatographie (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol, 98/2) auf Silicagel.
  • MS(CI): 364 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,54 (, 1H, austauschbar), 8,33 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
    • Beispiel 29 2,3-Dihydro-7-fluoro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-7-fluorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (93 %).
  • Fp.: > 390ºC.
  • MS(CI): 248 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;FN&sub3;O&sub3; 0,19 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,72; 2,57; 16,77;
  • gefunden: 52,73; 2,75; 16,95.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,45 (s, 1H, austauschbar), 12,37 (s, 1H, austauschbar), 8,35 (dd, J = 8,8, 6,2Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 10,2, 2,4Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,8, 8,8, 2,4, 1H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-7-fluorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Amino-4-fluorbenzoesäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung von 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (4,86 g, 31,3 mM) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und dann 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Während der Rückflußperiode wurde das Reaktionsgemisch periodisch wieder mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach der Rückflußperiode wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Erhalt eines weißen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wurde in Wasser aufgelöst, und die sich ergebende Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigtenen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (4,08 g, 80,6 %) konzentriert.
  • Fp.: 66 - 67ºC.
  • MS(CI): 170 (M+H).
  • Analyse für C&sub8;H&sub8;FNO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 56,80; 4,77; 8,28;
  • gefunden: 56,88; 4,82; 8,24.
    • b. 4-Hydroxy-7-fluorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4-fluorbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffs
  • Fp.: 227,5 - 228,5ºC.
  • MS(CI): 280 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;FNO&sub5; 1,1 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,22; 4,08; 4,48;
  • gefunden: 52,21; 4,11; 4,68.
    • Beispiel 30 2,3-Dihydro-10-hydroxy-8-nitropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen (89 %).
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 275 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;N&sub4;O&sub5; 0,16 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 47,68; 2,30; 20,22;
  • gefunden: 47,69; 2,39; 20,18.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,53 (s, 1H, austauschbar), 12,56 (s, 1H, austauschbar), 11,67 (s, 1H, austauschbar), 8,95 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,4Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,4Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 4-Hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 15d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 6-Nitro- 2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines kristallinen gelben Feststoffs (43 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Ethanol ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen.
  • Fp.: 264 - 264,5ºC.
  • MS(CI): 335 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub7;:
  • C H N
  • berechnet: 53,89; 4,22; 8,38;
  • gefunden: 53,99; 4,17; 8,40.
    • Beispiel 31 8-Amino-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 6-Amino- 4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von orangen Kristallen (100 %).
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 245 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub4;O&sub3; 0,69 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 51,48; 3,68; 21,65;
  • gefunden: 51,47; 3,47; 21,65.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): (Verhältnis der zwei Tautomeren: 4:6), 13,12 (s, 2H, austauschbar), 12,16 (s, 1H, austauschbar), 7,91 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1H), 5,86 (br s, 2H, austauschbar), 4,81 (s, 2H, austauschbar).
  • Der Ausgangs-6-Amino-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 6-Amino-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäurediethylester
  • Ein gerührtes Gemisch aus 4-Hydroxy-6-nitrochinolin-2,3- dicarbonsäurediethylester (4,4 g, 13 mM), gepulvertem Eisen (6,6 g, 118 mM) und Eisessig (18,5 g, 307 mM) in Ethanol (80 ml) wurde 20 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der dunkle Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol, 98/2) unter Erhalt der Titelverbindung in Form von hellorangen Kristallen (3,01 g, 75,3 %) chromatographiert.
  • Fp.: 219 - 221ºC.
  • MS(CI): 305 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5; 0,3 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,18; 5,40; 9,04;
  • gefunden: 58,48; 5,41; 8,54.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,11 (br s, 1H, austauschbar), 7,67 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,1Hz, 1H), 5,65 (br s, 2H, austauschbar), 4,38 (q, J = 7,1Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,1Hz, 2H), 1,29 (m, 6H).
    • Beispiel 32 9-Brom-2,3-dihydro-7-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Ein gerührtes Gemisch aus 2,3-Bishydrazinocarbonyl-5-brom- 7-ethyl-4-hydroxychinolin (0,40 g, 1,1 mM) in Eisessig (12 ml) wurde 1,5 h auf 81ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Essigsäure gewaschen und in Luft getrocknet, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung (0,25 g, 70 %) in Form eines hellbraunen Feststoffs.
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 336 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;BrN&sub3;O&sub3; 0,13 CH&sub3;CO&sub2;H:
  • C H N
  • berechnet: 46,31; 3,08; 12,21;.
  • gefunden: 46,50; 3,32; 12,19.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,06 (s, 1H, austauschbar), 12,64 (s, 1H, austauschbar), 12,40 (s, 1H, austauschbar), 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,64 (q, J = 7,5Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,5Hz, 3H).
  • Das Ausgangs-2,3-Bishydrazincarbonyl-5-brom-7-ethyl-4- hydroxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5-Brom-7-ethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 26d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Brom-6-ethyl-1H-indol-2,3-dion (als Nebenprodukt wie in Beispiel 26c beschrieben isoliert) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (53 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Ethylacetat/Hexan ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: 236 - 237ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub8;BrNO&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 44,49; 2,99; 5,19;
  • gefunden: 44,40; 2,95; 5,12.
    • b. 2-Amino-6-brom-4-ethylbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 14d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5-Brom- 7-ethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 9/1) auf Silicagel in Form eines hellgelben Öls (73 %).
  • MS(CI): 253 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,65 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,67 (s, austauschbar, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (q, J = 7,6Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,6Hz, 3H).
    • c. 5-Brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 6-brom-4-ethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (75 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Toluol ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: 207 - 208ºC.
  • MS(CI): 368 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;BrNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 48,93; 3,83; 3,81;
  • gefunden: 48,85; 3,82; 3,73.
    • d. 2,3-Bishydrazinocarbonyl-5-brom-7-ethyl-4-hydroxy- chinolin
  • Zu einem Gemisch aus 5-Brom-7-ethyl-4-hydroxychinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester (1,0 g, 2,7 mM) in Ethanol (25 ml) wurde Hydrazinhydrat (0,68 g, 14 mM) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 30ºC unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert und der Rückstand wurde mit einer weiteren Portion Ethanol (25 ml) verdünnt und auf gleiche Weise bei 30ºC konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol suspendiert und zur Abtrennung der Titelverbindung (0,82 g, 82 %) in Form eines hellgelben Feststoffs filtriert. Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Dimethylsulfoxid/Ethanol ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffs.
  • Fp.: 335 - 340ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;BrN&sub5;O&sub3; 0,35 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 41,70; 3,95; 18,70;
  • gefunden: 41,99; 3,84; 18,31.
    • Beispiel 33 2,3-Dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Chinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (75 %).
  • Fp.: 345 - 349ºC.
  • MS(CI): 214 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub7;N&sub3;O&sub2; 0,35 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 60,19; 3,54; 19,14;
  • gefunden: 60,24; 3,47; 19,16.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,53 (br s, 2H, austauschbar), 9,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,8, 1H), 8,28 (d, J = 9,0, 1H), 8,04 (t, J = 7,0, 1H), 7,84 (t, J = 7,0, 1H).
  • Der Ausgangs-Chinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 4-Chlorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 12a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines blaß gelben Feststoffs (100 %).
  • MS(CI): 280 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,33 (dd, J = 8,3, 1,5Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
    • b. Chinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 12b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-Chlorchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (57 %)
  • MS(CI): 246 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,78 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,9Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H).
    • Beispiel 34 2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-trifluormethylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-5-trifluormethyl-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelbbraunen kristallinen Feststoffs (60 %).
  • Fp.: > 335ºC.
  • MS(CI): 298 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub3; 0,13 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 48,12; 2,11; 14,03;
  • gefunden: 48,13; 2,16; 14,07.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,42 (s, 1H, austauschbar), 12,51 (s, 1H, austauschbar), 12,48 (s, 1H, austauschbar), 8,48 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,03 (m, 2H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxy-5-trifluormethylchinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
  • a. N-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3- Trifluormethylanilin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von hellgelbbraunen Feststoffen (90 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Methylenchlorid/Chloroform ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 139,5 - 140,5ºC.
  • MS(CI): 233 (M+H).
  • Analyse für C&sub9;H&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 46,56; 3,04; 12,07;
  • gefunden: 46,75; 2,97; 12,15.
    • b. 4-Trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N-(3- Trifluormethylphenyl)-2-(hydroxyimino) acetamid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung, und zwar zusammen mit dem Isomeren 6-Trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion, in Form eines Gemisches (65 %). Durch Rühren dieses Gemisches mit wasserfreiem Diethylether und Abfiltrieren der ungelösten Feststoffe ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (29 %).
  • MS(CI): 216 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,30 (s, 1H, austauschbar), 7,74 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0Hz, 1H).
    • c. 5-Trifluormethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Trifluormethyl-1H-indol-2,3-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (64 %).
  • Fp.: 232 - 233ºC.
  • MS(CI): 232 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,88 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3Hz, 1H).
    • d. 2-Amino-6-trifluormethylbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5- Trifluormethyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Chromatographie (Elutionsmittel: Diethylether/Hexan, 3/2) auf Silicagel in Form eines hellgelbbraunen Öls (40 %).
  • MS(CI): 220 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,32 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,81 (br s, 2H, austauschbar), 3,83 (s, 3H).
    • e. 4-Hydroxy-5-trifluormethylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 6-trifluormethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (65 %). Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Toluol/Diethylether ergab sich eine analytische Probe der Titelverbindung in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: 180,5 - 181,5ºC.
  • MS(CI): 330 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;F&sub3;NO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 51,07; 3,06; 4,25;
  • gefunden: 51,06; 3,09; 4,17.
    • 2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-trifluormethylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs (93 %)
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 298 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub3; 0,07 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 48,29; 2,07; 14,08;
  • gefunden: 48,10; 1,96; 14,41.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,3 (s, 1H, austauschbar), 12,50 (s, 1H, austauschbar), 12,13 (s, 1H, austauschbar), 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5Hz, 1H).
  • Das Ausgangs-4-Hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäure
  • Ein Gemisch aus 2-Nitro-4-trifluorbenzoesäure (3,78 g, 16,1 mM) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (2,05 g) in Ethanol (150 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung 1,5 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator abzutrennen, und das Filtrat wurde unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines hellgrauen kristallinen Feststoffs (3,22 g, 98 %) konzentriert.
  • Fp.: 170,5 - 172,5ºC.
  • MS(CI): 206 (M+H).
  • Analyse für C&sub8;H&sub6;F&sub3;N0&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 46,84; 2,95; 6,83;
  • gefunden: 46,90; 3,11; 6,80.
    • b. 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 9c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4-trifluormethylbenzoesäure ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Chromatographie (Elutionsmittel: Diethylether/Hexan, 3/7) auf Silicagel in Form von gelbbraunen Kristallen (86 %).
  • Fp.: 62,5 - 63ºC.
  • MS(CI): 220 (M+H).
  • Analyse für C&sub9;H&sub8;F&sub3;NO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 49,32; 3,68; 6,39;
  • gefunden: 49,23; 3,75; 6,34.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,88 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
    • c. 4-Hydroxy-7-trifluormethylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4-trifluormethylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde und zur Bildung des intermediären Enamin-Addukts eine Reaktionszeit von 5 Tagen angewendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs (67 %).
  • Fp.: 210 - 210,5ºC.
  • MS(CI): 330 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;F&sub3;NO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 51,07; 3,06; 4,25;
  • gefunden: 51,16; 3,23; 4,17.
    • Beispiel 36 9-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 32 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,3-Bishydrazinocarbonyl-5-brom-4-hydroxychinolin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines organgebraunen Feststoffs (94 %).
  • Fp.: > 390ºC.
  • MS(CI): 308 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;BrN&sub3;O&sub3;: =
  • C H N
  • berechnet: 42,88; 1,96; 13,64;
  • gefunden: 42,81; 2,05; 13,96.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,55 (s, 1H, austauschbar), 12,43 (s, 1H, austauschbar), 8,14 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,74 (m, 2H).
  • Das Ausgangs-2,3-Bishydrazinocarbonyl-5-brom-4-hydroxychinolin wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5-Brom-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Unter Anwendung des in Beispiel 4a beschriebenen Verfahrens, mit dem Unterschied, daß von 4-Brom-1H-indol- 2,3-dion (wie in Beispiel 15b hergestellt) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (82,3 %).
  • Fp.: 280 - 281ºC.
  • MS(CI): 242 (M+H).
  • Analyse für C&sub8;H&sub4;BrNO&sub3; 0,76 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 37,57; 2,17; 5,48;
  • gefunden: 37,32; 1,77; 5,55.
    • b. 2-Amino-6-brombenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5-Brom-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (86,7 %). MS(CI): 230 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,02 (t, J = 8,0Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
    • c. 5-Brom-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4c beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 6-brombenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs (100 %).
  • Fp.: 124,5 - 125,5ºC.
  • MS(CI): 340 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;BrNO&sub5; 0,8 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 44,04; 3,30; 3,95;
  • gefunden: 44,06; 3,47; 3,76.
    • d. 2,3-Bishydrazinocarbonyl-5-brom-4-hydroxychinolin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 32d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5-Brom- 4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines feinen gelben Feststoffs (87 %).
    • Beispiel 37 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Chlor- 4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellorangen kristallinen Feststoffs (71 %).
  • Fp.: > 398ºC.
  • MS(CI): 278 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClN&sub3;O&sub3; 0,07 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 51,67; 2,94; 15,06;
  • gefunden: 51,67; 2,70; 15,30.
  • 400-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,68 (s, 1H, austauschbar), 12,60 (s, 1H, austauschbar), 12,34 (s, 1H, austauschbar), 7,97 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,60 (s, 1H).
  • Das Ausgangs-7-Chlor-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Chlor-4-methyl-6-nitroanilin
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-2-nitroanilin (19,69 g, 129,4 mM) in Chloroform (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise eine Lösung von Chlor (10,15 g, 285,9 mM) in Chloroform (100 ml) gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 30ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage gerührt und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde dann konzentriert, und der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 9/1) unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines orangen kristallinen Feststoffs (6,03 g, 25 %) chromatographiert.
  • Fp.: 68,5 - 69,5ºC.
  • MS(CI): 187 (M+H).
  • Analyse für C&sub7;H&sub7;ClN&sub2;O&sub2; 0,12 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 44,54; 3,86; 14,84;
  • gefunden: 44,52; 3,78; 14,87.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,84 (d, J = 1,7Hz), 7,59 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
    • b. 3-Chlor-5-nitrotoluol
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 2-Chlor-4-methyl-6- nitroanilin (7,39 g, 39,7 mM) und konzentrierter Schwefelsäure (6,2 ml) in absolutem Ethanol (50 ml) bei 0 - 5ºC wurde langsam eine Lösung von Natriumnitrit (6,85 g, 99,3 mM) in Wasser (6 ml) gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 5ºC ansteigen gelassen. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt und dann unter Rückfluß, bis die Entwicklung von Gas aus dem Reaktionsgemisch aufhörte. Dann wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether aufgeschlämmt und zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde unter Erhalt der Titelverbindung (6,25 g, 92 %) in Form eines gelben kristallinen Feststoffs chromatographiert (Elutionsmittel: Diethylether/Hexan, 1/9).
  • Fp.: 60,5 - 61ºC.
  • MS(CI): 172 (M+H).
  • Analyse für C&sub7;H&sub6;ClNO&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 49,00; 3,52; 8,16;
  • gefunden: 49,05; 3,53; 8,16.
    • c. 3-Chlor-5-methylanilin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 24a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3-Chlor- 5-nitrotoluol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (85 %). MS(CI): 142 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,56 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 2,22 (s, 3H).
    • d. N-(3-Chlor-5-methylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 3-Chlor- 5-methylanilin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelbbraunen kristallinen Feststoffs (95 %).
  • Fp.: 206 - 207ºC.
  • MS(CI): 213 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,26 (s, 1H), 10,28 (s. 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
    • e. 6-Chlor-4-methyl-1H-indol-2,3-dion und 4-Chlor-6-methyl- 1H-indol-2,3-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von N-(3- Chlor-5-methylphenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid ausgegangen wurde, ergab sich ein Gemisch aus den Titelverbindungen in Form von gelbbraunen Feststoffen (100 %).
  • MS(CI): 196 (M+H).
    • f. 7-Chlor-5-methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion und 5-Chlor-7-methyl-2H-3, l-benzoxazin-2,4(1H)-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 26d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von dem obigen Gemisch aus 6-Chlor-4-methyl-1H-indol-2,3-dion und 4-Chlor-6-methyl-1H-indol-2,3-dion ausgegangen wurde, ergab sich ein Gemisch aus den Titelverbindungen in Form von gelbbraunen Feststoffen (75 %).
  • MS(CI): 212 (M+H).
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,78 (br s, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,85 (s, 1 H), 2,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Dieses Material ist ein ungefähres 1/1-Gemisch aus dem Isomeren.
    • g. 2-Amino-4-chlor-6-methy'lbenzoesäuremethylester und 2-Amino-6-chlor-4-methylbenzoesäuremethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von dem obigen Gemisch aus 7-Chlor-5-methyl-2H-3,1-benzoxazin- 2,4(1H)-dion und 5-Chlor-7-methyl-2H-3,1-benzoxazin- 2,4(1H)-dion ausgegangen wurde, ergab sich ein Gemisch (1:1) aus den Titelverbindungen in Form von gelbbraunen Feststoffen (75 %). Die isomeren Verbindungen wurden durch Chromatographie (Elutionsmittel: Diethylether/Hexan, 1/9) auf Silicagel aufgetrennt.
  • 2-Amino-4-chlor-6-methylbenzoesäuremethylester, das Isomer, das zuerst eluierte, wurde in Form eines hellgelbbraunen Feststoffs (39 %) isoliert.
  • Fp.: 54 - 55ºC.
  • MS(CI): 200 (M+H).
  • 400-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,66 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
  • 2-Amino-6-chlor-4-methylbenzoesäuremethylester, das Isomer, das zuletzt eluierte, wurde in Form eines gelbbraunen Feststoffs (36 %) isoliert.
  • MS(CI): 200 (M+H).
  • 400-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,49 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
    • h. 7-Chlor-4-hydroxy-5-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 4-chlor-6-methylbenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung (80 %) nach der Chromatographie (Elutionsmittel: Diethylether/Hexan, 4/1) auf Silicagel und der Umkristallisation aus Diethylether in Form von weißen Kristallen.
  • Fp.: 117 - 119ºC.
  • MS(CI): 310 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClNO&sub5; 0,79 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 51,91; 4,22; 4,32;
  • gefunden: 51,91; 4,20; 4,24.
    • Beispiel 38 9-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5-Chlor- 4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellorangen kristallinen Feststoffs (92 %).
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 278 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClN&sub3;O&sub3; 0,6 CH&sub3;CO&sub2;HE 0,06 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 50,37; 3,36; 13,35;
  • gefunden: 50,36; 3,25; 13,25.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,67 (s, 1H, austauschbar), 12,41 (s, 1H, austauschbar), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
  • Der Ausgangs-5-Chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5-Chlor-4-hydroxy-7-methylchinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 6-chlor-4-methylbenzoesäuremethylester (wie in Beispiel 379 hergestellt) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgrauen kristallinen Feststoffs (85 %).
  • Fp.: 197 - 199ºC.
  • MS(CI): 310 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClNO&sub5; 0,48 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,82; 4,10; 4,39;
  • gefunden: 52,82; 3,90; 4,27.
    • Beispiel 39 7-Chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester (0,700 g, 2,25 mM) in Ethanol (20 ml) wurde Hydrazinhydrat (3,37 g, 67,4 mM) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, wobei die Temperatur 30ºC nicht übersteigen gelassen wurde. Der Rückstand wurde mit weiteren Ethanol verdünnt und wieder bei einer Temperatur konzentriert, die 30ºC nicht überstieg. Der Rückstand wurde mit Eisessig verdünnt, und das sich ergebende Gemisch wurde 1 h auf 90 - 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt eines roten Feststoffs an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Dimethylsulfoxid ergab sich die Titelverbindung in Form von orangen Kristallen (0,41 g, 65 %).
  • Fp.: > 390ºC.
  • MS(CI): 280 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClN&sub3;O&sub2;S 0,7 (CH&sub3;)&sub2;SO:
  • C H N
  • berechnet: 44,54; 3,07; 12,57;
  • gefunden: 44,47; 2,97; 12,66.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,54 (s, 1H), 12,52 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,77 (d, J = 9,1Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,1, 2,0Hz, 1H).
  • Der Ausgangs-7-Chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester wurde folgendermaßen erhalten:
    • a. 7-Chlor-4-thiohydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarbonsäuredimethylester (1,5 g, 5,1 mM) und 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson'sches Reagens, 1,23 g, 3,04 mM) in Toluol (31 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und konzentriert, und der Rückstand wurde auf Silicagel (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether, 1/1) unter Erhalt der Titelverbindung (1,18 g, 75 %) in Form eines gelbbraunen Feststoffs chromatographiert. Durch Umkristallisation einer Portion dieses Materials aus Toluol ergab sich die Titelverbindung in Form von bernsteinfarbenen Kristallen.
  • Fp.: 193 - 194ºC.
  • MS(CI): 312.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub4;S:
  • C H N
  • berechnet: 50,09; 3,23; 4,49;
  • gefunden: 49,89; 3,23; 4,36.
    • Beispiel 40 2,3-Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]naphthyridin-1,4- dion
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 6 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Hydroxynaphthyridin-2,3-dicarbonsäurediethylester ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus Dimethylsulfoxid in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (72,4 %).
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 231 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub4;O&sub3; 0,10 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 51,78; 2,69; 24,15;
  • gefunden: 51,78; 2,63; 24,23.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,52 (s, 1H, austauschbar), 12,44 (s, 1H, austauschbar), 12,19 (s, 1H, austauschbar), 9,01 (m, 1H), 8,65 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,62 (m, 1H).
  • Der Ausgangs-4-Hydroxynaphthyridin-2,3-dicarbonsäurediethylester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Aminocarbonylnicotinsäure
  • In eine gerührte Lösung von 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid (37,0 g, 248 mM) in 2-Butanon (500 ml) wurde wasserfreier Axnmoniak 5 min lang perlen gelassen, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildete. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (23,53 g, 57,1 %).
  • Fp.: 176,5 - 177,5ºC.
  • MS(CI): 167 (M+H).
  • Analyse für C&sub7;H&sub6;N&sub2;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 50,61; 3,64; 16,86;
  • gefunden: 50,51; 3,75; 16,74.
    • b. 8-Azaisatosäureanhydrid
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 2-Carboxyamidonicotinsäure (2,0 g, 12 mM) in Dimethylformamid (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Bleitetraacetat (5,5 g, 12,4 mM) gegeben, und zwar in einer Portion. Nach einstündigem Erhitzen (65ºC) wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser (20 ml) eingegossen, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Das sich ergebende Gemisch wurde zur Sammlung der Titelverbindung (1,68 g, 85,1 %) in Form eines hellgelbbraunen kristallinen Feststoffs filtriert.
  • Fp.: 214,5 - 215,5ºC.
  • MS(CI): 165 (M+H).
  • Analyse für C&sub7;H&sub4;N&sub2;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 51,23; 2,46; 17,07;
  • gefunden: 51,05; 2,43; 17,21.
    • c. 4-Hydroxynaphthyridin-2,3-dicarbonsäurediethylester
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 15d beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 8-Azaisatosäureanhydrid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls (22,6%).
  • MS(CI): 291 (M+H).
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,01 (s, 1H, austauschbar), 8,88 (m, 1H), 8,51 (dd, J = 8,0, 1,7Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,38 (q, J = 7,1Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,1Hz, 2H), 1,34 (t, LT -7,1Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1Hz, 3H).
    • Beispiel 41 1-(Benzyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 4(3H)-on
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 19 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Benzoylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (0,57 g, 32 %).
  • Fp.: 348 - 353ºC.
  • MS(CI): 368 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; 0,25 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,1; 2,84; 11,29;
  • gefunden: 58,3; 2,96; 11,28.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,23 (s, 1H, austauschbar), 12,83 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 - 8,12 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 2,0, 8,7Hz, 1H).
    • Beispiel 42 1-(Isovaleryloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 19 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß von Isovalerylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (28 %).
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 348 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 55,3; 4,06; 12,10;
  • gefunden: 55,3; 3,93; 12,24.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,12 (s, 1H, austauschbar), 12,75 (s, 1H, austauschbar), 8,17 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 2,0Hz, 1H), 2,61 (d, J = 7,0Hz, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,7Hz, 6H).
    • Beispiel 43 1-(Trimethylacetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on
  • Unter -Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 19 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Trimethylacetylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (68 %).
  • Fp.: 352 - 357ºC.
  • MS(CI): 348 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub4; 0,25 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 54,5; 4,15; 11,90;
  • gefunden: 54,7; 4,17; 11,65.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,13 (s, 1H, austauschbar), 12,73 (s, 1H, austauschbar), 8,17 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,0Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
    • Beispiel 44 1-(Isobutyryloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 19 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß von Isobutyrylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (69 %).
  • Fp.: 328 - 335ºC.
  • MS(CI): 334 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; 0,2 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 53,4; 3,70; 12,46;
  • gefunden: 53,4; 3,58; 12,32.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,13 (s, 1H, austauschbar), 12,76 (br s, 1H austauschbar), 8,17 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,0Hz, 1H), 2,95 (Septett, J = 7,0Hz, 1H), 1,32 (d, J = 7,0Hz, 6H).
    • Beispiel 45 1-(Propionyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dein in Beispiel 19 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Propionylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelben Pulvers (79 %).
  • Fp.: 275 - 278ºC.
  • MS(CI): 320 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; 0,1 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,3; 3,20; 13,10;
  • gefunden: 52,3; 3,31; 13,14.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,13 (s, 1H, austauschbar), 12,75 (br s, 1H, austauschbar), 8,17 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 2,0Hz, 1H), 2,73 (q, J = 7,5Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5Hz, 3H).
    • Beispiel 46 1-(Phenylacetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 19 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß von Phenylacetylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel: Methanol/Methylenchlorid, 2/98 T 5/95) auf Silicagel in Form eines weißen Pulvers (24 %).
  • Fp.: 278 - 282ºC.
  • MS(CI): 382 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 59,8; 3,17; 11,00;
  • gefunden: 59,6; 3,13; 11,04.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,13 (s, 1H, austauschbar), 12,80 (s, 1H, austauschbar), 8,22 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, 8,7Hz, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 4,12 (s, 2H).
    • Beispiel 47 7,9-Dichlor-1-(phenylpropionyloxy)-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 19 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7,9- Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung (21 %) nach der Umkristallisation aus Ethylacetat in Form von gelbbraunen Kristallen.
  • Fp.: > 395ºC.
  • MS(CI): 430 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 55,83; 3,02; 9,77;
  • gefunden: 55,43; 3,31; 9,72.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,16 (s, 1H, austauschbar), 12,71 (s, 1H, austauschbar), 8,09 (d, J = 2,0, 1H), 7,57 (d, J = 2,0, 1H), 7,27 (m, 5H), 3,03 (s, 4H).
    • Beispiel 48 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 7- Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion und Isovalerylchlorid in Pyridin erhalten wurde.
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 18 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Isovalerylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Pulvers (42 %).
  • Fp.: 255 - 256ºC.
  • MS(CI): 432 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub5; 0,4 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 57,4; 5,23; 9,57;
  • gefunden: 57,4; 5,02; 9,81.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,96 (s, 1H, austauschbar), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,1Hz, 1H), 2,96 (d, J = 6,8Hz, 2H), 2,65 (d, J = 7,0Hz, 2H), 2,20 - 2,12 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,7Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,7Hz, 6H).
    • Beispiel 49
  • Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 7- Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion und Propionylchlorid in Pyridin erhalten wurde
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 18 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Propionylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffs (36 %).
  • Fp.: 283 - 284ºC.
  • MS(CI): 376 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 54,3; 3,76; 11,20;
  • gefunden: 54,1; 3,71; 11,17.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,98 (s, 1H, austauschbar), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 2,0, 8,7Hz, 1H), 3,09 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,47Hz, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 6H).
    • Beispiel 50 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 7- Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion und Isobutyrylchlorid in Pyridin erhalten wurde
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 18 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Isobutyrylchlorid ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (18 %).
  • Fp.: 257 - 260ºC.
  • MS(CI): 404 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub5; 0,8 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 54,6; 4,72; 10,05;
  • gefunden: 54,3; 4,33; 10,01.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,98 (br s, 1H, austauschbar), 8,18 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,9Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,9, 8,7Hz, 1H), 3,69 (Septett, J = 6,9Hz, 1H), 2,99 (Septett, J = 7,0Hz, 1H), 1,33 (d, J = 7,0Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,9Hz, 6H).
    • Beispiel 51 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 7,9- Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion und Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten wurde
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 16 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7,9- Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (67 %)
  • Fp.: 315 - 320ºC.
  • MS(CI): 382 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 47,14; 2,37; 11,00;
  • gefunden: 47,15; 2,36; 11,04.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,9 (s, 1H, austauschbar), 8,12 (d, J = 2,0 1H), 7,61 (d, J = 2,0, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
    • Beispiel 52
  • Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 2,3- Dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion und Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten wurde
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dein in Beispiel 16 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,3- Dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (61 %)
  • Fp.: 238 - 239ºC.
  • MS(CI): 342 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 59,82; 4,43; 12,31;
  • gefunden: 59,85; 4,41; 12,41.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,69 (s, 1H, austauschbar), 7,97 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3Hz, 1H), 3,25 (q, J = 7,3Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,3Hz, 3H).
    • Beispiel 53 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 7- Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion und Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten wurde
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dein in Beispiel 16 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Chlor- 2,3-dihydro-10-hydroxy-9-methylpyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs (89 %)
  • Fp.: 313,5 - 314,5ºC.
  • MS(CI): 362 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 53,13; 3,34; 11,62;
  • gefunden: 52,96; 3,30; 11,61.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,71 (s, 1H, austauschbar), 8,00 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
    • Beispiel 54 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 9- Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion und Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten wurde
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 16 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 9-Chlor- 2,3-dihydro-10-hydroxy-7-methylpyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hellgelbbraunen kristallinen Feststoffs (76 %).
  • Fp.: 337 - 339ºC.
  • MS(CI): 362 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 53,13; 3,34; 11,62;
  • gefunden: 53,00; 3,47; 11,59.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,74 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
    • Beispiel 55 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 9- Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion und Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten wurde
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 16 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß von 9-Brom- 2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Uinkristallisation aus Dimethylsulfoxid/Methanol in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (75 %)
  • Fp.: 305ºC.
  • MS(CI): 392 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;BrN&sub3;O&sub5; 0,27 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 45,38; 2,68; 10,58;
  • gefunden: 45,39; 2,74; 10,53.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,89 (s, 1H, austauschbar), 8,12 (dd, J = 8,1, 1,4Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
    • Beispiel 56 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein gerührtes Gemisch aus 4,7-Dichlorchinolin-2,3- dicarbonsäurediinethylester (2,0 g, 6,4 mM) und Hydrazinmonohydrat (9,26 ml, 191 mM) in Ethanol (40 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Während dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch dick, und zwar aufgrund eines orangen Feststoffes, woraufhin zusätzliches Ethanol (60 ml) dazugegeben wurde, um das Rühren zu erleichtern. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch sich ein oranger Feststoff (1,89 g) ergab. Der Feststoff wurde in Methanol (300 ml) suspendiert, woraufhin in die gerührte Suspension 5 min lang Chlorwasserstoffgas perlen gelassen wurde. Nach zweistündigein Erhitzen des sich ergebenden Gemisches unter Rückfluß wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen, so daß sich nach dem 20stündigem Trocknen im Vakuum bei 100ºC die Titelverbindung in Form eines dunkelorangen Pulvers (1,85 g, 85 %) ergab.
  • Fp.: > 300ºC.
  • MS(CI): 278 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub8;ClN&sub5;O&sub2; 1,75 HCl:
  • C H N
  • berechnet: 38,7; 2,88; 20,5;
  • gefunden: 38,8; 3,16; 20,7.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,32 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,26 (br d, J = 8,5Hz, 1H), 7,72 (br d, J = 9,4Hz, 1H).
    • Beispiel 57 10-(2-Carboxyethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Ein Gemisch aus 10-(2-Ethoxycarbonylethylamino)-7-chlor- 2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion (0,08 g, 0,22 mM) und 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der gesammelte orange Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in der Luft unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines orangen Pulvers (0,07 g, 97 %) getrocknet.
  • Fp.: 356 - 359ºC.
  • MS(CI): 335 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;ClN&sub4;O&sub4; 0,3 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 49,4; 3,44; 16,47;
  • gefunden: 49,3; 3,23; 16,25.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,50 (br s, 0,25 H, austauschbar), 12,65 - 12,30 (br m, 1,5H, austauschbar), 9,66 (br s, 0,25H, austauschbar), 8,41 (d, J = 8,7Hz, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 8,14 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,4Hz, 0,5H), 7,59 (d, J = 7,8Hz, 0,5H), 3,66 - 3,64 (br m, 2H), 2,69 - 2,60 (br m, 2H).
  • Das Ausgangs-10-(2-Ethoxycarbonylethylamino)-7-chlor-2,3- dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 10-(2-Ethoxycarbonylethylamino)-7-chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion-Hydrochlorid (1,0 g, 2,9 mM, wie in Beispiel 56 hergestellt) und β-Alaninethylester-Hydrochlorid (49,0 g, 320 mM) in Pyridin (52 ml) wurde 23 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das kräftig gerührte Reaktionsgemisch langsam mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann zur Abtrennung eines feinen roten Feststoffs filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und auf Silicagel unter Erhalt des Titelesters (0,13 g, 13 %) in Form eines roten Pulvers chromatographiert (Elutionsmittel: Methanol/Methylenchlorid, 5/95).
  • Fp.: 258 - 260ºC.
  • MS(CI): 363 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;O&sub4; 0,1 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,7; 4,20; 15,4;
  • gefunden: 52,6; 4,26; 15,7.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,50 (br s, 0,3H, austauschbar), 12,60 - 12,10 (br m, 1,7H, austauschbar), 9,60 (br m, 0,3H, austauschbar), 8,40 - 8,30 (br m, 1H), 8,16 - 8,12 (br m, 1H), 7,85 (br m, 0,3H), 7,55 (br m, 0,7H), 4,08 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,1Hz, 3H).
    • Beispiel 58 Das triacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 7- Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion mit Trimethylacetylchlorid in Pyridin erhalten wurde.
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion (1,00 g, 3,8 mM) und Trimethylacetylchlorid (4,68 ml, 38 mM) in Pyridin (15 ml) wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das gekühlte (Methanol/Eisbad)-Gemisch wurde mit Eis/Methanol (25 ml) unter kräftigem Rühren verdünnt, so daß sich eine weiße Suspension ergab. Diese Suspension wurde weitere 5 min kräftig gerührt und dann gesammelt. Die weißen Feststoffe wurden gut mit Eis/Methanol gewaschen und trockengesaugt. Dann wurden die Feststoffe in Methanol (1200 ml) suspendiert und wieder filtriert. Der Feststoff wurde auf dem Filter unter einem Stickstoffstrom trocken gesaugt, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (1,35 g, 69 %) und zwar nach 20 h trocknen im Vakuum bei 100ºC.
  • Fp.: 296 - 297ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub6;:
  • C H N
  • berechnet: 60,5; 5,86; 8,14;
  • gefunden: 60,3; 5,80; 8,19.
  • 300-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,13 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,09 - 8,06 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (dd, J = 2,0Hz, J = 9,0Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
    • Beispiel 59 10-Amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-Amino-7-chlorchinolin-2,3-dicarboximid (1,3 g, 5,3 mM) und Hydrazinmonohydrat (7,64 ml, 158 mM) in Ethanol (56 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, und das sich ergebende dicke Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zur Abtrennung der gelben Feststoffe filtriert, die dann mit Ethanol gewaschen und in Luft unter Erhalt eines goldfarbenen Feststoffs (1,32 g) getrocknet wurden. Eine Portion dieses Materials (0,90 g) wurde in 2 N Chlorwasserstoffsäure 2 h unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (0,71 g, 65 %) getrocknet.
  • Fp.: > 400ºC.
  • MS(CI): 263 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub7;ClN&sub4;O&sub2; HCl 0,5 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 42,9; 2,94; 18,20;
  • gefunden: 43,0; 2,92; 18,18.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,53 (br s, 1H, austauschbar), 11,26 (s, 1H, austauschbar), 10,90 (s, 1H, austauschbar), 8,86 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,0, 9,0Hz, 1H).
  • Das Ausgangs-4-Amino-7-chlorchinolin-2,3-dicarboximid wurde auffolgende Weise hergestellt.
    • a. 4-Amino-7-chlorchinolin-2,3-dicarboximid
  • Durch eine kalte (Eisbad) gerührte Lösung von 4,7-Dichlorchinolin-2,3-dicarbonsäurediemethylester (1,90 g, 6,05 mM) in Methanol (200 ml) wurde 10 min lang Ammoniakgas perlen gelassen. Die sich ergebende Lösung wurde dann in einem Druckgefäß aus rostfreiein Stahl 1 h erhitzt (260ºC) und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das sich ergebende Gemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und im Vakuum 6 h bei 100ºC unter Erhalt der Titelverbindung (1,53 g, 100 %) in Form eines grünen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: > 300ºC.
  • MS(CI): 248 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub6;ClN&sub3;O&sub2;:
  • C H N
  • berechnet: 53,3; 2,44; 16,97;
  • gefunden: 53,3; 2,62; 16,91.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,35 (br s, 1H, austauschbar), 8,53 (d, J = 8,9Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,2Hz, 1H).
    • Beispiel 60 Das diacylierte Produkt, das durch die Umsetzung von 10- Amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion-Hydrochlorid mit Essigsäureanhydrid in Pyridin erhalten wurde
  • Ein Gemisch aus 10-Amino-7-chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion-Hydrochlorid (1,00 g, 3,3 mM) in Essigsäureanhydrid (16 ml) und Pyridin (16 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Essigsäureanhydrid gewaschen und unter Erhalt eines gelbbraunen Pulvers getrocknet. Dieses Material wurde mit Methanol (65 ml) 2 h bei Raumtemperatur gerührt, und die sich ergebende Suspension wurde filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und im Vakuum 65 h bei 100ºC unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffs (0,66 g, 58 %) getrocknet.
  • Fp.: 221 - 223ºC.
  • MS(CI): 347 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;ClN&sub4;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 52,0; 3,20; 16,20;
  • gefunden: 51,6; 3,34; 16,14.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,67 (br s, 1H, austauschbar), 9,21 (br s, 1H, austauschbar), 8,57 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,2, 9,1Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
    • Beispiel 61 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion-Cholinsalz
  • Zu einer gerührten Suspension von 7-Chlor-2,3-dihydro-10- hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion (1,00 g, 3,8 mM) in Wasser (40 ml) wurde Cholinhydroxid (0,86 ml, 3,8 mM, 50 Gew.-%, wäßrige Lösung) gegeben. Dann wurde Toluol (250 ml) zu der sich ergebenden Lösung gegeben, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (250 ml) verdünnt, und das sich ergebende Gemisch wurde unter Erhalt eines gelben Rückstandes wieder konzentriert. Dieser Rückstand wurde 60 h mit Methanol (25 ml) gerührt, und die sich ergebende Suspension wurde zur Abtrennung der Reststoffe filtriert, die dann mit Methanol (3 ml) gewaschen und dann 1 h unter einem Stickstoffstroin getrocknet wurden. Durch weiteres Trocknen der Feststoffe im Vakuum, und zwar 20 h bei 100ºC, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (0,76 g, 55 %).
  • Fp.: 267 - 269ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub5;ClN&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO:
  • C H N
  • berechnet: 52,4; 5,22; 15,30;
  • gefunden: 52,2; 5,22; 15,03.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 14,72 (s, 1H, austauschbar), 11,16 (br s, 1H, austauschbar), 8,20 (d, J = 8,67Hz, 1H), 7,79 (t, J = 2,16Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (dt, J = 2,13Hz, J = 8,76Hz, 1H), 5,40 (br m, 0,7H, austauschbar), 3,87 - 3,82 (m, 2H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 3,11 (s, 9H).
    • Beispiel 62 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion-Dicholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß 2,1 Mol Äquivalente Cholinhydroxid verwendet wurden, ergab sich die Titelverbindung in Form eines hygroskopischen gelben Feststoffs (80 %).
  • Fp.: 175 - 178ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub4;ClN&sub3;O&sub3; 2C&sub5;H&sub1;&sub4;NO H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 51,7; 7,02; 14,35;
  • gefunden: 51,4; 6,86; 14,30.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,06 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,53 (br in, 1H), 6,96 (br m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,15 (s, 18H).
    • Beispiel 63 2,3-Dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion-Cholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,3- Dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines mattgelben Pulvers (100 %).
  • Fp.: 227 - 229ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO 0,5 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,5; 6,82; 15,1;
  • gefunden: 58,9; 6,95; 14,7.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,98 (br s, 1H, austauschbar), 7,62 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,1Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,9Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,51 - 3,34 (m, 4H), 3,10 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,3Hz, 3H).
    • Beispiel 64 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion-Tetrabutylammoniumsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß als Base Tetrabutylammoniumhydroxid verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (47 %).
  • Fp.: 187 - 189ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub5;ClN&sub3;O&sub3; 0,9(C&sub4;H&sub9;)&sub4;N 0,5 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 62,3; 7,90; 11,15;
  • gefunden: 62,2; 7,64; 10,74.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 14,71 (s, 1H, austauschbar), 11,14 (br s, 1H, austauschbar), 8,19 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,78 (t, J = 2,0Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 2,0, 8,7Hz, 1H), 3,15 (m, 8H), 1,61 - 1,51 (br m, 8H), 1,36 - 1,24 (m, 8H), 0,93 (t, J = 7,2Hz, 12H).
    • Beispiel 65 7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion-Cholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 61 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß von 7,9- Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus Ethanol/Diethylether in Form eines gelben Feststoffs (30 %).
  • Fp.: 220 - 222ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub4;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO 0,4 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 47,05; 4,64; 13,72;
  • gefunden: 47,08; 4,70; 13,54.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 14,83 (s, 1H, austauschbar), 11,24 (s, 1H, austauschbar), 7,72 (d, J = 2,0, 1H), 7,30 (d, J = 2,0, 1H), 3,82 (t, J = 5,0, 1H), 3,38 (t, J = 5,0, 2H), 3,11 (s, 9H).
    • Beispiel 66 7-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion-Cholinsalz
  • Zu einer Suspension von 7-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion (0,600 g, 1,95 mM) in Methanol (20 ml) wurde Cholinhydroxid (0,24 g, 1,98 mM, 45%ige Lösung in Methanol) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert, und der feste gelbe Rückstand wurde aus Ethanol unter Erhalt der Titelverbindung in Form von gelben Kristallen (0,62 g, 78 %) umkristallisiert.
  • Fp.: 227,5 - 228,5ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub5;BrN&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO 0,6 C&sub5;H&sub5;OH 0,2 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 46,69; 5,24; 12,66;
  • gefunden: 46,73; 5,33; 12,31.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 14,71 (s, 1H, austauschbar), 11,16 (s, 1H, austauschbar), 8,12 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 5,3 (br s, 1H, austauschbar), 4,35 (br s, 6H, austauschbar, OH von Ethanol), 3,84 (s, 2H), 3,42 (m, 3,5H, enthält CH&sub2; von Ethanol), 3,11 (s, 9H), 1,05 (t, J = 7,0Hz, 2H, CH&sub3; von Ethanol).
    • Beispiel 67 7-Chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion-Cholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dein in Beispiel 66 beschriebenen ähnelt, mit dein Unterschied, daß von 7-Chlor-2,3-dihydro-10-thiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von orangen Kristallen (52 %).
  • Fp.: 237 - 238,5ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;O&sub3;5:
  • C H N
  • berechnet: 50,19; 5,00; 14,63;
  • gefunden: 50,23; 4,98; 14,72.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 14,82 (s, 1H, austauschbar), 11,43 (s, 1H, austauschbar), 8,85 (dd, J = 9,3, 2,3Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 2,0Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H, austauschbar), 3,83 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 9H).
    • Beispiel 68 7-Brom-2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion-Cholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Brom- 2,3-dihydro-9-ethyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen (64 %).
  • Fp.: 197 - 199ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub9;BrN&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 47,27; 5,51; 12,25;
  • gefunden: 47,30; 5,19; 12,16.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 15,43 (s, 1H, austauschbar), 7,78 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,36 (br s, 1H, austauschbar), 3,83 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,11 (s, 9H), 1,21 (t, J = 7,2Hz, 3H).
    • Beispiel 69 7-Chlor-2,3-dihydro-9-methyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion-Cholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 7-Chlor- 2,3-dihydro-9-methyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen (96 %).
  • Fp.: 210,5 - 212,5ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub7;ClN&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO 0,25 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,99; 5,62; 14,53;
  • gefunden: 53,07; 5,57; 14,25.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 15,35 (s, 1H, austauschbar), 11,10 (s, 1H, austauschbar), 7,59 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,6Hz, 1H), 5,36 (br s, austauschbar, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 9H), 2,89 (s, 3H).
    • Beispiel 70 9-Chlor-2,3-dihydro-7-methyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion-Cholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 9-Chlor- 2,3-dihydro-7-methyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin- 1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen (92 %).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub7;ClN&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO 0,26 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 52,96; 5,63; 14,53;
  • gefunden: 52,96; 5,67; 14,34.
  • 300-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 15,28 (s, 1H, austauschbar), 11,08 (s, 1H, austauschbar), 7,50 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H, austauschbar), 3,83 (br s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 2,39 (s, 3H).
    • Beispiel 71 2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jodpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4- dion-Cholinsalz
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,3- Dihydro-10-hydroxy-7-jodpyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen (75 %).
  • Fp.: 219 - 220ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub5;IN&sub3;O&sub3; C&sub5;H&sub1;&sub4;NO:
  • C H N
  • berechnet: 41,94; 4,18; 12,23;
  • gefunden: 41,84; 4,23; 12,10.
  • 250-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 14,71 (s, 1H, austauschbar), 11,13 (s, 1H, austauschbar), 8,19 (d, J = 1,4Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 1,4Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H, austauschbar), 3,83 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 9H).
    • Beispiel 72
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wie beispielsweise in einem der vorherigen Beispiel veranschaulicht (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet), für therapeutische oder prophylaktische Zwecke in Menschen enthält:
  • Die obigen Formulierungen sind nach üblichen Verfahren erhältlich, die in der Pharmazeutik wohlbekannt sind. Die Tabletten können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat vorzusehen.
    • Beispiel 73
  • Dies ist ein Beispiel für eine Formulierung, die sich zur parenteralen Anwendung eignet und mit der Verbindung aus Beispiel 2 hergestellt wurde.
  • Parenterale Formulierung: mg/ml
  • Verbindung 10,0
  • Meglumin 19,5
  • Dextrose, wasserfrei 39,5
  • Steriles Wasser zur Injektion qs auf 1 ml
  • Diese Lösung kann mit in der Pharmazeutik wohlbekannten üblichen Maßnahmen hergestellt werden.
  • Allgemeine Formulierungen aus dieser Klasse von Verbindungen und deren Salze, bei denen es sich nicht um die acylierten Verbindungen handelt, können hergestellt werden, indem die wirksame Verbindung in einer wäßrigen Meglumin (N-Methyl-glucamin)-Lösung solubilisiert wird, die einen äquimolaren oder, falls die Solubilisierung schwierig ist, einen molaren Überschuß Meglumin im Verhältnis zur Verbindung enthält. Zur Herstellung von Formulierungen sind Cholin-Salze bevorzugt. Um die Osmolalität der Formulierung einzustellen, können Arzneimittelträgerstoffe wie Dextrose dazugegeben werden. Um die Lösung auf das Endvolumen zu bringen, wird Wasser zur Injektion hinzugegeben. Alternativ können andere Aminbasen wie Tromethamin oder 1-Arginin verwendet werden, um die wirksame Verbindung zu solubilisieren.
    • Beispiel 74
  • Wie in Beispiel 73 wird eine Formulierung hergestellt, mit dein Unterschied, daß das Cholin-Salz von Verbindung X anstelle der Verbindung von Beispiel 2 verwendet wird. FORMELN

Claims (11)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die sich zur Behandlung von neurologischen Störungen eignet, welche folgendes enthält:
eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I:
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, in der:
R³ unter Wasserstoff, Amino, Hydrazino, Hydroxy und Thiohydroxy ausgewählt ist,
Ring A unter den Ringen mit den angegebenen Formeln Ia-Ih ausgewählt ist:
wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, (1-3C)Perfluoralkyl, (1-3C)Alkyl, das mit Trifluormethyl substituiert ist, Nitro, ORd, CO&sub2;Rd, CONRd&sub2;, CN, NRd&sub2; und Cyclopropyl ausgewählt sind, wobei jedes Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt ist,
oder eine Verbindung, die durch Mono-, Di- oder Triacylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Acylierungsmittel mit der Formel R&sup8;COX' erhalten wurde, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wobei X' eine übliche Austrittsgruppe ist, und R&sup8; ausgewählt ist unter:
(1) Wasserstoff,
(2) (1-12C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten und eine Gruppe tragen kann, die ausgewählt ist unter:
(a) CN, ORe und CO&sub2;Re, wobei Re unter Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl (1-4C) alkyl ausgewählt ist, deren Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
(b) NRf&sub2; und CONRf&sub2;, wobei jedes Rf unabhängig voneinander ausgewählt ist unter (1) Rh, CORh und COORh, wenn die Gruppe NRf&sub2; ist, und (2) unter den Werten für Rh, wenn die Gruppe CONRf&sub2; ist, wobei Rh jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei bei jeder dieser Gruppen die zwei Rf-Werte zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ringen bilden,
(3) NRg&sub2;, wobei jedes Rg unabhängig voneinander jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei die zwei Rg-Gruppen zusammen mit Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7- gliedrigen Ring bilden,
(4) Pyridyl, Pyridyl(1-12C)alkyl,
(5) Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl, wobei die Phenyl- Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
oder ein Produkt, das durch Mono-, Di- oder Trialkylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R¹²X erhalten wurde, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wobei X für eine übliche Austrittsgruppe steht und R¹² ausgewählt ist unter:
(1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist, eine Methylen-Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und der Gruppe, an die das Alkyl gebunden ist, liegt,
Phenyl(1-4C)alkyl, wobei der Phenyl-Ring mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein kann, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind, und
(CH&sub2;)mCOORa, wobei Ra für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und in 1 - 6 ist,
und einen pharmazeutisch geeigneten Streckstoff oder Trägerstoff.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel I' oder I" hat:
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wobei:
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
Wasserstoff,
(1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist, eine Methylen-Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und dem Atom, an welches das Alkyl gebunden ist, liegt und
COR&sup8;, wobei R&sup8; ausgewählt ist unter:
(1) (1-12C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder das eine Gruppe tragen kann, die ausgewählt ist unter:
(a) CN, ORe und CO&sub2;Re, wobei Re unter Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl ausgewählt ist, deren Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
(b) NRf&sub2; und CONRf&sub2;, wobei jedes Rf unabhängig voneinander ausgewählt ist unter (1) Rh, CORh und COORh, wenn die Gruppe NRf&sub2; ist, und (2) den Werten für Rh, wenn die Gruppe CONRf&sub2; ist, wobei Rh jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei bei jeder dieser Gruppen die zwei Rf-Werte zusammen mit dein Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
(2) NRg&sub2;, wobei jedes Rg unabhängig voneinander jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei die zwei Rg-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Ring bilden,
(3) Pyridyl, Pyridyl(1-12c)alkyl,
(4) Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl, wobei die Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
R³ unter Wasserstoff, Hydrazino, OR&sup9;, NHR¹&sup0; und SR&sup9; ausgewählt ist, wobei
R&sup9; ausgewählt ist unter:
(i) Wasserstoff,
(ii) (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist, eine Methylen-Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und dem Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, an welchen das Alkyl gebunden ist, liegt und
(iii) (CH&sub2;)pCOORc, wobei Rc für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und p 1 - 6 ist,
R¹&sup0; unter Wasserstoff und (CH&sub2;)nCOORb ausgewählt ist, wobei Rb für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und n 1 - 6 ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig unter Wasserstoff und einem beliebigen der Werte für COR&sup8; ausgewählt sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um folgendes handelt:
eine Verbindung mit der Formel I, in der R³ unter Wasserstoff, Amino, Hydrazino, Hydroxy und Thiohydroxy ausgewählt ist,
oder eine Verbindung, die durch Mono- oder Diacylierung einer Verbindung mit der Formel I erhalten wurde,
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz der Verbindung mit der Formel I oder des mono- oder diacylierten Produkts.
5. Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wobei:
R³ unter Wasserstoff, Amino, Hydrazino, Hydroxy und Thiohydroxy ausgewählt ist,
Ring A unter den Ringen mit den angegebenen Formeln Ia-Ih ausgewählt ist, wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, (1-3C)Perfluoralkyl, (1-3C)Alkyl, das mit Trifluormethyl substituiert ist, Nitro, ORd, CO&sub2;Rd, CONRd&sub2;, CN, NRd&sub2; und Cyclopropyl ausgewählt sind, wobei jedes Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt ist,
oder eine Verbindung, die durch Mono-, Di- oder Triacylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Acylierungsmittel mit der Formel R&sup8;COX' erhalten wurde, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei X' eine übliche Austrittsgruppe ist, und R&sup8; ausgewählt ist unter:
(1) Wasserstoff,
(2) (1-12C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten und eine Gruppe tragen kann, die ausgewählt ist unter:
(a) CN, ORe und CO&sub2;Re, wobei Re unter Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl ausgewählt ist, deren Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
(b) NRf&sub2; und CONRf&sub2;, wobei jedes Rf unabhängig voneinander ausgewählt ist unter (1) Rh, CORh und COORh, wenn die Gruppe NRf&sub2; ist, und (2) unter den Werten für Rh, wenn die Gruppe CONRf&sub2; ist, wobei Rh jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei bei jeder dieser Gruppen die zwei Rf-Werte zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ringen bilden,
(3) NRg&sub2;, wobei jedes Rg unabhängig voneinander jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei die zwei Rg-Gruppen zusammen mit Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
(4) Pyridyl, Pyridyl(1-12C)alkyl,
(5) Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl, wobei die Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
oder ein Produkt, das durch Mono-, Di- oder Trialkylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R¹²X erhalten wurde, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wobei X für eine übliche Austrittsgruppe steht und R¹² ausgewählt ist unter:
(1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist, eine Methylen-Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und der Gruppe, an die das Alkyl gebunden ist, liegt,
Phenyl(1-4C)alkyl, wobei der Phenyl-Ring mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein kann, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind, und
(CH&sub2;)mCOORa, wobei Ra für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und in 1 - 6 ist, wobei die Verbindungen ausgenommen sind, für die folgendes gilt:
(a) die Verbindung hat die Formel I, Ring A hat die Formel If oder Ih, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; stehen für Wasserstoff und R³ steht für Hydroxy (oder das tautomere Äquivalent Oxo),
(b) die Verbindung hat die Formel I, Ring A hat die Formel Ia und R³-R&sup7; stehen jeweils für Wasserstoff,
(c) die Verbindung ist ein Produkt, das durch Monoacetylierung, Diacetylierung oder Diethylierung einer Verbindung mit der Formel I, in der Ring A Formel Ia hat und R³-R&sup7; jeweils für Wasserstoff stehen, hergestellt wurde und
(d) die Verbindung hat die Formel I, Ring A hat die Formel Ia, R&sup4; und R&sup5; stehen jeweils für OCH&sub3;, R³ steht für Wasserstoff und R&sup6;-R&sup7; stehen für Wasserstoff.
6. Verbindung nach Anspruch 5, welche die Formel I hat oder eine Verbindung ist, die durch Mono- oder Diacylierung der Verb=indung mit der Formel I erhalten wurde.
7. Verbindung nach Anspruch 5, mit der Formel I' oder II":
8. Verbindung, die unter folgenden ausgewählt ist:
(a) 7-Chlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(b) 7,9-Dichlor-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(c) 7-Brom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(d) 7,9-Dibrom-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(e) 7-Chlor-9-methyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(f) 7-Brom-9-methyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(g) 7-Chlor-9-jod-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(h) 7-Brom-9-ethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(i) 7-Chlor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(j) 10-Amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(k) 9-Ethyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(l) 9-Chlor-7-methyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dion,
(m) 3-Acetyl-1-(acetyloxy)-7-chlor-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4 (3H)-on,
(n) 7-Chlor-10-hydroxy-1-(3-phenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolin-4H(3H)-on und
(o) 3-Acetyl-1-(acetyloxy)-7,9-dichlor-10- hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-4(3H)-on, und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8,
daß dadurch gekennzeichnet ist, daß:
(a) für eine Verbindung mit der Formel I, die alkyliert ist, eine entsprechende Verbindung mit der Formel I in Gegenwart einer Base mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel mit der Formel R¹²X, in der R¹² den gewünschten Wert für R¹ oder R² hat und X für eine übliche Austrittsgruppe steht, behandelt wird,
(b) für eine Verbindung mit der Formel I, die acyliert ist, eine entsprechende Verbindung mit der Formel I in Gegenwart einer Base mit einem entsprechenden Acylierungsmittel mit der Formel R&sup8;COX', in der X' für eine übliche Austrittsgruppe steht, behandelt wird,
(c) für eine Verbindung mit der Formel I ein entsprechender Diester mit der Formel IV
in der R¹³ für (1-3C)Alkyl steht, mit Hydrazin behandelt wird,
(d) für eine Verbindung mit der Formel I, bei einem entsprechenden 2,3-Bishydrazinocarbonylchinolin mit der Formel IVA
ein Ringschluß vorgenommen wird,
(e) für eine Verbindung mit der Formel I, in der R³ für Amino steht, eine Verbindung mit der Formel IVb
mit Hydrazin behandelt wird,
(f) für eine Verbindung mit der Formel I, die alkyliert ist, eine entsprechende Verbindung mit der Formel IV
mit einem entsprechend substituierten Hydrazin mit der Formel R¹HNNHR², in der R¹ und/oder R² Alkyl-Gruppen oder Wasserstoff entsprechen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R¹ und R² eine Alkyl-Gruppe ist, behandelt wird,
(g) für eine Verbindung mit der Formel I, die inonoacyliert ist, eine entsprechende Verbindung, die diacyliert ist, hydrolysiert wird und
(h) für eine Verbindung mit der Formel I, in der R³ für Carboxyalkylamino steht, ein entsprechender Ester, bei dem der Wert für R³ (1-3C)Alkylcarboxyalkylamino ist, hydrolysiert wird,
wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz erwünscht ist, die Verbindung mit einer geeigneten Base umgesetzt wird, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert.
10. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, in der:
R³ unter Wasserstoff, Amino, Hydrazino, Hydroxy und Thiohydroxy ausgewählt ist,
Ring A unter den Ringen mit den angegebenen Formeln Ia-Ih ausgewählt ist, wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, (1-3C)Perfluoralkyl, (1-3C)Alkyl, das mit Trifluormethyl substituiert ist, Nitro, ORd, CO&sub2;Rd, CONRd2, CN, NRd&sub2; und Cyclopropyl ausgewählt sind, wobei jedes Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-4C)Alkyl ausgewählt ist,
oder einer Verbindung, die durch Mono-, Di- oder Triacylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Acylierungsmittel mit der Formel R&sup8;COX' erhalten wurde, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wobei X' eine übliche Austrittsgruppe ist, und R&sup8; ausgewählt ist unter:
(1) Wasserstoff,
(2) (1-12C)Alkyl,= das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten und eine Gruppe tragen kann, die ausgewählt ist unter:
(a) CN, ORe und CO&sub2;Re, wobei Re unter Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl ausgewählt ist, deren Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind,
(b) NRf&sub2; und CONRf&sub2;, wobei jedes Rf unabhängig voneinander ausgewählt ist unter (1) Rh, CORh und COORh, wenn die Gruppe NRf&sub2; ist, und (2) unter den Werten für Rh, wenn die Gruppe CONRf&sub2; ist, wobei Rh jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei bei jeder dieser Gruppen die zwei Rf-Werte zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ringen bilden,
(3) NRg&sub2;, wobei jedes Rg unabhängig voneinander jeden der oben für Re angegebenen Werte haben kann, oder wobei die zwei Rg-Gruppen zusammen mit Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
(4) Pyridyl, Pyridyl(1-12C)alkyl,
(5) Phenyl und Phenyl(1-4C)alkyl, wobei die Phenyl-Ringe mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind, oder eines Produkts, das durch Mono-, Di- oder Trialkylierung einer Verbindung mit der Formel I mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R¹²X erhalten wurde, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wobei X für eine übliche Austrittsgruppe steht und R¹² ausgewählt ist unter:
(1-4C)Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, sofern eine Doppel- oder Dreifachbindung vorhanden ist&sub1; eine Methylen-Gruppe zwischen der Doppel- oder Dreifachbindung und der Gruppe, an die das Alkyl gebunden ist, liegt,
Phenyl(1-4C)alkyl, wobei der Phenyl-Ring mit 0 - 3 Substituenten substituiert sein kann, die unter Halogen, Amino, Hydroxy, Cyano, Nitro, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind, und
(CH&sub2;)mCOORa, wobei Ra für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht und in 1 - 6 ist,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen Störungen.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung wie in einem der Ansprüche 5 bis 8 definiert ist.
DE69214881T 1991-05-09 1992-05-06 Pyridazindione und ihre Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen Expired - Fee Related DE69214881T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919109973A GB9109973D0 (en) 1991-05-09 1991-05-09 Therapeutic compositions
GB929202991A GB9202991D0 (en) 1992-02-13 1992-02-13 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69214881D1 DE69214881D1 (de) 1996-12-05
DE69214881T2 true DE69214881T2 (de) 1997-03-13

Family

ID=26298868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69214881T Expired - Fee Related DE69214881T2 (de) 1991-05-09 1992-05-06 Pyridazindione und ihre Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen

Country Status (21)

Country Link
US (4) US5604227A (de)
EP (1) EP0516297B1 (de)
JP (1) JP3279633B2 (de)
KR (1) KR100231095B1 (de)
AT (1) ATE144707T1 (de)
AU (1) AU642086B2 (de)
CA (1) CA2067537A1 (de)
CZ (1) CZ286814B6 (de)
DE (1) DE69214881T2 (de)
DK (1) DK0516297T3 (de)
ES (1) ES2093782T3 (de)
FI (1) FI102754B1 (de)
GB (1) GB9208511D0 (de)
GR (1) GR3021512T3 (de)
HU (2) HUT61302A (de)
IE (1) IE921294A1 (de)
IL (1) IL101711A0 (de)
MY (1) MY108482A (de)
NO (1) NO180619C (de)
NZ (1) NZ242540A (de)
SK (1) SK280336B6 (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9208511D0 (en) * 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds
US5834479A (en) * 1993-03-05 1998-11-10 Mayer; David J. Method and composition for alleviating pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
IL111266A (en) * 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9422894D0 (en) * 1994-11-12 1995-01-04 Zeneca Ltd Pyridazino quinoline compounds
US6214826B1 (en) 1994-11-12 2001-04-10 Zeneca Limited Pyridazino quinoline compounds
GB9507318D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Zeneca Ltd Alpha substituted pyridazino quinoline compounds
US5776935A (en) 1996-07-25 1998-07-07 Merz & Co. Gmbh & Co. Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission
US6861442B1 (en) * 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
RU2001126549A (ru) * 1999-03-31 2003-06-20 БАСФ Акциенгезельшафт (DE) Замещенные анилиновые соединения
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
KR100965861B1 (ko) 2002-10-24 2010-06-24 삼성전자주식회사 이동통신 시스템에서 복합 재전송 제어 장치
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9208511D0 (en) * 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY108482A (en) 1996-09-30
CZ286814B6 (cs) 2000-07-12
AU1521392A (en) 1992-11-12
FI922099A (fi) 1992-11-10
GB9208511D0 (en) 1992-06-03
AU642086B2 (en) 1993-10-07
CS139692A3 (en) 1992-11-18
HUT61302A (en) 1992-12-28
KR100231095B1 (ko) 1999-11-15
US5599814A (en) 1997-02-04
FI102754B (fi) 1999-02-15
KR920021147A (ko) 1992-12-18
FI102754B1 (fi) 1999-02-15
DE69214881D1 (de) 1996-12-05
FI922099A0 (fi) 1992-05-08
EP0516297A1 (de) 1992-12-02
HU9201486D0 (en) 1992-07-28
US5733910A (en) 1998-03-31
NO921841D0 (no) 1992-05-08
IL101711A0 (en) 1992-12-30
NO180619C (no) 1997-05-21
GR3021512T3 (en) 1997-01-31
EP0516297B1 (de) 1996-10-30
ES2093782T3 (es) 1997-01-01
SK280336B6 (sk) 1999-12-10
IE921294A1 (en) 1992-11-18
US5739133A (en) 1998-04-14
US5604227A (en) 1997-02-18
JPH05140162A (ja) 1993-06-08
NZ242540A (en) 1994-10-26
JP3279633B2 (ja) 2002-04-30
NO180619B (no) 1997-02-10
HU211149A9 (en) 1995-10-30
NO921841L (no) 1992-11-10
ATE144707T1 (de) 1996-11-15
CA2067537A1 (en) 1992-11-10
DK0516297T3 (da) 1997-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69007501T2 (de) 3-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine.
DE69214881T2 (de) Pyridazindione und ihre Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen
DE69329574T2 (de) Pharmazeutisch wirksame bicyclisch heterocyclische amine
DE60124577T2 (de) Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
DE69434380T2 (de) Pyridazino-Chinolin Verbindungen
DE3852288T2 (de) K-252-Derivate mit Antitumorwirkung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE60316542T2 (de) 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
DE10057751A1 (de) Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE3786843T2 (de) Chinolincarbonsäurederivate.
DE3883033T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung.
DE60304599T2 (de) Pyridopyrimidinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
KR19990087585A (ko) 신경학적 활성제로서의 아졸로벤즈아제핀 유도체
DE602004010845T2 (de) Aroylfurane und aroylthiophene, die sich für die behandlung von krebs eignen
DE69330754T2 (de) 2,5-DIOXO-2,5-DIHYDRO-1H-BENZ[b]AZEPINE ALS NMDA REZEPTOR ANTAGONISTEN
DE60111774T2 (de) Antibakterielle verbindungen
DE69533194T2 (de) PYRAZOLO(3,4-g)CHINOXALINE ALS PDGF-REZEPTOR PROTEIN TYROSIN-KINASE INHIBITOREN
DE69217511T2 (de) Pyridazindionderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE69110685T2 (de) Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine.
JP3057763B2 (ja) 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
DE69006452T2 (de) Derivate und Analoge von Pyrimidon zur Behandlung von Asthma und bestimmte Hautkrankheiten.
DE69122858T2 (de) Therapeutische benzazepin verbindungen
DE69521209T2 (de) Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69319141T2 (de) Neue kombination von benzochinazolin-antifolaten und schützenden wirkstoffen
DE69526106T2 (de) Pyridazinochinolinverbindungen
DE102004063223A1 (de) Chinolinderivat, dessen Verwendung, Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ASTRAZENECA UK LTD., LONDON, GB

8339 Ceased/non-payment of the annual fee