SK280336B6

SK280336B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyridazino[4,5

Info

Publication number: SK280336B6
Application number: SK1396-92A
Authority: SK
Inventors: Thomas M. Bare; Richard B. Sparks
Original assignee: Imperial Chemical Industries Plc
Priority date: 1991-05-09
Filing date: 1992-05-07
Publication date: 1999-12-10
Also published as: FI922099A0; US5733910A; HU9201486D0; KR920021147A; CS139692A3; ATE144707T1; FI102754B; MY108482A; GR3021512T3; JPH05140162A; HUT61302A; NO921841D0; DK0516297T3; GB9208511D0; HU211149A9; CA2067537A1; NO180619C; NO180619B; DE69214881D1; DE69214881T2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka pyridazíndiónových zlúčenín, ktoré sú použiteľné na liečenie neurologických porúch všeobecne cicavcov, najmä ľudí.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny tieno[2',3':5,6]pyrido[2,3-dJpyridazín-5,8,9-(4H,6H,7H)-trión a tieno[3',2':5,6/pyrido/2,3-d]pyridazín-4,5,8-(6H,7H,9H)trión, sú známe napríklad z J. Heterocyclic Chem., 28, 205 (1991).

Z Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard a koľ, Bull. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); a Reid a kol., Chem. Ber., 85, 204 (1952) sú známe aj ďalšie zlúčeniny tohto typu.

Ďalej je známe, že ischemické príhody môžu spôsobiť prudké zvýšenie extracelulárnych koncentrácií excitačného aminokyselinového glutamátu a aspartátu, ktoré môžu spôsobovať prolongovanú neuronálnu excitáciu vedúcu k veľkému prílivu vápnika z extracelulárnych miest do intracclulárnych miest v mozgových neurálnych bunkách. Tým môže dôjsť k preťaženiu uvedených miest vápnikom, ktoré má za následok kaskádu príhod vedúcich k bunkovému katabolizmu a prípadne deštrukcii buniek. O N-metyl-D-aspartátovom (NMDA) receptorovom komplexe sa predpokladá, že má významnú úlohu v uvedenej kaskáde dejov vedúcich k nekróze buniek po ischemickej príhode.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka pyridazíndiónových zlúčenín, ktoré sú použiteľné na liečenie neurologických porúch všeobecne cicavcov, najmä ľudí. Uvedené zlúčeniny sú vhodné najmä na liečenie mŕtvicových záchvatov a/alebo iných neurodegeneratívnych porúch, medzi ktoré patri hypoglykémia, cerebrálna paralýza, prechodný cerebrálny ischemický záchvat, perinatálna asfyxia, epilepsia, psychóza, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Olivo-pontocerebrálna atrofia, vírusmi-indukovaná neurodegenerácia, akou je získaný imunodeficitný syndróm, a s ním spojená demencia, anoxia, ku ktorej dochádza pri topení a poranení miechy a mozgu, a chronická bolesť, a na prevenciu symptómov vyskytujúcich sa pri protialkoholickej a protidrogovej liečbe, ako aj na inhibíciu vzniku závislosti od opiátových analgetík. Vynález sa zvlášť týka nových pyridazíndiónových zlúčenín použiteľných pri obmedzení neurologickej degenerácie, ktorá môže byť indukovaná mŕtvicovým záchvatom a s ním spojenou zhoršenou cerebrálnou funkciou. Liečenie s použitím zlúčenín podľa vynálezu môže byť symptomatické alebo terapeutické liečenie, ktoré sa uskutočňuje po ischemickej príhode na účely zmiernenia účinkov a následkov uvedenej ischemickej príhody. Toto liečenie môže byť tiež profylaktické alebo prospektívne, ktoré sa uskutočňuje v časovom predstihu pred okamihom, keď by mohlo dôjsť k ischemickej príhode, napríklad pacientov, ktorí majú sklon k záchvatu mŕtvice.

Zlúčeniny získané v rámci vynálezu môžu byť použité na ošetrenie rôznych neurodegeneratívnych porúch, lebo pôsobia ako antagonizujúce činidlá excitačných aminokyselín. Tieto zlúčeniny môžu takto pôsobiť nepriamo mechanizmom alosterickej modulácie glutamátových väzbových miest, pričom špecificky pôsobia ako antagonizujúce činidlá strychnin-insenzitívneho glycínového receptora na

NMDA-receptorovom komplexe. Uvedené zlúčeniny môžu pôsobiť tiež nepriamo tým, že sa samotné viažu na glutamátové miesta NMDA-receptorového komplexu.

Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia vhodná na liečenie neurologických ochorení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca

O alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde

R^ znamená vodík, aminoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu;

kruh A je z množiny zahŕňajúcej zvyšky všeobecných vzorcov

R (la)

(lf) (lb) (lc) (Id) (Ie)

(Ig)

(Ih), v ktorých R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú nezávisle od seba zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinu, OR^d, CO2R^d, CONR^d2, CN, NR^d ₂ a cyklopropylovú skupinu, kde R^d je nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo triacyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo tri-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde alkyl alebo acyl derivát má všeobecný vzorec (ľ) alebo (I),

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R¹ a R² sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu s výhradou, spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a uhlíkom, na ktorý je uvedený alkyl naviazaný nachádza metylénová skupina, a

COR⁸ kde R⁸ je vybrané z množiny zahŕňajúcej

1. alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, alebo môže niesť skupinu vybranú z množiny zahŕňajúcej

a) CN, OR^e a CO₂R^e, kde R'je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorých fenylové kruhy môžu byť substituované s 0 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

b) NR^f2 a C0NR^f2, kde každý zo substituentov R^f je nezávisle vybraný

1. z množiny zahŕňajúcej R^b, COR^b a COOR^b, v prípade keď uvedenou skupinou je NR^f2 a (2) z významov R¹¹ v prípade, že uvedenou skupinou je CONR^f2, pričom R^b môže mať ľubovoľný z významov uvedených pre R^e, alebo oba substituenty R^f každej z uvedených skupín tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nasýtený 4až 7-členný kruh,

2. NR^g ₂, kde každý R⁸ môže mať nezávisle ľubovoľný z významov uvedených pre R^e alebo obe skupiny R⁸ spoločne s atóm dusíka, na ktorý sú naviazané tvoria nasýtený 4až 7-členný kruh,

3. pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka,

4. fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pričom fenylové kruhy uvedených skupín môžu byť substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R³' je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydrazinoskupina, OR⁹, NHR¹⁰ a SR⁹, kde R⁹ je vybrané z množiny zahŕňajúcej

i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a atómom kyslíka, atómom dusíka alebo atómom síry, ku ktorému je uvedená alkylová skupiny viazaná, nachádza metylénová skupina, a iii) (CH₂)_PCOOR^C, kde R^c znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a p znamená 1 až 6; a

R¹⁰ je zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu (CH₂)_nCOOR^b, kde R^b znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n znamená 1 až 6;

a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.

Zlúčeniny 1, to znamená tieno[2',3’:5,6]pyrido[2,3-d]pyridazín-5,8,9(4H,6H,7H)trión a 2, to znamená tieno [3',2':5,6] pyrido[2,3-d]pyridazín-4,5,8(6H,7H,9H)trión, sú známe napríklad z J. Heterocyclic Chem., 28, 205 (1991). Tieto zlúčeniny označené skôr uvedeným spôsobom sú tautomémymi formami zlúčenín spadajúcich do rozsahu definovaného vzorca (I), pričom zlúčenina 1 zodpovedá všeobecnému vzorcu (Ilh)

R³ °2 ₅M w

^Ro v ktorom R^ znamená hydroxy-skupinu a r', R^, R^ a R³znamená atóm vodíka, a zlúčenina 2 zodpovedá všeobecnému vzorcu (Uf),

v ktorom R^ znamená hydroxy-skupinu a R ú R^, R·³ a R*³znamená atóm vodíka.

Z Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); a Reid a kol., Chem. Ber., 85, 204 (1952) sú známe aj ďalšie zlúčeniny spadajúce do rozsahu všeobecného vzorca (I), to znamená zlúčeniny:

a) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A má všeobecný vzorec (la), v ktorom R^ až R^ znamenajú atóm vodíka, pričom tiež R^ vo všeobecnom vzorci (I) znamená atóm vodíka,

b) všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm

SK 280336 Β6 vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), v ktorom a r5 znamenajú skupinu OCH3 a R^ a znamenajú atóm vodíka, a

c) niektoré mono- a diacetylované a dietylované deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A má všeobecný vzorec (la).

O zostávajúcich zlúčeninách všeobecného vzorca (I), ich alkylovaných derivátoch a acylovaných derivátoch sa predpokladá, že sú novými zlúčeninami (bez ohľadu na špecifickú tautomému alebo pozičnú izomému formu, v ktorej môžu byť zobrazené) a tieto zlúčeniny samé osebe tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) vrátane ich alkylovaných a acylovaných derivátov, ktoré však nezahŕňajú:

a) zlúčeninu všeobecného vzorca (1), v ktorom R^ znamená hydroxyskupinu (alebo jej tautomémy oxo-ekvivalent) a kruh A má všeobecný vzorec (If) alebo (Ih), kde R^, R^ a r6 znamenajú atóm vodíka,

b) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), kde R^ až R7 znamená každý atóm vodíka,

c) zlúčeninu získanú monoacetyláciou, diacetyláciou alebo dietyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), v ktorom R^ až R⁷ každý znamená atóm vodíka, a

d) zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R^ znamená atóm vodíka a kruh A má všeobecný vzorec (la), kde R^ a R5 každý znamená skupinu OCH3 a R^ a R? každý znamená atóm vodíka.

Zvláštnu podskupinu skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny majúce špecifické pozičné izomérne vzorce (ľ) a (I),

(ľ) (I”), v ktorých R¹ a R² sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej:

atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu s výhradou, spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a uhlíkom, na ktorý je uvedený alkyl naviazaný nachádza metylénová skupina, a

COR⁸, kde R⁸ je vybrané z množiny zahŕňajúcej

a) CN, OR⁸ a CO₂R^e, kde R^eje vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorých fenylové kruhy môžu byť substituované s 0 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

b) NR^f2 a CONR^f2, kde každý zo substituentov R^f je nezávisle vybraný

1. z množiny zahŕňajúcej R^h, COR^h a COOR¹¹, v prípade keď uvedenou skupinou je NR^f2 a (2) z významov R^b v prípade, že uvedenou skupinou je CONR2, pričom R¹' môže mať ľubovoľný z významov uvedených pre R^e, alebo oba substituenty R^f každej z uvedených skupín tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nasýtený 4až 7-Členný kruh.

2. NR⁸ ₂, kde každý R⁸ môže mať nezávisle ľubovoľný z významov uvedených pre R^e alebo obe skupiny R⁸ spoločne s atóm dusíka, na ktorý sú naviazané tvoria nasýtený 4až 7-členný kruh,

3. pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka.

4. fenylovú skupinu a fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, pričom fenylové kruhy uvedených skupín môžu byť substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R¹⁰ je zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu(CH₂)_nCOOR^b, kde R^b znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n znamená 1 až 6;

a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.

Zvlášť špecifickú skupinu uvedených zlúčenín tvoria zlúčeniny špecifických izomémych vzorcov (ľ) a (I), v ktorých R^ a R^ sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej bezprostredne uvedené významy pre COR^, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Ďalšiu podskupinu uvedených zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená atóm vodíka, hydrazinoskupinu, amínovú skupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu a kruh A má uvedený význam, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Ďalšiu podskupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny získané mono- a diacyláciou zlúčenín zo skupiny uvedenej v predchádzajúcom odseku.

V rámci uvedených významov jednotlivých všeobecných substituentov tu existujú ešte ďalšie podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich alkylovaných derivátov a ich acylovaných derivátov, pričom tieto podskupiny zahŕňajú napríklad:

a) zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila)

h) zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (Ilh.)

(Hg).

c) zlúčeniny všeobecného vzorca (líc)

(líc),

(Hd),

V uvedených všeobecných vzorcoch (Ila) až (Ilh) R' až R? majú vedené významy, Potrebné je uviesť, že všeobecné vzorce (Ila) až (Ilh) môžu byť zobrazené v rôznych tautomémych a pozičných izomémych formách, ako to bude uvedené ďalej. Uvedené všeobecné vzorce zahŕňajú všetky také alternatívne formy (pokiaľ nie je výslovne uvedené inak) a tiež ich soli, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli.

Je samozrejmé, že viaceré tu uvedené zlúčeniny môžu existovať a môžu byť zobrazené v rôznych pravých tautomémych formách (t.j. v prípade zlúčenín zodpovedajúcich zlúčenine všeobecného vzorca (I)) a pozičných izomémych formách (t.j. v prípade zlúčenín zodpovedajúcich acylovanému alebo alkylovanému derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I)), akými sú napríklad formy zodpovedajúce všeobecným vzorcom (III) a (Illa) až (IIIc)

e) zlúčeniny všeobecného vzorca (íle)

f) zlúčeniny všeobecného vzorca (Uf)

(ΙΠ) (IHa) (Illb)

g) zlúčeniny všeobecného vzorca (líg)

ktoré sú lautomémymi/pozičnvmi izomémymi formami vzorcov (I), (ľ), (I) zahŕňajúcich pyridazínový kruh. S cieľom zjednodušiť budú výrazy tautomér, tautomérna forma atď. ďalej použité na označenie tak pozičných izomérov, ako aj pravých tautomérov. Potrebné je uviesť, že tautoméme formy týchto zlúčenín môžu tiež existovať v prípade, keď R³ znamená hydroxyskupinu, tiohydroxyskupinu, amínovú skupinu alebo alkylaminovú skupinu, a príklady týchto foriem ilustrujú všeobecné vzorce (Illd) a (Ille).

Je samozrejmé, že od zlúčenín všeobecných vzorcov (Hla) až (Ille) môžu byť odvodené rôzne pozičné izoméry v prípade, keď sa zodpovedajúce pravé tautoméme formy nachádzajú v alkylovanej alebo acylovanej forme. Potrebné je zdôrazniť, že pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, zahŕňajú jednotlivé zobrazené štruktúry vždy všetky tautoméme a pozičné izoméme formy.

Je zrejmé, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetricky substituovaný uhlíkový atóm a môžu existovať a byť izolované v opticky aktívnej forme alebo vo forme racemickej zmesi. Okrem toho je potrebné uviesť, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako napríklad tie, ktoré obsahujú dvojitú väzbu, môžu existovať a byť izolované v separátnych stereoizomémych formách (E a Z). Niektoré zlúčeniny môžu mať polymorfiu. Je samozrejmé, že vynález zahŕňa ľubovoľnú z uvedených racemických, opticky aktívnych, polymorfných alebo stereoizomérnych foriem alebo ich zmesí, ktoré majú vlastnosti použiteľné pri liečení neurodegeneratívnych porúch. Pokiaľ ide o prípravu uvedených foriem, sú veľmi dobre známe spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem (napríklad štiepením racemickej formy alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových látok) a individuálnych stereoizomérov E a Z (napríklad chromatografickým delením ich zmesi). Taktiež sú známe štandardné testy (budú opísané ďalej) na stanovenie neuroprotekčných vlastností uvedených zlúčenín.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia neurologických porúch, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcom, ktoré takéto liečenie potrebujú, podá účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo už opísanej farmaceutickej kom pozície.

Aj keď nie je vhodné viazať sa na akúkoľvek konkrétnu teóriu, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R* a/alebo R² znamenajú acylové zvyšky, alebo zlúčenina, ktorá je tvorená iným acylovým derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (vrátane niektorej z rôznych pozičných izomémych foriem, ktoré budú opísané v nasledujúcom texte) sú účinné nielen samé osebe, ale aj potom, keď dôjde k odštiepeniu acylového zvyšku (alebo dvoch acylových zvyškov v prípade diacylových zlúčenín) in vivo. Taktiež je možné, že niektorý acylovaný derivát je sám o sebe farmaceutický neúčinný a že sa stáva farmaceutický aktívnym až po odštiepení in vivo jedného alebo dvoch acylových zvyškov, pričom taký derivát predstavuje prekurzor farmaceutický účinnej látky.

Všeobecne výrazy alkylová skupina a alkoxylová skupina zahŕňajú tak priame, ako aj rozvetvené radikály, a individuálne skupiny, ako napríklad propylová skupina alebo propoxylová skupina zahŕňajú iba zodpovedajúce skupiny s priamym uhlíkovým reťazcom (normálne), zatiaľ čo sú zvlášť označené skupiny s rozvetveným uhlíkovým reťazcom, ako napríklad izopropylová skupina alebo izopropoxylová skupina.

Pod pojmom atóm halogénu sa tu rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.

Špecifické významy alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, scŕ-butylová skupina a íerc-butylová skupina.

Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá obsahuje dvojitú alebo trojitú väzbu, sú vinylová skupina, 2-propenylová skupina (t.j. alylová skupina), 2-propinylová skupina (t.j. propargylová skupina), 2-butenylová skupina a 3-butenylová skupina.

Špecifickými významami alkoxylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, izobutoxylová skupina a tercbutoxylová skupina.

Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atómami sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sei-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, izohexylová skupina, heptylová skupina, izoheptylová skupina, oktylová skupina, 2,2,4-trimetylpentylová skupina, nonylová skupina, izononylová skupina, decylová skupina, izodecylová skupina, undecylová skupina, izoundecylová skupina, dodecylová skupina a izododecylová skupina.

Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá obsahuje dvojitú alebo trojitú väzbu, sú vinylová skupina, 2-propenylová skupina (t.j. alylová skupina), 2-propinylová skupina (t.j. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina, 6-heptinylová skupina, 7-oktenylová skupina, 7-oktinylová skupina, 11-dodecenylová skupina a 11-dodecinylová skupina.

Špecifickými významami fenylovej skupiny substituovanej 0 až 3 substituentmi sú fenylová skupina, 2-halogénfenylová skupina, 3-halogénfenylová skupina, 4-halogénfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 26

-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina,2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina,4-nitrofenylová skupina, 2-metylfenylová skupina,3-metylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 2-etylfenylová skupina, 3-etylfenylová skupina, 4-etylfenylová skupina, 2-propylfenylová skupina, 3-propylfenylová skupina, 4-propylfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 2-etoxyfenylová skupina, 3-etoxyfenylová skupina, 4-etoxyfenylová skupina, 2-propoxyfenylová skupina, 3propoxyfenylová skupina, 4-propoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogénfenylová skupina, 3-halogén-4-hydroxyfenylová skupina a 3,5-dihalogén-4-hydroxyfenylová skupina.

Špecifickými významami fenylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a ktorá je substituovaná 0 až 3 substituentmi, sú benzylovú skupina, fenyletylová skupina, fenylpropylová skupina, fenylbutylová skupina, 2-halogénbenzylová skupina, 3-halogénbenzylová skupina, 4-halogénbenzylová skupina,

2- aminobenzylová skupina, 3-aminobenzylová skupina, 4-aminobenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina, 3-kyanobenzylová skupina, 4-kyanobenzylová skupina, 2-etylbenzylová skupina, 3-etylbenzylová skupina, 4-etylbenzylová skupina, 2-propylbenzylová skupina, 3-propylbenzylová skupina, 4-propylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 3-hydroxybenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, 2-metoxybenzylová skupina,

3- metoxybenzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 2-etoxybenzylová skupina, 3-etoxybenzylová skupina, 4-etoxybenzylová skupina, 2-propoxybenzylová skupina, 3-propoxybenzylová skupina, 4-propoxybenzylová skupina, 3,5-dihalogénbenzylová skupina, 3-halogén-4-hydroxybcnzylová skupina a 3,5-dihalogčn-4-hydroxybcnzylová skupina.

Špecifické významy pyridylovej skupiny zahŕňajú 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina.

Špecifickými významami pyridylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 uhlíkových atómov, sú 2-pyridylmetylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-pyridyletylová skupina, 3-pyridyletylová skupina, 4-pyridyletylová skupina, 2-pyridylpropylová skupina, 3-pyridylpropylová skupina,

4- pyridylpropylová skupina, 2-pyridylbutylová skupina, 3-pyridylbutylová skupina, 4-pyridylbutylová skupina, 2-pyridyloktylová skupina, 3-pyridyloktylová skupina, 4-pyridyloktylová skupina, 2-pyridylnonylová skupina, 3-pyridylnonylová skupina a 4-pyridylnonylová skupina.

Špecifickými významami perfluóralkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami sú trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina a heptafluórpropylová skupina.

Špecifickými významami alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami substituovanej trifluórmetylovou skupinou sú trifluórmetylmetylová skupina, 2-trifluórmetyletylová skupina, 1-trifluórmetyletylová skupina a 3-trifluórmetylpropylová skupina.

Špecifickými významami 4- až 7-členných kruhov obsahujúcich dusík sú piperidino-skupina, pyrolidinylová skupina a azetidinylová skupina.

Špecifickejšie významy alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylovú skupina, butylová skupina, izobutylovú skupina, sefc-butylovú skupina a terc-butylová skupina.

Špecifickejšími významami alkylovej skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, sú metylovú skupina, etylová skupina, alylová skupina, etinylová skupina a propargylová skupina.

Špecifickejšie významy alkylovej skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atómami zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, izoheptylovú skupinu, oktylovú skupinu, 2,2,4-trimetyl-pentylovú skupinu, nonylovú skupinu, izononylovú skupinu, decylovú skupinu a izodecylovú skupinu.

Špecifickejšími významami alkylovej skupiny s 1 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá obsahuje dvojitú alebo trojitú väzbu, sú 2-propenylová skupina (t.j. alylová skupina), 2-propinylová skupina (t.j. propargylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4-pentinylová skupina, 5-hexenylová skupina, 5-hexinylová skupina, 6-heptenylová skupina a 6-heptinylová skupina.

Špecifickejšími významami fenylovej skupiny substituovanej 0 až 3 substituentmi sú fenylovú skupina, 2-halogénfenylová skupina, 4-halogénfenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 2-hydroxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-kyanofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 2-nitrofenylovú skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-metylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,5-dihalogénfenylová skupina a 3,5-dihalogén-4-hydroxyfenylová skupina.

Špecifickejšími významami fenylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a ktorá je substituovaná 0 až 3 substituentmi, sú benzylovú skupina, fenyletylová skupina, 2-halogénbenzylová skupina, 4-halogénbenzylová skupina, 2-kyanobenzylová skupina, 4-kyanobenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina,

4-nitrobenzylová skupina, 2-metylbenzylová skupina, 4-metylbenzylová skupina, 2-hydroxybenzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina, 2-metoxybenzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, 3,5-dihalogénbenzylová skupina a 3,5-dihalogén-4-hydroxybenzylová skupina.

Špecifickejšími významami pyridylalkylovej skupiny, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 12 uhlíkových atómov, sú 2-pyridylmetylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-pyridyletylová skupina, 3-pyridyletylová skupina a 4-pyridyletylová skupina.

Špecifickejšie významy atómu halogénu zahŕňajú atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Špecifickejšími významami perfluóralkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami sú trifluórmetylová skupina a pentafluóretylová skupina.

Špecifickejšími významami 4- až 7-členného kruhu obsahujúceho atóm dusíka sú piperidino-skupina a pyrolidinylová skupina.

Špecifickejšími významami alkylovej skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná trifluórmetylovou skupinou, sú trifluórmetylmetylová skupina a 2-trifluórmetyletylová skupina.

Špecifickejšími významami všeobecného substituenta m sú 1 až 4.

Špecifickejšími významami všeobecného substituenta n sú 1 až 4.

Špecifickejšími významami všeobecného substituenta p sú 1 až 4.

Výhodné acylačné činidlá všeobecného vzorca R^COX'

SK 280336 Β6 zahŕňajú anhydridy organických karboxylových kyselín (t.j. všeobecného vzorca R^CO-OOCOR^), halogenidy karboxylových kyselín, najmä chloridy (t.j. všeobecného vzorca R®COC1) a karbamoylhalogenidy, najmä chloridy všeobecného vzorca R^NCOCI (kde R® znamená NR§2)·

Výhodné významy všeobecných substituentov r' a R^ zahŕňajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, karboxyetylovú skupinu, karboxypropylovú skupinu, metoxykarbonylmetylovú skupinu, metoxykarbonyletylovú skupinu, etoxykarbonylmetylovú skupinu, etoxykarbonyletylovú skupinu, aminokarbonylmetylovú skupinu, aminokarbonyletylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu, fenylpropionylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridylacetylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, pyridylacetylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, izovalerylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 2-aminopropionylovú skupinu a 2-(1 -piperazinojpropionylovú skupinu.

Výhodnejšími významami všeobecných substituentov rI a _sú _atóm vodíka, metylovú skupina, etylová skupina, karboxymetylovú skupina, karboxyetylovú skupina, aminokarbonylmetylová skupina, acetylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylpropionylovú skupina, pivaloylovú skupina, izobutyrylovú skupina, izovalerylovú skupina a benzoylovú skupina.

Výhodnejšími významami všeobecného substituenta r3 sú atóm vodíka, hydroxy-skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, tiohydroxyskupina, mctyltioskupina, etyltio-skupina, propyltioskupina, amínová skupina, karboxymetoxylová skupina, karboxyetoxylová skupina, karboxypropoxylová skupina, metoxykarbonylmetoxylová skupina, etoxykarbonylmetoxylová skupina, propoxykarbonylmetoxylová skupina, metoxykarbonyletoxylovú skupina, etoxykarbonyletoxylová skupina, karboxymetylaminová skupina, karboxyetylaminová skupina, karboxypropylaminová skupina, metoxykarbonylmetylaminová skupina, etoxykarbonylmetylaminová skupina, propoxykarbonylmetylaminová skupina, metoxykarbonyletylaminová skupina, etoxykarbonyletylaminová skupina, propoxykarbonyletylaminová skupina, metoxykarbonylpropylaminová skupina, etoxykarbonylpropylaminová skupina, propoxykarbonylpropylaminová skupina, karboxymetyltio-skupina, karboxyetyltio-skupina, karboxypropyltio-skupina, metoxykarbonylmetyltio-skupina, etoxykarbonylmetyltio-skupina, propoxykarbo-nylmetyltio-skupina, metoxykarbonyletyltio-skupina a etoxykarbonyletyltio-skupina.

Výhodnejšími významami všeobecného substituenta Fp sú atóm vodíka, hydroxy-skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, tiohydroxylová skupina, metyltio-skupina, etyltio-skupina, amínová skupina, karboxymetoxylová skupina, karboxyetoxylová skupina, metoxykarbonylmetoxylová skupina, etoxykarbonylmetoxylová skupina, metoxykarbonyletoxylovú skupina, etoxykarbonyletoxylová skupina, karboxymetylaminová skupina, karboxyetylaminová skupina, metoxykarbonylmetylaminová skupina, etoxykarbonylmetylaminová skupina, metoxykarbonyletylaminová skupina, etoxykarbonyletylaminová skupina, karboxymetyltioskupina, karboxyetyltio-skupina, metoxykarbonylmetyltio-skupina, etoxykarbonylmetyltio-skupina, metoxykarbonyletyltio-skupina a etoxykarbonyletyltio-skupina.

Najvýhodnejšími významami všeobecného substituenta R^ sú atóm vodíka a skôr uvedené výhodnejšie významy, v ktorých je zvyšok všeobecného substituenta R^ pripojený ku kruhovému systému cez atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry, vrátane hydroxy-skupiny, tiohydroxy-skupiny, amínovej skupiny, karboxymetoxylovej skupiny, karboxyetoxylovej skupiny, metoxykarbonylmetoxylovej skupiny, etoxykarbonylmetoxylovej skupiny, karboxymetylamínovej skupiny, karboxyetylamínovej skupiny, metoxykarbonylmetylamínovej skupiny, etoxykarbonylmetylaminovej skupiny, karboxymetyltio-skupiny, karboxyetyltio-skupiny, metoxykarbonylmetyltio-skupiny a etoxykarbonylmetyltio-skupiny.

Výhodné významy všeobecných substituentov R^ až R^ zahŕňajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, aminovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, trifluórmetylmetylovú skupinu, nitro-skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylová skupinu, propoxylovú skupinu a kyano-skupinu.

Výhodnejšími významami všeobecných substituentov R^ až R^ sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylovú skupina, etylová skupina, trifluórmetylová skupina, nitro-skupina, metoxylová skupina, amínová skupina a kyanoskupina.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca sú:

a) 7-chiór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión,

b) 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión,

c) 7-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión,

d) 7,9-dibróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l ,4-dión,

e) 7-chlór-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-

- [4,5 -bjchinolín-1,4-dión,

f) 7-bróm-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-[5,5-b]chinolín-1,4-dión,

g) 7-chlór-9-jód-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión,

h) 7-bróm-9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión,

i) 7-chlór-2,3-dihydropyridazino [4,5-b] chinolín-1,4-dión,

j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión,

k) 9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión,

l) 9-chlór-7-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-[4,5-b]chinolin-l,4-dión,

m) 3-acetyl-l-(acetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino-[4,5-b]chinolin-4(3H)-ón,

n) 7-chlór-10-hydroxy-l-(3-fenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón,

o) 3 -acetyl-1 -(acetyloxy)-7,9-dichlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón.

Pyridazíndióny všeobecného vzorca (I) a ich alkylované a acylované deriváty môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú známe na prípravu štruktúrne analogických zlúčenín. Tieto spôsoby prípravy pyridazindiónových zlúčenín všeobecného vzorca (I) spadajú tiež do rozsahu vynálezu a sú ďalej bližšie definované, pričom uvedené generické skupiny majú uvedené významy, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak. Tieto spôsoby zahŕňajú:

a) s cieľom prípravy alkylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zodpovedajúcim alkylačným činidlom, akým je halogenid všeobecného vzorca R'“X, v ktorom R^² má význam požadovaný pre r' alebo R² a X znamená konvenčnú odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Reakcia môže byť uskutočnená vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, a v prítomnosti zásady, akou je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan lítny, uhličitan draselný a uhličitan sodný), hydrid alkalického kovu alebo alkoxid alkalického kovu, akým je metoxid sodný alebo etoxid sodný;

b) s cieľom prípravy acylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) so zodpovedajúcim acylačným činidlom všeobecného vzorca R³COX', v ktorom X' znamená konvenčnú odštiepiteľnú skupinu, akou je atóm halogénu (napríklad atóm chlóru), skupina všeobecného vzorca OCOR^ (t.j. acylačným činidlom je (symetrický) anhydrid) alebo 1-imidazolylová skupina. Reakcia môže byť uskutočnená vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, pyridín, kyselina octová (najmä v prípade, keď je acylačným činidlom anhydrid, akým je anhydrid kyseliny octovej) alebo tetrahydrofurán, a v prítomnosti zásady, akou je pyridín (ak sa použije odlišné rozpúšťadlo) alebo trietylamín. Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote od asi laboratórnej teploty do teploty asi 100 “C. Všeobecne sa používa prebytok acylačného činidla s cieľom získania monoacylovaného produktu (napríklad trojnásobný prebytok) a veľký prebytok acylačného činidla (napríklad desaťnásobný prebytok) s cieľom získania diacylovaného alebo triacylovaného produktu. V prípade, že sa pripravujú di- a triacylované produkty, potom môžu byť získané ich zmesi. Jednotlivé produktové zložky môžu byť potom rozdelené konvenčnými separačnými technikami, akými sú napríklad chromatografia a rekryštalizácia;

c) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV)

v ktorom R^³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, s hydrazínom;

d) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uzavretie kruhu zodpovedajúce 2,3-bishydrazinokarbonylchinolínu všeobecného vzorca (IVa)

A

CONHNH₂

CONHNH₂ (IVa)

e) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená amínovú skupinu reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb) nh_{2 o} *Q.> “

O s hydrazínom;

f) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (IV) so zodpovedajúcim substituovaným hydrazínom všeobecného vzorca R'HNNHR², v ktorom R' a/alebo R² zodpovedá alkylovým skupinám alebo atómu vodíka s výhradou, že aspoň jeden z Rl a R² znamená alkylovú skupinu. V prípade, že sa použije nesymetrický hydrazín, v ktorom sú R¹ a R² napríklad tvorené odlišnými alkylovými skupinami, alebo iba monoalkylhydrazín, potom sa získa zmes alkylovaných produktov. Takéto zmesi je potom možné rozdeliť štandardnými technikami, ktoré sú na tieto ciele známe (napríklad chromatografia alebo rekryštalizácia);

g) s cieľom prípravy monoacylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) hydrolýzu zodpovedajúcej diacyl-zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ');

h) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ je acylované a znamená karboxylakylaminovú skupinu, hydrolýzu zodpovedajúceho esteru, v ktorom R³znamená (C[_3)alkylkarboxyalkylamínovú skupinu.

Ak východiskové látky na uvedené postupy nie sú komerčne dostupné, potom môžu byť tieto východiskové látky pripravené známymi postupmi na prípravu štruktúrne analogických zlúčenín alebo postupmi, ktoré sú analogické s opísanými postupmi alebo postupmi opísanými v ďalej zaradených príkladoch.

Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (I) na použitie pri postupoch, ktoré boli opísané v uvedených odsekoch a), b) alebo e), môže byť získaná reakciou zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV) s (nesubstituovaným) hydrazínom.

Zlúčenina pripravená acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s acylačným činidlom, v ktorom R® znamená NR§2, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená amínovú skupinu, s karbamoylhalogenidom všeobecného vzorca XCONR^, v ktorom X znamená atóm halogénu. Výhodným karbamoylhalogenidom je karbamoylchlorid. Alternatívne môže byť požadovaná zlúčenina, v ktorej jeden z R® znamená atóm vodíka a druhý R§ neznamená atóm vodíka, pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³znamená amínovú skupinu, s izokyanátom všeobecného vzorca RSNCO. Reakcia s cieľom prípravy požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môže byť uskutočnená vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, pri teplote všeobecne v rozsahu od 85 do 115 °C.

Niektoré diestery všeobecného vzorca (IV) na použitie pri postupe opísanom v odseku b) alebo na použitie pri reakcii s nesubstituovaným hydrazínom s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie pri postupe, opísanom v odseku a), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) s vhodnou zásadou, akou je alkoxid alkalického kovu (napríklad rerc-butoxid draselný) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je /erc-butanol, s cieľom uzavretia kruhu a získaním požadovaného diesteru

H

V uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (V) má všeobecný substituent Y ďalej uvedené významy zodpovedajúce požadovanému významu všeobecného vzorca R⁵:

a) CHO v prípade, keď požadovaným významom R⁵ je atóm vodíka,

b) COOR¹⁵, kde R¹⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 alkylovými skupinami v prípade, že požadovaným významom R⁵ je hydroxy-skupina (alebo jej tautomémy oxoekvivalent); je potrebné uviesť, že môžu byť použité alkylestery, ale tieto vyššie alkylestery neposkytujú pri syntéze žiadnu výhodu,

c) CSOR¹⁵ alebo ČSSR¹⁵ v prípade, keď požadovaným významom R⁵ je tiohydroxy-skupina (SH), a

d) CN v prípade, keď požadovaným významom R⁵ je amínová skupina.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V) môže byť použitá na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) bez izolácie z reakčnej zmesi.

Diester všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁵ znamená hydroxyskupinu (alebo jej tautomémy oxo-ekvivalent), môže byť pripravený priamou reakciou anhydridu kyseliny izátovej všeobecného vzorca (VII),

O

H so sodnou alebo draselnou soľou (Cj.j)dialkylesteru (napríklad dietylesteru) kyseliny 2-oxojantárovej vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid.

Diester všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁵ znamená tiohydroxy-skupinu, môže byť pripravený reakciou zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁵ znamená hydroxy-skupinu, s Lawessonovým reakčným činidlom (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je toluén alebo dimetoxyetán, pri teplote 50 až 110 °C.

Diester všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁵ znamená alkoxylovú skupinu, tioalkoxylovú skupinu alebo alkylamínovú skupinu, môže byť pripravený alkyláciou zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁵znamená hydroxy-skupinu, tiohydroxy-skupinu, alebo aminovú skupinu. Táto reakcia môže byť uskutočnená s použitím vhodného zodpovedajúceho alkylačnčho činidla, akým je alkylhalogenid, a vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, a v prítomnosti zásady, akou je uhličitan alkalického kovu. S použitím zodpovedajúcich alkylačných činidiel môžu byť analogickými postupmi pripravené analogické diestery; v ktorých R⁵ má iný význam ako alkoxylová skupina. Ak je napríklad žiaduce pripraviť zlúčeninu, O v ktorej R^J znamená etoxykarbonylmetoxylovú skupinu, potom môže byť táto zlúčenina pripravená alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁵ znamená hydroxy-skupinu, s použitím alkylačnčho činidla majúceho všeobecný vzorec CH3CH2OOCCH2X, v ktorom X znamená atóm halogénu.

2,3-Bishydrazinokarbonylchmolín všeobecného vzorca (IVa) môže byť získaný reakciou prebytku hydrazínu so zodpovedajúcim diesterom všeobecného vzorca (IV) za miernych podmienok vo vhodnom rozpúšťadle (akým je napríklad nižší alkohol, najmä etanol) a pri teplote od asi 20 do asi 50 °C.

Imid všeobecného vzorca (IVb) môže byť pripravený reakciou diesteru všeobecného vzorca (IV), v ktorom R⁵znamená atóm halogénu, akým je atóm chlóru alebo atóm brómu, s amoniakom.

Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom Y znamená CN, CHO, COOR¹⁵, CSOR¹⁵ alebo ČSSR¹⁵, môže byť pripravená reakciou zodpovedajúceho orto-amínu všeobecného vzorca (VI)

s dialkylacetyléndikarboxylátom, akým je dimetylacetyléndikarboxylát, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je alkohol s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Výhodným rozpúšťadlom je terc-butanol.

Uvedený orto-amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom Y znamená COOR¹⁵, môže byť pripravený esterifikáciou zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (Vla)

konvenčnými postupmi. Uvedená kyselina všeobecného vzorca (Vla) môže byť zasa pripravená deprotekciou (odstránenie ochrannej skupiny) zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIb)

(VIb), v ktorej je amínová skupina chránená konvenčnou ochrannou skupinou Pr (akou je napríklad íerc-butoxykarbonylová skupina t-BOC). Zlúčenina všeobecného vzorca (VIb) môže byť zasa pripravená postupne reakciou amidu všeobecného vzorca (VIc)

najskôr s dvoma ekvivalentmi organolítnej zlúčeniny (akou je napríklad terc-butyllítium) za vzniku dilítiovaného derivátu, ktorý môže byť potom karboxylovaný reakciou s oxidom uhličitým. Arnín všeobecného vzorca (VIc) môže byť pripravený chránením zodpovedajúceho (nechráneného) amínu konvenčnými postupmi.

Orto-amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom Y znamená skupinu COOR¹⁵, môže byť taktiež pripravený postupom, ktorý sa od bezprostredne opísaného postupu odlišuje v tom, že sa esterifikačný stupeň uskutoční s použitím zásady (akou je napríklad hydrid sodný), potom s alkylačným činidlom R¹⁵X pôsobí na chránenú kyselinu všeobecného vzorca (VIb) a nie na kyselinu všeobecného vzorca (Vla).

Orto-amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom Y zna lo mená skupinu COOR^, môže byť taktiež pripravený reakciou zodpovedajúceho anhydridu kyseliny izátovej všeobecného vzorca (VII) so zásadou (akou je hydroxid alkalického kovu) v alkoholovom rozpúšťadle všeobecného vzorca R^OII.

Anhydrid kyseliny izátovej všeobecného vzorca (VII) môže byť pripravený reakciou izatínu všeobecného vzorca (VIII),

O

H s oxidom chromitým v prítomnosti anhydridu kyseliny octovej, alebo s peroxykarboxylovou kyselinou, akou je horečnatá soľ kyseliny monoperoxyftalovej, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je kyselina octová.

Izatín všeobecného vzorca (VIII) môže byť pripravený cyklizáciou hydroxyiminoacetamidu všeobecného vzorca (IX) v koncentrovanej kyseline sírovej pri teplote 60 až 80

Uvedený hydroxyiminoacetamid všeobecného vzorca (IX) môže byť pripravený reakciou amínu všeobecného vzorca (X)

s chloralhydrátom v prítomnosti síranu sodného a hydroxylammhydrochloridu a vo vhodnom rozpúšťadle, akým je voda.

Je potrebné uviesť, že veľké množstvo východiskových látok na syntetické už skôr uvedené postupy je opísané vo vedeckej literatúre a/alebo sú tieto východiskové látky komerčne dostupné.

Príklady vhodných farmaceutický prijateľných solí sú soli vytvorené so zásadami, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľný katión, napríklad soli alkalických kovov (najmä lítne, sodné a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (najmä vápenaté alebo horečnaté soli), hlinité soli a amónne soli, ako aj soli s príslušnými organickými zásadami, akými sú napríklad cholínhydroxid, trietylamín, morfolín, piperidín, etyléndiamín, lyzín, etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, N-metyl-D-glukamín (meglumín), arginín a tris(hydroxymetyl)aminoetán. Výhodnými soľami sú cholínové a meglumínové soli. Zvlášť výhodné sú cholínové soli.

V prípade terapeutického použitia po mŕtvicovom stave je pyridazíndión všeobecného vzorca (I) alebo jeho alkylovaný alebo acylovaný derivát všeobecne podávaný vo forme vhodnej farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje už definovanú zlúčeninu podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, pričom táto farmaceutická kompozícia je prispôsobená na zvolený spôsob podania. Tieto farmaceutické kompozície tiež spadajú do rozsahu vynálezu. Môžu byť pripravené konvenčnými postupmi s použitím konvenčných farmaceutických po mocných látok a spojív a môžu sa vyskytovať v rôznych dávkovacích formách. Tak napríklad môžu mať formu tabliet, kapsúl a roztokov alebo suspenzií na perorálne podanie; formu čapíkov na rektálne podanie; formu sterilných roztokov a suspenzií na intravenózne alebo intramuskuláme injekcie alebo iníúzie; a formu prášku zmiešaného s farmaceutický prijateľnými inertnými pevnými riedidlami, akými je napríklad laktóza, na podanie insufláciou.

Podávaná dávka zlúčeniny podľa vynálezu sa bude meniť podľa používaných princípov v závislosti od spôsobu podania, závažnosti postischcmickej poruchy a veľkosti a veku pacienta. Všeobecne bude zlúčenina podľa vynálezu podávaná teplokrvnému živočíchovi (najmä človeku) v takom množstve, aby prijal účinnú dávku, ktorá sa všeobecne pohybuje od asi 0,01 do asi 100 mg zlúčeniny podľa vynálezu na kilogram telesnej hmotnosti pacienta. Ak sa uvedená zlúčenina podáva intravenózne, potom sa podáva v množstve asi 0,01 až asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Ak sa uvedená zlúčenina podáva perorálne, potom sa podáva v množstve asi 0,5 až asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti.

Je samozrejmé, že zlúčenina podľa vynálezu môže byť podávaná spolu s ostatnými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami a/alebo liečivami, ktoré sú so zlúčeninou podľa vynálezu kompatibilné. Zlúčeniny podľa vynálezu nemajú pri pokusných zvieratách ani v dávkach, ktoré predstavujú niekoľkonásobok minimálnej účinnej dávky, žiadne nežiaduce vedľajšie účinky.

Antagonizujúci účinok zlúčenín podľa vynálezu na úrovni glycínových receptorov NMDA-receptorového komplexu môže byť demonštrovaný aspoň jedným z testov z množiny zahŕňajúcej test stanovujúci väzbu pH]-glycínu na zodpovedajúci receptor (test A), dva funkčné testy in vitro, t.j. test merajúci glutamátom indukované kontrakcie bedrá morčaťa (test B) a test stanovujúci antagonizmus NMDA-indukovanej odozvy v hippocampových rezoch (test C), a test in vivo stanovujúci ischémiu indukovanú oklúziou karotídy pri gerbilách (test D).

Test A

Pri teste stanovujúcom väzbu [^Hj-glycínu na zodpovedajúce receptory sa z dospelých krysích samčekov Sprague-Dawley (s telesnou hmotnosťou asi 250 g) pripravia neuronálne synaptické membrány. Čerstvo vypreparovaná mozgová kôra a hippocampus sa homogenizujú v 0,32M sacharóze (llOmg/ml). Synaptozómy sa izolujú odstredením (1000 x g, 10 minút) a supematant sa peletuje (20 000 x g, 20 minút) a resuspenduje v dvakrát destilovanej vode. Získaná suspenzia sa potom odstreďuje počas 20 minút pri 8 000 x g. Rezultujúci supematant a žltohnedý povlak sa dvakrát premyjú (48 000 x g, 10 minút) a resuspendujú v dvakrát destilovanej vode. Finálne pelety sa rýchlo zmrazia (na kúpeli tvorenom zmesou suchého ľadu a etanolu) pod dvakrát deionizovanou vodou a skladujú sa pri teplote -70 °C.

V ten deň, keď sa uskutočňuje test, sa roztopené synaptické membrány homogenizujú v 50 mM tris(hydroxymetyl)aminometáncitrátu (pH 7,1) použitím tkanivového homogenizátora Brinmann Polytron (Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.). Tieto membrány sa potom inkubujú počas 20 minút pri teplote 37 °C s 0,04 % produktom Sufact-AMPS X100 (Pierce, Rocford, IL) v pufri, potom sa šesťkrát premyjú odstredením (48 000 x g, 10 minút) a resuspendovaním v pufri. Finálna peleta sa homogenizuje s cieľom testu stanovujúceho uvedenú väzbu v pufri v množstve 200 mg (mokrá hmotnosť/ml).

S cieľom väzby [^Hj-glycínu na N-metyl-D-aspa

SK 280336 Β6 rtátový receptor sa uvedené membrány suspendované v 50 mM tris(hydroxymetyl)aminometáncitrátu (pH 7,1) inkubujú počas 30 minút pri teplote 4 °C s 20 nM pH]-glycínom (40-60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA). S cieľom definovania nešpecifickej väzby sa použije

I mM glycin. Frakcie s viazaným [^Hj-glycínom sa od neviazaného glycínu oddelia v bunkovom izolátore Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) prevádzkovanom na báze filtrácie cez filter zo sklených vláken (Whatman GF/B od firmy Brandel,Gaithersburg, MD) predimpregnovaný 0,025 % polyetylénimínom. Vzorka zadržaná na sklenom filtri sa trikrát prepláchne celkovým množstvom 2,5 ml ľadovo chladeného pufra. Množstvo viazanej rádioaktivity sa stanoví kvapalinovou scintilačnou metódou. Hodnoty ICjq sa získajú z regresie na báze najmenších štvorcov logaritmickej transformácie dát. Typické hodnoty ICjq zlúčenín podľa vynálezu sú obvykle nižšie ako 100 μΜ a sú ilustrované hodnotami stanovenými pre zlúčeninu z príkladu 2 (ICjq = 0,24 μΜ), zlúčeninu z príkladu 4 (ICjq = 0,08 μΜ) a zlúčeninu z príkladu 11 (ICjq = 8,5 μΜ).

Test B

Metodika testu stanovujúceho glutamátom vyvolané kontrakcie bedrá morčaťa je opísaná Luzzom a kol. v Br.J.PharmacoL, 95, 1271-1277 (1989). Pozdĺžny sval a myenterický pletenec pridružený k tomuto svalu sa vypreparujú a umiestnia do okysličovaného modifikovaného Krebs-Henseleitovho roztoku (118 nm NaCl, 4,7 mM KC1,

2,5 mM CaCl₂, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCOj a

II mM glukóza). Tkanivá sa potom zavesia na sklené tyčinky v orgánovom kúpeli pod pokojovým napätím 0,5 g. Po začiatočnej depolarizácii 80 mM draselnými iónmi s cieľom likvidácie možnej blokády NMDA-receptorového kanálového komplexu horčíkom sa vyvolajú šklbavé odozvy podaním 100 μΜ glutamátu. Izometrické mechanické odozvy sa zaznamenávajú. Pred pridaním testovaných zlúčenín (aspoň 2 hodiny) sa tkanivá uvedú do rovnovážneho stavu.

Vynesie sa krivka odozva-dávka účinku testovanej zlúčeniny na veľkosť glutamátom vyvolaných kontrakcií. Glutamátom vyvolané kontrakcie sa generujú v 20 minútových intervaloch, pričom testovaná zlúčenina sa pridá 5 minút pred glutamátom. Veľkosť kontrakcie pri každej dávke testovanej zlúčeniny sa vyjadrí vzhľadom na tretiu kontrakciu (kontrolnú) vyvolanú iba samotným 100 pm v takom istom tkanivovom kúpeli. Hodnoty IC50 sa získajú z regresie na báze najmenších štvorcov logaritmickej transformácie dát.

Po poslednej kontrakcii v rámci získania krivky dávka-odozva sa do kúpeľa 10 minút po predchádzajúcom pridaní glutamátu pridá 100 pm glycínu. Po desiatich minútach sa pridá stanovená dávka ICjq až ICjq testovanej zlúčeniny a po ďalších desiatich minútach sa pridá glutamát s cieľom vyvolania kontrakcií. Glycínový zvrat je schopnosť glycínu uplatňovať sa proti testovanej zlúčenine a inhibovať jej účinok prejavujúci sa inhibíciou uvedených kontrakcií. Typické hodnoty ICjq sú obvykle nižšie ako 1000 pM a sú ilustrované hodnotami stanovenými pre zlúčeninu z príkladu 2 (IC50 = 2,1 pM), pre zlúčeninu z príkladu 4 (IC₅₀ = 2,3 pM) a pre zlúčeninu z príkladu 11 (lC₅₀ = 86 pM).

Test C

Charakterizácia zlúčeniny ako glycínového antagonizujúceho činidla pri teste s rezmi hippocampu je závislá 1. od schopnosti uvedenej zlúčeniny inhibovať NMDA-receptorom mediovanú synaptickú transmisiu v rezoch hippocampu a 2. od následného zvratu týchto inhibičných účinkov D-serínom. Všetky experimenty boli uskutočnené pri nízkej koncentrácii horečnatého iónu (Mg⁺⁺) s cieľom demaskovania NMDA-receptora, ktorý je pri normálnych hladinách horečnatého iónu blokovaný, v dôsledku čoho sa nezúčastní synaptickej transmisie.

Metodika testu s rezmi hippocampu je nasledujúca. Priečne rezy hippocampu sa získajú z krysích samčekov Sprague-Dawley majúcich telesnú hmotnosť v rozsahu 80 až 150 g. Krysám sa oddelí hlava a rýchlo vypreparovaný mozog sa uloží do chladného Krebs-Ringerovho roztoku, ktorý obsahuje 122,6 mM NaCl, 26,2 mM NaHCOj,

5,4 mM KC1,2,0 mM MgSO₄, NaH₂PO₄ 1,2 mM, 2,0 mM CaCl₂ a 10 mM D-glukózy. Hippocampus sa oddelí od okolitého tkaniva, potom sa z neho oddelia 495 pm tenké rezy, ktoré sa bezprostredne prevedú zvlhčovanou statickou medzifázovou komorou, v ktorej je atmosféra obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého a laboratórna teplota. Po jednohodinovej perióde, keď systém dospeje do rovnovážneho stavu, sa rezy umiestnia do malej perfúznej komory, kde sú úplne ponorené do okysličovaného kontinuálne prúdiaceho 2 mM Mg⁺⁺-perfuzátu (4 ml/min.) majúceho teplotu 33 °C, potom sa tento systém nechá počas 10 až 15 minút s cieľom dosiahnutia rovnovážneho stavu.

Pri elektrofyziologickej časti experimentu sa do radiálnej vrstvy CA3-bunkovej oblasti hippocampu umiestnia bipolárne wolfrámové elektródy, zatiaľ čo do CA1-bunkovej oblasti sa zavedie jednoduchá sklenená elektróda naplnená Krebs-Ringerovým roztokom. Do oblasti CA3 sa potom aplikuje nízkofrekvenčná stimulácia, ktorá vyvolá primárnu množinu maxím, zaznamenanú v oblasti CA1. Primárna množina maxím predstavuje súhrn násobku synaptických potenciálov mediovaných kviskvalátovým receptorom. Stimulačná intenzita sa nastaví tak, aby vyvolala primárnu množinu maxím s amplitúdou 1 až 4 mV a stimulačná intenzita sa potom udržiava v priebehu celého experimentu.

Keď sa obsah horečnatých iónov v períúznom médiu zmení z 1 mM na nulový obsah Mg⁺⁺, je primárna množina píkov sledovaná určitým množstvom sekundárnych množín píkov, ktorých existencia sa pripisuje demaskovaniu NMDA-mediovaných synaptických javov pri nulovej koncentrácii Mg⁺⁺. V priebehu premývania rezov hippocampu pri nulovej koncentrácii horečnatých iónov môžu byť účinky testovanej zlúčeniny kvalitatívne vyhodnotené meraním schopnosti testovanej zlúčeniny inhibovať sekundárnu množinu maxím. Účinok priameho pôsobenia NMDA a nepriameho pôsobenia NMDA (t.j. glycin) receptorových antagonistov môže byť tiež diferencovaný schopnosťou D-serínu reverzovať túto inhibíciu. Antagonizujúce činidlá glycínu, akými sú napríklad kyseliny 7-chlórkynurénová a IIA-966, budú inhibovať uvedenú sekundárnu množinu maxím a táto inhibícia je reverzovaná D-serínom, ktorý je agonizujúcim činidlom glycínu. Na rozdiel od toho nie je inhibícia spôsobená selektívnymi konkurenčnými NMDA receptorovými antagonizujúcimi činidlami, akými sú CPP a APV, alebo nekonkurenčnými NMDA receptorovými antagonizujúcimi činidlami, akými sú PCP aMK-801, reverzovaná D-serínom.

Pre danú testovanú zlúčeninu je test s rezmi hippocampu typicky vyhodnotený ako násobok, napríklad päťnáso bok, koncentrácie ICjq získanej pri teste B, pričom bolo zistené, že testovaná zlúčenina má inhibíciu glycínového antagonizmu pri použitej koncentrácii. Test s rezmi hippocampu potvrdzuje výsledky testu B. Typické koncentračné výsledky sú ilustrované napríklad pre zlúčeninu z príkladu 2 (5 μΜ, antagonizujúce činidlo, reverzované D-serínom).

Test D

Pri testovaní zlúčenín in vivo s použitím gerbilového ischemického modelu sa dospelé samice mongolských gerbíl (s telesnou hmotnosťou v rozsahu od 50 do 70 g) anestetizujú 2 až 3 % halotanom. Na krku sa im potom obnažia a okludujú mikroaneuryzmickými svorkami bilaterálne karotídové artérie. Po 10 minútach (pokiaľ nie je špecifikované) sa svorky odstránia, potom sa obnoví prietok krvi cez uvedené karotídové artérie a koža v mieste rezu sa znova zašije. Testované zlúčeniny sa podávajú intraperitoneálne tak pred, ako aj po oklúzii, napríklad 45 minút pred a 5 minút po oklúzii krčných tepien. Rovnakému zákroku sa podrobia aj kontrolné pokusné zvieratá s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa im krčné tepny neokludujú svorkami. Prvý deň po oklúzii (24 hodín) sa v priebehu dvoch hodín uskutočňuje pozorovanie celkového chovania zvierat a ich pohybovej aktivity. Po štyroch dňoch sa pokusné zvieratá utratia (odrezaním hlavy), vyberie sa im mozog, ktorý sa potom fixuje, rozdelí sa na rezy, ktoré sa zafarbia hematoxylín/eozínom a krezylovou violeťou.

V mozgových rezoch sa potom vyhodnotí neuronálne poškodenie hippocampu s použitím nasledujúcej vyhodnocovacej stupnice:

= normálne, bez poškodenia, = mierne poškodenie (do 25 %), obmedzené na okrajovú oblasť CA1, = stredné poškodenie (do 50 %), viditeľné poškodenie, obmedzené na menej ako polovicu oblasti CA1, = výrazné poškodenie (do 75 %), zahŕňajúce viac ako polovicu oblasti CA1, = poškodenie siahajúce až za oblasť CA1.

Z každého mozgu pokusného zvieraťa sa vyhodnotia 7 pm rezy. V prípade zistenia asymetrického poškodenia predstavuje prisúdená známka z uvedenej stupnice priemer z dvojstranného vyhodnotenia. Pre každú skupinu pokusných zvierat sa vypočíta priemerná známka, pričom priemerná známka skupiny pokusných zvierat, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina, sa porovná s použitím WilcoxonRankovho sumarizačného testu so známkou pokusných zvierat, ktorým bolo podané iba vehikulum bez testovanej zlúčeniny.

Typické výsledky tohto testu pre zlúčeniny podľa vynálezu sú nasledujúce: v prípade zlúčenín z príkladu 2 a 4 je dosiahnutých viac ako 70 % neuronálnej protekcie (v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat) a v prípade zlúčeniny z príkladu 11 je dosiahnutých 60 % neuronálnej protekcie v prípade, že sa uvedené zlúčeniny podávajú intraperitoneálne v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podľa uvedeného režimu.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia vynálezu, pričom tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Je potrebné uviesť, že niektoré určenia zlúčenín uvedené v príkladoch sú hypotetické, pričom sú v týchto prípadoch uvedené aplikovateľné alternatívne štruktúry. V týchto prípadoch sú taktiež uvedené úplné metodiky a pomocné fyzikálne a spektroskopické údaje. V nasledujúcich príkladoch, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak,

i) teploty sú uvedené v stupňoch Celzia; operácia sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote, t.j. pri teplote v rozsahu 18 až 25 °C;

ii) odparenie rozpúšťadla sa uskutočňuje v rotačnej odparke pri zníženom tlaku (600 až 4000 Pa) pri teplote kúpeľa až 60 °C;

iii) flash chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel (art.9385) a stĺpcová kvapalinová chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel 60 (art.7734); tieto materiály sú komerčne dostupné od firmy E.Merck, Darmstadt, Spolková republika Nemecko; chromatografia na tenkej vrstve na silikagélových doskách s hrúbkou 0,25 mm Analtoch GHLF (art.21521), ktoré sú komerčne dostupné od firmy Analtech, Newark, DE, USA;

iv) všeobecne je priebeh reakcií sledovaný chromatografiou na tenkej vrstve, pričom reakčné časy sú uvedené iba na ilustráciu;

v) teploty topenia sú nekorigované a symbol (rozkl.) znamená, že pri topení zlúčeniny dochádza súčasne k jej rozkladu; uvedené teploty topenia sú teplotami topenia, ktoré boli stanovené pre zlúčeniny pripravené opísanými spôsobmi; v dôsledku prípadnej polymorfie môžu byť v niektorých prípadoch izolované látky s rôznymi teplotami topenia;

vi) všetky konečné produkty boli pri chromatografii na tenkej vrstve pozorované v podstate čisté a majú taktiež uspokojivé nukleárne magnetickorezonančné spektrá a výsledky mikroelementámej analýzy;

vii) výťažky sú uvedené iba na ilustráciu;

viiijznížené tlaky sú uvedené ako absolútne tlaky v Pascaloch (Pa); ostatné tlaky sú uvedené ako namerané tlaky v baroch;

ix) pomery rozpúšťadiel v zmesiach sú uvedené v objemových pomeroch;

x) v príkladoch zahŕňajúcich diacylované produkty sa predpokladá, že produkty zodpovedajú všeobecnému vzorcu (1).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

2,3-Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

K miešanej suspenzii dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,00 g, 3,83 mmol, pripravený postupom, opísaným H.Bierom a W. Seelenom v Liebigs Ann. Chem. 1976, 1972) v etanole (15 ml) sa pridá hydrazínhydrát (9,64 g, 193 mmol), potom sa pevný podiel rozpustí. Získaný roztok sa zohrieva počas troch hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom v priebehu tohto času sa vylúči hutná zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný žltý podiel sa premyje etanolom a potom éterom. Po vysušení na vzduchu sa získa 0,99 g hydrazínovej soli 2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5b]chinolín-1,4-diónu. Tento produkt sa povarí v ľadovej kyseline octovej (40 ml), potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a získaná zmes sa sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje niekoľkými dávkami etylacetátu a potom éterom. Po vysušení na vzduchu sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme pevného žltého produktu.

Výťažok: 0,72 g (82 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 230 (M+H), elementárna analýza: C||HyNjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,65 3,08 18,03 nájdené 57,54 3,26 18,64 ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,23 (s, 1H, vymeniteľný), 12,57 (s, 1H, vymeniteľný), 12,39 (s, 1H, vymeniteľný), 8,28 (d, J=7,9Hz, IH), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,6 Hz, 1H).

Príklad 2

7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

K miešanej zmesi dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,50 g, 5,07 mmol) v etanole (15 ml) sa pridá hydrazinhydrát (12,7 g, 254 mmol). Získaný roztok sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom v priebehu tohto času sa vylúči hutná zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa potom sfiltruje a izolovaný žltý pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší, pričom sa získa hydrazínová soľ 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazinor4,5-b]chinolín-l,4-diónu. Tento produkt sa potom v kyseline octovej (40 ml) zohrieva do mierneho varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa reakčná zmes po ochladení na laboratórnu teplotu sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Po vysušení tohto produktu za vákua (50 °C) sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 1,20 g (90 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: CjjHgClNjOj.OJS H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,61 2,38 15,78 nájdené 49,57 2,35 15,59 * H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 250 MHz, DMSO-dg 13,23 (s, 1H, vymeniteľný), 12,45 (s, 1H, vymeniteľný), 12,29 (s, III, vymeniteľný), 8,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,6 Hz, 1H).

Východiskový dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom,

a) Dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát Miešaná zmes metyl-2-amino-4-chlórbenzoátu (2,50 g,

13,5 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (2,05 g,

14,4 mmol) v íerc-butanole (22 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 7 hodín. Po dodatočnom pridaní dimetylacetyléndikarboxylátu (1,16 g,8,13 mmol) a zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5-hodiny sa reakčná zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a v jednej dávke sa k nej pridá /erc-butoxid draselný (1,56 g, 13,9 mmol). Vylúči sa zrazenina a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny. Zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu, ktorý sa potom premyje íerc-butanolom a éterom. Pevný podiel sa rozpustí vo vode a okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči zrazenina. Získaná zmes sa extrahuje metylénchloridom a zlúčené extrakty sa premyjú soľankou a vodou, vysušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a filtrát sa zahustí, pričom sa získa zelený pevný produkt. Rekryštalizáciou tohto produktu z metanolu sa získa dimctyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát vo forme belavého pevného produktu. Výťažok: 1,15 g (28,9%), teplota topenia: 232 až 233 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 296 (M+H), elementárna analýza: CijHiqCINOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,81 3,41 4,74 nájdené 52,75 3,47 4,69.

Príklad 3 9-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypiridazino[4,5-b]-chinolín-1,4-dión

K miešanej suspenzii dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (0,500 g, 1,69 mmol) v etanole (5 ml) sa pridá hydrazinhydrát (4,2 g, 84,5 mmol), potom sa pevný podiel rozpustí. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, pričom sa v priebehu tohto času vylúči zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a izolovaný žltý pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší, pričom sa získa hydrazínová soľ 9-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1.4-diónu (0,43 g). Produkt sa potom v kyseline octovej (15 ml) zohrieva do mierneho varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a reakčná zmes sa sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje kyselinou octovou a vysuší, pričom sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 0,270 g (60,0 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: Cj ] HgCINjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,12 2,29 15,94 nájdené 50,09 2,53 16,13.

^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,18 (s, 1H, vymeniteľný), 12,42 (s, 1H, vymeniteľný), 8,12 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,7 Hz, 1H).

Východiskový dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 5-Chlór-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión

K miešanému teplému (50 °C) roztoku kyseliny 2-amino-6-chlórbenzoovej (2,00 g, 11,7 mmol) v tetrahvdrofuráne (20 ml) sa pridá bis(trichlórmetyl)karbonát (1,20 g, 4,10 mmol). Za silného uvoľňovania plynu sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a zrazenina a oddelí filtráciou, potom sa premyje éterom. Po vysušení na vzduchu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 2,0 g (87 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 198 (M+H).

b) Metyl-2-amino-6-chlórbenzoát

K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,14 g,

3,5 mmol) v metanole (21 ml) sa pridá 5-chlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (8,5 g, 43,0 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 11,5 hodiny. Potom sa pridá ďalšie množstvo hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mmol) a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas ďalších 4 hodín. Získaný roztok sa po ochladení na laboratórnu teplotu naleje do vody, ktorá sa potom extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia, pričom sa ako zvyšok získa metyl-2-amino-6-chlórbenzoát vo forme hnedého oleja.

Výťažok: 6,50 g (81,5 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 186 (M+H).

c) Dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

Roztok metyl-2-amino-6-chlórbenzoátu (3,00 g, 16,2 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (2,64 g, 18,6 mmol)

SK 280336 Β6 v fórc-butanole (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá rerc-butoxid draselný (2,09 g, 18,6 mmol) v jednej dávke, čo spôsobuje vylúčenie zrazeniny. Po zohrievaní zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje sa s cieľom oddelenia pevného podielu. Získaný pevný podiel sa rozpustí vo vode a získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči zrazenina. Zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa dimetyl-5-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 3,84 g (80,2 %).

0,25 g podiel tohto produktu sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme belavého pevného produktu.

Hmotnosť vzorky: 0,152 g, teplota topenia: 174 až 176°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 296 (M+H), elementárna analýza: CjjHjqCINOj .0,01 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,78 3,41 4,73 nájdené 52,39 3,38 4,67.

Príklad 4

7,9-Dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-l,4-dión

Miešaná zmes dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (0,900 g, 2,73 mmol) a hydrazínhydrátu (6,82 g, 136 mmol) v etanole (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Získaná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia žltooranžového pevného produktu, ktorý sa premyje etanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa hydrazínová soľ 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypiridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu. Tento produkt sa v kyseline octovej (15 ml) zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Pevný podiel sa rekryštalizuje z dimetylsulfoxidu, pričom sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme žltého pevného podielu.

Výťažok: 0,42 g (52 %), teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 298 (M+H), elementárna analýza: C] jH^C^NjOj .0,75 (CHj^SO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,09 2,68 11,78 nájdené 42,42 2,49 11,49.

'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,19 (s, 1H, vymeniteľný), 12,49 (s, III, vymeniteľný), 12,34 (s, 1H, vymeniteľný), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).

Východiskový dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom,

a) 5,7-Dichlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión

K miešanému roztoku 4,6-dichlór-lH-indol-2,3-diónu (5,00 g, 23,2 mmol) v kyseline octovej (21 ml) a anhydridu kyseliny octovej (21 ml) majúcemu teplotu 80 °C sa pridá v malých dávkach oxid chrómový' (4,12 g, 41,3 mmol). V priebehu pridávania oxidu chromitého sa udržiava teplota zmesi v rozsahu 80 a 90 “C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes zriedi vodou (100 ml) a potom sfiltruje s cieľom oddelenia vylúčeného pevného podielu. Pevný podiel sa dôkladne premyje vodou a potom vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 4,13 g (72 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 232 (M+H).

b) Metyl-2-amino-4,6-dichlórbenzoát

K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,070 g,

1.8 mmol) v metanole (8,5 ml) sa pridá 5,7-dichlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4-(lH)-dión (4,13 g, 17,8 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša počas dvoch hodín pri teplote 55 °C, potom sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a zahustí. Zvyšok sa zriedi vodou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom zvyšok po zahustení je tvorený požadovaným metyl-2-amino-4,6-dichlórbenzoátom vo forme hnedého oleja.

Výťažok: 3,61 g (92,1 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 220 (M+H).

c) Dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

Roztok metyl-2-amino-4,6-dichlórbenzoátu (1,30 g, 5,91 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (0,96 g, 6,78 mmol) v terc-butanole (14 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá terc-butoxid draselný (0,76 g,

6.8 mmol) za miešania, potom sa vylúči zrazenina. Po zohrievaní reakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia vylúčeného pevného podielu. Pevný podiel sa premyje fôre-butanolom a potom sa rozpustí vo vode. Získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou a vylúčená zrazenina sa oddelí, dôkladne premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlozeleného pevného produktu.

Výťažok: 1,15 g (59%).

Rekryštalizáciou časti produktu z toluénu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Teplota topenia: 109 až 111 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 330 (M+H), elementárna analýza: C^HgCIjNOj HjO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,85 3,18 4,02 nájdené 44,95 3,23 3,93.

Príklad 5

7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-2-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión a 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-3-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

K miešanej zmesi dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,20 g, 4,06 mmol) v etanole (16 ml) sa pridá monometylhydrazín (1,31 g, 28,4 mmol). Získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia vylúčenej žltej zrazeniny (1,07 g), ktorá je tvorená zmesou požadovaných zlúčenín v pomere 4:1. Prevažujúci izomér sa izoluje rekryštalizáciou zo zmesi kyseliny octovej (630 ml) vo forme svetložltých kryštálov.

Výťažok: 0,580 g (51,8 %), teplota topenia: 380 až 385 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H), elementárna analýza: C^HgClNjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,90 2,90 15,13 nájdené 51,86 3,07 15,21.

SK 280336 Β6

H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,21 (s, IH, vymeniteľný), 12,37 (s, IH, vymeniteľný), 8,27 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 7,58 (d, J=8,7 Hz, IH), 3,64 (s, 3H).

Príklad 6

2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

Zmes dimetyl-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylátu (1,00 g, 3,63 mmol) a hydrazínhydrátu (9,10 g, 182 mmol) v etanole (15 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas troch hodín, pričom sa v priebehu tohto času vylúči žltá zrazenina. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa potom zohrieva v kyseline octovej (15 ml) počas jednej hodiny. Získaná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného produktu. Pevný produkt sa premyje kyselinou octovou a potom sa vysuší za vákua pri teplote 70 °C, pričom sa získa požadovaný pyridazíndión vo forme svetložltého kryštalického produktu.

Výťažok: 0,660 g (75 %), teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 244 (M+H), elementárna analýza: C12H9N3O3

C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,26 3,73 17,28 nájdené 59,09 3,92 17,44, 'll-nukleárnc magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,98 (s, 2H, vymeniteľný), 7,98 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,73 (t, J=7,9 Hz, IH), 7,27 (d, >7,1 Hz, IH), 2,86 (s, 3H).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom,

a) Dimetyl-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát Miešaná zmes metyl-2-amino-6-metylbenzoátu (1,50 g, 9,08 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (1,40 g, 9,82 mmol) v íerc-butanole (20 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá ferc-butoxid draselný (1,10 g, 9,82 mmol) v jednej dávke, v dôsledku čoho sa vylúči zrazenina. Po zohrievaní zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje sa s cieľom oddelenia pevného podielu. Získaný pevný podiel sa rozpustí vo vode a získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči zrazenina. Zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 1,66 g (66,4 %).

Analytická vzorka tohto produktu sa získa rekryštalizáciou uvedeného produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom získaná vzorka má formu belavých kryštálov. Teplota topenia: 167 až 168 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 276 (M+H), elementárna analýza: C^H^NOj .0,15 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,50 4,83 5,04 nájdené 60,45 4,82 4,95.

Príklad 7

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu. Výťažok: 70 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 244 (M+H), elementárna analýza: C 12^^3()3

C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,26 3,73 17,28 nájdené 59,21 3,86 17,08, h l-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,20 (s, IH, vymeniteľný), 12,68 (s, IH, vymeniteľný), 12,31 (s, IH. vymeniteľný), 8,07 (s, IH), 8,05 (d, >8,6 Hz, IH), 7,77 (d, >8,6 Hz, IH), 2,49 (s, 3H).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Kyselina 2-amino-4-metylbenzoová

K chladnému miešanému roztoku (-78 °C) 2-bróm-5-metylanilínu (10,0 g, 53,7 mmol) v bezvodom etyléteri (500 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá /erc-butyllítium (127 ml, 1,7 M roztoku, 214,8 mmol) v pentánc v priebehu 15 minút, pričom sa dbá na to, aby pri uvedenom prídavku neprekročila teplota -65 °C. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1,5 hodiny, potom sa k reakčnej zmesi rýchlo pridá prebytok rozdrveného suchého ľadu (pevný oxid uhličitý). V okamihu, keď došlo k odpareniu všetkého suchého ľadu sa k reakčnej zmesi pridá voda, potom sa oddelí organická vrstva. Vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje dvoma podielmi etylacctátu. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a sflltrujú a získaný filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná aminokyselina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.

Výťažok: 4,8 g (59 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 152 (M+H).

b) Metyl-2-amino-4-metylbenzoát

Roztok kyseliny 2-amino-4-metylbenzoovej (5,20 g, 34,3 mmol) v metanole (70 ml) sa ochladí na ľadovom kúpeli a nasýti sa plynným chlorovodíkom. Získaný roztok sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa ochladí a naleje do prebytku nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia, pričom sa získa požadovaný aminoester vo forme hnedého oleja.

Výťažok: 5,66 g (85,7 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 166 (M+H).

c) Dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolin-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-metylbenzoát, sa získa požadovaný diester vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.

Výťažok: 81 %.

Analytická vzorka tohto produktu sa získa rekryštalizáciou z etylacetátu, pričom táto vzorka má formu svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 209 až 211 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 276 (M+H), elementárna analýza: C^HjjNOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 61,09 4,76 5,09 nájdené 61,19 4,91 5,11

Príklad 8

2,3-Dihydro-7,9-dimetyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolíndión

K miešanému roztoku dimetyl-5,7-dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (0,450 g, 1,56 mmol) v etanole (7 ml) sa pridá hydrazínhydrát (3,90 g, 77,9 mmol). Získaný roztok sa potom za miešania zohrieva na teplotu 90 °C počas troch hodín, pričom v priebehu tohto času sa vylúči svetlooranžová zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší sa na vzduchu, pričom sa získa 0,32 g hydrazínovej soli

7,9-dimetyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino-[4,5-bjchinolin-l,4-díónu. Tento produkt sa potom zohrieva v 7 až 8 ml kyseliny octovej na teplotu 90 “C počas jednej hodiny, potom sa získaná reakčná zmes ochladí a sfiltrujc s cieľom oddelenia pevného podielu, ktorý sa vysuší za vákua pri teplote 70 °C, pričom sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 0,260 g (65 %), teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 258 (M+H), elementárna analýza: C13H11N3O3 .0,4 CHjCO₂H .0,1 h₂o

C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,56 4,56 14,84 nájdené 58,53 4,62 14,96,

I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,06 (s, 1H, vymeniteľný), 12,89 (s, 1H, vymeniteľný), 12,31 (s, 1H, vymeniteľný), 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Východiskový dimetyl-5,7-dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) N-(3,5-Dimetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

K roztoku chloralhydrátu (14,1 g, 85,24 mmol) a síranu sodného (88,2 g, 7,53 ekv.) v 270 ml vody sa pridá roztok 3,5-dimetylanilínu v roztoku v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (16 ml) a vody (51 ml), potom sa vylúči belavá zrazenina. Zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa pridá vodný roztok hydroxylamínhydrochloridu (17,4 g, 250 mmol) vo vode (50 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 minút, pričom v priebehu tohto času sa rozpustí pevný podiel a vylúči sa svetlohnedá zrazenina. Reakčná zmes sa ochladí a sfiltruje, potom sa oddelený pevný podiel vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 15,0 g (95 %).

b) 4,6-Dimetyl-lH-indol-2,3-dión

K miešanému teplému (60 až 70 °C) roztoku koncentrovanej kyseliny sírovej (60 ml) a vody (6 ml) sa po malých dávkach pridá N-(3,5-dimetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (15,0 g, 78 mmol) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila 70 °C. Po ukončení tohto prídavku sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 minút, potom sa ochladí a naleje na ľad. Získaná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 9,93 g (72,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 176.

c) 5,7-Dimetyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( lH)-dión

K miešanému teplému (60 °C) roztoku 4,6-dimetyl-lH-indol-2,3-diónu (2,0 g, 11,4 mmol) v kyseline octovej (20 ml) sa po malých dávkach pridá oxid chrómový (6,6 g, mmol), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava v teplotnom rozsahu 65 až 70 °C. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C počas jednej hodiny, potom sa ochladí, naleje do vody (150 ml) a sfiltruje, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.

Výťažok: 0,67 g (31 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (M+H).

d) Metyl-2-amino-4,6-dimetylbenzoát

K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,013 g, 0,33 mmol) v metanole (1,7 ml) sa pridá 5,7-dimetyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (0,67 g, 3,5 mmol). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 60 °C počas 45 minút, pričom v priebehu tohto času dochádza k intenzívnemu uvoľňovaniu plynu a všetok pevný podiel sa rozpusti. Roztok sa ochladí a zahustí vo vákuovej odparke. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a filtrát sa zahusti, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.

Výťažok: 0,54 g (86 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 180 (M+H).

e) Dimetyl-5,7-dimetylchinolín-4-hydroxy-2,3-dikarboxylát

Roztok metyl-2-amino-4,6-dimetylbenzoátu (0,540 g, 3,0 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (0,51 g,

3,6 mmol) v ŕerc-butanole (7 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá terc-

-butoxid draselný (0,41 g, 3,61 mmol) a získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 90 °C počas jeden a pol hodiny, pričom sa v priebehu tohto času z roztoku vyzráža pevný podiel. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, sfiltruje a oddelený pevný podiel sa rozpustí vo vode. Získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, potom sa vylúči zrazenina. Pevný podiel sa izoluje a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 0,640 g (73,5 %).

Časť tohto produktu (0,140 g) sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu tmavohnedého pevného produktu.

Hmotnosť vzorky: 0,08 g, teplota topenia: 159 až 163 °C (rozkl.), elementárna analýza: C^HjgNOj .0,2 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 61,51 5,30 4,78 nájdené 61,45 5,31 4,55.

Príklad 9

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-metoxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého kryštalického produktu. Výťažok: 87 %, teplota topenia: 376 až 379 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 260 (M+H), elementárna analýza: C^HgNjC^ .0,01 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,56 3,50 16,20 nájdené 55,18 3,60 16,58,

SK 280336 Β6 'fl-nuklcárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,95 (s, 1H, vymeniteľný), 12,74 (s, 1H, vymeniteľný), 12,36 (s, 1H, vymeniteľný), 8,18 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,4 Hz, III), 7,16 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, ΪΗ), 3,91 (s, 3H).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom.

a) Kyselina 2-nitro-4-metoxybenzoová

Zmes 2-nitro-4-metoxybenzonitrilu (14,0 g, 78,6 mmol), kyseliny octovej (28 ml), kyseliny sírovej (28 ml) a vody (28 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 11 hodín, potom sa nechá vychladnúť a zriedi sa vodou (200 ml). Vylúčená zrazenina sa oddelí, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná kyselina benzoová vo forme žltého kryštalického produktu. Výťažok: 14,2 g (91,8 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 198 (M+H).

b) Kyselina 2-amino-4-metoxybenzoová

Roztok kyseliny 2-nitro-4-metoxybenzoovej (14,0 g, 71,0 mmol) v 300 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlí s použitím Paarovho aparátu. V okamihu, keď je redukcia úplná, sa zmes sfdtruje s cieľom oddelenia hydrogenačného katalyzátora a filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná aminokyselina vo forme levanduľovo sfarbeného kryštalického produktu. Výťažok: 11,7 g (98,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 168 (M+H).

c) Metyl-2-amino-4-metoxybenzoát

Roztok kyseliny 2-amino-4-metoxybenzoovej (11,7 g, 70,0 mmol) v metanole (170 ml) sa ochladí na ľadovom kúpeli a nasýti sa plynným chlorovodíkom. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a zahusti. Zvyšok sa zriedi nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu a získaná zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaný aminoester vo forme svetlohnedého kryštalického produktu. Výťažok: 9,2 g (72,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 182 (M+H).

d) Dimetyl-4-hydroxy-7-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom, opísaným v príklade 3 c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-metoxybenzoát, sa získa požadovaný diester vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.

Výťažok: 62 %.

Rekryštalizáciou tohto produktu z etanolu sa získa analytická vzorka tohto produktu majúca formu svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 202 až 204 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 292 (M+H), elementárna analýza: C^Hj^NOg

C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,73 4,50 4,81 nájdené 57,58 4,52 4,59.

Príklad 10

2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-metoxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

K miešanému roztoku dimetyl-4-hydroxy-5-metoxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 3,58 mmol) v etanole (10 ml) sa pridá hydrazínhydrát (8,96 g, 179 mmol). Roztok sa potom za miešania zohrieva na teplotu 90 až 100 °C počas 3 hodín, pričom sa v priebehu tohto času vylúči žltá zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje a izolovaný žltý pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší, pričom sa získa 0,85 g hydrazínovej soli 2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metoxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu. Produkt sa povarí v kyseline octovej počas jednej hodiny, potom sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu, ktorý sa vysuší a rekryštalizuje (dvakrát) z dimetylsulfoxidu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 0,28 g (30 %), teplota topenia: 380 až 383 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 260 (M+H), elementárna analýza: C12H9N3O4

C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,60 3,50 16,21 nájdené 55,22 3,50 16,14, 'll-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,18 (s, 1H, vymeniteľný), 12,88 (s, 1H, vymeniteľný), 12,33 (s, 1H, vymeniteľný), 7,78 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,2, 1H), 3,91 (s, 3H).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom.

a) Kyselina 2-amino-6-metoxybenzoová

Roztok kyseliny 6-metoxy-2-nitrobenzoovej (3,25 g,

16.5 mmol) v etanole (180 ml) obsahujúci 10 % paládium na uhlí ako hydrogcnačný katalyzátor (0,30 g) sa hydrogenuje v Paarovom aparáte. Keď ustane spotreba vodíka, získaná hydrogenačná zmes sa sfiltruje cez rozsievkovú zeminu s cieľom odstránenia hydrogenačného katalyzátora a filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná kyselina benzoová vo forme svetlohnedého produktu.

Výťažok: 2,76 g (100%), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 168 (M+H).

b) 5-Metoxy-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)dión

K miešanému teplému roztoku (50 °C) kyseliny 2-amino-6-metoxybenzoovej (2,70 g, 16,2 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) pod atmosférou dusíka sa pridá bis(trichlórmetyl)karbonát (1,60 g, 5,38 mmol), potom sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa udržiava na teplote 50 °C počas 30 minút, ochladí a znova sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 30 minút, potom sa ochladí, sfiltruje a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu.

Výťažok: 2,95 g (94,6 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 194 (M+H).

c) Metyl-2-amino-6-metoxybenzoát

K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,06 g,

1.5 mmol) v metanole (7 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pridá 5-metoxy-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (2,90 g, 15,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 65 °C počas

14.5 hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a naleje do vody. Získaný roztok sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.

Výťažok: 2,55 g (94 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 182 (M+H).

d) Dimetyl-4-hydroxy-5-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát

Roztok metyl-2-amino-6-metoxybenzoátu (1,30 g, 7,17 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (1,17 g, 8,23 mmol) v íerc-butanole (11 ml) sa zohrieval na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridá íerc-butoxid draselný (0,92 g, 8,23 mmol) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 1,5-hodiny, pričom v priebehu tohto času sa z roztoku vylúči zrazenina.

Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, sfdtruje a izolovaný pevný podiel sa rozpusti vo vode. Získaný roztok sa okyslí IN kyselinou sírovou, pričom sa vylúči svetlohnedá zrazenina. Zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 1,35 g (65%).

Časť tohto produktu (0,28 g) sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu bielej pevnej látky.

Výťažok: 0,24 g, teplota topenia: 184 až 186°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 292 (M+H), elementárna analýza: C^HjjNOg .0,2 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,03 4,58 4,75 nájdené 56,99 4,40 4,70.

Príklad 11

2,3 -Dihydro-10-hydroxy-7-nitropyridazino [4,5-b] chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina ako žlté kryštály.

Výťažok: 56 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C. Po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu: hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 275 (M+H), elementárna analýza: C] [HgN^lj.l.O (CH-ý^SO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,32 3,43 15,90 nájdené 44,32 3,53 15,98, ¹ H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,57 (s, 1H, vymeniteľný), 12,53 (s, 1H, vymeniteľný), 12,04 (s, 1H, vymeniteľný), 9,00 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=9,0, 2,1 Hz, 1H). Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom.

a) Metyl-2-amino-4-nitrobenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom, 0písaným v príklade 7b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-amino-4-nitrobenzoová, sa získa požadovaný metylester vo forme oranžového kryštalického produktu.

Výťažok: 89,2 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 197 (M+H).

b) Dimetyl-4-hydroxy-7-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát

Miešaná zmes metyl-2-amino-4-nitrobenzoát (6,00 g,

30,6 mmol) a dimetylacetylénkarboxylátu (4,99 g, 35,10 mmol) v ŕerc-butanole (70 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá ďalšie množstvo dimetylacetyléndikarboxylátu (0,50 g, 3,5 mmol) a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas 18 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa k nej pridá íerc-butoxid draselný (3,94 g, 35,1 mmol), potom sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5-hodiny, ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Pevný podiel sa pridá k vode a rezultujúca zmes sa okyslí IN kyselinou sírovou. Vylúčený pevný podiel sa oddelí, premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaný diester.

Výťažok: 5,41 g (58 %).

Rekryštalizáciou časti tohto produktu z etanolu sa získa analytická vzorka diesteru majúca formu zeleného kryštalického produktu.

Teplota topenia: 234,5 až 235,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 307 (M+H), elementárna analýza: ^C13^H10^N2°7

C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,99 3,29 9,15 nájdené 50,83 3,24 9,07.

Príklad 12 7-Chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 68 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 248 (M+H), elementárna analýza: Cj jH^CIN-jOi

C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,36 2,44 16,98 nájdené 53,03 2,47 17,16,

H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d^) 11,65 (šir.s, 2H, vymeniteľný), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 1,7 Hz, 1H).

Východiskový dimetyl-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylát

Zmes dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (5,0 g, 16,9 mmol) a oxychloridu fosforečného (18 g, 117,4 nmol) sa krátko zohreje na teplotu 90 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa k reakčnej zmesi rýchlo pridá ľadová voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná dichlór-zlúčenina vo forme kryštalického produktu. Rekryštalizáciou tohto produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa analytická vzorka produktu majúca formu svetlohnedého kryštalického produktu.

Teplota topenia: 113 až 114°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 314 (M+H), elementárna analýza: C^HgC^NC^ .0,5 HjO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,39 3,12 4,53 nájdené 48,21 2,89 4,34.

b) Dimetyl-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát

Miešaná zmes dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylátu (5,00 g, 15,9 mmol), mravčanu sodného (1,63 g, 23,9 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (0,92 g, 0,80 mmol) v bezvodom dimetylformamide (75 ml) sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu 90 až 95 °C počas 7 hodín. Nedochádza k žiadnej reakcii, takže sa reakčná zmes odplyní, potom sa k nej pridá ďalšie množstvo tetrakis(trifeny]fosfm)paládia(O) (0,92 g, 0,80 mmol) a reakčná zmes sa znova zohrieva na teplotu v rozsahu 90 až 95 °C počas 6 hodín. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa gumovitý produkt (6,0 g). Rozotrením tohto zvyšku s etylacetátom a následnou filtráciou sa získa kryštalický produkt, o ktorom sa preukáže, že je tvorený dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátom.

Filtrát sa zahustí a zvyšok sa flash chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexá19 nu a etylacetátu v objemovom pomere 3 : 2. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný diester vo forme svetložltého kryštalického produktu.

Výťažok: 1,13 g (25,4 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H),

H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 9,15 (s, 1H), 8,33 (d,lH,J=9 Hz), 8,25 (d,lH,J=2 Hz), 7,86 (dd, 1H,J=9 Hz, 2 Hz), 3,93 (s,3H), 3,92 (s,3H).

extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia na získanie svetlopurpurového oleja, ktorý vykryštalizuje za vzniku purpurovo sfarbeného pevného produktu. Rekryštalizáciou tohto produktu z toluénu sa získa požadovaný diester vo forme slabo purpurovo sfarbeného kryštalického produktu.

Výťažok: 0,20 g (40 %), teplota topenia: 167 až 168°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 261 (M+H), elementárna analýza: C ,3^2^()4 .0,02 C5H5CH3

Príklad 13

10-Amino-2,3 -dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

K miešanému roztoku dimetyl-4-aminochinolín-2,3-dikarboxylátu (0,15 g, 0,58 mmol) v etanole (4 ml) sa pridá hydrazínhydrát (1,46 g, 29,2 mmol) a získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia žltej zrazeniny (0,12 g). Zrazenina sa potom v kyseline octovej (4,5 ml) zohrieva za miešania na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a oddelený pevný produkt sa premyje kyselinou octovou a etylacetátom. Po vysušení na vzduchu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového pevného produktu.

Výťažok: 0,13 g (68 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 229 (M+H), elementárna analýza: C] .1,7 CH3CO2H

C(%) H(%) vypočítané 60,22 4,68 nájdené 60,58 4,65

N(%)

10,69

10,55

Príklad 14

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jódpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-jódchinolín-2,3-dikarboxyIát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného žltého produktu.

Výťažok: 64 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 356 (M+H), elementárna analýza: CuHgJNjC^ .(CI^^SO

C(%) vypočítané 52,36 nájdené 52,26

H(%) N(%)

4,52 16,96

4,55 16,90,

C(%) H(%) vypočítané 36,04 2,79 nájdené 36,12 2,76

N(%)

9,70

9.83,

Ď [-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 10,03 (s, 1H, vymeniteľný), 6,69 (s, III, vyme1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,17 (s, 1H, vymeniteľný), 12,45 (s, 1H, vyniteľný), 8,45 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,57 (t,J=8,0 Hz, 1H).

Východiskový dimetyl-4-aminochinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Dimetyl-2-(2-kyanoanilino)fumarát

Roztok 2-aminobenzonitrilu (5,00 g, 42,3 mmol) a dimetylacetyléndikarboxylátu (6,42 g, 45,2 mmol) v terc-butanole (70,5 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod dusíkovou atmosférou počas 12 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa vylúčená zrazenina izoluje filtráciou. Oddelený pevný podiel sa premyje chladným metanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa pevný žltý produkt (4,88 g). Rekryštalizáciou tohto produktu z metanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu.

Výťažok: 4,39 g (39,9 %), teplota topenia: 116,5 až 117,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 261 (M+H), elementárna analýza: C43H12N2O4

C(%) H(%) N(%)

10,76

10,84.

vypočítané 60,00 4,65 nájdené 60,03 4,67

b) Dimetyl-4-aminochinolín-2,3-dikarboxylát

K miešanej suspenzii dimetyl-2-(2-kyanoanilino)fumarátu (0,50 g, 1,92 mmol) v íerc-butanole sa pod dusíkovou atmosférou pridá rerc-butoxid draselný (0,23 g, 1,92 mmol) v jednej dávke, potom sa vylúči hutná žltá zrazenina. Reakčná zmes sa potom zohreje počas 0,5 hodiny na teplotu 60 °C a potom ešte 20 minút na teplotu 75 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené meniteľný), 12,35 (s, 1H, vymeniteľný), 8,55 (d,J=l,2 Ηζ,ΙΗ), 7,99 (d,J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,87 (dd,J=8,4, 1,2 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-jódchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) N-(3-Jódfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 8a, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije 3-jódanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.

Výťažok: 93 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 291 (M+H).

b) 6-Jód-lH-indol-2,3-dión

K miešanej teplej (60 až 65 °C) koncentrovanej kyseline sírovej (100 ml) sa v malých dávkach pridá N-(3-jódfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid (61 g, 210 mmol) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila 75 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes zohrieva počas 5 minút na teplotu 80 °C, potom sa ochladí a naleje na ľad. Získaná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa zmes 4-jód-lH-indol-2,3-diónu a 6-jód-lH-indol-2,3-diónu vo forme oranžového pevného produktu.

Požadovaný 6-jód-izomér sa oddelí od 4-jód-izoméru nasledujúcim spôsobom.

Uvedeným spôsobom získaná izomérna zmes sa rozpustí v 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného (750 ml). Získaná temná zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia malého množstva nerozpusteného pevného podielu a filtrát sa 0kyslí na hodnotu pH 5,5 15 % vodným roztokom kyseliny octovej, potom sa vylúči oranžovočervená zrazenina. Zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli počas jednej hodiny, potom sa sfiltruje s cieľom oddelenia rezultujúceho pevného podielu, ktorý má oranžovo-červené sfarbenie a ktorý' je cel20 kom tvorený 4-jód-lH-indol-2,3-diónom. Výťažok: 36,7 g (63,6 %), teplota topenia: 259 až 260 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 274 (M+H). Filtrát sa okyslí na hodnotu pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa vylúči oranžová zrazenina Zrazenina sa oddelí, premyje vodou a vysuší, pričom sa výlučne získa 6-jód-lH-indol-2,3-dión vo forme svetlooranžovej pevnej látky.

Výťažok: 11,2 g (19,5 %), teplota topenia: 272 až 273 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 274 (M+H).

c) 7-Jód-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión

K miešanému teplému roztoku (80 °C) 6-jód-lH-indol-2,3-diónu (3,0 g, 11 mmol) v kyseline octovej (10 ml) a anhydridu kyseliny octovej (10 ml) sa po malých dávkach pridá oxid chrómový (1,83 g, 18,3 mmol), pričom sa udržiava teplota reakčnej zmesi v teplotnom rozsahu 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 minút, potom sa ochladí a naleje do vody. Rezultujúca zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný produkt sa vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 2,6 g (81,8 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 290 (M+H).

d) Metyl-2-amino-4-jódbenzoát

K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,048 g,

1,2 mmol) v metanole (4,5 ml) sa pridá 7-jód-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (2,6 g, 9,0 mmol). Zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 7 hodín a získaný roztok sa ochladí, naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa raz premyjú zriedeným hydroxidom sodným, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja, ktorý pomaly kryštalizuje.

Výťažok: 2,0 g (80 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H).

e) Dimetyl-7-jód-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-jódbenzoát, sa získa požadovaný surový diester vo forme zeleného pevného produktu (2,6 g, 92 %). Tento materiál sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9,5:0,5, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 0,85 g (30 %), teplota topenia: 243 až 244 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 388 (M+H), elementárna analýza: C^HjqJNOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 40,33 2,60 3,62 nájdené 40,26 2,77 3,54.

Príklad 15 7-Bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije dietyl-7-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého kryštalického produktu.

Výťažok: 91 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 308 (M+H), elementárna analýza: Cj]HgBrN₃O₃.0,l CH₃CO₂H.0,35 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 41,98 2,23 13,11 nájdené 41,98 2,14 13,04, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆)

13,18 (s, 1H, vymeniteľný), 12,45 (s, 1H, vymeniteľný), 12,29 (s, 1H, vymeniteľný), 8,34 (s, 1H), 8,18 (s,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,70 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový dietyl-7-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) N-(3-Brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije 3-brómanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 93 %.

b) 6-Bróm-lH-indol-2,3-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(3-brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového pevného produktu. Výťažok: 28,5 %, teplota topenia: 278 až 278,5 °C, elementárna analýza: CgH^BrNC^ .0,57 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 40,66 2,19 5,93 nájdené 40,66 2,14 5,96.

Izomémy 4-bróm-lH-indol-2,3-dión sa taktiež získa (58,0 %) spôsobom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14b. Tento produkt sa izoluje vo forme oranžovočerveného pevného produktu.

Teplota topenia: 274,5 až 277 °C, elementárna analýza: CgH₃BrNO₂ .0,05 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,34 1,82 6,17 nájdené 42,31 1,77 6,31.

c) 7-Bróm-2H-3, l-benzoxazín-2,4(lH)-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 6-bróm-lH-indol-2,3-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 82 %, teplota topenia: 280 až 281 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 242, 244 (M+H).

d) Dietyl-7-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

K miešanej zmesi diéty loxosukcinátu vo forme sodnej soli (1,31 g, 6,23 mmol) v dimetylformamide (15 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá roztok 7-bróm-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-diónu (1,50 g, 6,20 mmol) v dimetylformamide (15 ml). Rezultujúca reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 130 °C počas 2,5-hodiny, potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metylénchloridu v objemovom pomere 5 : 95. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia. Pevný zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného svetlohnedého produktu. Výťažok: 0,54 g (24 %), teplota topenia: 233,5 až 234,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368, 369 (M+H), elementárna analýza: Cjjlíj^BrNOg .0,3 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,22 3,93 3,74 nájdené 48,13 3,80 3,68.

Príklad 16

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu s anhydridom kyseliny octovej v pyridíne

Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-

b]chinolin-l,4-dión (1,60 g, 6,07 mmol), pripraveného v príklade 2, v pyridíne (25 ml) a anhydride kyseliny octovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Získaná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, mieša sa počas troch hodín a sfiltruj e. Izolovaný pevný podiel sa postupne premyje anhydridom kyseliny octovej a petroléterom. Získaný pevný produkt sa potom vysuší za vákua pri teplote 100 °C, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu. Výťažok: 1,78 g (84 %), teplota topenia: 273 až 274 °C, elementárna analýza: C] jÍ IjqCINjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,8 2,90 12,08 nájdené 51,8 3,05 12,14, ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆)

12,99 (šír.s, 1 H,vymeniteľný), 8,17 (d,J=8,7Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d,J=2,0 Hz, 1 H), 7,52 (dd,J=8,7, 2,0 Ηζ,ΙΗ). 2,66 (s,3H), 2,40 (s, 3H).

Príklad 17 l-(Acetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolin-4(3H)-ón

Produkt získaný v príklade 16 (3,0 g, 8,6 mmol) sa zohrieva vo forme roztoku v zmesi anhydridu kyseliny octovej (10 %) a kyseliny octovej (100 ml) na teplotu varu pod spätným chladičom až do okamihu, keď sa získa číry žltý roztok. Získaný miešaný roztok sa rýchlo ochladí na ľadovom kúpeli, potom sa vylúči zrazenina. Zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje zmesou anhydridu kyseliny octovej (10 %) a kyseliny octovej (10 ml). Po troch dňoch sa získa z filtrátu ďalší pevný podiel filtráciou. Získané pevné podiely sa zlúčia a rekryštalizujú zo zmesi anhydridu kyseliny octovej (10 %) a kyseliny octovej (125 ml), potom sa po 24 hodinovom sušení za vákua pri teplote 100 °C získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého prášku.

Výťažok: 1,4 g (53 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, elementárna analýza: C13H8CIN3O4

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,1 2,64 13,75 nájdené 50,6 2,80 13,70, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg)

13,13 (s,1H,vymeniteľný), 12,78 (šir.s, 1 H,vymeniteľný),

8,18 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 8,12 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,50 (dd,J=8,8,2,0 Hz, 1H), 2,38 (s,3H).

Príklad 18

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino [4,5-b] chinolín-1,4-diónu a hydrocinnamoylchloridu v pyridíne

Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-diónu (0,50 g, 1,9 mmol), pripraveného v príklade 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,28 g, 7,6 mmol) v pyridíne (7,5 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a dôjde k solidifikácii reakčnej zmesi. Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa ochladená reakčná zmes (na kúpeli metanolu a ľadu) zriedi ľadovou vodou (25 ml) a pevný podiel sa rozdrví s použitím sklenenej tyčinky za vzniku voľne tečúcej vodnej suspenzie. Po 5 minútovom miešaní sa suspenzia sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa znova resuspenduje v 50 % vodnom metanole (25 ml, ľadovo chladný), suspenzia sa intenzívne mieša počas 5 minút a sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje 50 % vodným metanolom (10 ml, ľadovo chladný) a potom metanolom (5 ml, ľadovo chladný). Pevný podiel sa na filtri odsaje do sucha prúdom dusíka, pričom sa po

2,5 dennom sušení za vákua pri teplote 100°C získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 0,93 g (93 %), teplota topenia: 277 až 279 °C, elementárna analýza: CjgH^ClN-jOj .0,3 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 65,3 4,27 7,88 nájdené 65,3 4,29 7,89,

H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg)

13,00 (šir.s, 1 H,vymeniteľný), 8,19 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,53 (dd,J=8,7, 2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,35-7,19 (πι,ΙΟΗ), 3,37-3,33 (m,2H), 3,06-2,95 (m,6H).

Príklad 19

7-Chlór-10-hydroxy-1 -(3-fenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón

Zmes 7-chlór-2,3-dihydro- 10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (0,60 g, 2,3 mmol), pripraveného v príklade 2, a hydrocinnamoylchloridu (1,15 g, 6,84 mmol) v pyridíne (9 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu roztok stuhne. Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa zmes zriedi vodou (60 ml) a pevný podiel sa rozdrví sklenenou tyčinkou, pričom sa získa voľne tečúca vodná suspenzia, ktorá sa mieša počas jednej hodiny. Pevný podiel sa oddelí, premyje vodou (10 ml) a znova suspenduje v 50 % vodnom metanole (60 ml). Po 15 minútovom miešaní sa suspenzia sfiltruje a pevný podiel sa premyje 50 % vodným metanolom (10 ml) a odsaje do sucha prúdom dusíka, pričom sa získa svetlohnedý' pevný produkt. Tento produkt sa potom suší počas 2,5 dňa za vákua pri teplote 100°C, potom sa «kryštalizuje zo zmesi dimetylsulfoxidu a metanolu. Po 24 hodinovom sušení za vákua pri teplote 100°C sa získa požadovaný produkt vo forme belavého prášku.

Výťažok: 0,40 g (44 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, elementárna analýza: C^HjqClNjOq .0,3 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,0 3,65 10,50 nájdené 60,1 3,69 10,56,

SK 280336 Β6 *1 [-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg)

13,12 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,81 (šir.s,lH,vymeniteľný),

8,19 (d,.1=8,7 Hz, 1 H), 8,12 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,49 (dd,J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m,5H), 3,04 (s,4H).

Príklad 20 6-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-8-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného podielu. Výťažok: 86 %, teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: C j (HgClNjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,12 2,29 15,94 nájdené 50,05 2,28 16,09, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆)

12,67 (s,2H,vymeniteľný), 11,87 (šir. s, 1 H,vymeniteľný), 8,25 (d,J=8,3 Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d,J=7,5 Ηζ,ΙΗ). 7,57 (t,J=8,0 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový dietyl-8-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 8-Chlór-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-chlór-lH-indol-2,3-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.

Výťažok: 56,4 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 198 (M+H).

b) Dietyl-8-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

K miešanej zmesi dietyloxosukcinátu vo forme sodnej soli (2,31 g, 11,0 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 8-chlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (2,17 g, 11,0 mmol). Získaná zmes sa pomaly zohrieva na teplotu 130 °C, potom sa na tejto teplote udržiava počas 2,5-hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa olejovitý produkt. Tento produkt sa chromatografúje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý pomaly prechádza na svetlohnedý kryštalický produkt. Výťažok: 0,700 g (19,7 %).

Časť tohto produktu (0,150 g) sa rekryštalizuje zo zmesi toluénu a hexánu, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 0,050 g, teplota topenia: 98 až 99 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 324 (M+H), elementárna analýza: CjjH^NOjCI .0,1 C^II^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 56,38 4,67 4,21 nájdené 56,38 4,83 4,19.

Príklad 21

8-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-6-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 75 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (M+H), elementárna analýza: CjjHgClN^Og .0,15 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,61 2,38 15,78 nájdené 49,63 2,33 15,63, 'll-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆)

13,35 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,44 (s, 1 H,vymeniteľný), 12.26 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,19 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,16 (d,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 7,99 (dd,J=9,0, 2,0 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový dimetyl-6-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim postupom.

a) Metyl-2-amino-5-chlórbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 9c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-amino-5-chlórbenzoová, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 88,9 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 186 (M+H).

b) Dimetyl-6-chlúr-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 1 lb, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-5-chlórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 71,6 %.

Časť tohto produktu (0,25 g) sa rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme slabožltého kryštalického produktu.

Výťažok: 0,16 g, teplota topenia: 228 až 230 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 296 (M+H), elementárna analýza: C|jH|qC1NO5 .0,2 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,17 3,50 4,68 nájdené 52,20 3,61 4,50.

Príklad 22

2,3-Dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu. Výťažok: 76 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 258 (M+H), elementárna analýza: CjjHjjNjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,70 4,31 16,33 nájdené 60,47 4,42 16,29, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,03 (s,2H,vymeniteľný), 12,33

SK 280336 Β6 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,04 (d, J=8,l Ηζ,ΙΗ), 7,79 (t,J=7,6 Ηζ,ΙΗ), 7,31 (d, J=7,1 Ηζ,ΙΗ), 3,32 (q,J=7,4 Hz,2H), 1,23 (t,J=7,4 Hz,3H).

Východiskový dimetyl-5-etyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 5-Jód-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije 4-jód-lH-indol-2,3-dión (pripravený a oddelený ako vedľajší produkt v príklade 14b), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 69,8 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 290 (M+H).

b) Metyl-2-amino-6-jódbenzoát

K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,35 g, 8,8 mmol) v metanole (31 ml) sa pridá 5-jód-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión (18,5 g, 64,0 mmol). Zmes sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 1,5-hodiny. Potom sa pridá ďalšie množstvo hydroxidu sodného (0,10 g, 2,5 mmol) k reakčnej zmesi a v miešaní pri teplote 60 °C sa pokračuje počas ďalšej jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa vyberie etylacetátom. Etylacetát sa postupne premyje vodou, soľankou, zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa etylacetát sfiltruje a zahustí, pričom sa ako zvyšok získa požadovaný ester vo forme hnedého oleja.

Výťažok: 13,9 g, (78,4 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H).

c) Metyl-2-amino-6-ctylbenzoát

K miešanej zmesi chloridu zinočnatého (8,6 g, 63 mmol, predbežne vysušený počas 2 hodín za vysokého vákua pri teplote 200 °C) v tetrahydrofuráne (105 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá roztok etylmagnéziumchloridu (63 mmol) v dietyléteri (31,5 ml). Po ukončení prídavku sa k rezultujúcej hutnej bielej zmesi pridá dich lór [ 1,1 '-bis(difenylfosfmo)ferocén]paládium(II) (0,107 g, 0,126 mmol) a potom ešte po kvapkách metyl-2-amino-4-jódbenzoát (3,5 g, 12,6 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Rezultujúca reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodiny, potom sa pomaly naleje do vody (300 ml). Vodná zmes sa potom extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánov a dietyléteru v objemovom pomere 8,5 : 1,5, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný ester vo forme svetložltého oleja.

Výťažok: 1,0 g (43,5 %) hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 180 (M+H), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 7,04 (t,J=7,8,lH), 6,53 (d,J=8,2,lH), 6,42 (d,J=7,l,lH), 5,55 (s,2H,vymeniteľný), 3,80 (s,3H), 2,59 (q,J=7,5,lH), 1,08 (t, J=7,5,3H).

d) Dimetyl-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-etylbenzoát, sa získa požadovaný diester vo forme hnedého pevného produktu.

Výťažok: 81 %.

Časť tohto produktu (0,20 g) sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme belavej pevnej látky.

Výťažok: 0,07 g, teplota topenia: 111 až 114 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 290 (M+H), elementárna analýza: CjjHjjNOj .1,0 HjO

C(%) H(%) vypočítané 58,63 5,58 nájdené 58,43 5,60

N(%)

4,56

4,61.

Príklad 23

2,3-Dihydro-10-hydroxy-9-propylpyridazino[4,5-bjchinolin-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-5-propylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 73 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 272 (M+H), elementárna analýza: C^HjjNjOj

C(%) vypočítané 61,99 nájdené 61,69

H(%) N(%)

4,83 15,49

4,87 15,40,

Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,03 (s,2H,vymeniteľný), 12,34 (s, 1 H, vy meniteľný), 8,03 (d,J= 8,3,1H), 7,76 (t,J=8,0,lH), 7,27 (d,J=7,2,lH), 3,25 (t,J=7,4 2H), 1,60 (m,2H), 0,96 (t,.1=7,4,3 H).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-propylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Metyl-2-amino-6-propylbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 22c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková zlúčenina použije n-propylmagnéziumchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bledožltého oleja.

Výťažok: 50,6 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 194 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,03 (t,J=8,0,1H), 6,57 (d,J=8,0,lH), 6,39 (d,J=8,0,lH), 5,55 (s,2H,vymeniteľný), 3,78 (s,3H), 2,53 (t,2H,čiastočne prekrytý DMSO-píkom), 1,45 (m,2H), 0,86 (t,J=7,5,3H).

b) Dimetyl-4-hydroxy-5-propylchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-propylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého produktu.

Výťažok: 80 %.

Časť tohto produktu (0,40 g) sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru, pričom sa získa analytická vzorka produktu vo forme bielych kryštálov.

Výťažok: 0,29 g, teplota topenia: 151 až 153 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 304 (M+H), elementárna analýza: ^c16^h17ⁿ⁰5

C(%) H(%) vypočítané 63,36 5,65 nájdené 63,27 5,65

N(%)

4,62

4,58.

Príklad 24

7,9-Dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-8-metoxypyridazino[4,5-b]-chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxy-6-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa

SK 280336 Β6 požadovaná zlúčenina vo forme oranžovohnedej pevnej látky (po rekryštalizácii zo zmesi dimetylsulfoxidu a vody). Výťažok: 62 %, teplota topenia: vyššia ako 395 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 328 (M+H), elementárna analýza: C12H7CI2N3O4 .0,03 (CHj)₂SO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 43,83 2,19 12,72 nájdené 43,45 2,28 13,11, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,47 (s,2H, vymeniteľný), 12,43 (s,1H,vymeniteľný), 8,25 (s, 1H), 3,89 (s,3H). Východiskový dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxy-6-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 3,5-Dichlór-4-metoxyanilín

Miešaná zmes 2,6-dichlór-4-nitroanizolu (4,6 g, 21 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (23,4 g, 104 mmol) v etanole (72 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody, ktorá sa potom zalkalizuje do zásaditej reakcie 2 N hydroxidom sodným. Získaná zmes sa sfiltruje cez rozsievkovú zeminu a filtrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sflltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltohnedého pevného produktu.

Výťažok: 3,3 g (83,7 %), teplota topenia: 80 až 81 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (M+H).

b) N-(terc-Butoxykarbony])-3,5-dichlór-4-metoxyanilín

Roztok 3,5-dichlór-4-metoxyanilínu (7,76 g, 40,4 mmol) a di-terc-butylkarbonátu (17,6 g, 80,8 mmol) v tetrahydrofuráne (38 ml) sa mieša pod atmosférou dusíka pri laboratórnej teplote počas 66 hodín. Reakčná zmes sa zahusti a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, ktorý sa postupne premyje IN hydroxidom sodným, soľankou a vodou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí, pričom sa získa hnedý olej (21 g), ktorý pomaly kryštalizuje. Tento produkt sa suspenduje v hexáne a potom sa získaná suspenzia sfiltruje s cieľom oddelenia požadovaného produktu vo forme bielych kryštálov (7,5 g). Ďalší podiel produktu (2,3 g, celkový výťažok = 83 %) sa získa chromatografiou zvyšku, získaného zahustením filtrátu po sfiltrovaní suspenzie, na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 85 : 15. Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa analytická vzorka produktu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 115-116 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 292 (M+H), elementárna analýza: C12H15CI2NO3

C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,33 5,17 4,79 nájdené 49,38 5,18 4,74.

c) Kyselina 2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoová

K chladnému (-110 °C) miešanému roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-3,5-dichlór-4-metoxyanilínu (5,0 g, 17,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá roztok rerc-butyllítia v pentáne [21,1 ml (35,9 mmol) 1,7M roztoku]. V priebehu tohto prídavku sa teplota reakčnej zmesi udržiava v teplotnom rozsahu od -102 do -103 °C počas 3,5 hodiny. K chladnej reakčnej zmesi sa po jej samovoľnom zohriatí na teplotu -75 °C pridá rozdrvený suchý ľad a zmes sa naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa žltý olej (3,5 g). Vodná vrstva sa uschová.

Uvedený žltý olej sa znova rozpustí v etylacetáte, ktorý sa potom päťkrát extrahuje IN roztokom hydroxidu sodného. Zlúčené zásadité extrakty sa potom okyslia kyselinou chlorovodíkovou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s hexánom a získaná zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov (0,43 g). Pretože premytie hydroxidom sodným neodstránilo celé množstvo požadovanej kyseliny karboxylovej z etylacetátového roztoku, etylacetát sa znova zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa ďalší podiel karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov.

Pôvodná uschovaná vodná vrstva sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia, pričom sa získa biely olejovitý produkt. Rozotrením produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa ďalší podiel požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov (2,16 g, celkový výťažok = 3,2 g, 56 %). Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa analytická vzorka produktu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 135 až 136 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 336 (M+H), elementárna analýza: ^C13^H25^C12^NO5

C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,45 4,50 4,17 nájdené 46,73 4,62 4,22.

d) Metyl-2-(Zerc-butoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoát

K chladnému (chladenému na ľadovom kúpeli) miešanému roztoku kyseliny 2-(/<?rc-biitoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoovej (2,0 g, 5,9 mmol) v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka pridá hydrid sodný (0,24 g, 5,9 mmol). Vylúčená zrazenina sa za miešania znova pozvoľne rozpustí. K získanému miešanému roztoku sa potom pridá jódmetán (8,4 g, 59 mmol). Po 1,5 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Výťažok: 2,0 g (96 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 350 (M+H), I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 9,33 (s,lH), 7,52 (s,lH), 3,81 (s,6H), 1,44 (s,9H).

e) Metyl-2-amino-4,6-dichlór-5-metoxybenzoát

Roztok metyl-2-(lerc-butoxykarbonylamino)-4,6-dichlór-5-metoxybenzoátu (2,3 g, 6,6 mmol) a kyseliny trifluóroctovej (6,0 g, 53 mmol) v metylénchloride (23 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja.

Výťažok: 87 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 250 (M+H), 'tl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MIIz, DMSO-d₆) 6,82 (s,lH), 5,71 (s,2H), 3,83 (s,3H), 3,68 (s,3H).

f) Dimetyl-5,7-dichlór-4-hydroxy-6-metoxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4,6-dichlór-5-metoxybenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Časť tohto produktu sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa analytická vzorka požadovaného diesteru vo forme svetlohnedých kryštálov. Teplota topenia: 210 až 211 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 360 (M+H), elementárna analýza: C^H] jCljNOg .1,0 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,47 3,46 3,70 nájdené 44,40 3,44 3,61.

Príklad 25

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7,8,9-trichlórpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0pisaným v príklade 6 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlórchinolín-l,4-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého produktu (44 %). Rekryštalizáciou z dimetylsulfoxidu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme žltohnedého pevného produktu.

Teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 332 (M+H), elementárna analýza: CjjH^CIjNjOj .1,0 (CHj^SO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 38,02 2,45 10,23 nájdené 37,94 2,46 10,36, ¹ H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,25 (s, 1 H,vymeniteľný),

12,52 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,23 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,33 (s,lH).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlórchinolín-l,4-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) N-(tezv-Butoxykarbonyl)-3,4,5-trichlóranilín

Roztok 3,4,5-trichlóranilínu (5,0 g, 25,5 mmol) a diferc-butyldikarbonátu (8,35 g, 38,3 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, ochladí sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere meniacom sa od 9,5 : 0,5 do 9,0 : 1,0, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálov. Výťažok: 4,7 g, 62 % teplota topenia: 119,5 až 120,5 °C, elementárna analýza: Cj jH^CljNC^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,55 4,08 4,72 nájdené 44,47 4,08 4,64.

b) Kyselina 2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlórbenzoová

K chladnému (-110°C) miešanému roztoku N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-3,4,5-trichl6ranilínu (2,0 g, 6,7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa po kvapkách pridá terc-butyllítium (8,3 ml, 1,7M roztoku, 14,2 mmol) v pentáne. Teplota reakčnej zmesi sa v priebehu tohto prídavku udr žiava v teplotnom rozsahu od -100 do -110 °C a potom po ukončení prídavku ešte počas 3,5 hodiny pri teplote -110 °C. K chladnej reakčnej zmesi sa potom pridá rozdrvený suchý ľad a reakčná zmes sa po zohriatí na teplotu -75 °C naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje éterom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Vodná vrstva sa uschová.

Zvyšok získaný z éterových extraktov sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučného činidla tvoreného zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 96 : 4, potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaná karboxylová kyselina vo forme bieleho pevného produktu.

Výťažok: 0,40 g.

Pôvodná uschovaná vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej metylénchloridom a metanolom v objemovom pomere 96 : 4, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa biely pevný produkt. Tento pevný produkt sa rozotrie s hexánom (s cieľom odstránenia kyseliny pivalovej) a získaná zmes sa sfiltruje, pričom sa oddelí požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 0,55 g (celkový výťažok = 41 %).

Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi dietyléteru a hexánu sa získa analytická vzorka požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 135 až 137 °C (rozkl.), elementárna analýza: C^H^NO^lj .1,25 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 39,69 4,02 3,86 nájdené 39,48 3,62 3,62.

c) Metyl-2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlórbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 24d s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(íerc-butoxykarbonyl)-3,4,5-trichlóranilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (74 %, po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánov a dietyléteru v objemovom pomere 9 : 1). Analytická vzorka požadovaného metylesteru karboxylovej kyseliny sa získa rekryštalizáciou z éteru vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 141,5 až 142,5 °C, elementárna analýza: C13K14CI3NO4

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,03 3,98 3,95 nájdené 44,29 4,10 3,87.

d) Metyl-2-amino-4,5,6-trichlórbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4,5,6-trichlórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 98 %.

Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi hexánu a dietyléteru sa získa analytická vzorka produktu majúca formu bielych kryštálov.

Teplota topenia: 123 až 124 °C, elementárna analýza: CgHgCIjNC^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 37,76 2,38 5,50 nájdené 37,90 2,40 5,47.

SK 280336 Β6

e) Dimetyl-4-hydroxy-5,6,7-trichlórchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 11b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4,5,6-trichlórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 87 %.

Rekryštalizáciou časti tohto produktu z dietyléteru sa získa analytická vzorka požadovaného diesteru vo forme svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 227 až 228 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 364 (M+H), elementárna analýza: CigHgClgNOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,83 2,21 3,84 nájdené 42,60 2,34 3,80.

Príklad 26

7-Bróm-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-bJchinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-7-bróm-5-etyl-4-hydrochinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej látky. Výťažok: 60 %, teplota topenia: 380 až 382 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 336 (M+H), elementárna analýza: CjgHjgBrNgOg .1,0 CH3CO2H

C(%) H(%) N(%) vypočítané 45,47 3,56 10,61 nájdené 45,52 3,58 10,77,

H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,0 (s, 1 H, vymeniteľný),

12,8 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,39 (s,lH, vymeniteľný), 8,23 (s,lH), 7,48 (s,lH), 3,29 (prekryté vodným píkom), 1,21 (t,J~7,2 Hz,3H).

Východiskový dimetyl-7-bróm-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 3-Bróm-5-etylanilín

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-bróm-5-etylnitrobenzén (pripravený metódou opísanou P. Leeson-om v európskej patentovej prihláške 0303387 Al (1988)), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja. Výťažok: 74 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 200 (M+H), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, CDCI3) 6,73 (s,lH), 6,65 (s,lH), 6,42 (s, 1H), 3,65 (šir.s,2H, vymení teľný), 2,50 (q,J=7,5 Hz,2H), 1,18 (t, J=7,5 Hz,3H).

b) N-(3-Bróm-5-etylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-bróm-5-etylanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 91 %.

Rekryštalizáciou časti tohto produktu z toluénu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 176,5 až 177,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 271 (M+H), elementárna analýza: ^C10^Hll^BrN2°2

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,30 4,09 10,33 nájdené 44,30 4,16 10,23.

c) 6-Bróm-4-etyl-1 H-indol-2,3-dión

K miešanému teplému (65 až 75 °C) roztoku koncentrovanej kyseliny sírovej (29 ml) sa po malých dávkach pridáva N-(3-bróm-5-etylfenyl)-2-(hydroxy-imino)acetamid (16,36 g, 60,4 mmol) tak, aby sa teplota reakčnej zmesi nachádzala v teplotnom rozsahu od 65 do 75 “C. Po skončení prídavku sa reakčná zmes zohrieva na teplotu 80 °C počas 10 minút, potom sa ochladí a naleje na ľad. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa oranžový pevný produkt (15 g), ktorý' je tvorený dvoma izomémymi lH-indol-2,3-diónmi. Izoméry sa rozdelia chromatograficky s použitím elučnej sústavy tvorenej najskôr hexánom a potom zmesou hexanu a etylacetátu v objemovom pomere 8 : 2, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 3,05 g (20 %).

Po rozotretí časti produktu zo zmesí hexanu a acetónu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov.

Teplota topenia: 229 až 230,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 254 (M+H), elementárna analýza: C|QHgBrNO2

C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,27 3,17 5,51 nájdené 47,11 3,27 5,64.

Izoméma zlúčenina tvorená 4-bróm-6-etyl-1 H-indol-2,3-diónom sa pri uvedenej chromatografii izoluje vo forme oranžovej pevnej látky.

Výťažok: 11,7 g (76,5 %).

Rekryštalizáciou časti tohto produktu z etylacetátu sa získa analytická vzorka uvedeného produktu vo forme 0ranžových kryštálov.

Teplota topenia: 219 až 220 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 254 (M+H), elementárna analýza: C j gHgBrNC^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,27 3,17 5,51 nájdené 47,11 3,27 5,50.

d) 7-Bróm-5-etyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión

Miešaný roztok 6-bróm-4-etyl-lH-indol-2,3-diónu (2,64 g, 10,4 mmol) a hexahydrátu horečnatej soli ky seliny monoperoxyftalovej (80% čistota, 3,54 g, 5,73 mmol) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) sa mieša pri teplote 60 °C počas jednej hodiny, pričom sa v priebehu tohto času vylúči zrazenina. Ochladená reakčná zmes sa potom naleje do chladnej vody a získaná zmes sa sfíltruje s cieľom oddelenia požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého produktu.

Výťažok: 2,04 g, (73 %).

Rekryštalizáciou časti tohto produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 208,5 až 210,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 270 (M+H), elementárna analýza: CjgHgBrNOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,49 2,99 5,19 nájdené 44,32 3,05 5,14.

e) Metyl-2-amino-4-bróm-6-etyľbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom o písaným v príklade 8d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-bróm-5-etyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja.

Výťažok: 94 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 258 (M+H), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 6,80 (d,J=l,9 Ηζ,ΙΗ), 6,59 (d,J=l,9 Ηζ,ΙΗ), 5,85 (s,2H), 3,79 (s,3H), 2,58 (q,J=7,5 Hz,2H), 1,07 (t,J=7,5 IIz,3H).

f) Dimetyl-7-bróm-5-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-bróm-6-etylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlozeleného pevného produktu.

Výťažok: 90 %.

Časť surového produktu sa chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 85 : 15 a silikagélu, potom sa produkt získaný z eluátu rekryštalizuje zo zmesi toluénu a dietyléteru, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme analytickej vzorky.

Teplota topenia: 115 až 117°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368 (M+H), elementárna analýza: C^H^BrNC^ .1,0 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,65 4,18 3,63 nájdené 46,69 4,17 3,64.

Príklad 27

7,9-Ditrifluórmetyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]-chinolin-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimku spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5,7-ditrifluórmetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát a že sa roztok kyseliny octovej zriedi vodou s cieľom vyzrážania produktu, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Teplota topenia: vyššia ako 380 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 366 (M+H), elementárna analýza: ^c13^h5^F6ⁿ3°3

C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,76 1,38 11,51 nájdené 42,59 1,46 11,28, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,60 (s, 1 H, vymeniteľný), 12,59 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,08 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,88 (S,1H), 8,11 (s,1H).

Východiskový dimetyl-5,7-ditrifluórmetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a)N-(rerc-Butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluórmetylanilín

Roztok 3,5-trifluórmetylanilínu (10,0 g, 43,6 mmol) a di-íere-butylkarbonátu (13,3 g, 61 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod dusíkovou atmosférou počas 4 dní, potom sa zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere od 95 : 5 do 90 : 10 (elučný gradient), potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 70 %.

Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi dietyléteru a hexánov sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu bielych kryštálov.

Teplota topenia: 141,5 až 142,5 °C, elementárna analýza:

C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,43 3,98 4,25 nájdené 47,46 4,00 4,20.

b) Kyselina 2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoová

K chladnému (-78 °C) miešanému roztoku N-(íerc-butoxykarbonyl)-3,5-ditrifluórmetylanilínu (5,0 g, 15 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá terc-butyllítium (18,75 ml, 1,7M roztoku, 31,88 mmol) v pentáne. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša pri teplote -78 °C počas 2,25 hodiny, potom sa reakcia ukončí pridaním rozdrveného suchého ľadu. Po 20 minútovom miešaní sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere pohybujúcom sa od 8 : 2 do 8,5 : 1,5 (elučný gradient), potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného penovitého produktu.

’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 9,59 (s,lH), 8,14 (s,lH), 7,38 (s,lH), 1,48 (s,9H).

c) Metyl-2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoát

K chladnému (chladenému na ľadovom kúpeli) miešanému roztoku kyseliny 2-(íerc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoovej (2,0 g, 5,3 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá hydrid sodný (0,21 g, 60% suspenzie v minerálnom oleji,

5,3 mmol), potom sa po 5 minútach pridá ešte jódmetán (7,61 g, 53,5 mmol). Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9:1, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme číreho oleja.

Výťažok: 0,80 g (39 %), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 9,67 (s,lH), 8,13 (s,lH), 7,90 (s,lH),

3,84 (s,3H), 1,48 (s, 9H).

d) Metyl-2-amino-4,6-ditrifluórmetylbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,6-ditrifluórmetylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme jantárovo sfarbeného oleja.

Výťažok: 90 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 288 (M+H), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,38 (s,III), 7,11 (s, 1H), 6,29 (s,2H), 3,86 (s,3H).

e) Dimetyl-5,7-ditrifluórmetyl-4-hydrochinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4,6-ditrifluórmetylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedej pevnej látky. Výťažok: 57 %.

Časť produktu sa chromatografúje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa analytická vzorka produktu majúca formu svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 105,5 až 107,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 398 (M+H), elementárna analýza: CjjHgFgNOj .1,0 HjO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 43,39 2,67 3,37 nájdené 43,29 2,63 3,31

Príklad 28

9-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-trifluórmetylpyridazino[4,5-b] chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetvl-5-chlór-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu formu žltooranžovej pevnej látky. Teplota topenia: 375 až 380 °C (rozkl.), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 332 (M+H), elementárna analýza: C12II5CIF3N3O3.O.3 (C^jjSO.l.O H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 40,56 2,38 11,26 nájdené 40,42 2,73 11,52,

H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,54 (s,2H, vymeniteľný), 12,19 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1 H).

Východiskový dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 3-Chlór-5-trifluórmetylnitrobenzén

K miešanému roztoku 2-chlór-6-nitro-4-trifluóranilínu (20,0 g, 83,1 mmol) v etanole (110 ml) sa po kvapkách pridá koncentrovaná kyselina sírová (12,6 ml). Získaný miešaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa k nemu pridá dusitan sodný (14,34 g, 207,9 mmol) po častiach, pričom dôjde k vylúčeniu zrazeniny. Po ukončení uvedeného prídavku sa reakčná zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, ochladí sa a naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje éterom a zlúčené éterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere pohybujúcom sa od 98 : 2 do 80 : 20 (elučný gradient), potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja.

Výťažok: 10,9 g (58 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 226 (M+H), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 8,62 (s,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,47 (m,2H).

b) 3-Chlór-5-trifluórmetylanilín

S použitím postupu, ktoiý je analogický s postupom 0písaným v príklade 24a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-chlór-5-tri fluórmetylnitrobenzén, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme jantárovo sfarbeného oleja.

Výťažok: 77 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 196 (M+H), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 6,82 (s,lH), 6,79 (s,lH), 5,77 (s,lH), 5,94 (s,2H).

c) N-(teŕ-c-butoxykarbonyl)-3-chlór-5-trifluórmetylanilín

S použitím postupu, ktorý'je analogický s postupom 0písaným v príklade 27a, sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9 : 1 a po rekryštalizácii z hexánu formu bielych kryštálov.

Výťažok: 60 %, teplota topenia: 91 až 92 °C, elementárna analýza: C12H13CIF3NO2

C(%) H(%) N(%)

4,73

4,70.

vypočítané 48,74 4,43 nájdené 48,74 4,53

d) Kyselina 2-(/m'-butoxykarbonyl)-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoová

K chladnému (-100 °C) miešanému roztoku N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-3-chlór-5-trifluórmetylanilínu (93,4 g, 11,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá terc-butyllítium (14,2 ml 1,7M roztoku, 24,2 mmol) v pentáne. Teplota reakčnej zmesi sa udržiava v teplotnom rozsahu od -103 do -98 °C a po ukončení uvedeného prídavku ešte 3,25 hodiny. K chladnej reakčnej zmesi sa pridá rozdrvený suchý ľad, potom sa reakčná zmes po zohriatí na teplotu -75 °C naleje do vody. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevnej bielej peny.

Výťažok: 3,2 g (82 %), ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 9,88 (s,lH), 8,15 (s,lH), 7,39 (s,lH), 1,48 (s,9H).

e) Kyselina 2-amino-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoová

Roztok kyseliny 2-(íerc-butoxykarbonyl)-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoovej (0,75 g, 2,2 mmol) a eterátu fluoridu boritého (1,25 g, 8,8 ml) v bezvodom metanole (20 ml) sa pod dusíkovou atmosférou zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť a zahustí sa. Zvyšok sa zriedi vodou a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.

Výťažok: 0,53 g (100 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 240 (M+H), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 7,01 (s,lH), 6,90 (s,lH).

f) 5-Chlór-7-trifluórmetyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( lH)-dión

K miešanému roztoku kyseliny 2-amino-4-chlór-6-trifluórmetylbenzoovej (0,53 g, 2,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofúráne (6 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá bis(trichlórmetyl)karhonát (0,218 g, 0,734 mmol). Získaný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín, potom sa naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 266 (M+H), h l-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,08 (s,lH), 7,71 (s,lH), 7,33 (s,lH).

g) Metyl-2-amino-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoát

K miešanému roztoku hydroxidu sodného (0,012 g, 0,31 mmol) v bezvodom metanole (1,5 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 5-chlór-7-trifluórmetyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión(0,60 g, 2,3 mmol). Rezultujúca zmes sa zohreje na teplotu 60 °C a na tejto teplote sa udržiava počas 30 minút, potom sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a naleje sa do dietyléteru. Éter sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Výťažok: 0,50 g (88 %), hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 254 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 6,99 (s,lH), 6,89 (s,lH), 6,19 (s,2H,vymeniteľný), 3,84 (s, 3H).

h) Dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 11b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-chlór-4-trifluórmetylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej metylénchloridom a metanolom v objemovom pomere 98 : 2). Výťažok: 43,4 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 364 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,54 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,33 (s,lH), 7,72 (s,lH), 3,97 (s, 3H), 3,79 (s,3H).

Príklad 29

2,3-Dihydro-7-fluór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-fluórchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.

Výťažok: 93 %, teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 248 (M+H), elementárna analýza: CjjHgFNgOg .0,19H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,72 2,57 16,77 nájdené 52,73 2,75 16,95, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,45 (s, 1 H, vymeniteľný), 12,37 (s. 1 H, vymeniteľný), 8,35(dd,J=8,8, 6,2 Ηζ,ΙΗ), 7,86 (dd,J=10,2, 2,4 Ηζ,ΙΗ), 7,45 (dt,J=8,8, 2,4 Hz).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-fluórchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Metyl-2-amino-4-fluórbenzoát

Miešaný roztok kyseliny 2-amino-4-fluórbenzoovej (4,86 g, 31,3 mmol) v bezvodom metanole (100 ml) sa nasýti bezvodým chlorovodíkom, potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 dní. V priebehu uvedeného zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes periodicky znova nasýti chlorovodíkom. Reakčná zmes sa ochladí a zahusti, pričom sa získa biely pevný podiel. Tento podiel sa znova rozpustí vo vode a získaný roztok sa neutralizuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa extrahuje dietyléterom.

Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu.

Výťažok: 4,08 g (80,6 %), teplota topenia: 66 až 67 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 170 (M+H), elementárna analýza: CgHgFNO₂

C(%) H(%) N(%) vypočítané 56,80 4,77 8,28 nájdené 56,88 4,82 8,24.

b) Dimetyl-4-hydroxy-7-fluórchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-fluórbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.

Výťažok: 81 %, teplota topenia: 227,5 až 228,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H), elementárna analýza: CjgHjQFNOj .1,1 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,22 4,08 4,48 nájdené 52,21 4,11 4,68.

Príklad 30

2,3-Dihydro-10-hydroxy-8-nitropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme slabožltých kryštálov.

Výťažok: 89 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 275 (M+H), elementárna analýza: CjjHgN^Oj .0,16 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,68 2,30 20,22 nájdené 47,69 2,39 20,18, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,53 (s, 1 H,vymeniteľný),

12,56 (s,1H,vymeniteľný), 11,67 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,95 (s,lH), 8,66 (d,J=4,4 Ηζ,ΙΗ), 8,28 (d, J=4,4 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 15d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 6-nitro-2H-3,l-benzoxazín-2,4-(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu. Výťažok: 43 %.

Rekryštalizáciou časti tohto produktu z etanolu sa získa analytická vzorka požadovaného produktu majúca formu svetložltých kryštálov.

Teplota topenia: 264 až 264,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 335 (M+H), elementárna analýza: CjjH]4N₂O₂

C(%) II(%) N(%) vypočítané 53,89 4,22 8,38 nájdené 53,99 4,17 8,40.

Príklad 31

8-Amino-2,3 -dihydro-10-hy droxypy ridazino [4,5 -b] chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom o písaným v príklade 6 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-6-amino-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžových kryštálov.

Výťažok: 100%, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 245 (M+H), elementárna analýza: C[ |ITgN₄Oj .0,69 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,48 3,68 21,65 nájdené 51,47 3,47 21,65, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg, pomer obidvoch tautomérov 4 : 6) 13,12 (s,2H, vymeniteľný), 12,16 (s, 1 H, vymeniteľný), 7,91 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,58 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,28 (m,3H), 7,05 (dd,J=8,8, 2,4 Ηζ,ΙΗ), 5,86 (šir. s,2H, vymeniteľný), 4,81 (s,2H,vymeniteľný).

Východiskový dietyl-6-amino-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom, a) Dietyl-6-amino-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

Miešaná zmes dietyl-4-hydroxy-6-nitrochinolin-2,3-dikarboxylátu (4,4 g, 13 mmol), práškového železa (6,6 g, 118 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (18,5 g, 307 mmol v etanole (80 ml)) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a filtrát sa zahustí. Tmavý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltých kryštálov.

Výťažok: 3,01 g (75,3 %), teplota topenia: 219 až 221 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 305 (M+H), elementárna analýza: ^C15^H16^N2°5 °’^{3 H}2°

C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,18 5,40 9,04 nájdené 58,48 5,41 8,54, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,11 (šir. s, 1 H, vymeniteľný),

7,67 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,17 (d, J=2,l Ηζ,ΙΗ), 7,09 (dd,J=8,8, 2,1 Ηζ,ΙΗ), 5,65 (šir.s,2H, vymeniteľný), 4,38 (q,J=7,l Hz,2H), 4,20 (q,J=7,l Hz,2H), 1,29 (m, 6H).

Príklad 32

9-Bróm-2,3-dihydro-7-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

Miešaná zmes 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-bróm-7-etyl-4-hydrochinolín (0,40 g, 1,1 mmol) v ľadovej kyseline octovej (12 ml) sa zohrieva na teplotu 81°C počas 1,5hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje kyselinou octovou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 0,25 g (70 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 336 (M+H), elementárna analýza: CjjHjQBrNjOj .0,13 CH₂CO₂H

C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,31 3,0812,21 nájdené 46,50 3,32 12,19,

Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,06 (s, 1 H, vymeniteľný),12,64 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,40 (s, 1 H,vymeniteľný), 7,99 (s,lH), 7,66 (s,lH), 2,64 (q,J=7,5 Hz, 2H),1,24 (t,J=7,5 Hz,3H).

Východiskový 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 5-Bróm-7-etyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 26d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-bróm-6-etyl-lH-indol-2,3-dión (izolovaný ako koprodukt postupom opísaným v príklade 26c), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej látky.

Výťažok: 53 %.

Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 236 až 237 “C, elementárna analýza: CiQHgBrNOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,49 2,99 5,19 nájdené 44,40 2,95 5,12.

b) Metyl-2-amino-6-bróm-4-etylbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 14d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 5-bróm-7-etyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9:1).

Výťažok: 73 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 253 (M+H), I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 6,65 (s,lH), 6,55 (s,lH), 5,67 (s,vymeniteľný,2H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (q,J=7,6 Hz,2H), l,12(t,J=7,6Hz,3H).

c) Dimetyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-bróm-4-etylbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.

Výťažok: 75 %.

Rekryštalizáciou časti produktu z toluénu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 207 až 208 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368 (M+H), elementárna analýza: C j $H | qBrNOg

C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,93 3,83 3,81 nájdené 48,85 3,82 3,73.

d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín

K zmesi dimetyl-5-bróm-7-etyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,0 g, 2,7 mmol) v etanole (25 ml) sa pridá hydrazínhydrát (0,68 g, 14 mmol). Získaná zmes sa potom zahustí pri teplote 30 °C v rotačnej odparke a zvyšok sa zriedi ďalším dielom etanolu (25 ml) a zmes sa rovnakým spôsobom zahustí pri teplote 30 °C. Zvyšok sa suspenduje v etanole a suspenzia sa sfiltruje s cieľom oddelenia požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky. Výťažok: 0,82 g (82 %).

Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi dimetylsulfoxidu a etanolu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny majúca formu svetložltého kryštalického produktu.

Teplota topenia: 335 až 340 °C (rozkl.), elementárna analýza: CjjH^BrNjOg .0,35 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 41,99 3,84 18,31 nájdené 41,70 3,95 18,70.

Príklad 33

2.3- Dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 75 %, teplota topenia: 345 až 349 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 214 (M+H), elementárna analýza: Cj .0,35 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,19 3,54 19,14 nájdené 60,24 3,47 19,16, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 11,53 (šir.s,2H,vymeniteľný), 9,29 (s,lH), 8,37 (d,J=7,8,lH), 8,28 (d,J=9,0,lH), 8,04 (t,J=7,0,lH), 7,84 (t,J=7,0,lII).

Východiskový dimetylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Dimetyl-4-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 100 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H), ' Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, CDC1₃) 8,33 (dd,J=8,3, 1,5 Ηζ,ΙΗ), 7,88 (m,2H), 4,08 (s,3H), 4,06 (s, 3H).

b) Dimetylchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 12b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východiskový produkt použije dimetyl-4-chlórchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu. Výťažok: 57 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 246 (M+H), 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, CDC1₃) 8,78 (s, 1H), 8,21 (d,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,91 (m,2H), 7,70 (t,J=7,9 Ηζ,ΙΗ), 4,06 (s,3H), 3,99 (s,3H).

Príklad 34

2.3- Dihydro-10-hydroxy-9-trifluórmetylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0pisaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-5-trifluórmetyl-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu. Výťažok: 60 %, teplota topenia: vyššia ako 335 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 298 (M+H), elementárna analýza: C^H^FjNjO^ .0,13 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,12 2,11 14,03 nájdené 48,13 2,16 14,07, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,42 (s,1H,vymeniteľný),

12,51 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,48 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,48 (d,J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 8,03 (m,2H).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-5-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) N-(3-Trifluórmetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-trifluórmetyl-anilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej pevnej látky.

Výťažok: 90 %.

Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi metylénchloridu a chloroformu sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 139,5 až 140,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 233 (M+H), elementárna analýza: CgH₂F₃N₂O₂

C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,56 3,04 12,07 nájdené 46,75 2,97 12,15.

b) 4-Trifluórmetyl-1 H-indol-2,3-dión

S použitím postupu, ktorý' je analogický s postupom opísaným v príklade 8b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(3-trifluórmetylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, sa získa požadovaná zlúčenina v zmesi s izomémym 6-trifluórmetyl-lH-indol-2,3-diónom (65 %), Miešaním zmesi s bezvodým dietyléterom a odfiltrovaním nerozpusteného pevného podielu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej kryštalickej látky.

Výťažok: 29 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 216 (M+H), Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 11,30 (s, 1H,vymeniteľný),

7,74 (t,J=7,8 Ηζ,ΙΗ), 7,36 (d,J=7,7 Ηζ,ΙΗ),

7,21 (d,J=8,0,lH).

c) 5-Trifluórmetyl-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 8c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-trifluórmetyl-lH-indol-2,3-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu.

Výťažok: 64 %, teplota topenia: 232 až 233 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 232 (M+H), 'll-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 7,88 (t,J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,65 (d,J=7,6 Ηζ,ΙΗ), 7,45 (d,J=8,3 Hz, 1H).

d) Metyl-2-amino-6-trifluórmetylbenzoát

S použitím postupu, ktorý· je analogický s postupom 0písaným v príklade 8d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 5-trifluórmetyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého oleja (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 3:2). Výťažok: 40 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 220 (M+H), 1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,32 (t,J=8,l Ηζ,ΙΗ), 7,01 (d,J=8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,90 (d,J=7,6 Hz, 1H), 5,81 (šir.s,2H,vymeniteľný), 3,83 (s,3H).

e) Dimetyl-4-hydroxy-5-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-trifluórmetyl-benzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedej pevnej látky.

Výťažok: 65 %.

Rekryštalizáciou časti produktu zo zmesi toluénu a dietyléteru sa získa analytická vzorka požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.

Teplota topenia: 180,5 až 181,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 330 (M+H), elementárna analýza: C^HiqFjNOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,07 3,06 4,25 nájdené 51,06 3,09 4,17.

Príklad 35

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-trifluórmetylpyrida2Íno[4,5-bjchinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-4-hydroxy-7-trifluóimetylchinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltohnedej kryštalickej látky. Výťažok: 93 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 298 (M+H), elementárna analýza: C^H^^Cty .0,07 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 48,29 2,07 14,08 nájdené 48,10 1,96 14,41, ' H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,3 (s, 1 H,vymeniteľný),

12,50 (s,IH,vymeniteľný), 12,13 (s, IH,vymeniteľný), 8,52 (s,lH), 8,45 (d,J=8,5 Ηζ,ΙΗ), 7,83 (d, J=8,5 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový dimetyl-4-hydroxy-7-trifluórmetyl-chinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Kyselina 2-amino-4-trifluórmetylbenzoová

Zmes kyseliny 2-nitro-4-trifluórbenzoovej (3,78 g, 16,1 mmol) a 10 % paládia na uhlí (hydrogenačný katalyzátor, 2,05 g) v etanole sa hydrogenuje v Paarovej aparatúre pri laboratórnej teplote počas 1,5-hodiny. Reakčná zmes sa potom sfiltruje s cieľom oddelenia hydrogenačného katalyzátora a filtrát sa zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlosivého kryštalického produktu. Výťažok: 3,22 (98 %), teplota topenia: 170,5 až 172,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 206 (M+H), elementárna analýza: CgHgF^NCty

C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,84 2,95 6,83 nájdené 46,90 3,11 6,80.

b) Metyl-2-amino-4-trifluórmetylbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 9c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-amino-4-trifluórmetylbenzoová, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedých kryštálov (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 3 : 7). Výťažok: 86 %, teplota topenia: 62,5 až 63 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 220 (M+H), elementárna analýza: CgHgFjNCty

C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,32 3,68 6,39 nájdené 49,23 3,75 6,34, hí-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 7,88 (d,J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,18 (s,lH), 7,00 (šir.s,2H), 6,79 (d, J=8,4 Ηζ,ΙΗ), 3,84 (s,3H).

c) Dimetyl-4-hydroxy-7-trifluórmetylchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 3 c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-trifluórmetyl-benzoát a že sa použije reakčný čas piatich dní pri tvorbe medziproduktu tvoreného enamínovým aduktom, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.

Výťažok: 67 %, teplota topenia: 210 až 210,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 330 (M+H), elementárna analýza: C^HjqFjNOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,07 3,06 4,25 nájdené 51,16 3,23 4,17.

Príklad 36 9-Bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 32, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-bishydra7.inokarbonyl-5-bróm-4-hydroxychinolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžovohnedého produktu. Výťažok: 94 %, teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 308 (M+H), elementárna analýza: Cj jHgBrNjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,88 1,96 13,64 nájdené 42,81 2,05 13,96, h l-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,55 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,43 (s,lH, vymeniteľný), 8,14 (d, J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,74 (m,2H).

Východiskový 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-bróm-4-hydroxychinolín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 5-Bróm-2H-3,1 -benzoxazín-2,4( 1 H)-dión

S použitím postupu, ktorý' je opísaný v príklade 4a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-bróm-lH-indol-2,3-dión (pripravený v príklade 15b), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu. Výťažok: 82,3 %, teplota topenia: 280 až 281 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 242 (M+H), elementárna analýza: CgltyBrNCty

C(%) H(%) N(%) vypočítané 37,57 2,17 5,48 nájdené 37,32 1,77 5,55.

b) Metyl-2-amino-6-brómbenzoát

S použitím postupu, ktorý· je analogický s postupom 0písaným v príklade 4b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 5-bróm-2H-3,l-benzoxazín-2,4(ÍH)-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Výťažok: 86,7 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 230 (M+H),

IH-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 7,02 (t,J=8,0 Ηζ,ΙΗ), 6,74 (m,2H), 5,67 (s,2H), 3,82 (s,3H).

c) Dimetyl-5-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 4c, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-brómbenzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu, Výťažok: 100 %, teplota topenia: 124,5 až 125,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 340 (M+H), elementárna analýza: CjjHjQBrNOj .0,8 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,04 3,30 3,95 nájdené 44,06 3,47 3,76.

d) 2,3-Bishydrazinokarbonyl-5-bróm-4-hydroxychinolín

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 32d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5-bróm-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme nažltlého pevného produktu.

Príklad 37 7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-7-chlór-4-hydroxy-5-metyl-chinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlooranžového kryštalického produktu.

Výťažok: 71 %, teplota topenia: vyššia ako 398 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia); 278 (M+H), elementárna analýza: C^H^CIN+Cty .0,07 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,67 2,94 15,06 nájdené 51,67 2,70 15,30,

I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dg) 12,68 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,60 (s,lH, vymeniteľný), 12,34 (s, 1 H,vymeniteľný), 7,97 (s,lH), 7,27 (s,lH), 2,60 (s,lH).

Východiskový dimetyl-7-chlór-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 2-Chlór-4-metyl-6-nitroanilín

K miešanému roztoku 4-metyl-2-nitroanilínu (19,69 g, 129,4 mmol) v chloroforme (200 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá po kvapkách roztok chlóru (10,15 g, 285,9 mmol) v chloroforme (100 ml), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava pod 30 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 3 dní, potom sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 9:1, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového kryštalického produktu.

Výťažok: 6,03 g (25%), teplota topenia: 68,5 až 69,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 187 (M+H), elementárna analýza: C₂H₂C1N₂O₂ .0,12 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,54 3,86 14,84 nájdené 44,52 3,78 14,87,

I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 7,84 (d,J= 1,7 Hz), 7,59 (d,J= 1,7 Ηζ,ΙΗ), 7,11 (s.2H), 2,22 (s, 3H).

b) 3-Chlór-5-nitrotoluén

K miešanej zmesi 2-chlór-4-metyl-6-nitroanilínu (7,39 g, 39,7 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (6,2 ml) v absolútnom etanole (50 ml) majúcej teplotu 0 až 5 °C sa pomaly pridá roztok dusitanu sodného (6,85 g,

99,3 mmol) vo vode (6 ml). V priebehu tohto prídavku teplota reakčnej zmesi nesmie prekročiť 5 °C. Po skončení tohto prídavku sa reakčná zmes mieša pri laboratórnej teplote počas 0,5-hodiny, potom sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, až do okamihu, keď ustane uvoľňovanie plynu z reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, potom sa zahustí. Zvyšok sa suspenduje v éteri a sfiltruje sa s cieľom oddelenia pevného podielu. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 1 : 9, potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu.

Výťažok: 6,25 g (92 %), teplota topenia: 60,5 až 61 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 172 (M+H), elementárna analýza: C₂HgClNO₂

C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,00 3,52 8,16 nájdené 49,05 3,53 8,16.

c) 3-Chlór-5-metylanilín

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 24a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-chlór-5-nitrotoluén, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky.

Výťažok: 85 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 142 (M+H), I H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 6,56 (s,lH), 6,48 (s,lH), 6,36 (s,lH), 3,65 (šir.s,2H), 2,22 (s,3H).

d) N-(3-Chlór-5-metylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8a, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 3-chlór-5-metylanilín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu. Výťažok: 95 %, teplota topenia: 206 až 207 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 213 (M+H), 1 H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,26 (s,lH), 10,28 (s,lH), 7,67 (s,lH), 7,64 (s,lH), 7,43 (s, 1H), 7,00 (s,lH), 2,29 (s,3H).

e) 6-Chlór-4-metyl-lH-indol-2,3-dión a 4-chlór-6-metyl-lH-indol-2,3-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8b, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije N-(3-chlór-5-metylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetamid, sa získa zmes požadovaných zlúčenín vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 100%, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 196 (M+H).

f) 7-Chlór-5-metyl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dión a 5-chlór-7-metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 26d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije už uvedená zmes 6-chlór-4-metyl-lH-indol-2,3-diónu a 4-chlór-6-metyl-lH-indol-2,3-diónu, sa získa zmes požadovaných zlúčenín vo forme svetlohnedého pevného produktu. Výťažok: 75 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 212 (M+H), 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 11,78 (šir.s,lH), 7,17 (s,2H), 6,98 (s,lH), 6,85 (s,lH), 2,58 (s,3H), 2,32 (s,3H); tento produkt obsahuje obidva izoméry v pomere asi 1 : 1.

g) Metyl-2-amino-4-chlór-6-metylbenzoát a metyl-2-amino-6-chlór-4-metylbenzoát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije už uvedená zmes 7-chlór-5-mctyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)diónu a 5-chlór-7-metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-diónu, sa získa zmes (1 : 1) požadovaných zlúčenín vo forme svetlohnedého pevného produktu. Získané izoméme zlúčeniny sa rozdelia chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 1:9.

Izomér, ktorý je eluovaný ako prvý, to znamená metyl-2-amino-4-chlór-6-metylbenzoát, sa izoluje vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 39 % teplota topenia: 54 až 55 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 200 (M+H), *H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dg) 6,66 (s,lH), 6,44 (s,lH), 6,11 (s,2H), 3,79 (s,3H), 2,27 (s,3H).

Izomér, ktorý' je eluovaný ako druhý, to znamená mety l-2-amino-6-chlór-4-metylbenzoát, sa izoluje vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 36 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 200 (M+H), ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dg) 6,49 (s,lH), 6,46 (s,lH), 5,78 (s,2H), 3,80 (s,3H), 2,15 (s, 3H).

h) Dimetyl-7-chlór-4-hydroxy-5-metylchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 8e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-4-chlór-6-metyl-benzoát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálov (po chromatografii na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 4 : 1 a po rekryštalizácii z dietyléteru).

Výťažok: 80 %, teplota topenia: 117 až 119°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 310 (M+H), elementárna analýza: C^HjjCINC^ .0,79 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,91 4,22 4,32 nájdené 51,91 4,20 4,24.

Príklad 38 9-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 8, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dimetyl-5-chlór-4

-hydroxy-7-metyl-chinolín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlooranžového kryštalického produktu.

Výťažok: 92 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H), elementárna analýza: C^HgClNgOg.Orí CH3CO2HE .0,06 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,37 3,36 13,35 nájdené 50,36 3,25 13,25, ^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,67 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,41 (s,1H,vymeniteľný), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s,lH), 2,44 (s,3H).

Východiskový dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Dimetyl-5-chlór-4-hydroxy-7-metylchinolín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0pisaným v príklade 8e, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-6-chlór-4-metyl-benzoát (pripravený v príklade 37g), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlosivého kryštalického produktu. Výťažok: 85 %, teplota topenia: 197 až 199°C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 310 (M+H), elementárna analýza: CjqH^ClNOg .0,48 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,82 4,10 4,39 nájdené 52,82 3,90 4,27.

Príklad 39 7-Chlór-2,3-dihydro-10-tiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión

K miešanej zmesi dimetyl-7-chlór-4-tiohydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (0,700 g, 2,25 mmol) v etanole (20 ml) sa pridá hydrazínhydrát (3,37 g, 67,4 mmol). Po jednohodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustí pri teplote nepresahujúcej 30 °C. Zvyšok sa zriedi ďalším dielom etanolu a znova sa zahustí pri teplote nepresahujúcej 30 °C. Zvyšok sa zriedi ľadovou kyselinou octovou a získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu 90 až 100 “C počas jednej hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes sfdtrujc a oddelený pevný podiel sa premyje dietyléterom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa červený pevný produkt. Rekryštalizáciou produktu z dimetylsulfoxidu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžových kryštálov. Výťažok: 0,41 g (65 %), teplota topenia: vyššia ako 390 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 280 (M+H), elementárna analýza: C] jHgClNjC^S .0,7 (CHgfySO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 44,54 3,07 12,57 nájdené 44,47 2,97 12,66, 'll-nuklcárnc magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,54 (s,lH), 12,52 (s,lH), 9,67 (s,lH), 8,77 (d,J=9,l Ηζ,ΙΗ), 8,29 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,69 (dd,J=9,l, 2,0 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový dimetyl-7-ch!ór-4-tiohydroxychinolín-2,3-dikarboxylát sa získa nasledujúcim spôsobom, a) Dimetyl-7-chlór-4-tiohydroxychinolín-2,3-dikarboxylát

Zmes dimetyl-7-chlór-4-hydroxychinolín-2,3-dikarboxylátu (1,5 g, 5,1 mmol) a 2,4-bis(4-mctoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo,

1,23 g, 3,04 mmol) v toluéne (31 ml) sa zohrieva pod dusíkovou atmosférou počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí a zahustí, získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru v objemovom pomere 1:1, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltohnedého pevného produktu. Výťažok: 1,18 g (75%).

Rekryštalizáciou časti produktu z toluénu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme jantárovo sfarbených kryštálov.

Teplota topenia: 193 až 194 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 312 (M+H), elementárna analýza: CjgHjoClNC^S

C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,09 3,23 4,49 nájdené 49,89 3,23 4,36.

Príklad 40

2,3-Dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]naftyridín-l,4-dión

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 6, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije dietyl-4-hydroxynaftyridín-2,3-dikarboxylát, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu (po rekryštalizácii z dimetylsulfoxidu).

Výťažok: 72,4 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 231 (M+H), elementárna analýza: .0,10 HjO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,78 2,69 24,15 nájdené 51,78 2,63 24,23, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 13,52 (s,1H,vymeniteľný), 12,44 (s,1H,vymeniteľný), 12,19 (s, 1 H,vymeniteľný), 9,01 (m,lH), 8,65 (d,J=8,l Hz,1H), 7,62 (m, 1H).

Východiskový dietyl-4-hydroxynaftyridín-2,3-dikarboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) Kyselina 2-aminokarbonylnikotínová

Miešaným roztokom anhydridu kyseliny 2,3-pyridíndikarboxylovej (37,0 g, 248 mmol) v 2-butanóne (500 ml) sa počas 5 minút prebubláva plynný amoniak, potom sa vylúči biela zrazenina. Po jednohodinovom miešaní pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny sa zmes sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho kryštalického produktu.

Výťažok: 23,53 g, (57,1 %), teplota topenia: 176,5 až 177,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 167 (M+H), elementárna analýza: CyHgl^Oj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,61 3,64 16,86 nájdené 50,51 3,75 16,74.

b) Anhydrid kyseliny 8-azaizátovej

K miešanej zmesi kyseliny 2-karboxyamidonikotínovej (2,0 g, 12 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá naraz v jednej dávke octan olovičitý (5,5 g, 12,4 mmol). Po jednohodinovom zohrievaní na teplotu 65 °C sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody (20 ml), potom sa vylúči zrazenina. Získaná zmes sa sfiltruje s cieľom izolácie požadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.

Výťažok: 1,68 g, (85 %), teplota topenia: 214,5 až 215,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 165 (M+H), elementárna analýza: C7H4N2O3

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,23 2,46 17,07 nájdené 51,05 2,43 17,21.

c) Dietyl-4-hydroxynaftyridín-2,3-dikarboxylát

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 15d, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije anhydrid kyseliny 8-azaizátovej sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja. Výťažok: 22,6 %, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 291 (M+H), hí-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,01 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,88 (m,lH), 8,51 (dd,J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (m,lH), 4,38 (q,J=7,l Hz,2H), 4,23 (q,J=7,l Hz,2H), 1,34 (t,J=7,l Hz,3H), 1,26 (t,J=7,l Hz,3H).

Príklad 41 l-(Benzoyloxy)-7-chlór-10-hydroxypiridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón

S použitím potupu, ktorý jc analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije benzoylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,57 g, (32 %), teplota topenia: 348 až 353 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 368 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjOq .0,25 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,1 2,84 11,29 nájdené 58,3 2,96 11,28, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dj;) 13,23 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,83 (šir.s,lH,vymeniteľný), 8,15-8,12 (m,3H), 8,08 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,827,77 (m,lH), 7,67-7,62 (m,2H), 7,46 (dd,J=2,0, 8,7 Ηζ,ΙΗ).

Príklad 42

-(Izovaleryloxyj-7-chlór-10-hydroxypyridazino [4,5-b]chinolín-4(3H)-ón

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková zlúčenina použije izovalerylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku. Výťažok: 28 %, teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 348 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjC^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,3 4,06 12,10 nájdené 55,3 3,93 12,24,

Úl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,12 (s,lH, vymeniteľný), 12,75 (s,lH, vymeniteľný), 8,17 (d, J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,11 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,49 (dd,J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,61 (d,J=7,0 Hz,2H), 2,16 (m,lH), 1,04 (d,J=6,7 Hz,6H).

Príklad 43 l-(Trimetylacetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 19, s výnimkou spočívajúcou v tom, že

SK 280336 Β6 sa ako východisková látka použije trimetylacetylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 68 %, teplota topenia: 352 až 357 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 348 (M+H), elementárna analýza: C^H^ClNjC^ .0,25 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 54,5 4,15 11,90 nájdené 54,7 4,17 11,65, 'H-nukleárnc magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,73 (s,1H,vymeniteľný), 8,17 (d, >8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,11 (d, J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,47 (dd,>8,7,2,0 Hz, 1H), 1,38 (s,9H).

Príklad 44

-(Izobutyryloxy)-7-ch lór-10-hydroxypyridazino [4,5-b]chinolín-4(3H)-ón

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije izobutyrylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku, Výťažok: 69 %, teplota topenia: 328 až 335 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 334 (M+H), elementárna analýza: C^H^ClN-jOj .0,2 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,4 3,70 12,46 nájdené 53,4 3,58 12,32, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,76 (šir.s,lH,vymeniteľný), 8,17 (d,>8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,11 (d,>2,0 Ηζ,ΙΗ),

7.48 (dd,J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,95 (septet,J=7,0 Hz, 1 H), 1,32 (d, 1=7,0 Hz,6H).

Príklad 45

-(Propionyl)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije propionylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého prášku. Výťažok: 79 %, teplota topenia: 275 až 278 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 320 (M+H), elementárna analýza: CjqHjQClN^Oq .0,1 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,3 3,20 13,10 nájdené 52,3 3,31 13,14, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,75 (šir.s,lH,vymeniteľný), 8,17 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,12 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ),

7.49 (dd,J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,73 (q,J=7,5 Hz,2H), 1,19 (t,>7,5 Hz,3H).

Príklad 46 l-(Fenylacetyloxy)-7-chlór-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije fenylacetylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (po chromatografickom prečistení na silikagéli s použitím elučnej sústavy' tvorenej zmesou metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere pohybujúcom sa od 2 : 98 do 5 : 95 (elučný gradient)).

Výťažok: 24 %, teplota topenia: 278 až 282 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 382 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjC^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,8 3,17 11,00 nájdené 59,6 3,13 11,04, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,13 (s, 1 H,vymeniteľný), 12,80 (s,1H,vymeniteľný), 8,22 (d, >8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,12 (s,lH), 7,51 (dd,>1,8, 8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,45-7,30 (m,5H), 4,12 (s,2H).

Príklad 47

7,9-Dichlór-1 -(fenylpropionyloxy)-10-hydroxypyridazino[4,5-b]-chinolín-4(3H)-ón

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 19, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedých kryštálov (po rekryštalizácii z etylacetátu). Výťažok: 21 %, teplota topenia: vyššia ako 395 “C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 430 (M+H), elementárna analýza: C^qHijC^NjC^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 55,83 3,02 9,77 nájdené 55,43 3,31 9,72, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 13,16 (s,lH, vymeniteľný), 12,71 (s,lH, vymeniteľný), 8,09 (d, >2,0,1H), 7,57 (d,>2,0,111). 7,27 (m,5H), 3,03 (s,4H).

Príklad 48

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a izovalerylchloridu v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 18, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije izovalerylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého prášku. Výťažok: 42 %, teplota topenia: 255 až 256 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 432 (M+H), elementárna analýza: C^H^ClN^Oj ON H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 57,4 5,23 9,57 nájdené 57,4 5,02 9,81, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,96 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,16 (m,2H), 7,51 (dd,>8,8, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (d,>6,8 Hz,2H), 2,65 (d,>7,0 Hz,2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1.05 (d,>6,7 Hz,6H). 1,02 (d,>6,7 Hz,6H).

Príklad 49

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-diónu a propionylchloridu v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opisaným v príklade 18, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije propionylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme béžového pevného produktu. Výťažok: 36 %, teplota topenia: 283 až 284 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 376 (M+H), elementárna analýza: C17H14CIN3O5

C(%) H(%) N(%) vypočítané 54,3 3,76 11,20 nájdené 54,1 3,71 11,17, ' H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,98 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,16 (m,2H), 7,51 (dd,J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 3,09 (q,J=7,2 Hz,2H), 2,77 (q,J=7,47 Hz,2H), 1,22-1,13 (m,6H).

Príklad 50

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a izobutyrylchloridu v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 18, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije izobutyrylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 18 %, teplota topenia: 257 až 260 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 404 (M+H), elementárna analýza: CigHjgClNjOj .0,8 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 54,6 4,72 10,05 nájdené 54,3 4,33 10,01, ^Η-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-d₆) 12,98 (šir.s.lH, vymeniteľný), 8,18 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,15 (d, J=l,9Hz,lH), 7,52 (dd,J=l,9, 8,7 Ηζ,ΙΗ), 3,69 (septet, J=6,9Hz,lH), 2,99 (septet,J=7,0 Ηζ,ΙΗ), 1,33 (d,J=7,0 Hz,6H), 1,21 (d,J=6,9 Hz,6H).

Príklad 51

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého pevného produktu.

Výťažok: 67 %, teplota topenia: 315 až 320 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 382 (M+H), elementárna analýza: C^HgCfyN^C^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,14 2,37 11,00 nájdené 47,15 2,36 11,04, ^H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,9 (s,1H,vymeniteľný), 8,12 (d,J=2,0,lH), 7,61 (d,J=2,0,lH), 2,64 (s,3H), 2,38 (s,3H).

Príklad 52

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.

Výťažok: 61 %, teplota topenia: 238 až 239 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 342 (M+H), elementárna analýza: CpHjjNjOg

C(%) H(%) N(%) vypočítané 59,82 4,43 12,31 nájdené 59,85 4,41 12,41, 'H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,69 (s,lH, vymeniteľný),

7,97 (d,J=8,5 Ηζ,ΙΗ), 7,68 (t,>7,8 Ηζ,ΙΗ), 7,22 (d,J=7,3 Ηζ,ΙΗ), 3,25 (q,J=7,3 Hz,2H), 2,64 (s,3H), 2,38 (s,3H), 1,14 (t,J=7,3 Hz,3H).

Príklad 53

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, pričom sa ale ako východisková látka použije 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-9-metylpyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme belavého pevného produktu. Výťažok: 89 %, teplota topenia: 313,5 až 314,5 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 362 (M+H), elementárna analýza: C jgH^ClNjC^

C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,13 3,34 11,62 nájdené 52,96 3,30 11,61, ' H-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,71 (s,1H,vymeniteľný), 8,00 (s,lH), 7,30 (s,lH), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s,3H), 2,39 (s,3H).

Príklad 54

Diacylovaný produkt získaný z reakcie 9-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 9-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxy-7-metylpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého kryštalického produktu.

Výťažok: 76 %, teplota topenia: 337 až 339 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 362 (M+H), elementárna analýza: CjgH^ClNjOj

C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,13 3,34 11,62 nájdené 53,00 3,47 11,59, ^Η-nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (250 MHz, DMSO-d₆) 12,74 (s,3H), 7,83 (s,lH), 7,33 (s,lH), 2,65 (s,3H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s,3H).

Príklad 55

Diacylovaný produkt získaný reakciou 9-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu a anhydridu kyseliny octovej v pyridíne

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 9-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxy-pyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého kryštalického produktu (po «kryštalizácii zo zmesi dimetylsulfoxidu a metanolu).

Výťažok: 75 %, teplota topenia: 305 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 392 (M+H), elementárna analýza: C|₅Hj0BrN₃O5 θ’^{27 fI}2°

C(%) H(%) N(%) vypočítané 45,38 2,68 10,58 nájdené 45,39 2,74 10,53, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 12,89 (s, 1 H,vymeniteľný), 8,12 (dd,J=8,1, 1,4 Ηζ,ΙΗ), 7,67 (m, 2H), 2,66 (s,3H), 2,40 (s,3H).

Príklad 56

7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-diónhydroch lorid

Miešaná zmes dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylátu (2,0 g, 6,4 mmol) a hydrazínmonohydrátu (9,26 ml, 191 mmol) v etanole (40 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. V priebehu tohto času sa vytvorí oranžový pevný produkt a reakčná zmes zhustne. S cieľom uľahčenia miešania sa pridá ďalšie množstvo etanolu (60 ml). Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje etanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa oranžový pevný produkt (1,89 g). Tento pevný produkt sa suspenduje v metanole (300 ml) a takto získanou miešanou suspenziou potom prebubláva počas 5 minút plynný chlorovodík. Po zohrievaní získanej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje s cieľom oddelenia pevného podielu. Izolovaný pevný podiel sa premyje metanolom, pričom sa po 20 hodinovom sušení vo vákuovej sušiarni pri teplote 100 °C získa požadovaná zlúčenina vo forme tmavooranžového prášku. Výťažok: 1,85 g, (85 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 278 (M+H), elementárna analýza: C, jHgClNgC^ .1,75 HC1

C(%) II(%) N(%) vypočítané 38,7 2,88 20,5 nájdené 38,8 3,16 20,7,

H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 8,32 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,26 (šir.d,J=8,5 Ηζ,ΙΗ), 7,72 (šir.d, J=9,4 Ηζ,ΙΗ).

Príklad 57

10-(2-Karboxyetoxyamino)-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5 -b] -chinolín-1,4-dión

Zmes 10-(2-etoxykarbonyletylamino)-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión (0,08 g, 0,22 mmol) a IN kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a sfiltruje. Izolovaný pevný oranžový produkt sa premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžového prášku. Výťažok: 0,07 g, (97 %), teplota topenia: 356 až 359 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 335 (M+H), elementárna analýza: C^H] 1CIN4O4 .0,3 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 49,4 3,44 16,47 nájdené 49,3 3,23 16,25, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,50 (šir.s,0,25H,vymeniteľný), 12,65-12,30 (šir.m, 1,5H, vymeniteľný), 9,66 (šir. s,0,25H, vymeniteľný), 8,41 (d,J=8,7 Hz, 0,5H), 8,30 (s,0,5H), 8,14 (m,lH), 7,88 (d,J=8,4 Hz,0,5H), 7,59 (d,J=7,8 Hz,0,5H), 3,66-3,64 (šir.m,2H), 2,69-2,60 (šir. m,2H).

Východiskový 10-(2-etoxykarbonyletylamino)-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 10-(2-Etoxykarbonyletylamino)-7-chlór-2,3 -dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión

Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydrazinopyridazino[4,5-b)chinolín-l,4-diónhydrochloridu (1,0 g, 2,9 mmol, pripravený v príklade 56) a hydrochloridu etylesteru D-alanínu (49,0 g, 320 mmol) v pyridíne (52 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 23 hodín. Po ochladení sa intenzívne miešaná reakčná zmes pomaly zriedi vodou (100 ml) a sfiltruje s cieľom oddelenia jemného pevného červeného produktu. Izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a chromatograftije na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a metylénchloridu v objemovom pomere 5:95, potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaný ester vo forme červeného prášku.

Výťažok: 0,13 g, (13 %), teplota topenia: 258 až 260 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 363 (M+H), elementárna analýza: CjgHijCfi^C^ .0,1 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,7 4,20 15,4 nájdené 52,6 4,26 15,7, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 13,50 (šir.s,0,3H,vymeniteľný), 12,60-12,10 (šir.m, 1,7H,vymeniteľný), 9,60 (šir.m.0,3H,vymeniteľný), 8,40-8,30 (šir.m,lH), 8,16-8,12 (šir.m,lH), 7,85 (šir.m,0,3H), 7,55 (šir.m, 0,7H), 4,08 (q,J=7,l Hz,2H), 3,69 (m,2H), 2,71 (m,2H), 1,19 (t, J=7,l Hz,3H).

Príklad 58

Triacylovaný produkt získaný reakciou 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-diónu s trimetylacetyl-chloridom v pyridíne

Zmes 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (1,00 g, 3,8 mmol) a trimetylacetylchloridu (4,68 ml, 38 mmol) v pyridíne (15 ml) sa mieša počas 7 dní pri laboratórnej teplote. Ochladená (na kúpeli metanol/ľad) zmes sa zriedi zmesou ľadu a metanolu (25 ml) za intenzívneho miešania, pričom sa získa biela suspenzia. Suspenzia sa intenzívne mieša počas ďalších 5 minúf potom sa oddelí pevný podiel. Izolovaný pevný podiel sa premyje zmesou ľadu a metanolu a odsaje sa do sucha. Získaný produkt sa suspenduje v metanole (1200 ml) a znova sfiltruje. Pevný podiel sa potom na filtri odsaje do sucha pod prúdom dusíka, po 20 hodinovom sušení za vákua pri teplote 100°C sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.

Výťažok: 1,35 g, (69 %), teplota topenia: 296 až 297 °C, elementárna analýza: C26H30CIN3O6

C(%) H(%) N(%) vypočítané 60,5 5,86 8,14 nájdené 60,3 5,80 8,19, 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDCI3) 8,13 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 8,09-8,06 (d,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 7,69-7,65 (dd,J=2,0 Hz,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 1,55 (s,9H), 1,54 (s,9H), 1,42 (s, 9H).

Príklad 59

10-Amino-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4-dión-hydrochlorid

Zmes 4-amino-7-chlórchinolín-2,3-dikarboxamidu (1,3 g, 5,3 mmol) a hydrazínmonohydrátu (7,64 ml, 158 mmol) v etanole (56 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa získaná hutná zmes ochladí na laboratórnu teplotu. Zmes sa sfiltruje s cieľom oddelenia žltého pevného podielu, ktorý sa premyje etanolom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa zlato sfarbený pevný produkt (1,32 g). Časť tohto produktu (0,90 g) sa v 2N kyseline chlorovodíkovej zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí a sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje vodou a vysuší, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku.

Výťažok: 0,71 g, (65 %), teplota topenia: vyššia ako 400 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 263 (M+H), elementárna analýza: C11H7CIN4O2 .HCI .0,5 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 42,9 2,94 18,20 nájdené 43,0 2,92 18,18, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 12,53 (šir.s,lH,vymeniteľný), 11,26 (s,1H,vymeniteľný), 10,90 (s, 1 H,vymeniteľný),8,86 (d,J=9,0 Ηζ,ΙΗ), 8,31 (d,>2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,83 (dd,J=2,0, 9,0 Ηζ,ΙΗ).

Východiskový 4-amino-7-chlórchinolín-2,3-dikarboximid sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

a) 4-Amino-7-chlórchinolín-2,3-dikarboximid

Chladeným (na ľadovom kúpeli) miešaným roztokom dimetyl-4,7-dichlórchinolín-2,3-dikarboxylátu (1,90 g, 6,05 mmol) v metanole (200 ml) sa počas 10 minút prebubláva plynný amoniak. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu 260 °C v tlakovej nádobe z nehrdzavejúcej ocele počas 1 hodiny, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Získaná zmes sa sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje metanolom a vysuší za vákua pri teplote 100 °C počas 6 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme zeleného pevného produktu.

Výťažok: 1,53 g, (100 %), teplota topenia: vyššia ako 300 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 248 (M+H), elementárna analýza: ChH₆C1N₃O₂

C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,3 2,44 16,97 nájdené 53,3 2,62 16,91, ^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 11,35 (šir.s, 1 H,vymeniteľný),

8,05 (d,>2,2 Ηζ,ΙΗ), 8,53 (d, >8,9 Ηζ,ΙΗ), 7,69 (dd,J=8,9, 2,2 Ηζ,ΙΗ).

Príklad 60

Diacylovaný produkt získaný reakciou 10-amino-7-chlór-2,3 -dihydropyridazino [4,5 -b] chinolín-1,4-diónhydrochloridu s anhydridom kyseliny octovej v pyridíne

Zmes 10-amino-7-chlór-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónhydrochloridu (1,00 g, 3,3 mmol) v anhydride kyseliny octovej (16 ml) a pyridíne (16 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Získaná zmes sa sfiltruje a izolovaný pevný podiel sa premyje anhydridom kyseliny octovej a vysuší, pričom sa získa svetlohnedý prášok. Tento produkt sa mieša v metanole (65 ml) počas dvoch hodín pri laboratórnej teplote a získaná suspenzia sa sfiltruje. Izolovaný pevný podiel sa premyje metanolom a vysuší za vákua pri teplote 100 °C počas 65 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedého produktu.

Výťažok: 0,66 g, (58 %), teplota topenia: 221 až 223 °C, hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 347 (M+H), elementárna analýza: C|jH 11CIN4O4

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,0 3,20 16,20 nájdené 51,6 3,34 16,14, '11-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 9,67 (šir.s, 1 H, vymeniteľný), 9,21 (šir.s, 1 H, vymeniteľný), 8,57 (d,>9,1 Ηζ,ΙΗ), 7,95 (d,>2,2 Ηζ,ΙΗ), 7,69 (dd,>2,2,9,1 Hz, 1H), 2,63 (s,3H), 2,48 (s,3H).

Príklad 61 7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli

K miešanej suspenzii 7-chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (1,00 g, 3,8 mmol) vo vode (40 ml) sa pridá cholínhydroxid (0,86 ml, 3,8 mmol, 50 % hmotn., vodný roztok). K získanému roztoku sa pridá toluén (250 ml) a zmes sa zahustí vo vákuovej odparke. Zvyšok sa zriedi toluénom (250 ml) a získaná zmes sa znova zahustí, pričom sa získa žltý zvyšok. Zvyšok sa mieša počas 60 hodín s metanolom (25 ml) a získaná suspenzia sa sfiltruje s cieľom oddelenia pevného produktu, ktorý sa premyje metanolom (3 ml) a suší pod prúdom dusíka počas jednej hodiny. Po ďalšom vákuovom sušení pri teplote 100°C počas 20 hodín sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku. Výťažok: 0,76 g, (58 %), teplota topenia: 267 až 269 °C, elementárna analýza: Cj]HjC1N₃O₃ .C5H14NO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,4 5,22 15,30 nájdené 52,2 5,22 15,03, ' I l-nuklcárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 14,72 (s,lH, vymeniteľný), 11,16 (šir.s,1H, vymeniteľný),8,20 (d,>8,67 Ηζ,ΙΗ), 7,79 (t,>2,16 Hz, 1H), 7,33-7,29 (dt, >2,13 Hz,>8,76 Ηζ,ΙΗ), 5,40 (šir.m,0,7H,vymeniteľný), 3,87-3,82 (m,2H), 3,42-3,38 (m,2H), 3,11 (s,9H).

Príklad 62

7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme dicholínovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 2,1 molámy ekvivalent cholínhydroxidu, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hygroskopického pevného žltého produktu.

Výťažok: 80 %, teplota topenia: 175 až 178 “C, elementárna analýza: Cj jH4C1N₃O₃ .2C7H14NO .H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 51,7 7,02 14,35 nájdené 51,4 6,86 14,30, ' H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 8,06 (d,>8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,53 (šir.m,lH), 6,96 (šir.m,lH), 3,91 (m,4H), 3,46 (m,4H), 3,15 (s,18H).

Príklad 63

2,3-Dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme matného žltého prášku.

Výťažok: 100%, teplota topenia: 227 až 229 °C, elementárna analýza: C13H10N3O3 .CjHj^NO .0,5 H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 58,5 6,82 15,1 nájdené 58,9 6,95 14,7, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 10,98 (šir.s,lH, vymeniteľný),

7,62 (d,J=7,7 Hz, 1 H), 7,47 (t,J=7,l Ηζ,ΙΗ), 7,01 (d,J=6,9 Ηζ,ΙΗ), 3,84 (m,2H), 3,51-3,34 (m, 4H), 3,10 (s,9H), 1,22 (t,J=7,3 Hz,3H).

Príklad 64

7-Chlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolin-1,4-dión vo forme tetrabutylamóniovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako zásada použije tetrabutylamóniumhydroxid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku. Výťažok: 47 %, teplota topenia: 187-189 °C, elementárna analýza: CjjHjClN^Oj .0,9 (C^Ir^N .0,5 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 62,3 7,90 11,15 nájdené 62,2 7,64 10,74,

H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 14,71 (s,lH, vymeniteľný), 11,14 (šir.s,lH, vymeniteľný), 8,19 (d,J=8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,78 (t,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 730 (dt,J=2,0, 8,7 IIz, 1H), 3,15 (m,8H), 1,61-1,51 (šir.m,8H), 1,36-1,24 (m,8H), 0,93 (t,J=7,2 Hz,12H).

Príklad 65

7,9-Dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión vo forme cholínovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 61, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7,9-dichlór-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu (po rekryštalizácii zo zmesi etanolu a dietyléteru). Výťažok: 30 %, teplota topenia: 220 až 222 °C (rozkl.), elementárna analýza: C] ifyC^NjOj^H^NO.OA H2O C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,05 4,64 13,72 nájdené 47,08 4,70 13,54, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-djj) 14,83 (s,lH, vymeniteľný), 11,24 (s,lH, vymeniteľný), 7,72 (d, J=2,O,1H), 7,30 (d,J=2,0,lH), 3,82 (t,J=5,0,lH), 3,38 (t,J=5,0,2H), 3,11 (s,9H).

Príklad 66 7-Bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinoIín-1,4-dión vo forme cholínovej soli

K suspenzii 7-bróm-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-diónu (0,600 g, 1,95 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá cholínhydroxid (0,24 g, 1,98 mmol, 45 % roztok v metanole). Získaný roztok sa zahustí a pevný žltý zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 0,62 g, (78 %), teplota topenia: 227,5 až 228,5 °C, elementárna analýza:

q ₁H₅BrN₃O₃ C₅H₁₄NO .0,6 CjHjOH .0,2 H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 46,69 5,24 12,66 nájdené 46,73 5,33 12,31, ¹ H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 14,71 (s,lH, vymeniteľný), 11,16 (s,lH, vymeniteľný), 8,12 (d,>8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,96 (d,J=l,8 Ηζ,ΙΗ), 7,42 (dd,J=8,8 Ηζ,ΙΗ), 5,3 (šir.s,lH, vymeniteľný), 4,35 (šir.s,0,6H,vymeniteľný,OH etanolu), 3,84 (s,2H), 3,42 (m,3,5H, vrátane CH₂ etanolu), 3,11 (s, 9H), 1,05 (t,J-7,0 Hz,2H.CHj etanolu).

Príklad 67 7-Chlór-2,3-dihydro-10-tiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-chlór-2,3-dihydro-10-tiohydroxypyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oranžových kryštálov. Výťažok: 52 %, elementárna analýza: CjgHjgClN^OjS

C(%) H(%) N(%) vypočítané 50,19 5,00 14,63 nájdené 50,23 4,98 14,72,

H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 14,82 (s,lH, vymeniteľný), 11,43 (s,lH, vymeniteľný), 8,85 (dd, J=9,3, 2,3 Ηζ,ΙΗ), 7,92 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 7,51 (dd,J=9,3, 2,0 Ηζ,ΙΗ), 5,30 (šir.s,lH, vymeniteľný), 3,83 (m,2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s,9H).

Príklad 68 7-Bróm-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholínovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-bróm-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 64 %, teplota topenia: 197 až 199°C, elementárna analýza: CijHgBrqO) .C5H14NO ,H₂O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 47,27 5,51 12,25 nájdené 47,30 5,19 12,16, ^H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 15,43 (s, III, vymeniteľný), 7,78 (d,J=2,0Hz, 1H), 7,13 (d,J=2,0 Ηζ,ΙΗ), 5,36 (šir.s,lH, vymeniteľný), 3,83 (m,2H), 3,36 (m,4H), 3,11 (s,9H), 1,21 (t,J=7,2 Hz,3H).

Príklad 69 7-Chlór-2,3-dihydro-9-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión vo forme cholínovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom 0písaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 7-chlór-2,3-dihydro-9-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 96 %, teplota topenia: 210,5 až 212,5 °C, elementárna analýza: CqqONjCqCjiqNO.O.ŽS H₂O

SK 280336 Β6

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,99 5,62 14,53 nájdené 53,07 5,57 14,25, ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 15,35 (s,lH, vymeniteľný), 11,10 (s,lH, vymeniteľný), 7,59 (d, J=l,6 Hz, 1H),7,O1 (d,J=l,6Ηζ,ΙΗ), 5,36 (šir.s, vymeniteľný, 1H), 3,40 (m,2H), 3,11 (s,9H), 2,89 (s,3H).'

Príklad 70

9-Chlór-2,3-dihydro-7-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-l,4-dión vo forme cholinovej soli

S použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 9-chlór-2,3-dihydro-7-metyl-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 92 %, teplota topenia: 190 až 192°C, elementárna analýza: C^HjCINjC^.CjH^NO.O^ó H2O

C(%) H(%) N(%) vypočítané 52,96 5,63 14,53 nájdené 52,96 5,67 14,34, h l-nuklcárnc magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, DMSO-dg) 15,28 (s, 1 H,vymeniteľný), 11,08 (s,lH, vymeniteľný), 7,50 (s, 1H), 7,11 (s,lH), 5,31 (šir.s,1H, vymeniteľný), 3,83 (šir.s, 2H), 3,39 (m,2H), 3,10 (s,9H), 2,39 (s,3H).

Príklad 71

2,3-Dihydro-10-hydroxy-7-jódpyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión vo forme cholinovej soli

S použitím postupu, ktorý· je analogický s postupom 0písaným v príklade 66, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,3-dihydro-10-hydroxy-7-jódpyridazino[4,5-b]chinolin-l,4-dión, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 75 %, teplota topenia: 219 až 220 “C, elementárna analýza: CjjHjJNjOj .CjHj^NO

C(%) H(%) N(%) vypočítané 41,94 4,18 12,23 nájdené 41,84 4,23 12,10, 'ľl-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-dg) 14,71 (s,lH, vymeniteľný), 11,13 (s,lH, vymeniteľný), 8,19 (d, J=l,4 Ηζ,ΙΗ), 7,93 (d,J=8,6 Ηζ,ΙΗ), 7,57 (dd,J=8,6, 1,4 Hz, 1H), 5,30 (šir.s, 1 H,vymeniteľný), 3,83 (m,2H), 3,39 (m,2H), 3,10 (s,9H).

Príklad 72

V tomto príklade sú uvedené príklady farmaceutických dávkových foriem obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, napríklad niektorú zo zlúčenín uvedených v predchádzajúcich príkladoch (táto zlúčenina tu bude označená ako zlúčenina X). Tieto farmaceutické formy sú vhodné na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.

a) Tableta

	mg/tableta
Zlúčenina X	50,0
Manit	223,75
Nátrium-kroskarmelóza	6,0
Kukuričný škrob	15,0
Hydroxypropylmetylcelulóza 2,25

Stearát horečnatý3,0

b) Kapsuly mg/kapsula

Zlúčenina X10,0

Manit488,5

Nátrium-kroskarmelóza15,0

Stearát horečnatý1,5

Uvedené formulácie sa získajú konvenčnými postupmi, ktoré sú vo farmaceutickom priemysle veľmi dobre známe. Tablety môžu byť entericky potiahnuté konvenčným spôsobom, pričom sa napríklad navrstvia poťahom acetát-ftalátom celulózy.

Príklad 73

V tomto príklade je uvedená formulácia vhodná na parenterálne podanie, ktorá ako farmaceutický účinnú látku obsahuje zlúčeninu z príkladu 2.

Parenterálna formulácia mg/ml

Zlúčenina10,0

Meglumín19,5

Dextróza, bezvodá39,5

Sterilná voda pre injekcie, doplniť na 1 ml.

Uvedený roztok bol pripravený konvenčným postupom, ktorý· je vo farmaceutickom priemysle veľmi dobre známy.

Všeobecné formulácie obsahujúce uvedenú skupinu zlúčenín alebo ich solí, iných ako acylované zlúčeniny, môžu byť pripravené solubilizáciou účinnej zlúčeniny vo vodnom meglumínovom (N-metylglukamín) roztoku, obsahujúcom ekvimoláme množstvo (alebo molámy prebytok v prípade ťažkej solubilizácie) meglumínu vzhľadom na účinnú zlúčeninu. Cholínové soli sú výhodnými látkami na prípravu týchto formulácii. Na nastavenie osmolality formulácie môžu byť pridané príslušné farmaceutické pomocné látky, napríklad dextróza. Na doplnenie roztoku na finálny objem sa pridá voda pre injekcie. Na účely solubilizácie účinnej zlúčeniny môžu byť alternatívne použité aj iné amínové zásady, napríklad trometamín alebo 1-arginín.

Príklad 74

Táto formulácia sa pripraví postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 73, ale s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa namiesto zlúčeniny z príkladu 2 použije cholínová soľ zlúčeniny X.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutická kompozícia vhodná na liečenie neurologických ochorení, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde

R³ znamená vodík, aminoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu;

kruh A je z množiny zahŕňajúcej zvyšky všeobecných vzorcov (la) (Ib) (Ic) (M) (Ie) (II) (Ig) (Ih), v ktorých R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú nezávisle od seba zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinu, OR^d, CO2R^d, CONR^d2, CN, NR^d ₂ a cyklopropylovú skupinu, kde R^d je nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo triacyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo zlúčeniny získané mono-, di- alebo tri-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde alkyl alebo acyl derivát má všeobecný vzorec (ľ )alebo (ľ'), alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R¹ a R² sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu s výhradou, spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a uhlíkom, na ktorý je uvedený alkyl naviazaný, nachádza metylénová skupina, a

COR⁸ kde R⁸ je vybrané z množiny zahŕňajúcej

b) NR^f2 a CONR^f2, kde každý zo substituentov R^f je nezávisle vybraný

i) z množiny zahŕňajúcej R^h, COR^h a COOR^h, v prípade keď uvedenou skupinou je NR2 a ii) z významov R^h v prípade, že uvedenou skupinou je CONR^f2, pričom R^h môže mať ľubovoľný z významov uvedených pre R^e, alebo oba substituenty R^f každej z uvedených skupín tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, nasýtený 4- až 7-členný kruh.

2. NR⁸2, kde každý R⁸ môže mať nezávisle ľubovoľný z významov uvedených pre R^e alebo obe skupiny R⁸ spoločne s atóm dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria nasýtený 4až 7-členný kruh,

R³' je vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, hydrazinoskupinu, OR⁹, NHR¹⁰ a SR⁹, kde R⁹ je vybrané z množiny zahŕňajúcej

1. atóm vodíka,

2. alkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať dvojitú alebo trojitú väzbu, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak je prítomná dvojitá alebo trojitá väzba, potom sa medzi uvedenou dvojitou alebo trojitou väzbou a atómom kyslíka, ató trom dusíka alebo atómom síry, ku ktorému je uvedená alkylová skupiny viazaná, nachádza metylénová skupina, a

3. (CH₂)_PCOOR^C, kde R^c znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a p znamená 1 až 6; a

R¹⁰ je zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu (CH₂)_nCOOR^b, kde R^b znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a n znamená 1 až 6; a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.

2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (1) je vo forme alkylového alebo acylového derivátu všeobecného vzorca (ľ) alebo (I).

3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyzná č u - j ú c a sa tým, že R¹ a R² sú nezávisle od seba vybrané z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a ktorýkoľvek z významov pre substituent COR⁸.

4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená atóm vodíka, aminoskupinu, hydrazinoskupinu, hydroxyskupinu a tiohydroxyskupinu, alebo zlúčeninu získanú mono- alebo diacyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I);

alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo uvedeného mono- alebo diacylproduktu.

5. Zlúčenina vybraná z množiny zahŕňajúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alkyl alebo acyl derivát všeobecného vzorca (ľ) alebo (1) a farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), (ľ), (I), kde uvedené zlúčeniny sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4, okrem zlúčenín

a) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A je skupina vzorca (If) alebo (Ih), R⁴, R⁵ a R⁶ znamenajú atóm vodíka a R³ znamená hydroxyskupinu alebo jej tautomémy ekvivalent oxoskupinu;

b) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A je skupina vzorca (la) a všetky substituenty R³ až R⁷ znamenajú atóm vodíka;

c) ktoré sú produktom monoacetylácie, diacetylácie alebo diétylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom kruh A je skupina vzorca (la) a všetky substituenty R³ až R⁷znamenajú atóm vodíka; a

d) všeobecného vzorca (I), v ktorom kruh A je skupina vzorca (la), a každý zo substituentov R⁴ a R⁵ znamená skupinu OCH₃, R³ znamená atóm vodíka a R⁶ až R⁷ znamená atóm vodíka.

6. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je

a) 7-chloro-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bJchinolín-l,4-dión;

b) 7,9-dichloro-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;

c) 7-bromo-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;

d) 7,9-dibromo-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;

e) 7-chloro-9-metyl-2,3 -dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;

f) 7-bromo-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión;

g) 7-chloro-9-jodo-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;

h) 7-bromo-9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-bjchinolín-1,4-dión;

i) 7-chloro-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;

j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;

k) 9-etyl-2,3-dihydro-l 0-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-l,4-dión;

l) 9-chloro-7-metyl-2,3-dihydro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-1,4-dión;

m) 3-acetyl-1 -(acetyloxy)-7-chloro-l O-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3II)-ón;

n) 7-chloro-10-hydroxy-1 -(3-fenylpropionyloxy)pyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón; a

o) 3-acetyl-1 -(acetyloxy)-7,9-dichloro-10-hydroxypyridazino[4,5-b]chinolín-4(3H)-ón;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

7. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 5, vyzná í u j ú c i sa tým, že zahŕňa

a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je alkylovaná, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zodpovedajúcim alkylačným činidlom všeobecného vzorca Ŕ¹²X, v ktorom R¹² má význam požadovaný pre R¹ alebo R² a X znamená konvenčnú odstupujúcu skupinu, v prítomnosti bázy,

b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je acylovaná, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zodpovedajúcim acylačným činidlom všeobecného vzorca R⁸COX' v prítomnosti bázy, pričom X’ znamená konvenčnú odstupujúcu skupinu a R⁸ má význam uvedený v patentovom nároku 1;

c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), reakciu zodpovedajúceho diesteru všeobecného vzorca (IV)

R³ 13

J^COzR¹³ (IV), ^iAoo₂R¹³ v ktorom R¹³ je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, s hydrazínom;

d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uzatvorenie kruhu zodpovedajúceho 2,3-bishydrazinokarbonylchinolínu všeobecného vzorca (IVa);

A

R

CONHNH₂

CONHNH2 (IVa),

e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená aminoskupinu, reakciu zlúčeniny všeobecného (IVb) s hydrazínom;

f) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je alkylovaná, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zodpovedajúcim substituovaným hydrazínom všeobecného vzorca R'NHNHR², v ktorom R¹ a/alebo R² znamená alkylovú skupinu alebo atóm vodíka, s podmienkou, že najmenej jeden zo substituentov R¹ a R² je alkylová skupina;

SK 280336 Β6

g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je monoacylovaná, hydrolýzu zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorá je diacylovaná; a

h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ je acylované a znamená karboxyalkylaminoskupinu, hydrolýzu zodpovedajúceho esteru, v ktorom R³ znamená alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkmi v alkylovej časti, a potom sa prípadne pripraví farmaceutický prijateľná soľ uvedených zlúčenín reakciou týchto zlúčenín s vhodnou bázou poskytujúcou fyziologicky prijateľný katión.