HU211149A9

HU211149A9 - Pyridazinedione compounds

Info

Publication number: HU211149A9
Application number: HU95P/P00416P
Authority: HU
Inventors: Richard Bruce Sparks; Thomas Michel Bare
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1991-05-09
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 1995-10-30
Also published as: MY108482A; CZ286814B6; AU1521392A; FI922099A; DE69214881T2; GB9208511D0; AU642086B2; CS139692A3; HUT61302A; KR100231095B1; US5599814A; FI102754B; KR920021147A; FI102754B1; DE69214881D1; FI922099A0; EP0516297A1; HU9201486D0; US5733910A; NO921841D0

Description

A találmány emlősök - köztük emberek - neurológiai rendellenességeinek kezelésében hasznosítható piridazin-dion-vegyületekre vonatkozik. Pontosabban, a találmány szerinti vegyületek a hűdés és/vagy más neurodegeneratív rendellenességek, például hipoglükémia, központi bénulás, tranziens agyi iszkémiás roham, perinatális légzéselakadás, epilepszia, pszichózis, Huntington-szindróma, izomsorvadásos laterális szklerózis, Alzheimer-kór, Parkinson-kór, pontocerebelláris atrófia, vírus-eredetű neurodegeneratív megbetegedések (így az AIDS okozta neurodegeneratív megbetegedések és az azzal járó demencia), oxigénhiányos állapotok (például fulladás okozta oxigénhiány), gerincagyi és agyi traumák és krónikus fájdalmak kezelésében, a gyógyszer- és alkohol-elvonáskor fellépő elvonási tünetek megjelenésének megelőzésében, valamint a kábító hatású fájdalomcsillapító szerekhez való hozzászokás és az azoktól való függőség megakadályozásában hasznosíthatók. A találmány különösen olyan új piridazin-dion-származékokra vonatkozik, amelyek a neurológiai degeneratív elváltozások (például a hűdés okozta elváltozások és az azzal kapcsolatos funkcionális rendellenességek) súlyosságának visszaszorítására alkalmasak. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazó kezelés gyógyító vagy helyreállító célú lehet, amikor a vegyületeket iszkémiás esemény után adjuk be az esemény hatásainak visszaszorítása céljából. A kezelés azonban megelőző vagy prospektív célú is lehet, amikor a vegyületet olyan körülmények között adjuk be, amikor iszkémiás esemény fellépése várható (például hűdésre hajlamos betegeknél).

Ismert, hogy az iszkémiás események hatására rendkívüli mértékben megnő a glutaminsav és az aszparaginsav (két ingerlő aminosav) sejten kívüli koncentrációja. A koncentrációnövekedés a neuronok hosszantartó ingerléséhez vezet, aminek eredményeként nagy mennyiségű kalcium áramlik az agyi neuronsejtek belsejébe a sejten kívüli térből. így az agyi neuronsejtekben kalcium-túlterhelés lép fel, ami egy sor összekapcsolódó esemény végeredményeként sejtkatabolizmushoz, következésképpen sejtpusztuláshoz vezet. Az iszkémiás eseményt követő, sejtpusztuláshoz vezető eseményláncolatban jelentős szerepet játszik az N-metil-D-aszparaginát (NMDA) receptor komplex.

A találmány szerinti vegyületek antagonizálják az ingerlő aminosavakat, ennek megfelelően számos neurodegeneratív rendellenességek megelőzésére, illetve kezelésére lehetnek alkalmasak. A vegyületek antagonista hatása közvetetten érvényesülhet a glutamál-kötőhely allosztérikus módosítása révén; ebben az esetben a vegyületek az NMDA receptor komplex sztrichninre érzéketlen glicin receptorát antagonizálják. A vegyületek azonban közvetlenül is kifejthetik antagonista hatásukat úgy, hogy közvetlenül az NMDA receptor komplex glutamát-kötőhelyéhez kapcsolódnak.

A találmány neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletű piridazin-dionokat - a képletben

R³ hidrogénatomot, aminocsoportot. hidrazinocsoportot, hidroxilcsoportot vagy merkaptocsoportot jelent, és az

A-val jelölt gyűrű (la), (Ib), (le), (ld), (le), (If), (lg) vagy (Ih) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, ciklopropilcsoport vagy trifluor-metil-, nitro-, -OR^d, -CO⁴, -CONR⁴, -CN vagy -NR⁴ szubsztituenst hordozó 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletekben

R⁴ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az egyes R⁴ csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet -, az (I) általános képletű vegyületek R⁸COX' általános képletű acilezőszerekkel képezett mono-, di- vagy triacilezett származékait - a képletben

X' kilépő csoportot jelent, és

R⁸ jelentése (1) hirdrogénatom (2) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-12 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben a követlező szubsztituensek kapcsolódhatnak:

(a) -CN, -OR^e vagy -COOR^e csoport, amelyekben R^e jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben a benzolgyűrűn 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-. ciano-, nitro-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy feniI-( 1 —4 szénatomos alkilj-csoport, vagy (b) -NR^f2 vagy -CONR^f2 általános képletű csoport, ahol az R^f csoportok jelentése egymástól függetlenül (1) az -NR^f2 általános képletű csoportban -R^h, -COR^h vagy -COOR^h általános képletű csoport, illetve (2) a -CONR^f2 általános képletű csoportban -R^h általános képletű csoport, ezekben a képletekben R^h jelentése az R^e csoport jelentésénél megadott, vagyaz -NR^f2 vagy -CONR^f2 általános képletű csoportokban a két R^f csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez, (3) -NR$ általános képletű csoport, amelyben az egyes

R^g csoportok az R^e csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelentik, vagy a két R^g csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez;

(4) piridilcsoport vagy piridil-( 1-12 szénatomos alkil)csoport, vagy (5) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport;

az (I) általános kcpletű vegyületek R^I2X általános kép2

HU 211 149 A9 letű alkilezőszerekkel képezett mono-, di- vagy tri-alkilezett származékait - a képletben X kilépő csoportot jelent, és R¹ jelentése (1) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltételeik, hogy ha az alkilcsoport telítetlen kötést tartalmaz, a telítetlen kötés és az alkilcsoport kapcsolódási helye között egy metiléncsoport van, (2) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 hidroxil-, ciano-, halogén, amino-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil-(l—4 szénatomos alkilcsoport, vagy (3) -(CH₂)_mCOOR^a általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 és 6 közötti egész szám, és

R^a hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent -, vagy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői ismertek.

A J. Hterocyclic Chem. 28, 205 (1991) közlemény az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó következő vegyületeket ismerteti:

tieno[2',3':5,6]pirido[2,3-d]piridazin-5,8,9(4H,6H, 7H)-trion, azaz az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (Uh) általános képletű tautomer módosulat, amelyben R³ hidroxilcsoportot és R¹, R², R⁴ és R⁵ hidrogénatomot jelenti; és tieno[2',3':5,6]pirido[2,3-d]piridazin-4,5,8(6H,7H,9H)-trion, azaz az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (ΙΙΓ) általános képletű tautomer módosulat, amelyben R³hidroxilcsoportot és R¹, R², R⁵ és R⁶ hidrogénatomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó további származékokat ismertet például a Beilstein’s Handbuch dér organischen Chemie, a Bull. Soc. Chim. Francé 1588 (1972) és a Chem. Bér. 85, 204 (1952) közlemény. Az ott ismertetett vegyületek a következők:

(a) (la) általános képletű A-gyűrűt tartalmazó (I) képletű vegyület, amelyben R³-R⁷ hidrogénatomot jelent;

(b) (la) általános képletű A-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyület, amelyben R³, R⁶ és R⁷ hidrogénatomot, R⁴ és R⁵ pedig metoxicsoportot jelent; és (c) az (la) általános képletű A-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egyes mono- és diacetilezett és dietilezett származékai.

Az (I) általános képletű vegyületek további képviselői, valamint alkilezett és acilezett származékai - és a megfelelő tautomerek és helyzeti izomerek - újak és ezek a vegyületek a találmány tárgyát képezik. Újak tehát az (I) általános képletű vegyületek és alkilezett és acilezett származékaik a következők kivételével:

(a) az A-gyűrű helyén (IF) vagy (Ih) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a képletben R³ hidroxilcsoportot (tautomer formában oxocsoportot), R⁴, R⁵ és R⁶ pedig hidrogénatomot jelent;

(b) az A-gyűrű helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, a képletben R³-R⁷ hidrogénatomot jelent;

(c) az A-gyűrű helyén (la) általános képletű csoportot és R³-R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület monoacetilezett, diacetilezett és dietilezett származéka; és (d) az A-gyűrű helyén (la) általános képletű csoportot, R⁴ és R⁵ helyén metoxicsoportot, R³, R⁶ és R⁷helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik külön csoportjait képezik az (Γ) és (I) általános képletű helyzeti izomerek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletekben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport (ahol az adott esetben jelenlévő kettős vagy hármas kötést a kapcsolódás helyétől egy metiléncsoport választja el), vagy -COR⁸ általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése (1) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-12 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak:

(a) -CN,-OR^e vagy -COOR^e általános képletű csoport, amelyekben R^e jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy (b) -NR^f2 vagy -CONR^f2 általános képletű csoport, ahol az R^f csoportok jelentése egymástól függetlenül (1) az -NR^f2 általános képletű csoportban -R\ -COR^h vagy -COOR^h általános képletű csoport, és (2) a -CONR^f2 általános képletű csoportban -R^háltalános képletű csoport, ezekben a képletekben R^h az R^e csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, vagy az -NR^f2 vagy -C0NR^f2 általános képletű csoportokban a két R^f csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez;

(2) -NR$ általános képletű csoport, amelyben az egyes R^g csoportok az R^e csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelentik, vagy a két R^g csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez;

(3) piridilcsoport vagy piridil-( 1—12 szénatomos alkil)-csoport, vagy (4) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztitu3

HU 211 149 A9 enst hordozó fenil- vagy fenil-( 1-4 szénatomos alkil )-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, hidrazinocsoport vagy

-OR⁹, -NHR¹⁰ vagy -SR⁹ általános képletű csoport, amelyekben R⁹ jelentése (i) hidrogénatom;

(ii) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatoos alkilcsoport, ahol az adott esetben jelenlévő kettős vagy hármas kötést az alkilcsoporthoz kapcsolódó nitrogén-, oxigén- vagy kénatomtól egy metiléncsoport választja el, vagy (iii}-(CH₂)_pCOOR^c általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R^c hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R'°jelentése hidrogénatom vagy -(CH₂)_nCOOR^báltalános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R^b hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az A-val jelölt gyűrű (la)—(Ih) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R⁴, R\ R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport. ciklopropilcsoport vagy trifluormetil-, nitro-, -OR^d, -COOR^d, -CONR¹^, -CN vagy -NR^d csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletekben az R^d csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek.

Az (Γ) és (I) általános képletű vegyületek jellemző alcsoportját képezik azok a származékok, amelyekben R¹ és R² -COR⁸ általános képletű csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik további alcsoportját jelentik azok a származékok, amelyekben R³ hidrogénatomot vagy hidrazino-, amino-, hidroxil- vagy merkaptocsoportot jelent, és az A-val jelölt gyűrű jelentése a fenti.

A találmány szerinti vegyületek további alcsoportját képezik a fenti (I) általános képletű vegyületek mono- és diacilezett származékai.

Az (I) általános képletű piridazin-dion-vegyületek még számos egyéb alcsoportokra bonthatók. Ilyen alcsoportokat képeznek például (a) a (Ha) általános képletű vegyületek, (b) a (Ilb) általános képletű vegyületek, (c) a (IIc) általános képletű vegyületek, (d) a (Ild) általános képletű vegyületek, (e) a (He) általános képletű vegyületek, (f) a (Ilf) általános képletű vegyületek, (g) a (Hg) általános képletű vegyületek, (h) a (Uh) általános képletű vegyületek,

A (Ila)-(IIh) általános képletekben R'-R⁷ jelentése a fenti, az R¹ és R² helyén álló csoport továbbá hidrogénatom is lehet. A (Ila)-(IIh) általános képletű vegyületeket különböző tautomerek és helyzeti izomerek formájában is felírhatjuk. A (Ha)—(Uh) általános képletek ezeket a tautomereket és helyzeti izomereket is magukban foglalják.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben felsorolt vegyületek számos képviselője különböző tautomer módosulatok, illetve helyzeti izomerek formájában képződhet. A tautomer módosulatok az (I) általános képletű vegyületek tautomerjei; a helyzeti izomerek az (I) általános képletű vegyületek acilezett, illetve alkilezett származékainak különféle helyzeti izomerjei. Ilyen, a piridazino-gyűrűn képezett tautomereket és helyzeti izomereket szemléltet a (III) és a (Illa)—(lile) általános képlet. Az egyszerűség érdekében a következőkben a „tautomer” vagy „tautomer módosulat” megjelölésen a valódi tautomereket és a helyzeti izomereket egyaránt értjük. Megjegyezzük, hogy az R³ helyén hidroxil-. merkapto-, amino- vagy alkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületek is létezhetnek tautomer módosulatok formájában; ilyen módosulatokat szemléltet a (Ilid) és (lile) általános képlet. A (Illa)—(lile) általános képletű vegyületek más helyzeti izomerek formájában is létezhetnek attól függően, hogy melyik valódi tautomer formát alkilezzük vagy acilezzük. Amennyiben a következőkben mást nem közlünk, az egyes képletekkel megjelölt vegyületekhez a megfelelő tautomer módosulatokat és helyzeti izomereket is hozzáértjük.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek más képviselői - köztük a kettős kötést tartalmazó szénláncot hordozó származékok különböző sztereoizomerek (E- és Z-izomerek) formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, polimorf vagy sztereoizomer módosulatára vagy ezek keverékére kiterjed, amelyek a neurodegeneratív rendellenességek kezelésében hasznosítható farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módon (például optikailag aktív kiindulási vegyületek felhasználásával vagy a racemát rezolválásával) állíthatjuk elő; az E- és Z-izomereket ismert módon (például az izomerelegy kromatografálásával) különíthetjük el. Az egyedi izomerek neurológiai jellemzőit például a későbbiekben ismertetendő módszerekkel vizsgálhatjuk.

Noha találmányunkat nem kívánjuk elméleti feltételezésekhez kötni, feltételezzük, hogy az R¹ és/vagy R² helyén acilcsoportot tartalmazó vegyületek vagy az (I) általános képletű vegyületek más acilezett származékai (és az azoknak megfelelő helyzeti izomerek) biológiai aktivitása az acilcsoport(ok) in vivő körülmények közötti lehasadása révén is beállhat. Az acilezett származékok in vitro körülmények között is hatásosak lehetnek, lehetséges azonban az is, hogy ezek egyes

HU 211 149 A9 képviselői in vitro körülmények között hatástalanok, és csak az élő szervezetben válnak biológiailag aktívvá az egyik (vagy az összes) acilcsoport lehasadása után.

A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkilcsoport” és „alkoxicsoport” megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi csoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a „propilcsoport” és „propoxic söpört” megjelölés csak az egyenesláncú csoportokat, míg az „izopropilcsoport” és „izopropoxicsoport” megjelölés csak az elágazó láncú csoportokat jelenti.

Amennyiben mást nem közlünk, a „halogénatom” megjelölésen a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot egyaránt értjük.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok például a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.

Az egy kettős vagy hármas kötést tartalmazó, legföljebb 4 szénatomos alkilcsoportok például a következők lehetnek: vinil-, 2-propenil- (azaz allil-), 2-propinil- (azaz propargil-), 2-butenil- és 3-butenil-csoport.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-csoport lehet.

Az 1-12 szénatomos alkilcsoportok például a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, izoheptil-, oktil-, 2.2,4-trimetiI-pentil-, nonil-, izononil-, decil-, izodecil-, undecil-, izoundecil-, dodecil- és izododecilcsoport.

A kettős vagy hármas kötést tartalmazó, legföljebb 12 szénatomos alkilcsoportok például a következők lehetnek: vinil-, 2-propenil- (azaz allil-), 2-propinil(azaz propargil-), but-2-enil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 4-pentinil-, 5-hexenil-, 5-hexinil-, 6-heptenil-, 6-heptinil-, 7-oktenil-, 7-oktinil-, 11-dodecenil- és 11-dodecinil-csoport.

Az adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozó fenilcsoportok például a következők lehetnek: fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-halogén-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-amino-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-ciano-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-nitrofenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil-csoport, 2-, 3vagy 4-propil-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4-etoxi-fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-propoxi-fenil-csoport, továbbá 3,5-dihalogén-fenil-, 3-halogén-4-hidroxi-fenil- és 3,5dihal ogén-4-hidroxi -fenil-csoport.

Az adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozó fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoportok például a következők lehetnek: benzil-, fenil-etil-, fenil-propil- és fenil-butilcsoport, 2-, 3- és 4-halogén-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-amino-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-ciano-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-nitro-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-metilbenzil-csoport, 2-, 3- és 4-etil-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-propil-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-hidroxi-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-metoxi-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-etoxi-benzil-csoport, 2-, 3- és 4-propoxi-benzil-csoport, továbbá 3,5-dihalogén-benzil-, 3-halogén-4-hidroxibenzil- és 3,5-dihalogén-4-hidroxi-benzil-csoport.

A piridilcsoport például 2-, 3- és 4-piridil-csoport lehet.

A piridil-(l-12 szénatomos alkilj-csoport például

2- , 3- és 4-piridil-metil-, 2-, 3- és 4-piridil-etil-, 2-, 3és 4-piridil-propil-, 2-, 3- és 4-piridil-butil-, 2-, 3- és 4-piridil-oktil- és 2-, 3- és 4-piridil-nonil-csoport lehet.

Az 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport például trifluor-metil-, pentafluor-etil- és heptafluor-propilcsoport lehet.

A trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport például trifluor-metil-metil-, 2(trifluor-metil)-etil-, l-(trifluor-metil)-etil- és 3-(trifluor-metil)-propil-csoport lehet.

A 4-7 tagú nitrogéntartalmú gyűrűs csoport például piperidino-, pirrolidinil- és azetidinilcsoport lehet.

Az 1-4 szénatomos, adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, allil-, etinil- és propargilcsoport lehet.

Az 1-12 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, izoheptil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, izononil-, decil- és izodecilcsoport lehet.

A kettős vagy hármas kötést tartalmazó, legföljebb 12 szénatomos alkilcsoport előnyösen 2-propenil- (azaz allil-), 2-propinil- (azaz propargil-), but-2-enil-, 2-pentenil-,

3- pentenil-, 4-pentenil-, 4-pentinil-, 5-hexenil-, 5-hexinil-, 6-hepteniI- és 6-heptiniI-csoport lehet.

Az adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozó fenilcsoport előnyösen fenilcsoport, 2- és 4-halogén-fenilcsoport, 2- és 4-amino-fenil-csoport, 2- és 4-hidroxi-fenil-csoport, 2- és 4-ciano-fenil-csoport, 2- és 4-nitrofenil-csoport, 2- és 4-metil-fenil-csoport, 2-, 3- és 4metoxi-fenil-csoport, 3,5-dihalogén-fenil-csoport és 3,5-dihalogén-4-hidroxi-fenil-csoport lehet.

Az adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozó fenil(1-4 szénatomos alkilj-csoport előnyösen benzilcsoport, fenil-etil-csoport, 2- és 4-halogén-benzil-csoport, 2- és 4-ciano-benzil-csoport, 2- és 4-nitro-benzil-csoport, 2- és 4-metil-benzil-csoport, 2- és 4-hidroxi-benzil-csoport, 2- és 4-metoxi-benzil-csoport, 3,5-dihalogén-benzil-csoport és 3,5-dihalogén-4-hidroxi-benzilcsoport lehet.

A piridil-( 1—12 szénatomos alkilj-csoport előnyösen 2-, 3- és 4-piridil-metil-csoport és 2-, 3- és 4-piridil-etil-csoport lehet.

A halogénatom előnyösen klór-, bróm- és jódatom lehet.

Az 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport előnyösen trifluor-metil- és pentafluor-etil-csoport lehet.

A 4-7 tagú nitrogéntartalmú gyűrűs csoport előnyösen piperidino- és pírról idi ni l-csoport lehet.

A trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport előnyösen trifluor-metil-metil- és 2-(trifluor-metil)-etiI-csoport lehet.

m, n és p értéke előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 lehet.

Az R⁸COX' általános képletű acilezőszerek előnyösen karbonsav-anhidridek (azaz R⁸CO-OOCOR⁸ általános képletű vegyületek), karbonsav-halogenidek, cél5

HU 211 149 A9 szerűen -kloridok (azaz R⁸COC1 általános képletű vegyületek) és karbamoil-halogenidek, célszerűen -kloridok (azaz R^g2NCOCl általános képletű vegyületek) lehetnek.

R¹ és R² előnyösen hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, allil-, propargil-, karboxi-metil-, karboxietil-, karboxi-propil-, metoxi-karbonil-metil-, metoxikarbonil-etil-, etoxi-karbonil-metil-, etoxi-karboniletil-, amino-karbonil-metil-, amino-karbonil-etil-, acetil-, propionil-, fenil-acetil-, fenil-propionil-, piridil-, piridil-acetil-, pivaloil-, izobutiril-, izovaleril-, benzoil-, 2-amino-propioniI- vagy 2-(l-piperazino)-propionilcsoportot jelenthet.

R¹ és R² jelentése különösen előnyösen hidrogénatom vagy metil-, etoxi-, karboxi-metil-, karboxi-etil-, amino-karbonil-metil-, acetil-, fenil-acetil-, fenil-propionil-, pivaloil-, izobutiril-, izovaleril- vagy benzoilcsoport lehet.

R³ előnyösen hidrogénatomot vagy hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, merkapto-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, amino-, karbox-metoxi-, karboxi-etoxi-, karboxi-propoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, propoxi-karbonil-metoxi-, metoxi-karbonil-etoxi-, eloxi-karbonil-etoxi-, karboxi-metil-amino-, karboxi-etil-amino-, karboxi-propil-ami no-, metoxi-karbonil-metil-amino-, etoxi-karbonil-metil-amino-, propoxi-karbonil-metil-amino-, metoxi-karbonil-etilamino-, etoxi-karbonil-etil-amino-, propoxi-karboniletil-amino-, metoxi-karbonil-propil-amino-, etoxi-karbonil-propil-amino-, propoxi-karbonil-propil-amino-. karboxi-metil-tio-, karboxi-etil-tio-, karboxi-propil-tio-, metoxi-karbonil-metil-tio-, etoxi-karbonil-metil-tio-, propoxi-karbonil-metil-tio-, metoxi-karbonil-etil-tiovagy etoxi-karbonil-etil-tio-csoportot jelenthet.

R³ különösen előnyösen hidrogénatomot vagy hidroxil-, metoxi-, etoxi-, merkapto-, metil-tio-, etil-tio-, amino-, karboxi-metoxi-, karboxi-etoxi-, metoxi-karboni-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, metoxi-karboniletoxi-, etoxi-karbonil-etoxi-, karboxi-metil-amino-, karboxi-etil-amino-, metoxi-karbonil-metil-amino-, etoxi-karbonil-metil-amino-, metoxi-karbonil-etil-amino-, etoxi-karbonil-etil-amino-, karboxi-metil-tio-, karboxi-etil-tio-, metoxi-karbonil-metil-tio-, etoxi-karbonil-metil-tio-, metoxi-karbonil-etil-tio- vagy etoxi-karbonil-etil-tio-csoportot jelenthet.

R³ jelentése kiemelkedően előnyösen hidrogénatom vagy az előző bekezdésben felsorolt, a gyűrűhöz oxigén-, nitrogén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó csoport (köztük hidroxil-, merkapto-, amino-, karboxi-metoxi-, karboxi-etoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, karboxi-metil-amino-, karboxietil-amino-, metoxi-karbonil-metil-amino-, etoxi-karbonil-metil-amino-, karboxi-metil-tio-, karboxi-etiltio-, metoxi-karbonil-metil-tio- és etoxi-karbonil-metil-tio-csoport) lehet.

R⁴-R⁷ előnyösen hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy amino-, metil-, etil-, propil-, allil-, propargil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, trifluor-metil-metil-, nitro-, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy cianocsoportot jelenthet.

R⁴-R⁷ jelentése különösen előnyösen hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metil-, etil-, trifluor-metil-, nitro-, metoxi-, amino- vagy cianocsoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következők.

(a) 7-klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion;

(b) 7,9-dikiór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion;

(c) 7-bróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion;

(d) 7,9-dibróm-2,3-dihidro- 10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion;

(e) 7-klór-9-metil-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(fj 7-bróm-9-metil-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(g) 7-klór-9-jód-2.3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion;

(h) 7-bróm-9-etil-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(i) 2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin1,4-dion;

(j) 7-klór-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(k) 10-amino-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4dion;

(l) 9-etil-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(m) 9-klór-7-metil-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(n) 3-acetil-l-(acetil-oxi)-7-klór-10-hidroxi-piridazino[4.5-b]kinolin-4(3H)-on;

(o) 7-klór-10-hidroxi-l-(3-fenil-propionil-oxi)-piridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-ón, és (p) 3-acetil-1 -(acetil-oxi)-7,9-diklór-10-hidroxi-piridazino[4,5-b)kinolin-4(3H)-on.

Az (I) általános képletű piridazin-dionokat és azok alkilezett és acilezett származékait a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint alkilezett és acilezett származékainak előállítására alkalmas egyes módszereket az alábbiakban ismertetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a képletekben az általános szimbólumok jelentése a fenti. Ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik.

(a) Az (I) általános képletű vegyületek alkilezett származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket R^I2X általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben R¹² az R¹ és R²jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti és X kilépő csoportot jelent. A kilépő csoport előnyösen halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A reakciót rendszerint oldószeres közegben, például dimetil-formamidban, bázis, például alkálifém- (így lítium-, kálium- vagy nátrium)-karbonát, -hidrid vagy -alkoxid (például nátrium-metoxid vagy -etoxid) jelenlétében végezzük.

(b) Az (I) általános képletű vegyületek acilezett

HU 211 149 A9 származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket R⁸COX' általános képletű acilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben R⁸ jelentése a fenti, X' pedig kilépő csoportot, így -OCOR⁸ általános képletű csoportot, halogénatomot (például klóratomot) vagy 1-imidazolil-csoportot jelent. A reakciót rendszerint oldószeres közegben, így dimetil-formamidban, piridinben, ecetsavban (elsősorban akkor, ha acilezőszerként savanhidridet, például ecetsav-anhidridet használunk) vagy tetrahidrofuránban, bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A piridin a bázis és az oldószer szerepét egyaránt betöltheti. A reakciót rendszerint körülbelül szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilezőszert rendszerint fölöslegben használjuk; monoacilezett termék előállításához például háromszoros, míg divagy triacilezett termék előállításához például tízszeres fölösleget alkalmazunk. Di- és triacilezett származékok előállításakor termékként a különbözőképpen acilezett vegyületek elegyek kaphatjuk. A termékelegyből ismert elválasztási módszerekkel, például kromatografálással és átkristályosítással különíthetjük el az egyedi vegyületeket.

(c) (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IV) általános képletű diésztereket - a képletben R¹³1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - hidrazinnal reagáltatjuk.

(d) (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IVa) általános képletű 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-kinolinokat gyűrűzárásnak vetjük alá.

(e) (1) általános képletű vegyületek előállítására amelyekben R³ aminocsoportot jelent - a (IVb) általános képletű vegyületeket hidrazinnal reagáltatjuk.

(f) Alkilezett (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IV) általános képletű vegyületeket R’HNNHR² általános képletű szubsztituált hidrazinokkal reagáltatjuk - a képletekben R¹ és R² alkilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, de legalább egyikük alkilcsoportot képvisel. Ha aszimmetrikus hidrazin-vegyületeket (például R¹ és R² helyén eltérő alkilcsoportot tartalmazó dialkil-hidrazinokat vagy monoalkil-hidrazinokat) használunk reagensként, termékként rendszerint különböző alkilezett vegyületek elegyeit kapjuk. A termékelegyekből ismert módszerekkel, például kromatografálással és átkristályosítással különíthetjük el az egyedi vegyületeket.

(g) (Γ) általános képletű monoacil-vegyületek előállítására az (I) általános képletű diacil-vegyületeket hidrolizáljuk.

(h) R³ helyén karboxi-alkil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R³ helyén (1-3 szénatomos alkil)-karboxialkil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk.

A felsorolt reakciókban felhasználandó kiindulási anyagokat - amennyiben azok kereskedelemben nem kapható vegyületek - a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel, például a példákban közlendő eljárásokkal állíthatjuk elő.

A fenti (a), (b) vagy (e) eljárásban kiindulási anyagokként felhasználandó (I) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű diésztereket (szubsztituálatlan) hidrazinnal reagáltatjuk.

Az R⁸ helyén NR$ általános képletű csoportot tartalmazó acilezett (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R³ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket XCONR5 általános képletű karbamoil-halogenidekkel reagáltatjuk - a képletben X halogénatomot jelent. Reagensként előnyösen a megfelelő karbamoil-kloridokat használjuk. Amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, ahol az NR$ általános képletű csoportban a két R^gcsoport egyike hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig hidrogénatomtól eltérő, eljárhatunk úgy is, hogy az R³ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R^gNCO általános képletű izocianátokkal reagáltatjuk. A reakciót oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében végezhetjük; a reakció hőmérséklete rendszerint 85-115 ‘C.

A kiindulási anyagokként felhasználandó (IV) általános képletű diészterek egyes képviselőit úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerben, például terc-butanolban, bázis, így alkálifém-alkoxid (például kálium-terc-butoxid) jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá. Az (V) általános képletű vegyületekben Y jelentése a kialakítandó R³csoporttól függően a következő lehet:

a) R³ helyén hidrogénatom kialakítására: -CHO csoport;

b) R³ helyén hidroxilcsoport (vagy a tautomer formában oxocsoport) kialakítására: -COOR¹⁵ általános képletű csoport, amelyben R¹⁵ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent (hosszabb szénláncú alkilésztereket is alkalmazhatunk, ennek azonban a szintézis szempontjából nincs előnye);

c) R³ helyén merkaptocsoport kialakítására: -CSÓR¹⁵vagy -CSSR¹⁵ általános képletű csoport, amelyben R¹⁵jelentése a fenti; és

d) R³ helyén aminocsoport kialakítására, cianocsoport.

A (IV) általános képletű diészterek előállítására az (V) általános képletű vegyületeket nem szükséges képződési reakcióelegyeikből elkülöníteni.

Az R³ helyén hidroxilcsoportot (vagy a tautomer formában oxocsoportot) tartalmazó (IV) általános képletű diésztereket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban 2-oxo-borostyánkősavdi-( 1—3 szénatomos alkilj-észter (például dietil-észter) nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk.

Az R³ helyén merkaptocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű diésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű diésztereket Lawesson-reagenssel, azaz 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal reagáltatjuk. A reakciót megfelelő oldószer, például toluol vagy dimetoxi-etán jelenlétében, 50-110 ’C-on végezzük.

HU 211 149 A9

Az R³ helyén alkoxi-, alkil-tio- vagy alkil-aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű diésztereket a megfelelő, R³ helyén hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű diészterek alkilezésével állíthatjuk elő. Alkilezőszerekként például a megfelelő alkil-halogenideket használhatjuk. A reakciót rendszerint oldószer, így dimetil-formamid és bázis, így alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük. Az R³ helyén alkoxicsoporttól eltérő szerves csoportot tartalmazó (IV) általános képletű diésztereket analóg reakcióban állíthatjuk elő a megfelelő alkilezőszerek felhasználásával. így például ha R³ helyén etoxi-karboni-metoxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket kívánunk kialakítani, a megfelelő, R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket CH₃CH₂OOCCH₂X általános képletű vegyületekkel alkilezhetjük - a képletben X halogénatomot jelent.

A (IVa) általános képletű 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-kinolinokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű diésztereket enyhe körülmények között, oldószer (például rövid szénláncú alkohol, így etanol) jelenlétében, körülbelül 20-50 °C-on fölöslegben vett hidrazinnal reagáltatjuk.

A (IVb) általános képletű imideket a (IV) általános képletnek megfelelő, de R³ helyén halogénatomot tartalmazó diészterekből alakíthatjuk ki.

Az Y helyén -CN, -CHO, -COOR¹⁵, -CSÓR¹⁵vagy -CSSR¹⁵ csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű orto-aminokat acetilén-dikarbonsav-dialkil-észterekkel, például acetilén-dikarbonsav-dimetil-észterrel reagáltatjuk. A reakciót megfelelő oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen terc-butanolban végezzük.

Az Y helyén -COOR¹⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (VI) általános képletű orto-aminokat a megfelelő (Via) általános képletű karbonsavak észterezésével állíthatjuk elő. Az észterezést ismert módon végezzük. A (Via) általános képletű vegyületeket a (VIb) általános képletű vegyületek - a képletben Pr ismert amino-védőcsoportot, például terc-butoxi-karbonilcsoportot (t-BOC) jelent - Pr védőcsoportjának lehasításával alakíthatjuk ki. A (VIb) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIc) általános képletű amidokat két mólekvivalens szerves lítiumvegyülettel (például terc-butil-lítiummal) reagáltatjuk, majd a kapott dilítium-származékot szén-dioxiddal reagáltatva karboxilezzük. A (VIc) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szabad aminocsoportot tartalmazó származékok aminocsoportjára ismert védőcsoportot viszünk fel.

Az Y helyén -COOR¹⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (VI) általános képletű orto-aminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a védett (VIb) általános képletű karbonsavakat először bázissal (például nátrium-hidriddel), majd R^I5X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk.

Az Y helyén -COOR¹⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (VI) általános képletű orto-aminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű izatinsavanhidrideket R^I5OH általános képletű alkoholban mint oldószerben bázissal, például alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk.

A (VII) általános képletű izatinsav-anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű izatinsav-származékokat ecetsav-anhidrid jelenlétében króm-trioxiddal, vagy megfelelő oldószer (például ecetsav) jelenlétében peroxi-karbonsavval, például monoperoxi-ftálsav-magnéziumsóval reagáltatjuk.

A (VIII) általános képletű izatin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű hidroxiimino-acetamidokat tömény kénsavban, 60-80 ’C-on gyűrűzárásnak vetjük alá.

A (IX) általános képletű hidroxi-imino-acetamidok előállítása során a (X) általános képletű aminokat nátrium-szulfát és hidroxilamin-hidroklorid jelenlétében, megfelelő oldószerben (például vízben) klorál-hidráttal reagáltatjuk.

Megjegyezzük, hogy a korábbiakban felsorolt kiindulási anyagok nagy része kereskedelmi forgalomban kapható és/vagy a szakirodalomban széles körben ismertetett módszerekkel egyszerűen előállítható.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói élettanilag elfogadható kationt szolgáltató bázisokkal képezett sók, például alkálifémsók (így lítium-, nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (így kalcium- és magnéziumsók), alumíniumsók, ammóniumsók, valamint megfelelő szerves bázisokkal, így kolin-hidroxiddal, trietil-aminnal, dietanol-aminnal, morfolinnal, piperidinnel, etilén-diaminnal, lizinnel, etanol-aminnal, trietanol-aminnal, N-metil-D-glükaminnal (megluminnal), argininnel és trisz(hidroximetil)-amino-metánnal képezett sók lehetnek. A sók közül előnyösek a kolin- és a meglumin-sók, kiemelkedően előnyösek a kolin-sók.

Az (I) általános képletű vegyületeket, azok alkilezett és acilezett származékait, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel a neurológiai rendellenességek kezelésére (például a hűdést követő folyamatokba való terápiás célú beavatkozásra). A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos gyógyszerészeti hordozó- vagy hígítóanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat, így kötőanyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal állíthatjuk elő, és szokásos gyógyszerformákká alakíthatjuk. A gyógyszerformák például a következők lehetnek: orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok és szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók; gyógyászatilag alkalmazható inért szilárd hígítószerekkel (például laktózzal) készített szippantóporok.

A gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma több tényezőtől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő rendellenességek súlyosságától, a beteg nemétől és testtömegétől függően változhat. Melegvérűek kezelésére (közte a humán gyógyászatban) a gyógyászati

HU 211 149 A9 készítményeket rendszerint 0,01-100 mg hatóanyag/testtömeg kg-nak megfelelő napi dózisban használjuk fel. Intravénás adagolás esetén a napi dózis például körülbelül 0,01-10 mg hatóanyag/testtömeg kg lehet, míg orális adagolás esetén például körülbelül 0,5-100 mg hatóanyag/testtömeg kg dózist alkalmazhatunk.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületeket az azokkal orvosi szempontból összeférhető más gyógyhatású és/vagy preventív hatású hatóanyagokkal, illetve gyógyszerekkel együtt is adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek, alkilezett és acilezett származékaik, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóik állatkísérletekben a minimálisan hatásos dózis sokszorosában beadva sem idéztek elő nemkívánt mellékhatásokra utaló tüneteket.

A hatóanyagoknak az NMDA receptor komplex glicin-receptorjára gyakorolt antagonista hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk: ³Hglicin megkötésének vizsgálata (,A” vizsgálat); tengerimalac ileumon glutamáttal kiváltott összehúzódások antagonizálásának vizsgálata („B” vizsgálat); NMDAval kiváltott reakciók antagonizálásának vizsgálata hippocampus-szeleteken („C” vizsgálat) (a felsorolt vizsgálatokat in vitro körülmények között végeztük); carotis-elzáródással előidézett iszkémiára gyakorolt hatás vizsgálata in vivő körülmények között, versenyegéren („D” vizsgálat). A farmakológiai vizsgálatokat és azok eredményeit az alábbiakban részletesen ismertetjük.

„A” vizsgálat:

^}H-Glicin megkötésének vizsgálata

A vizsgálat céljára körülbelül 250 g testtömegű felnőtt hím Sprague-Dawley patkányok agyából neuronális szinaptikus membránpreparátumokat készítettünk. A patkányok frissen kimetszett agykérgét és hippocampusát 0,32 mólos szacharóz-oldattal homogenizáltuk (110 mg/ml). A szinaptoszómákat 10 percig 1000 g gyorsuláson végzett centrifugálással elkülönítettük, a felülúszót 20 percig 20 000 g gyorsuláson végzett centrifugálással pelletté alakítottuk, majd kétszer desztillált vízben újra szuszpendáltuk. A szuszpenziőt 20 percig 8000 g gyorsuláson centrifugáltuk. A kapott felülúszót és álhártyás burkolatot kétszer mostuk (az újraszuszpendáláshoz kétszer ionmentesített vizet használtunk, és a szuszpenziót 10 percig 48 000 g gyorsuláson centrifugáltuk). A végső pelletet kétszer izonmentesített víz alatt szárazjég/etanol fürdőben hirtelen megfagyasztottuk, és -70 ’C-on tároltuk.

A vizsgálat elvégzésének napján a szinaptikus membránpreparátumokat felengedni hagytuk, és Brinkmann Polytron típusú szövethomogenizáló berendezésben (védjegy; gyártja a Brinkmann Instruments cég, Westbury, N.Y.) 50 millimólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-citrát pufferoldattal (pH 7,1) homogenizáltuk. A membránokat pufferoldattal készített 0,04%-os Sufact-AMPS XI00 oldattal (védjegy; gyártja a Pierce cég, Rockford, Illinois) 20 percig 37 °C-on inkubáltuk, majd a pufferoldatban újra szuszpendálva és 48 000 g gyorsuláson 10 percig centrifugálva hatszor mostuk. A vizsgálat céljára a végső pelletet 200 mg nedves tömeg/ml arányban homogenizáltuk a pufferoldattal.

Az N-metil-D-aszparaginát receptoron való ³H-glicin-megkötés vizsgálatára a membránpreparátum 50 millimólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-citrát pufferrel (pH 7,1) készített szuszpenziójához 20 nanomól ³H-glicint (aktivitás: 40-60 Ci/mmól; gyártja a New England Nuclear cég, Boston, Massachusetts) adtunk, és az elegyet 30 percig 4 ’C-on inkubáltuk. A nem specifikus kötődés meghatározására 1 millimólos glicin-oldatot használtunk. A megkötött ³H-glicint Whatman GF/B típusú, előzetesen 0,025%-os poli(etilén-imin)-ben áztatott üvegrost-szűrővel (gyártja a Brandel cég, Gaithersburg, Maryland) felszerelt Brandel típusú sejtszeparátoron (Biomedical Research and Development Laboratories; Gaithersburg, Maryland) vákuumban végzett szűréssel különítettük el a meg nem kötött ³H-glicintől. Az üvegrost-szűrőn maradt mintát három részletben összesen 2,5 ml jéghideg pufferoldattal öblítettük, majd folyadékszcintillációs számlálóval meghatároztuk a minta radioaktivitását. Az IC₅₀-értékeket az adatok logaritmikus transzformálása és a legkisebb négyzetek módszerével végzett regressziós analízis alapján határoztuk meg. A vizsgált hatóanyagok IC^-értéke jellemzően 100 mikromólnál kisebb volt. A 2., 4. és 11. példa szerint előállított vegyületek IC₅₀ értéke rendre 0,24, 0,08, illetve 8,5 mikromol.

„B vizsgálat:

Glutamáttal kiváltott összehúzódások mérése tengerimalac ileumon:

A vizsgálatokat Luzzi és munkatársai módszerével végeztük (Br. J. Pharmacol. 95, 1271-1277 (1989)]. A hosszanti izmot és az ahhoz kapcsolódó bélizomzati idegfonatot kiemeltük, és oxigénnel kezelt módosított Krebs-Henseleit oldatba (118 mmol NaCl, 4,7 mmol KC1, 2,5 mmol CaCl₂, 1,2 mmol KH₂PO₄, 25 mmol NaHCO₃ és 11 mmol glükóz) helyeztük. A szövetpreparátumot üvegrudak segítségével szervfürdőkbe függesztettük 0,5 g nyugalmi tenzió alatt. A preparátumokat 80 millimól kálium-iont tartalmazó oldattal depolarizáltuk az NMDA receptor csatorna komplex esetleges magnéziumos blokkolásának megszüntetése végett, majd 100 mikromol glutamát beadagolásával a preparátumokon rángásokat idéztünk elő, és az izometrikus mechanikus reakciókat feljegyeztük. A hatóanyag beadagolása előtt a szövetpreparátumokat legalább 2 órán át egyensúlyba hagytuk jutni.

A vizsgálandó hatóanyag dózis-reakció görbéjét a hatóanyagnak a glutamáttal kiváltott összehúzódás nagyságára gyakorolt hatása alapján vettük fel a következőképpen: 20 perces időközönként a preparátumokon glutamáttal összehúzódásokat idéztünk elő; a hatóanyagot a glutamát beadagolása előtt 5 perccel adtuk be. Minden egyes dózisra meghatároztuk az összehúzódás mértékét a kontrolihoz viszonyítva. A harmadik összehúzódást csak 100 mikrontól glutamáttal váltot9

HU 211 149 A9 tűk ki ugyanabban a szövetfürdőben. Az IC50 értékeket a mért adatok logaritmikus transzformálása és a legkisebb négyzetek módszerével végzett regressziós analízis alapján számítottuk ki.

A dózis-reakció görbe felvételéhez tartozó utolsó összehúzódási vizsgálat után a glutamát beadagolásától számított 10 perc elteltével a fürdőhöz 100 mikromól glicint adtunk. 10 perc elteltével beadtuk a vizsgált hatóanyag becsült IC₅₀-IC₇₀ értékének megfelelő mennyiségű hatóanyagot, majd újabb 10 perc elteltével a fürdőhöz összehúzódások kiváltására ismét glutamátot adtunk. Ezzel a kísérlettel a „glicin-reverziót” (a glicinnek a vizsgált hatóanyag összehúzódáscsökkentő hatását kivédő képességét, ami a glicin és a hatóanyag receptorokhoz kötődése közötti verseny eredménye) vizsgáltuk.

A fenti vizsgálatban a vizsgált hatóanyagok IC₅₀értéke jellemzően 1000 mikromólnál kisebb volt. A 2., 4. és 11. példa szerint előállított vegyületek IC₅o értéke a fenti vizsgálatban rendre 2,1; 2,3, illetve 86 mikromól.

„C” vizsgálat

Glicin-antagonizmus vizsgálata hippocampus-szeleteken

A hatóanyagok hippocampus-szeleteken mutatott glicin-antagonista hatását a következő tényezők vizsgálatával értékeltük: (1) képes-e a hatóanyag az NMDA receptor által közvetített szinaptikus transzmissziót gátolni hippocampus-szeletekben; továbbá (2) az észlelt gátló hatások D-szerinnel kivédhetők-e.

Valamennyi vizsgálatot kis magnézium-ion (Mg²⁺) koncentrációnál végeztük; normál Mg²⁺ szint esetén ugyanis az NMDA receptor blokkolt, ezért nem vesz részt a szinaptikus transzmisszióban.

80-150 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat dekapitáltunk, és a patkányok agyvelejét gyorsan kiemeltük, és hideg Krebs-Ringer-oldatba (122,6 mmol NaCl, 26,2 mmol NaHCOj, 5,4 mmol KC1, 2,0 mmol MgSO₄, 1,2 mmol NaH₂PÓ₄, 2,0 mmol CaCl₂ és 10,0 mmol D-glükóz) helyeztük. A hippocampust kimetszettük a környező szövetekből, keresztirányban 495 mikron vastag szeletekre vágtuk, és a hippocampus-szeleteket azonnal egy nedvesített légkörű, szobahőmérsékletű statikus kamrába helyeztük (a kamra légtere 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazott). 1 órás egyensúlyba jutási időtartam után a szeleteket egyenként kisméretű perfúziós kamrába helyeztük, a szeleteken 4 ml/perc sebességgel folyamatosan oxigénnel kezelt 2 millimólos Mg²⁺-oldatot vezettünk át 33 ”C-on (az oldat ellepte a szeletet), és a perfundált szeletet 10-15 percig egyensúlyba hagytuk jutni.

Elektrofiziológiás vizsgálat céljára a hippocampus CA3 sejttömeg-tartományának stratum radiatum-ába bipoláris wolfram stimuláló elektródot helyeztünk, a CA1 sejttömeg tartományba pedig Krebs-Ringer-oldattal töltött egytartályos üveg mikroelektródot helyeztünk. Ezután a CA3 tartományra kis frekvenciájú stimuláló áramütéseket gyakoroltunk, amelyek a CA1 tartományon primer populációs csúcsot (PS) hoznak létre. A primer PS a receptor által közvetített szinaptikus potenciálok sokaságának összegzése. Az ingerintenzitást úgy állítottuk be, hogy 1-4 mV amplitúdójú PS képződjön, és a teljes kísérlet során ezt az intenzitást tartottuk fenn.

Ezután az 1 mmól Mg²⁺-t tartalmazó perfúziós közeget Mg²⁺-t nem tartalmazó perfúziós közegre cseréltük, amelynek hatására a primer PS-t követően sok szekunder PS jelent meg. A szekunder PS-ek megjelenése az NMDA-közvetített szinaptikus események demaszkírozásának következménye nulla magnéziumtartalomnál. A hippocampus-szeleteket nulla magnézium-tartalmú fürdőben tartva a hatóanyagok aktivitása kvalitatíven értékelhető annak mérésével, hogy képes-e az adott anyag meggátolni a szekunder PS-ek megjelenését. Ezzel a vizsgálattal a közvetlenül ható és a közvetetten ható NMDA receptor-antagonisták (az utóbbiak közé tartoznak a glicin-antagonisták) is megkülönböztethetők egymástól annak mérésével, hogy a D-szerin képes-e visszafordítani a vegyületek gátló hatását. Ebben a vizsgálatban a glicin-antagonisták (például a 7-klór-kinurénsav és a HA-966) gátolják a szekunder PS-ek megjelenését, és ez a gátlás D-szerin (glicin-agonista anyag) beadagolásával visszafordítható. Ezzel szemben a szelektív kompetitív NMDA receptor-antagonista anyagok (például CPP és APV), valamint a nem-kompetitív NMDA receptor-antagonista anyagok (például PCP és MK-801) által előidézett gátlás D-szerinnel nem fordítható vissza.

A hatóanyagok aktivitását jellemzően a „B” vizsgálatban meghatározott IC₅₀ érték többszörösének (például ötszörösének) megfelelő koncentrációban vizsgáltuk. A vizsgálatok során meggyőződtünk arról, hogy a vegyületek glicin-antagonista hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a vizsgálat eredményei megerősítették a „B” vizsgálat során tapasztaltakat. így például a 2. példa szerint előállított vegyület 5 mikromól koncentrációban vizsgálva D-szerinnel megfordítható (kivédhető) antagonista hatást fejtett ki.

„D” vizsgálat:

Versenyegéren in vivő körülmények között végzett vizsgálatok

50-70 g testtömegű kifejlett nőstény mongol versenyegereket 2-3%-os halotán-oldattal altattunk. Az állatok bilaterális közös carotis artériáját a nyaki részen szabaddá tettük, és kis ércsipeszekkel elszorítottuk. 10 perc elteltével a csipeszeket eltávolítottuk, a carotis artériákban a véráramlást helyreállni hagytuk, és az állatok bőrét összevarrtuk. A vizsgálandó vegyületet az érelzárás előtt és után (például 45 perccel az érelzárás előtt és 5 perccel az érelzárás után) adtuk be intraperitoneális úton. Összehasonlítás céljából ugyanígy kezeltük a színleg operált állatokat is, azzal az eltéréssel, hogy ezeknél az állatoknál az artériát nem szorítottuk el. Az érelzárást követő első 24 óra alatt 2 órán át megfigyeltük az állatok általános viselkedését és motoros aktivitását. 4 nap elteltével az állatokat dekapitálással leöltük, az állatok agyvelejét kiemeltük,

HU 211 149 A9 fixáltuk, felszeleteltük, és hematoxilin/eozinnal és krezil-ibolyával megfestettük.

A megfestett agyszelet-preparátumokat a hippocampusban neuronális károsodásokra vizsgáltuk; az észlelt károsodásokat a következő számskálával jellemeztük:

= nem károsodott (normális);

= enyhe (legföljebb 25%-os) károsodás; a károsodás a CAl/subiculum határra korlátozódik;

= mérsékelt (legföljebb 50%-os) károsodás; nyilvánvaló károsodás, amely a CA1 tartomány felénél kisebb területre korlátozódik;

= jelentős (legföljebb 75%-os) károsodás, amely a CA1 tartomány felénél nagyobb területet érint;

= a CA1 tartományon túlterjeszkedő károsodás.

Minden egér-agyvelőből 7 mikron méretű szeleteket készítettünk és vizsgáltuk. Esetenként aszimmetrikus károsodást észleltünk; ekkor a károsodás mértékét a két oldalon tapasztalt károsodásoknak megfelelő számértékek átlagaként vettük figyelembe. Az egyes állatcsoportokra meghatároztuk az agykárosodás átlagos számértékét, és a hatóanyaggal kezelt állatcsoporton mért értéket összehasonlítottuk a hordozóanyaggal kezelt állatcsoporton mért értékkel (az összehasonlítást Wilcoxon-Rank összegzési módszenei végeztük).

mg/testtömeg kg dózisban intraperitoneális úton beadva a 2. és 4. példa szerint előállított vegyület a fenti vizsgálatban a színleg operált kontrollokhoz viszonyítva 70%-osnál nagyobb védőhatást, míg all. példa szerint előállított vegyület a színleg operált kontrollokhoz viszonyítva 60%-osnál nagyobb védőhatást fejtett ki.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Egyes esetekben a példákban a vegyületeket alternatív szerkezetnek megfelelő névvel is megneveztük; ilyen esetekben a vegyületek pontos azonosítása céljából mindig közöltük a vegyületek fizikai állandóit és spektrum-adatait. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (azaz 1825 *C-on) végeztük;

(ii) az oldószerek lepárlásához forgó bepárló készüléket használtunk, az oldószereket csökkentett nyomáson (600-4000 Pa = 4,5-30 Hgmm), legföljebb 60 °C fürdőhőmérsékleten pároltuk le;

(iii) a gyorskromatografáláshoz Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt, az oszlopkromatografáláshoz Merck Kieselgel 60 (art. 7734) típusú szilikagélt (mindkettőt az E. Merck, Darmstadt, Németország cég gyártja), a vékonyréteg-kromatografáláshoz pedig 0,25 mm méretű Analtech GHLF (Art. 21 521) típusú szilkagél lemezeket (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok) használtunk;

(iv) a reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatografálássál követtük; a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek;

(v) az olvadáspont-értékek korrigálatlan adatok; esetenként egyes vegyületek polimorf módosulatok formájában képződnek, ami az olvadáspontbeli eltérést magyarázza;

(vi) valamennyi végtermék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében tiszta volt, és a termékek elemzési adatai és NMR-spektrum adatai megfeleltek a várt szerkezeteknek;

(vii) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

(viii) az NMR-spektrumok esetén a kémiai eltolódás-értékeket δ skálán, ppm egységekben adtuk meg;

(ix) a tömegspektrumoknál használt Cl rövidítés kémiai ionizációt, a FAB rövidítés gyors atom-bombázást jelent;

(x) az oldószer-arányok térfogatarányok;

(xi) a diacilezett vegyületeket az (I) általános képletnek megfelelően neveztük meg.

1. példa

2.3- Dihidro-]0-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin1.4- dion előállítása

1,00 g (3,83 mmol) 4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter [a Liebigs Ann. Chem. 1976 (1972) közleményben leírtak szerint előállított vegyület] 15 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 9,64 g (193 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. A szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt az oldatból sűrű csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a sárga szilárd anyagot etanollal, majd éterrel mossuk, végül levegőn szárítjuk. 0,99 g 2,3-dihidro-10-hidroxipiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion-hidrazinsót kapunk. A kapott anyag és 40 ml jégecet elegyét felforraljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetáttal, majd éterrel többször mossuk, végül levegőn szárítjuk. 0,72 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: >400 *C.

Tömegspektrum (Cl): 230 (M+H).

Elemzés a C_],H₇NjO₃ képlet alapján: számított: C 57,65% ' H 3,08% N 18,33%;

talált: C 57,54% H 3,26% Ν 18,64%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,23 (s, IH, kicserélhető); 12,57 (s, IH, kicserélhető);

12,39 (s, IH, kicserélhető); 8,28 (d, J = 7,9Hz,

IH); 8,15 (d, J = 8,4 Hz, IH); 7,94 (t, J = 7,5Hz,

IH); 7,57 (t, J = 7,6Hz, IH).

2. példa

7-Klór-2,3-dihidro-]0-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-],4-dion előállítása

1,50 g (5,07 mmol) 7-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter és 15 ml etanol elegyéhez keverés közben 12,7 g (254 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt az oldatból sűrű csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a sárga szilárd anyagot etanollal mossuk és szárítjuk. A 7-klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion hidrazinsóját kapjuk. Ezt az anyagot 40 ml ecetsavban

HU 211 149 A9 órán át enyhe visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 1,20 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: >400 °C.

Tomegspektrum (Cl): 264 (M+H).

Elemzés a CnHgClN^O.lő H₂O képlet alapján: számított: C 49,61%' H 2,38% N 15,78%;

talált: C 49,57% H 2,35% N 15,59%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,23 (s, IH, kicserélhető); 12,45 (s, IH, kicserélhető);

12,29 (s, IH, kicserélhető); 8,28 (d, J = 9,6Hz,

IH); 8,18 (s, 1H);7,59 (d, J = 9,6 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 7-Klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

2,50 g (13,5 mmol) 2-amino-4-klór-benzoesav-metil-észter, 2,05 g (14,4 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter és 22 ml terc-butanol elegyét 7 órán át nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez újabb 1,16 g (8,13 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk, és a forralást még 2,5 órán át folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és egy részletben 1,56 g (13,9 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. Csapadék válik ki. A kapott elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, terc-butanollal és éterrel mossuk, majd vízben oldjuk. A vizes oldatot 1 N vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk; ekkor csapadék válik ki. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott zöld szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Törtfehér szilárd anyagként 1,15 g (28,9%) 7-kIór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk; op.: 232-233 °C.

Tomegspektrum (Cl): 296 (M+H).

Elemzés a C₁₃H_]0ClNO₅ képlet alapján: számított: C 52,81% H 3,41% N4,74%;

talált: C 52,75% H 3,47% N4,69%.

3. példa

9-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion előállítása

0,500 g (1,69 mmol) 4-hidroxi-5-klór-kinolin-2,3dikarbonsav-dimetil-észter 5 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 4,2 g (84,5 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. A szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt az oldatból csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a sárga szilárd anyagot etanollal mossuk, majd szárítjuk. 0,43 g 9-kIór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-hidrazinsót kapunk. Ezt az anyagot 15 ml ecetsavban enyhe visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd terméket ecetsavval mossuk és szárítjuk. 0,270 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: >400 °C.

Tömegspektrum (Cl): 264 (M+H).

Elemzés a CnH₆ClN₃O₃ képlet alapján: számított: C 50,12%' H 2,29% N 15,94%;

talált: C 50,09% H 2,53% N 16,13%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,18 (s, IH, kicserélhető); 12,58 (s, IH, kicserélhető);

12,42 (s, IH, kicserélhető); 8,12 (d, J = 8,4 Hz, IH),

7,82 (t, J = 8,2 Hz, IH); 7,55 (d, J = 7,7 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 5-Klór-2H-3,]-benzoxazin-2,4(]H)-dion előállítása:

2-amino-6-klór-benzoesav (2,00 g, 11,7 mmol) 20 ml tetrahidrofuránnal készített 50 “C-os oldatához keverés közben 1,20 g (4,10 mmol) bisz(triklór-metil)karbonátot adunk. Heves gázfejlődés indul be, és az elegyből csapadék válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 2,0 g (87%)

5-klór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 198 (M+H).

(b) 2-Amino-6-klór-benzoesav-metil-észter előállítása:

0,14 g (3.5 mmol) nátrium-hidroxid 21 ml metanollal készített oldatához keverés közben 8,5 g (43,0 mmol) 5-klór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont adunk. A reakcióelegyet 11,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegyhez újabb 0,10 g (2,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk, és a forralást még 4 órán át folytatjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Barna olaj formájában 6,50 g (81,5%) 2-amino-6-klór-benzoesav-metilésztert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 186 (M+H).

(c) 5-Klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észier előállítása:

3,00 g (16,2 mmol) 2-amino-6-klór-benzoesav-metil-észter és 2,64 g (18,6 mmol) acetilén-dikarbonsavdimetil-észter 25 ml terc-butanollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és egy részletben 2,09 g (18,6 mmol) káliumterc-butoxidot adunk hozzá. Csapadék válik ki. A kapott elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot vízben oldjuk, és a kapott oldatot 1 N vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk. Csa12

HU 211 149 A9 padék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Cserszínű szilárd anyag formájában 3,84 g (80,2%) 5-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. Az így kapott anyag 0,25 g-os részletét etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,152 g analitikai tisztaságú, törtfehér, szilárd anyagot kapunk; op.: 174-176 °C.

Tomegspektrum (Cl): 296 (M+H).

Elemzés a C₁₃H₁₀ClNO5O,01 H₂O képlet alapján: számított: C 52,78% H3,41% N4,73%;

talált: C 52,39% H 3,38% N 4,67%.

4. példa

7,9-Diklór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5b}-kinolin-l ,4-dion-előállítása

0,900 g (2,73 mmol) 5,7-diklór-4-hidroxi-kinolin2.3- dikarbonsav-dimetil-észter és 6,82 g (136 mmol) hidrazin-hidrát 10 ml etanollal készített elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált narancssárga szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot etanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. A 7,9-diklór2.3- dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-di on hidrazinnal képezett sóját kapjuk. Ezt az anyagot 15 ml ecetsavban 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. Sárga szilárd anyag formájában 0,42 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: >395 ’C.

Tomegspektrum (Cl): 298 (M+H).

Elemzés a ChH₅C1₂N₃O₃0,75 (CH₃)₂SO képlet alapján:

számított: C 42,09% H2,68% N 11,78%;

talált: C 42,42% H2,49% N 11,49%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,19 (s, IH, kicserélhető): 12,49 (s, IH, kicserélhető);

12,34 (s, IH, kicserélhető); 8,15 (s, IH), 7,67 (s, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 5,7-diklór-4hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 5,7-Diklór-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(IH)-dion előállítása:

5,00 g (23,2 mmol) 4,6-diklór-lH-indol-2,3-dion 21 ml ecetsavval és 21 ml ecetsav-anhidriddel készített, 80 °C-os oldatához keverés közben, kis részletekben 4,12 g (41,3 mmol) króm-trioxidot adunk. A krómtrioxid beadagolása közben az elegyet 80-90 ’C-on tartjuk. A króm-trioxid beadagolása után az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. Sárga szilárd anyagként 4,13 g (72%) 5,7-diklór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont kapunk.

Tomegspektrum (Cl): 232 (M+H).

(b) 2-Amino-4,6-diklór-benzoesav-tnetiI-észter előállítása:

0,070 g (1,8 mmol) nátrium-hidroxid 8,5 ml metanollal készíteti oldatához keverés közben 4,13 g (17,8 mmol) 5,7-diklór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)diont adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 55 ‘C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Barna szilárd anyag formájában 3,61 g (92,1%) 2-amino-4,6-diklór-benzoesav-metilésztert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 220 (M+H).

(c) 5,7-Diklór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsavdimetil-észter előállítása:

1,30 g (5,91 mmol) 2-amino-4,6-diklór-benzoesavmetil-észter és 0,96 g (6,78 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter 14 ml terc-butanollal készített oldatát 18 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez keverés közben 0,76 g (6,8 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Csapadék válik ki. A kapott elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot terc-butanollal mossuk, majd vízben oldjuk, és a vizes oldatot 1 N vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd szárítjuk. 1,15 g (59%) 5,7-diklór-4-hidroxi-kinolin-2,3dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk halványzöld szilárd anyag formájában. A termék mintáját toluolból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú halvány cserszínű szilárd anyagot kapunk; op.: 109,5-111 ’C (bomlás).

Tömegspektrum (Cl): 330 (M+H).

Elemzés a C₁₃H₉C1₂NO₅ H₂O képlet alapján: számított: C 44,85% H3,18% N4,02%;

talált: C 44,95% H 3,23% N 3,93%.

5. példa

7-Klór-2,3-dihidro-I0-hidroxi-2-metil-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion és 7-klór-2,3-dihidm-10hidroxi-3-metil-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása

1,20 g (4,06 mmol) 7-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter és 16 ml etanol elegyéhez keverés közben 1,31 g (28,4 mmol) monometil-hidrazint adunk. A kapott oldatot 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált 1,07 g sárga csapadékot kiszűrjük. Ez a csapadék 4:1 arányban tartalmazza a cím szerinti izomereket. A nagyobb mennyiségű izomert 630 ml ecetsavból végzett átkristályosítással elkülönítjük. 0,580 g (51,8%) halványsárga kristályos anyagot kapunk; op.: 380-385 ’C (bomlás).

Tömegspektrum (Cl): 278 (M+H).

Elemzés a C₎₂H_gClN₃O₃ képlet alapján: számított: C 51,90%’ H 2,90% N 15,13%;

talált: C 51,86% H 3,07% N 15,21%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,21 (s, IH, kicserélhető); 12,37 (s, IH, kicserélhető);

8,27 (d, J = 8,7 Hz, IH); 8,20 (s, 1H); 7,58 (d, J =

8,7 Hz, IH), 3,64 (s, 3H).

HU 211 149 A9

6. példa

2.3- Dihidro-10-hidroxi-9-metil-piridazino[4,5b]kinolin-J,4-dion előállítása

1,00 g (3,63 mmol) 4-hidroxi-5-metil-kinolin-2,3dikarbonsav-dimetil-észter, 9,10 g (182 mmol) hidrazin-hidrát és 15 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyből sárga csapadék válik ki. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot 15 ml ecetsavban 1 órán át melegítjük. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, ecetsavval mossuk, majd csökkentett nyomáson 70 ’C-on szárítjuk. Halványsárga kristályos anyag formájában 0,660 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: >395 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 244 (M+H).

Elemzés a C₁₂H₉N₃O₃ képlet alapján: számított: C 59,26% H 3,73% N 17,28%;

talált: C 59,09% H 3,92% N 17,44%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,98 (s, 2H, kicserélhető); 12,34 (s, IH, kicserélhető);

7,98 (d, J = 8,3 Hz, IH); 7,73 (t, J = 7,9 Hz, IH);

7,27 (d, J = 7,1 Hz, IH); 2,86 (s, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-5-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 4-Hidroxi-5-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

1,50 g (9,08 mmol) 2-amino-6-metil-benzoesavmetil-észter, 1,40 g (9,82 mmol) acetilén-dikarbonsavdimetil-észter és 20 ml terc-butanol elegyét 18 órán át nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és egy részletben 1,10 g (9,82 mmol) káliumlerc-butoxidot adunk hozzá. Csapadék válik ki. A kapott elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot vízben oldjuk, és az oldatot 1 N vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,66 g (66,4%) cserszínű, szilárd 4-hidroxi-5-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. A termék mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, törtfehér, kristályos anyagot kapunk; op.: 167-168 ’C.

Tómegspektrum (Cl): 276 (M+H).

Elemzés a C₁₄H|₃NO₅O,15 H₂O képlet alapján: számított: C 60,50% ’ H 4,83% N5,04%;

talált: C 60,45% H 4,82% N4,95%.

7. példa

2.3- Dihidro-10-hidroxi-7-metil-piridazino[4,5bjkinolin-1,4-dion-előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-7-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 71%-os hozammal; op.: >395 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 244 (M+H).

Elemzés a C,₂H₉N₃O₃ képlet alapján:

számított: C 59,26% H 3,73% N 17,28%;

talált: C 59,21% H 3,86% N 17,08%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,20 (s, IH, kicserélhető); 12,68 (s, IH, kicserélhető);

12,31 (s, IH, kicserélhető); 8,07 (s, IH); 8,05 (d,

J = 8,6 Hz, IH), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, IH), 2,49 (s,

2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-7-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Amino-4-metil-benzoesav előállítása:

10,0 g (53,7 mmol) 2-bróm-5-metil-anilin 500 ml vízmentes éterrel készített -78 ’C-os oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt 127 ml 1,7 mólos n-pentános terc-butil-lítium-oldatot (214,8 mmol terc-butil-lítium) adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék -65 ’C-nál magasabb értékre. A reakcióelegyet még 1,5 órán át -78 ’C-on keverjük, majd fölöslegben vett zúzott szárazjéggel (szilárd szén-dioxid) elbontjuk. A szárazjég elpárolgása után az elegyhez vizet adunk, és a szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd két részletben etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 4.8 g (59%) 2-amino-4-metil-benzoesavat kapunk cserszínű kristályos szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 152 (M+H).

(b) 2-Amino-4-metil-benzoesav-metil-észter előállítása:

5,20 g (34.3 mmol) 2-amino-4-metiI-benzoesav 70 ml metanollal készített oldatát jeges hűtés közben hidrogén-klorid gázzal telítjük. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és fölöslegben vett telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Barna olaj formájában 5,66 g (85,7%) 2-amino-4-metil-benzoesav-metilésztert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 166 (M+H).

(c) 4-Hidroxi-7-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása.

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-metil-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 4-hidroxi-7-metilkinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert 81%-os hozammal kapjuk cserszínű kristályos szilárd anyag formájában. A termék mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú cserszínű kristályos anyagot kapunk; op.: 209-211 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 276 (M+H).

Elemzés a C₁₄H₁₃NO₅ képlet alapján: számított: C 61,09% H 4,76% N 5,09%;

talált: C 61,19% H4,91% N5,ll%.

HU 211 149 A9

8. példa

2,3-Dihidro-7,9-dimetil-10-hidmxi-piridazino[4,5bjkinolin-1,4-dion előállítása

0,450 g (1,56 mmol) 5,7-dimetil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter 7 ml etanollal készített oldatához keverés közben 3,90 g (77,9 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. Az oldatot 3 órán át 90 ’Con keverjük, ezalatt az elegyből halvány narancsszínű - cserszínű csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot etanollal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 0,32 g 7,9-dimetil-2,3dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion-hidrazinsót kapunk. A kapott terméket 7-8 ml ecetsavban 1 órán át 90 ’C-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson 70 ’C-on szárítjuk. 0,260 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: >395 C.

Tómegspektrum (Cl): 258 (M+H).

Elemzés a C₁₃H,,N₃O₃:0,4 CH₃COOHO,1 H₂O képlet alapján:

számított: C 58,56% H 4,56% N 14,84%;

talált: C 58,53% H 4,62% N 14,96%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,06 (s, 1H, kicserélhető); 12,89 (s, 1H, kicserélhető);

12,31 (s, 1H, kicserélhető); 7,76 (s, 1H); 7,10 (s,

1H); 2,82 (s, 3H); 2,41 (s, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 5,7-dimetil-4hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) N-(3,5-Dimetil-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamid előállítása:

14,1 g (85,24 mmol) klorál-hidrát és 88,2 g (7,53 mólekvivalens) nátrium-szulfát 270 ml vízzel készített oldatához 3,5-dimetil-anilin 16 ml tömény vizes sóavoldat és 51 ml víz elegyével készített oldatát adjuk. A reakcióelegyből törtfehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 17,4 g (250 mmol) hidroxilamin-hidroklorid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt a szilárd anyag feloldódik, majd az elegyből cserszínű csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és levegőn szárítjuk. 15,0 g (95%) N-(3,5-dimetil-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidot kapunk.

(b) 4,6-Dimetil-lH-indol-2,3-dion előállítása:

ml tömény kénsav és 6 ml víz 60-70 ’C-os elegyéhez keverés közben, kis részletekben 15,0 g (78 mmol) N-(3,5-dimetil-fenil)-2-(hidroxi-imino)acetamidot adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 70 ’C-nál magasabb értékre, A reagens beadagolása után az elegyet 10 percig 80 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük és jégre öntjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd szárítjuk. 9,93 g (72,6%) 4,6-dimetil-lH-indol-2,3-diont kapunk.

Tómegspektrum (Cl): 176 (M+H).

(c) 5,7-Dimetil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(IHfldion előállítása:

2,0 g (11,4 mmol) 4,6-dimetil-lH-indol-2,3-dion 20 ml ecetsavval készített, 60 ’C-os oldatához keverés közben, kis részletekben 6,6 g (66 mmol) króm-trioxidot adunk. A reagens beadagolása közben az elegyet 65-70 ’C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 80 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük, 150 ml vízbe öntjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 0,67 g (31%) halványsárga, szilárd 5,7-dimetil-2H-3,l-benzoxazin2,4(1 H)-diont kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 192 (M+H).

(d) 2-Amino-4,6-dimetil-benzoesav-metil-észter előállítása:

0,013 g (0,33 mmol) nátrium-hidroxid 1,7 ml metanollal készített oldatához keverés közben 0,67 g (3,5 mmol) 5,7-dimetil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)diont adunk. Az elegyet 60 ’C-ra melegítjük, és 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt heves gázfejlődés észlelhető, és a szilárd anyag teljes mértékben feloldódik. Az oldatot lehűtjük, és forgó bepárló készüléken bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,54 g (86%) 2-amino-4,6-dimetil-benzoesav-metilésztert kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 180 (M+H).

(e) 5,7-Dimetil-kinolin-4-hidroxi-2,3-dikarbonsavdimetil-észter előállítása:

0,540 g 2-amino-4,6-dimetil-benzoesav-metil-észter (3,0 mmol) és 0,51 g (3,6 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter 7 ml terc-butanollal készített oldatát

1,5 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,41 g (3,61 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá, és a kapott elegyet 1,5 órán át 90 ’C-on tartjuk. Ezalatt az oldatból csapadék válik ki. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot vízben oldjuk. A kapott oldatot 1 N vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 0,640 g (73,5%) 5,7-dimetil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk cserszínű szilárd anyag formájában. A kapott termék 0,140 g tömegű részletét hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 0,08 g analitikai tisztaságú, sötét cserszínű szilárd anyagot kapunk; op.: 159— 163 ’C (bomlás).

Elemzés a C|₅H|₅NO₅ 0,2 H₂O képlet alapján: számított: C 61,51% H 5,30% N4,78%;

talált: C 61,45% H5,31% N4,55%.

9. példa

2,3-Dihidro-10-hidroxi-7-metoxi-piridazino[4,5b(kinolin- 1,4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-7-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 87%-os hozammal kapjuk halványsárga

HU 211 149 A9 kristályos szilárd anyag formájában; op.: 376-379 °C (bomlás).

Tömegspektrum (Cl): 260 (M+H).

Elemzés a C,₂H₉N₃0₄0,01 H₂O képlet alapján: számított: C 55,56% H 3,50% N 16,20%;

talált: C 55,18% H3,60% N 16,58%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,95 (s, IH, kicserélhető); 12,74 (s, IH, kicserélhető);

12,36 (s, IH, kicserélhető); 8,18 (d, J = 9,0Hz,

IH); 7,60 (d, J = 2,4 Hz, IH); 7,16 (dd, J = 9,0 és

2,4 Hz, IH); 3,91 (s, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-7-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Nitro-4-nietoxi-benzoesav előállítása:

14,0 g (78,6 mmol) 2-nitro-4-metoxi-benzonitril, 28 ml ecetsav, 28 ml kénsav és 28 ml víz elegyét 11 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, majd 200 1 vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szántjuk. 14,2 g (91,8%) 2-nitro-4-metoxi-benzoesavat kapunk sárga kristályos szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 198 (M+H).

(b) 2-Amino-4-metoxi-benzoesav előállítása:

14,0 g (71,0 mmól) 2-nitro-4-metoxi-benzoesav 300 ml etanollal készített oldatát Parr készülékben, 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A redukció befejeződése után az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 11,7 g (98,6%) 2-amino-4-metoxi-benzoesavat kapunk levendulaszínű kristályos szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 168 (M+H).

te) 2-Amino-4-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása:

11.7 g (70,0 mmol) 2-amino-4-metoxi-benzoesav 170 ml metanollal készített oldatát jeges hűtés közben hidrogén-klorid gázzal telítjük. A kapott oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 9,2 g (72,6%) 2-amino-4-metoxi-benzoesav-metil-észterl kapunk cserszínű kristályos szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 182 (M+H).

(d) 4-Hidroxi-7-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 4-hidroxi-7-metoxikinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert 62%-os hozammal kapjuk cserszínű kristályos szilárd anyag formájában. A termék mintáját etanolból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, cserszínű kristályos anyagot kapunk; op.: 202-204 °C.

Tömegspektrum (Cl): 292 (M+H).

Elemzés a C,₄H_]3NO₆ képlet alapján: számított: C 57,73% H 4,50% N4,81%;

talált: C 57,58% H 4,52% N 4,59%.

10. példa

2,3-Dihidro-10-hidroxi-9-metoxi-piridazino[4,5bJkinolin-1,4-dion előállítása

1,0 g (3,58 mmol) 4-hidroxi-5-metoxi-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észter 10 ml etanollal készített oldatához keverés közben 8,96 g (179 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 90100 °C-on keverjük; ezalatt az elegyből sárga csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, a sárga szilárd anyagot etanollal mossuk, majd szárítjuk. 0,85 g 2,3-dihidro-10-hidroxi-9-metoxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion-hidrazinsót kapunk. Az így kapott terméket ecetsavban 1 órán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, szárítjuk, majd dimetil-szulfoxidból kétszer átkrislályosítjuk. 0,28 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 380-383 °C (bomlás).

Tömegspektrum (Cl): 260 (M+H).

Elemzés a C,₂H₉N₃O₄ képlet alapján: számított: C 55,60% H 3,50% N 16,21%;

talált: C 55,22% H 3,50% N 16,14%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,18 (s, IH, kicserélhető); 7,78 (t, J = 8,2 Hz, IH); 7,65 (d, J = 8,4 Hz, IH); 7,00 (d, J = 8,2 Hz, IH); 3,91 (s, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-5-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Amino-6-metoxi-benzoesav előállítása:

3,25 g (16,5 mmol) 6-metoxi-2-nitro-benzoesav 180 ml etanollal készített oldatához 0,30 g 10 tömeg%os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet Parr készülékben hidrogénezzük. A hidrogénfogyasztás befejeződése után az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 2,76 g (100%) 2-amino-6-metoxi-benzoesavat kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 168 (M+H).

(b) 5-Metoxi-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion előállítása:

2,70 g (16,2 mmol) 2-amino-6-metoxi-benzoesav 25 ml tetrahidrofuránnal készített, 50 °C-os oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 1,60 g (5,38 mmol) bisz(triklór-metil)-karbonátot adunk. Az elegyből cserszínű csapadék válik ki. A reakcióelegyet 30 percig 50 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, újabb 30 percre 50 °C-ra melegítjük, ezután hidegen szűrjük, és a kapott szilárd anyagot szárítjuk. 2,95 g (94,6%) 5metoxi-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont kapunk törtfehér szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 194 (M+H).

HU 211 149 A9 (c) 2-Amino-6-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása:

0,06 g (1,5 mmol) nátrium-hidroxid 7 ml metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 2,90 g (15,0 mmol) 5-metoxi-2H3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont adunk. A reakcióelegyet

14,5 órán át 65 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vízbe öntjük. A kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 2,55 g (94%) 2-amino-6-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk cserszínű olaj formájában.

Tómegspektrum (Cl): 182 (M+H).

(d) 4-Hidroxi-5-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

I, 30 g (7,17 mmol) 2-amino-6-metoxi-benzoesavmetil-észter és 1,17 g (8,23 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter 11 ml terc-butanollal készített oldatát 4 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 0,92 g (8,23 mmol) kálium-tere butoxidot adunk hozzá, és a kapott elegyet 1,5 órán át 90 ’C-on tartjuk. Ezalatt az oldatból szilárd anyag válik ki. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és vízben oldjuk. A kapott oldatot 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált halvány cserszínű csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 1,35 g (65%) 4-hidroxi5-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk cserszínű szilárd anyag formájában. A termék 0.28 g tömegű mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,24 g analitikai tisztaságú fehér szilárd anyagot kapunk; op.: 184-186 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 292 (M+H).

Elemzés a C]₄H₁₃NO₆0,2 H₂O képlet alapján: számított: C 57,03% H 4,58% N 4,75%;

talált: C 56,99% H4,40% N4,70%.

II. példa

2,3-Dihidro-10-hidroxi-7-nitro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-7-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet sárga, kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 56%-os hozammal; op.: >400 ’C (dimetil-szulfoxidos átkristályosítás után).

Tómegspektrum (Cl): 275 (M+H).

Elemzés a ChH^N^· 1,0 (CH₃)₂SO képlet alapján: számított: C 44,32% H 3,43% N 15,90%;

talált: C 44,32% H 3,53% N 15,98%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,57 (s, IH, kicserélhető); 12,53 (s, IH, kicserélhető);

12,04 (s, IH, kicserélhető); 9,00 (d, J = 2,lHz,

IH); 8,50 (d, J = 9,0 Hz, IH); 8,55 (dd, J = 9,0 és

2,1 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-7-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Amino-4-nitro-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 7. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-amino-4-nitro-benzoesavból indulunk ki. A2-amino4-nitro-benzoesav-metil-észtert narancsszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 89,2%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 197 (M+H).

(b) 4-Hidroxi-7-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

6,00 g (30,6 mmol) 2-amino-4-nitro-benzoesavmetil-észter, 4,99 g (35,10 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter és 70 ml terc-butanol elegyét 24 órán át nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez további 0,50 g (3,5 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk, és a forralást még 18 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 3,94 g (35,1 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. Csapadék válik ki. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot vízben oldjuk, és az oldatot 1 N vizes kénsavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és szántjuk. 5,41 g (58%) 4-hidroxi-7-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. A termék kis részletét etanolból átkristályosítjuk. Zöld színű kristályos szilárd anyagként analitikai tisztaságú vegyületet kapunk; op.: 234,5-235,5 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 307 (M+H).

Elemzés a C_I3H_I0N₂O7 képlet alapján: számított: C 50,99% H 3,29% N9,15%;

talált: C 50,83% H 3,24% N 9,07%.

72. példa

7-Klór-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 68%-os hozammal kapjuk 353-355 ’C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 248 (M+H).

Elemzés a C|]H₆C1N₃O₂ képlet alapján: számított: C 53,36%’ H 2,44% N 16,97%;

talált: C 53,03% H2,47% N 17,16%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 11,65 (széles s, 2H, kicserélhető); 9,35 (s, IH); 8,43 (d,

J = 8,9 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,87 (dd,

J = 8,9 és 1,7 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-klór-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 4,7-Diklór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

5,0 g (16,9 mmol) 7-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter és 18 g (117,4 mmol) foszforoxi-klorid elegyét rövid ideig 90 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, jeges vízzel el17

HU 211 149 A9 bontjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Kristályos szilárd anyagként 4,7-diklór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. A tennék mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú cserszínű szilárd anyagot kapunk; op.: 113-114 °C.

Tómegspektrum (Cl): 314 (M+H).

Elemzés a C_]3H₉C1₂NO₄O,5 H₂O képlet alapján: számított: C 48,39% H3,12% N4,53%;

talált: C 48,21% H 2,89% N4,34%.

(b) 7-KÍór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimeti!-észter előállítása:

5,00 g (15,9 mmol) 4,7-diklór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter, 1,63 g (23,9 mmol) nátrium-formiát, 0,92 g (0,80 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) és 75 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét nitrogénatmoszférában 7 órán át 90-95 °C-on keverjük. Reakció nem zajlott le. Ezért az elegyet gázmentesítjük, és újabb 0,92 g (0,80 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t adunk hozzá, és az elegyet további 6 órán át 90-95 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extrakumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 6,0 g gumiszerű maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük. A kivált kristályos anyag 7-klór-4hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 3:2 térfogatarányú hexén/etil-acetát elegyet használunk. Halványsárga, kristályos szilárd anyagként 1,13 g (25,4%) 7-klór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 280 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 0,15 (s,

1H), 8,33 (d, 1H, J = 9 Hz); 8,25 (d, 1H, J = 2 Hz);

7,86 (dd, 1H, J = 9 és 2 Hz); 3,93 (s, 3H); 3,92 (s,

3H).

13. példa

10-Amino-2,3-dihidro-piridazino[4,5-bjkinolin1,4-dion előállítása

0,15 g (0,58 mmól) 4-amino-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter 4 ml etanollal készített oldatához 1,46 g (29,2 mmol) hidrazin-hidrátot adunk, és a kapott oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált sárga csapadékot kiszűrjük. A kapott 0,12 g csapadékot 4,5 ml ecetsavhoz adjuk, és az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és ecetsavval és etil-acetáttal mossuk. A terméket levegőn szárítjuk. Narancssárga szilárd anyag formájában 0,13 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: >400 °C.

Tömegspektrum (Cl): 229 (M+H).

Elemzés a ChH₈N₄O₂1,7 CH₃COOH képlet alapján:

számított: C 52,36% H 4,52% N 16,96%;

talált: C 52,26% H 4,55% N 16,90%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 10,03 (s, 1H, kicserélhető); 6,69 (s, 1H, kicserélhető);

8,45 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,95 (d, 1H, J = 8,0Hz);

7,84 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 7,57 (t, 1H, J = 8,0 Hz).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-(2-Ciano-anilino)-fumársav-dimetil-észter előállítása:

5,00 g (42,3 mmol) 2-amino-benzonitril és 6,42 g (45,2 mmol) acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter (70,5 ml terc-butanollal készített oldatát 12 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot hideg metanollal mossuk, majd levegőn szárítjuk. 4,88 g sárga szilárd anyagot kapunk, amil metanolból átkristályosítunk. 4,39 g (39,9%) 2-(2-ciano-anilino)-fumársav-dimetil-észtert kapunk 116,5-117,5 °C-on olvadó sárga kristályok formájában.

Tömegspektrum (Cl): 261 (M+H).

Elemzés a C|₃H|₂N₂O₄ képlet alapján: számított: C 60,00% H 4,65% N 10,76%;

talált: C 60,03% H 4,67% N 10,84%.

(b) 4-Amino-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

0,50 g (1,92 mmol) 2-(2-ciano-anilino)-fumársav-dimetil-észter terc-butanollal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben, egy részletben 0,23 g (1,92 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Sűrű, sárga csapadék válik ki. A reakcióelegyet fél órán át 60 °C-on, majd 20 percig 75 °C-on tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Halvány bíborvörös olajos anyagot kapunk, ami bíborvörös szilárd anyaggá kristályosodik. A kapott szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk. 0,20 g (40%) 4-amino-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk halvány bíborszínű kristályos szilárd anyag formájában; op.: 167-168 °C.

Tömegspektrum (Cl): 261 (M+H).

Elemzés a C₁₃H₁₂N₂O₄O,02 C₆H₅CH₃ képlet alapján:

számított: C 60,22% H4,68% N 10,69%;

talált: C 60,58% H 4,65% N 10,55%.

14. példa

2,3-Dihidm-10-hidroxi-7-jód-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-7-jód-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet sárga kristályos szilárd anyagként kapjuk 64%-os hozammal; op.: >395 °C (dimetil-szulfoxidos átkristályosítás után).

HU 211 149 A9

Tómegspektrum (Cl): 356 (M+H).

Elemzés aCnH₆IN₃O₃(CH₃)₂SO képlet alapján: számított: C 36,04% ' H 2,79% N9,70%;

talált: C 36,12% H 2,76% N9,83%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,17 (s, 1H, kicserélhető); 12,45 (s, 1H, kicserélhető);

12,35 (s, 1H, kicserélhető); 8,55 (d, J=l,2Hz,

1H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,87 (dd, J = 8,4 és

1,2 Hz, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-7-jódkinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) N-(3-Jód-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamid előállítása:

A 8. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-jód-anilinből indulunk ki. Az N-(3-jód-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidot fehér szilárd anyag formájában kapjuk 93%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 291 (M+H).

(b) 6-Jód-]H-indol-2,3-dion előállítása:

100 ml 60-65 ’C-os tömény kénsavhoz keverés közben, kis részletekben 61 g (210 mmol) N-(3-jód-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 75 ’C-ot. A reagens beadagolása után az elegyet 5 percig 80 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük és jégre öntjük. A kapott elegyet szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. 52 g (91%) narancsvörös szilárd anyagot kapunk, ami 4-jód-lH-indol-2,3-dion és 6-jód-lH-indol-2,3-dion elegye.

A kívánt 6-jód-izomert a következőképpen választjuk el a 4-jód-izomertől:

A fentiek szerint kapott izomer-elegyet 750 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A kapott sötét elegyből kiszűrjük a kevés fel nem oldódott szilárd anyagot, és a szűrletet 15%-os vizes ecetsav-oldattal pH 5,5 értékre savanyítjuk. Narancsvörös csapadék válik ki. Az elegyet 1 órán át jégfürdőn hűtjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Az így kapott 36,7 g (63,6%) szilárd anyag teljes egészében 4-jód-lH-indol-2,3-dionból áll; a narancsvörös szilárd anyag 259-260 ’C-on olvad.

Tómegspektrum (Cl): 274 (M+H).

A szűrletet tömény vizes sósavoldattal pH 4 értékre savanyítjuk. A kivált narancssárga csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 11,2 g (19,5%) szilárd anyagot kapunk, ami teljes egészében 6-jód-lH-indol2,3-dionból áll. A halvány narancssárga szilárd anyag 272-273 ’C-on olvad.

Tómegspektrum (Cl): 274 (M+H).

(c) 7-Jód-2H-3,I-benzoxazin-2,4(lH)-dion előállítása:

3,0 g (11 mmol) 6-jód-lH-indol-2,3-dion 10 ml ecetsavval és 10 ml ecetsav-anhidriddel készített, 80 ’C-os oldatához keverés közben, kis részletekben 1,83 g (18,3 mmol) króm-trioxidot adunk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 80-90 ’Con tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 10 percig 80 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot szárítjuk. 2,6 g (81,8%) 7-jód-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 290 (M+H).

(d) 2-Amino-4-jód-benzoesav-metil-észler előállítása:

0,048 g (1,2 mmol) nátrium-hidroxid 4,5 ml metanollal készített oldatához keverés közben 2,6 g (9,0 mmol) 7-jód-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont adunk. Az elegyet 7 órán át 60 ’C-on tartjuk, majd a kapott oldatot lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 2,0 g (80%) 2-amino-4-jód-benzoesavmetil-észtert kapunk lassan kristályosodó barna olaj formájában.

Tömegspektrum (Cl): 278 (M+H).

(e) 7-Jód-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-jód-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Zöld színű szilárd anyag formájában 2,6 g (92%) nyers 7-jód-4-hidroxikinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 9,5:0,5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. 0,85 g (30%) cserszínű, szilárd tisztított terméket kapunk; op.: 243-244 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 388 (M+H).

Elemzés a C_]3H_]0INO₅ képlet alapján: számított: C 40,33% H 2,60% N 3,62%;

talált: C 40,26% H2,77% N3,54%.

75. példa

7-Bróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-bróm-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halványsárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 91i%-os hozammal; op.: >395 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 308 (M+H).

Elemzés a C,,H₆BrN₃O₃ 0,1 CH₃COOH 0,35 H₂O képlet alapján:

számított: C 41,98% H 2,23% N 13,11%;

talált: C 41,98% H2,14% N 13,04%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,18 (s, 1H, kicserélhető); 12,45 (s, 1H, kicserélhető); 12,29 (s, 1H, kicserélhető); 8,34 (s, 1H); 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-bróm-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

HU 211 149 A9 (a) N-(3-Bróni-fenil )-2-( hidroxi-imino)-acetamid előállítása:

A 8. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-bróm-anilinből indulunk ki. Az N-(3-bróm-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidot cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 93%-os hozammal.

(b) 6-Bróm-lH-indol-2,3-dion előállítása:

A 14. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(3-bróm-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidból indulunk ki. A 6-bróm-lH-indol-2,3-diont narancssárga szilárd anyag formájában kapjuk 28,5%-os hozammal; op.: 278-278,5 °C.

Elemzés a C₈H₄BrNO₂0,57 H₂O képlet alapján: számított: C 40,66% H2,19% N5,93%;

talált: C 40,66% H2,14% N 5,96%.

A reakció során - a 14. példa (b) pontjában leírtakhoz hasonlóan - izomer 4-bróm-lH-indol-2,3-dion is képződik 58,0%-os hozammal. Ez a vegyület 274,5277 °C-on olvadó narancsvörös szilárd anyag.

Elemzés a C₈H₄BrNO₂O,05 H₂O képlet alapján: számított: C 42,34% H 1,82% N6,17%;

talált: C 42,31% H 1,77% N6,31%.

(c) 7-Bróm-2H-3,l-benzoxazin-2,4(7H)-dion előállítása:

A 14. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-bróm-lH-indol-2,3-dionból indulunk ki. A 7-bróm-2H-3,l-benzoxazin2,4(1 H)-diont sárga szilárd anyag formájában kapjuk 82%-os hozammal; op.: 280-281 °C.

Tomegspektrum (Cl): 242, 244 (M+H).

(d) 7-Bróm-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észter előállítása:

1,31 g (6,23 mmol) oxo-borostyánkősav-dietil-észter-nátriumsó és 15 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, nitrogénatmoszférában 1,50 g (6,20 mmol) 7-bróm-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 2,5 órán át 130 °C-on tartjuk, majd 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálőszerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/metilén-klorid elegyet használunk. A kívánt anyagot tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etanol és éter elegyéből átkristályosítju. 0,54 g (24%) 7-bróm-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk 233,5-234,5 °C-on olvadó cserszínű szilárd anyag formájában.

Tomegspektrum (Cl): 368, 369(M+H).

Elemzés a C_l5H|₄BrNO₅O,3 H₂O képlet alapján: számított: C 48,22% H3,93% N3,74%;

talált: C 48,13% H 3,80% N 3,68%.

76. példa

Diacilezett vegyület előállítása 7-klór-2,3-dihidro10-hidroxi-piridazino[4.5b]kinolin-l,4-dion és ecetsav-anhidrid piridinben végzett reakciójával 1,60 g (6,07 mmol), a 2. példa szerint előállított

7-klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinoIin1,4-dion, 25 ml piridin és 25 ml ecetsav-anhidrid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot egymás után ecetsav-anhidriddel és petroléterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson 100 °C-on szárítjuk. 1,78 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk 273274 °C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.

Elemzés a C₁₅H_]0ClN₃O₅ képlet alapján: számított: C51,8% H 2,90% N 12,08%;

talált: C51,8% H 3,05% N 12,14%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,99 (széles s, ÍH, kicserélhető); 8,17 (d, J = 8,7 Hz,

ÍH); 8,15 (d, J = 2,0 Hz, ÍH); 7,52 (dd, J = 8,7 és

2,0 Hz, ÍH); 2,66 (s, 3H); 2,40 (s, 3H).

77. példa

-(Acetil-oxi)-7-klór-J0-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-4(3H)-on előállítása

3,0 g (8,6 mmol), a 16. példa szerint előállított termék és 100 ml, 10% ecetsav-anhidridet tartalmazó ecetsav elegyét visszafolyatás közben forraljuk. Átlátszó, sárga oldat képződik. A kapott oldatot keverés közben, gyors ütemben jégfürdőn lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és 10 ml 10% ecetsav-anhidridet tartalmazó ecetsavval mossuk. A szűrletet 3 napig állni hagyjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagokat egyesítjük, és 125 ml 10% ecetsavanhidridet tartalmazó ecetsavból átkristályosítjuk. A terméket csökkentett nyomáson 24 órán át 100 °C-on szárítjuk. 1,4 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában; op.: >300 °C.

Elemzés a C|₃H₈C1N₃O₄ képlet alapján: számított: C51,l% ' H 2,64% N 13,75%;

talált: C 50,6% H 2,80% N 13,70%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,13 (s, ÍH, kicserélhető); 12,78 (széles s, ÍH, kicserélhető); 8,18 (d. J = 8,8 Hz, ÍH); 8,12 (d, J = 2,0Hz, ÍH); 7,50 (dd, J = 8,8 és 2,0 Hz, ÍH); 2,38 (s, 3H).

18. példa

Diacilezett vegyület előállítása 7-klór-2,3-dihidro10-hidroxi-piridazino[4,5-bjkinolin-l,4-dion és hidrocinnamoil-klorid piridinben végzett reakciójával

0,50 g (1,9 mmol), a 2. példa szerint előállított 7klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin1,4-dion, 7,6 mmól (1,28 g) hidrocinnamoil-klorid és

7,5 ml piridin elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Ekkor a reakcióelegy megszilárdul. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd metanol és jég keverékében hűtve 25 ml jeges vízzel hígítjuk, és a szilárd masszát üvegrúddal feltörjük. Könnyen folyó vizes szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót 5 percig keverjük, majd szűrjük, és a szilárd anyagot 25 ml jéghideg 50%-os vizes metanolban azonnal újra szuszpendáljuk. A szuszpenziót 5 percig gyorsan keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot 10 ml jéghideg 50%-os vizes

HU 211 149 A9 metanollal, majd 5 ml jéghideg metanollal mossuk, és nitrogénáramban a szűrőn szívatással megszárítjuk. A kapott anyagot 2,5 napig csökkentett nyomáson 100 ’C-on szárítjuk. 0,93 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk cserszínű szilárd anyag formájában; op.: 277-279 ’C.

Elemzés a C29H₂2C1N₃O₅O,3 H₂O képlet alapján: számított: C65,3% H4,27% N7,88%;

talált: C65,3% H4,29% N 7,89%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,00 (széles s, IH, kicserélhető); 8,19 (d, J = 8,7Hz,

IH); 8,15 (d, J = 2,0 Hz, IH); 7,53 (dd, J = 8,7 és

2,0 Hz, IH); 7,35-7,19 (m, 10H); 3,37-3,33 (m,

2H); 3,06-2,95 (m, 6H).

19. példa

7-Klór-I0-hidmxi-l-(3-fenil-propionil-oxi)-piridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on előállítása

0,60 g (2,3 mmol), a 2. példa szerint előállított 7klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin1,4-dion, 1,15 g (6,84 mmol) hidrocinnamoil-klorid és ml piridin elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtve az oldat megszilárdul. Az anyagot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 60 ml vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot üvegbottal feltörjük. A kapott könnyen folyó vizes szuszpenziót 1 órán át keveijük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml vízzel mossuk, és 60 ml 50%os vizes metanolban újra szuszpendáljuk. A szuszpenziót 15 percig keverjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot ml 50%-os vizes metanollal mossuk, majd nitrogénáramban szívatással szárítjuk. A kapott cserszínű szilárd anyagot 2,5 napig 50 Hgmm nyomáson 100 ’Con szárítjuk, majd dimetil-szulfoxid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyagot 24 órán át 50 Hgmm nyomáson 100 ’C-on szárítjuk. 0,40 g (44%) törtfehér por formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: >300 ’C.

Elemzés a C₂oH|₄ClN₃0₄0,3 H₂O képlet alapján: számított: C 60,0% H 3,65% N 10,50%;

talált: C60,l% H 3,69% N 10,56%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,12 (s, IH, kicserélhető); 12,81 (széles s, IH, kicserélhető); 8,19 (d, J = 8,7 Hz, IH); 8,12 (d, J = 2,0 Hz, IH); 7,49 (dd, J = 2,0 és 8,7 Hz, IH); 7,36-7,20 (m, 5H); 3,04 (s, 4H).

20. példa

6-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 8-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 86%-os hozammal; op.: >390 ’C.

Tómegspektrum (Cl): 264 (M+H).

Elemzés a C||H₆C1N₃O₃ képlet alapján: számított: C 50,12%' H 2,29% N 15,94%;

talált: C 50,05% H2,28% N 16,09%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,67 (s, 2H, kicserélhető); 11,87 (széles s, IH, kicserélhető); 8,25 (d, J = 8,3 Hz, IH); 8,15 (d, J = 7,5 Hz, IH); 7,57 (t, J = 8,0 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 8-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 8-Klór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion előállítása:

A 14. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-lH-indol-2,3-dionból indulunk ki. A 8-klór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)diont halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 56,4%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 198 (M+H).

(b) 8-Klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észter előállítása:

2,31 g (11,0 mmol) oxoborostyánkősav-dietil-észter-nátriumsó és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, nitrogénatmoszférában 2,17 g (11,0 mmol) 8-klór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont adunk. A kapott elegyet lassan 130 ’C-ra melegítjük, és

2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 1,55 g olajos-szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. Olajos anyagként 0,700 g (19,7%) 8-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, ami lassan kristályosodik, és cserszínű szilárd anyagot képez. A kapott termék 0,150 g-os részletét toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,050 g analitikai tisztaságú terméket kapunk 98-99 ’C-on olvadó cserszínű szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 324 (M+H).

Elemzés a C₁₅H_]4NOjC1O,1 C₆H₁₄ képlet alapján: számított: C 56,38% H 4,67% N4,21%;

talált: C 56,38% H 4,83% N4,19%.

21. példa

8-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b}kinolin-l,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os hozammal; op.: >400 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 264 (M+H).

Elemzés a C,,H₆C1N₃0₃ 0,15 H₂O képlet alapján: számított: C 49,61% H 2,38% N 15,78%;

talált: C 49,63% H2,33% N 15,63%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,35 (s, IH, kicserélhető); 12,44 (s, IH, kicserélhető);

12,26 (s, IH, kicserélhető); 8,19 (d, J = 2,0Hz,

IH); 8,16 (d, J = 9,0 Hz, IH); 7,99 (dd, J = 9,0 és

2,0 Hz, IH).

HU 211 149 A9

A kiindulási anyagként felhasznált 6-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Amino-5-klór-benzpesav-metil-észter előállítása:

A 9. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-5-klór-benzoesavból indulunk ki. A 2-amino-5-klór-benzoesav-metilésztert halvány cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 88,9%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 186 (M+H).

(b) 6-Klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

All. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-5-klór-benzoesavmetil-észterből indulunk ki. A6-klór-4-hidroxi-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 71,6%-os hozammal. A termék 0.25 g-os részletét metanolból átkristályosítjuk. 0,16 g analitikai tisztaságú anyagot kapunk 228-230 ’C-on olvadó halványsárga kristályok formájában.

Tómegspektrum (Cl): 296 (M+H).

Elemzés a C|₃H₁₀ClNO₅O,2 H₂O képlet alapján: számított: C 52,17% H 3,50% N4,68%;

talált: C 52,20% H3,61% N 4,50%.

22. példa

2,3-Dihidro-9-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-etil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 76%-os hozammal; op.: >400 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 258 (M+H).

Elemzés a C₁₃H_hN₃O₃ képlet alapján: számított: C 60,70% H4,31% N 16,33%;

talált: C 60,47% H 4,42% N 16,29%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,03 (s. 2H, kicserélhető); 12,33 (s, IH, kicserélhető);

8,04 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7,79 (t, J = 7,6 Hz, IH);

7,31 (d, J = 7,1 Hz, IH); 3,32 (q, J = 7,4 Hz, 2H);

1,23 (t, J = 7,4Hz, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-etil-4-hidroxikinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő;

(a) 5-Jód-2H-3J-benzoxazin-2,4(IH)-dion előállítása:

A 14. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-jód-lH-indol-2,3-dionból [a 14. példa (b) pontjában leírtak szerint elkülönített melléktermék] indulunk ki. Az 5-jód-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 69,8%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 290 (M+H).

(b) 2-Amino-6-jód-benzoesav-metil-észter előállítása:

0,35 g (8,8 mmol) nátrium-hidroxid 31 ml metanollal készített oldatához keverés közben 18,5 g (64,0 mmol) 5jód-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont adunk. Az elegyet másfél órán át 60 ’C-on tartjuk, majd az elegyhez újabb 0,10 g (2,5 mmól) nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet további 1 órán át 60 ’C-on keverjük, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátos oldatot egymás után vízzel, vizes nátrium-klorid-oldattal, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Barna olaj formájában 13,9 g (78,4%) 2-amino-6-jódbenzoesav-metil-észtert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 278 (M+H).

(c) 2-Amino-6-etil-benzoesav-metil-észter előállítása:

8,6 g (63 mmol) cink-klorid (előzetesen 2 órán át igen kis nyomáson 200 ’C-on szárított anyag) és 105 ml tetrahidrofurán elegyébe keverés közben, nitrogénatmoszférában 63 mmol etil-magnézium-klorid

31.5 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után a kapott sűrű, fehér elegyhez 0,107 g (0,126 mmol) diklór-[ 1,1 '-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk, majd az elegybe

3.5 g (12,6 mmol) 2-amino-4-jód-benzoesav-metil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassú ütemben 300 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 8,5:1,5 térfogatarányú hexán (izomerelegy)/dietil-éter elegyet használunk. Halványsárga olaj formájában 1,0 g (43,5%) 2-amino-6-etil-benzoesav-metil-észtert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 180 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 7,04 (t,

IH, J = 7,8); 6,53 (d, IH, J = 8,2); 6,42 (d, IH, J =

7,1); 5,55 (s, 2H, kicserélhető); 3,80 (s, 3H); 2,59 (q, IH, J = 7,5); 1,08 (t, 3H, J = 7,5).

(d) 5-Etil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-6-etil-benzoesavmetil-észterből indulunk ki. Az 5-etil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert barna szilárd anyag formájában kapjuk 81%-os hozammal. A termék 0,20 g-os mintáját etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,07 g analitikai tisztaságú törtfehér szilárd anyagot kapunk; op.: 111-114 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 290 (M+H).

Elemzés a C₁₅H|₅NO₅ 1,0 H₂O képlet alapján: számított: C 58,63% H 5,58% N 4,56%;

talált; C 58,43% H 5,60% N4,61%.

23. példa

2,3-Dihidm-10-hidroxi-9-propil-piridazinol4,5b]kinolin-J,4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a

HU 211 149 A9 különbséggel, hogy 4-hidroxi-5-propil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk 73%-os hozammal; op.: >400 °C.

Tomegspektrum (Cl): 272 (M+H).

Elemzés a Ci₄H₁₃N₃O₃ képlet alapján: számított: C 61,99% H4,83% N 15,49%;

talált: C 61,69% H4,87% N 15,40%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,03 (s, 2H, kicserélhető); 12,34 (s, IH, kicserélhető);

8,03 (d, J = 8,3 Hz, IH); 7,76 (J = 8,0 Hz, IH); 7,27 (d, J = 7,2 Hz, IH); 3,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 1,60 (m, 2H); 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-5-propil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Amino-6-propil-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 22. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy n-propil-magnézium-kloridot használunk. A 2-amino-6-propil-benzoesav-metilésztert halványsárga olaj formájában kapjuk 50,6%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 194 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 7,03 (t,

J = 8,0 Hz, IH); 6,57 (d, J = 8,0 Hz, IH); 6,39 (d,

J = 8,0 Hz, IH); 5,55 (s, 2H, kicserélhető); 3,78 (s,

3H); 2,53 (t, 2H, a DMSO csúcs kissé zavarja);

1,45 (m, 2H); 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

(b) 4-Hidroxi-5-propil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-6-propil-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 4-hidroxi-5-propilkinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 80%-os hozammal. A termék 0,40 g-os mintáját etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,29 g analitikai tisztaságú fehér kristályos anyagot kapunk; op.: 151-153 ’C.

Tomegspektrum (Cl): 304 (M+H).

Elemzés a C|₆H₎₇NO₅ képlet alapján: számított: C 63,36% H5,65% N4,62%;

talált: C 63,27% H 5,65% Ν 4,58%.

24. példa

7,9-Diklór-2,3-dihidro-]0-hidroxi-8-metoxi-piridazino[4,5-b]kinolin-],4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,7-diklór-4-hidroxi-6-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet narancsbarna szilárd anyag formájában kapjuk 62%-os hozammal; op.: >395 ’C (dimetil-szulfoxid és víz elegyéből átkristályosítva).

Tomegspektrum (Cl): 328 (M+H).

Elemzés a C_I2H₇C1₂N₃0₄0,03 (CH₃)₂SO képlet alapján:

számított: C 43,83% H2,19% N 12,72%;

talált: C 43,45% H 2,28% N 13,11%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,47 (s, 2H, kicserélhető); 12,43 (s, IH, kicserélhető);

8,25 (s, 1H);3,89 (s, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 5,7-diklór-4hidroxi-6-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 3,5-Diklór-4-metoxi-anilin előállítása:

4,6 g (21 mmol) 2,6-diklór-4-nitro-anizol, 23,4 g (104 mmol) ón(II)-diklorid-dihidrát és 72 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jeges vízbe öntjük, és 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott elegyet diatómaföldön szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3,33 g (83,7%) 3,5diklór-4-metoxi-anilint kapunk 80-81 ’C-on olvadó sárgásbarna szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 192 (M+H).

(b) N-(terc-Butoxi-karbonil)-3,5-diklór-4-metoxianilin előállítása:

7,76 g (40,4 mmol) 3,5-diklór-4-metoxi-anilin és

17,6 g (80,8 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 38 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 66 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot egymás után 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 21 g barna, olajos maradékot kapunk, ami lassan kristályosodik. Ezt az anyagot hexánban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót szűrjük 7,5 g N-(terc-butoxi-karbonil)3,5-diklór-4-metoxi-anilint kapunk fehér kristályos anyag formájában. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 85:15 térfogatarányú hexán/dietil-éter elegyet használunk. Az eluátumból újabb 2,3 g terméket különítünk el, így a kívánt vegyületet összesen 83%-os hozammal kapjuk. A termék mintáját dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú fehér kristályos anyagot kapunk; op.: 115-116 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 292 (M+H).

Elemzés a C|₂H₁₅C1₂NO₃ képlet alapján: számított: C 49,33% H5,17% N4,79%;

talált: C 49,38% H5,18% N4,74%.

(c) 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-4,6-diklór-5metoxi-benzoesav előállítása

5,0 g (17,1 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-3,5diklór-4-metoxi-anilin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -110 ’C-ra hűtött oldatába keverés közben, nitrogénatmoszférában 21,1 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium-oldatot ( = 35,9 mmol tercbutil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása alatt az elegy hőmérsékletét -102 ’C és -103 ’C közötti értéken tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet még 3,5 órán át -110 ’C és -102 ’C közötti

HU 211 149 A9 hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyhez zúzott szárazjeget adunk, az elegyet -75 ’C-ra hagyjuk melegedni, és vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3,5 g sárga olajos anyagot kapunk. A vizes fázist félretesszük.

A sárga olajos anyagot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal ötször extraháljuk. A lúgos extraktumokat egyesítjük, sósav oldattal megsavanyítjuk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, majd szűrjük. 0,43 g fehér, kristályos 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4,6-dikIór-5metoxi-benzoesavat kapunk. Minthogy a lúgos mosással az etil-acetátos oldatból nem tudtuk elkülöníteni az összes kívánt karbonsavat, az etil-acetátos-oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. Újabb 0,63 g kívánt karbonsav-vegyületet kapunk fehér kristályos anyag formájában.

A félretett vizes fázist sósavoldattal megsavanyítjuk. és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos-szilárd fehér anyagot kapunk. Ezt az anyagot dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük. Újabb 2,16 g kívánt karbonsav-vegyületet kapunk; az összhozam tehát 3,2 g (56%). A kapott termék mintáját dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában; op.: 135-136 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 336 (M+H).

Elemzés a C|;|H₂₅C1₂NO₅ képlet alapján: számított: C 46.45% H 4,50% N4,17%;

talált: C 46,73% H 4,62% N 4,22%.

(d) (2-terc-Butoxi-karbonil-amino)-4,6-dik!ór-5metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása

2,0 g (5,9 mmol) 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)4,6-diklór-5-metoxi-benzoesav 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában 0,24 g (5,9 mmol) nátrium-hidridet adunk. Az elegyből csapadék válik ki, ami a keverés hatására lassan feloldódik. A kapott oldathoz keverés közben 8,4 g (59 mmol) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mosuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Sárga olaj formájában 2,0 g (96%) 2(terc-butoxi-karbonil-amino)-4,6-dikIór-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.

Tómegspektrum (Cl): 350 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 9,33 (s,

1H); 7,52 (s, 1H); 3,81 (s, 6H); 1,44 (s, 9H).

(e) 2-Amino-4,6-diklór-5-metoxi-benzoesav-metilészter előállítása.

2,3 g (6,6 mmol) 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)4,6-diklór-5-metoxi-benzoesav-metil-észter és 6,0 g (53 mmol) trifluor-ecetsav 23 ml metilén-kloriddal készített oldatát másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Sárga olaj formájában 2-amino-4,6-diklór-5-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 87%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 250 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 6,82 (s,

1H); 5,71 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,68 (s, 3H).

(f) 5.7-Diklór-4-hidroxi-6-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4,6-diklór-5-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Cserszínű szilárd anyag formájában 5,7-diklór-4-hidroxi-6-metoxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk 61%-os hozammal. A termék mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, világos cserszínű kristályos anyagot kapunk; op.: 210-211 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 360 (M+H).

Elemzés a C^HnCljNOg EO H₂O képlet alapján: számított: C 44,47% H 3,46% N 3,70%;

talált: C 44,40% H 3,44% N3,61%.

25. példa

2,3-Dihidro-l 0-hidroxi- 7,8,9- triklór-pi ridazirto[4,5-b]kinolin-1,4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-5,6,7-triklór-kinolin-l,4dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 44%-os hozammal. A termék mintáját dimetilszulfoxidból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú sárgásbarna szilárd anyagot kapunk; op.: >390 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 332 (M+H).

Elemzés a C11H4CI3N3O3 1,0 (CH₃)₂SO képlet alapján:

számított: C 38,02% H 2,45% N 10,23%;

talált: C 37,94% H 2,46% N 10,36%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,25 (s, 1H, kicserélhető); 12,52 (s, 1H, kicserélhető);

12,23 (s, 1H, kicserélhető); 8,33 (s, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-5,6,7triklór-kinolin-l,4-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) N-(terc-Butoxi-karbonil)-3,4,5-triklór-analin előállítása:

5,0 g (25,5 mmol) 3,4,5-triklór-anilin és 8,35 g (38,3 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 24 órán ál visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9,5:0,5 és 9,0:1,0 között változó térfogatarányú he24

HU 211 149 A9 xán/dietil-éter elegyeket használunk. 4,7 g (62%) N(terc-butoxi-karbonil)-3,4,5-triklór-anilint kapunk

119.5- 120,5 °C-on olvadó fehér kristályos anyag formájában.

Elemzés 3^]Η_]2Ο₃Ν0₂ képlet alapján: számított: C 44,55% H 4,08% N 4,72%;

talált: C 44,47% H4,08% N4,64%.

(b) 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-4,5,6-triklórbenzoesav előállítása:

2,0 g (6,7 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-3,4,5triklór-anilin 20 ml tetrahidrofuránnal készített, -110 ’Cos oldatába keverés közben 8,3 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium-oldatot (=14,2 mmol terc-butil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét -100 ’C és -110 ’C között tartjuk, majd a reagens beadagolása után az elegyet 3,5 órán át -110 ’C-on tartjuk. Az elegyhez zúzott szárazjeget adunk, az elegyet -75 °C-ra hagyjuk melegedni, majd vízbe öntjük. A kapott elegyet éténél extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A vizes fázist félretesszük.

Az éteres extraktumok bepárlásakor kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 96:4 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. 0,40 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4,5,6-triklór-benzoesavat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

A félretett vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 96:4 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amit a pivalinsav eltávolítása céljából hexánnal eldörzsölünk. A szilárd anyagot kiszűrjük. így újabb 0,55 g kívánt terméket kapunk, az összhozam tehát 41%. A termék mintáját dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú fehér kristályos anyagot kapunk; op.: 135-137 ’C (bomlás).

Elemzés a CjjHjjNC^CIj· 1,25 H₂O képlet alapján: számított: C 39,69% H 4,02% N3,86%;

talált: C 39,48% H 3,62% N3,62%.

(c) (2-terc-Butoxi-karbonil-amino)-4,5,6-triklórbenzoesav-metil-észter előállítása:

A 24. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(terc-butoxi-karbonil)3.4.5- triklór-anilinből indulunk ki. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán (izomerelegy)/dietil-éter elegyet használunk. A 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4,5,6triklór-benzoesav-metil-észtert fehér szilárd anyag formájában kapjuk 74%-os hozammal. A termék mintáját éterből álkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú fehér kristályos anyagot kapunk; op.: 141,5-142,5 ’C.

Elemzés a C|₃H₎₄C1₃NO₄ képlet alapján: számított: C 44,03% H 3,98% N 3,95%;

talált: C 44,29% H4,10% N 3,87%.

(d) 2-Amino-4,5,6-triklór-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 24. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(terc-butoxi-karbonilamino)-4,5,6-triklór-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 2-amino-4,5,6-triklór-benzoesav-metil-észtert fehér szilárd anyag formájában kapjuk 98%-os hozammal. A termék mintáját hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 123— 124 ’C-on olvadó fehér kristályos anyagot kapunk.

Elemzés a C₈H₆C1₃NO₂ képlet alapján: számított: C 37,76% H2,38% N5,50%;

talált: C 37,90% H 2,40% N5,47%.

(e) 4-Hidmxi-5,6,7-triklór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

All. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4,5,6-triklór-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 4-hidroxi-5,6,7triklór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 87%-os hozammal. A termék mintáját dietil-éterből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 227-228 ’C-on olvadó cserszínű kristályos anyagot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 364 (M+H).

Elemzés a C_]3H₈C1₃NO₅ képlet alapján: számított: C 42,83% H2,21% N3,84%;

talált: C 42,60% H 2,34% N 3,80%.

26. példa

7-Bróm-2,3-dihidro-9-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-],4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-bróm-5-etil-4-hidroxi-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 60%-os hozammal; op.: 380-382 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 336 (M+H).

Elemzés a C₁₃H₁₀BrN₃O₃ 1,0 CH₃COOH képlet alapján:

számított: C 45,47% H3,56% N 10,61%;

talált: C 45,52% H3,58% N 10,77%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-ds): 13,0 (s,

1H, kicserélhető); 12,39 (s, 1H, kicserélhető); 8,23 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 3,29 (a víz csúcsa zavarja);

1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-bróm-5-etil-4hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 3-Bn}m-5-etil-anilin előállítása:

A 24. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-bróm-5-etil-nitrobenzolból (a 303 387 sz. európai közzétételi iratban ismertetett vegyület) indulunk ki. A 3-bróm-5-etil-anilint halványsárga olaj formájában kapjuk 74%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 200 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 6,73 (s, 1H);

6,65 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 3,65 (széles s, 2H, kicserélhető); 2,50 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

HU 211 149 A9 (b) N-(3-Bróm-5-etil-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamid előállítása:

A 8. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-bróm-5-etil-anilinből indulunk ki. Az N-(3-bróm-5-etil-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidot cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 91%-os hozammal. A termék mintáját toluolból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú cserszínű kristályos anyagot kapunk; op.: 176,5-177,5 ’C.

Tómegspektrum (Cl): 271 (M+H).

Elemzés a C_]0H₁|BrN₂O2 képlet alapján: számított: C 44,30% H 4,09% N 10,33%;

talált: C 44,30% H4,16% N 10,23%.

(c) 6-Bróm-4-etil-lH-indol-2,3-dion előállítása:

ml 65-75 'C-os tömény kénsavhoz keverés közben, kis részletekben 16,36 g (60,4 mmol) N-(3-bróm5-etil-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 6575 °C maradjon. A reagens beadagolása után az elegyet 10 percig 80 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és jégre öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk. szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 15 g narancssárga szilárd anyagot kapunk, ami két izomer lH-indol-2,3-diont tartalmaz. Az izomereket kromatografálással választjuk el egymástól, eluálószerként hexánt, majd 8:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet használunk. 3,05 g (20%) 6-bróm-4-etil-lH-indol-2,3-diont kapunk sárga szilárd anyag formájában. A termék mintáját hexán és aceton elegyével eldörzsölve analitikai tisztaságú, sárga kristályos anyagot kapunk; op.: 229230,5 ’C.

Tómegspektrum (Cl): 254 (M+H).

Elemzés a C₁₀H₈BrNO₂ képlet alapján: számított: C 47,27% H3,17% N5,51%;

talált: C 47,11% H 3,27% N 5,64%.

A kromatografálás során 11,7 g (76,5%) 4-bróm-6etil-lH-indol-2,3-diont is elkülönítünk narancssárga szilárd anyag formájában. A vegyület mintáját etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú, 219— 220 °C-on olvadó narancssárga kristályos anyagot kapunk.

Tómegspektrum (Cl): 254 (M+H).

Elemzés a C₁₀H_gBrNO₂ képlet alapján: számított: C 47,27% H3,17% N5,51%;

talált: C 47,11% H 3,27% N 5,50%.

(d) 7-Bróm-5-etil-2H-l,}-benzoxazin'2,4(]H)-dion előállítása:

2,64 g (10,4 mmol) 6-bróm-4-etil-lH-indol-2,3-dion és 3,54 g (5,73 mmol) 80%-os tisztaságú monoperoxi-ftálsav-magnéziumsó-hexahidrát 30 ml jégecettel készített oldatát 1 órán át 60 °C-on keverjük. Ezalatt az oldatból csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, hideg vízbe öntjük, majd a csapadékot kiszűrjük. 2,04 g (73%) 7-bróm-5-etil-2H-3,l-benzoxazin2,4(1 H)-diont kapunk cserszínű szilárd anyag formájában. A termék mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 208,5210,5 °C-on olvadó törtfehér kristályos anyagot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 274 (M+H).

Elemzés a C₁₀H₈BrNO₃ képlet alapján: számított: C 44,49% H 2,99% N5,19%;

talált: C 44,32% H 3,05% N5,14%.

(e) 2-Amino-4-bróm-6-etil-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 8. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-bróm-5-etil-2H-3,1-benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. A 2-amino-4bróm-6-etil-benzoesav-metil-észtert halványbama olaj formájában kapjuk 94%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 258 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 6,80 (d,

J = 1,9 Hz, 1H); 6,59 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 5,85 (s,

2H); 3,79 (s, 3H); 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

(f) 7-Bróm-5-etil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-bróm-6-etilbenzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 7-bróm-5etil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert halványzöld szilárd anyag formájában kapjuk 90%-os hozammal. A kapott nyers termék mintáját szilikagélen kromatografáljuk (eluálószerként 85:15 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használunk), majd toluol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 115-117 ’C-on olvadó anyagot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 368 (M+H).

Elemzés a C|₅H|₄BrNO₅ 1,0 H₂O képlet alapján: számított: C 46,65% H4,18% N 3,63%;

talált: C 46,69% H4,17% N 3,64%.

27. példa

7,9-Di-(trifluor-metil)-2,3-dihidro-]0-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-],4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,7-di-(trifluor-metil)-4-hidroxikinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki, és az ecetsavas oldatból vizes hígítással csapjuk ki a terméket. A cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk; op.: >385 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 366 (M+H).

Elemzés a C₁₃H₅F₆N₃O₃ képlet alapján: számított: C42,76%' Hl,38% N 11,51%;

talált: C 42,59% H 1,46% NI 1,28%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-t^): 13,60 (s,

1H, kicserélhető); 12,59 (s, 1H, kicserélhető); 12,08 (s, 1H, kicserélhető); 8,88 (s, 1H); 8,11 (s, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 5,7-di-(trifluormetil)-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) N-(terc-Butoxi-karbonil)-3,5-di-(trifluor-metil)anilin előállítása:

10,0 g (43.6 mmol) 3,5-di-(trifluor-metil)-anilin és

HU 211 149 A9

13,3 g (61 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 4 napig nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95:5 és 90:10 között változó térfogatarányú hexán/dietil-éter elegyeket használunk. Az N-(terc-butoxi-karbonil)-3,5-di-(trifluor-metil)-anilint fehér szilárd anyag formájában kapjuk 70%-os hozammal. A termék mintáját dietil-éter és hexán-izomerelegy elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 141,5—

142,5 °C-on olvadó fehér kristályos anyagot kapunk.

Elemzés a Ci₃H₁₃F₆NO₂ képlet alapján: számított: C 47,43% H 3,98% N4,25%;

talált: C 47,46% H 4,00% N 4,20%.

(b) 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-4,6-di-(trifluormetil )-benzoe sav előállítása:

5,0 g (15 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-3,5-di(trifluor-metil)-anilin 50 ml tetrahidrofuránnal készített, -78 °C-os oldatába keverés közben, nitrogénatmoszférában 18,75 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium-oldatot ( = 31,88 mmol terc-butil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 2,25 órán át -78 ’C-on keverjük, majd zúzott szárazjég beadagolásával elbontjuk. Az elegyet 20 percig keverjük, ezután vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 8:2 és 8.5:1,5 között változó térfogatarányú metilénklorid/metanol elegyeket használunk. 2,9 g (51%) 2(terc-butoxi-karbonil-amino)-4,6-di-(trifluor-metil)-benzoesavat kapunk szilárd hab formájában.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 9,59 (s,

1H); 8,14 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 1,48 (s, 9H).

(c) 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-4,6-di-(trifluormetil )-benzoesav-metil-észter előállítása:

2,0 g (5,3 mmol) 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)4.6- di-(trifluor-metil)-benzoesav 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,21 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót (= 5,3 mmól nátrium-hidrid), majd 5 perc elteltével 7,61 g (53,5 mmol) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ezután vízbe öntjük, és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter elegyet használunk. Átlátszó olaj formájában 0,80 g (39%) 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)4.6- di-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 9,67 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 3,84 (s, 3H);

1,48 (s, 9H).

(d) 2-Amino-4,6-di-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 24. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(terc-butoxi-karbonilamino)-4,6-di-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 2-amino-4,6-di-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert ámbraszínű olaj formájában kapjuk 90%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 288 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 7,38 (s, 1H); 7,11 (s, 1H);6,29 (s, 2H); 3,86 (s, 3H).

(e) 5,7-Di-(trifluor-metil)-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4,6-di-(trifluormetil)-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Az 5,7di-(trifluor-metil)-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsavdimetil-észtert barna szilárd anyag formájában kapjuk 57%-os hozammal. A termék mintáját kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. Analitikai tisztaságú, 105,5-107,5 ’C-on olvadó cserszínű kristályos anyagot kapunk.

Tómegspektrum (Cl): 398 (M+H).

Elemzés a C₁₅H₉F₆NO₅ l,0 H₂O képlet alapján: számított: C 43,39% H 2,67% N 3,37%;

talált: C 43,29% H 2,63% N3,31%.

28. példa

9-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-7-(trifluor-metil)-piridazino[4,5-b]kinolin-l ,4-dion előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-klór-4-hidroxi-7-(trifluor-metil)kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A kapott terméket dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 375-380 ’C-on bomlás közben olvadó narancssárga kristályos anyag formájában kapjuk.

Tömegspektrum (Cl): 332 (M+H).

Elemzés a C|₂H₅C1F₃N₃O_?· 1,0 H₂O képlet alapján: számított: C 40,56%' ' H 2,38% N 11,26%;

talált: C 40,42% H 2,73% NI 1,52%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,54 (s, 2H, kicserélhető); 12,19 (s, 1H, kicserélhető); 8,50 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-klór-4-hidroxi-7-(trifluor-metil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetilésztert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 3-Klór-5-(trifluor-metil)-nitm-benzol előállítása:

20,0 g (83,1 mmol) 2-klór-6-nitro-5-(trifluor-metil)-anilin 110 ml etanollal készített oldatába keverés közben 12,6 ml tömény kénsavat csepegtetünk. A kapott oldatot keverés közben forrásig melegítjük, és az oldatba részletekben 14,34 g (207,9 mmol) nátriumnitritet adagolunk. Csapadék válik ki. A reagens beadagolása után az elegyet még 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilika27

HU 211 149 A9 gélen kromatografáljuk, eluálószerként 98:2 és 80:20 között változó térfogatarányú hexén/dietil-éter elegyeket használunk. Sárga olaj formájában 10,9 g (58%)

3- klór-5-(trifluor-metil)-nitro-benzolt kapunk.

Tómegspektrum (Cl): 226 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 8,62 (s,

J = 2,0 Hz, IH); 8,47 (m, 2H).

(b) 3-Klór-5-(trifluor-metil)-anilin előállítása:

A 24. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-klór-5-(trifluor-metil)nitro-benzolból indulunk ki. Ambraszínű olaj formájában 3-klór-5-(trifluor-metil)-anilint kapunk 77%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 196 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 6,82 (s,

IH); 6,79 (s, IH); 6,77 (s, IH); 5,94 (s, 2H).

(c) N-(terc-Butoxi-karbonil)-3-klór-5-(trifluor-metil)-anilin előállítása:

A 27. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el. azzal a különbséggel, hogy 3-klór-5-(trifluor-metil)anilinból indulunk ki. A terméket szilikagélen kromatografáljuk: eluálószerként hexánt, majd 9:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter elegyet használunk. A kapott terméket hexánból átkristályosítjuk. 91-92 °C-on olvadó fehér kristályok formájában N-(terc-butoxi-karbonil)-3-klór-5-(trifluor-metil)-anilint kapunk 60%-os hozammal.

Elemzés a C^HíjClFjNOj képlet alapján: számított: C 48,74% ’ H 4,43% N 4,73%;

talált: C 48,74% H 4,53% N4,70%.

(d) 2-(terc-Butoxi-karbonil)-6'klór-4-(trifluor-metil)-benzoesav előállítása:

93,4 g (11,5 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-3klór-5-(trifluor-metil)-anilin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -100 °C-os oldatába keverés közben, nitrogénatmoszférában 14,2 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium-oldatot ( = 24,2 mmol terc-butillítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása alatt és az azt követő 3,25 órán át az elegy hőmérsékletét -103 °C és -98 °C között tartjuk. Ezután az elegyhez zúzott szárazjeget adunk, az elegyet -75 °C-ra hagyjuk melegedni, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3,2 g (82%) 2-(terc-butoxi-karbonil)-6-klór-4-(trifluor-metil)-benzoesavat kapunk fehér szilárd hab formájában.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 9,88 (s,

IH); 8,15 (s, IH); 7,39 (s, IH); 1,48 (s, 9H).

(e) 2-Amino-6-klór-4-(trifluor-metil)-benzoesav előállítása:

0,75 g (2,2 mmol) 2-(terc-butoxi-karbonil)-6-klór4- (trifluor-metil)-benzoesav és 1,25 g (8,8 mmol) bórtrifluorid-éterát 20 ml vízmentes metanollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Cserszínű szilárd anyag formájában 0,53 g (100%) 2-amino-6-klór-4(trifluor-metil )-benzoesavat kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 240 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 7,01 (s,

IH); 6,90 (s, IH).

(f) 5-Klór-7-(trifluor-metil)-2H-3J-benzoxazin2,4(1 H)-dion előállítása:

0,53 g (2,2 mmol) 2-amino-4-klór-6-(trifluor-metil)-benzoesav 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,218 g (0,734 mmol) bisz(triklór-metil)-karbonátot adunk. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Cserszínű szilárd anyag formájában 5-klór7-(trifIuor-metil)-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 266 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,08 (s, 1H);7,71 (s, IH); 7,33 (s, IH).

(g) 2-Amino-6-klór-4-(trifluor-metil)-benzoesavmetil-észter előállítása:

0,012 g (0,31 mmol) nátrium-hidroxid 1,5 ml vízmentes metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,60 g (2,3 mmol) 5-klór-7(trifluor-metil)-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont adunk. A kapott elegyet fél órán át 60 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és dietil-éterbe öntjük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Sárga olaj formájában 0,50 g (88%) 2-amino-6klór-4-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 254 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 6,99 (s,

IH); 6,89 (s, IH); 6,19 (s, 2H, kicserélhető); 3,84 (s, 3H).

(h) 5-Klór-4-hidroxi-7-(trifluor-metil)-kinolin-2,3dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

All. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-6-klór-4-(trifluormetil)-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. Cserszínű szilárd anyag formájában 5-klór-4-hidroxi-7-(trifluor-metil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk 43,4%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 364 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz. DMSO-d₆): 12,54 (s, IH, kicserélhető); 8,33 (s, IH); 7,72 (s, IH);

3,97 (s, 3H); 3,79 (s, 3H).

HU 211 149 A9

29. példa

2.3- Dihidro-7-fluor-10-hidroxi-piridazino[4,5bJkinolin-1,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-7-fluor-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 93%-os hozammal; op.: >390 *C.

Tómegspektrum (Cl): 248 (M+H).

Elemzés a C] ₁H₆FN₃O₃0,19 H₂O képlet alapján: számított: C 52,72% H 2,57% N 16,77%;

talált: C 52,73% H 2,75% N 16,95%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,45 (s, IH, kicserélhető); 12,37 (s, IH, kicserélhető);

8,35 (dd, J = 8,8 és 6,2 Hz, IH); 7,86 (dd, J = 10,2 és 2,4 Hz, IH); 7,45 (dt, J = 8,8, 8,8 és 2,4 Hz, IH). A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-7-fluor-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Amino-4-fluor-benzoesav-metil-észter:

4,86 g (31,3 mmol) 2-amino-4-fluor-benzoesav 100 ml vízmentes metanollal készített oldatát keverés közben vízmentes hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd 4 napig visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt az elegyet hidrogén-kloriddal időről időre újra telítjük. A 4 napos forralás után a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot vízben oldjuk, és a vizes oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 4,08 g (80,6%) 2-amino-4-fluor-benzoesav-metiIésztert kapunk 66-67 C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 170 (M+H).

Elemzés a C₈H₈FNO₂ képlet alapján: számított: C 56,80% H 4,77% N 8,28%;

talált: C 56,88% H 4,82% N 8,24%.

(b) 4-Hidroxi- 7-fluor-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-fluor-benzoesav-meülészterből indulunk ki. 227,5-228,5 ’C-on olvadó halványbarna szilárd anyagként 4-hidroxi-7-fluor-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk 81%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 280 (M+H).

Elemzés a C|₃H_]0FNO₅ l ,1 H₂O képlet alapján: számított: C 52,22% H 4,08% N4,48%;

talált: C 52,21% H4,ll% N4,68%.

30. példa

2.3- Dihidro- 10-hidroxi-8-nitro-piridazino[4,5-b Jkinolin-1,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-6-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halványsárga kristályok formájában kapjuk 89%-os hozammal; op.: 400 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 275 (M+H).

Elemzés a C||H₆N₄O₅0,16 H₂O képlet alapján: számított: C 47,68% H 2,30% N 20,22%;

talált: C 47,69% H2,39% N 20,18%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,53 (s, IH, kicserélhető); 12,56 (s, IH, kicserélhető);

11,67 (s, IH, kicserélhető); 8,95 (s, IH); 8,66 (d, J = 4,4 Hz, IH); 8,28 (d, J = 4,4 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-6-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 4-Hidroxi-6-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észter előállítása:

A 15. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-nitro-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. A 4-hidroxi-6-nitrokinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert sárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 43%-os hozammal. A termék mintáját etanolból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 264-264,5 'C-on olvadó halványsárga kristályos anyagot kapunk

Tömegspektrum (Cl): 335 (M+H).

Elemzés a C|₅H|₄N₂O₇ képlet alapján: számított: C 53,89% H 4,22% N 8,38%;

talált: C 53,99% H4,17% N 8,40%.

31. példa

8-Amino-2.3-dihidro-10-hidroxi-piridazo[4,5-b]kinolin-1,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-amino-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet narancssárga kristályok formájában kapjuk 100%-os hozammal; op.: >400 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 245 (M+H).

Elemzés a C||H₈N₄O₃O,69 H₂O képlet alapján: számított: C 51,48% H 3,68% N 21,65%;

talált: C 51,47% H 3,47% N 21,65%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,12 (s, 2H, kicserélhető); 12,16 (s, IH, kicserélhető);

7,91 (d, J = 8,8 Hz, IH); 7,58 (d, J = 8,8 Hz, IH);

7,28 (m, 3H); 7,05 (dd, J = 8,8 és 2,4 Hz, IH); 5,86 (széles s, 2H, kicserélhető); 4,81 (s, 2H, kicserélhető). NMR-spektrum alapján a termék két tautomert tartalmaz 4:6 arányban.

A kiindulási anyagként felhasznált 6-amino-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 6-Amino-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsavdietil-észter előállítása:

4,4 g (13 mmol) 4-hidroxi-6-nitro-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észter, 6,6 g (118 mmol) vaspor,

18,5 g (307 mmol) jégecet és 80 ml etanol elegyét 20 órán át nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A sötét színű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet haszná29

HU 211 149 A9 lünk. 3,01 g (75,3%) 6-amino-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk 219-221 °C-on olvadó halvány narancsszínű kristályok formájában.

Tomegspektrum (Cl): 305 (M+H).

Elemzés a C₁₅H₁₆N2O₅O,3 H₂O képlet alapján: számított: C 58,18% H 5,40% N9,04%;

talált: C 58,48% H5,41% N 8,54%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,11 (széles s, IH, kicserélhető); 7,67 (d, J = 8,8 Hz, IH);

7,16 (d, J = 2,1 Hz, IH); 7,09 (dd, J = 8,8 és 2,1 Hz,

IH); 5,65 (széles s, 2H, kicserélhető); 4,38 (q, J =

7,1 Hz, 2H); 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,29 (m, 6H).

32. példa

9-Bróm-2,3-dihidro-7-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása

0,40 g (1,1 mmol) 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-5bróm-7-etil-4-hidroxi-kinolin és 12 ml jégecet elegyét másfél órán át 81 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, ecetsavval mossuk, és levegőn szárítjuk. 0,25 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk hal vány barna szilárd anyag formájában; op.: 400 °C.

Tomegspektrum (Cl): 336 (M+H).

Elemzés a C|₃H₁₀BrN₃O₃0,13 CH₃COOH képlet alapján:

számított: C 46,31% H 3,08% N 12,21%;

talált: C 46,50% H 3,32% N 12,19%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,06 (s, IH, kicserélhető); 12,64 (s, IH, kicserélhető);

12,40 (s, IH, kicserélhető); 7,99 (s, IH); 7,66 (s, IH);

2,64 (q, J = 2,5 Hz, 2H); 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-5-bróm-7-etil-4-hidroxi-kinolint a következőképpen állítjuk elő:

(a) 5-Bróm-7-etil-2H-3,J-benzoxazin-2,4(lH)-dion előállítása:

A 26. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-bróm-6-etil-lH-indol2,3-dionból [a 26. példa (c) pontjában leírt eljárás során melléktermékként kapott vegyület) indulunk ki. Az 5bróm-7-etil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-diont cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 53%-os hozammal. A termék mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 236-237 ’C-on olvadó cserszínű kristályos anyagot kapunk.

Elemzés a C₁₀H₈BrNO₃ képlet alapján: számított: C 44,49% ' H 2,99% N 5,19%;

talált: C 44,40% H 2,95% N5,12%.

(b) 2-Amino-6-bróm-4-etil-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 14. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-bróm-7-etil-2H-3,1-benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter elegyet használunk. A 2amino-6-bróm-4-etil-benzoesav-metil-észtert halványsárga olaj formájában kapjuk 73%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 253 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 6,65 (s,

IH); 6,55 (s, IH); 5,67 (s, kicserélhető, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,43 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,12 (t, J = 7,6 Hz,

3H).

(c) 5-Bróm-7-etil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-6-bróm-4-etilbenzoesav-metil-észterből indulunk ki. Az 5-bróm-7etil-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os hozammal. A tennék mintáját toluolból átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 207-208 °C-on olvadó cserszínű kristályos anyagot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 368 (M+H).

Elemzés a C_]5H₁₄BrNO₅ képlet alapján: számított: C 48,93% H 3,83% N3,81%;

talált: C 48,85% H 3,82% N 3,73%.

(d) 2,3-Bisz(hidrazino-karbonil)-5-bróm-7-etil-4hidmxi-kinolin előállítása:

1,0 g (2,7 mmol) 5-bróm-7-etil-4-hidroxi-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észter és 25 ml etanol elegyéhez 0,68 g (14 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. A kapott elegyet forgó bepárló készüléken 30 ’C-on bepároljuk, a maradékot 25 ml etanollal hígítjuk, és a kapott elegyet 30 °C-on ismét bepároljuk. A maradékot etanolban szuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. 0,82 g (82%) 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-5-bróm-7etil-4-hidroxi-kinolint kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. A termék mintáját dimetil-szulfoxid és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 335-340 °C-on bomlás közben olvadó halványsárga kristályos anyagot kapunk.

Elemzés a C_nH|₄BrN₅O₃ 0,35 H₂O képlet alapján: számított: C 41,70% H 3,95% N 18,70%;

talált: C 41,99% H 3,84% N 18,31%.

33. példa

2,3-Dihidro-piridazino[4,5-bJkinolin-l,4-dion előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetilészterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 345349 °C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 214 (M+H).

Elemzés a ChH₇N₃O₂O,35 H₂O képlet alapján: számított: C 60,19% H 3,54% N 19,14%;

talált: C 60,24% H 3,47% N 19,16%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 11,53 (széles s, 2H, kicserélhető); 9,29 (s, IH); 8,37 (d, J = 7,8 Hz, IH); 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,04 (t, J =

7,0 Hz, IH); 7,84 (t, J-7,0 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

HU 211 149 A9 (a) 4-Klór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 12. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A 4-klórkinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 100%-os hozammal.

Tomegspektrum (Cl): 280 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 8,33 (dd,

J = 8,3 és 1,5 Hz, 1H); 7,88 (m, 2H); 4,08 (s, 3H);

4,06 (s, 3H).

(b) Kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 12. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-klór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk 57%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 246 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, CDC1₃): 8,78 (s,

1H); 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,70 (t,

J = 7,9 Hz, 1H); 4,06 (s, 3H); 3,99 (s, 3H).

34. példa

2,3-Dihidro-10-hidroxi-9-(trifluor-metil)-piridazino[4,5-b]kinolin-J,4-dion előállítása A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-5-(trifluor-metil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halvány cserszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 60%-os hozammal; op.:>335 ’C.

Tomegspektrum (Cl): 298 (M+H).

Elemzés a C, ₂H₆F₃N₃O₃0,13 H₂O képlet alapján: számított: C 48,12% H2,ll% N 14,03%;

talált: C 48,13% H2,16% N 14,07%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,42 (s, 1H, kicserélhető); 12,51 (s, 1H, kicserélhető);

12,48 (s, 1H, kicserélhető); 8,48 (d, J = 8,0Hz,

1H); 8,03 (m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-5(trifluor-metil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) N-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-2-(hidroxi-imino)acetamid előállítása:

A 8. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-(trifluor-metil)-anilinből indulunk ki. Halvány cserszínű szilárd anyag formájában N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-(hidroxi-imino)-acetamidot kapunk 90%-os hozammal. A termék mintáját metilén-klorid és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 139,5-140,5 °C-on olvadó fehér kristályos anyagot kapunk.

Tómegspektrum (Cl): 233 (M+H).

Elemzés a C₉H₇F₃N₂O₂ képlet alapján: számított: C 46,56% H 3,04% N 12,07%;

talált: C 46,75% H 2,97% N 12,15%.

(b) 4-(Trifluor-metil)-lH-indol-2,3-dion előállítása:

A 8. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-[3-(trifluor-metil)-fenil]2-(hidroxi-imino)-acetamidból indulunk ki. 65%-os hozammal 4-(trifluor-metil)-lH-indol-2,3-diont és 6(trifluor-metil)-lH-indol-2,3-diont tartalmazó izomerelegyet kapunk. Az elegyet vízmentes dietil-éterrel keverjük össze, és az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük. Sárga kristályos szilárd anyag formájában 4-(trifluor-metil)-lH-indol-2,3-diont kapunk 29%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 216 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 11,30 (s, 1H, kicserélhető); 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H);7,21 (d,J = 8,0Hz, 1H).

(c) 5-(Trifluor-metil)-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1H)dion előállítása:

A 8. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(trifluor-metil)-lH-indol2,3-dionból indulunk ki. Az 5-(trifluor-metiI)-2H-3,lbenzoxazin-2,4(lH)-diont 232-233 °C-on olvadó sárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 64%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 232 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 7,88 (t,

J = 8,0 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,45 (d,

J = 8,3 Hz, 1H).

(d) 2-Amino-6-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 8. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-(trifluor-metil)-2H-3,lbenzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet használunk. A 2amino-6-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert halvány cserszínű olaj formájában kapjuk 40%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 220 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 7,32 (t,

J = 8,1 hz, 1H); 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,90 (d,

J = 7,6 Hz, 1H); 5,81 (széles s, 2H, kicserélhető);

3,83 (s, 3H).

(e) 4-Hidmxi-5-(trifluor-metil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 8. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-6-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A 4-hidroxi-5-(trifluormetil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert bama szilárd anyag formájában kapjuk 65%-os hozammal. A termék mintáját toluol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Analitikai tisztaságú, 180,5-181,5 *C-on olvadó cserszínű kristályos anyagot kapunk.

Tömegspektrum (Cl): 330 (M+H).

Elemzés a C₁₄H₁₀F₃NO₅ képlet alapján: számított: C 51,07% H 3,06% N 4,25%;

talált: C 51,06% H 3,09% N4,17%.

HU 211 149 A9

35. példa

2,3-Dihidro-10-hidroxi- 7-(trifluor-metil)-piridazino[4,5-b]kinolin-],4-dion előállítása A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-7-(trifluor-metil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet sárgásbarna kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 93%-os hozammal; op.: >400 “C.

Tómegspektrum (Cl): 298 (M+H).

Elemzés a C_]2H₆F₃N₃O₃O,07 H₂O képlet alapján: számított: C 48,29% H 2,07% N 14,08%;

talált: C 48,10% H 1,96% N 14,41%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,3 (s,

1H, kicserélhető); 12,50 (s, 1H, kicserélhető); 12,13 (s, 1H, kicserélhető); 8,52 (s, 1H); 8,45 (d, J =

8,5 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-7(trifluor-melil)-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Amino-4-( trifluor-metil )-benzoesav előállítása:

3.78 g (16.1 mmol) 2-nitro-4-(trifluor-metil)-benzoesav, 2,05 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml etanol elegyét Parr készülékben szobahőmérsékleten másfél órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3,22 g (98%) 2-amino-4-(trifluor-metil)-benzoesavat kapunk 170,5-172,5 °C-on olvadó halványszürke kristályos szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 206 (M+H).

Elemzés a C₈H₆F₃NO₂ képlet alapján: számított: C 46,84% H 2,95% N6,83%;

talált: C 46,90% H3,ll% N 6,80%.

(b) 2-Amino-4-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 9. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-(trifluor-metil)benzoesavból indulunk ki. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:7 térfogatarányú dietiléter/hexán elegyet használunk, a 2-amino-4-(trifluormetil)-benzoesav-metil-észterl 62,5-63 °C-on olvadó cserszínű kristályok formájában kapjuk 86%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 220 (M+H).

Elemzés a C₉H₈F₃NO₂ képlet alapján: számított: C 49,32% H 3,68% N6,39%;

ulált: C 49,23% H 3,75% N 6,34%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 7,88 (d,

J = 8,4 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,00 (széles s, 2H);

6.79 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H).

(c) 4-Hidroxi-7-( trifluor-metil )-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 3. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-(trifluor-metil)benzoesav-metil-észterből indulunk ki, és a közbenső enamin adduktum kialakításához öt napos reakcióidőt alkalmazunk. A 4-hidroxi-7-(trifluor-metil)-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert 210-210,5 °C-on olvadó cserszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 67%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 330 (M+H).

Elemzés a Ci₄H|oF₃N0₅ képlet alapján: számított: C 51,07% H 3,06% N4,25%;

talált: C 51,16% H 3,23% N4,17%.

36. példa

9-Bróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5bJkinolin-J,4-dion előállítása A 32. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-5bróm-4-hidroxi-kinolinból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet narancsbarna szilárd anyag formájában kapjuk 94%-os hozammal; op.: >390 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 308 (M+H).

Elemzés a C_nH₆BrN₃O₃ képlet alapján: számított: C 42,88% H 1,96% N 13,64%;

talált: C 42,81% H 2,05% N 13,96%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,55 (s, 1H, kicserélhető); 12,43 (s, 1H, kicserélhető);

8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,74 (m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-5-bróm-4-hidroxi-kinolint a következőképpen állítjuk elő:

(a) 5-Bróm-2H-3J-benzoxazin-2,4(lH)-dion előállítása:

A 4. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 15. példa (b) pontja szerint előállított 4-bróm-lH-indol-2,3-dionból indulunk ki. Az 5-bróm-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont 280281 °C-on olvadó sárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 82,3%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 242 (M+H).

Elemzés a C₈H₄BrNO₃O,76 H₂O képlet alapján: számított: C 37,57% H2,17% N 5,48%;

talált: C 37,32% H 1,77% N5,55%.

(b) 2-Amino-6-bróm-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 4. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-bróm-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. A 2-amino-6-brómbenzoesav-metil-észtert sárga olaj formájában kapjuk 86,7%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 230 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 7,02 (t, J 8,0 Hz, 1H); 6,74 (m, 2H); 5,67 (s, 2H); 3,82 (s, 3H).

(c) 5-Bróm-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 4. példa (c) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-6-bróm-benzoesav-metilészterből indulunk ki. Az 5-bróm-4-hidroxi-kinolin-2,3dikarbonsav-dimetil-észtert 124,5-125,5 °C-on olvadó cserszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 100%-os hozammal.

HU 211 149 A9

Tómegspektrum (Cl): 340 (M+H).

Elemzés a C_]3H_]0BrNO₅0,8 H₂O képlet alapján: számított: C 44,04% H 3,30% N 3,95%;

talált: C 44,06% H 3,47% N 3,76%.

(d) 2,3-Bisz(hidrazino-karbonil)-5-bróm-4-hidroxikinolin előállítása:

A 32. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-bróm-4-hidroxi-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A 2,3bisz(hidrazino-karbonil)-5-bróm-4-hidroxi-kinolint finom sárga szilárd anyag formájában kapjuk 87%-os hozammal.

37. példa

7-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-9-metil-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-4-hidroxi-5-metil-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halvány narancssárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 71 %-os hozammal; op.: >398 ’C.

Tómegspektrum (Cl): 278 (M+H).

Elemzés a C|₂H_gClN₃O₃ 0,07 H₂O képlet alapján: számított: C51,67%’ H 2,94% N 15,06%;

talált: C 51,67% H 2,70% N 15,30%.

NMR-spektrum adatai (400 MHz, DMSO-d₆): 12,86 (s, IH, kicserélhető); 12,60 (s, IH, kicserélhető);

12,34 (s, IH, kicserélhető); 7,97 (s, IH); 7,27 (s,

IH); 2,60 (s, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-klór-4-hidroxi-5-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-Klór-4-metil-6-nitro-anilin előállítása:

19,69 g (129,4 mmol) 4-metil-2-nitro-anilin 200 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben, nitrogénatmoszférában 10,15 g (285,9 mmol) klórgáz 100 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 30 °C alatti érték maradjon. Az elegyet 3 napig keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter elegyet használunk. 6,03 g (25%) 2-klór-4-metil-6-nitro-anilint kapunk 68,569,5 °C-on olvadó narancsszínű kristályos szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 187 (M+H).

Elemzés a C₇H₇C1N₂0₂0,12 H₂O képlet alapján: számított: C 44,54% H 3,86% N 14,84%;

talált: C 44,52% H 3,78% N 14,87%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 7,84 (d,

J= 1,7 Hz); 7,59 (d, J= 1,7 Hz, IH); 7,11 (s, 2H);

2,22 (s, 3H).

(b) 3-Klór-5-nitro-toluol előállítása:

7,39 g (39,7 mmol) 2-klór-4-metil-6-nitro-anilin és 6,2 ml tömény kénsav 50 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben, 0-5 °C-on, lassú ütemben 6,85 g (99,3 mmol) nátrium-nitrit 6 ml vízzel készített oldatát adjuk, a reagens beadagolása során az elegy hőmérsékletét 5 ’C-ot meg nem haladó értéken tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gázfejlődés megszűnéséig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálószerként 1:9 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet használunk. 6,25 g (92%) 3klór-5-nitro-toluolt kapunk sárga kristályos szilárd anyag formájában; op.: 60,5-61 *C.

Tömegspektrum (Cl): 172 (M+H).

Elemzés a C₇H₆C1NO₂ képlet alapján: számított: C 49,00% H 3,52% N8,16%;

talált: C 49,05% H 3,53% N8,16%.

(c) 3-Klór-5-metil-anilin előállítása:

A 24. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-klór-5-nitro-toluolból indulunk ki. A 3-klór-5-metil-anilint sárga szilárd anyag formájában kapjuk 85%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 142 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 6,56 (s,

IH); 6,48 (s, IH); 6,36 (s, IH); 3,65 (széles s, 2H);

2,22 (s, 3H).

(d) N-(3-Klór-5-metil-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamid előállítása:

A 8. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-klór-5-metil-anilinből indulunk ki. Az N-(3-klór-5-metil-fenil)-2-(hidroxi-imino)-acetamidot halvány cserszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 95%-os hozammal; op.: 206207 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 213 (M+H).

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,26 (s, IH); 10,28 (s, IH); 7,67 (s, IH); 7,64 (s, IH);

7,43 (s, IH); 7,00 (s, IH); 2,29 (s, 3H).

(e) 6-Klór-4-metil-lH-indol-2,3-dion és 4-klór-6metil-lH-indol-2,3-dion előállítása:

A 8. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(3-klór-5-metil-fenil)-2(hidroxi-imino)-acetamidból indulunk ki. A klór-metillH-indol-2,3-dion-izomerek elegyét 100%-os hozammal kapjuk cserszínű szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 196 (M+H).

(f) 7-Klór-5-metil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 Hadion és 5-klór-7-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion előállítása:

A 26. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-klór-4-metil-lH-indol2,3-dion és 4-klór-6-metiI-lH-indol-2,3-dion elegyéből indulunk ki. A klór-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)dion-izomerek elegyét 75%-os hozammal kapjuk cserszínű szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 212 (M+H).

HU 211 149 A9

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 11,78 (széles s, IH); 7,17 (s, 2H); 6,98 (s, IH); 6,85 (s,

IH); 2,58 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).

A spektrum-adatok szerint a termék a két izomert körülbelül 1:1 arányban tartalmazza.

(g) 2-Amino-4-klór-6-metil-benzoesav-metil-észter és 2-amino-6-klór-4-metil-benzoesav-metil-észter előállítása:

A 8. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-5-metil-2H-3,l-benzoxazin2,4(1 H)-dion és 5-klór-7-metil-2H-3,l-benzoxazin2,4(1 H)-dion elegyéből indulunk ki. A klór-metil-2-amino-benzoesav-metil-észter izomereket cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os hozammal; a termék az egyedi izomereket 1:1 arányban tartalmazza. Az izomereket szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el egymástól, eluálószerként 1:9 térfogatarányú dietiléter/hexán elegyet használunk.

Az elsőként eluálódó 2-amino-4-klór-6-metil-benzoesav-metil-észtert 39%-os hozammal kapjuk 5455 °C-on olvadó világos cserszínű szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 200 (M+H).

NMR-spektrum adatai (400 MHz, DMSO-d₆): 6,66 (s,

IH); 6,44 (s, IH); 6,11 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,27 (s,

3H).

A később eluálódó 2-amino-6-klór-4-metil-benzoesav-metil-észtert 36%-os hozammal kapjuk cserszínű szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 200 (M+H).

NMR-spektrum adatai (400 MHz, DMSO-d₆): 6,49 (s,

IH); 6,46 (s, IH); 5,78 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,15 (s,

3H).

(h) 7-Klór-4-hidroxi-5-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 8. példa (e) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-4-klór-6-metilbenzoesav-metil-észterből indulunk ki. A nyers terméket 80%-os hozammal kapjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluálószerként 4:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet használunk), majd dietil-éterből átkristályosítjuk. A 7-klór-4-hidroxi-5metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert 117119 °C-on olvadó fehér kristályos anyag formájában kapjuk.

Tómegspektrum (Cl): 310 (M+H).

Elemzés a C₁₄H_I2C1NO₅O,79 H₂O képlet alapján: számított: C 51,91% H 4,22% N4,32%;

talált: C 51,91% H 4,20% N 4,24%.

38. példa

9-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-7-metil-piridazino[4,5-b]kinolin-J,4-dion előállítása A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-klór-4-hidroxi-7-metil-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet halvány narancsszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 92%-os hozammal; op.: >400 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 278 (M+H).

Elemzés a C|₂H₈C1N₃O₃O,6 CH₃COOMeO,06 H₂O képlet alapján:

számított: C 50,37% H 3,36% N 13,35%;

talált: C 50,36% H 3,25% N 13,25%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,67 (s, IH, kicserélhető); 12,41 (s, IH, kicserélhető);

7,87 (s, IH); 7,40 (s, IH); 2,44 (s, 3H).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-klór-4-hidroxi-7-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 5-Klór-4-hidroxi-7-metil-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása:

A 8. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 37. példa (g) pontja szerint előállított 2-amino-6-klór-4-metil-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. Az 5-klór-4-hidroxi-7-metilkinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert 197-199 “C-on olvadó halványszürke kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 85%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 310 (M+H).

Elemzés a C_I4H₁₂C1NO₅O,48 H₂O képlet alapján: számított: C 52,82% H4,10% N 4,39%;

talált: C 52,82% H 3,90% N4,27%.

39. példa

7-Klór-2,3-dihidro-]0-merkapto-piridazinol4,5b]kinolin-1.4-dion előállítása

0,700 g (2,25 mmol) 7-klór-4-merkapto-kinolin2,3-dikarbonsav-dimetil-észter és 20 ml etanol elegyéhez keverés közben 3,37 g (67,4 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot etanollal hígítjuk, és a kapott elegyet 30 “C-ot meg nem haladó hőmérsékleten ismét bepároljuk. A maradékot jégecettel hígítjuk, és a kapott elegyet 1 órán ál 90-100 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott vörös szilárd anyagot dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. 0,41 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga kristályok formájában; op.: >390 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 280 (M+H).

Elemzés a C_HH₆C1NO₃O₂SO,7 (CH₃)₂SO képlet alapján:

számított: C 44,54% H 3,07% N 12,57%;

talált: C 44,47% H 2,97% N 12,66%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,54 (s, IH); 12,54 (s, IH); 9,67 (s, IH); 8,77 (d, J =

9,1 Hz, IH); 8,29 (d, J = 2,0 Hz, IH); 7,69 (dd, J =

9,1 és 2,0 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 7-klór-4-merkapto-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 7-Klór-4-merkapto-kinolin-2,3-dikarbonsa\-dimetil-észter előállítása:

1,5 g (5,1 mmol) 7-klór-4-hidroxi-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter, 1,23 g (3,04 mmol) 2,434

HU 211 149 A9 bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid (Lawesson reagens) és 31 ml toluol elegyét 1 órán át nitrogénatmoszférában melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter elegyet használunk. 1,18 g (75%) 7-klór-4-merkapto-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában. A termék mintáját toluolból átkristályosítjuk. Ámbraszínű kristályos anyagot kapunk; op.: 193-194 °C.

Tómegspektrum (Cl): 312 (M+H).

Elemzés a C_i3H₁₀C1NO₄S képlet alapján: számított: C 50,09% H 3,23% N4,49%;

talált: C 48,89% H 3,23% N4,36%.

40. példa

2.3- Dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]naftiridin1.4- diort előállítása

A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-hidroxi-naftiridin-2,3-dikarbonsav-dietil-észterből indulunk ki. A kapott terméket dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 72,4%-os hozammal; op.: >400 °C.

Tómegspektrum (Cl): 231 (M+H).

Elemzés a C_]0H₆N₄O₃O,10 H₂O képlet alapján: számított: C 51,78%’ H 2,69% N 24,15%;

talált: C 51,78% H 2,63% N 24,23%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 13,52 (s, IH, kicserélhető); 12,44 (s, IH, kicserélhető);

12,19 (s, IH, kicserélhető); 9,01 (m, IH); 8,65 (d,

J = 8,1 Hz, IH); 7,62 (m, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-hidroxi-naftiridin-2,3-dikarbonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2-( Amino-karbonil )-nikotinsav előállítása:

37,0 g (248 mmol) 2,3-piridin-dikarbonsav-anhidrid 500 ml 2-butanonnal készített oldatába keverés közben 5 percig vízmentes ammóniagázt vezetünk. Az elegyből fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 23,53 g (57,1%) 2-(amino-karbonil)-nikotinsavat kapunk 176,5-177,5 “C-on olvadó fehér kristályos szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 167 (M+H).

Elemzés a C₇H₆N₂O₃ képlet alapján: számított: C 50,61% H 3,64% N 16,86%;

talált: C 50,51% H 3,75% N 16,74%.

(b) 8-Aza-izatinsav-anhidrid előállítása:

2,0 g (12 mmol) 2-(amino-karbonil)-nikotinsav 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez keverés közben, nitrogénatmoszférában egy részletben 5,5 g (12,4 mmol) ólom-tetraacetátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 65 °C-on tartjuk, majd 20 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. 1,68 g (85,1 %) 8-aza-izatinsav-anhidridet kapunk 214,5-215,5 °C-on olvadó halvány cserszínű kristályos szilárd anyag formájában.

Tömegspektrum (Cl): 165 (M+H).

Elemzés a C₇H₄N₂O₃ képlet alapján: számított: C 51,23% H 2,46% N 17,07%;

talált: C 51,05% H 2,43% N 17,21%.

(c) 4-Hidroxi-naftiridin-2,3-dikarbonsav-dietil-észter előállítása:

A 15. példa (d) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 8-aza-izatinsav-anhidridből indulunk ki. A 4-hidroxi-naftiridin-2,3-dikarbonsavdietil-észtert halványsárga olaj formájában kapjuk 22,6%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 291 (M+H).

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,01 (s, IH, kicserélhető); 8,88 (m, IH); 8,51 (dd, J = 8,0 és 1,7 Hz, IH); 7,54 (m, IH); 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

41. példa

-(Benzoil-oxi )-7-klór-l0-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-4(3H)-on előállítása A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy benzoil-kloridot használunk reagensként. 0,57 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk 348-353 “C-on olvadó fehér por formájában.

Tömegspektrum (Cl): 368 (M+H).

Elemzés a C_lgH_I0CIN₃O₄ 0,25 H₂O képlet alapján: számított: C58,l% ’ H 2,84% N 11,29%;

talált: C 58,3% H 2,96% NI 1,83%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,23 (s, IH, kicserélhető); 12,83 (széles s, IH, kicserélhető); 8,15-8,12 (m, 3H); 8,08 (d, J = 8,7 Hz, IH); 7,82-7,77 (m, IH); 7,67-7,62 (m, 2H); 7,46 (dd, J = 2,0 és 8,7 Hz, IH).

42. példa ]-(lzovaleril-oxi)-7-klór-J0-hidroxi-piridazinol4,5b]kinolin-4(3H)-on előállítása A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként izovaleril-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet sárga por formájában kapjuk 28%-os hozammal; op.: >400 “C.

Tömegspektrum (Cl): 348 (M+H).

Elemzés a C₁₆H₁₄C1N₃O₄ képlet alapján: számított: C 55,3% H 4,06% N 12,10%;

talált: C55,3% H 3,93% N 12,24%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,12 (s, IH, kicserélhető); 12,75 (s, IH, kicserélhető);

8,17 (d, J = 8,7 Hz, IH); 8,11 (d, J = 2,0 Hz, IH);

7,49 (dd, J = 8,7 és 2,0 Hz, 1H); 2,61 (d, J = 7,0 Hz,

2H); 2,16 (m, IH); 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

43. példa ]-(Trimetil-acetil-oxi)-7-klór-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on

A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként trimetil-acetil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 68%-os hozam35

HU 211 149 A9 mai kapjuk 352-357 ’C-on olvadó fehér por formájában.

Tómegspektrum (Cl): 348 (M+H).

Elemzés a C₁₆H₁₄C1N₃0₄ 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C 54,5% H4,15% NI 1,90%;

talált: C 54,7% H4,17% N 11,65%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,13 (s, 1H, kicserélhető); 12,73 (s, 1H, kicserélhető); 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 8,7 és 2,0 Hz, 1H); 1,38 (s, 9H).

44. példa ]-{Izobutiril-oxi)-7-klór-]0-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-4(3H)-on előállítása A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként izobutiril-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet fehér por formájában kapjuk 69%-os hozammal; op.: 328-225 ’C.

Tómegspektrum (Cl): 334 (M+H).

Elemzés a C|₅H|₂C1N₃0₄0,2 H₂O képlet alapján:

számított: C 53,4% ' H 3,70% N 12,46%;

talált: C 53,4% H 3,58% N 12,32%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,13 (s, 1H, kicserélhető); 12,76 (széles s, 1H, kicserélhető); 8,17 (d. J = 8,7 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,48 (dd, J = 8,7 és 2,0 Hz, 1H); 2,95 (szeptett, J = 7,0 Hz, 1H); 1,32 (d,J = 7,0Hz, 6H).

45. példa ]-(Propionil-oxi)-7-klór-10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-4(3H)-on előállítása A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként propionil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet halványsárga por formájában kapjuk 79%-os hozammal; op.: 275-278 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 320 (M+H).

Elemzés a C|₄H|₀ClN₃O₄0,1 H₂O képlet alapján:

számított: C 52,3% H 3.20% N 13,10%;

talált: C 52,3% H3,31% N 13,14%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,13 (s, 1H, kicserélhető); 12,75 (széles s, 1H, kicserélhető); 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,49 (dd, J = 8,7 és 2,0 Hz, 1H); 2,73 (q, J =

7,5 Hz, 2H); 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

46. példa ]-(Fenil-acetil-oxi)-7-klór-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-4-(3H)-on előállítása A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként fenil-acetil-kloridot használunk. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2:98 és 5:95 között változó térfogatarányú metanol/metilén-klorid elegyeket használunk. A cím szerinti vegyületet fehér por formájában kapjuk 24%-os hozammal; op.: 278282 ’C.

Tómegspektrum (Cl): 382 (M+H).

Elemzés a C₁₉H₁₂C1N₃O₄ képlet alapján:

számított: C 59,8% H3,17% NI 1,00%;

talált: C 59,6% H3,13% N 11,04%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,13 (s, 1H, kicserélhető); 12,80 (s, 1H, kicserélhető);

8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,51 (dd, J =

1,8 és 8,7 Hz, 1H); 7,45-7,30 (m, 5H); 4,12 (s, 2H).

47. példa

7,9-Diklór-l-(fenil-propionil-oxi)-ÍO-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on előállítása A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7,9-diklór-2,3-dihidro-10-hidroxipiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet cserszínű kristályok formájában kapjuk 21%-os hozammal; op.: >395 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 430 (M+H).

Elemzés a C₂₀H₁₃Cl₂N₃O₄ képlet alapján: számított: C 55,83% ’ H 3,02% N9,77%;

talált: C 55,43% H3,31% N9,72%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,16 (s, 1H, kicserélhető); 12,71 (s, 1H, kicserélhető);

8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H);

7,27 (m, 5H); 3,03 (s, 4H).

48. példa

Diacilezett vegyület előállítása 7-klór-2,3-dihidro]0-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion és izovaleril-kloridpiridinben végrehajtott reakciójával

A 18. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként izovaleril-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 255-256 ’C-on olvadó törtfehér por formájában kapjuk 42%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 432 (M+H).

Elemzés a C₂|H₂₂C1N₃O₅O,4 H₂O képlet alapján: számított: C57,4% '' H 5,23% N9,57%;

talált: C 57,4% H 5,02% N9,81%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,96 (s, 1H, kicserélhető); 8,16 (m, 2H); 7,51 (dd, J = 8,8 és 2,1 Hz, 1H); 2,96 (d,J = 6,8 Hz, 2H); 2,65 (d,J = 7,0 Hz, 2H); 2,20-2,12 (m, 2H); 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

49. példa

Diacilezett vegyület előállítása 7-klór-2,3-dihidro]0-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-i,4-dion és propionil-klorid piridinben végrehajtott reakciójával A 18. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként propionil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 283-284 ’C-on olvadó drapp szilárd anyag formájában kapjuk 36%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 376 (M+H).

Elemzés a C|₇H₎₄C1N₃O₅ képlet alapján: számított: C 54,3% ' H 3,76% NI 1,20%;

talált: C54,l% H3,71% N 11,17%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,98 (s, 1H, kicserélhető); 8,16 (m, 2H); 7,51 (dd, J = 2,0 és 8,7 Hz, 1H); 3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 2,77 (q, J = 7,47 Hz, 2H); 1,22-1,13 (m, 6H).

HU 211 149 A9

50. példa

Diacilezett vegyület előállítása 7-klór-2,3-dihidro10-hidroxi-piridazino[4,5-b jkinolin- 1,4-dion és izobutiril-klorid piridinben végrehajtott reakciójával

A 18. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként izobutiril-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 257-260 °C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 18%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 404 (M+H).

Elemzés aC|₉H_lgClN₃O₅O,8 H₂O képlet alapján: számított: C 54,6% H4,72% N 10,05%;

talált: C 54,3% H4,33% N 10,01%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,98 (széles s, 1H, kicserélhető); 8,18 (d, J = 8,7 Hz,

1H); 8,15 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 7,52 (dd, J= 1,9 és

8,7 Hz, 1H); 3,69 (szeptett, J = 6,9 Hz, 1H); 2,99 (szeptett, J = 7,0 Hz, 1H); 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H);

1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

51. példa

Diacilezett vegyület előállítása 7,9-diklór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b Jkinolin-1,4-dion és ecetsav-anhidridpiridinben végzett reakciójával

A 16. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7,9-diklór-2,3-dihidro-10-hidroxipiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 315-320 °C-on olvadó cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 67%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 382 (M+H).

Elemzés aC₁₅H₉Cl₂N₃O₅ képlet alapján: számított: C 47,14% H 2,37% NI 1,00%;

talált: C 47,15% H 2,36% N 11,04%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,9 (s,

1H, kicserélhető); 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,61 (d,

J = 2,0 Hz, 1H); 2,64 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).

52. példa

Diacilezett vegyület előállítása 2,3-dihidro-9-etil10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion és ecetsav-anhidrid piridinben végzett reakciójával A 16. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,3-dihidro-9-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 238-239 ’C-on olvadó sárga szilárd anyag formájában kapjuk 61%-os hozammal.

Tómegspektrum (Cl): 342 (M+H).

Elemzés a C^H,₅N₃O₅ képlet alapján:

számított: C 59,82% H 4,43% N 12,31%;

talált: C 59,85% H4,41% N 12,41%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,69 (s, 1H, kicserélhető); 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 1H); 2,64 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

53. példa

Diacilezett vegyület előállítása 7-klór-2,3-dihidro10-hidroxi-9-metil-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion és ecetsav-anhidrid piridinben végzett reakciójával

A 16. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-9-metilpiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 313,5-314,5 ’C-on olvadó törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk 89%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 362 (M+H).

Elemzés a C_]6H_]2C1N₃O₅ képlet alapján: számított: C 53,13% H 3,34% NI 1,62%;

talált: C 52,96% H3,30% N 11,61%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,71 (s, 1H, kicserélhető): 8,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H);

2,77 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 2,39 (s, 3H).

54. példa

Diacilezett vegyület előállítása 9-klór-2,3-dihidro10-h idroxi- 7-metil-pi ridazinoj4,5-b jkinolin-1,4-dion és ecetsav-anhidrid piridinben végzett reakciójával

A 16. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9-klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-7metil-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 337-339 ’C-on olvadó halvány cserszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 76%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 362 (M+H).

Elemzés a C₎₆H₁₂C1N₃O₅ képlet alapján: számított: C53,13%’ H 3,34% N 11,62%;

talált: C 53,00% H 3,47% NI 1,59%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,74 (s, +H); 7,83 (s, 1H); 7,33 (s, 1H): 2,65 (2, 3H);

2,41 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).

55. példa

Diacilezett vegyület előállítása 9-bróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b Jkinolin-1,4-dion és ecetsav-anhidrid piridinben végzett reakciójával A 16. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 9-bróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A kapott terméket dimetil-szulfoxid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 305 ’C-on olvadó sárga kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os hozammal.

Tömegspektrum (Cl): 392 (M+H).

Elemzés a C|₅H₁₀BrN₃O5O,27 H₂O képlet alapján: számított: C 45,38 ’ H 2,68% N 10,58%;

talált: C 52,3% H 2,74% N 10,53%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 12,89 (s, 1H, kicserélhető): 8,12 (dd, J = 8,1 és 1,4 Hz, 1H); 7,67 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,40 (s, 3H).

56. példa

7-Klór-2,3-dihidro-10-hidrazino-piridazinol4,5b]kinolin-l,4-dion-hidroklorid előállítása

2,0 g (6,4 mmol) 4,7-diklór-kinolin-2,3-dikarbon1

HU 211 149 A9 sav-dimetil-észter, 9,26 ml (191 mmol) hidrazin-monohidrát és 40 ml etanol elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt a reakcióelegyből narancssárga szilárd anyag válik ki. A besűrűsödött reakcióelegyhez a keverés megkönnyítése céljából 60 ml etanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. Az így kapott 1,89 g narancssárga szilárd anyagot 300 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióba keverés közben 5 percig hidrogén-klorid gázt vezetünk. A kapott elegyet 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot metanollal mossuk, és 20 órán át csökkentett nyomáson 100 °C-on szárítjuk. 1,85 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk sötét narancssárga por formájában; op.: >300 °C.

Tomegspektrum (Cl): 278 (M+H).

Elemzés aC||H_gClN₅O₂ 1,75 HCl képlet alapján: számított: C 38,7% H 2,88% N 20,5%;

talált: C 38,8% H3,16% N20,7%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 8,32 (d,

J = 2,0 Hz, IH); 8,26 (széles d, J = 8,5 Hz, IH);

7,72 (széles d. J = 9,4 Hz, IH).

57. példa

10-(2-Karboxi-etil-amino)-7-klór-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása

0,08 g (0,22 mmol) 10-[2-(etoxi-karbonil)-etil-amino]-7-klór-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion és 1 N vizes sósavoldat elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált narancssárga szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 0,07 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk 356-359 ’C-on olvadó narancssárga por formájában.

Tomegspektrum (Cl): 335 (M+H).

Elemzés a C_i4HhC1N₄O₄O,3 H₂O képlet alapján: számított: C 49,4% H 3,44% N 16,47%;

talált: C 49,3% H 3,23% N 16,25%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 13,50 (széles s, 0,25H, kicserélhető); 12,65-12,30 (széles m, 1,5H, kicserélhető); 9,66 (széles s, 0,25H, kicserélhető); 8,41 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H); 8,30 (s, 0,5H); 8,14 (m, 1H); 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H); 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 3,66-3,64 (széles m, 2H); 2,692,60 (széles m, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált 10-[2-(etoxikarbonil)-etil-amino]-7-klór-2,3-dihidro-piridazino[4,

5-b]kinolin-1,4-diont a következőképpen állítjuk elő:

(a) 10-[2-(Etoxi-karbonil)-etil-amino]-7-klór-2,3dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion előállítása:

1,0 g (2,9 mmol), az 56. példa szerint előállított 7-klór-2,3-dihidro-10-hidrazino-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-hidroklorid, 49,0 g (320 mmol) β-alaninetil-észter-hidroklorid és 52 ml piridin elegyét 23 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd erélyes keverés közben, lassú ütemben 100 ml vízzel hígítjuk. A kivált finom vörös szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-klorid elegyel használunk. 0,13 g (13%) 10-[2-(etoxi-karbonil)-etil-amino]-7-klór-2,3-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-diont kapunk 258260 ’C-on olvadó vörös por formájában.

Tömegspektrum (Cl): 363 (M+H).

Elemzés a C₁₆H₁₅C1N₄0₄ 0,1 H₂O képlet alapján: számított: C 52,7% H4,20% N 15,4%;

talált: C 52,6% H4,26% N 15,7%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d_g): 13,50 (széles s, 0.3H, kicserélhető); 12,60-12,10 (széles m, 1,7H, kicserélhető); 9,60 (széles m, 0,3H, kicserélhető); 8,40-8,30 (széles m, IH); 8,16-8,12 (széles m, IH); 7,85 (széles m, 0,3H); 7,55 (széles m, 0,7H); 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,69 (m, 2H); 2,71 (m,2H); 1,19(1, J = 7,1 Hz, 3H).

58. példa

7-Klór-2,3-dihidro-I0-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-],4-dion és trimetil-acetil-klorid piridinben végzett reakciójával előállított triacilezett vegyület 1,00 g (3,8 mmol) 7-klór-2,3-dihidro-10-hidroxipiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion, 4,68 ml (38 mmol) trimetil-acetil-klorid és 15 ml piridin elegyét 7 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet metanol és jégkeverékével lehűtjük, és erélyes keverés közben 25 ml jeges metanollal hígítjuk. A kapott fehér szuszpenzió további 5 percig erélyesen keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A fehér szilárd anyagot jég és metanol keverékével alaposan mossuk, és szívatással szárítjuk. A szilárd anyagot 1200 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot a szűrőn nitrogénáramban szívatással szárítjuk. A kapott terméket 20 órán át csökkentett nyomáson 100 ’C-on szárítjuk. 1,35 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk 296-297 'C-on olvadó fehér por formájában.

Elemzés a C->₆H₃₀ClN₃O₆ képlet alapján: számított: C60,5% ‘ H 5,86% N8,14%;

talált: C 60,3% H 5,80% N 8,19%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 8,13 (d,

J = 2,0 Hz, IH); 8,09-8,06 (d, J = 9,0 Hz, IH);

7,69-7,65 (dd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz, IH); 1,55 (s,

9H9; 1,54 (s, 9H); 1,42 (s, 9H).

59. példa

10-Amino-7-klór-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-hidroklorid előállítása

1,3 g (5,3 mmol) 4-amino-7-klór-kinolin-2,3-dikarboximid, 7,64 ml (158 mmol) hidrazin-monohidrát és 56 ml etanol elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott sűrű elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált sárga szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot etanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. Az így kapott 1,32 g aranyszínű szilárd anyag 0,90 g-os részletét 2 N vizes sósavoldathoz adjuk, az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. 0,71 g (65%) cím sze38

HU 211 149 A9 rinti vegyületet kapunk sárga por formájában; op.: >400 ‘C.

Tómegspektrum (Cl): 263 (M+H).

Elemzés a CnH₇ClN₄O₂0,5 H₂O képlet alapján: számított: C42,9% H 2,94% N 18,20%;

talált: C43,0% H 2,92% N 18,18%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 12,53 (széles s, IH, kicserélhető); 11,26 (s, IH, kicserélhető); 10,90 (s, IH, kicserélhető); 8,86 (d, J = 9,0 Hz, IH); 8,31 (d, J = 2,0 Hz, IH); 7,83 (dd, J = 2,0 és 9,0 Hz, IH).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-7-klór-kinolin-2,3-dikarboximidet a következőképpen állítjuk elő:

(a) 4-Amino-7-klór-kinolin-2,3-dikarboximid előállítása:

1,90 g (6,05 mmol) 4,7-diklór-kinolin-2,3-dikarbonsav-dimetil-észter 200 ml metanollal készített oldatába keverés és jeges hűtés közben 10 percig ammóniagázt vezetünk. A kapott oldatot nyomásálló rozsdamentes acéledénybe töltjük, 1 órán át 260 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, metanollal mossuk, és 6 órán át csökkentett nyomáson 100 ’C-on szárítjuk. Zöld színű szilárd anyag formájában 1,53 g (100%) 4-amino-7-klór-kinolin-2.3-dikarboximidet kapunk; op.: 300 ’C.

Tömegspektrum (Cl): 248 (M+H).

Elemzés a C|_]H₆C1N₃O₂ képlet alapján: számított: C 53,3% H 2,44% N 16,97%;

talált: C53,3% H 2,62% N 16,91%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 11,35 (széles s, IH, kicserélhető); 8,53 (d, J = 8,9 Hz,

IH); 8,05 (d, J = 2,2 Hz, IH); 7,69 (dd, J = 8,9 és

2,2 Hz, IH).

60. példa

Diacilezett vegyület előállítáa 10-amino-7-klór2,3-dihidm-piridazino[4,5-b]kinolin-],4-dion-hidroklorid és ecetsav-anhidrid piridinben végzett reakciójával

1,00 g (3,3 mmol) 10-amino-7-klór-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion-hidroklorid, 16 ml ecetsav-anhidrid és 16 ml piridin elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, ecetsav-anhidriddel mossuk és szárítjuk. A kapott cserszínű port 65 ml metanolhoz adjuk, a szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot metanollal mossuk, és 65 órán át csökkentett nyomáson 100 ’C-on szárítjuk. 0,66 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk 221— 223 ’C-on olvadó cserszínű szilárd anyag formájában.

Tómegspektrum (Cl): 347 (M+H).

Elemzés a C₁₅H||C1N₄O₄ képlet alapján: számított: C 52,0% H 3,20% N 16,20%;

talált: C51,6% H 3,34% N 16,14%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-c^): 9,67 (széles s, IH, kicserélhető); 9,21 (széles s, IH, kicserélhető); 8,57 (d, J = 9,1 Hz, IH); 7,95 (d, J = 2,2 Hz, IH); 7,69 (dd, J = 2,2 és 9,1 Hz, IH); 2,63 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).

61. példa

7-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi -piridazino[4,5-b ]kinolin-l,4-dion-kolinsó előállítása l, 00 g (3,8 mmol) 7-klór-2,3-dihidro-10-hidroxipiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion 40 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben 0,86 ml 50 tömeg%os vizes kolin-hidroxid-oldatot (= 3,8 mmol kolin-hidroxid) adunk. A kapott oldathoz 250 ml toluolt adunk, és az elegyet forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot 250 ml toluollal hígítjuk, és a bepárlást megismételjük. A kapott sárga maradékhoz 25 ml metanolt adunk, és az elegyet 60 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót szüljük, a szilárd anyagot 3 ml metanollal mossuk, majd 1 órán át nitrogénáramban, ezután 20 órán át csökkentett nyomáson 100 ’C-on szárítjuk. 0,76 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk 267-269 ’C-on olvadó sárga por formájában.

Elemzés a C|_]H₅C1N₃O₃ C₅H₁₄NO képlet alapján: számított: C 52,4% H 5,22% N 15,30%;

talált: C 52,2% H 5,22% N 15,03%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 14,72 (s, IH, kicserélhető); 11,16 (széles s, IH, kicserélhető); 8,20 (d, J = 8,67 Hz, IH); 7,79 (t, J = 2,16 Hz, IH); 7,33-7,29 (dt, J = 2,13 és 8,76 Hz, IH); 5,40 (széles m, 0,7H, kicserélhető); 3,87-3,82 (m, 2H); 3,42-3,38 (m, 2H); 3,11 (s, 9H).

62. példa

7-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-pi ridazinoj4,5-b Jkinolin-dikolinsó előállítása

A 61. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,1 mólekvivalens kolin-hidroxidot használunk. A cím szerinti vegyületet 175-178 ’Con olvadó higroszkópos sárga szilárd anyag formájában kapjuk 80%-os hozammal.

Elemzés a C,,H₄ClN₃O₃-2 C₅H₁₄NOH₂O képlet alapján:

számított: C51,7% H 7,02% N 14,35%;

talált: C51,4% H 6,86% N 14,30%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 8,06 (d,

J = 8,7 Hz, IH); 7,53 (széles m, IH); 6,96 (széles m, IH); 3,91 (m, 4H); 3,46 (m, 4H); 3,15 (s, 18H).

63. példa

2,3-Dihidm-9-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-kolinsó előállítása A 61. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,3-dihidro-9-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 227-229 ’C-on olvadó tompasárga por formájában kapjuk 100%-os hozammal.

Elemzés a C|₃H|oN₃0₃ C₅H₁₄NOO,5 H₂O képlet alapján:

számított: C 58,5% H 6,82% N 15,1%;

talált: C 58,9% H6,95% N 14,7%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 10,98 (széles s, 1H, kicserélhető); 7,62 (d, J = 7,7 Hz,

IH); 7,47 (t, J = 7,1 Hz, IH); 7,01 (d, J = 6,9Hz,

IH); 3,84 (m, 2H); 3,51-3,34 (m, 4H); 3,10 (s, 9H);

1,22 (t,J = 7,3Hz, 3H).

HU 211 149 A9

64. példa

7-Klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-bjkinolin-l,4-dion-tetrabutil-ammóniumsó előállítása A 61. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy bázisként tetrabutil-ammónium-hidroxidot használunk. A cím szerinti vegyületet 187-189 °C-on olvadó sárga por formájában kapjuk 47%-os hozammal.

Elemzés a C, ,H₅C1N₃0₃0,9 (C₄H₉)₄N0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C 62,3% H 7,90% N 11,15%;

talált: C 62,2% H 7,64% N 10,74%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 14,71 (s, ÍH, kicserélhető); 11,14 (széles s, ÍH, kicserélhető); 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,78 (t, J = 2,0 Hz, ÍH); 7,30 (dt, J = 2,0 és 8,7 Hz, ÍH); 3,15 (m, 8H); 1,61-1,51 (széles m, 8H); 1,36-1,24 (m, 8H); 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 12H).

65. péda

7,9-Diklór-2.3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion-kolinsó előállítása A 61. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7,9-diklór-2,3-dihidro-10-hidroxipiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A kapott terméket etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 220-222 “C-on bomlás közben olvadó sárga szilárd anyag formájában kapjuk 80%-os hozammal:

Elemzés a CnH₄CI₂N₃O₃ C₅H₎₄NOO,4 H₂O képlet alapján:

számított: C 47,05% H 4,64% N 13,72%;

talált: C 47,08% H 4,70% N 13,54%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d_é): 14,83 (s, 1H, kicserélhető); 11,24 (s, ÍH, kicserélhető);

7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2,0 Hz, ÍH);

3,82 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 3,38 (t, J = 5,0 Hz, 2H);

3,11 (s, 9H).

66. példa

7-Bróm-2,3-dihidro-lO-hidroxi-piridazinol4,5bjkinolin-1,4-dion-kolinsó előállítása

0,600 g (1,95 mmol) 7-bróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion 20 ml metanollal készített szuszpenziójához 0,24 g (1,98 mmol) kolinhidroxidot adunk 45 tömeg%-os metanolos oldat formájában. A kapott oldatot bepároljuk, és a sárga szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Sárga kristályok formájában 0,62 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 227,5-228,5 °C.

Elemzés a C,iH₅BrN₃O₃ C₅H|₄NO O,6 C5H5OH 0,2 H₂O képlet alapján; számított: C 46,69% H5,24% N 12,66%;

talált: C 46,73% H 5,33% N 12,31%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 14,71 (s,

ÍH, kicserélhető); 11,16 (s, ÍH, kicserélhető); 8,12 (d,

ÍH, J = 8,8 Hz); 7,96 (d, J = 1,8 Hz, ÍH); 7,42 (dd, J =

8,8 Hz, 1H); 5,3 (széles s, ÍH, kicserélhető); 4,35 (széles s, 0,6 H, kicserélhető, etanol -OH); 3,84 (s,

2H); 3,42 (m, 3,5H, etanol-CH₂-t tartalmaz); 3,11 (s,

9H); 1.05 (t, J = 7,0 Hz, 2H, etanol-CH,).

67. példa

7-Klór-2,3-diludro-10-merkapto-piridazino[4,5bjkinolin-1,4-dion-kolinsó előállítása A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-2,3-dihidro-10-merkaptopiridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 237-238,5 “C-on bomlás közben olvadó narancsszínű kristályok formájában kapjuk 52%-os hozammal.

Elemzés a Ci₆H₁₉ClN₄O,S képlet alapján: számított: C 50,19% H 5,00% N 14,63%;

talált: C 50,23% H 4,98% N 14,72%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 14,82 (s, ÍH, kicserélhető); 11,43 (s, ÍH, kicserélhető);

8,85 (dd, J = 9,3 és 2,3 Hz, ÍH); 7,92 (d, J = 2,0 Hz,

1H);7,51 (dd, J = 9,3 és 2,0 Hz, ÍH); 5,30 (széles s,

ÍH, kicserélhető); 3,83 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,11 (s, 9H).

68. példa

7-Bróm-2,3-dihidro-9-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-J,4-dion-kolinsó előállítása A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-bróm-2,3-dihidro-9-etil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 197-199 °C-on olvadó sárga kristályok formájában kapjuk 64%-os hozammal.

Elemzés a C₁₃H₉BrN₃O₃ C₅H,₄NO H₂O képlet alapján:

számított: C 47.27% H5,51% N 12,25%;

talált: C 47,30% H5,19% N 12,16%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 15,43 (s, ÍH, kicserélhető); 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 2,0 Hz, ÍH); 5,36 (széles s, 1H, kicserélhető); 3,83 (m. 2H); 3,36 (m, 4H); 3,11 (s, 9H); 1,21 (t. J = 7,2 Hz, 3H).

69. példa

7-Klór-2,3-dihidro-9-metil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion-kolinsó előállítása A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-klór-2,3-dihidro-9-metil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 210,5-212,5 “C-on olvadó sárga kristályok formájában kapjuk 96%-os hozammal.

Elemzés a C₁₂H₇C1N₃O₃ C₅H₁₄NO 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C 52,99% H5,62% N 14,53%;

talált: C 53,07% H5,57% N 14,25%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 15,35 (s, ÍH, kicserélhető); 11,10 (s, ÍH, kicserélhető);

7,59 (d, J= 1,6 Hz, ÍH); 7,01 (d, J= 1,6 Hz, ÍH);

5,36 (széles s, kicserélhető, ÍH); 3,84 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,11 (s, 9H); 2,89 (m, 3H).

70. példa

9-Klór-2,3-dihidro-7-metil-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion-kolinsó előállítása A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9-klór-2,3-dihidro-7-metil-10-hid40

HU 211 149 A9 roxi-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 190-192 ’C-on olvadó sárga kristályok formájában kapjuk 92%-os hozammal.

Elemzés a C^H^INjO^ CjH^NO 0,26 H₂O képlet alapján:

számított: C 52,96% H 5,63% N 14,53%;

talált: C 52,96% H 5,67% N 14,34%.

NMR-spektrum adatai (300 MHz, DMSO-d₆): 15,28 (s, IH, kicserélhető); 11,08 (s, IH, kicserélhető);

7,50 (s, IH); 7,11 (s, IH); 5,31 (széles s, IH, kicserélhető); 3,83 (széles s, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,10 (s, 9H); 2,39 (s, 3H).

71. példa

2,3-DihidrO-10-hidroxi-7-jód-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion-kolinsó előállítása A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,3-dihidro-10-hidroxi-7-jód-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dionból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 219-220 ’C-on olvadó sárga kristályok formájában kapjuk 75%-os hozammal.

Elemzés a ChHjIN^Oj CjH^NO képlet alapján: számított: C41,94% ’ H4,18% Ν 12,23%;

talált: C41,84% H4,23% N 12,10%.

NMR-spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d₆): 14,71 (s, IH, kicserélhető); 8,19 (d, J= 1,4 Hz, IH);

11,13 (s, IH, kicserélhető); 7,93 (d, J = 8,6Hz,

IH); 7,57 (dd,J = 8,6és 1,4 Hz, IH); 5,30 (széles s,

IH, kicserélhető); 3,83 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,10 (s, 9H).

juk elő a következő összetételű, parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt:

A 2. példa szerinti vegyület 10,0 mg/ml

N-metil-glükamin 19,5 mg/ml

Vízmentes dextróz 39,5 mg/ml

Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 1 ml

A találmány szerinti készítményekben hatóanyagokként felhasznált vegyületeket - az acilezett vegyületek kivételével valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sóit parenterális készítmények előállítása céljából vizes N-metil-glükamin-oldatban szolubilizáljuk. A hatóanyagra vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségű - vagy ha a hatóanyag nehezen szolubilizálható, egy mólekvivalens fölöslegben vett - N-metil-glükamint használunk. A parenterálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállításához a hatóanyagokat előnyösen kolinsóik formájában alkalmazzuk. Az oldat kívánt ozmózisnyomását ismert segédanyagokkal, például dextrózzal állítjuk be, majd a kapott oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a kívánt végtérfogatra hígítjuk.

A hatóanyag szolubilizálásához más aminbázisokat, így trometamint vagy 1-arginint is felhasználhatunk.

74. példa

Gyógyászati készítmény előállítása

A 73. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a készítmény előállításához a hatóanyagot kolinsója formájában használjuk.

72. példa

Gyógyászati készítmények előállítása Önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő, hatóanyagokként (1) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket:

(a) Tabletták:

50,0 mg/tabletta 223,75 mg/tabletta 6,0 mg/tabletta

15,0 mg/tabletta

2,25 mg/tabletta

3,0 mg/tabletta

Hatóanyag

Mannit (USP minőségű)

Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő Hidroxi-propil-metil-cellulóz (USP minőségű)

Magnézium-sztearát

A tablettákra kívánt esetben ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

(b) Kapszulák:

Hatóanyag

Mannit (USP minőségű)

Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát

10,0 mg/kapszula 488,5 mg/kapszula

15,0 mg/kapszula 1,5 mg/kapszula

Ezeket a készítményeket a humán gyógyászatban megelőző vagy gyógyító célú kezelésre használhatjuk.

73. példa

Gyógyászati készítmény előállítása

Ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állít- 60

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű piridazin-dionokat - a képletben

R³ hidrogénatomot, aminocsoportot, hidrazinocsoportot, hidroxilcsoportot vagy merkaptocsoportot jelent, és az

A-val jelölt gyűrű (la), (Ib), (Ic), (ld), (le), (If), (lg) vagy (Ih) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, ciklopropilcsoport vagy trifluormetil-, nitro-, -OR^d, -CO₂R^d, -CONR^d, -CN vagy -NR^d szubsztituenst hordozó 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletekben R^d hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az egyes R^d csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet -, az (I) általános képletű vegyületek R⁸COX' általános képletű acilezőszerekkel képezett mono-, di- vagy triacilezett származékait - a képletben

X' kilépő csoportot jelent, és

R⁸ jelentése

HU 211 149 A9 (1) hidrogénatom;

(2) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-12 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak:

(a) -CN, -OR^e vagy -COOR^e csoport, amelyekben

R^e jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben a benzolgyűrűn 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, vagy (b)-NR^f2 vagy -CONR^f2 általános képletű csoport, ahol az R^f csoportok jelentése egymástól függetlenül (1) az -NR^f2 általános képletű csoportban -R^h, -COR^hvagy -COOR^h általános képletű csoport, illetve (2) a -CONR^f2 általános képletű csoportban -R^h általános képletű csoport, ezekben a képletekben R^h jelentése az R^e csoport jelentésénél megadott, vagy az -NR^f2 vagy -CONR^f2 általános képletű csoportokban a két R^f csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez, (3) -NR^g2 általános képletű csoport, amelyben az egyes R^g csoportok az R^e csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelentik, vagy a két R^g csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez;

(2) -NR^ általános képletű csoport, amelyben az egyes R^g csoportok az R^e csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelentik, vagy a két R^g csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez;

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (Γ) vagy (I) általános képletű vegyületet vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza - a képletekben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport (ahol az adott esetben jelenlévő kettős vagy hármas kötést a kapcsolódás helyétől egy metiléncsoport választja el), vagy -COR⁸ általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése (1) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-12 szénatomos alkilcsoport, amelyhez adott esetben a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak:

(a) -CN,-OR^e vagy -COOR^e általános képletű csoport, amelyekben R^e jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil(1 -4 szénatomos alkilj-csoport, vagy (b) -NR^f2 vagy -CONR^f2 általános képletű csoport, ahol az R^f csoportok jelentése egymástól függetlenül (1) az -NR⁽2 általános képletű csoportban -R^h, -COR^h vagy -COOR*¹ általános képletű csoport, és (2) a -CONR^f2 általános képletű csoportban -R^h általános képletű csoport, ezekben a képletekben R^h az R^e csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, vagy az -NR^f2 vagy -CONRÉ általános képletű csoportokban a két R^f csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez;

(a) -CN, -OR^e vagy -COOR^e csoport, amelyekben

R^e jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben a benzolgyűrűn 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, vagy (b) -NR^f2 vagy -CONR^f2 általános képletű csoport, ahol az R^f csoportok jelentése egymástól függetlenül (1) az -NR^f2 általános képletű csoportban -R^h, -COR^h vagy -COOR^h általános képletű csoport, illetve (2) a -CONR^f2 általános képletű csoportban -R^h általános képletű csoport, ezekben a képletekben R^h jelentése az R^e csoport jelentésénél megadott, vagyaz -NR^f2 vagy

-CONR^f2 általános képletű csoportokban a két R^f csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez, (3) -NR$ általános képletű csoport, amelyben az egyes R^g csoportok az R^e csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelentik, vagy a két R^g csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 tagú telített gyűrűt képez;

3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagokként olyan (Γ), illetve (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák, amelyekben R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy -COR⁸ általános képletű csoportot jelent.

(3) piridilcsoport vagy piridil-( 1—12 szénatomos alkilj-csoport, vagy (4) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, hidrazinocsöpört vagy -OR⁹, -NHR¹⁰ vagy -SR⁹ általános képletű csoport, amelyekben

R⁹ jelentése (i) hidrogénatom;

(ii) adott esetben kettős vagy hármas kötést

HU 211 149 A9 tartalmazó 1-4 szénatoos alkilcsoport, ahol az adott esetben jelenlévő kettős vagy hármas kötést az alkilcsoporthoz kapcsolódó nitrogén-, oxigén- vagy kénatomtól egy metiléncsoport választja el, vagy (iii)-(CH₂)pCOOR^(: általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R^c hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R’°jelentése hidrogénatom vagy -(CH₂)_nCOOR^b általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R^b hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

(4) piridilcsoport vagy piridil-( 1—12 szénatomos alkiljcsoport, vagy (5) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1—4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport -; továbbá az (1) általános képletű vegyületek R^I2X általános képletű alkilezőszerekkel képezett mono-, di- vagy tri-alkilezett származékait - a képletben

X kilépő csoportot jelent, és

R¹² jelentése (1) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha az alkilcsoport telítetlen kötést tartalmaz, a telítetlen kötés és az alkilcsoport kapcsolódási helye között egy metiléncsoport van, (2) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 hidroxil-, ciano-, halogén, amino-, nitro-, 1-4 szénatomos alkilés/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, vagy (3) -(CH₂)_mCOOR^a általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 és 6 közötti egész szám, és

R^a hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent -; továbbá az (I) általános képletű vegyületek és felsorolt származékaik gyógyászatilag alkalmazható sói, a következő vegyületek kivételével:

(b) az A-gyűrű helyén (ia) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, a képletben R³-R⁷ hidrogénatomot jelent;

(c) az A-gyűrű helyén (la) általános képletű csopor43

HU 211 149 A9 tót és R³-R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület monoacetilezett, diacetilezett és dietilezett származéka; és (d) az A-gyűrű helyén (la) általános képletű csoportot, R⁴ és R⁵ helyén metoxicsoportot, R³, R⁶ és R⁷helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület.

4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként

R³ helyén hidrogénatomot vagy amino-, hidrazini-, hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, vagy az (I) általános képletű vegyületek mono- vagy diacilezett származékait, vagy az (I) általános képletű vegyületek vagy monovagy diacilezett származékaik gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák.

(4) piridilcsoport vagy piridil-( 1 —12 szénatomos alkilj-csoport, vagy (5) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 halogén-, amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxiszubsztituenst hordozó fenil-vagy fenil-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport -; vagy az (I) általános képletű vegyületek R^I2X általános képletű alkilezőszerekkel képezett mono-, di- vagy tri-alkilezett származékait - a képletben

X kilépő csoportot jelent, és

R¹² jelentése (1) adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltételeik, hogy ha az alkilcsoport telítetlen kötést tartalmaz, a telítetlen kötés és az alkilcsoport kapcsolódási helye között egy metiléncsoport van, (2) a benzolgyűrűn adott esetben 1-3 hidroxil-, ciano-, halogén, amino-, nitro-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil-(I—4 szénatomos alkiljcsoport, vagy (3) -(CH₂)_mCOOR^a általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R^a hidrogénatomot vagy 1—1 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy az (I) általános képletű vegyületek vagy felsorolt származékaik gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

5. (I) általános képletű piridazin-dinok - a képletben

R³ hidrogénatomot, aminocsoportot, hidrazinocsoportot, hidroxilcsoportot vagy merkaptocsoportot jelent, és az A-val jelölt gyűrű (la), (lb), (Ic), (ld), (le), (If), (lg) vagy (Ih) általános képletű csoportot jelent, amelyekben

R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, ciklopropilcsoport vagy trifluor-metil-, nitro-, -OR^d, COOR^d, -CONR^d2, -CN vagy -NR^d2 csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az utóbbi képletekben

R^d hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az egyes R^d csoportok jelentése azonos vagy eltérő lehet -; továbbá az (I) általános képletű vegyületek R⁸COX' általános képletű acilezőszerekkel képezett mono-, di- vagy triacilezett származékai - a képletben

X' kilépő csoportot jelent, és

R⁸ jelentése (1) hidrogénatom;

6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és mono- és diacilezett származékai.

7. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) és (I) általános képletű vegyületek.

8. A következő vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik:

(a) 7-klór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion;

(b) 7,9-diklór-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(c) 7-bróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion;

(d) 7,9-dibróm-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(e) 7-klór-9-metil-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(f) 7-bróm-9-metil-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(g) 7-klór-9-jód-2,3-dihidro-10-hidroxi-piridazino[4.5-b]kinolin-l ,4-dion;

(h) 7-bróm-9-etil-2,3-dihidro-1O-hidroxi-piridazino[4.5-b]kinolin-l ,4-dion;

(i) 7-klór-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin-l,4dion;

(j) 10-amino-2,3-dihidro-piridazino[4,5-b]kinolin1,4-dion;

(k) 9-etil-2,3-dihidro- 10-hidroxi-piridazino[4,5b]kinolin-l,4-dion;

(l) 9-klór-7-metil-2,3-dihidro- 10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(m) 3-acetil-1 -(acetil-oxi)-7-klór- 10-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on;

(n) 7-klór-10-hidroxi-l-(3-fenil-propionil-oxi)-piridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on, és (o) 3-acetil-l-(acetil-oxi)-7,9-diklór-lO-hidroxi-piridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on.

9. Eljárás az 5-8. igénypontok bármelyikében felsorolt vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az (I) általános képletű vegyületek alkilezett származékainak előállítására az (I) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében R¹²X általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben R¹² a kialakítandó R¹, illetve R² csoportnak megfelelő csoportot jelenti és X kilépő csoportot jelent -; vagy (b) az (I) általános képletű vegyületek acilezett származékainak előállítására az (I) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében R⁸COX' általános képletű acilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben X' kilépő csoportot jelent -; vagy (c) (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IV) általános képletű diésztereket - a képletben R¹³1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - hidrazinnal reagáltatjuk; vagy (d) (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IVa) általános képletű 2,3-bisz(hidrazino-karbonil)-kinolinokat gyűrűzárásnak vetjük alá; vagy (e) R³ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IVb) általános képletű vegyületeket hidrazinnal reagáltatjuk; vagy (í) alkilezett (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IV) általános képletű vegyületeket R’HNNHR² általános képletű szubsztituált hidrazin-származékokkal reagáltatjuk - a képletben R¹ és R² hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy legalább egyikük alkilcsoportot képvisel -; vagy (g) monoacilezett (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő diacilezett (I) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk; vagy (h) R³ helyén karboxi-alkil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R³ helyén (1-3 szénatomos alkil)-karboxialkil-amino-csoportot tartalmazó észtereket hidrolizáljuk;

és kívánt esetben az így kapott vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.

10. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.

11. Új vegyület, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.

12. Új eljárás az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.