CZ215992A3 - Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem - Google Patents
Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ215992A3 CZ215992A3 CS922159A CS215992A CZ215992A3 CZ 215992 A3 CZ215992 A3 CZ 215992A3 CS 922159 A CS922159 A CS 922159A CS 215992 A CS215992 A CS 215992A CZ 215992 A3 CZ215992 A3 CZ 215992A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- optionally substituted
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- -1 HS- Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APGFKFVPGXOPPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 APGFKFVPGXOPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFXWQVETLPVSY-UHFFFAOYSA-N 1,7-diaminoheptane-3,4,5-trione Chemical compound NCCC(=O)C(=O)C(CCN)=O YPFXWQVETLPVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSTZJLCGMDBFI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobenzoyl)piperidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCCC1 CDSTZJLCGMDBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMZXJZFHJJNSX-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1=O PVMZXJZFHJJNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=O)C=C1 LXPWGAZYJHUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBBCFWWSKOHTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VUBBCFWWSKOHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BDUUQZCESCRAAH-UHFFFAOYSA-O CC(C(NC(C(CC1=C2)C(C3=CC=CC=C3Cl)=O)NC1=C[S+]2C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=O)=O)Br Chemical compound CC(C(NC(C(CC1=C2)C(C3=CC=CC=C3Cl)=O)NC1=C[S+]2C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=O)=O)Br BDUUQZCESCRAAH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QRGYTVSAWMKSPJ-UHFFFAOYSA-O CC(C(NC(C(CC1=C2)C(C3=CC=CC=C3Cl)=O)NC1=C[S+]2C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=O)=O)N Chemical compound CC(C(NC(C(CC1=C2)C(C3=CC=CC=C3Cl)=O)NC1=C[S+]2C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=O)=O)N QRGYTVSAWMKSPJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- KCLIQZQSQDDXTB-UHFFFAOYSA-N NC(C(CC1=C2)C(C(C=CC=C3)=C3Cl)=O)NC1=C[S+]2C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=O Chemical compound NC(C(CC1=C2)C(C(C=CC=C3)=C3Cl)=O)NC1=C[S+]2C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=O KCLIQZQSQDDXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQLLUCKSSWNYKG-UHFFFAOYSA-N NCCC(=O)C(N)=O Chemical compound NCCC(=O)C(N)=O JQLLUCKSSWNYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)sulfanium Chemical compound C[S+](C)Cl WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009856 intestinal mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N isobutylbenzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1 KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Acylaminohetrazepinové deriváty s antagonistickým účinkem
proti PAF, způsob výroby téchto sloučenin a farmaceutické
prostředky, které tyto deriváty obsahují a které jsou
vhodné zejména pro zvýšení krevního tlaku, zejména při
šokových stavech, dále k uvolnění křečí průdušek, snížení
shlukování krevních destiček a v případě zánětlivých pochodů
Description
Vynález se týká nových hetrazepinových derivátů, substituovaných aminoskupinamiť způsobu výroby těchto látek a farmaceutickýcn prostředků s účinkem, antagonizujícím PAF, které tyto deriváty obsahují.
Dosavadní stav techniky
Hetrazepinové deriváty s účinkem, antagonizujícím účinek PAF již byly popsány v řadě evropských patentových spisů, například v EP 254 245, 323 924 a 407 955. Nyní bylo neočekávaně zjištěna, že nové hetrazepinové deriváty, které obsahují jako substituant acylaminoskupinu, mají daleka výhodnější farmakologické vlastnosti.
A
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové acylaminohetrazspinové deriváty obecného vzorce I
kde znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě substituovaný hydrpxyskupinou nebo atomem halogenu, dále cyklopropyl nebo cyklobutyl,
R2 znamená atom vodíku, methyl, trifluormethy1 nebo hydroxymethy1,
Rj znamená atom vodíku, methyl, trifluormethyl nebo hydroxy methyl,
R^ znamená fenyl, popřípadě mano- nebo polysubstituovaný, s výhodou v poloze 2 methylovým zbytkem, s výhodou atomem halogenu, zvláště chloru nebo bromu, nitroskupinou, alkoxyskupinou, s výhodou methoxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, dále pyridyl nebo thienyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu,
X znamená atom dusíku nebo skupinu -CH,
A znamená skupinu obecného vzorce a)
1«
H _ (a)
kde n = 1, 2 nebo 3, m = 1, 2 nebo 3, a m + n = 2, 3 nebo 4, nebo skupinu obecného vzorce b)
R5 - C - M - Z
(b) nebo skupinu obecného vzorce c)
R5 - C - N - Zn
S
(c) kde znamená skupinu -CH2 nebo -CH2-CH2-, přičemž v obecných vzorcích a), b) a c) znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, aryl, popřípadě substituovaný, CH2-aryl nebo CH2~CH2-aryl,
R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo benzyl, popřípadě substituovaný,
Z znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Zn znamená alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu, uvedené látky se mohou nacházet ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jejich směsí.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeni ny obecných vzorců la, Ib, lc a Id
(la)
(Ib)
(Ic)
(Id) kde
R^ znamená methyl,
R2 znamená atom vodíku nebo methyl,
Rj znamená atom vodíku nebo methyl,
R^ znamená o-cnlorfenyl,
R5 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný^ -Ch^-fsnyl, popřípadě substituovaný, thiofen, popřípadě substituovaný, furan, popřípadě substituovaný nebo pyridin, popřípadě substituovaný,
Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Z znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a s výhodou skupinu Cl·^,
Zn znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým řetězcem nebo jednoduchou chemickou vazbu, uvedené látky se popřípadě mohou nacházet ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo ve formě směsí těchto forem.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia
kde
| r2 | znamená | atom vodíku nebo methyl, |
| R3 | znamená | atom vodíku, |
| R4 | znamená | o-chlorfenyl, |
| R5 | znamená | skupinu |
kde znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halgenu nebo hydroxyskupinou, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl-S- o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu HS-, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylavé části, k = 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že k je vyšší než 1, mohou být symboly Ry stejné nebo různé,
R5 znamená skupinu
kde
Rg znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, uvedené látky se mohou nacházet ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerú a směsí těchto forem.
Výhodnými skupinami R^ v obecném vzorci la jsou skupiny obecného vzorce
<R7>k kde R? znamená atom vodíku, atom halogenu, methyl, ethyl, isobutyl, terc.butyl nebo methoxyskupinu, přičemž výhodnou polohou tohaio symbolu je poloha 4 fenylového kruhu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít střed asymetrie v diazepinovém kruhu v případě, že symboly R£ a R^jsou různě substituovány.
Směsi isomerních látek, které mohou být získány v průběhu výroby, je možno rozdělit na jednotlivé optická isomery tvorbou diastereomerů a pak známými postupy, například krystalizací, chromatografií nebo enzymatickými postupy. Je například možno užít kapalinové chromatografie při použití triacetátu celulózy jako stacionární fáze. Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají jednotlivé názvy zbytků následující význm:
Alkyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, který může být popřípadě substituován jedním nebo větším počtem atomů halogenu, s výhodou fluoru, přičemž tyto atomy mohou být stejné nebo různé, pojem nižší alkyl se užívá pra uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodnými alkylovými zbytky i v případě, že jde o části jiných zbytků jsou, pokud není výslovně uvedeno jinak, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl.
Ve sloučeninách podle vynálezu jsou alkylenové zbytky ve významu Z a ZR, připojující acylaminoskupinu (RjCONR^-) rovněž nezývány alkylovými skupinami, aby nedošlo k chybnému výkladu pojmu alkylen.
Cykloalkylovým zbytkem je obvykle nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, s výhodou methylovou skupinou, přičemž tyto substituenty mohou být stejná nebo různá. Příkladem uvedených zbytků mohou být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl a cyklohexenyl.
Fenylové zbytky mohou být například substituovány jedním nebo větším počtem alkylových zbytků, alkoxyskupin, nitroskupin, aminoskupin a/nebo jedním nebo větším počtem atomů halogenu, substituenty mohou být stejné nebo různé.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem aryl aromatická zbytky o až 10 atomech v kruhu, popřípadě mono- nebo polysubstituovaná, například fenyl, pyridyl, thienyl, furyl nebo naftyl, přičemž fenyl je výhodným zbytkem. Mení-li výslovně uvedeno jinak, jsou substituenty na těchto kruzích jeden nebo větší počet atomů halogenu nebo jeden nebo větší počet zbytků ze skupiny alkyl, alkoxyskuplna, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina a hydroxyskuoina, výhodnými substituenty jsou methyl, isobutyl, hydroxyskupina a trifluormethyl.
Substituovaný fenyl může například nést jeden nebo větší počet následujících substituentů: alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkylaminoskupina,;i dialkylaminoskupina, trifluormethyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, kyanoskuplna, nitroskupina, skupina -CQH, karboxylová skupina, karboxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, cyklopropyl, nydroxy skupina, -SH, S-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl.
Příkladem substituovaných fenylových zbytků mohou být
3- chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3-ethylfenyl, 4-propylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-butylfenyl, 4-terc.butylfenyl,
4- isobutylfenyl, 4-pentylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 2-propoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl a 2,3,4,5 ,'6-pentafluorfenyl.
Alkoxyskupinou je obvykle uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, vázaný přes atom kyslíku. Zvláště výhodná je alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku. Příkladem alkoxyskupin mohou být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, terč.butoxyskupina, pentoxyskupina, isopentoxyskupina, hexoxyskupina, isohexoxyskupina, heptoxyskupina,.isoheptoxyskupina, oktoxyskupina nebo isooktoxyskupina.
Při íarmakologických testech je možno prokázat, že PAF vyvolává křeče průdušek, snížení krevního tlaku, shlukování destiček a zánětlivé reakce. Ha průduškách dochází ke snížení jejich průchodnosti.
Tyto pokusně prokazatelné účinky PAF přímo nebo nepřímo prokazují možné účinky tohoto mediátoru při anafylaxi, při pathofysiologii bronchiálního asthmatu a obecně při zánětlivých pochodech.
Látek, schopných antagoniscvat účinky PAF je zapotřebí na jedné straně k osvětlení dalších pathofysiologických funkcí tohoto mediátoru u člověka i u jiných živočichů.a na druhé straně k léčení pathologických stavů a onemocnění, na jejichž vzniku se PAF účastní. Příkladem onemocnění, které je možno léčit podáváním antagonistů PAF, jsou zánětlivé pochody v průdušnici a v průduškách, jako akutní a chronický zánět průdušek nebo bronchiální astnma, zánětlivé pochody v ledvinách, jako glomerulonefritis, zánětlivé pochody kloubů, jako revmatická onemocnění, anafylaktické stavy, alergie a záněty na sliznicích, jako alergická rýma a na kůži, jako lupsnka, dále šokové stavy, způsobená sepsí, působením endotoxinů, nabo při spáleninách. Další důležitou indikací pro použití antagonistů PAF jsou poškození a záněty v oblasti žaludeční a střevní sliznice, například zánět žaludeční sliznice a obecně peptické vředy, zejména však žaludeční a dvanáctníkové vředy, dále je možno tyto látky použít při léčení thrombosy.
Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu použít také pro léčení následujících onemocnění: obstruktivní plicní onemocnění, hyperreaktivita průdušek, zánětlivá onemocnění dýchacího systému, například chronický zánět průdušek, fibrotická onemocnění dýchacího systému, například fibrosující alveolitis a syndrom intersticiální pneumonitidy, dále gynekologická onemocnění, jako dysmenorrhea, eklampsie v těhotenství, zvýšený krevní tlak v těhotenství, inhibice porodu, onemocnění srdečního a cévního systému, například polytrauma, anafylaxie, arteriosklerosa, onemocnění; spojená s defektní tvorbou cév, například v oku, dále gestosa EPH (edem, proteinurie a hypertense), zánětlivá a imunologická onemocnění , ovlivnění imunologického systému v případě transplantace cizorodých tkání, ovlivnění imunologického systému při leukémii, metastázách, například v případě zhoubného nádoru průdušek, dále mají sloučeniny podle vynálezu ochranný účinek na některé buňky a orgány, například mohou chránit nervovou tkáň v případě jaterní cirhozy, některé další tkáně při léčbě záření, mimoto je tyto látky možno užít v průběhu chirurgických zákroků a po nich a při nutnosti zavést mimotělní oběh, při syndromu OIC (disseminovaná intravasální koagulace), při transplantaci orgánů, pro snížení vedlejších účinků při léčbě některými látkami, při nichž dochází například i
i k anafylaktoidním oběhovým reakcím, po příhodách při použití kontrastních látek, při vedlejších účincích protinádorové léčby, v případě hemolytických uremických syndromů, u hepatorenálního syndromu, při inkompatibilitě při krevní transfusi, u selhání jater, například při hepatitidě, primární biliární cirhose a primární sklerozující cholangitidě, u otrav, například muchomůrkou zelenou, u parazitálních onemocnění, například vyvolaných hlísty a u autoimunologických onemocnění.
Uvedené látky je možno použít taká ke zlepšení funkce imunologického systému u AIDS, cukrovky, cukrovky mladistvých, u diabetické retinopathie, u šoku při komplikovaných poranění, šoků ze ztráty krve, v případě poruch nervového systému, jako jsou migréna, agarofobie (panické poruchy), u ischemií,. při roztroušené sklerose, u zánštlivých onemocnění střev, u ulcerativní colitis, v případě Crohnova onemocnění, při přetlaku v plicním oběhu a při chronické ischemická nedostatečnosti srdce. Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro léčbu pathologických změn ve složení krevních plynů, jako jsou acidosa respiračního původu nebo alkalosa metabolického původu. Látky, antagonizující účinek PAF je možno užít jako takové nebo spolu s anticholinergními látkami ke zlepšení složení krevních plynů v případě otrav, způsobených estery kyseliny fosforečné. Je známo, že antagonisty PAF je možno užít i jako takové nebo spolu s látkami, potlačujícími imunologickou odpověď, například s cyklosporiny nebo s FK-5Q6 k léčbě asthmatu, autoimunologických onemocnění a v případě transplantací, kde se nejen dosáhne zlepšeného účinku, avšak taká se sníží toxicita cyklosporinu nebo FK-506.
Bylo rovněž navrhováno použití antagonistů PAF spolu s antihistaminovými látkami. Pokud jde o pojem antihistaminů, je tento pojem vysvětlen v evropském patentovém spisu č. 345 931. Je rovněž známo, že látky, antagonizující účinek PAF, je možno použít spolu s betaz-mimetiky pro léčení bronchiálního asthmatu.
Interakce PAF s některými tkáňovými hormony (autocoidními hormony), lymfokiny a dalšími mediátory je rovněž známa. Látky, antagonizující PAF, jsou rovněž vhodná pro léčbu onemocnění, způsobených sníženou stimulací beta-receptorů v srdci nebo u onemocnění, která byla způsobena chybnou regulací beta-receptorů v srdeční oblasti, například při neadekvátní čerpací činnosti srdce v případě jeho akutního selhání, například po infarkcu srdečního svalu, u šoku nebo při chronických onemocnění srdeční a krevní soustavy, jako jsou nedostatečnost srdce spojená s mšstnáním, srdeční nedostatečnost po infarktu srdečního svalu a taká v případě ischemické kardiamyiopatie.
Uvedené látky je také možno užít v kombinaci, zvláště při těch indikacích, pro něž jsou vhodné sloučeniny, antagonizující účinek PAF. Například je možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s beta-adrenergními látkami, parasympatolytickými látkami, kortikosteroidy, antialergickými látkami, sekretolytickými látkami a antibiotiky. V případě, že se tyto látky kombinují s TNF (faktor nekrosy nádorů), je možno dosáhnout zlepšené snášenlivosti TNF, zejména podstatného zmírnění nežádoucích vedlejších účinků, takže je pak možno užít TNF v daleko vyšších dávkách než v případě, že se tato látka podává jednotlivě.
Pod pojmem kombinace se rozumí použití dvou účinných látek v oddělených farmaceutických prostředcích a v určitém časovém intervalu. V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podají spolu s beta-adrenergními látkami, je možno dosáhnout synergního účinku, například při broncholýze. Je také velmi vhodné podávat uvedené látky se sloučeninami, potlačujícími imunologickou odpověď·,, například s různými cyklosporiny.
Vodné roztoky, obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu jsou vhodné pro skladování orgánů, určených pro š
transplantaci. Obecně jsou látky, antagonizující účinek PAF vhodné jako přísada ke konzervované krvi a plasmě.
Nové sloučeniny podle vynálezu je m ožno podávat místně, perorálně, parsnterálně nebo ve formě inhalace. Sloučeniny jsou jako účinná složka obsaženy ve farmaceutických přípravcích obvyklého typu, například v prostředcích, které jsou tvořeny účinnou dávkou sloučeniny podle vynálezu a inertním farmaceutickým nosičem, může jít například o tablety, popřípadě opatřené povlakem, kapsle, prášky, roztoky, suspenze, aerosoly, určené k inhalaci, mazání, emulze, sirupy a čípky.
Dávka, použitá k léčebnému účelu nebo k profYlaxi závisí na povaze a na závažnosti onemocnění. Účinná dávka sloučenin podle vynálezu se v případě perorálního podání obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 200, s výhodou 10 až 30 mg (jde o jednotlivou dávku), v případě nitrožilního nebo nitrosvalového podání se jednotlivá dávka pohybuje v rozmezí 0,001 až 50, s výhodou 0,1 až 30 mg/dávka. V případě inhalace se užívají rozutoky, které obsahují 0,01 až 1,0, s výhodou 0,1 až 0,5 % hmotnostních účinné látky, je možno užívat také prášky a suspenze v tlakovém balení spolu se zkapalněným hnacím plynem.
Nové hetrazepinová deriváty podle vynálezu jsou velmi účinnými antagonisty PAF a ve srovnání s jinými diazepinoidními látkami, antagonizujícími PAF jsou výhodnější v následujících ohledech:
- neexistuje žádné spojení mezi antagonismem PAF a účinky, zprostředkovanými benzodiazepinovým receptorem,
- uvedené látky mají velmi debrou afinitu k receptoru PAF na promytých krevních destičkách a způsobují tady vyšší inhibici shlukování destiček po působení PAF než jiné, dosud používané látky,
- způsobují velmi dobrou innibici bronchokonstrilsce, vyvolaná PAF v dávce 30 mg/kg x minuta po perorálním i parenterálním podání u morčat, přičemž současná je výhodná velmi dlouhá doba působení, která je po perorálním podání u morčat delší než 15 hodin.
Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného působením PAF, může být prokázána následujícím způsobem;
Vzorky krve o objemu 200 ml byly odebrány z neuzavřená žíly pomocí injekční stříkačky z plastické hmoty, obsahující 3,3¾ roztok citronanu sodného. Krev byla odebrána zdravým mužům a ženám ve věkuil3/až 35 let, šlo o osoby, které neužívaly žádné láky, zejména ne aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé láky několik dnů před odběrem krve. Poměr roztoku citrátu sodného k objemu krve byl 1 : 9. Krev s citrátem sodným byla odstředěna ve zkumavkách z plastické hmoty při 1200 ot/min, 150 g, při teplotě místnosti celkem 20 minut, byla užita odstředivka 124 (Heraeus Christ).
Shlukování krevních destiček bylo měřeno in vitro metodou podle 3orna a Crosse, 19Ó3, za stálého míchání byl k TRP přidán PAF jako látka, vyvolávající shlukování. Při měření bylo uloženo do komůrky z plastické hmoty 0,8 ml TRP a 0,2 ml modifikovaného Tyrodova roztoku, jehož složení bude dále uvedeno. Každá z komůrek obsahovala jako míchadlo malý kovový špendlík, míchaní bylo prováděno rychlostí 1000 ot/min. Zkoumaná látka byla podána v objemu 10 mikrolitrů 2 až 3 minuty před vyooláním shlukování. Jako prostředí byl užit DMSO a voda nebo zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové. Kontrolní vzorky obsahovaly odpovídající objem těchto rozpouštědel. Po zaznamenání počáteční absorpce 2 až 3 minuty bylo vyvoláno shlukování — A přidáním 5 x 10 PAF (3achem Feinchemikalien) v objemu 10 mikrolitrů.
Modifikovaný Tyrodův roztok měl následující složení:
136,9 mM IJaCl, 2,68 mM KC1, 0,5 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 0,42 mM NaH2P0^, 5,55 mM glukosy a 11,9 mM NaHCQ-j.
Aby bylo možno vyhodnotit účinek jednotlivých látek, byla využita maximální hodnota při prvním shlukování. Maximální absorpce, vyvolaná látkou, která shlukování vyvolává, byla považována za 100 % a současně zjištována v paralelním vzorku ve druhém kanálu přístroje pro stanovení shlukování pro každý zkoumaný vzorek. Hodnota pro shlukování, jíž bylo dosaženo.působením zkoumané látky, byla vyjádřena v procentech kontrolní hodnoty. Tímto způsobem byly zakresleny křivky závislosti koncentrace a účinku ve všech případech při použití čtyř vzorků pro každou hodnotu a pak byly vypočítány také hodnoty IC5g, to znamená koncentraci, jíž je zapotřebí k dosažení 50¾ inhibice shlukování.
Vazba receptoru ^H-PAF na vitální krevní destičky člověka
V tomto pokusu byla stanovena kompetitivní interakce zkoumané látky, v tomto případě antagonistů PAF ve srovnání se známou interakcí radioaktivně značeného ^H-PAF v případě téhož receptářů. Pokusy byly prováděny při použití vitálních lidských thrombocytů. Krevní vzorky zdravých dárců byly zředěny pufrem AGO a odstředěny 15 minut při 160 g. Plasma, bohatá na destičky, byla čištěna chromatografií na Sepharose CL-23, k eluci byl užit pufr HEPES o pH 7,4 při 20 °C.
Definované množství, například 300 mikrolitrů suspenze destiček bylo inkubováno 90 minut při teplotě místnosti a smíseno s
a) 30 pM roztokem ^H-PAF v pufru,
b) 30 pM roztokem ^h-PAF, který současně obsahoval mikromolární roztok neznačeného PAF, «
I
c) 30 pM roztokem ^H-PAF a s roztokem zkoumané látky v různých koncentracích, po smísení s uvedenými roztoky bylo provedeno
a) stanovení celkové vazby,
b) stanovení nespecifické vazby.
Reakce byla zastavena filtrací ve vakuu. Filtry se zachycenými krevními destičkami byly smíseny se scintilační kapalinou a zbývající radioaktivita byla měřena pomocí počítače.
Specifickou vazbu je možno stanovit tak, že se od celkové vazby odečte nespecifická vazba. Stanoví se buď hodnota ICjg, to znamená ta koncentrace zkoumané látky, která způsobí náhradu 50 % radioaktivně značené látky, v tomto případě 3
H-PAF na receptoru, nebo se vypočítají hodnoty Ki z této hodnoty. Výpočet se obvykle provádí pomocí počítače, přičemž se vychází z vazných křivek. Hodnoty IC^g a Ki jsou měrou afinity zkoumané látky k receptoru. Nižší hodnoty udávají vyšší afinitu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
příklad vazba 5H-PAF
Ki (nM) la ¢-) isomer lb (+) isomer 2
2.9
1.9 71,0 -1,3
2,2
2.4
2.5
2.3
7.3 10,0
X
Z tabulky je zřejmé, že ve srovnání s 3-cyklopropylkarbonyl-6-C 2-chlorfenyl)-ll-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido-/4,3 : 4 ’,5 '/thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a/-1,4-diazepinem, jehož hodnotaipro vazbu Ki = 13 nM, jak je známo z evropského patentového spisu č. 367 11Q mají sloučeniny podle vynálezu podstatně výhodnější vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu je možno získat postupy, které jsou analogické známým postupům.
Hetrazepinová deriváty obecného vzorce I podle vynálezu, je možno získat postupy, které jsou samy o sobě známé.
Způsob výroby A
Sloučeniny obecného vzorce Ia s kondenzovanou heterocyklickou skupinou, obsahující dusík, je možno získat například tak, že se uvede do reakce odpovídajícím způsobem substi tuovaný halogenid kyseliny, zejména chlorid kyseliny obecného vzorce II
Hal kde má svrchu uvedený význam a Hal aeiamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce III R2 (III)
R
Analogické reakce byly popsány například ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 367 110.
Reakční složky je například možno uvést do reakce v inertním organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, chloroformu, dialkyletherech, například diethyletheru, terc.butylmethyletheru, tetrahydrofuranu, acetonu, methylethylketonu, benzenu, toluenu nebo dimetnylformamidu, s výhodou za přítomnosti organické nebo anorganické baze, jako triethyl aminu, pyridinu, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného. V případe, že se místo chloridu kyseliny obecného vzorce II užije volná kyselina nebo vhodný anhydrid, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti 1,1-karbonyldiiraidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo jiného kondenzačního činidla.
Sloučeniny obecného vzorce Ia je možno připravit taká podleinásledujíčího reakčního schématu, v němž R^ s výhodou znamená o-chlorfenyl a R^ s výhodou znamená methyl.
(druhý stupeň)
(třetí stupeň)
ux) lx x=n/ch (sedmý stupeň)
První stupeň:
Aminothiofen obecného vzorce IV se podrobí kondenzační reakci se sloučeninou obecného vzorce V za podmínek, které jsou samy o sobě známy, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce VI.
Provádí se například reakce v organickém rozpouštědle, jako toluenu, benzenu nebo xylenu za přítomnosti baze, například hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, nebo za přítomnosti nydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného. Reakci je rovněž možno provádět za přítomnosti inertního rozpouštědla, například dichlormethanu, dichlorethanu, tetrahydrofuranu, toluenu, benzenu, xylenu nebo dimethylformamidu, opět za přítomnosti baze, Icterá se volí ze skupiny hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydrid alkalického kovu, například hydrid sodíku nebo hydrid draslíku.
V případě, že R2 i R^ znamení atomy vodíku, provádí se reakce v tomto stupni s výhodou za použití chloridu kyseliny chloroctové a v případě, že R^ znamená methyl a R^ znamená atom vodíku, je výhodou reakční složkou obecného vzorce V bromid kyseliny 2-brompropionové. V případě, že R2 i R3 znamenají methylové zbytky, použije se k reakci s výhodou bromid kyseliny 2-brom-2-methylpropionové.
Qruhý stupeň:
V tomto stupni se provádí aminace při použití plynného amoniaku. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 30 až 100 °C bud tak, že se přímo smísí reakční složky, nebo je možno reakci provádět za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylacetátu, chloroformu, dichlormethanu, methanolu, ethanolu nebo pyridinu.
Třetí stupeň:
Cyklizace k získání diazepinonu obecného vzorce VIII se provádí postupy, které jsou samy o sobě známé, například v inertním rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru kyselá povahy, například kyseliny octové nebo silikagelu za současného azeotrooního odvádění vody, která se tvoří v průběhu cyklizace.
Čtvrtý stupeň:
Přeměna na thion obecného vzorce IX se provádí při použití sirníku fosforečného obvyklými postupy.
Pátý stupeň:
V tomto reakčním stupni se provádí syntéza kondenzované triazolové nebo imidazolové skupiny.
Postup se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce IX uvede dc reakce s halogenidem kyseliny nebo hydrazinem a pak halogenidem kyseliny, s výhodou chloridem kyseliny nebo s orthoesterem, v němž se váže skupina R^-CCQCH^)^.
Reakce thionu s halogenidem kyseliny se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například dioxanu, dimethy 1 formamidu, tetranydrofuranu nebo ve vhodném rozpouštědle typu uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi. Výsledný produkt se izoluje známým způsobem, například krystalizací.
Reakce thionu obecného vzorce IX s hydrazinem se provádí v inertních organických rozpouštědlech, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, halogenovaném uhlovodíku, jako methy- 24 lenchloridu nebo ve vhodných uhlovodících při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.
Reakce s halogenidem kyseliny obecného vzorce IX nebo s orthoesterem se provádí v inertním organickém rozpouštědle například v halogenovaném uhlovodíku, alifatickém etheru s přímým nebo cyklickým řetězcem, reakci je však taká možno provádět bez rozpouštědla. Výsledný produkt obecného vzorce Ia se izoluje známými postupy, například krystalizací.
Při výrobě hetrazspinů s kondenzovanou imidazolovou skupinou, v nichž X znamená skupinu CH se postupuje tak, že se uvede do reakce thion obecného vzorce IX s alfa-aminoaldehydalkylacetalam nebo s alfa-aminoketonalkylketonem obecného vzorce h2nch2cr]_(qch3)2 kde znamená atom vodíku, alkyl α 1 až 4 atomech uhlíku nebe cyklopropyl.
Analogické postupy pro syntézu acetalu nebo ketalu a analogický postup pro cyklizaci jsou popsány ve švýcarském patentovém spisu č. 530 099.
Šestý stupeň:
V tomto stupni se odštěpí ochranná skupina hydrolýzou známým způsobem, například zahříváním za přítomnosti hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, methanolátu sodného, methoxidu sodíku, ethoxidu draslíku nebo ethoxidu sodíku nebo taká methanolátu nebo ethanolátu sodného.
v němž A znamená některou
Způsob syntézy 3:
Sloučeniny obecného vzorce I, ze skupin
nebo
c)
R5 - C - N -
je možno získat analogickými postupy tak, že se uvede do reakce příslušný amin obecného vzorce I, v němž A znamená
H s reaktivními deriváty kyselin, zejmena s halogenidy obecného vzorce R^CO-halogen. Reakci je možno provádět v inertních organických rozpouštědlech při zvýšená teplotě.
Svrchu uvedená aminy je možno syntetizovat například způsobem, který byl popsán v evropských patentových spisech č. 230 942 a 254 245.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-(4-chlorbenzoyl)-6-(2-chlorfenyl)-8,ll-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 : 4 ', 5'/thieno/3,2-f//1,2,4/triazol/4,3-a/-l,4-diazepin
a) 4-cnlorbenzoylpiperidon
40,0 g, 0,26 molu 4-piperidonhydrochloridu ve formě monohydrátu a 33,6 g uhličitanu draselného se uvede do suspenze ve 300 ml tetrahydrofuranu. Pak se přidá 45,4 g 4-chlorbenzoyl chloridu za míchání a směs se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se zahřeje na 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se neutralizuje 2M kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahuje dichlormethanem. 2 organické fáze se získá 33 g viskosního oleje po odpaření extrakčního činidla.
1H-NMR (C0Cl3): 7,40 <4H, s, aryl-H), 3,34 (4H, m, N-(CH2)2),
2,50 (4H, m, (GH2)2C=0).
b) 2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(4-chlorbenzoyDtetrahydropyrido/2,3-c/-thiofen
Směs 16 g, 70 mmol benzoylpiperidonu, 12,7 g o-chlorkyanoacetofertonu a 2,3 g síry v 50 ml dimethylformamidu se smísí s 5 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 60 až 70 °C. Pak se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Pak se směs oromyje vodou, organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří do sucha. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se získá 17 až 13 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalků s teplotou tání 203 až 210 °C.
1HHMR (COCl-j): 7,63 - 7,19 (10H, m, aryl-H, NH2), 4,45 (2H, (Π, N-CH2), 3,51 (2H, m, N-CH2-CH2-), 1,31 (2H, m, tl-CH2CH2-).
c) 2-(2-brompropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(4-chlorbenzoyl )tetrahydropyrido/2,3-c/-thiofen
17,0 g, 39 mmol aminoketonu se rozpustí ve 170 ml dichlormethanu, pak se přidá 4,1 ml pyridinu a pak se přidá po kapkách ještě 9,3 g chloridu kyseliny 2-brompropionové za stálého míchání, přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 20 až 25 °C. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se směs odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99 : 1. Po odpaření elučníno činidla se z eluátu získá 13 g výsledného produktu ve formě krystalické pevné látky s teplotou tání 180 až 132 °C.
1H-IIMR (C0Cl3): 12,30 (1H, s, NH-C = O), 7,57 - 7,19 (3H, m, aryl-H), 4,62 (2H, m, N-CH2), 4,67 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CH^)
3,56 (2H, m, FJ-CH2CH2), 1,99 (3H, d, 0 = 7 Hz, CH-CH^), 1,94 (2H, m, M-CH2-CH2-).
d) 2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(4-chlorbenzoyDtetrany dropy rido/2,3-c/thiofen
13,0 g aminopropionylketonu se zahřívá v autoklávu na teplotu 100 °C spolu s 20 ml ethylacetátu, 15 ml dichloretnanu a 2 g kapalného amoniaku po dobu 1 hodiny při tlaku
1,2 až 1,3 MPa. Pak se reakční směs odpaří, odparek se rozpustí v dichlarmathanu, roztok se promyje vodou a organická fáze se po oddělení obou fází vysuší. Pak se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá 16 g výsledného produktu ve formě amorfního odparku, který je možno přímo použít pro další reakci.
e) 3-(4-chlorbenzoyl)-6-(2-chlorfenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 : 4 ',5'/thieno/3,2-f//1,4/-diazepin-9-on g surového aminopropionylaminoketonu se smísí s
250 ml toluenu a 100 g silikagelu a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem při použití separátoru vody. Směs se zchladí, zfiltruje se za odsávání a zbytek sa extrahuje třikrát, vždy 200 ml vroucího methanolu Methanolové extrakty se spojí a odpaří a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se odpaří a odparek se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se získá 6 g výsledného produktu ve formě krystalků s teplo tou tání 253 až 260 °C.
f) 3-(4-chlorbenzoyl)-6-(2-chlorfenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyridol/4,3 : 4',5'/thieno/3,2-f//1,4/diazepin-9-thion mmal diazspinu, připraveného v předchozím stupni, ml diethylenglykoldimethyletheru (diglyme) a 1,7 g hydrogenunličitanu sodného se smísí s 2,5 g sirníku fosforečného za míchání a směs se dále míchá 1,5 hodiny při teplotě 65 až 7oj°C. Pak sa reakční směs vlije do směsi vody a ledová drti, výsledná směs se zfiltrujs za odsávání a získané krystalky se rozpustí ve směsi dichlormeťnanu a methanolu. Po opakovaná filtraci se směs odpaří, zbývající voda se oddestilujs azeotropním způsobem s toluenem a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi methanolu a dichlormetnanu jako elučního činidla. Tímto způsobem se z aluátu získá 3,1 g výsledného produktu ve formě žlutých krystalků s teplotou tání 233 °C.
g tohoto thionu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,32 g hydrazinhydrátu. Směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří do sucha ve vakuu a odparek se smísí s etherem, čímž dojde ke krystali zaci. Získá se 2,2 g krystalků s teplotou tání 170 až 175 °C. Tyto krystalky se 1 hodinu zahřívají na teplotu varu pod zpět ným chladičem ve směsi 20 ml alkoholu a 1,2 ml ethylorthoacetátu. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje. Tímto způsobem se získá 2,2 g výsledného produktu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky s teplotou tání 269 až 271 °C.
Tutéž sloučeninu je možno získat také tím způsobem, že ss 4,5 g 3-(4-chlorbenzoyl)-6_(2-cnlorfenyl)-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 . 4 ',5'/thieno/3,2-f/1,4-diazepin-9-onu míchá s 80 ml absolutního dioxanu a 10,5 g chloridu fosforečného 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se k reakční směsi přidá 15 g hydrazidu kyseliny octové (imid chlorid) a směs se míchá ještě 30 minut. Pak se směs opatrně odpaří, odparek se smísí s vodou a z výsledného roztoku se produkt extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí a vý30 sledná látka s přímým řetězcem se získá ve formě tmavě červených krystalků. Pak se provádí cyklizace zahřátím s 10 g oxidu křemičitého v 50 ml toluenu, čímž se získá výsledný produkt.
1H-ilMR (QMSQ-d^): 7,65 - 7,19 (3H, m, aryl-H), 5,03, 4,67 (2H, m, ll-CH2), 4,34 (IH, qu, J = 7 Hz, CH-CH-j), 4,05, 3,36 (2H, m, ll-CH2CH2-), 2,59 (3H, s, triazol-CH-j), 2,19, 1,50 (2H, m, N-CH2CH2), 1,33 (3H, d, 0 = 7 Hz, -CH-CH-j).
Oddělení enanciomerů při použití chirálního sloupce g racemátu se rozpustí ve 25 ml směsi cyklohexanu a dioxanu v objemovém poměru 1 : 1 (ultrazvuková lázeň). Pak se získaný roztok nanese na vrchol sloupce Chiraspor se středním průměrem částic 5 mikrometrů (E. Merck, Darmstadt) a sloupec se vymývá opakovaně směsí cyklohexanu a dioxanu.
Po úplném oddělení enanciomerů se roztoky podrobí preparativnímu zpracování. V prvním získaném eluátu se nechází isomer (la) s optickou otáčivostí /alfa/g + 36,3 v methanolu, z druhého eluátu se získá isomer(lb) s optickou otáčivostí /alfa/g° - 36,3° v methanolu.
Příklad 2
3-(4-isobutylbenzoy1)-6-(2-chlorfeny1)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 . 4',5'/thieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a/-l,4-diazepin
a) Vychází se z H-acetylpyridonu, z něhož se nejprve syntetizuje 3-acety1-6-(2-chlorfenyl)-3-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 : 4,5//3,2-f/-l,4-diazepin-9-on analogickým způsobem jako v příkladu 1. Z této lát ky se pak získá 3-thioacetyl-6-(2-chlorfenyl)-3,ll-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 : 4',5 '/thieno31 /3,2-f/-1,2,4-triazol/4,3-a/-l,4-diazepin ve formě krystalků s teplotou tání 290 až 291 °C.
1H-NMR (CDCl-j): 7,53 - 7,10 (3H, m, aryl-H), 5,06, 4,67 (2H, m, N-CH2-), 4,30 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CH-j), 3,64,
3,39 (2H, m, N-CH2CH2-), 2,63 (3H, s, CH-j-triazol), 2,50 (2H, d, 0 = 6 Hz, CH2-CH), 2,21, 1,37 (2H, m, ll-CH2CH2-),
2,12 (3H, d, J = 7 Hz, CH-CH-j), 1,39 (1H, m, CH(CH3)2), 0,90 (ÓH, d, 0 = 7 Hz, CH(CH3)2).
Analogickým způsobem jako v evropském patentovém spisu č. 204 245 (Boehringer) je z uvedené látky možno získat nor-derivát 6-(2-chlorfenyl)-3,ll-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 : 4 ',5'/tnieno/3,2-f/-1,2,4-triazol/4,3-a/-l,4-diazepinu saponifikací působením methanolového roztoku hydroxidu draselného, produkt se získá ve formě krystalků s teplotou tání 205 až 207 °C.
g, 39 mmol tohoto nor-derivátu se rozpustí nebo uvede do suspenze ve 250 ml směsi dichlormethanu a triethylaminu. Pak se za míchání a chlazení ledem po kapkách přidá při teplotě 10 až 15 °C celkem 7,7 g 4-isobutylbenzoylchloridu a směs se ještě 30 minut míchá. Pak se směs promyje vodou, organická fáze se oddělí, částečně se odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi dichlormathanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla.
Po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a etheru se získá
12,5 g výsledného produktu ve formě krystalické látky s teplotou tání 243 až 250^0. 4-isobutylbenzoylchlorid je možno syntetizovat způsobem, který bude dále uveden.
1H-NMR (COClj): 7,56 - 7,20 (4H, m, aryl-H), 5,07, 4,47 (2H, m, U-CH2), 4,30 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CH^, 3,75, 3,40 (2H, m, N-CH2CH2), 2,74 (1H, m, CH-C=0), 2,69 (3H, s, 0Η?-triazol), 2,19, 1,74 (2H, m, H-CH^CH-pp.
b) 4-isobutylbenzaldehyd
134 g isobutylbenzenu se smísí v autoklávu s 206 g benzenu a 145,5 g chloridu hlinitého a směs se nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem při tlaku 0,2 až 0,3 MPa. Pak se pod tlakem přivádí oxid uhelnatý tak dlouho až tlak dosáhne hodnoty 3,5 až 4,0 MPa, načež se směs míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Pak se reakční směs vlije do 1 kg ledové drti, organická fáze se oddělí, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, pak vodou a roztokem hydrogenunličitanu sodného, načež se směs odpaří. Odparek se pak destiluje a z hlavní frakce s teplotou varu^,. 122 až 125 °C se získá-100 g výsledného produktu, výtěžek je 61,6 % teoretického množství.
1H-UMR (COClj): 9,99 (1H, s, CH=0), 7,77, 7,23 (4H, 2d,
J = 9 Hz, aryl-H), 2,55 (2H, d, 0 = 6 Hz, CH2-CH), 1,90 (1H, m, CH2-CH-), 0,92 <6H, d, 0 = 7 Hz, CH(CH3)2).
c) Kyselina 4-isobutylbenzoová g aldehydu, připraveného svrchu uvedeným způsobem se smísí s 560 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Pak se za energického míchání postupně přidává 24 g manganistanu draselného. Pak se směs míchá ještě dalších 12 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje za odsávání přes vrstvu infusoriové hlinky afiltrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvoří se krystalky, které se odfiltrují za odsávání a usuší. Tímto způsobem se získá 16 až 17 g výsledného produktu ve formě krystalické pevná látky s teplotou tání 133 až 140 °C.
d) 4-isobutylbenzoylchlorid
16,2 g^karboxylové kyseliny, připravená svrchu uvedeným způsobím se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu spolu s 50 ml benzenu a 7,5 ml čistého thionylchloridu. Po odpaření rozpouštědla se odparek destiluje ve vakuu, teplota varu^g je 139 až 141 °C. Tímto způsobem se získá 12 az 13 g výsledného produktu.
Příklad 3
6-(2-chlorfenyl)-4H-l-methyl-3-/íl-(4-chlorfenylkarbonyl)-U-methyl-3-aminopropyl/thieno/3,2-f//l,2,4/triazol/4,3-a//l,4/diazepin
6-(2-chlorfenyl)-4H-3-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-l-methylthieno/3,2-f//1.2.4/triazol/4,3-a//1.4/diazepin se zahřívá 4 až 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem v systému, který obsahuje hydroborát sodíku, terč.butanol a methanol, ukončení redukce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako elučního činidla, výsledný alkohol sa nechá překrystalovat z acetonu a pak se převede na odpovídající mesylát v dicnlormethanu působením směsi chloridu kyseliny methansulfonová a trietnylaminu. Mesylát se pak uvede do reakce s metnylaminem v průběhu 3 hodin při teplotě 120°C při tlaku 1,14 MPa a výsledný N-methyl-3-aminopropylový derivát se převede na požadovaný amid ve směsi pyridinu a dioxanu při použití 4-chlorbenzoylchloridu. Ve výtěžku 50 % se získá výsledný amid jako jasně žlutý amorfní prášek.
(CDCl-j): 7,52 - 7,19 (3H, m, aryl-H), 6,43 (1H, s, tniofen-H), 4,92 (2H, s, CH2-7 kruh), 3,36 (2H, m, H-CH2),
2,36 (3H, s, M-CH5) , 2,34 (2H, m, fl-CH2-CH2-CH2-), 2,69 (3H, s, CH-j-triazol), 1,99 (2H, m, M-CH2-CH2-CH2-).
i
- 34 Příklad 4
6-( 2-chlorfenyl)-4H-l-methyl-3-/ll-(4-chlorfenylkarbonyl)-N-ethylaminomsthyl/thisno/3,2-f//l,2,4/triazol/4,3-e//1.4/diazepin
Vychází ss z 6-(2-chloríenyl)-3-formyl-4H-l-methylthieno/3.2-f//1.2.4/triazol/4.3-a//1.4/diazepinu a ethylaminu, čímž sa získá jako meziprodukt 6-(2-chlorfenyl)-4H-l-methyl-3-(N-ethyl)-aminomethylthieno/3.2-f//1.2.4/triazol/4.3-a//l.4/diazepin reduktivní aminací v methanolu za přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru za kvantitativního příjmu vodíku při teplota místnosti, reakční doba je 3 hodiny. Tímto způsobem se ve výtěžku 43 % získá výsledný produkt jako krystalická pevná látka s teplotou tání 153 až 155 °C po překrystalování z diisopropyletheru.
Tento meziprodukt se pak uvede do reakce s 4-chlorbenzoyl chloridem ve směsi pyridinu a dioxanu a reakční směs ss pak čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 65 ?s získá výsledný produkt jako jasně žlutý amorfní prášek.
1H-ÍJMR (CDClj): 7,50 - 7,22 (3H, m, aryl-H), 6,61 (lil, s, thiofen-H), 4,95 (2H, s, CH2-7-kruh), 4,63 (2H, s, N-CHp,
3,30 (2H, m, U-CH2-CH3), 2,74 (3H, s, CH-j -triazol), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz, N-CH2-CH3).
Způsoby, které byly obecně popsány v příkladech 1 a 2 je možno analogicky získat také následující sloučeniny obec ného vzorce la, v nichž znamená o-chlorfenyl a R-j a R5 mají význam, který je shrnut v následující tabulce spolu s teplotami tání uvedených produktů.
O (Ia)
CH iR.
CH
Ct-CH2CH.
CH.
ch3
FH·
CH.
teplota tání °C
258-259°C .33 -
ZCHR.
teplota tání QC
CH.
2A5-2Λ7
GHch3
CH.
188-190’C
CH.0
CH.
.0-0CH3
ar
CH-
CH,
CH.
CH.
210-212’C
R
Cl ?
Cl
teolota tání °C
| č. | R5 | R2 | R3 |
| ch3 | |||
| 56 | CHj | H | CH3 |
| 57 | / l | H | H |
| 58 | JJ | H | CH3 |
| 59 | CH3 “VZCH3 | H | H |
| ^ch3 | |||
| 60 | o-/V CH3-7 \=/ CH3 | H | CH3 |
| 61 | cii> | H | H |
| 62 | cyt | H | CH |
| 3~\ | ó | ||
| Cl | |||
| 63 | ) 1 | H | H |
| 64 | Cl | H | ch3 |
| 65 | YV | H | H |
| Cl | |||
| 66 | —Y ci y | H | ch3 |
| ch3 |
teplota tání °C
-42 --
| č. - | *5 | R2 | R3 |
| 67 | CF3-O- | H | CH3 |
| 68 | II | H | H |
| 69 | II | ch3 | CH3 |
| 70 | Cb | H | H |
| 71 | 11 | H | CH3 |
| 72 | II | ch3 | ch3 |
| 73 | (CH3)3C- | H | ch3 |
| 74 | II | H | H |
| 75 | II | ch3 | CH3 |
| 76 | (CH3)2CH- | ch3 | ch3 |
| 77 | II | H | ch3 |
teplota tání °C
305-307’C
248-250’C
255-257’C
225-226’C
| Č . | R5 | R2 | R3 | teplota tání °C |
| 78. | CH3-O- | ch3 | CH3 | |
| 79 | 1 I | H | H | |
| 80 | ch3 | CH3 | ||
| 81 | C 2 H5 OR | H | H | |
| 82 | 1 1 | H | ck3 | 255-256’C |
| 83 | 1 1 | ch3 | ch3 | |
| /^=\ | ||||
| 84 | ch3 | Cíi3 · | ||
| 85 | 1 1 | H | H | |
| 86 | Cl O | H | ch3 | NMR |
| 87 | 1 I | H | H | 178-180 |
| 88 | 11 | ch3 | CH3 | 242 - 247 |
. 44 r
| R5 | R2 | R3 | teplota táni °Π |
| H | ch3 | NMR 260- 262 | |
| 1 1 | H | H | |
| t L | ch3 | CH3 | |
| (CH3)2 CH-CH2^H | H | H | 242-243 |
| 1 1 | H | CH3 | NMR 245-247 |
| I 1 | ch3 | ch3 | |
| ch3 | |||
| CH3 | |||
| & | CH3 | ch3 | |
| H | ch3 | NMR 305-307 | |
| 1 I | ch3 | ch3 | |
| F F \_/ | |||
| ch3 | CH3 | ||
| /—\ | |||
| Γ r |
NMR
268
I
V tabulce 1 je u některých látek pod teplotou tání uveden symbol !IMR. Příslušné spektrum těchto látek z tabulky 1 bude dále uveden.
Příklad 2
1|-í-í1MR (OMSQ-dg): 7,31 - 7,09 (7H, m, aryl- a thiofsn-H),
5,06, 4,31 (2H, m, H-CHp, 4,34 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CH-j),
3,34 (2H, m, M-CHgCH^), 2,59 (3H, s, CH^-triazol), 2,27, 1,60 (2H, m, H-CH9CH2-), 1,39 (3H, d, 0 = 7 Hz, CH-CH-j).
Příklad 3 (DMS0-d6): 7,33 , 7,02, 6,63 (3H, 3 m, furan-H),
7.59 - 7,30 (4H, m, aryl-H), 5,09 , 4,77 (2H, m, ll-CHp,
4,26 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CHj), 4,02, 3,36 (2H, m, N-CH?-CH2-),
2.59 (3H, s, CHjtriazol), 2,27, 1,60 (2H, m, N-CH2CH2-),~1,33 (3H, d, J = 7 Hz, CH-CH-j).
Příklad 20 1H-NMR CDMSa-dó): 7,53 - 7,12 (311, m, aryl-H), 4,97, 4,65 (2H, m, H-CH2), 4,34 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CHj), 3,33 (2H, m, H-CH2CH2-), 2,53 (3H, s, CH^-triazol), 2,33 (3H, s, CH^-aryl), 2,19, 1,49 (2H, m, H-CH2CH2-), 1,33 (3H, d, 0 = 7 Hz, ch-ch3).
Příklad 25 1H-HMR (0MS0-d6): 7,55 - 7,19 (3H, m, aryl-H), 4,96, 4,63 (2H, m, N-CH2), 4,34 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CHp, 3,33 (2H, m, M-CH2CH2), 2,53 (3H, s, CH-j-triazol), 2,20, 1,51 (2H, m, N-CH2CH2-), 1,33 (3H, d, 0 = 7 Hz, CH-CH-j), 1,29 (9H, s, C-(CH3)3).
Příklad 29 1H-HMR (Oi-ISO-dg): 7,57 - 6,91 (3H, m, aryl-H), 4,36, 4,63 (2H, m, í1-CH2), 4,33 (1H, qu, 3 - 7 Hz, CH-CH-j), 3,73 OH, s, QCH3), 3,32 (2H, m, H-CI l2CI l?-), 2,53 (3H, s, CHj-triazol), 2,23, 1,51 (2H, m, H-C!I2CH2), ΐ,33 OH, d, 3 = 7 Hz, CH-CH-j).
Příklad 57 ^H-iJMR (DMSO-dg): 7,53 - 7,16 (3H, m, aryl-H), 4,96, 4,65 (2H, m, N-CH2), 4,34 (1H, qu, 3 = 7 Hz, CH-CH^), 3,32 (2H, m, M-CH2-CH3), 2,53 (3H, s, CHj-triazol), 2,19, 1,51 (2H, m, M-CH2CH2-), 1,33 (3H, d, 3 = 7 Hz, CH-CH3), 1,13 (3H, t, = 7,5 Hz, -CH2-CH3).
Příklad 69
| 1H-ÍIMR | (DMSO-dg): | 3,60, 7, | 24 (4H, | rn, pyridin-H), | 7,50 - 7,28 |
| (4H, m, | aryl-H), 4 | ,34, 4,67 | (2H, m, | ll-CH2), 4,36 | (1H, qu, |
| 3 = 7 H | z, CH-CH3), | 3,61, 3, | 40 (2H, | m, ll-CH2-CH2-) | , 2,53 |
| (2H, s, | triazol-H) | , 2,21, 1 | ,67 (2H, | m, H-CH2CH2-) | , 1,93 |
| OH, d, | 3 = 7 Hz, | ch-ch3). | |||
| Příklad | 73 |
1H-HMR (COC13); 7,53 - 7,19 (4H, m, aryl-H), 4,99, 4,55 (2H, m, !I-CH2-), 4,23 (1H, qu, 3 = 7 Hz, CH-CH3), 3,36,
3,42 (2H, m, fl-CH?CH2-), 2,63 (3H, s, CH3-triazol), 2,13 (3H, d, 3 = 7 Hz, CH-CH3), 2,15, 1,75 (2H, m, U-CH2CH2),
1,25 (9H, s, C(CH3)3).
Příklad 32 1H-HMR (DMSO-dg): 7,53 - 7,16 (3H, m, aryl-H), 4,96, 4,65 (2H, m, U-CH2), 4,34 (1H, qu, 3 = 7 Hz, CH-CH-j), 3,32 (2H, m, M-CH2CH2-), 2,63 (2H, qu, 3 = 7,5 Hz, -CH2-CH3), 2,53 (3H, s, CH3-triazol), 2,19, 1,51 (2H, ni, il-CH2CH7-), 1,33 (3H, d, 3 = 7 Hz, CH-CI13), 1,13 (3H, t, 3 = 7,5 Hz, -CH?-CH3)
Příklad 36 1H-NMR (CDClj): 7,57 - 7,19 (3H, m, aryl-H), 5,06, 4,65 (2H, m, M-CH2), 4,23 (1H, qu, 3 = 7 Hz, CH-CHj), 3,37 (2H, mr N-CH2CH2-), 2,63 (3H, s, CH-j-triazol), 2,13, 1,73 (2H, m, M-CH2-CH2-), 2,12 (3H, d, 3 = 7 Hz, CH-CHj).
Příklad 39 1H-MMR (0MS0-dó): 3,00 - 7,31 (3H, m, aryl-H), 5,02, 4,70 (2H, m, N-CH2), 4,33 (1H, qu, 3 = 7 Hz, CH-CHj), 3,32 (2H, m, M-CH2CH2), 2,61 (3H, s, CHjtriazol), 2,20, 1,49 (2H, m, M-CH2CH2-), 1,33 (3H, d, 3 = 7 Hz, CH-CHj).
Příklad 92 •h-l-NMR (CDC13): 7,53 - 7,10 (3H, m, aryl-H), 5,06, 4,67 (2H, m, H-CH2-), 4,30 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CHj), 3,64, 3,39 (2H, m, M-CH2CH2-), 2,63 (3H, s, CHj-triazol), 2,50 (2H, d, = 6 Hz, CH2-CH), 2,31, 1,37 (2H, m, ÍJ-CH2CII2-), 2,12 (3H, d, 3 = 7 Hz, CH-CH3), 1,39 (1H, m, CHCCHpp, 0,90 (6H, d, = 7 Hz, CH(CH3)2).
Příklad 97 1H-NMR (DMSO-dó): 7,39 - 7,23 (3H, m, aryl-H), 5,06, 4,70 C2H, m, M-CH2), 4,34 (1H, qu, 0 = 7 Hz, CH-CHj), 3,33 (2H, m, 2,62 (3H, s, CH^-triazol), 2,20, 1,49 (2H, m,
M-CH2Cii2-), 1,33 (3H, d, 0 = 7 Hz, CH-CH^).
Analogickým způsobem jako při syntéze 3, tak jak byla svrchu popsána v příkladech 3 a 4, je možno získat také sloučeniny následujícího obecného vzorce, v němž R^ znamená methyl, R-j znamená atom vodíku, R^ znamená o-cnlorfenyl, R^ znamená
4-chlorfenyl a X, Z, R2 a R^ mají význam, který je uveden v následující tabulce:
| Z | R2 | R6 | X |
| -ch2- | -ch3 | Et | N |
| -ch2- | -cn3 | Pr | N |
| -(CH2>3 | -cn3 | Me | N |
| -(CH2)3- | CH3 | Me | H |
| -<ch2>3 | -H | Pr | CH |
| -<ch2>7 | -H | Me | N |
| -<CH2>7- | CH3 | Me | N |
| -(¾) 7- | ’CH3 | Me | CH |
Et = Ethyl Pr = n-Propyl Me = Methyl
Galenická prostředky
Příklad a)
Tablety s obsahem 10 mg sloučeniny 3
| složka | množství |
| účinná složka | 10,0 |
| kukuřičný škrob | 57,0 |
| laktosa | 43,0 |
| polyvinylpyrrolídon | 4,0 |
| stearan hořečnatý | 1,0 |
120,0
Způsob výroby
Účinná složka, kukuřičný škrob, laktosa a polyvinylpyrrolidon se smísí a zvlhčí vodou. Vlhká směs se protlačí sítem o 1,5 mm širokých otvorech a pak se suší oři teplotě 45 °C. Suchý granulát se protlačí sítem s průměrem otvorů 1,0 mm a pak se smísí se stearanem hořečnatým. Výsledná směs se pak lisuje na tabletovacím lisu při použití forem s průměrem 7 mm, tablety jsou opatřeny dělicí rýnou. Hmotnost jedné taolety je 120 mg.
Sloučenina 3 = 3-(4-chlorbenzoyl)-6-(2-chlorfenyl)-3,ll-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-pyrido/4,3 : 4',5'/thieno/3,2-f//l,2,4/-triazolo/4,3-a/-l,4-diazepin
Příklad b)
Povlákaná tablety s obsahem 5 mg sloučeniny 3
| složka | množství v mg |
| sloučenina 3 | 5,0 |
| kukuřičný škrob | 41,5 |
| laktosa | 30,0 |
| polyvinylpyrrolidon | 5,0 |
| stearan hořečnatý | 0,5 |
| Způsob výroby | 30,0 mg |
Účinná sloučenina, kukuřičný škrob, laktosa a polyvinylpyrrolidon ss důkladně promísí a směs se zvlhčí vodou. Pak se vlhká směs protlačí sítem s průměrem ok 1 mm, usuší se při teplotě 45 °C a pak se suchý granulát znovu protlačí tímtéž sítem. Pak se ke směsi přidá stearan hořečnatý a z výsledné směsi se na tabletovacím stroji lisují konvexní jádra tablet s průměrem 6 mm. Takto získaná jádra tablet se pak povlékají známým způsobem povlakem, který je v podstatě tvořen cukrem a mastkem. Takto získaná povlákaná tablety se leští pomocí vosku. Hmotnost výsledných tablet je 130 mg.
Příklad c)
Tablety s obsahem 53 mg sloučeniny 3
| složka | množství |
| sloučenina 3 | 50,0 |
| fosforečnan vápenatý | 70,0 |
| laktosa | 40,0 |
| kukuřičný škrob | 35,0 |
| polyvinylpyrrolidon | 3,5 |
| stearan hořečnatý | 1,5 |
| 200,0 mg |
sloučenina 3 kukuřičný škrob stearan hořečnatý
Způsob výroby:
Sloučenina 3, fosforečnan vápenatý, laktosa a kukuřičný škrob se stejnoměrně provlhóí vodným roztokem oolyvinylpyrro lidonu. Výsledná hmota se protlačí sítem s průměrem ok 2 mm, načež se suší při teplote 50 °C proudem vzduchu, načež se znovu protlačí sítem. Po přidání stearanu hořečnatáho se granulát lisuje na tabletovacím stroji na tablety.
Příklad d)
Kapsle s obsahem 50 mg sloučeniny 3 složka množství v mg
50,0
263,5
1,5
320,0 mg
Způsob výroby:
Sloučenina 3 a kukuřičný škrob se oromísí a směs se zvlň čí vodou. Pak se vlhká směs protlačí sítem a usuší. Suchý granulát se znovu protlačí sítem a oak se smísí se stearanem horečnatým. Výsledná směs se pak plní do kaoslí z tvrdé želatiny, rozměr 1.
Příklad e)
Čípky s obsahem 50 mg sloučeniny 3 složka množství v mg sloučenina 3 50 tuhý tuk 1650
1700 mg
Způsob výroby:
Tuhý tuk se roztaví. Při teplotě 40 °C se pak v roztaveném tuku homogenně disperguje jemně mletá účinná složka. Pak se směs zchladí na 33 °C a vlije se do mírně předchlazených forem pro čípky.
Příklad f)
Suspenze pro oerorální podání s obsahem 50 mg sloučeniny 3 v 5 ml složka množství v mg
| sloučenina B | 50 | |
| hydroxyethylcelulosa | 50 | |
| kyselina sorbová | 5 | |
| 70% sorbitol | 600 | |
| glycerol | 200 | |
| chuťové látky | 15 | |
| voda | do | 5 |
Způsob výroby;
Destilovaná voda se zahraje na 70 °C, načež se v ní rozpustí za míchání hydroxyethylcelulosa. Po přidání roztoku sorbitolu a glycerolu se směs zchladí na teplotu místnosti. Při této teplotě se pak přidá kyselina sorbová, chuťová látky a sloučenina B. Pak se směs míchá va vakuu k odstranění vzduchu.
Je zřajmé, že do běžných galenických prostředků je možno ve vhodných dávkách zařadit taká další antagonisty PAF podle vynálezu.
Účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 1 až IDO, s výhodou 3 až 50 mg/dávka při perorálním podání a v rozmezí Q,Q01 až 50, s výhodou 0,1 až 20 mg/dávka při nitrožilním nebo nitrosvalovém podání. K inhalaci jsou určeny roztoky s obsahem 0,01 až 1,0, s výhodou 0,1 až 1 % účinné látky.
Claims (6)
1. Ilová acylaminohetrazepinová deriváty obecného vzorce I (I) kde
P^ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, popřípadě dále substituovaný hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, dále cyklopropyl nebo cyklobutyl, f?2 znamená atom vodíku, methyl, trifluormethyl nebo hydroxymethyl,
P3 znamená atom vodíku, methyl, trifluormethyl nebo hydroxymethy1,
P^ znamená fenyl, popřípadě monosubstituovaný nebo polysuostituovaný, s výhodou v poloze 2 a to methylovým zbytkem, s výhodou atomem halogenu, zvláště chloru nebo bromu, nitroskupinou, alkoxyskupinou, s výhodou mathoxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, dále pyridyl nebo thienyl, popřípadě substituovaný alkylovýrn zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu,
X znamená atom dusíku nebo skupinu CH,
Λ znamená skupinu obecného vzorce a) kde
nebo skupinu obecného vzorce b) (I
b) nebo skupinu obecného vzorce c)
přičemž ve vzorcích a, b a c r?5 znamená alkyl o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, arylový zbytek, popřípadě substituovaný, CF^-aryl nebo Cl^-CI^-aryl,
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo benzyl, popřípadě substituovaný,
Z znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Zn znamená alkyl o 1 až 13 atomch uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu, přičemž sloučeniny se mohou nacházet ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto forem.
2. Nové acylhetrazeoinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, deriváty obecných vzorců la, lb, lc nebo ld,
R6 kde
R·^ znamená methyl,
Γ?2 znamená atom vodíku nebo methyl,
R-j znamená atom vodíku nebo methyl,
R^ znamená o-chlorfenyl,
R^ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, -CH7-fenyl, popřípadě substituovaný, thiofen, popřípadě substituovaný, furan, popřípadě substituovaný nebo pyridin, popřípadě substituovaný,
Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Z znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou skupinu CH2,
Ζβ znamená alkyl s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu, přičemž sloučeniny se mohou nacházet ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto forem.
3. Nové acylohetrazepinove deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, vzorce Ia
CH fi (Ia) ί* kde znamená atom vodíku nebo methyl, znamená atom vodíku, znamená o-chlorfsnyl, znamená skupinu kde il? znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvšteným řetězcem o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, alkyl-S- o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu HS-, aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každá alkylové části, k znamená celá číslo 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že k je vyšší než 1, může být R? stejné nebo různé, nebo znamená skupinu kde
Rg znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto forem.
4. Způsob výroby nových acylhetrazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se uvede do reakce reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce
R5CQ - Y kde Y znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo jinou reaktivní snadno odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce /
kde A znamená skupinu obecného vzorce a (a) kde η = 1, 2 nebo 3, m = 1, 2 nebo 3 a m + n = 2, 3 nebo 4,
Z 6 JX '9 0 O3SPQ vzorce c) (b) fo nebo skupinu obecného a
přičemž ve vzorcích a, b a c
64 R^ znamená alkyl o 1 až 3, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, arylový zbytek, popřípadě substituovaný, CH2-aryl nebo CH2-CH2-ary1,
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3, s výhodou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo benzyl, popřípadě substituovaný,
Z znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a
Zn znamená alkyl o až 13 atomech uhlíku nebo jednoduchou chemickou vazbu.
5. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti PAF, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden nový acylhatrazepinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 3.
6. Použití nových acylnetrazepinovýcn derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčbu onemocnění, vyvolaných endogenně vytvořeným PAF.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS922159A CZ215992A3 (cs) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS922159A CZ215992A3 (cs) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ215992A3 true CZ215992A3 (cs) | 1994-01-19 |
Family
ID=5357913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922159A CZ215992A3 (cs) | 1992-07-10 | 1992-07-10 | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ215992A3 (cs) |
-
1992
- 1992-07-10 CZ CS922159A patent/CZ215992A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167874C2 (ru) | Производные хинолин-2(1н)-она, способы их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP2002529467A (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| US5532235A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| US5753647A (en) | Acylamino-substituted hetrazepines | |
| AU716008B2 (en) | Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists | |
| PT1354884E (pt) | Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf | |
| IL93776A (en) | Antilateral substances of type 1,4 - pretty, fresh and molten tetracyclic diazepines and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH05155887A (ja) | アゾール誘導体 | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| EP0586560A1 (en) | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| JPH0631221B2 (ja) | ジヒドロピリジン抗アレルギー剤 | |
| US5698552A (en) | Hetrazepinoid amides | |
| JPH01254678A (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
| US4652564A (en) | Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents | |
| JPS61246183A (ja) | 置換１，８‐ナフチリジノン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JP2005527518A (ja) | 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用 | |
| JPS60218377A (ja) | ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤 | |
| WO2016206576A1 (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| JPH0373551B2 (cs) | ||
| EP0627432B1 (en) | 6-Piperazinyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-3-carboxylic Acids, Esters, Amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ215992A3 (cs) | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem | |
| JPH066586B2 (ja) | 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法 | |
| JPH07503727A (ja) | ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類 | |
| IE902980A1 (en) | Substituted n-heterocyclic groups, the preparation and use¹thereof |