JP2002529467A - 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 - Google Patents
勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、下記の化学式１で表示される新しいピラゾロピリミジノン化合物、この製造方法及び、これを含んだ薬学的組成物に関するものである。本発明の化合物は、男性の性機能障害の中の一つである勃起不全治療に効果的に使用できる。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、男性の性機能障害の一つである勃起不全治療に効果がある下記の化
学式１のピラゾロピリミジノン化合物、これの製造方法及び、本化合物を含んだ
薬学的組成物に関するものである。
学式１のピラゾロピリミジノン化合物、これの製造方法及び、本化合物を含んだ
薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
【化３】
【０００３】 上記の化学式１で、 R1は、水素; C1〜C6のアルキル; C1〜C3のフルオロアルキル; またはC3〜C6の
シクロアルキルである。
シクロアルキルである。
【０００４】 R2は、水素; 置換または、置換されないC2〜C6のアルキル; C1〜C3のフルオ
ロアルキル; または、C3〜C6のシクロアルキルである。
ロアルキル; または、C3〜C6のシクロアルキルである。
【０００５】 R3は、置換または、置換されないC1〜C6のアルキル;C1〜C6のフルオロアルキ
ル; C3〜C6のシクロアルキル; C3〜C6のアルケニル(alkenyl); または、C3〜C6
のアルキン(alkyne)である。
ル; C3〜C6のシクロアルキル; C3〜C6のアルケニル(alkenyl); または、C3〜C6
のアルキン(alkyne)である。
【０００６】 R4は、C1〜C10の直鎖または、側鎖のついた分子鎖に配列できる置換または、
置換されないアルキル; 置換または、置換されないC1〜C9のアルケニル; 置換ま
たは、置換されないC3〜C6のシクロアルキル;置換または、置換されないベンゼ
ン環;または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環
、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazo
le)環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロ
リジン環、チエニル(thienyl)環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(fu
ril)環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
置換されないアルキル; 置換または、置換されないC1〜C9のアルケニル; 置換ま
たは、置換されないC3〜C6のシクロアルキル;置換または、置換されないベンゼ
ン環;または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環
、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazo
le)環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロ
リジン環、チエニル(thienyl)環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(fu
ril)環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
【０００７】 上記 R2、R3、R4が置換基を含む場合、可能な置換基は、C1〜C10のアルキル;
C3〜C6のシクロアルキル; ハロゲン; C1〜C6のフルオロアルキル; C1〜C10のア
ルキルオキシ;置換または、置換されないベンゼン環;または、ピリジン環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール
環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazole)環、オキサゾール環、ピペリ
ジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル(thienyl)環
、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(furil)環の中から選択された、置
換または、置換されないヘテロサイクルである。
C3〜C6のシクロアルキル; ハロゲン; C1〜C6のフルオロアルキル; C1〜C10のア
ルキルオキシ;置換または、置換されないベンゼン環;または、ピリジン環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール
環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazole)環、オキサゾール環、ピペリ
ジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル(thienyl)環
、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(furil)環の中から選択された、置
換または、置換されないヘテロサイクルである。
【０００８】 これらの化学式１の化合物は、下の反応式１で表示される互変異性平衡(tauto
meric equilibrium)で存在することもできる。
meric equilibrium)で存在することもできる。
【０００９】
【化４】
【００１０】 本発明による化学式１の化合物は、非対称炭素を含むことができ、したがって
本発明による化合物は、鏡像体(enantiomer)で存在できる。本発明では、混合物
及び個別的に分離された異性体が全て含まれる。
本発明による化合物は、鏡像体(enantiomer)で存在できる。本発明では、混合物
及び個別的に分離された異性体が全て含まれる。
【００１１】 発明の背景 勃起不全(erectile dyafuctionまたはimpotence)は、男性にとって最も一般的
な性機能(male sexual dysfuction)障害の一つで、たとえ一次的に心理的な原因
があるとしても、時には糖尿病、心臓疾患、高血圧、そして多様な神経疾患のよ
うな慢性疾患に進行しかねない。このような趨勢は、年齢と深い関係を示してい
る。40歳で2%で、65歳では、25〜30%に増加している。75歳以上の男性の勃起不
全に対する資料は、別に無いけれど、おそらく50%以上になると思われる。
な性機能(male sexual dysfuction)障害の一つで、たとえ一次的に心理的な原因
があるとしても、時には糖尿病、心臓疾患、高血圧、そして多様な神経疾患のよ
うな慢性疾患に進行しかねない。このような趨勢は、年齢と深い関係を示してい
る。40歳で2%で、65歳では、25〜30%に増加している。75歳以上の男性の勃起不
全に対する資料は、別に無いけれど、おそらく50%以上になると思われる。
【００１２】 現在、勃起不全の治療としてカウンセリング(counselling)、ホルモン療法、
自家注入または、血管拡張剤(vasodilator agent)の経尿道の活用(transurethra
l applications)、真空装置、補綴挿入と静脈/動脈の施術等、多様な方法が行わ
れている。しかし、このような治療法は、副作用、高費用と低い効能と言う深刻
な問題点があるため、効果が高く使用法が簡単で、可能なら経口投与できる薬剤
に対する開発努力が要求されてきた。
自家注入または、血管拡張剤(vasodilator agent)の経尿道の活用(transurethra
l applications)、真空装置、補綴挿入と静脈/動脈の施術等、多様な方法が行わ
れている。しかし、このような治療法は、副作用、高費用と低い効能と言う深刻
な問題点があるため、効果が高く使用法が簡単で、可能なら経口投与できる薬剤
に対する開発努力が要求されてきた。
【００１３】 最近、経口用勃起不全治療剤として開発されたシルデナフィル(sildenafil)は
、陰茎海綿体に特異的に分布するホスホジエステラーゼ-5(phosphodiesterase-5
)酵素の阻害剤である。経口投与時、体内に吸収され陰茎海面体の血管軟筋肉を
弛緩させ充血と勃起を誘導し、基質性原因による勃起不全を抱えている男性の80
%程度が反応を見せている。
、陰茎海綿体に特異的に分布するホスホジエステラーゼ-5(phosphodiesterase-5
)酵素の阻害剤である。経口投与時、体内に吸収され陰茎海面体の血管軟筋肉を
弛緩させ充血と勃起を誘導し、基質性原因による勃起不全を抱えている男性の80
%程度が反応を見せている。
【００１４】 一方、ピラゾロピリミジノン化合物と関連した先行技術を詳しく見てみると;
米国特許USP3,939,161には、1,3-ジメチル-1H-ピラゾロピリミジノン化合物が抗
痙攣と鎮静作用効果が見られ、抗炎症作用、胃酸分泌抑制作用を持っているもの
として報告されている;欧州特許EP201,188には、5-置換された-ピラゾロピリミ
ジノン化合物は、アデノシン受容体拮抗作用及びホスホジエストラーゼ酵素の阻
害作用を示すことによって心循環系疾病、例えば、心不全症の治療用途があるこ
とを知らせている。; 欧州特許EP463,756, EP526,004, 国際特許出願 WO 93/6,1
04, WO 93/7,149には、ピラゾロピリミジノン化合物は、c-GMPホスホジエストラ
ーゼがc-AMPホスホジエストラーゼをより選択的に阻害することによって心循環
系疾患、例えば狭心症、高血圧、心不全、動脈硬化、慢性喘息等に効果示す。;
国際特許出願WO94/28,902,WO96/16,644, WO94/16,657, WO98/49,166では、上で
言及した特許のピラゾロピリミジノン化合物を含んだc-GMPホスホジエストラー
ゼの阻害剤は、勃起不全治療剤としての用途に使用することを明らかにしている
。
米国特許USP3,939,161には、1,3-ジメチル-1H-ピラゾロピリミジノン化合物が抗
痙攣と鎮静作用効果が見られ、抗炎症作用、胃酸分泌抑制作用を持っているもの
として報告されている;欧州特許EP201,188には、5-置換された-ピラゾロピリミ
ジノン化合物は、アデノシン受容体拮抗作用及びホスホジエストラーゼ酵素の阻
害作用を示すことによって心循環系疾病、例えば、心不全症の治療用途があるこ
とを知らせている。; 欧州特許EP463,756, EP526,004, 国際特許出願 WO 93/6,1
04, WO 93/7,149には、ピラゾロピリミジノン化合物は、c-GMPホスホジエストラ
ーゼがc-AMPホスホジエストラーゼをより選択的に阻害することによって心循環
系疾患、例えば狭心症、高血圧、心不全、動脈硬化、慢性喘息等に効果示す。;
国際特許出願WO94/28,902,WO96/16,644, WO94/16,657, WO98/49,166では、上で
言及した特許のピラゾロピリミジノン化合物を含んだc-GMPホスホジエストラー
ゼの阻害剤は、勃起不全治療剤としての用途に使用することを明らかにしている
。
【００１５】 発明の要旨 本発明の目的は、化学式１で表示され、薬学的に許容されるピラゾロピリミジ
ノン化合物とその塩を提供することである。
ノン化合物とその塩を提供することである。
【００１６】 本発明の他の目的は、化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物の製
造方法を提供することである。
造方法を提供することである。
【００１７】 本発明のまた他の目的は、化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物
及び、薬学的に許容されるその塩を有効成分に含む勃起不全治療剤用薬学的組成
物を提供することである。
及び、薬学的に許容されるその塩を有効成分に含む勃起不全治療剤用薬学的組成
物を提供することである。
【００１８】 上記の目的を達成するために本発明では、下記の化学式１で表示される新しい
ピラゾロピリミジノン化合物及び、薬学的に許容されるその塩を提供する。
ピラゾロピリミジノン化合物及び、薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
【化５】
【００２０】 上記化学式１で、 R1は、水素; C1〜C6のアルキル; C1〜C3のフルオロアルキル; またはC3〜C6の
シクロアルキルである。
シクロアルキルである。
【００２１】 R2は、水素; 置換または、置換されないC2〜C6のアルキル; C1〜C3のフルオロ
アルキル; または、C3〜C6のシクロアルキルである。
アルキル; または、C3〜C6のシクロアルキルである。
【００２２】 R3は、置換または、置換されないC1〜C6のアルキル;C1〜C6のフルオロアルキ
ル; C3〜C6のシクロアルキル; C3〜C6のアルケニル(alkenyl); または、C3〜C6
のアルキン(alkyne)である。
ル; C3〜C6のシクロアルキル; C3〜C6のアルケニル(alkenyl); または、C3〜C6
のアルキン(alkyne)である。
【００２３】 R4は、C1〜C10の直鎖または、側鎖のついた分子鎖に配列できる置換または、
置換されないアルキル; 置換または、置換されないC1〜C9のアルケニル; 置換ま
たは、置換されないC3〜C6のシクロアルキル;置換または、置換されないベンゼ
ン環;または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環
、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazo
le)環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロ
リジン環、チエニル(thienyl)環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(fu
ril)環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
置換されないアルキル; 置換または、置換されないC1〜C9のアルケニル; 置換ま
たは、置換されないC3〜C6のシクロアルキル;置換または、置換されないベンゼ
ン環;または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環
、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazo
le)環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロ
リジン環、チエニル(thienyl)環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(fu
ril)環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。
【００２４】 上記 R2、R3、R4が置換基を含む場合、可能な置換基は、C1〜C10のアルキル;
C3〜C6のシクロアルキル; ハロゲン; C1〜C6のフルオロアルキル; C1〜C10のア
ルキルオキシ;置換または、置換されないベンゼン環;または、ピリジン環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール
環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazole)環、オキサゾール環、ピペリ
ジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル(thienyl)環
、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(furil)環の中から選択された、置
換または、置換されないヘテロサイクルである。
C3〜C6のシクロアルキル; ハロゲン; C1〜C6のフルオロアルキル; C1〜C10のア
ルキルオキシ;置換または、置換されないベンゼン環;または、ピリジン環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環、インダン環、ベンゾチアゾール
環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazole)環、オキサゾール環、ピペリ
ジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロリジン環、チエニル(thienyl)環
、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(furil)環の中から選択された、置
換または、置換されないヘテロサイクルである。
【００２５】 上記化学式１の化合物で、R1はC1〜C3のアルキル; R2は置換または、置換され
ないC2〜C6のアルキル; R3は置換または、置換されないC2〜C6のアルキル; R4は
置換または、置換されないC1〜C6のアルキル、置換または、置換されないC3〜C6 のシクロアルキル、置換または、置換されないベンゼン環、置換または、置換さ
れないピリジン環または、置換または、置換されないピロール環の場合が、望ま
しい。上記 R2、R3、R4が置換基を含む場合その置換基は、ハロゲン、置換また
は、置換されないベンゼン環、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピロールか
ら選ばれた置換または、置換されないヘテロサイクル、または、置換または、置
換されないC3〜C6のシクロアルキルの場合が望ましい。
ないC2〜C6のアルキル; R3は置換または、置換されないC2〜C6のアルキル; R4は
置換または、置換されないC1〜C6のアルキル、置換または、置換されないC3〜C6 のシクロアルキル、置換または、置換されないベンゼン環、置換または、置換さ
れないピリジン環または、置換または、置換されないピロール環の場合が、望ま
しい。上記 R2、R3、R4が置換基を含む場合その置換基は、ハロゲン、置換また
は、置換されないベンゼン環、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピロールか
ら選ばれた置換または、置換されないヘテロサイクル、または、置換または、置
換されないC3〜C6のシクロアルキルの場合が望ましい。
【００２６】 上記化学式１の化合物で、R4は置換されたC1〜C6のアルキルであり、この時の
置換基としてピロリジンの場合がさらに望ましい。
置換基としてピロリジンの場合がさらに望ましい。
【００２７】 上記化学式１の化合物中、特に望ましい化合物として具体的には、下記のよう
な化合物がある。
な化合物がある。
【００２８】 1) 5-2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例1の化合
物) 2) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イ
ソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例2の化合
物) 3) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1, 6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例3の化合物) 4) 5-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-
3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例5の化
合物) 5) 5-〔2-エトキシ-5-(プロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例7の化合物)
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例1の化合
物) 2) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イ
ソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例2の化合
物) 3) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1, 6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例3の化合物) 4) 5-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-
3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例5の化
合物) 5) 5-〔2-エトキシ-5-(プロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例7の化合物)
【００２９】 6) 5-〔2-エトキシ-5-(プロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例8の化合物) 7) 5-〔2-エトキシ-5-(ブチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロ
ピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例9の化合物) 8) 5-〔2-エトキシ-5-(2-ブチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例10の化合物
) 9) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例13
の化合物) 10) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例14
の化合物)
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例8の化合物) 7) 5-〔2-エトキシ-5-(ブチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロ
ピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例9の化合物) 8) 5-〔2-エトキシ-5-(2-ブチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例10の化合物
) 9) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例13
の化合物) 10) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例14
の化合物)
【００３０】 11) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロヘキシルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例19
の化合物) 12) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例22の化合
物) 13) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例23
の化合物) 14) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例24の化合
物) 15) 5-〔2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例26の化合物)
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例19
の化合物) 12) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例22の化合
物) 13) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例23
の化合物) 14) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例24の化合
物) 15) 5-〔2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例26の化合物)
【００３１】 16) 5-〔2-エトキシ-5-(4-t-ブチルフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6 -ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例28の化合物) 17) 5-〔2-エトキシ-5-(4-t-ブチルフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
エチル-3-プロピル-1,6 -ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例29の化合物) 18) 5-〔2-エトキシ-5-(4-イソプロピルフェニルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例31の化合物) 19) 5-〔2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
エチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例33の化合物) 20) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例34の化
合物)
メチル-3-プロピル-1,6 -ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例28の化合物) 17) 5-〔2-エトキシ-5-(4-t-ブチルフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
エチル-3-プロピル-1,6 -ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例29の化合物) 18) 5-〔2-エトキシ-5-(4-イソプロピルフェニルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例31の化合物) 19) 5-〔2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
エチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例33の化合物) 20) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例34の化
合物)
【００３２】 21) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例3
5の化合物) 22) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例36の化
合物) 23) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例37の
化合物) 24) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例38の化
合物) 25) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例3
9の化合物)
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例3
5の化合物) 22) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例36の化
合物) 23) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例37の
化合物) 24) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例38の化
合物) 25) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例3
9の化合物)
【００３３】 26) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例40の化
合物) 27)5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例41の化
合物) 28) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例44の化合物) 29) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例46の化合物) 30) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例4
7の化合物)
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例40の化
合物) 27)5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例41の化
合物) 28) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例44の化合物) 29) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例46の化合物) 30) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例4
7の化合物)
【００３４】 31) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例48の化合物) 32) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例49の化合物) 33) 5-〔2-エトキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例51の化合物) 34) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例52の化合物) 35) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニル(pyrrolidinyl)アミ
ドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3
-d)ピリミジン-7-オン(実施例53の化合物)
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例48の化合物) 32) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例49の化合物) 33) 5-〔2-エトキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例51の化合物) 34) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例52の化合物) 35) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニル(pyrrolidinyl)アミ
ドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3
-d)ピリミジン-7-オン(実施例53の化合物)
【００３５】 36) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オ
ン(実施例54の化合物) 37) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例56の化合物) 38) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例58の化合物) 39) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例60の化合物) 40) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例62の化合物)
〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オ
ン(実施例54の化合物) 37) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例56の化合物) 38) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例58の化合物) 39) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例60の化合物) 40) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例62の化合物)
【００３６】 41) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-エチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例64の化合物) 42) 5-〔2-エトキシ-5-(1-エチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例66の化合物) 43) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルエチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例68の化合物) 44) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例70の化合物)
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例64の化合物) 42) 5-〔2-エトキシ-5-(1-エチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例66の化合物) 43) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルエチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例68の化合物) 44) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例70の化合物)
【００３７】 本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用でき、塩と
しては薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)で形成された酸付加塩が有用であ
る。望ましくは、遊離酸に有機酸と無機酸を使用でき、無機酸としては、塩酸、
臭素酸、硫酸、ホスホン酸等を使用でき、有機酸としては、クエン酸、酒石酸、
酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコー
ル酸、コハク酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタ
ミン酸、または、スパルト酸等を使用できる。また、化学式１の化合物は、薬学
的に許容可能な金属塩、特にアルカリ金属塩に利用され、これらの例としては、
ナトリュウム塩及び、カルシュウム塩がある。
しては薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)で形成された酸付加塩が有用であ
る。望ましくは、遊離酸に有機酸と無機酸を使用でき、無機酸としては、塩酸、
臭素酸、硫酸、ホスホン酸等を使用でき、有機酸としては、クエン酸、酒石酸、
酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコー
ル酸、コハク酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタ
ミン酸、または、スパルト酸等を使用できる。また、化学式１の化合物は、薬学
的に許容可能な金属塩、特にアルカリ金属塩に利用され、これらの例としては、
ナトリュウム塩及び、カルシュウム塩がある。
【００３８】 また、本発明では、下記の反応式２で表示される化学式１のピラゾロピリミジ
ノン誘導体の製造方法を提供する。
ノン誘導体の製造方法を提供する。
【００３９】
【化６】
【００４０】 上記の反応式２で R1、R2、R3 及び、R4は、化学式１で定義したのと同じであ
る。
る。
【００４１】 本発明の製造方法は、 1) 構造式2のクロロスルホン化された化合物と1次アミン3を適当な温度及び、
適当な溶媒中で反応させ、スルホンアミド4を製造する段階(第1段階); 2) カルボキシ基とアミン基からアミドを製造する既存の方法に従い、上記第1
段階で製造したカルボキシル酸4とピラゾールアミン5を反応させ、アミド化合物
6を製造する段階(第2段階);及び 3) 第2段階で製造された環状化したアミド化合物6をピリミジノン合成に利用
する既存の環状化方法をパターンに、化学式１の目的化合物を得る段階(第3段階
)で成り立つ。
適当な溶媒中で反応させ、スルホンアミド4を製造する段階(第1段階); 2) カルボキシ基とアミン基からアミドを製造する既存の方法に従い、上記第1
段階で製造したカルボキシル酸4とピラゾールアミン5を反応させ、アミド化合物
6を製造する段階(第2段階);及び 3) 第2段階で製造された環状化したアミド化合物6をピリミジノン合成に利用
する既存の環状化方法をパターンに、化学式１の目的化合物を得る段階(第3段階
)で成り立つ。
【００４２】 上記第1段階では、アミンは若干過量の2当量を使用することもできる。または
、若干過量の1当量と3次アミンと同じ、酸スカベンジャー(acid scavenger)を1
当量混合して使用することもできる。反応温度は、20℃以下にするのが望ましい
。
、若干過量の1当量と3次アミンと同じ、酸スカベンジャー(acid scavenger)を1
当量混合して使用することもできる。反応温度は、20℃以下にするのが望ましい
。
【００４３】 上記第2段階では、カルボキシ基とアミン基からアミドを製造する既存の方法
が使用される。例えば、塩化チオニール、塩化ピバロイル、塩化トリクロロベン
ゾイル、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスピニッククロライド等でカ
ルボキシル基をさらに活性化して酸塩化物や酸無水物に変換後、アミン基と反応
させたり、または、DCC(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド)または、EEDQ (N
-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,3-ジヒドロキノリン)のようなカップリング
剤(coupling agent)を利用して反応させる。
が使用される。例えば、塩化チオニール、塩化ピバロイル、塩化トリクロロベン
ゾイル、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスピニッククロライド等でカ
ルボキシル基をさらに活性化して酸塩化物や酸無水物に変換後、アミン基と反応
させたり、または、DCC(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド)または、EEDQ (N
-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,3-ジヒドロキノリン)のようなカップリング
剤(coupling agent)を利用して反応させる。
【００４４】 上記第3段階で環状化反応は、適当な塩基存在下で適当な溶媒を使用して行う
ことができる。望ましくは、第3段階で使用する塩基として、金属アルコサイド;
アンモニアの金属塩、アミン、アルカリまたは、アルカリ土類金属水素化物(hyd
ride)、ヒドロサイド、炭酸塩、重炭酸塩そして、DBU(1,8-diazabicyclo〔5.4.0
〕undec-7-ene)、DBN(1,5-diazabicyclo〔4.3.0〕non-5-ene)のような二環アミ
ディン(bicyclic amidine)が使用できる。第3段階で使用する溶媒としてメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール等のアルコール類の溶媒;
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエタン類の溶媒; ベン
ゼン、トルエン、ザイレン(xylene)、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類の溶媒
;アセトニトリル、ジメチルソルポクサイド、ジメチルポラムアミド、N-メチル
ピロリジン-2-オン、ピリジンを使用するのが望ましい。
ことができる。望ましくは、第3段階で使用する塩基として、金属アルコサイド;
アンモニアの金属塩、アミン、アルカリまたは、アルカリ土類金属水素化物(hyd
ride)、ヒドロサイド、炭酸塩、重炭酸塩そして、DBU(1,8-diazabicyclo〔5.4.0
〕undec-7-ene)、DBN(1,5-diazabicyclo〔4.3.0〕non-5-ene)のような二環アミ
ディン(bicyclic amidine)が使用できる。第3段階で使用する溶媒としてメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール等のアルコール類の溶媒;
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエタン類の溶媒; ベン
ゼン、トルエン、ザイレン(xylene)、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類の溶媒
;アセトニトリル、ジメチルソルポクサイド、ジメチルポラムアミド、N-メチル
ピロリジン-2-オン、ピリジンを使用するのが望ましい。
【００４５】 また、本発明では、化学式１の化合物を有効成分に含む勃起不全治療剤用薬学
的組成物を提供する。
的組成物を提供する。
【００４６】 本発明では、非毒性、不活性製薬上、適合な賦形剤以外に本発明による1種以
上の化合物を含む製薬組成物及びその組成物の製造方法を提供する。
上の化合物を含む製薬組成物及びその組成物の製造方法を提供する。
【００４７】 本発明の化学式１の化合物は、臨床投与時に経口または、非経口投与が可能で
、一般的な医薬品製剤の形態で使用できる。
、一般的な医薬品製剤の形態で使用できる。
【００４８】 実際、臨床投与時に経口及び非経口の色々の剤形で投与できる。製剤化する場
合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等
の稀釈剤または、賦形剤を使用して製造できる。
合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等
の稀釈剤または、賦形剤を使用して製造できる。
【００４９】 本発明は、また、投薬単位の剤形を含む。剤形は、個別投薬形態、例えば錠剤
、カプセル第、丸剤、座薬及びアンプル剤で存在して、薬剤中有効化合物の含量
は、個別投薬量の分率または、倍数に該当する。投薬単位は、例えば個別投薬量
の1、2、3または、4倍、または、1/2、1/3または、1/4倍を含める。個別投薬量
は、望ましくは、有効化合物が1回に投与される量を含み、これは、通常1日投与
量の全部、1/2、1/3または、1/4倍に該当する。
、カプセル第、丸剤、座薬及びアンプル剤で存在して、薬剤中有効化合物の含量
は、個別投薬量の分率または、倍数に該当する。投薬単位は、例えば個別投薬量
の1、2、3または、4倍、または、1/2、1/3または、1/4倍を含める。個別投薬量
は、望ましくは、有効化合物が1回に投与される量を含み、これは、通常1日投与
量の全部、1/2、1/3または、1/4倍に該当する。
【００５０】 非毒性で不活性の製薬上、適合な賦形剤は、固体、準固体または、液状稀釈剤
、充填剤及び全ての有形の剤形補助物である。
、充填剤及び全ての有形の剤形補助物である。
【００５１】 望ましい剤形としては、錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤、座薬、液
剤、懸濁液剤及び乳剤、ペースト剤(pastes)、軟膏第、ゲル剤、クリーム剤、ロ
ーション剤、散剤及び噴霧剤等が含まれる。
剤、懸濁液剤及び乳剤、ペースト剤(pastes)、軟膏第、ゲル剤、クリーム剤、ロ
ーション剤、散剤及び噴霧剤等が含まれる。
【００５２】 経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤等が含まれ、
経口用の液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ第等がよく使用
される単純稀釈剤の水、リキッドパラピン以外に色々な賦形剤、例えば湿潤剤、
甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれる。
経口用の液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ第等がよく使用
される単純稀釈剤の水、リキッドパラピン以外に色々な賦形剤、例えば湿潤剤、
甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれる。
【００５３】 錠剤、カプセル剤、丸剤及び、顆粒剤は、有効化合物または、通常の賦形剤、
例えば(a)充填剤及び増量剤(例:澱粉、ラクトース(lactose)、スクローズ(sucro
se)、グロコース、マニトール及び、硅酸)、(b)結合剤(例:カロボキシメチルセ
ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン及び、ポリビニルピロールリドン)、(c)吸湿
剤(例:グリセロール)、(d)崩解剤(例:寒天、炭酸カルシューム及び、炭酸ナトリ
ューム)、(e)溶解遅延剤(例:パラピン)、(f)吸収促進剤(例:第四級アンモニュウ
ム化合物)、(g)湿潤剤(例:セチルアルコール及び、グリセロールモノステアレイ
ト)、(h)吸着剤(例:高嶺土及び、ベントナイト)、及び(i)潤滑体(例:滑石、ステ
アル酸カルシューム、ステアル酸マグネシューム、固体ポリエチルレングリコー
ル)、または、上記(a)ないし(i)で記載した物質の混合物を含むことができる。
例えば(a)充填剤及び増量剤(例:澱粉、ラクトース(lactose)、スクローズ(sucro
se)、グロコース、マニトール及び、硅酸)、(b)結合剤(例:カロボキシメチルセ
ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン及び、ポリビニルピロールリドン)、(c)吸湿
剤(例:グリセロール)、(d)崩解剤(例:寒天、炭酸カルシューム及び、炭酸ナトリ
ューム)、(e)溶解遅延剤(例:パラピン)、(f)吸収促進剤(例:第四級アンモニュウ
ム化合物)、(g)湿潤剤(例:セチルアルコール及び、グリセロールモノステアレイ
ト)、(h)吸着剤(例:高嶺土及び、ベントナイト)、及び(i)潤滑体(例:滑石、ステ
アル酸カルシューム、ステアル酸マグネシューム、固体ポリエチルレングリコー
ル)、または、上記(a)ないし(i)で記載した物質の混合物を含むことができる。
【００５４】 錠剤、カプセル剤、丸剤及び、顆粒剤は、一般的な方法で皮膜をかぶせられる
。有効化合物または、腸管の特定部位で有効化合物だけをまたは、優先的に放出
させるようにする組成物で成し遂げられ、必要な場合は、重合性物質または、ワ
ックスのような封埋剤組成物を使用して緒方形に製剤化できる。
。有効化合物または、腸管の特定部位で有効化合物だけをまたは、優先的に放出
させるようにする組成物で成し遂げられ、必要な場合は、重合性物質または、ワ
ックスのような封埋剤組成物を使用して緒方形に製剤化できる。
【００５５】 必要な場合、有効化合物は、また、1種以上の上記賦形剤を使用して微細カプ
セル形態で製剤できる。
セル形態で製剤できる。
【００５６】 非経口投与のための製剤には、注射剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤等
の形態がある。
の形態がある。
【００５７】 座剤は、有効化合物以外に通常の水溶性または、水不溶性賦形剤、例えばポリ
エチルレングリコール、カカオ脂肪等の脂肪、高級エステル(例:C16-脂肪酸を持
ったC14-アルコール)、ウイテプソル(witepsol)、マクロコール、ツイーン(twee
n)61、ラウリンジ(laurin butter)及びグリセロールゼラチンまたは、これらの
物質の混合物を含められる。
エチルレングリコール、カカオ脂肪等の脂肪、高級エステル(例:C16-脂肪酸を持
ったC14-アルコール)、ウイテプソル(witepsol)、マクロコール、ツイーン(twee
n)61、ラウリンジ(laurin butter)及びグリセロールゼラチンまたは、これらの
物質の混合物を含められる。
【００５８】 軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及び、ゲル剤は、有効化合物以外に通常の賦
形剤、例えば動物性及び、植物性脂肪、ワックスパラピン、澱粉、タルガカント
、セルロース誘導体、ポリエチルレングリコール、シリコン、ベントナイと、硅
酸、滑石及び、酸化亜鉛または、これらの物質の混合物を含められる。
形剤、例えば動物性及び、植物性脂肪、ワックスパラピン、澱粉、タルガカント
、セルロース誘導体、ポリエチルレングリコール、シリコン、ベントナイと、硅
酸、滑石及び、酸化亜鉛または、これらの物質の混合物を含められる。
【００５９】 散剤及び、噴霧剤は、有効化合物以外に通常の賦形剤、例えばラクトース、滑
石、硅酸、水酸化アルミニューム、硅酸カルシューム及びポリアミド粉剤、また
は、これらの物質の混合物を含められる。噴霧剤は、通常の泡射剤、例えばクロ
ロフルオロヒドロカーボンをさらに含むことができる。
石、硅酸、水酸化アルミニューム、硅酸カルシューム及びポリアミド粉剤、また
は、これらの物質の混合物を含められる。噴霧剤は、通常の泡射剤、例えばクロ
ロフルオロヒドロカーボンをさらに含むことができる。
【００６０】 液剤及びエマルジョン剤は、有効化合物以外に通常の賦形剤、例えば溶媒、可
溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチ
ルカーボネイト、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエイ
ト、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
オイル、特に、棉実油、落花生油、とうもろこし背腫油、オリーブ油、ひまし油
及び、ゴマ油、グリセロール、グリセロール形態のアルコール、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール(tetrahydrofurfuryl alcohol)、ポリエチレングリコール及
び、ソルビタンの脂肪酸エステル、または、これらの物質の混合物を含むことが
できる。
溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチ
ルカーボネイト、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエイ
ト、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
オイル、特に、棉実油、落花生油、とうもろこし背腫油、オリーブ油、ひまし油
及び、ゴマ油、グリセロール、グリセロール形態のアルコール、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール(tetrahydrofurfuryl alcohol)、ポリエチレングリコール及
び、ソルビタンの脂肪酸エステル、または、これらの物質の混合物を含むことが
できる。
【００６１】 非経口投与用液剤及び、乳剤は、血液に等張性の滅菌形態に製剤できる。 懸濁剤は、有効化合物以外に通常の賦形剤、例えば液状稀釈剤(例:水、エチル
アルコール及び、プロピレングリコール)、及び懸濁剤(例:エトキシル化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及び、ソルビタンエステ
ル)、微細結晶性セルロース、アルミニュームメタヒドロクシド、ベントナイト
、寒天及び、トラガカント(tragacanth)、エチルオルレートのような注射可能な
エステルまたは、これらの物質の混合物を含むことができる。
アルコール及び、プロピレングリコール)、及び懸濁剤(例:エトキシル化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及び、ソルビタンエステ
ル)、微細結晶性セルロース、アルミニュームメタヒドロクシド、ベントナイト
、寒天及び、トラガカント(tragacanth)、エチルオルレートのような注射可能な
エステルまたは、これらの物質の混合物を含むことができる。
【００６２】 上記の剤形は、また、着色剤、防腐剤及び、臭いや味を改良する添加剤、例え
ば、薄荷油及び、ユーカリ油及び甘味剤(例、サッカリン)を含むことができ、本
発明による化合物以外に他の製薬上の有効な化合物を含むことができる。
ば、薄荷油及び、ユーカリ油及び甘味剤(例、サッカリン)を含むことができ、本
発明による化合物以外に他の製薬上の有効な化合物を含むことができる。
【００６３】 上記の剤形は、公知された方法、例えば有効化合物または、賦形剤間の混合す
る通常の方法で製造される。
る通常の方法で製造される。
【００６４】 治療学的有効化合物は、上記製薬剤形において、約0.1ないし99.5濃度、望ま
しくは、全体混合物の0.5ないし95 重量%で含まれなくてはならない。
しくは、全体混合物の0.5ないし95 重量%で含まれなくてはならない。
【００６５】 一般的に本発明による化学式１の化合物の有効容量は、全体量の0.01〜100mg/
kgで、望ましくは、0.1〜30mg/kgで、一日に1〜3 回投与できる。しかし、上記
投薬量は、変化させる必要があり、特に、治療する客体の体質特異性及び、体重
、疾病の種類や程度、剤形の性質、医薬品投与の経路の性質及び投与期間または
、間隔を考慮して変化させる。
kgで、望ましくは、0.1〜30mg/kgで、一日に1〜3 回投与できる。しかし、上記
投薬量は、変化させる必要があり、特に、治療する客体の体質特異性及び、体重
、疾病の種類や程度、剤形の性質、医薬品投与の経路の性質及び投与期間または
、間隔を考慮して変化させる。
【００６６】 上記で詳しく見てきた有効化合物の量より、場合によって少ない量で充分な効
果がある反面、その量を超過しなければならない場合もあるので、有効化合物に
必要な最適の投薬量と投薬方式は、専門知識に基づく専門家により決定される。
果がある反面、その量を超過しなければならない場合もあるので、有効化合物に
必要な最適の投薬量と投薬方式は、専門知識に基づく専門家により決定される。
【００６７】 本発明による化学式１のピラゾロピリミジノン誘導体は、ホスホジエストラー
ゼ-5酵素の活性を阻害するメカニズムをパターンに現在、勃起不全治療に使用さ
れているシルテナピルに比べて優秀な勃起誘発指数を示す。また、ホスホジエス
トラーゼ-6とホスホジエストラーゼ-3の選択性がシルテナピルの場合より相当に
優秀で、視覚疾患及び、心臓疾患の副作用を減らせる。ことに、pH=2と5の範囲
内で水に対する溶解性が大きく増加し肝代謝を顕著に減らすため、既存のシルテ
ナピルの場合より経口投与時の優れた吸収率と生体内利用率が高いことが予想で
き、化合物の投与量を減らせる長所がある。
ゼ-5酵素の活性を阻害するメカニズムをパターンに現在、勃起不全治療に使用さ
れているシルテナピルに比べて優秀な勃起誘発指数を示す。また、ホスホジエス
トラーゼ-6とホスホジエストラーゼ-3の選択性がシルテナピルの場合より相当に
優秀で、視覚疾患及び、心臓疾患の副作用を減らせる。ことに、pH=2と5の範囲
内で水に対する溶解性が大きく増加し肝代謝を顕著に減らすため、既存のシルテ
ナピルの場合より経口投与時の優れた吸収率と生体内利用率が高いことが予想で
き、化合物の投与量を減らせる長所がある。
【００６８】 詳細な説明 以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。
【００６９】 ただし、下記の実施例は、本発明を例示したものであり、本発明の内容が実施
例によって限定されるものではない。
例によって限定されるものではない。
【００７０】 一方、本発明の化学式１の化合物の分子構造は、赤外線分光法、紫外線-可視
光線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法と元素分析により確認した。
光線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法と元素分析により確認した。
【００７１】 <実施例1> 5-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造
(段階 1) 2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)ベンゾ酸(benzoic aci
d)の製造 1.9 gの2-エトキシ-5-クロロスルホニルベンゾ酸のアセトン溶液を0℃で1.8ml
のイソプロピルアミンに加えて、20℃以下を維持しながら3時間の間、撹拌した
。反応が完結後、アセトンを蒸溜して除去し、濾液を酢酸エチルで稀釈後飽和重
曹溶液で抽出して、この水層に塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで再抽出
した。抽出した有機層を水と飽和塩水で洗滌した。次に、無水硫酸マグネシュー
ム上で乾燥し1.95 gの表題化合物を得た。
メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造
(段階 1) 2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)ベンゾ酸(benzoic aci
d)の製造 1.9 gの2-エトキシ-5-クロロスルホニルベンゾ酸のアセトン溶液を0℃で1.8ml
のイソプロピルアミンに加えて、20℃以下を維持しながら3時間の間、撹拌した
。反応が完結後、アセトンを蒸溜して除去し、濾液を酢酸エチルで稀釈後飽和重
曹溶液で抽出して、この水層に塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで再抽出
した。抽出した有機層を水と飽和塩水で洗滌した。次に、無水硫酸マグネシュー
ム上で乾燥し1.95 gの表題化合物を得た。
【００７２】 NMR(CDCl3) : 1.07(d,6H), 1.58(t,3H), 3.48(m,1H), 4.38(q,2H), 4.50(d, 1
H), 7.17(d,1H), 8.08(dd,1H), 8.67(d,1H) (段階 2) 4-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)ベンズアミド〕
-1-メチル-3-プロピル-5-カバモイル(carbamoyl)ピラゾールの製造 0℃で1.8gの2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)ベンゾ酸のジクロ
ロメタン溶液に0.87mlのトリエチルアミン及び0.98 mlの2,4,6-トリクロロベン
ゾイルクロライドを加えて、常温で5時間撹拌した。それに1-メチル-3-プロピル
-4-アミノ-5-カバモイルピラゾールを加えて撹拌した。析出した結晶は、濾過し
て濾液をジクロロメタンで稀釈後、この有機層を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の
順で洗滌した。次に、無水硫酸マグネシューム上で乾燥して濃縮し、それをシリ
カカラムクロマトグラフィーして2.0gの純粋な表題化合物を得た。
H), 7.17(d,1H), 8.08(dd,1H), 8.67(d,1H) (段階 2) 4-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)ベンズアミド〕
-1-メチル-3-プロピル-5-カバモイル(carbamoyl)ピラゾールの製造 0℃で1.8gの2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)ベンゾ酸のジクロ
ロメタン溶液に0.87mlのトリエチルアミン及び0.98 mlの2,4,6-トリクロロベン
ゾイルクロライドを加えて、常温で5時間撹拌した。それに1-メチル-3-プロピル
-4-アミノ-5-カバモイルピラゾールを加えて撹拌した。析出した結晶は、濾過し
て濾液をジクロロメタンで稀釈後、この有機層を飽和重曹溶液、水、飽和塩水の
順で洗滌した。次に、無水硫酸マグネシューム上で乾燥して濃縮し、それをシリ
カカラムクロマトグラフィーして2.0gの純粋な表題化合物を得た。
【００７３】 NMR(CDCl3) : 0.90(t,3H), 1.03(d,6H), 1.53(t,3H), 1.59(m,2H), 2.50(t, 2
H), 3.40(m,1H), 4.00(s,3H), 4.34(q,2H), 5.27(m,1H), 7.10(d,1H)，7.96(dd
,1H), 8.68(d,1H), 9.23(br s,1H) (段階 3) 5-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造 1.9 gの 4-〔2-エトキシ-5-イソプロピルアミドスルホニル)ベンズアミド-1-
メチル-3-プロピル-5-カバモイルピラゾールを13.5 mlのt-ブタノールに溶かし
、その溶液に590mgのカリュームt-ブトクサイドを加えて20時間還流撹拌した。
反応溶液を常温で冷却し水を加えた後、濃い塩酸で液性のpHを約2に合わせた。
生成された固体を濾過し、これを水で洗滌した。濾過された固体をジクロロメタ
ンに溶かした後、ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗滌した後、硫酸マグネ
シューム上で乾燥しこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして1.15gの純
粋な表題化合物を得た。
H), 3.40(m,1H), 4.00(s,3H), 4.34(q,2H), 5.27(m,1H), 7.10(d,1H)，7.96(dd
,1H), 8.68(d,1H), 9.23(br s,1H) (段階 3) 5-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造 1.9 gの 4-〔2-エトキシ-5-イソプロピルアミドスルホニル)ベンズアミド-1-
メチル-3-プロピル-5-カバモイルピラゾールを13.5 mlのt-ブタノールに溶かし
、その溶液に590mgのカリュームt-ブトクサイドを加えて20時間還流撹拌した。
反応溶液を常温で冷却し水を加えた後、濃い塩酸で液性のpHを約2に合わせた。
生成された固体を濾過し、これを水で洗滌した。濾過された固体をジクロロメタ
ンに溶かした後、ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗滌した後、硫酸マグネ
シューム上で乾燥しこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして1.15gの純
粋な表題化合物を得た。
【００７４】 NMR(CDCl3) : 0.99(t,3H), 1.14(d,6H),1.61(t,3H), 1.62(m,2H), 2.89(t,2H)
, 3.54(m,1H), 4.25(s,3H), 4.34(q,2H), 4.57(d,1H), 7.12(d,1H), 7.96(dd,
1H), 8.93 (d,1H), 10.83(br s,1H) <実施例 2> 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造 (段階 1) 2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンゾ酸の製造 6 gの 2-エトキシ-5-クロロスルホニルベンゾ酸のアセトン溶液を0℃で7.4 ml
のベンジルアミンに加え、20℃以下を維持しながら3時間の間、撹拌した。アセ
トンを蒸溜して除去し、ジクロロメタンで稀釈した後、飽和重曹溶液で処理し、
もう一度この水層に塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで再抽出した。
飽和塩水で洗滌後、無数硫酸マグネシューム上で乾燥し濃縮して5.76gの表題化
合物を得た。
, 3.54(m,1H), 4.25(s,3H), 4.34(q,2H), 4.57(d,1H), 7.12(d,1H), 7.96(dd,
1H), 8.93 (d,1H), 10.83(br s,1H) <実施例 2> 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造 (段階 1) 2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンゾ酸の製造 6 gの 2-エトキシ-5-クロロスルホニルベンゾ酸のアセトン溶液を0℃で7.4 ml
のベンジルアミンに加え、20℃以下を維持しながら3時間の間、撹拌した。アセ
トンを蒸溜して除去し、ジクロロメタンで稀釈した後、飽和重曹溶液で処理し、
もう一度この水層に塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで再抽出した。
飽和塩水で洗滌後、無数硫酸マグネシューム上で乾燥し濃縮して5.76gの表題化
合物を得た。
【００７５】 NMR(CDCl3) : 1.58(t,3H), 4.16(d,2H), 4.37(q,2H), 5.01(t,1H), 7.07(d,
1H), 7.20(m, 5H), 8.00(dd,1H), 8.60(d,1H) (段階 2) 4-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンズアミド〕-1-
メチル-3-イソブチル-5-カバモイルピラゾールの製造 (方法A) 0.65gの2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンゾ酸のジクロ
ロメタン溶液に0.53 mlのチオニルクロライドを0℃で加え、3時間還流撹拌した
。反応液を冷却後濃縮する(反応液1)。0.29gの1-メチル-3-イソブチル-4-アミノ
-5-カバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に0.27 mlのトリエチルアミン及
び触媒量のジメチルアミノピリジンを加えて冷却する。この混合溶液に先の反応
液1のジクロロメタン溶液を加え、氷槽で30分、常温で1時間撹拌して反応液をジ
クロロメタンで稀釈後、1当量-塩酸、飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗滌し
た無水硫酸マグネシューム上で乾燥し濃縮して0.82gの表題化合物を得た。
1H), 7.20(m, 5H), 8.00(dd,1H), 8.60(d,1H) (段階 2) 4-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンズアミド〕-1-
メチル-3-イソブチル-5-カバモイルピラゾールの製造 (方法A) 0.65gの2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンゾ酸のジクロ
ロメタン溶液に0.53 mlのチオニルクロライドを0℃で加え、3時間還流撹拌した
。反応液を冷却後濃縮する(反応液1)。0.29gの1-メチル-3-イソブチル-4-アミノ
-5-カバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に0.27 mlのトリエチルアミン及
び触媒量のジメチルアミノピリジンを加えて冷却する。この混合溶液に先の反応
液1のジクロロメタン溶液を加え、氷槽で30分、常温で1時間撹拌して反応液をジ
クロロメタンで稀釈後、1当量-塩酸、飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗滌し
た無水硫酸マグネシューム上で乾燥し濃縮して0.82gの表題化合物を得た。
【００７６】 (方法B)または、1.0gの2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンゾ酸と
0.59gの1-メチル-3-イソブチル-4-アミノ-5-カバモイルピラゾールと0.885gのEE
DQ(2-エトキシ-1-エトキシカバモイル-1,2-ジヒドロキノリン)のクロロホルム混
合溶液を3時間撹拌して反応液をクロロホルムで稀釈後、この有機層を1当量-塩
酸、飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗滌した後、無水硫酸マグネシューム上
で乾燥させ濃縮して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして0.92gの
純粋な表題化合物を得た。
0.59gの1-メチル-3-イソブチル-4-アミノ-5-カバモイルピラゾールと0.885gのEE
DQ(2-エトキシ-1-エトキシカバモイル-1,2-ジヒドロキノリン)のクロロホルム混
合溶液を3時間撹拌して反応液をクロロホルムで稀釈後、この有機層を1当量-塩
酸、飽和重曹溶液、水、飽和塩水の順で洗滌した後、無水硫酸マグネシューム上
で乾燥させ濃縮して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーして0.92gの
純粋な表題化合物を得た。
【００７７】 NMR(CDCl3) : 0.97(d,6H), 1.55(t,3H), 1.91(m,1H), 2.40(d,2H), 3.98(s,3H
), 4.11(d,2H), 4.36(q,2H), 5.55(t,1H), 5.94(br s,1H), 7.08(d,1H). 7.21(m
,5H), 7.58(br s,1H), 7.95(dd,1H), 8.69(d,1H), 9.22(br s,1H) (段階3) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル
-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造 0.82 gの 4-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンズアミド〕-1-
メチル-3-イソブチル-5-カバモイルピラゾールをエタノールに溶かしてこの溶液
に0.173gのナトリュームメトキサイドを加え、6時間還流撹拌した。反応完結後
、反応液を常温で冷却して水を加えた後、濃い塩酸で溶液のpHを約2に合わせた
。生成された固体を濾過してそれを水で洗滌した。濾過された固体をジクロロメ
タンに溶かした後、ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗滌した。次に、硫酸
マグネシューム上で乾燥して0.775gの表題化合物を得た。
), 4.11(d,2H), 4.36(q,2H), 5.55(t,1H), 5.94(br s,1H), 7.08(d,1H). 7.21(m
,5H), 7.58(br s,1H), 7.95(dd,1H), 8.69(d,1H), 9.22(br s,1H) (段階3) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル
-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オンの製造 0.82 gの 4-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)ベンズアミド〕-1-
メチル-3-イソブチル-5-カバモイルピラゾールをエタノールに溶かしてこの溶液
に0.173gのナトリュームメトキサイドを加え、6時間還流撹拌した。反応完結後
、反応液を常温で冷却して水を加えた後、濃い塩酸で溶液のpHを約2に合わせた
。生成された固体を濾過してそれを水で洗滌した。濾過された固体をジクロロメ
タンに溶かした後、ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗滌した。次に、硫酸
マグネシューム上で乾燥して0.775gの表題化合物を得た。
【００７８】 NMR(CDCl3) : 0.96(d,6H), 1.62(t,3H), 2.16(m,1H), 2.80(d,2H), 4.18(d,2H
), 4.26(s,3H), 4.35(q,2H), 4.83(t,1H), 7.09(d,1H), 7.22(m, 5H), 7.91(dd,
1H), 8.89 (d,1H), 10.80(br s,1H) <実施例 3〜70> 各置換基に対応する適切なアミンを出発物質にして、上記の実施例1または、2
と同一の方法によって下記の実施例3〜70の化合物を製造した。
), 4.26(s,3H), 4.35(q,2H), 4.83(t,1H), 7.09(d,1H), 7.22(m, 5H), 7.91(dd,
1H), 8.89 (d,1H), 10.80(br s,1H) <実施例 3〜70> 各置換基に対応する適切なアミンを出発物質にして、上記の実施例1または、2
と同一の方法によって下記の実施例3〜70の化合物を製造した。
【００７９】
【表１】
【００８０】
【表２】
【００８１】
【表３】
【００８２】
【表４】
【００８３】
【表５】
【００８４】
【表６】
【００８５】
【表７】
【００８６】
【表８】
【００８７】
【表９】
【００８８】
【表１０】
【００８９】 <実験例 1> ラットを利用した勃起誘発試験 化学式１の化合物が勃起不全に効果を示すことを確認するために、正常ラット
モデルをベナシ-ベネリ(Benassi-Benelli)等(Arch. International de Pharmaco
- dynamie et de Therapie., 1979, 242, 241-247)とイスラム(Islam)等(J. Eth
nopharmacol., 1991, 33, 67-72)及びヒートン(Heaton)等(J. Urol., 1991, 145
, 1099-1102)の方法を利用して実験した。
モデルをベナシ-ベネリ(Benassi-Benelli)等(Arch. International de Pharmaco
- dynamie et de Therapie., 1979, 242, 241-247)とイスラム(Islam)等(J. Eth
nopharmacol., 1991, 33, 67-72)及びヒートン(Heaton)等(J. Urol., 1991, 145
, 1099-1102)の方法を利用して実験した。
【００９０】 0.5%メチルセルロース(0.5% methylcellulose)に懸濁させたピラゾロピリミジ
ノン誘導体ホスホジエストラーゼをラット(rat)に10mg/kg/10mlの容量で1回経口
投与し、試験物質投与後2時間の間、勃起回数(number of penile erection)、生
殖器嘗め(genital grooming)回数等を観察し、勃起誘発指数 (penile erection
index, 以下 “PEI”と略称)を算出した。集団間の差異の統計学的重用度は、常
用統計処理プログラムであるシグマ-スタット(Sigma-Stat)を使用して、ダンカ
ンの多重比較(Duncan's multiple comparison)を実施して、3匹以上を各群に設
定した。陰性対照群として上記試験物質の溶媒の0.5%メチルセルロースだけを投
与したラットを使用し、比較対照群には、シルテナピル(Sildenafil)を投与した
ラットを使用した。
ノン誘導体ホスホジエストラーゼをラット(rat)に10mg/kg/10mlの容量で1回経口
投与し、試験物質投与後2時間の間、勃起回数(number of penile erection)、生
殖器嘗め(genital grooming)回数等を観察し、勃起誘発指数 (penile erection
index, 以下 “PEI”と略称)を算出した。集団間の差異の統計学的重用度は、常
用統計処理プログラムであるシグマ-スタット(Sigma-Stat)を使用して、ダンカ
ンの多重比較(Duncan's multiple comparison)を実施して、3匹以上を各群に設
定した。陰性対照群として上記試験物質の溶媒の0.5%メチルセルロースだけを投
与したラットを使用し、比較対照群には、シルテナピル(Sildenafil)を投与した
ラットを使用した。
【００９１】 上記のピラゾロピリミジノン誘導体の実施例1-70のラットモデルの勃起誘発指
数を下記表２に示した。
数を下記表２に示した。
【００９２】
【表１１】
【００９３】
【表１２】
【００９４】
【表１３】
【００９５】 上記の表２から分かるように、本発明による化学式１で表示されるピラゾロピ
リミジノン誘導体は、現在、勃起不全治療に使用されている経口投与剤、シルテ
ナピルに比べて優秀な勃起誘発指数を示すことが分かった。
リミジノン誘導体は、現在、勃起不全治療に使用されている経口投与剤、シルテ
ナピルに比べて優秀な勃起誘発指数を示すことが分かった。
【００９６】 <実験例 2> ホスホジエストラーゼ-5の活性測定実験 化学式１の化合物がホスホジエストラーゼ-5の活性を阻害する程度を調べるた
めに下記の実験を行った。
めに下記の実験を行った。
【００９７】 ホスホジエストラーゼ-5酵素(PDE5)は、人の陰茎海綿体組織(Human Corpus Ca
vernosal tissue)から分離した。その組織約3gを4℃で12mlのヘルペス緩衝溶液(
20mM Herpes, 250mM Sucrose, 1mM EDTA, 1mM PMSF, pH7.2)を利用して均質化し
た。これを2重のガーゼで濾過して4℃で100,000×gで60分間遠心分離し、上澄み
液を0.2mmの濾過紙で濾過した後、モノキュ陰イオン交換カラム(Mono Q anion e
xchange column)のHPLCで分離して、0〜500mMの塩化ナトリューム濃度変化を与
えながら、PDEイソザイム(isozyme)を溶出した。このカラム分割に対して下記の
方法でPDE活性を測定してPDE5分割を分離し、この分割を利用してPDE5抑制活性
を測定した。
vernosal tissue)から分離した。その組織約3gを4℃で12mlのヘルペス緩衝溶液(
20mM Herpes, 250mM Sucrose, 1mM EDTA, 1mM PMSF, pH7.2)を利用して均質化し
た。これを2重のガーゼで濾過して4℃で100,000×gで60分間遠心分離し、上澄み
液を0.2mmの濾過紙で濾過した後、モノキュ陰イオン交換カラム(Mono Q anion e
xchange column)のHPLCで分離して、0〜500mMの塩化ナトリューム濃度変化を与
えながら、PDEイソザイム(isozyme)を溶出した。このカラム分割に対して下記の
方法でPDE活性を測定してPDE5分割を分離し、この分割を利用してPDE5抑制活性
を測定した。
【００９８】 1.5 ml試験管に反応溶液(15mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, pH7.4
)100 μlを入れ、PDE 5 分割適当量とPDE抑制剤そして混合液を加えよく混合し
た。これに[3H]-cAMPまたは、[3H]-cGMP(500 nM, 2 μCi/ml)を添加して反応を
始め、30℃恒温槽で約1時間反応させた後、この試験管を沸かしたお湯に約45秒(
〜2分)間つけて反応を終わらせた。これを氷槽(ice bath)で約5分間冷却させ、
蛇毒(snake venom; 1mg/mlで100μl)または、5'-ヌクレオチダーゼ(5'-nucleoti
dase; 0.1 unit/tube)を加えて37℃恒温槽で10分間反応させた後、再び氷槽で冷
却させた。前もって、陰イオン交換樹脂(anion exchange resin) (Bio-Rad resi
n, AG1-X2, 200〜400 mesh)を0.5当量HCl、H2O、0.5当量NaOH、H2O、0.5当量HCl
、H2Oの順序で洗滌してpHを5に合わせておいて、樹脂体積の3倍に該当するメタ
ノールを加えた後、前処理した樹脂1mlずつを各試験管に分け、強く混合した。
これを4℃で15分間放置しながら時々強く混ぜた後、10,000 rpmで約5分間遠心分
離して樹脂が沈澱するようにした。上澄み液700μlを取ってシンチレーション容
器に移し、シンチレーションカクテル10mlを添加し強く混合したものを一晩放置
して安定化させた。次に、β-カウンタ(β-counter)を利用して各チューブの放
射活性を測定した。
)100 μlを入れ、PDE 5 分割適当量とPDE抑制剤そして混合液を加えよく混合し
た。これに[3H]-cAMPまたは、[3H]-cGMP(500 nM, 2 μCi/ml)を添加して反応を
始め、30℃恒温槽で約1時間反応させた後、この試験管を沸かしたお湯に約45秒(
〜2分)間つけて反応を終わらせた。これを氷槽(ice bath)で約5分間冷却させ、
蛇毒(snake venom; 1mg/mlで100μl)または、5'-ヌクレオチダーゼ(5'-nucleoti
dase; 0.1 unit/tube)を加えて37℃恒温槽で10分間反応させた後、再び氷槽で冷
却させた。前もって、陰イオン交換樹脂(anion exchange resin) (Bio-Rad resi
n, AG1-X2, 200〜400 mesh)を0.5当量HCl、H2O、0.5当量NaOH、H2O、0.5当量HCl
、H2Oの順序で洗滌してpHを5に合わせておいて、樹脂体積の3倍に該当するメタ
ノールを加えた後、前処理した樹脂1mlずつを各試験管に分け、強く混合した。
これを4℃で15分間放置しながら時々強く混ぜた後、10,000 rpmで約5分間遠心分
離して樹脂が沈澱するようにした。上澄み液700μlを取ってシンチレーション容
器に移し、シンチレーションカクテル10mlを添加し強く混合したものを一晩放置
して安定化させた。次に、β-カウンタ(β-counter)を利用して各チューブの放
射活性を測定した。
【００９９】
【表１４】
【０１００】 以上の実験から上記のピラゾロピリミジノン誘導体は、0.1〜50ng/mlの濃度で
ホスホジエストラーゼ-5の活性の阻害効果(IC50)を示し、これを基にした経口投
与で優秀な勃起不全治療効果を示すことが分かった。
ホスホジエストラーゼ-5の活性の阻害効果(IC50)を示し、これを基にした経口投
与で優秀な勃起不全治療効果を示すことが分かった。
【０１０１】 <実験例 3> ホスホジエストラーゼ-6の活性測定実験 ホスホジエストラーゼ-5の抑制剤は、網膜に分布したホスホジエストラーゼ-
6を同時に阻害することによりホスホジエストラーゼ-5のイソザイム(isozyme)は
、視覚障害の原因になると知られている。したがって、化学式１の化合物がホス
ホジエストラーゼ-6の活性を阻害する程度を調べるために、下記の実験を行った
。
6を同時に阻害することによりホスホジエストラーゼ-5のイソザイム(isozyme)は
、視覚障害の原因になると知られている。したがって、化学式１の化合物がホス
ホジエストラーゼ-6の活性を阻害する程度を調べるために、下記の実験を行った
。
【０１０２】 ホスホジエストラーゼ-6酵素(PDE6)は、牛蛙眼球の網膜から分離した。この組
織を6% Percollを含んだリンカ溶液(105 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 1
mM CaCl2, 5 mM グルコース，5 mM NaHCO3, 10 mM Herpes, pH 7.5〜7.6)に入れ
、適当に揺すった後、注射器圧力を利用して組織を粉砕した。これを約10,000rp
m 程度の速度で瞬間的に遠心分離して色素を除去し、この分割をPDE6分割に使用
した。
織を6% Percollを含んだリンカ溶液(105 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 1
mM CaCl2, 5 mM グルコース，5 mM NaHCO3, 10 mM Herpes, pH 7.5〜7.6)に入れ
、適当に揺すった後、注射器圧力を利用して組織を粉砕した。これを約10,000rp
m 程度の速度で瞬間的に遠心分離して色素を除去し、この分割をPDE6分割に使用
した。
【０１０３】 反応溶液(20 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, pH 7.5)を10 μlず
つ分けて、PDE試料およびPDE抑制剤を各々10μlずつ入れてよく混ぜた。それに
トリプシン(trypsin)を約20〜100μ g/ml濃度で10μl加え、6-ホスホジエストラ
ーゼの充分な活性化のために4℃で1時間反応させた後、使用したトリプシンの6
倍濃度に該当する豆トリプシン抑制剤(soybean trypsin inhibitor)10μlで、こ
の反応を停止させた。これに基質で10μlのサイクリックヌクレオチド(cyclic n
ucleotide)(大概、10mMのcGMPを使用)と適正量の蛇毒又は、5'-ヌクレオチダー
ゼを加えた後、37℃で20分間反応させた。この反応の結果、生成される無機燐酸
塩(inorganic phosphate)は、使用直前に製造したモリブデニュウム塩溶液(moly
bdate solution) (0.4 N H2SO4, 0.2% ammonium molybdate, 2% ナトリュウムド
デシル硫酸塩(sodium dodesyl sulfate)、2%アスコルビン酸(ascorbic acid)）1
50μlを添加し、700〜750 nm領域の吸収度で測定した。
つ分けて、PDE試料およびPDE抑制剤を各々10μlずつ入れてよく混ぜた。それに
トリプシン(trypsin)を約20〜100μ g/ml濃度で10μl加え、6-ホスホジエストラ
ーゼの充分な活性化のために4℃で1時間反応させた後、使用したトリプシンの6
倍濃度に該当する豆トリプシン抑制剤(soybean trypsin inhibitor)10μlで、こ
の反応を停止させた。これに基質で10μlのサイクリックヌクレオチド(cyclic n
ucleotide)(大概、10mMのcGMPを使用)と適正量の蛇毒又は、5'-ヌクレオチダー
ゼを加えた後、37℃で20分間反応させた。この反応の結果、生成される無機燐酸
塩(inorganic phosphate)は、使用直前に製造したモリブデニュウム塩溶液(moly
bdate solution) (0.4 N H2SO4, 0.2% ammonium molybdate, 2% ナトリュウムド
デシル硫酸塩(sodium dodesyl sulfate)、2%アスコルビン酸(ascorbic acid)）1
50μlを添加し、700〜750 nm領域の吸収度で測定した。
【０１０４】
【表１５】
【０１０５】 以上の実験から上記のピラゾロピリミジノン誘導体の中には、ホスホジエスト
ラーゼ-5の活性の阻害効果(IC50)を示す濃度よりずっと高い濃度でホスホジエス
トラーゼ-6の活性の阻害効果(IC50)を示すものがあるので、上記の化合物中には
、対照物質のシルテナピルより副作用の視覚障害を起こす可能性が少ないものが
あるということが分かる。
ラーゼ-5の活性の阻害効果(IC50)を示す濃度よりずっと高い濃度でホスホジエス
トラーゼ-6の活性の阻害効果(IC50)を示すものがあるので、上記の化合物中には
、対照物質のシルテナピルより副作用の視覚障害を起こす可能性が少ないものが
あるということが分かる。
【０１０６】 <実験例 4> ホスホジエストラーゼ-3の活性測定実験 ホスホジエストラーゼ-5の抑制剤は、心臓に分布するホスホジエストラーゼ-3
を抑制することもある。ホスホジエストラーゼ-5のイソザイムは、心血管系に副
作用を誘発することもある。したがって、化学式１の化合物がホスホジエストラ
ーゼ-3の活性を阻害する程度を調べるために下記の実験を行った。
を抑制することもある。ホスホジエストラーゼ-5のイソザイムは、心血管系に副
作用を誘発することもある。したがって、化学式１の化合物がホスホジエストラ
ーゼ-3の活性を阻害する程度を調べるために下記の実験を行った。
【０１０７】 ホスホジエストラーゼ-3酵素(PDE3)は、うさぎの血小板から分離して使用した
。うさぎの腹部動脈から約60mlのヘパリン(heparin)処理された血液を得て、こ
れを450×gで5分間遠心分離して血小板分割(platelet-rich plasma)を取った。
これを1,200×gで15分間遠心分離して血小板を沈澱させた。これを均質化緩衝液
(50mM Tris-HCl (pH7.4), 1 mM MgCl2)に懸濁させて、4℃を維持しながら均質化
した後、この均質溶液を超音波粉砕した(30sec/ml)。この均質溶液を4℃で105,0
00×gの速度で1時間遠心分離して、これからPDEが溶解している上澄み液を得た
。この上澄み液からDEAE-セルロースカラム(cellulose column) (Whatman DE52
bead)を利用して溶出緩衝液(50mM Tris-HCl (pH 6.0), 3.75 mM 2-Mercaptoetha
nol)に0〜1Mの酢酸ナトリューム(sodium acetate)の濃度変化を与えながら、PDE
イソザイムを溶出した。このカラム分割に対して下記の方法でPDE活性を測定し
て、PDE3分割を分離し、この分割を利用してPDE3抑制活性を測定した。
。うさぎの腹部動脈から約60mlのヘパリン(heparin)処理された血液を得て、こ
れを450×gで5分間遠心分離して血小板分割(platelet-rich plasma)を取った。
これを1,200×gで15分間遠心分離して血小板を沈澱させた。これを均質化緩衝液
(50mM Tris-HCl (pH7.4), 1 mM MgCl2)に懸濁させて、4℃を維持しながら均質化
した後、この均質溶液を超音波粉砕した(30sec/ml)。この均質溶液を4℃で105,0
00×gの速度で1時間遠心分離して、これからPDEが溶解している上澄み液を得た
。この上澄み液からDEAE-セルロースカラム(cellulose column) (Whatman DE52
bead)を利用して溶出緩衝液(50mM Tris-HCl (pH 6.0), 3.75 mM 2-Mercaptoetha
nol)に0〜1Mの酢酸ナトリューム(sodium acetate)の濃度変化を与えながら、PDE
イソザイムを溶出した。このカラム分割に対して下記の方法でPDE活性を測定し
て、PDE3分割を分離し、この分割を利用してPDE3抑制活性を測定した。
【０１０８】 1.5ml試験管に反応溶液(15mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, 0.5mg/ml BSA, pH7.4)10
0μlを入れ、PDE3分割の適当量とPDE抑制剤を適当量加えてよく混合した。そこ
に[3H]-cAMPまたは、[3H]-cGMP(500 nM, 2μCi/ml)を添加して反応を開始させ30
℃恒温槽で約1時間反応後、この試験管をお湯に約45秒(〜2分)間つけて反応を終
わらせた。これを氷槽で約5分間冷却させて、蛇毒(1mg/mlで100μl)または、5'-
ヌクレオチダーゼ(0.1 unit/tube)を加え、37℃恒温槽で10分間反応させた後、
再び氷槽で冷却させた。前もって、陰イオン交換樹脂(Bio-Rad resin, AG1-X2,
200〜400 mesh)を0.5N HCl、H2O、0.5当量NaOH、H2O、0.5当量HCl、H2Oの順序で
洗滌してpHを5に合わせておいた後、樹脂体積の3倍に該当するメタノールを加え
て均一に混合しながら各反応溶液試験管に1mlずつ加えて強く混合した。これを4
℃で15分間放置しながら時々強く混合後、10,000 rpmで約5分間遠心分離して樹
脂が沈澱するようにした。試験管から注意深く上澄み液700μlを取って、シンチ
レーション容器に移して、シンチレーションカクテル10ml添加して強く混合した
ものを一晩放置して安定化した後、β-カウンタを利用して各チューブの放射活
性を測定した。
0μlを入れ、PDE3分割の適当量とPDE抑制剤を適当量加えてよく混合した。そこ
に[3H]-cAMPまたは、[3H]-cGMP(500 nM, 2μCi/ml)を添加して反応を開始させ30
℃恒温槽で約1時間反応後、この試験管をお湯に約45秒(〜2分)間つけて反応を終
わらせた。これを氷槽で約5分間冷却させて、蛇毒(1mg/mlで100μl)または、5'-
ヌクレオチダーゼ(0.1 unit/tube)を加え、37℃恒温槽で10分間反応させた後、
再び氷槽で冷却させた。前もって、陰イオン交換樹脂(Bio-Rad resin, AG1-X2,
200〜400 mesh)を0.5N HCl、H2O、0.5当量NaOH、H2O、0.5当量HCl、H2Oの順序で
洗滌してpHを5に合わせておいた後、樹脂体積の3倍に該当するメタノールを加え
て均一に混合しながら各反応溶液試験管に1mlずつ加えて強く混合した。これを4
℃で15分間放置しながら時々強く混合後、10,000 rpmで約5分間遠心分離して樹
脂が沈澱するようにした。試験管から注意深く上澄み液700μlを取って、シンチ
レーション容器に移して、シンチレーションカクテル10ml添加して強く混合した
ものを一晩放置して安定化した後、β-カウンタを利用して各チューブの放射活
性を測定した。
【０１０９】
【表１６】
【０１１０】 以上の実験から上記のピラゾロピリミジノン誘導体中には、比較物質に使用し
たシルテナピルよりずっと高い濃度でホスホジエストラーゼ-3の活性の阻害効果
(IC50)を示すものがあるので、本発明の有効化合物は、心血管系で副作用を起こ
す可能性がシルテナピルより少ないことが分かる。
たシルテナピルよりずっと高い濃度でホスホジエストラーゼ-3の活性の阻害効果
(IC50)を示すものがあるので、本発明の有効化合物は、心血管系で副作用を起こ
す可能性がシルテナピルより少ないことが分かる。
【０１１１】 <実験例 5> ラットに対する経口投与急性毒性実験 一方、化学式１の化合物の急性毒性を調べるために下記の実験を行った。
【０１１２】 6週齢の特定病源部材(SPF)SD系ラットを使用して急性毒性実験を行った。群当
り2匹ずつの動物に実施例 1、 2、 3、 5、 7、 8、 9、 10、 13、 14、 19、
22、 23、 24、 26、 28、 29、 31、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40
、 41、 44、 46、 47、 48、 49、 51、 52、 53、 54、 56、 58、 60、 62、
64、 66、 68、 70 から得た化合物を各々0.5%メチルセルロース溶液に懸濁さ
せ、先が丸い針を利用して1g/kgの用量で1回経口投与した。投与体積は、10ml/k
gにした。
り2匹ずつの動物に実施例 1、 2、 3、 5、 7、 8、 9、 10、 13、 14、 19、
22、 23、 24、 26、 28、 29、 31、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40
、 41、 44、 46、 47、 48、 49、 51、 52、 53、 54、 56、 58、 60、 62、
64、 66、 68、 70 から得た化合物を各々0.5%メチルセルロース溶液に懸濁さ
せ、先が丸い針を利用して1g/kgの用量で1回経口投与した。投与体積は、10ml/k
gにした。
【０１１３】 試験物質投与後毒性の臨床症状、動物の斃死の有無と体重変化等を観察し、観
察期間が終わった動物を痲酔して外科切開術を実行して血液サンプルを取り、血
液学的検査と血液生化学的検査を実施した。剖検して肉眼で臓器と組織を観察し
た。試験結果、試験物質を投与した全ての動物から特記に値する臨床症状は見ら
れず体重変化、斃死した動物も無かった。又、血液検査結果から薬物関連変化は
、観察されなかった。以上の結果、実験した全ての化合物は、ラットで1g/kgま
で毒性変化を示さず、経口投与最少致死量(LD50)は、1g/kg 以上の安全な物質で
あると判断された。
察期間が終わった動物を痲酔して外科切開術を実行して血液サンプルを取り、血
液学的検査と血液生化学的検査を実施した。剖検して肉眼で臓器と組織を観察し
た。試験結果、試験物質を投与した全ての動物から特記に値する臨床症状は見ら
れず体重変化、斃死した動物も無かった。又、血液検査結果から薬物関連変化は
、観察されなかった。以上の結果、実験した全ての化合物は、ラットで1g/kgま
で毒性変化を示さず、経口投与最少致死量(LD50)は、1g/kg 以上の安全な物質で
あると判断された。
【０１１４】 <実験例 6> 緩衝溶液(pH 2 および pH 5)での溶解性実験 化学式１の化合物の緩衝溶液での溶解性を測定するために下記の実験を行った
。
。
【０１１５】 薬典の溶解性の定義にしたがって、化学式１の化合物を粉にし溶媒の水に加え
て20±5℃で5分毎に30秒間強く揺らして30分間溶かした。濾過した濾液中化学式
１の化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィー法を使用して測定した。上記で
化学式１の化合物を溶かすための溶媒にクエン酸-塩酸(citrate-HCl)緩衝溶液及
び、クエン酸-水酸化ナトリューム(citrate-NaOH)緩衝溶液を使用してpHを各々2
と5に維持した。
て20±5℃で5分毎に30秒間強く揺らして30分間溶かした。濾過した濾液中化学式
１の化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィー法を使用して測定した。上記で
化学式１の化合物を溶かすための溶媒にクエン酸-塩酸(citrate-HCl)緩衝溶液及
び、クエン酸-水酸化ナトリューム(citrate-NaOH)緩衝溶液を使用してpHを各々2
と5に維持した。
【０１１６】 化学式１の化合物の溶解性試験結果を下記表６に示した。
【０１１７】
【表１７】
【０１１８】 上記の表６で見られるように本発明による化合物は、水に対する溶解度がとて
も高かった。具体的に、比較物質のシルテナピルは、pH2とpH5で水に対する溶解
度が各々 1585、480μ g/mlであった。一方、本発明による化合物、特に実施例5
6、58、60、62及び68の化合物は、pH2とpH5で水に対する溶解度が各々3722〜535
6、4923〜14758μ g/mlだった。これは、シルテナピルに比べてpH2とpH5で水に
対する溶解度が各々最大3.3倍、30.7倍増加した値である。
も高かった。具体的に、比較物質のシルテナピルは、pH2とpH5で水に対する溶解
度が各々 1585、480μ g/mlであった。一方、本発明による化合物、特に実施例5
6、58、60、62及び68の化合物は、pH2とpH5で水に対する溶解度が各々3722〜535
6、4923〜14758μ g/mlだった。これは、シルテナピルに比べてpH2とpH5で水に
対する溶解度が各々最大3.3倍、30.7倍増加した値である。
【０１１９】 水に対する溶解性、特に酸性条件での溶解性は、経口投与時、化合物の吸収率
を決定する重要な要素である。このように本発明の化合物は、水に対する溶解度
が高いため、生体内吸収率も高いと予想される。したがって、経口投与時、化合
物の投与量を減らせる長所もある。
を決定する重要な要素である。このように本発明の化合物は、水に対する溶解度
が高いため、生体内吸収率も高いと予想される。したがって、経口投与時、化合
物の投与量を減らせる長所もある。
【０１２０】 <実験例 7> ラット肝均質液による肝代謝実験 本発明による化合物が肝臓で代謝される程度を調べるために、下記のラットに
対して肝代謝実験を実施した。(C. L. Litterist, E. G. Mimnaugh, R. I. Reag
an and T. G. Gram., Drug. Metabol. Disposit., 1975, 3, 259-265). NADPH (
reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)の存在下で9,000×g遠
心分離したラットの肝を同質化させた後、化合物の消滅を観察した。
対して肝代謝実験を実施した。(C. L. Litterist, E. G. Mimnaugh, R. I. Reag
an and T. G. Gram., Drug. Metabol. Disposit., 1975, 3, 259-265). NADPH (
reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)の存在下で9,000×g遠
心分離したラットの肝を同質化させた後、化合物の消滅を観察した。
【０１２１】 SDラット肝(大韓実験動物、SPF)は、4℃で組織均一化装置を利用して、0.1Mホ
スファート緩衝液(pH 7.0)を肝門脈を通じて潅流させ分離した。20分間遠心分離
(9,000×g)して上澄み液を取った。化合物の標準溶液は、10μ g/mlに固定して
、上澄み液の1体積と製造される溶液2体積で構成された1mlの混合液を各々のepp
endorf試験管に入れた。1mM NADP (nicotinamide adenine dinucleotide phosph
ate)、10mMグルコース-6-ホスファート、50mMニコチン酸アミド及び5mM塩化マグ
ネシュウムを含む混合液を37℃の恒温槽で培養させて1時間反応させた後、アセ
トニトリルを加え遠心分離した。上澄み液の水層100μlを標剤化して高速液体ク
ロマトグラフィー法で残存する化学式１の化合物量を測定した。
スファート緩衝液(pH 7.0)を肝門脈を通じて潅流させ分離した。20分間遠心分離
(9,000×g)して上澄み液を取った。化合物の標準溶液は、10μ g/mlに固定して
、上澄み液の1体積と製造される溶液2体積で構成された1mlの混合液を各々のepp
endorf試験管に入れた。1mM NADP (nicotinamide adenine dinucleotide phosph
ate)、10mMグルコース-6-ホスファート、50mMニコチン酸アミド及び5mM塩化マグ
ネシュウムを含む混合液を37℃の恒温槽で培養させて1時間反応させた後、アセ
トニトリルを加え遠心分離した。上澄み液の水層100μlを標剤化して高速液体ク
ロマトグラフィー法で残存する化学式１の化合物量を測定した。
【０１２２】 実験結果は、下記表７に示した。
【０１２３】
【表１８】
【０１２４】 上記の結果から本発明による化合物は、肝代謝残存率がとても高かった。具体
的に、比較物質のシルテナピルは、肝代謝残存率が約35%である反面、本発明に
よる化合物は、肝代謝残存率が50%以上であった。特に、肝代謝残存率が80%以上
、最大95%に達する化合物もあり、事実上肝でほとんど代謝されないということ
が分かった。
的に、比較物質のシルテナピルは、肝代謝残存率が約35%である反面、本発明に
よる化合物は、肝代謝残存率が50%以上であった。特に、肝代謝残存率が80%以上
、最大95%に達する化合物もあり、事実上肝でほとんど代謝されないということ
が分かった。
【０１２５】 肝内化合物の代謝率は、酸性条件下での溶解性と共に、化合物の生体内利用率
と生体内効果を決定づけるもう一つの重要な要素である。残存率が低いものは、
投与量を増加させる必要があるが、本発明の化合物の生体内利用率と効果は、肝
代謝残存率がとても高いために化合物の投与量を減らすことができる長所もある
。
と生体内効果を決定づけるもう一つの重要な要素である。残存率が低いものは、
投与量を増加させる必要があるが、本発明の化合物の生体内利用率と効果は、肝
代謝残存率がとても高いために化合物の投与量を減らすことができる長所もある
。
【０１２６】
以上で詳しく見てきたように、本発明の化学式１で表示されるピラゾロピリミ
ジノン化合物の誘導体は、ホスホジエストラーゼ-5酵素の阻害を基にして既存の
勃起不全治療剤のシルテナピルより優秀な勃起不全治療効果を持ており、視覚障
害及び、心臓での副作用の指標になるホスホジエストラーゼ-6及び、ホスホジエ
ストラーゼ-3に対する選択性が、シルテナピルよりずっと大きく副作用が軽減さ
れ、更には経口投与時の吸収率を決定する重要要素である溶解性と肝代謝が改善
された優秀な化合物である。
ジノン化合物の誘導体は、ホスホジエストラーゼ-5酵素の阻害を基にして既存の
勃起不全治療剤のシルテナピルより優秀な勃起不全治療効果を持ており、視覚障
害及び、心臓での副作用の指標になるホスホジエストラーゼ-6及び、ホスホジエ
ストラーゼ-3に対する選択性が、シルテナピルよりずっと大きく副作用が軽減さ
れ、更には経口投与時の吸収率を決定する重要要素である溶解性と肝代謝が改善
された優秀な化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １９９９／４９３８４ (32)優先日 平成11年11月９日(1999．11．9) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キム，ウォンバエ 大韓民国、135−240 ソウル、カンナム− ク、ガエポ−ドン、ヒュンダイ・アパート メント、ナンバー・102−503 (72)発明者 チャン，ミン・スン 大韓民国、449−880 キュンギ−ド、ヨン ギン−シ、ナムサ−メオン、アゴク−リ、 ６−１ (72)発明者 リム，ジューン・イン 大韓民国、440−210 キュンギ−ド、スー ウォン−シ、ジャンガン−ク、ソンジュー ク−ドン、379−15、ナンバー・202 (72)発明者 キム，ドン・スン 大韓民国、449−840 キュンギ−ド、ヨン ギン−シ、スージ−ユープ、プーンドゥク チョエン−リ、700−１、ヒュンダイ・ア パートメント、ナンバー・106−602 (72)発明者 キム，イク・ヨン 大韓民国、449−900 キュンギ−ド、ヨン ギン−シ、キヒュン−ユープ、サンガル− リ、123−12、ナンバー・306 (72)発明者 リム，タエ・キュン 大韓民国、449−900 キュンギ−ド、ヨン ギン−シ、キヒュン−ユープ、ヨンドゥク −リ、シンギル・アパートメント、ナンバ ー・106−105 (72)発明者 アン，ビョン・オク 大韓民国、449−810 キュンギ−ド、ヨン ギン−シ、ポゴック−メオン、ドゥーンジ ョン−リ、122−７、サンブーモクリュ ン・アパートメント、ナンバー・６−502 (72)発明者 カン，キュン・クー 大韓民国、442−470 キュンギ−ド、スー ウォン−シ、パルダル−ク、ヨントン−ド ン、ウースン・アパートメント、ナンバ ー・822−404 (72)発明者 ソン，ミウォン 大韓民国、463−050 キュンギ−ド、スン ナム−シ、プンダン−ク、スヒュン−ド ン、292、イムクワン・アパートメント、 ナンバー・313−501 (72)発明者 ドー，ヒョンミエ 大韓民国、132−022 ソウル、ドボン− ク、バンハク−ドン、ナンバー・603−28 (72)発明者 キム，スーンホエ 大韓民国、442−470 キュンギ−ド、スー ウォン−シ、パルダル−ク、ヨントン−ド ン、956−２、チュンミュンマエウル・ド ンシン・アパートメント、ナンバー・316 −702 (72)発明者 シム，ヒュンジュー 大韓民国、431−080 キュンギ−ド、アン ヤン−シ、トンガン−ク、ホガエ−ドン、 サエマエウル・ハンヤン・アパートメン ト、ナンバー・116−101 (72)発明者 オー，タエヨン 大韓民国、463−010 キュンギ−ド、スン ナム−シ、プンダン−ク、ジョンジャ−ド ン、ハンソルマエウル、ナンバー・603− 906 (72)発明者 キム，ヒュンジャエ 大韓民国、442−380 キュンギ−ド、スー ウォン−シ、パルダル−ク、ウォンチュン −ドン、78−41、ナンバ−・302 (72)発明者 キム，ドン・グー 大韓民国、442−192 キュンギ−ド、スー ウォン−シ、パルダル−ク、セダエ・アパ ートメント、ナンバー・２−508 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 DD10 EE04 FF05 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC20
Claims (9)
- 【請求項１】 下記の化学式１で表示されるピラゾロピリミジノン化合物及
び、これらを薬学的に許容可能な塩。 【化１】 上記の化学式１で、 R1は、水素; C1〜C6のアルキル; C1〜C3のフルオロアルキル; またはC3〜C6の
シクロアルキルである。 R2は、水素; 置換または、置換されないC2〜C6のアルキル; C1〜C3のフルオロ
アルキル; または、C3〜C6のシクロアルキルである。 R3は、置換または、置換されないC1〜C6のアルキル;C1〜C6のフルオロアルキ
ル; C3〜C6のシクロアルキル; C3〜C6のアルケニル(alkenyl); または、C3〜C6
のアルキン(alkyne)である。 R4は、C1〜C10の直鎖または、側鎖のついた分子鎖に配列できる置換または、
置換されないアルキル; 置換または、置換されないC1〜C9のアルケニル; 置換ま
たは、置換されないC3〜C6のシクロアルキル;置換または、置換されないベンゼ
ン環;または、ピリジン環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環
、インダン環、ベンゾチアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール(thiadiazo
le)環、オキサゾール環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環、ピロ
リジン環、チエニル(thienyl)環、トリアゾール環、ピロール環及び、フリル(fu
ril)環の中から選択された、置換または、置換されないヘテロサイクルである。 - 【請求項２】 R1は、C1〜C3のアルキルであることを特徴とする請求項１に
記載のピラゾロピリミジノン化合物及びこれらを薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項３】 R2は、置換または、置換されないC2〜C6のアルキルであるこ
とを特徴とする請求項１に記載のピラゾロピリミジノン化合物及びこれらを薬学
的に許容可能な塩。 - 【請求項４】 R3は、置換または、置換されないC2〜C6のアルキルであるこ
とを特徴とする請求項１に記載のピラゾロピリミジノン化合物及びこれらを薬学
的に許容可能な塩。 - 【請求項５】 R4は、置換または、置換されないC1〜C6のアルキル; 置換ま
たは、置換されないC3〜C6のシクロアルキル; 置換または、置換されないベンゼ
ン環; 置換または、置換されないピリジン環; または、置換または、置換されな
いピロール環であることを特徴とする請求項１に記載のピラゾロピリミジノン化
合物及びこれらを薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項６】 上記R2、R3、R4 が置換基を含む場合、その置換基はハロゲ
ン; 置換または、 置換されないベンゼン環; ピリジン, ピロリジン, ピペリジ
ン, ピロールの中から選択される置換または、置換されないヘテロサイクル; ま
たは、置換または、置換されない C3〜C6のシクロアルキルであることを特徴と
する請求項１ないし５のいずれかに記載のピラゾロピリミジノン化合物及び、こ
れらを薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項７】 化学式１の化合物は、 1) 5-2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例1の化合
物) 2) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-イ
ソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例2の化合
物) 3) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1, 6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例3の化合物) 4) 5-〔2-エトキシ-5-(イソプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-
3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例5の化
合物) 5) 5-〔2-エトキシ-5-(プロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例7の化合物) 6) 5-〔2-エトキシ-5-(プロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例8の化合物) 7) 5-〔2-エトキシ-5-(ブチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロ
ピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例9の化合物) 8) 5-〔2-エトキシ-5-(2-ブチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プ
ロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例10の化合物
) 9) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例13
の化合物) 10) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロプロピルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例14
の化合物) 11) 5-〔2-エトキシ-5-(シクロヘキシルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例19
の化合物) 12) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例22の化合
物) 13) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチ
ル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例23
の化合物) 14) 5-〔2-エトキシ-5-(ベンジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3-
プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例24の化合
物) 15) 5-〔2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例26の化合物) 16) 5-〔2-エトキシ-5-(4-t-ブチルフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
メチル-3-プロピル-1,6 -ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例28の化合物) 17) 5-〔2-エトキシ-5-(4-t-ブチルフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
エチル-3-プロピル-1,6 -ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例29の化合物) 18) 5-〔2-エトキシ-5-(4-イソプロピルフェニルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例31の化合物) 19) 5-〔2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニルアミドスルホニル)フェニル〕-1-
エチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例33の化合物) 20) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例34の化
合物) 21) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例3
5の化合物) 22) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例36の化
合物) 23) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例37の
化合物) 24) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例38の化
合物) 25) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例3
9の化合物) 26) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-エチル-3
-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例40の化
合物) 27)5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-
イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例41の化
合物) 28) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例44の化合物) 29) 5-〔2-エトキシ-5-(4-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例46の化合物) 30) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施例4
7の化合物) 31) 5-〔2-エトキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例48の化合物) 32) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(3-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例49の化合物) 33) 5-〔2-エトキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル〕-1-メ
チル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン(実施
例51の化合物) 34) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(2-ピリジルメチルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-プロピル -1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン
(実施例52の化合物) 35) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニル(pyrrolidinyl)アミ
ドスルホニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3
-d)ピリミジン-7-オン(実施例53の化合物) 36) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルアミドスルホニル)フェニル
〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オ
ン(実施例54の化合物) 37) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例56の化合物) 38) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例58の化合物) 39) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例60の化合物) 40) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例62の化合物) 41) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-エチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例64の化合物) 42) 5-〔2-エトキシ-5-(1-エチル-3-ピロリジニルメチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例66の化合物) 43) 5-〔2-プロピルオキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルエチルアミドスルホ
ニル)フェニル〕-1-メチル-3-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリ
ミジン-7-オン(実施例68の化合物) 44) 5-〔2-エトキシ-5-(1-メチル-2-ピロリジニルエチルアミドスルホニル)フ
ェニル〕-1-メチル-3-イソブチル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン
-7-オン(実施例70の化合物) 中から選択されることを特徴とする請求項１に記載のピラゾロピリミジノン化
合物及び、これらを薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項８】 1) 構造式2のクロロスルホン化された化合物と1次アミン3を
適当な温度及び、適当な溶媒中で反応させ、スルホンアミド4を製造する段階(第
1段階); 2) カルボキシ基とアミン基からアミドを製造する既存の方法に従い、上記第1
段階で製造したカルボキシル酸4とピラゾールアミン5を反応させ、アミド化合物
6を製造する段階(第2段階);及び 3) 第2段階で製造された環状化したアミド化合物6をピリミジノン合成に利用
する既存の環状化方法をパターンに、化学式１の目的化合物を得る段階(第3段階
)で成り立っている請求項１のピラゾロピリミジノン化合物の製造方法。 【化２】 上記の反応式２で R1、R2、R3 及び、R4は、化学式１で定義したのと同じであ
る。 - 【請求項９】 請求項１のピラゾロピリミジノン化合物及び、これらを薬学
的に許容可能な塩を有効成分に含んだ勃起不全治療剤用薬学的組成物。
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