KR100225720B1 - 부신피질자극호르몬-방출 인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

부신피질자극호르몬-방출 인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
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Abstract

본 발명은 부신피질자극호르몬-방출 인자(CRF) 길항활성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, A, R3, R4및 R5는 본 원에 정의된 바와 같다.
이들은 염증성 질환, 및 우울증 및 불안증 관련 질환 같은, CRF에 의해 유도되거나 또는 촉진되는 질병을 치료하는데 유용하다.

Description

부신피질자극호르몬-방출 인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘을 포함하는 약학 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PYRAZOLOPYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS}
CRF 길항제는 각각 펩티드 및 피라졸리논에 대해 언급한 미합중국 특허 제 4,605,642호 및 제 5,063,245호에 언급되어 있다. 예를 들어 본 원에 참고로 인용되어 있는 미합중국 특허 제 5,063,245호에 논의된 바와 같이 CRF 길항제의 중요성은 문헌에 기재되어 있다. CRF 길항제가 갖는 상이한 활성에 대한 최근의 논의는 역시 본 원에 참고로 인용되어 있는 오웬즈(M. J. Owens) 등의 문헌[Pharm. Rev., Vol. 43, 페이지 425 내지 473 (1991)]에 기재되어 있다. 이들 두 참조문헌 및 기타 참조문헌에 기재되어 있는 연구에 기초하여, CRF 길항제는 스트레스-유도된 우울증, 불안증 및 두통; 장의 배변 증후군; 염증성 질환; 면역 억제; 알쯔하이머병; 위장 질환; 신경성 식욕부진; 출혈성 스트레스; 약물 및 알콜 금단 증상; 약물 탐닉, 및 불임 문제 같은 스트레스-관련된 질병을 포함하는 광범위한 질환의 치료에 효과적인 것으로 생각된다.
특정한 치환된 피라졸로피리미딘이 이미 기재되어 있다. 예를 들면, 유럽 특허 공고 제 496,617호는 1-리보푸라노실피라졸로피리미딘 및 1-(치환된 리보푸라노실)피라졸로피리미딘이 포함되는 아데노신 키나제 저해제에 대해 언급한다. 미합중국 특허 제 4,904,666호는 1-테트라하이드로푸라닐 또는 1-테트라하이드로피라닐 치환기를 갖는 피라졸로피리미딘에 대해 언급한다. 셍가(Senga) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 19, 1565 (1982)]에는 크산틴 옥사다제 저해 활성을 갖는 특정 피라졸로피리미딘이 언급되어 있다. 기타 피라졸로피리미딘은 미합중국 특허 제 2,965,643호 및 제 3,600,389호에 언급되어 있다.
본 발명은 피라졸로피리미딘, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 스트레스-관련된 질환 및 기타 질환 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 부신피질자극호르몬-방출 인자(CRF) 길항제 활성을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 피라졸로피리미딘 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 NR1R2, CR1R2R11, C(=CR2R12)R1, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHNR1R2, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, CR2R11SR1또는 C(O)R2이고;
R1은 수소; 또는 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6
(C1-C2알킬), SO2(C1-C4알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)(여기에서, 상기 C1-C6알킬은 이중 또는 삼중결합 1개 또는 2개를 가질 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 R61개 또는 2개에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬이며; 이때 C1-C6알킬은 이중 또는 삼중결합 1개 또는 2개를 가질 수 있고;
R2는 C1-C12알킬; 아릴 또는 (C1-C10알킬렌)아릴(여기에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴 또는 벤즈옥사졸릴임); 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)사이클로알킬[여기에서, 사이클로알킬은 O, S 또는 N-Z(이 때, Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질, 또는 C1-C4알카노일임)를 1개 또는 2개 가질 수 있음]이고; 상기 기 각각은 클로로, 플루오로 또는 (C1-C4)알킬 1개 내지 3개에 의해, 또는 하이드록시, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시),
S(C1-C6알킬), NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)-
알킬)(C1-C2알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬) 하나에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며; 상기 C1-C12알킬 또는 C1-C10알킬렌은 이중 또는 삼중결합 1개 내지 3개를 가질 수 있거나; 또는
NR1R2또는 CR1R2R11은 임의적으로 O, S 또는 N-Z(이때, Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일임) 1개 또는 2개를 갖는 4- 내지 8-원 포화 고리를 형성할 수 있으며;
R3은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 아미노, O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, S(C1-C4알킬), SO(C1-C4알킬) 또는 SO2(C1-C4알킬)이고; 이때 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 이중 또는 삼중결합 1개 또는 2개를 가질 수 있고, 하이드록시, 아미노, C1-C3알콕시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노,플루오로, 클로로 또는 C1-C3티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 R71 내지 3개에 의해 치환될 수 있으며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, 아미노, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)(C1-C2알킬), SOn(C1-C6알킬)(여기에서, n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 하이드록시, 카복시 또는 아미도이고; 상기 C1-C6알킬은 하이드
로로, 요오도, 시아노 또는 니트로 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있고;
R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴; 또는 임의적으로 O, S 또는 N-Z(여기에서, Z는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알카노일, 페닐 또는 벤질임) 1개 또는 2개를 갖는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 9- 내지 12-원 비사이클로알킬이며; 이들 기는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 포르밀, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 트리플루오로메틸 1개 내지 3개에 의해, 또는 하이드록시, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, 사이클로프로필, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), COO(C1-C4알킬), CO(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SO2NH2, NHSO2(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬), SO2(C1-C6알킬)(여기에서, C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 이중 또는 삼중결합 1개를 가질 수 있고, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸 1개 또는 2개에 의해 치환될 수 있음) 1개에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며; 단 R5는 비치환 페닐이 아니며;
R11은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, COO(C1-C2알킬), 시아노 또는 CO(C1-C2알킬)이고;
R12는 수소 또는 C1-C5알킬이고; 단,
(a) A는 직쇄 C1-C12알킬이 아니고;
(b) R5는 당 기가 아니며;
(c) R3및 R4가 수소이고 R5가 클로로페닐인 경우, A는 NHCH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2가 아니고;
(d) R3및 R4가 수소이고, A가 NR1R2이며, R1이 C3-C7사이클로알킬이고, R2가 C2-C6알케닐, 페닐-(C1-C6알킬렌) 또는 헤테로-(C1-C6알킬렌)이고, 헤테로 라디칼이 푸릴, 티에닐 또는 피리디닐이며, 상기 페닐이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도에 의해 치환될 수 있는 경우, R5는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이 아니고;
(e) R3이 메톡시, 메틸티오 또는 메틸설포닐이고, R4가 수소이고, R5가 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐인 경우, A는 NH(C1-C2알킬), 모폴리닐, 히드라지노, 또는 NHC2H4C6H5(이 때, 페닐은 메틸 1개 또는 메톡시 2개에 의해 치환될 수 있음)가 아니며;
(f) R3이 수소, C1-C6알킬, 히드라지노, 클로로, 브로모, SH 또는 S(C1-C4알킬)이고, R4가 수소이며, R5가 C3-C8사이클로알킬인 경우, A는 히드라지노, NH(C1-C2알킬) 또는 N(C1-C6알킬)(C1-C12알킬)이 아니며;
(g) R3및 R4가 수소이고, A가 NH(CH2)mCOOH이며, m이 1 내지 12인 경우, R5는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 1개에 의해 치환된 페닐이 아니고;
(h) R3이 수소, 하이드록시, 메틸티오, 클로로 또는 NH벤질이고, R4가 수소이며, R5가 클로로페닐 또는 브로모페닐인 경우, A는 NH(C1-C12알킬), NH알릴 또는 N(C1-C6알킬)(C1-C12알킬)(여기에서, C1-C12알킬은 NC2H5에 의해 치환될 수 있음), 또는 브로모, 클로로, 플루오로, NC2H5페닐 또는 모폴리노프로필 1개 또는 2개에 의해 치환될 수 있는 NH벤질이 아니고;
(i) R3및 R4가 수소이고, R5가 니트로페닐인 경우, A는 R2가 하이드록시 2개에 의해 치환될 수 있는 C1-C12알킬이거나 또는 페닐 또는 벤질인 NHR2가 아니고;
(j) R3이 클로로 또는 O(C1-C6알킬)이고, R4가 수소이고, A가 NR1R2이며, R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 경우, R5는 클로로페닐이 아니며; 또한
(k) R3이 수소이고, A가 벤질 또는 페네틸이고, R4가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 경우, R5는 5'-데옥시-리보푸라노실 또는 5'-아미노-5'-데옥시-리보푸라노실이 아니다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C2-C4알킬렌)O(C1-C4알킬) 또는 C2-C4하이드록시알킬인 화합물;
R2가 C1-C5알킬, 벤질, 페닐에틸; 또는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 3급부틸 1개 또는 2개에 의해, 또는 트리플루오로메틸 1개에 의해 치환된 벤질; (2-티에닐)메틸; (2-티에닐)에틸; (2-푸라닐)메틸; 2-(4-클로로티에닐)메틸; (2-벤조푸라닐)메틸; (2-벤조티에닐)메틸; (2-티아졸릴)메틸; 또는 (2-벤조티아졸릴)메틸인 화합물;
R1이 C1-C4알킬, C2-C4하이드록시알킬 또는 (C2-C4알킬)-O-(C1-C2알킬)인 화합물;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로인 화합물;
R4가 메틸티오, 메틸설포닐, 메틸설피닐, 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 화합물; 및
R5가 치환기 2개 또는 3개에 의해 치환된 페닐인 화합물이다.
화학식 I의 더욱 구체적인 화합물은
A가 NR1R2, NHCHR1R2또는 OCHR1R2이고, R1이 하이드록시, 플루오로 또는 C1-C2알콕시 1개에 의해 치환될 수 있고 이중 또는 삼중결합 1개를 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고, R2가 벤질 또는 이중 또는 삼중 결합 1개를 함유할 수 있는 C1-C5알킬(여기에서, 상기 C1-C5알킬 또는 상기 벤질중의 페닐은 플루오로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환될 수 있음)인 화합물; 및
A가 CR1R2R11이고, R1이 C1-C6알콕시 또는 하이드록시 1개에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고, R2가 벤질 또는 C1-C6알킬(여기에서, C1-C6알킬 또는 상기 벤질중의 페닐은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 플루오로, 클로로 또는 브로모 1개에 의해 치환될 수 있음)이며, R11이 수소 또는 플루오로인 화합물이다.
더욱 특별한 화학식 I의 화합물은 R2가 (C1-C4알킬렌)아릴이고, 상기 아릴이 페닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 벤조티아졸릴인 화합물을 포함한다.
더욱 특별한 화학식 I의 화합물은 R2가 에틸, 3급부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 플루오로, 클로로 또는 메틸 1개에 의해 파라-치환된 벤질인 화합물을 추가로 포함한다.
더욱 특별한 화학식 I의 다른 화합물은 R2가 메틸렌 또는 에틸렌 브리지를 통해 퀴놀릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리딜, 테트라하이드로피라닐, 사이클로프로필, 피페리디닐 또는 벤질-피페리디닐에 연결된 화합물을 포함한다.
더욱 특별한 화학식 I의 화합물은 R1또는 R2가 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, OC(O)CH3, OC(O)NHCH3또는 C(O)NH21개에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬인 화합물을 추가로 포함한다.
더욱 특별한 화학식 I의 다른 화합물은 R2가 메톡시 또는 에톡시 2개에 의해, 또는 COOC2H51개에 의해 치환된 C1-C6알킬, 메틸티오 또는 페닐인 화합물을 포함한다.
더욱 특별한 화학식 I의 다른 화합물은 A가 NR1R2또는 CHR1R2이고, R1및 R2가 N 또는 CH와 함께 질소, 황 1개 이상 및/또는 산소 1개를 갖는 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미딜을 형성하는 화합물을 포함한다.
다른 더욱 특별한 화학식 I의 화합물은 A가 NHCHR1R2또는 OCHR1R2이고, CHR1R2가 산소 또는 황 1개를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티아푸라닐 및 사이클로펜타닐인 화합물을 포함한다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
3-{(4-메틸-벤질)-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올;
디에틸-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
2-{부틸-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄올;
디부틸-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-아민;
부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[6-메틸-3-메틸설포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-사이클로프로필메틸-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
디-1-프로필-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
디알릴-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[6-클로로-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
부틸-에틸-[6-메톡시-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
프로필-에틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민;
4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민]-부탄-1-올;
[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-일]-(1-메틸프로필)아민; 및
4-(1-메톡시메틸프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
본 발명은 또한 부신피질자극호르몬 방출 인자에 의해 유도되거나 또는 촉진되는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상기 질병 치료용 약학 조성물, 및 관절염, 천식 및 알러지 같은 염증성 질환; 불안증; 우울증; 피로 증후군; 두통; 동통; 암; 크론(Crohn's)병, 경련성 결장 및 과민성 결장을 포함하는 과민성 배변 증후군; 면역 기능부전; 인간 면역결핍비루스(HIV) 감염증; 알쯔하이머병 같은 신경변성 질환; 위장 질환; 신경성 식욕부진 같은 음식섭취 장애; 출혈성 스트레스; 약물 및 알콜 금단 증상; 약물 탐닉; 스트레스-유도된 정신병적 에피소드; 및 불임 문제를 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상기 질병 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물을 함유하는 조성물이다.
본 발명은 또한 부신피질자극호르몬 방출 인자에 의해 야기되거나 또는 촉진되는 질병의 치료가 필요한 개체에게 상기 치료에 효과적인 양의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료방법, 및 관절염, 천식 및 알러지 같은 염증성 질환; 불안증; 우울증; 피로 증후군; 두통; 동통; 암; 크론병, 경련성 결장 및 과민성 결장을 포함하는 과민성 배변 증후군; 면역 기능부전; 인간 면역결핍비루스(HIV) 감염증; 알쯔하이머병 같은 신경변성 질환; 위장 질환; 신경성 식욕부진 같은 음식섭취 장애; 출혈성 스트레스; 약물 및 알콜 금단 증상; 약물 탐닉; 스트레스-유도된 정신병적 에피소드; 및 불임 문제의 치료가 필요한 개체에게 상기 치료에 효과적인 양의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료방법에 관한 것이다.
R5가 고리에 산소원자 및 고리상에 하이드록실 및 하이드록시메틸 치환기를 함유하는 사이클로알킬 및 비사이클로알킬을 포함하지만, 화학식 I의 화합물은 당 기에서 고리(들)에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 2개보다 많은 하이드록시기를 갖는 C5H9O4(리보푸라노실) 및 C6H11O5(리보피라노실) 같은 당 기 CnH2n-1On-1을 포함하지 않는다.
알킬을 언급하는 경우, 이는 달리 지시되지 않는 한 직쇄 및 분지쇄 알킬을 포함한다.
O, S 또는 N-Z 1개 내지 3개를 함유하는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 9- 내지 12-원 비사이클로알킬을 언급하는 경우에는, 산소 및 황 고리 원자가 서로 인접해 있지 않음을 알아야 한다. 3원 사이클로알킬은 O, S 또는 N-Z 하나만을 갖는다. O 및 N을 갖는 6-원 사이클로알킬의 예는 모폴리닐이다.
R2또는 R5가 헤테로환상 기인 경우, 이 기는 탄소원자를 통해 연결된다.
R1, R2및 R3의 정의 중에서 이중 또는 삼중결합 1개 또는 2개를 함유할 수 있는 C1-C4알킬 또는 C1-C6알킬을 언급할 때에는, 이중 또는 삼중결합 하나의 경우에는 알킬에 2개 이상의 탄소가 존재하며 이중 및 삼중결합 2개의 경우에는 4개 이상의 탄소가 존재함을 알아야 한다.
예컨대 R1및 R2의 정의 중에서 알콕시기가 이중 또는 삼중결합을 가질 수 있는 경우에는, 이러한 이중 또는 삼중결합이 산소에 직접 연결되지 않음을 알아야 한다.
하기 화학식 II의 화합물을 화학식 AH(여기에서, A는 하기에 정의되는 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써, A가 NR1R2, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11또는 NHNR1R2이고 R2가 수소, C1-C6알킬 또는 클로로(이후 R9)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, D는 Cl이고, R4, R5및 R6은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
약 0°내지 약 150℃에서 염기의 존재하에 용매중에서 반응시킨다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 아세톤, C2-C15알킬 알콜, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 디메틸설폭사이드 같은 유기 용매이다.
A가 NR1R2, NHNR1R2또는 NHCR1R2R11인 경우에는 과량의 AH를 사용한다. 탄산칼륨 또는 트리-(C1-C6)알킬 아민 같은 다른 염기를 대신 사용할 수 있다. 약 75°내지 150℃에서 반응시킨다. 수소화나트륨 또는 칼륨 C1-C4알콕사이드 같은 염기의 존재하에 반응시키는 경우에는, 아민 몰 당량을 사용한다. A가 OCR1R2R11또는 SCR1R2R11인 경우에는, AH를 탈양성자화시킬 수 있는 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 같은 알칼리금속 수소화물, 또는 나트륨 디이소프로필아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 C1-C4알콕사이드 또는 n-부틸리튬 같은 유기금속 염기를 사용할 수 있다. 사용되는 용매는 무수 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이며, 반응온도는 약 -78℃ 내지 반응혼합물의 환류온도, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다.
약 60 내지 140℃에서, 편리하게는 반응혼합물의 환류온도에서 몰 과량의 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드와 일반식(III)(나타내지 않음)의 상응하는 4-하이드록시 화합물을 반응시킴으로써 D가 클로로인 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다. 용매 중에서 반응시키는 경우, 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 같은 할로겐화된 알칸이다. N,N-디에틸아닐린, 트리메틸아민 또는 탄산칼륨 같은 염기의 존재하에 반응시킬 수 있다.
하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시킴으로써 상기 정의된 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, R4및 R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R9는 앞서 정의한 바와 같다. 약 100℃ 내지 250℃에서 용매 없이 편리하게 반응시킨다.
화학식 IV 및 화학식 V의 화합물은 용이하게 구입할 수 있거나 또는 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 유기 또는 무기 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 R10H의 친핵체와 반응식 1에서 일반식(VIII)로 나타내어진 R3이 클로로인 화학식 I의 화합물을 반응시킴으로써 R3이 R9이외의 기(이후 R10)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 염기는 나트륨, 수소화나트륨, 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물, 및 탄산칼륨 또는 트리에틸아민 같은 보다 약한 염기를 포함한다. R10H가 알칸올, C1-C6알칸티올, 아민, 예컨대 NH(C1-C6알킬) 또는 테트라하이드로부틸암모늄 플루오라이드인 경우 보다 약한 염기쪽을 통상적으로 사용한다. 적합한 용매는 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, C1-C5알킬 알콜, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드이다.
환류온도에서 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 과량의 우레아와 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조한다. 약 70℃ 내지 140℃, 편리하게는 반응혼합물의 환류온도에서 임의적으로는 N,N-디에틸아닐린 같은 염기의 존재하에 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드와 일반식(VI)의 화합물을 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조한다. 화학식 II의 화합물과 AH의 반응에 대해 상기 기술한 바와 동일한 반응조건하에 화합물(VII)과 AH를 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조한다.
화학식 CHR1R14R15(여기에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R14및 R15는 각각 독립적으로 COO(C1-C2알킬), CO(C1-C2알킬) 또는 CN임)의 화합물과 반응시켜 화학식 IA 의 화합물을 제조함으로써, 화학식 II(여기에서, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R9는 화학식 I에 대해 정의된 R3임)의 상응하는 화합물로부터 A가 CR1R2R11또는 C(=CR12R13)R2인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 수소화나트륨, 칼륨 C1-C5알콕사이드, 나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드 같은 염기의 존재하에 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, C2-C6알킬 알콜 또는 N-메틸-피롤리돈, 바람직하게는 디메틸설폭사이드 같은 반응 불활성 용매 중에서 반응시킨다. 약 100℃ 내지 180℃의 승온에서 바람직하게 반응시킨다.
약 -78℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 -20°내지 25℃에서 반응 불활성 용매중에서, R14및 R15가 각각 COOR(여기에서, R은 메틸 또는 에틸임)인 화학식 IA 의 화합물을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 반응시킴으로써 화학식 IB 의 화합물을 제조할 수 있다.
약 0°내지 50℃, 바람직하게는 상온에서, 염기 및 반응 불활성 용매의 존재하에, R2가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고 L이 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트 같은 이탈기인 화학식 R2L의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 IB 의 화합물을 하기 화학식 IC 의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다:
적합한 용매는 디메틸설폭사이드, C2-C6알킬 알콜, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 및 디옥산을 포함한다.
약 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 100°내지 150℃에서 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 디옥산 같은 용매 중에서 요오드화리튬과 반응시킴으로써 화학식 IC 의 상응하는 화합물로부터 하기 화학식 ID 및 화학식 IE 의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식 IE 의 화합물을 제조하는 반응은 공기의 존재하에 실행된다.
상기 화학식 IE 의 R2가 화학식 CHR2R12의 기인 경우에는, 화학식 IC의 화합물의 화학식 ID 의 화합물로의 전환에 이용된 것과 동일한 반응조건을 이용하여 화학식 IE 의 화합물을 하기 화학식 IF 의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다:
A가 CR1R2R11또는 C(=CR2R12)R1인 화학식 I의 화합물을 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
아세트산 무수물의 존재하에, 임의적으로는 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 톨루엔 같은 용매의 존재하에 트리알콕시 화합물 R4C(OR)3(여기에서, R은 C1-C2알킬이고, R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 일반식(XIII)(여기에서, R2및 R11은 =CR2R12로 대체될 수 있음)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(XIV)의 화합물을 제조할 수 있다. 약 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃에서 반응시킨다. C1-C4알킬 알콜 또는 아세토니트릴 같은 용매 중에서 약 60℃ 내지 120℃, 바람직하게는 환류온도에서 일반식(XIV)의 상응하는 화합물을 화학식 R5NHNH2(여기에서, R5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 일반식(XV)의 화합물을 수득한다.
염화암모늄의 존재하에 약 240℃의 환류온도에서 가열하여, R9가 수소, C1-C6알킬 또는 아미노인 R9CONH2와 일반식(XV)의 상응하는 화합물을 반응시킴으로써, A가 CR1R2R11인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 전술한 바와 같이 일반식(III)의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는데 이용한 것과 유사한 반응조건을 이용하여 R이 C1-C2알킬인 R9C(OR)3과 일반식(XV)의 상응하는 화합물로부터 일반식(XVI)의 화합물을 제조할 수 있다.
환류온도에서 일반식(XV)의 화합물을 과량의 우레아와 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물(VII)의 (VIII) 및 (IX)로의 전환을 위한 반응식 1에서와 동일한 공정에 의해 화합물(XVII)을 (XVIII) 및 (XIX)로 전환시킬 수 있다.
A가 CR1R2R11, C(=CR2R12)R1, CR2R11NHR1, CR2R11SR1또는 C(O)R2이고 R3및 R9가 화학식 II에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
디메틸설폭사이드중 시안화칼륨과 화학식 II의 상응하는 화합물을 반응시킴으로써 제조된 일반식(XX)(여기에서, R4, R5및 R9는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 기 R1을 갖는 그리나드 시약과 반응시켜 일반식(XXI)의 화합물을 제조한다. 상기 정의된 바와 같은 기 R2를 갖는 그리나드 시약과 일반식(VII)의 화합물을 반응시켜 화학식 IC 의 화합물을 제공한다. B가 CR1R2R11또는 C(=CR2R12)R1인 화학식 ID 의 상응하는 화합물은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
숙련된 자에게 공지되어 있는 바와 같이, 상응하는 황 화합물을 산화시킴으로써 기 R1, R2, R3, R4또는 R5가 설폭시 또는 설피닐기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 라세미 혼합물, 및 이들 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 산 1 화학당량으로 처리함으로써 종래의 방식으로 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조한다. 기존의 농축 및 결정화 기법을 이용하여 염을 단리시킨다. 적합한 산의 대료적인 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 같은 설폰산, 및 관련된 산이다.
화학식 I의 신규한 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 투여량으로 또는 다수회, 예컨대 3회 이하의 투여량으로 투여할 수 있다. 적합한 약학 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전재, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 화학식 I의 신규 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 약학 조성물을 제조한 후 정제, 분말제, 로젠지, 시럽, 주사용액 등과 같은 다양한 투여형으로 용이하게 투여한다. 이들 약학 조성물은 필요한 경우, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해서는, 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 같은 다양한 분해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 젤라틴 및 아라비아 고무 같은 결합제와 함께 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제가 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물도 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충전재로서 사용될 수 있다. 여기에 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여용으로 수성 현탁액 또는 엘릭시르를 제조하고자 하는 경우에는, 필수적인 활성성분을 다양한 감미제 또는 향미제, 염색제 또는 염료, 및 필요한 경우 유화제 또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물 같은 희석제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우에는, 호마유 또는 땅콩유중, 수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수용액중 화학식 I의 신규 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우 이러한 수용액을 적합하게 완충시켜야 하며 충분한 염수 또는 글루코오스를 사용하여 액체 희석제를 먼저 등장성으로 만든다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 기법에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
또한, 피부의 염증성 질환을 치료하는 경우 본 발명의 화합물을 국부 투여할 수 있으며, 표준 약학 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트 및 연고에 의해 이를 실행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 효과적인 투여량은 의사에게 일반적으로 공지되어 있는 바와 같이, 의도하는 투여경로 및 환자의 연령 및 체중 같은 기타 인자에 따라 달라진다. 투여량은 또한 치료될 질병에 따라서도 달라진다. 1일 투여량은 통상적으로 치료될 환자의 체중 kg당 약 0.1 내지 50mg/kg이다. 염증성 질환의 치료에는 약 0.1 내지 약 100mg/kg이 필요하고, 알쯔하이머병 및 위장 질환, 신경성 식욕부진, 출혈성 스트레스, 약물 및 알콜 금단 증상, 불임 문제 등의 치료에는 약 0.1 내지 약 50mg/kg이 필요하다.
화학식 I의 화합물의 CRF 길항제 활성을 시험하는 방법은 문헌[Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) 및 Peptides 10, 179-188 (1989)]에 기재되어 있는 바와 같으며, 이 방법에서는 시험 화합물의 CRF 수용체로의 결합 친화력을 결정한다. IC50값으로 표시되는 화학식 I의 화합물의 결합 친화력은 약 0.2나노몰 내지 약 10마이크로몰이다.
하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한다. 하기 약자를 사용한다: Ph = 페닐, Me = 메틸, t-Bu = 3급부틸, Et = 에틸, Pr = 프로필.
실시예 1
3-{(4-메틸벤질)-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올
아세토니트릴 10ml중 4-클로로-3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(788mg, 2밀리몰) 및 3-(p-메틸벤질)아미노-1-프로판올(716mg, 4밀리몰)의 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 및 묽은 염화수소로 급냉시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 분리한 후 건조 및 농축시켜 표제 화합물 953mg을 회백색 유리 형태로 수득하였다. 용리액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 이 물질을 정제하여 표제 화합물을 백색 유리 형태로 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 1.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.56(t, 2H), 3.86(t, 2H), 5.12(s, 2H), 7.20(s, 4H), 7.51(s, 2H)ppm.13C NMR(CDCl3): 16.20, 21.13, 25.53, 29.64, 43.51, 53.88, 58.24, 127.78, 128.77, 129.33, 133.51, 136.18, 137.41, 142.93, 159.13, 164.89ppm. IR(KBr): 3350, 2935, 1540cm-1. C24H24N5OSCl3에 대한 분석: 계산치: C, 53.69; H, 4.50; N, 13.04; 실측치: C, 53.33, H, 4.44, N, 12.84.
실시예 2
적절한 아민 및 4-클로로-3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)- 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘으로 출발하고 실시예 1의 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 3
적절한 아민 및 4-클로로-3-메틸설파닐-1-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘으로 출발하고 실시예 1의 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 4
적절한 아민 및 4-클로로-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘으로 출발하고 실시예 1의 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 5
적절한 아민 및 적절한 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘으로 출발하고 실시예 1의 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
3-{벤질-[6-에틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.25(t, 3H), 1.82(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.76(q, 2H), 3.58(t, 2H), 3.87(t, 2H), 5.15(s, 2H), 7.25-7.4(m, 5H), 7.50(s, 2H)ppm.
3-{(p-클로로벤질)-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.83(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.59(m, 2H), 3.88(t, 2H), 4.36(t, 1H), 5.12(s, 2H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.76(s, 2H)ppm.
3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.80(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.55(t, 2H), 3.88(t, 2H), 5.15(s, 2H), 7.25-7.45(m, 5H), 7.75(s, 2H)ppm.
3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.75-1.85(m, 2H), 1.95(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.50(s, 6H), 3.51(t, 2H), 3.90(t, 2H), 5.20(s, 2H), 7.0(s, 2H), 7.25-7.45(m, 5H)ppm.
3-{벤질-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.84-2.0(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.55(t, 2H), 3.91(t, 2H), 4.99(s, 2H), 7.3-7.5(m, 5H), 7.47(s, 2H)ppm.
3-{(4-메틸벤질)-[6-메틸-3-프로필-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 0.78(t, 3H), 1.65-1.90(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.77(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.89(t, 2H), 4.93(s, 2H), 7.18(q, 4H), 7.50(s, 2H)ppm.
3-{(4-메틸벤질)-[6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.85(m, 2H), 2.32(s, 2H), 2.52(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.96(t, 2H), 4.92(s, 2H), 5.51(brs, 1H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.50(s, 2H)ppm.
3-{(4-메틸벤질)-[6-메틸-3-에틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.23(t, 3H), 1.78(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.54(t, 2H), 3.85(t, 2H), 4.90(s, 2H), 7.15(q, 4H), 7.48(s, 2H)ppm.
3-{(4-메틸벤질)-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.82(m, 2H), 1.90(s, 6H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.55(t, 2H), 3.93(t, 2H), 4.95(s, 2H), 6.94(s, 2H), 7.18(q, 4H)ppm.
3-{벤질-[6-클로로-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.85(m, 2H), 2.54(s, 3H), 3.62(t, 2H), 3.85(t, 2H), 5.17(s, 2H), 7.25-7.4(m, 5H), 7.50(s, 2H)ppm.
3-{벤질-[3-메틸설파닐-6-트리플루오로메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.96(m, 2H), 2.11(t, 1H), 2.60(s, 3H), 3.68(q, 2H), 3.93(t, 2H), 5.22(s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.55(s, 2H)ppm.
3-{벤질-[3-메틸설파닐-1-(α-나프틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 2.60(s, 3H), 3.8-4.0(m, 4H), 5.25(s, 2H), 7.25-7.70(m, 10H), 7.9-8.05(m, 2H), 8.30(s, 1H)ppm.
2-{부틸-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄올:
1H NMR(CDCl3): 1.0(t, 3H), 1.45(m, 2H), 1.77(m, 2H), 3.8-4.0(m, 6H), 5.62(brs, 1H), 7.72(s, 2H)ppm.
에틸-부틸-[6-클로로-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민:
1H NMR(CDCl3): 0.97(t, 3H), 1.34(t, 3H), 1.44(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.63(s, 3H), 3.73(dd, 2H), 3.83(q, 2H), 7.47(s, 2H)ppm.
부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-에틸-아민:
1H NMR(CDCl3): 0.96(t, 3H), 1.29(t, 3H), 1.3-1.45(m, 2H), 1.6-1.8(m, 2H), 1.90(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.70(dd, 2H), 3.77(q, 2H), 6.92(s, 2H)ppm.
2급부틸-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아민:
1H NMR(CDCl3): 1.00(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.6-1.72(m, 2H), 1.90(2세트의 s, 6H), 2.30(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.62(s, 3H), 4.4-4.5(m, 1H), 4.9(d, 1H), 6.9(s, 2H)ppm.
[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일](1-에틸프로필)-아민 하이드로클로라이드:
1H NMR(CDCl3): 1.08(t, 6H), 1.83(m, 4H), 1.90(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.75(s, 3H), 4.0-4.15(m, 1H), 6.97(s, 2H), 10.1(d, 1H), 14.9(s, 1H)ppm.
2-[3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올 하이드로클로라이드:
1H NMR(CDCl3): 1.07(t, 3H), 1.8-2.0(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.91(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.84(s, 3H), 3.69(brs, 1H), 4.03(brs, 1H), 5.05(brs, 1H), 6.58(brs, 1H), 6.98(s, 2H).
실시예 6
3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올 아세테이트
메틸렌 클로라이드 1ml중 3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}-프로판올(80mg, 0.148밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물(38mg, 0.37밀리몰) 및 트리에틸아민(38mg, 0.37밀리몰)으로 처리하고 상온에서 15시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 및 묽은 HCl 수방울로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고 염수로 세척한 다음 분리, 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 용리액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 이 오일을 정제하여 표제 화합물 57mg을 백색의 유리 형태로 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 2.0(s, 3H), 2.03(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.74(t, 2H), 4.10(t, 2H), 5.1(s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.50(s, 2H)ppm.
실시예 7
상응하는 하이드록시 유도체로부터 출발하여 실시예 6의 아실화에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
3-{(4-메틸-벤질-[6-메틸-2-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올 아세테이트:
1H NMR(CDCl3): 1.99(s, 3H), 1.95-2.06(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.75(t, 2H), 4.12(t, 2H), 5.05(s, 2H), 7.18(q, 4H), 7.50(s, 2H)ppm.
2-{에틸-[3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄-1-올 아세테이트:
1H NMR(CDCl3): 1.39(t, 3H), 2.07(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.98(q, 2H), 4.04(t, 2H), 4.43(t, 2H), 7.77(s, 2H), 8.32(s, 1H)ppm.
2-{부틸-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄-1-올 아세테이트:
1H NMR(CDCl3): 0.98(t, 3H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.65-1.85(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.83(t, 2H), 4.02(t, 2H), 4.40(t, 2H), 7.50(s, 2H)ppm.
실시예 8
4-{N-(4-메틸-벤질)-N-(3-메톡시)프로필}아미노-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
무수 테트라하이드로푸란(THF) 1ml중 3-{(4-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올(96mg, 0.15밀리몰)의 용액을 수소화나트륨(오일중 60%)(7mg, 0.18밀리몰)으로 처리한 후 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 15시간동안 교반한 다음 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 무색 형태의 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 60mg을 백색 유리 형태로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 1.95(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.39(t, 2H), 3.75(t, 2H), 5.01(s, 2H), 7.15(q, 4H), 7.47(s, 2H)ppm.
실시예 9
상응하는 하이드록시 유도체 및 요오드화알킬로 출발하여 실시예 8의 공정에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
4-[벤질-(3-에톡시프로필)]아미노-3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
1H NMR(CDCl3): 1.12(t, 3H), 1.97(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.37(q, 2H), 3.48(t, 2H), 3.80(t, 2H), 5.07(s, 2H), 7.23-7.40(m, 5H), 7.49(s, 2H)ppm.
4-[벤질-(3-메톡시프로필)]아미노-3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
1H NMR(CDCl3): 2.0(m, 2H), 2.5(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.4(t, 2H), 3.8(t, 2H), 5.1(s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.48(s, 2H)ppm.
실시예 10
3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올 메틸카바메이트
무수 THF 2ml중 3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판-1-올(100mg, 0.191밀리몰)의 용액을 오일중 60% 수소화나트륨 6mg 및 상온의 메틸 이소시아네이트(39mg, 6.78밀리몰)로 처리한 다음 상온에서 10시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 백색 생성물 110mg을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 79mg을 백색 유리 형태로 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 2.03(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.77(d, 3H), 3.79(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.50(brs, 1H), 5.17(s, 2H), 7.2-7.45(m, 5H), 7.51(s, 2H)ppm.
실시예 11
상응하는 하이드록시 유도체 및 메틸 이소시아네이트 또는 메틸 티오이소시아네이트로부터 출발하여 실시예 10의 공정에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
3-{(4-메틸-벤질)-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}-프로판-1-올 메틸카바메이트:
1H NMR(CDCl3): 2.02(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.77(d, 3H), 3.76(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.55(brs, 1H), 5.12(s, 2H), 7.29(q, 4H), 7.50(s, 2H)ppm.
4-[(p-메틸벤질)-3-(N-메틸설파닐카바모일옥시프로필)]아미노-3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4-[(p-메틸벤질)-3-(N-메틸카바모일티오프로필)]아미노-3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
표제 화합물의 혼합물을 2:1의 비로 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 2.05-2.25(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.59(s, 1/3x3H), 2.60(2/3x3H), 2.75(d, 1/3x3H), 3.05(d, 2/3x3H), 3.78(t, 2H), 4.47(t, 2/3x2H), 4.54(t, 1/3x2H), 5.06(s, 2H), 6.2(brs, 2/3H), 6.5(brs, 1/3H), 7.19(q, 4H), 7.51(s, 3H)ppm.
실시예 12
3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설피닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올
메틸렌 클로라이드 0.5ml중 3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}프로판올(42mg, 0.077밀리몰) 및 m-클로로퍼벤조산(14mg, 0.081밀리몰)의 용액을 상온에서 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 및 포화 티오황산나트륨으로 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조 및 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 용리액으로서 클로로포름중 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 46mg을 백색 유리 형태로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 1.88(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.5-3.7(m, 4H), 4.3(m, 1H), 5.15(ABq, JAB=16Hz, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.47(ABq, 2H)ppm.
실시예 13
상응하는 메틸설파닐 유도체로 출발하여 실시예 12의 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
4-(n-부틸-에틸)아미노-3-메틸설피닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
1H NMR(CDCl3): 0.98(t, 3H), 1.35(s, 3H), 1.46(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.65-4.10(m, 4H), 7.52(ABq, JAB=2Hz, 2H)ppm.
4-디에틸아미노-3-메틸설피닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
1H NMR(CDCl3): 1.36(t, 6H), 2.49(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.78(m, 2H), 3.99(m, 2H), 7.52(ABq, JAB=1.7Hz, 2H)ppm.
실시예 14
상응하는 메틸설파닐 유도체 및 메틸렌 클로라이드중 m-클로로퍼벤조산 2.5당량으로 출발하고 상온에서 15시간동안 교반하는, 실시예 12에서와 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
3-{벤질-[6-메틸-3-메틸설포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.8(m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.90(t, 2H), 5.16(s, 2H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.50(s, 2H)ppm.
3-{(4-메틸-벤질)-[6-메틸-3-메틸설포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-프로판올:
1H NMR(CDCl3): 1.8(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.61(t, 2H), 3.90(t, 2H), 5.14(s, 2H), 7.13(s, 4H), 7.56(s, 2H)ppm.
4-(N-부틸-N-에틸)아미노-6-메틸-3-메틸설포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
1H NMR(CDCl3): 0.95(t, 3H), 1.30(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.69(m, 2H), 2.47(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.85(t, 2H), 3.93(q, 2H), 7.53(s, 2H)ppm.
4-N,N-디에틸아미노-6-메틸-3-메틸설포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘:
1H NMR(CDCl3): 1.29(t, 3H), 2.45(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.91(q, 2H), 7.50(s, 1H)ppm.
2-{N-부틸-N-[6-메틸-3-메틸설포닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에탄올:
1H NMR(CDCl3): 0.95(t, 3H), 1.30-1.50(m, 2H), 1.50-1.70(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.76(t, 2H), 3.16(t, 2H), 3.44(s, 3H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.79(t, 2H), 7.55(s, 2H)ppm.
실시예 15
에틸-부틸-[6-메톡시-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아민
메탄올 1ml에 나트륨(25mg)을 첨가하고, 나트륨이 완전히 용해될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 생성된 용액을 에틸-부틸-[6-클로로-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아민(100mg, 0.21밀리몰)으로 처리한 후 환류하에 3시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 오일 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 73mg을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 0.96(t, 3H), 1.35(t, 3H), 1.42(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.63(s, 3H), 3.74(dd, 2H), 3.86(q, 2H), 3.91(s, 3H), 7.46(s, 2H)ppm.
실시예 16
2-부틸-2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-말론산 디메틸 에스테르
디메틸설폭사이드(DMSO) 5ml중 오일중 60% 수소화나트륨(0.240g, 6밀리몰)의 현탁액을 디메틸 부틸말로네이트(0.948g, 6밀리몰)로 처리하였다. 10분간 교반한 후, 4-클로로-3-티오메틸-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.182g, 3밀리몰)을 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 시간동안 가열하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 조질 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 2-프로판올로 희석시킨 후 건조상태로 될 때까지 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 용리액으로서 60:40 클로로포름:헥산 내지 80:20 클로로포름:헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 이 고체를 정제하여 생성물 1.349g을 황색 고체로서 수득하고, 이를 메탄올로 추출하여 황색 고체 669mg을 수득하였다. 융점 146-152℃.1H NMR(CDCl3): 0.81(t, 3H), 1.10-1.40(m, 4H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.84(s, 6H), 7.52(s, 2H)ppm.
실시예 17
2-부틸-2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-말론산 디에틸에스테르
디에틸 부틸말로네이트로 출발하고 실시예 16의 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점 148-150℃.1H NMR(CDCl3): 0.80(t, 3H), 1.1-1.4(m, 10H), 2.45-2.65(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.29(q, 4H), 7.50(s, 2H)ppm.
실시예 18
2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]헥사논산 메틸 에스테르
톨루엔 4ml중 2-부틸-2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-말론산 디메틸에스테르(311mg, 0.57밀리몰)의 용액을 1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)(0.84ml, 1.254밀리몰)로 처리하고 상온에서 1시간동안 교반하였다. DIBAL 0.3ml를 추가로 첨가하고 생성된 혼합물을 15분동안 부가적으로 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 급냉시키고 1시간동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 건조상태로 될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 물 및 클로로포름에 넣었다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 조질 생성물 290mg을 수득하고, 이를 용리액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔을 통해 정제함으로써 표제 화합물 164mg을 황색 고체로서 수득하였다.1H-NMR(CDCl3): 0.87(t, 3H), 1.2-1.5(m, 4H), 1.96-2.10(m, 1H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.22(t, 1H), 7.50(s, 2H)ppm.
실시예 19
2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일-헥사논산 에틸 에스테르
2-부틸-2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-말론산 디에틸에스테르로 출발하여 실시예 18의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 0.88(t, 3H), 1.20(t, 3H), 1.2-1.5(m, 4H), 2.0-2.1(m, 1H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.69(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.39(t, 1H), 7.50(s, 2H)ppm.
실시예 20
2-에틸-2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-헥사논산 메틸 에스테르
DMSO 1ml중 2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-헥사논산 메틸 에스테르(217mg, 0.445밀리몰)의 용액을 오일중 60% 수소화나트륨(46mg, 1.15밀리몰)으로 처리하였다. 상온에서 20분간 교반한 후, 에틸 요오다이드(0.2ml)를 첨가하고 이 혼합물을 상온에서 15시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 염수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고 분리, 건조 및 농축시켜 조질 생성물 233mg을 수득하고, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 이를 정제하여 표제 화합물 146mg을 회백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 0.74(t, 3H), 0.83(t, 3H), 1.2-1.4(m, 2H), 2.1-2.55(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.74(s, 3H), 7.51(s, 2H)ppm.
실시예 21
4-(1-메틸-펜틸)-6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 3-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-일]-헵탄-3-올
디메틸포름아미드(DMF) 2ml중 2-에틸-2-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-헥사논산 메틸 에스테르(89mg, 0.173밀리몰)의 용액을 요오드화리튬으로 처리하고 환류하에 5시간동안 가열하였다. 요오드화리튬(433mg)을 추가로 첨가하고 이 혼합물을 1시간동안 더 가열하였다. 혼합물을 산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조 및 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 두개의 분획으로 되는, 두가지 주요 성분을 함유하는 조질 생성물 79mg을 수득하였다. 분획중 하나는 순수한 성분, 즉 3-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-헵탄-3-올을 나타내었고, 다른 하나의 분획은 중량비 55 대 45의 표제 화합물의 혼합물을 함유하였다. 3-[6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-헵탄-3-올에 대한1H NMR(CDCl3): 0.68(t, 3H), 0.79(t, 3H), 0.8(m, 1H), 1.1-1.5(m, 3H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.2-2.5(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.72(s, 3H), 5.79(s, 1H), 7.51(s, 2H)ppm. 표제 화합물의 혼합물에 대한1H NMR(CDCl3): 1.4-2.4(m, 10H), 1.6-1.8(m, 0.55x2H), 1.8-2.0(m, 0.55x2H), 2.0-2.2(m, 0.45x2H), 2.2-2.4(m, 0.45x2H), 2.665(s, 0.55x3H), 2.672(s, 0.45x3H), 2.686(s, 0.55x3H), 2.718(0.45x2H), 3.34(m, 0.55H), 5.79(s, 0.45H), 7.49(s, 0.55x2H), 7.51(s, 0.45x2H)ppm.
실시예 22
A.2-(2-에틸-부티릴)-3-에톡시-부트-2-엔니트릴
4-에틸-3-옥소-헥산니트릴(1.013g, 7.28밀리몰), 아세트산 무수물(1.5ml) 및 트리에틸 오르토아세테이트(1.240g, 7.64밀리몰)의 혼합물을 환류하에 하룻밤동안 가열하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 넣었다. 염수 및 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 무수 오일 1.262g을 수득하고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.1H NMR(CDCl3): 0.8-1.0(m, 6H), 1.44(t, 3H), 1.4-1.8(m, 4H), 2.61(s, 3H), 3.03(m, 1H), 4.28(q, 2H)ppm.
B.1-[5-아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-에틸-부탄-1-온
메탄올 5ml중 2-(2-에틸-부티릴)-3-에톡시-부트-2-엔니트릴(407mg, 1.94밀리몰) 및 트리메틸페닐히드라진(280mg, 1.86밀리몰)의 혼합물을 환류하에 5시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 갈색 오일 584mg을 수득하였다. 1:1 헥산:클로로포름을 용리액으로서 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 갈색 오일을 정제하여 황색 고체 222mg을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 0.8-1.0(2세트의 t, 6H), 1.4-1.9(m, 4H), 2.04(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.85-3.05(m, 1H), 5.71(brs, 2H), 6.97(s, 2H)ppm.
C.4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘
1-[5-아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]2-에틸-부탄-1-온(598mg, 1.91밀리몰), 아세트아미드(2.311g, 39.1밀리몰) 및 염화암모늄(2.057g, 38.5밀리몰)의 혼합물을 환류하에 5시간동안 가열하였다. 아세트아미드 2.029g을 추가로 첨가하고 이 혼합물을 16시간동안 추가로 가열하였다(TLC한 결과 출발물질중 일부가 잔류함을 나타내었다). 아세트아미드 2.049g을 추가로 첨가하고 이 혼합물을 6시간동안 더 가열한 후 GC-MS한 결과 반응이 종결되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 건조상태로 될 때까지 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 갈색 오일을 정제하여 표제 화합물 221mg을 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 0.86(t, 6H), 1.70-1.85(m, 2H), 1.91(s, 6H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.15-3.30(m, 1H), 6.98(s, 2H)ppm.
실시예 23
4-(1-메톡시메틸-프로폭시)-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
무수 THF(1ml)중 1-메톡시-2-부탄올(208mg, 1.99밀리몰) 및 수소화나트륨(53mg, 1.33밀리몰)의 혼합물을 상온에서 10분동안 교반하였다. 이 혼합물을 4-클로로-3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(200mg, 0.665밀리몰)으로 처리하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 오일을 수득하고, 용리액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 이 오일을 정제하여 표제 화합물 185mg을 회백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 1.02(9t, 3H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.91(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.5-3.89(m, 2H), 5.64(m, 1H), 6.94(s, 2H)ppm.
실시예 24
A.2-(2-에틸-헥사노일)-3-메톡시-부트-2-엔엔트릴
4-에틸-3-옥소-옥탄니트릴, 아세트산 무수물 및 트리메틸 오르토아세테이트로 출발하여 실시예 22A의 방법에 의해 갈색 오일을 수득하고 이를 실리카겔을 통해 정제하여 밝은 갈색 오일을 두 이성질체의 혼합물로서 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 0.8-0.95(m, 6H), 1.1-1.8(m, 8H), 2.62(2세트의 s, 3H), 3.0-3.2(m, 1H), 4.0(2세트의 s)ppm.
B.1-[5-아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]2-에틸-헥산-1-온
2-(2-에틸-헥사노일)-3-메톡시-부트-2-엔에이트릴 및 트리메틸페닐히드라진으로 출발하여 실시예 22B의 방법에 의해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 0.85-1.0(m, 6H), 1.20-1.40(m, 4H), 1.40-1.70(m, 2H), 1.70-1.85(m, 2H), 2.026(s, 3H), 2.033(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.98-3.05(m, 1H), 5.67(s, 2H), 6.96(s, 2H)ppm.
C.4-(1-에틸-펜틸)-6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘
1-[5-아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]2-에틸-헥산-1-온 및 아세트아미드로 출발하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득함으로써 실시예 22C의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 0.86(t, 6H), 1.2-1.4(m, 4H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.0(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.93(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.24-3.35(m, 1H), 6.99(s, 2H)ppm.
하기 제조예는 상기 실시예에 사용된 출발물질의 제조방법을 설명한다.
제조예 A
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드
메탄올 250ml중 비스(메틸티오)메틸렌시아노아세트아미드(7.800g, 50밀리몰) 및 2,4,6-트리클로로페닐히드라진(10.575g, 50밀리몰)의 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가하였다. 침전이 형성되면 여과하여 표제 화합물 14.323g(81.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 2.6(s, 3H), 5.5(brs, 2H), 7.5(s, 2H)ppm. 소량의 고체를 클로로포름으로부터 재결정하여 백색 결정을 수득하였다; 융점 198-199℃. C11H9Cl3N4OS에 대한 분석: 계산치: C, 37.57; H, 2.58; N, 15.93; 실측치: C, 37.54; H, 2.51; N, 15.73.
제조예 B
1.5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드
2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐히드라진으로 출발하여 제조예 A의 공정에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 2.58(s, 3H), 5.25(brs, 2H), 7.72(s, 2H)ppm.
2.5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드
2,4,6-트리메틸페닐히드라진으로부터 출발하여 제조예 A의 공정에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 1.98(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.5(s, 3H), 5.2(brs, 2H), 7.9(s, 2H)ppm.
3.5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴
비스(메틸설파닐)메틸렌말로노니트릴 및 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐히드라진으로 출발하여 제조예 A의 공정에 의해 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 2.5(s, 3H), 4.5(s, 2H), 7.75(s, 2H)ppm.
4.5-아미노-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴
에톡시메틸렌말로노니트릴 및 2,4,6-트리클로로페닐히드라진으로 출발하여 제조예 A의 공정에 의해 표제 화합물을 융점 208.5 내지 209.5℃의 오렌지색 고체로서 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 4.5(brs, 2H), 7.5(s, 2H), 7.7(s, 1H)ppm.
제조예 C
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(2.7g, 7.35밀리몰), 30% 과산화수소(10ml), 수산화암모늄(90ml), 메탄올(70ml) 및 물(15ml)의 혼합물을 가압 반응기에서 10시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다. 여액을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 더 많은 생성물을 회백색 고체로서 회수하였다. 두개 분량의 회백색 고체를 모아서 목적하는 표제 화합물 1.400g을 수득하였으며, 이 화합물은 제조예 B의 첫번째 표제 화합물과 동일하였다.
제조예 D
5-아미노-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드
냉각된 진한 황산(10ml)에 5-아미노-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(4.000g, 13.9밀리몰)을 45분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 첨가한 후 1시간동안 반응혼합물을 상온에서 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 얼음에 붓고 얼음욕에서 이 용액을 15% NaOH로 중화시켰다. 침전이 형성되면 여과하여 황색 고체 3.57g을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 5.3(brs, 2H), 5.6(brs, 2H), 7.5(s, 2H), 7.7(s, 1H)ppm.
제조예 E
2-시아노-3-(N'-2,4,6-트리클로로페닐히드라지노)부트-2-엔산 아미드
에탄올 15ml 및 클로로포름 3ml중 2-시아노-3-에톡시-부트-2-엔산 아미드(616mg, 4밀리몰) 및 트리클로로페닐히드라진(730mg, 4밀리몰)의 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열하여 표제 화합물 754mg을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 204-206℃.1H NMR(DMSO-d6): 2.35(s, 3H), 6.95(brs, 2H), 7.6(s, 2H), 7.95(s, 1H), 11.7(s, 1H)ppm.
제조예 F
2-시아노-3-(N'-2,4,6-트리클로로페닐히드라지노)펜트-2-엔산 아미드
2-시아노-3-메톡시-펜트-2-엔산 아미드로부터 출발하여 제조예 E와 유사한 공정에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 1.2(t, 3H), 3.0(q, 2H), 4.0(s, 3H), 5.5(brs, 1H), 6.0(brs, 1H)ppm.
제조예 G
3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
2-시아노-3-(N'-2,4,6-트리클로로페닐히드라지노)부트-2-엔산 아미드 (0.620g, 2.02밀리몰) 및 아세트아미드(1g, 16.95밀리몰)의 혼합물을 환류하에 15시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 분리, 건조 및 농축시켜 표제 화합물 0.325g(47%)을 갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 2.5(s, 3H), 2.7(s, 3H), 7.5(s, 2H)ppm.
제조예 H
3-에틸-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
제조예 G와 유사한 공정에 의해 조질 표제 화합물을 갈색 고체로서 제조하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 I
2-시아노-3-(N'-2,4,6-트리클로로페닐히드라지노)헥스-2-엔산 아미드
2-시아노-3-메톡시-헥스-2-엔산으로부터 출발하여 제조예 E와 유사한 공정에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 1.07(t, 3H), 1.71(m, 2H), 2.87(dd, 2H), 6.19(s, 1H), 7.29(s, 2H), 11.50(s, 1H)ppm.
제조예 J
5-아미노-3-n-프로필-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드
2-시아노-3-(N'-2,4,6-트리클로로페닐히드라지노)-헥스-2-엔산 아미드(1.920g, 5.552밀리몰) 및 아세트아미드(3.262g, 55.20밀리몰)의 용액을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 물 20ml로 처리하였다. 침전이 형성되면 여과하여 베이지색 고체 2.024g을 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 분리, 건조 및 농축시켜 표제 화합물 1.685g을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 1.02(t, 3H), 1.82(m, 2H), 2.75(t, 2H), 5.4(brs, 1H), 5.55(brs, 1H), 7.5(s, 2H)ppm.
제조예 K
3-n-프로필-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
제조예 J의 표제 화합물(1.617g, 4.85밀리몰) 및 아세트아미드(3.203g, 5.42밀리몰)를 환류하에 5시간동안 가열하였다. 액체 크로마토그래피(TLC)한 결과, 출발물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 냉각시키고 물로 급냉시켰다. 침전이 형성되면 여과하여 베이지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 클로로포름 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 분리, 건조 및 농축시켜 표제 화합물인 갈색 오일을 1.617g 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 0.95(t, 3H), 1.84(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.95(t, 2H), 7.48(s, 2H), 11.15(brs, 1H)ppm.
제조예 L
5-아미노-1-나프틸-3-메틸설파닐-1H-피라졸-4-카복스아미드
비스(메틸설파닐)메틸렌시아노아세트아미드 및 나프틸히드라진으로 출발하여 제조예 A의 공정에 의해 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다.1H NMR(CDCl3): 2.6(s, 3H), 4.0(s, 1H), 5.3(brs, 1H), 5.45(brs, 1H), 7.45-7.6(m, 5H), 7.9-8.05(m, 2H)ppm.
제조예 M
3,6-디메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
메탄올 5ml중 2-시아노-3-에톡시-부트-2-엔산 아미드(573mg, 3.72밀리몰), 2,4,6-트리메틸페닐히드라진 HCl 염(695mg, 3.72밀리몰), 트리에틸아민(377mg, 3.73밀리몰)의 혼합물을 환류하에 15시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 갈색 오일 434mg을 수득하였으며, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. 갈색 고체를 아세트아미드(1.600g, 27밀리몰)로 처리하고 환류하에 15시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 암적색 고체 400mg을 수득하였으며, 용리액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 이 고체를 정제하여 표제 화합물인 황갈색 고체를 110mg 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 2.0(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.65(s, 3H), 7.0(s, 2H)ppm.
제조예 N
6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
5-아미노-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-3-메틸티오피라졸-4-카복스아미드(7.032g, 20밀리몰) 및 아세트아미드(8.850g, 150밀리몰)의 혼합물을 환류하에 15시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 물 및 소량의 메탄올로 급냉시켰다. 침전이 형성되면 여과하여 표제 화합물인 갈색 고체 4.343g(58%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): 2.5(s, 3H), 2.65(s, 3H), 7.5(s, 2H), 12.2(brs, 1H)ppm.
제조예 O
6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
제조예 N에서와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 66% 수율로 황색 고체로서 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 2.5(s, 3H), 2.65(s, 3H), 7.75(s, 2H), 11.5(brs, 1H)ppm.
제조예 P
6-메틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-카복스아미드(340mg, 1.17밀리몰) 및 아세트아미드(691mg, 11.7밀리몰)의 혼합물을 환류하에 9시간동안 가열하였다. 이 반응혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 74% 수율로 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 2.0(s, 6H), 2.3(s, 3H), 2.5(s, 3H), 2.6(s, 3H), 7.0(s, 2H), 11.7(brs, 1H)ppm.
제조예 Q
5-아미노-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드로 출발하여 제조예 P의 방법에 의해6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올을 황갈색 고체로서 91% 수율로 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 2.5(s, 3H), 7.5(s, 2H), 8.3(s, 1H)ppm.
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드 및 포름아미드로 출발하여 제조예 P의 방법에 의해3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올을 황색 고체로서 75% 수율로 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 2.65(s, 3H), 7.55 및 7.60(2세트의 s, 2H), 7.8(s, 0.5H), 8.15 및 8.25(2세트의 s, 1H), 12.0(brs, 0.5H)ppm.
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드 및 포름아미드로 출발하여 제조예 P의 방법에 의해3-메틸설파닐-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올을 백색 고체로서 83% 수율로 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 2.6(s, 3H), 7.72(s, 2H), 8.0(s, 1H), 12.1(brs, 1H)ppm.
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(α-나프틸)-1H-피라졸-4-카복스아미드 및 포름아미드로 출발하여 제조예 P의 방법에 의해3-메틸설파닐-1-(α-나프틸)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-올을 갈색 고체로서 64% 수율로 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 2.7(s, 3H), 7.2-7.7(m, 5H), 7.7-8.1(m, 3H)ppm.
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드 및 트리플루오로아세트아미드로 출발하여 제조예 P의 방법에 의해3-메틸설파닐-6-트리플루오로메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올을 융점 220 내지 229℃의 백색 고체로서 61% 수율로 제조하였다.1H NMR (CDCl3): 2.6(s, 3H), 7.5(s, 2H)ppm.
제조예 R
4-클로로-6-에틸-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.0g, 2.84밀리몰) 및 프로피온아미드(2.100g, 28.77밀리몰)의 혼합물을 200℃에서 15시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 조질 생성물 600mg을 수득하였으며, 이 물질은 목적하는 생성물 및 미확인 화합물을 함유하였다. 조질 생성물을 옥시염화인 1.5ml로 처리하고 환류하에 3시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고 얼음물에 부어넣은 후 교반하였다. 침전이 형성되면 여과하여 표제 화합물 712mg을 갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 1.3(t, 3H), 2.7(s, 3H), 3.0(q, 2H), 7.5(s, 2H)ppm.
제조예 S
4-클로로-3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
3-메틸설파닐-6-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(3.700g, 9.85밀리몰) 및 옥시염화인(18.115g, 11ml)의 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 얼음물에 부어넣은 후 10분간 교반하였다. 침전이 형성되면 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 진공에서 펌핑하여 3.718g(96% 수율)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): 2.65(s, 3H), 2.7(s, 3H), 7.5(s, 2H)ppm.
제조예 T
적절한 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올로 출발하여 제조예 S의 공정을 실행함으로써 표 4의 상응하는 4-클로로-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.
〈약리 시험 데이터〉
본 발명의 화합물의 CRF 길항 활성을 알아보기 위하여 전술한 문헌[Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985); Peptides 10, 179-188 (1989)]에 기재된 방법에 따라, 실시예에 나타낸 화학식 I의 화합물의 CRF 길항 활성을 IC50으로서 측정하였다. 그 결과는 하기 표 5a 내지 표 5f와 같다.
본 발명의 약학 조성물은 염증성 질환, 및 우울증 및 불안증 관련 질환 같은, 부신피질자극호르몬-방출 인자에 의해 유도되거나 또는 촉진되는 질병을 치료하는데 유용하다.

Claims (2)

  1. 부신피질자극호르몬-방출 인자에 의해 유도되거나 또는 촉진되는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질병 치료용 약학 조성물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 NR1R2, CR1R2R11, 또는 C(=CR1R12)R2, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SCR1R2R11, NHNR1R2, CR2R11NHR1, CR2R11OR1, CR2R11SR1또는 C(O)R2이고;
    R1은 수소; 또는 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시,
    아미노, NH(C1-C4알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬), OC(O)NH(C1-C4알킬), N(C1-C2알킬)C(O)- (C1-C4알킬),
    (C1-C2알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬) 및 SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 R61개 또는 2개에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬이며; 이때 C1-C6알킬은 이중 또는 삼중결합 1개 또는 2개를 가질 수 있고;
    R2는 C1-C12알킬; 아릴 또는 (C1-C10알킬렌)아릴(여기에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴 또는 벤즈옥사졸릴임); 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)사이클로알킬[여기에서, 사이클로알킬은 O, S 또는 N-Z(이때, Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질, 또는 C1-C4알카노일임) 1개 또는 2개를 가질 수 있음]이고; 이때 R2는 클로로, 플루오로 또는 (C1-C4)알킬 1개 내지 3개에 의해, 또는 하이드록시,
    알킬)(C1-C2알킬), SH, CN, NO2, SO(C1-C4알킬), SO2(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬) 또는 SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬) 1개에 의해 독립적으로 치환될 수도 있으며; 상기 C1-C12알킬 또는 C1-C10알킬렌은 이중 또는 삼중결합 1개 내지 3개를 가질 수 있거나; 또는
    NR1R2또는 CR1R2R11이 이중결합 1개 또는 2개, 또는 O, S 또는 N-Z(이때, Z는 수소, C1-C4알킬, 벤질 또는 C1-C4알카노일임) 1개 또는 2개를 갖거나 갖지 않는 4- 내지 8-원 고리를 형성할 수도 있으며;
    R3은 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 아미노, O(C1-C6알킬), NH(C1-C6알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SH, S(C1-C4알킬), SO(C1-C4알킬) 또는 SO2(C1-C4알킬)이고; 이때 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 이중 또는 삼중결합 1개 또는 2개를 가질 수 있고, 하이드록시, 아미노, C1-C3알콕시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노, 에틸아미노,플루오로, 클로로 및 C1-C3티오알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 R71 내지 3개에 의해 치환될 수 있으며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C6알콕시, 아미노, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)(C1-C2알킬), SOn(C1-C6알킬)(여기에서, n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 하이드록시, 카복시 또는 아미도이고; 이때 C1-C6알킬은 하이드
    로로, 요오도, 시아노 또는 니트로 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있고;
    R5는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴; 또는 O, S 또는 N-Z(여기에서, Z는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알카노일, 페닐 또는 벤질임) 1개 또는 2개를 갖거나 갖지 않는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 9- 내지 12-원 비사이클로알킬이며; 이들 기는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 포르밀, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 트리플루오로메틸 1개 내지 3개에 의해, 또는 하이드록시, 요오도, 시아노, 니트로, 아미노, 사이클로프로필, NH(C1-C4알킬), N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), COO(C1-C4알킬), CO(C1-C4알킬), SO2NH(C1-C4알킬), SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), SO2NH2, NHSO2(C1-C4알킬), S(C1-C6알킬) 또는 SO2(C1-C6알킬)(여기에서, C1-C4알킬 및 C1-C6알킬은 이중 또는 삼중결합 1개를 가질 수 있고, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸 1개 또는 2개에 의해 치환될 수 있음) 1개에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며; 단 R5는 비치환 페닐이 아니며;
    R11은 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, COO(C1-C2알킬), 시아노 또는 CO(C1-C2알킬)이고;
    R12는 수소 또는 C1-C4알킬이고; 단,
    (a) A는 직쇄 C1-C12알킬이 아니고;
    (b) R5는 당 기가 아니며;
    (c) R3및 R4가 수소이고 R5가 클로로페닐인 경우, A는 NHCH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2가 아니고;
    (d) R3및 R4가 수소이고, A가 NR1R2이며, R1이 C3-C7사이클로알킬이고, R2가 C2-C6알케닐, 페닐-(C1-C6알킬렌) 또는 헤테로-(C1-C6알킬렌)이고, 헤테로 라디칼이 푸릴, 티에닐 또는 피리디닐이며, 상기 페닐이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도에 의해 치환될 수 있는 경우, R5는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이 아니고;
    (e) R3이 메톡시, 메틸티오 또는 메틸설포닐이고, R4가 수소이고, R5가 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐인 경우, A는 NH(C1-C2알킬), 모폴리닐, 히드라지노, 또는 메틸 1개 또는 메톡시 2개에 의해 치환될 수 있는 NHC2H4C6H5가 아니며;
    (f) R3이 수소, C1-C6알킬, 히드라지노, 클로로, 브로모, SH 또는 S(C1-C4알킬)이고, R4가 수소이며, R5가 C3-C8사이클로알킬인 경우, A는 히드라지노, NH(C1-C2알킬) 또는 N(C1-C6알킬)(C1-C12알킬)이 아니며;
    (g) R3및 R4가 수소이고, A가 NH(CH2)mCOOH이며, m이 1 내지 12인 경우, R5는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 1개에 의해 치환된 페닐이 아니고;
    (h) R3이 수소, 하이드록시, 메틸티오, 클로로 또는 NH벤질이고, R4가 수소이며, R5가 클로로페닐 또는 브로모페닐인 경우, A는 NH(C1-C12알킬), NH알릴 또는 N(C1-C6알킬)(C1-C12알킬)(여기에서, C1-C12알킬은 NC2H5에 의해 치환될 수 있음), 또는 브로모, 클로로, 플루오로, NC2H5페닐 또는 모폴리노프로필 1개 또는 2개에 의해 치환될 수 있는 NH벤질이 아니고;
    (i) R3및 R4가 수소이고, R5가 니트로페닐인 경우, A는 R2가 하이드록시 2개에 의해 치환될 수 있는 C1-C12알킬이거나 또는 페닐 또는 벤질인 NHR2가 아니고;
    (j) R3이 클로로 또는 O(C1-C6알킬)이고, R4가 수소이고, A가 NR1R2이며, R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 경우, R5는 클로로페닐이 아니며; 또한
    (k) R3이 수소이고, A가 벤질 또는 페네틸이고, R4가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 경우, R5는 5'-데옥시-리보푸라노실 또는 5'-아미노-5'-데옥시-리보푸라노실이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 질병이 관절염, 천식 및 알러지 같은 염증성 질환; 불안증; 우울증; 피로 증후군; 두통; 동통; 암; 크론(Crohn's)병, 경련성 결장 및 과민성 결장을 포함하는 과민성 배변 증후군; 면역 기능부전; 인간 면역결핍 비루스(HIV) 감염증; 알쯔하이머병 같은 신경변성 질환; 위장 질환; 신경성 식욕부진 같은 음식섭취 장애; 출혈성 스트레스; 약물 및 알콜 금단 증상; 약물 탐닉; 스트레스-유도된 정신병적 에피소드; 및 불임 문제중에서 선택되는 약학 조성물.
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Families Citing this family (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
BR9407799A (pt) * 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU1884595A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
DK0765327T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-29 Pfizer Pyrazolo- og pyrrolopyridiner
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
CA2183834C (en) * 1995-08-22 2003-09-09 Hiroshi Maeda Antihypertensive agents containing pyrazolopyrimidine derivatives
DE69628804T2 (de) * 1995-12-08 2003-12-18 Pfizer Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
CZ244598A3 (cs) * 1996-02-07 1998-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru
CA2233307A1 (en) 1996-02-07 1997-08-14 Terence J. Moran Thiophenopyrimidines
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
EP0901476A4 (en) * 1996-03-26 2001-08-16 Du Pont Pharm Co PYRIDINES AND PYRIMIDINES FUSION ARYLOXY AND ARYLTHIO AND DERIVATIVES THEREOF
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ATE228518T1 (de) * 1996-06-06 2002-12-15 Otsuka Pharma Co Ltd Amid derivate
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
NZ333727A (en) * 1996-08-06 2000-09-29 Pfizer Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
CA2265672C (en) * 1996-09-16 2008-12-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
SE9701398D0 (sv) * 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO1999011643A1 (en) * 1997-09-02 1999-03-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6559152B2 (en) 1998-10-13 2003-05-06 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
CN1217945C (zh) * 1998-11-12 2005-09-07 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
ATE240958T1 (de) * 1998-11-12 2003-06-15 Neurocrine Biosciences Inc Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
WO2001007413A1 (en) 1999-07-22 2001-02-01 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
WO2001025241A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
US7605175B2 (en) 2001-03-02 2009-10-20 Gpc Biotech Ag Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
HU229317B1 (en) 2001-03-13 2013-10-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, and enantiomers of the same az cortikotropine releasing factor (cfr) ligands
US7091215B2 (en) 2001-04-27 2006-08-15 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DE10219435A1 (de) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TWI259083B (en) * 2002-05-24 2006-08-01 Nat Health Research Institutes Anti-enterovirus compounds
KR100468352B1 (ko) * 2002-09-24 2005-01-27 한국과학기술연구원 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
PL213633B1 (pl) 2002-10-22 2013-04-30 Eisai R&D Management Co Ltd Pochodne 7-fenylopirazolopirydyny, srodek terapeutyczny lub profilaktyczny i zastosowanie
RU2353358C2 (ru) 2002-12-13 2009-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Производные прегабалина для лечения приливов
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7786112B2 (en) 2003-04-07 2010-08-31 Agennix Usa Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
EP1615930A2 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA, Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists
WO2004092173A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050070542A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-31 Hodgetts Kevin J. 5-Aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
GB0326168D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327319D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
KR101155883B1 (ko) 2003-12-23 2012-06-20 아제닉스 유에스에이 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 저해제, 그 조성물 및 그의 용도
CA2556450C (en) * 2004-02-17 2013-08-06 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
KR20130116378A (ko) * 2004-02-17 2013-10-23 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
WO2005112936A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
CA2604759A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
PE20061298A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c
AR055054A1 (es) * 2005-04-22 2007-08-01 Wyeth Corp Cristales formados de clorhidrato de (((2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2,3- dihidro-1-benzofurano-2-il) metil ) amina
WO2006116151A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
AU2006249761A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20090234117A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-17 Toshihiko Kashiwagi Pyrazolopyrimidine Derivative
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
WO2006134459A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7763624B2 (en) 2005-08-22 2010-07-27 Amgen Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors
MX2008012094A (es) * 2006-03-24 2008-10-03 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion.
EP2557080A1 (en) 2006-04-04 2013-02-13 The Regents of The University of California Method for identifying pI3-kinase antagonists
WO2007115822A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnkl /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
DE102006029074A1 (de) 2006-06-22 2007-12-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
KR101315610B1 (ko) * 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
CA2706203A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
EP2254420A4 (en) 2008-02-20 2012-02-15 Targia Pharmaceuticals CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009128383A1 (ja) 2008-04-15 2009-10-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
JP5788316B2 (ja) 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
BRPI0918971A2 (pt) 2008-08-26 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int tienopirimidinas para composições farmacêuticas
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
WO2010045542A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
WO2011104340A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
BR112012021364A2 (pt) 2010-02-26 2016-10-25 Boehringer Ingelheim Int "compostos cicloalquila contendo tienopirimidinas e composições farmacêuticas".
AR080711A1 (es) * 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2636588C2 (ru) * 2011-08-11 2017-11-24 ИНТЕЛЛАЙКИН, ЭлЭлСи Полиморфы ингибитора киназы
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
PT2766367T (pt) * 2011-10-14 2022-08-12 Scandion Oncology As Derivados de 4-amino-3-fenilamino-6-fenilpirazolo[3,4-d]pirimidina para o tratamento de infeções virais, em particular infeções por picornavírus
DE102012004736A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
WO2018081451A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Indiana University Research And Technology Corporation Small molecule protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) inhibitors and methods of treatment
US10729693B2 (en) * 2018-03-02 2020-08-04 Ponce Medical School Foundation, Inc. Compositions and methods for the treatment of endometriosis
CN110734439A (zh) * 2019-11-07 2020-01-31 中国药科大学 一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2965643A (en) 1960-12-20 Derivatives of pyrazolo
US3551428A (en) 1956-02-10 1970-12-29 Ciba Geigy Corp New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
FR1311787A (fr) * 1961-05-10 1962-12-14 Ciba Geigy Procédé de préparation de 4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines
FR2073274A1 (en) * 1969-12-15 1971-10-01 Sapchim Fournier Cimag Sa 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidines prepn
DE2430454A1 (de) * 1974-06-25 1976-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine
US4139705A (en) * 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
JPS58208283A (ja) 1982-05-28 1983-12-03 Shigeji Ueda フルフリ−ルアルコ−ルを原料とし時日の変化を伴つても全然変色のない溶剤の製造法
US4426384A (en) 1982-08-05 1984-01-17 John R. A. Simoons Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases
IT1154024B (it) 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US5153352A (en) 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5391739A (en) * 1989-03-29 1995-02-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Selective adenosine receptor agents
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
CA2100863A1 (en) 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
AU665184B2 (en) * 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0674642A1 (en) 1995-10-04
JPH07509728A (ja) 1995-10-26
IL107944A (en) 2000-12-06
CN1034175C (zh) 1997-03-05
AU5728194A (en) 1994-07-04
NO952399L (no) 1995-08-16
NZ259114A (en) 1997-03-24
KR0167395B1 (ko) 1999-01-15
CA2150709A1 (en) 1994-06-23
RU2124016C1 (ru) 1998-12-27
TW444018B (en) 2001-07-01
FI105920B (fi) 2000-10-31
BR9307648A (pt) 1999-05-25
EP0674642B1 (en) 2000-08-23
ES2150482T3 (es) 2000-12-01
NO952399D0 (no) 1995-06-16
MY115300A (en) 2003-05-31
PT674642E (pt) 2001-01-31
PL309359A1 (en) 1995-10-02
HU9303613D0 (en) 1994-04-28
PL177028B1 (pl) 1999-09-30
GR3034507T3 (en) 2000-12-29
IL107944A0 (en) 1994-04-12
ATE195738T1 (de) 2000-09-15
CN1094048A (zh) 1994-10-26
HU221507B (en) 2002-10-28
ZA939405B (en) 1995-06-15
US6218397B1 (en) 2001-04-17
FI935675A (fi) 1994-06-18
WO1994013677A1 (en) 1994-06-23
CZ287319B6 (en) 2000-10-11
DK0674642T3 (da) 2000-09-18
KR950704319A (ko) 1995-11-17
HUT70426A (en) 1995-10-30
AU680226B2 (en) 1997-07-24
NO305437B1 (no) 1999-05-31
FI935675A0 (fi) 1993-12-16
CA2150709C (en) 1999-03-16
CZ158695A3 (en) 1995-11-15
DE69329296T2 (de) 2000-12-28
TW370529B (en) 1999-09-21
EG20273A (en) 1998-05-31
DE69329296D1 (de) 2000-09-28
JP2862375B2 (ja) 1999-03-03

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