PL177028B1 - Pirazolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę - Google Patents
Pirazolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinęInfo
- Publication number
- PL177028B1 PL177028B1 PL93309359A PL30935993A PL177028B1 PL 177028 B1 PL177028 B1 PL 177028B1 PL 93309359 A PL93309359 A PL 93309359A PL 30935993 A PL30935993 A PL 30935993A PL 177028 B1 PL177028 B1 PL 177028B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- alkyl
- compound
- pyrazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pirazolopirymidyny o wzorze: I i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tego zwiazku z kwasami, w którym to wzorze, A oznacza N R 1R 2, C R 1R 2R 1 1, R 1 oznacza wodór albo C 1 -C6-alkil, który moze byc podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami oznaczajacymi niezaleznie grupe hydroksylowa, grupe C 1-C6-alkoksylowa, N (C 1-C 2-alkil)(C1 - C4-alkil), S(C1- C6-alkil), C O O H , C (= 0 )0 (C 1-C4-alkil), SH, R 2 oznacza C 1-C1 2-alkil, aryl albo (C 1-C10-alkileno)aryl, przy czym aryl oznacza fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pirydyl, chinolil, imidazolil, furanyl, benzofuranyl, benzotiazolil, izotiazolil, benzizotiazolil, tiazolil, pirolil, 3- do 8-czlonowy cykloalkil albo (C1-C6-alkileno)cykloalkil, i moze byc niezaleznie podstawiony od jednego do trzech podstawników wybranych sposród chloru, fluoru albo grupa alkilowa badz jednym z nastepujacych podstawników: hydroksyl, C 1-C6-alkoksyl, C(=O )O (C 1-C4-alkil), C(=O )N H (C 1-C4-alkil), N O 2, N H 2, grupy N R 1R 2 moga tworzyc pierscien 4- do 8-czlonowy ewentualnie zawierajacy jedno lub dwa podwójne wiazania lub jeden, dwa atomy siarki albo ugrupowania N-Z, w którym Z oznacza benzyl, R 3 oznacza wodór, C 1 -C6-alkil, R 4 oznacza wodór, C 1 -C6-alkil, SOn(C 1-C6-alkil), w którym n m a wartosc 0, R 5 oznacza fenyl albo benzyl, przy czym kazda z wyzej wymienionych grup moze zawierac jeden do trzech podstawników wybranych niezaleznie sposród fluoru, chloru, bromu, grupy formylowej, C 1-C6-alkilo- wej, C 1 -C6-alkoksylowej albo trójfluorometylowej, R 1 oznacza wodór, grupe hydroksylowa albo C O (C 1 -C 2-alkil). PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pirazolopirymidyny, które mogą być stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych stosowanych w leczeniu chorób wywołanych stresem i innych schorzeń. Związki te wykazują aktywność antagonistów czynnika uwalniającego kortykotrzpinę <CRF).
Wiadomości o związkach wykazujących działanie antagonistów CRF znajdują się w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 605 642 i 5 063 245 odnoszących się odpowiednio do peptydów i pirazolinów. Znaczenie antagonistów CRF jest opisane w literaturze, np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 063 245 włączonym do niniejszego opisu jako odnośnik. Ostatnio, przeglądu różnych kierunków aktywności wykazywanej przez antagonistów CRF dokonał M. J. Owens i wsp. (Pharm. Rev. 43, 425-473, 1991). Przegląd ten również jest włączony do niniejszego opisu jako odnośnik. Opierając się na badaniach opisanych w dwu wyżej cytowanych oraz w innych pozycjach z piśmiennictwa uznaje się antagonistów CRF za związki skuteczne w leczeniu szeregu różnych chorób, do których
177 028 należą schorzenia wywołane stresem, takiejak wywołana stresem depresja, niepokój i ból głowy, wrzodziejące zapaleniajelit, choroby zapalne, osłabienie odporności immunologicznej, choroba
Alzheimera, choroby układu trawiennego, jadłowstręt psychiczny, krwawienia nerwicowe, zespoły głodu po odstawieniu leku lub alkoholu, uzależnienie od leków, zaburzenia płodności.
Niektóre podstawione pirazolopirymidyny są opisane w stanie technild.. Przykładowo, w opisie patentowym europejskim nr 496 617 są ujawnione inhibitory kinazy adenozynowej, a wśród nich 1 -'ylxounuK)zylophrizolopirymidyny i 1 -(podstawione rybofuranozylojpitazolopirymidyny. Przedmiotem patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 904 666 są pirazolopirymidyny posiadające podstawniki 1 -tenahydrofuranylowe albo 1 --etrahydropiranylowe. Senga i wsp. (J. Heterocyclic Chem. 19, 1565, 1982) opisali pewne pirazolopirymidyny wykazujące aktywność inhibitora oksydazy ksantynowej. Inne pirazolopirymidyny są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 965 643 i 3 600 389.
Przedmiotem wynalazku są związki pirazolopirymidyny o wzorze 1:
i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tego związku z kwasami, w którym to wzorze,
A oznacza NR 1R2, CR1R2R11,
R1 oznacza wodór albo C1-C6-alkil, który może · być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami oznaczającymi niezależnie grupę hydroksylową, grupę C1-C6-aakoksylową, N(Cl-C2-alkil)(Cl-C4-alkil), S(CrC6--akil), COOH, C(=O)O(C1-C4-£^H^il), SH,
R2 oznacza C1-Ci2-«dkil, aryl albo (C1-<Cio-^H^il^^o)a.ryl, przy czym aryl oznacza fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pirydyl, chinolil, imidazolil, furanyl, benzofuranyl, benzodazolil, izotiazolii, benzizotiazolil, tiazolil, pirolil, 3- do 8-członowy cykloalkil albo (C1-C6-alkileno)cykloalkil, i może być ·niezależnie podstawiony od jednego do trzech podstawników wybranych spośród chloru, fluoru albo grupą alkilową bądź jednym z następujących podstawników: hydroksyl, C1-<C6-idlkoksyl, C(=O)O(C1-Ci-iakil), C(=O)NH(Co-C4-alkil), NO2, NH2, grupy NR 1R2 mogą tworzyć pierścień 4- do 8-cztonowy ewentualnie zawierający jedno lub dwa podwójne wiązania lub jeden, dwa atomy siarki albo ugrupowania N-Z, w którym Z oznacza benzyl,
R3 oznacza wodór, C1-C6-ałkil,
R4 oznacza wodór, ^^6-0, SOn(C1-C6-aHdl), w którym n ma wartość 0,
R 5 oznacza fenyl albo benzyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup może zawierać jeden do trzech podstawników wybranych niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, grupy formylowej, Cl-C6-alkilowej, Cl-Ć6-alkoksylowej albo nójfluorometylowej,
R11 oznacza wodór, grupę hydroksylową albo CO(C1-(C2-^H^:il). .
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których R1 oznacza C1-<C4-^Uk^l, (C2-C4-alkileno)O(Cl-C4-alkil) albo C2-C4-hydroksyalkil, te, w których R2 oznacza C1-<C5-£^H^:il, benzyl, fenyloetyl albo benzyl podstawiony przezjeden lub dwa podstawniki takiejak chlor, fluor, metyl, etyl, metoksyl, etoksyl albo tert-butyl albo przez jeden podstawnik taki jak trójfluorometyl, ^-denylojmetyl, (2-trenylo)etyl, (2—Iuyan^Ίo)metyl, 2-(4mh]orotiinyll))tneryl, ^-benzofuranylo)metyl, (2-benzotrenylo)meryl, (2-tiazoHlo)metyl albo (2-benzodazolilo)metyl, te, w których R1 oznacza ^^^ΙΙωΙ, (C2-C4-hydroksyalkil albo (C2-(C4-^Ukil)-O-C1--C2-£^Hk^l, te, w których R3 oznacza wodór, metyl, etyl, metoksyl, fluor albo chlor, te, w których R4 oznacza metylotiol,
177 028 metylosulfonyl, metylosulfinyl, wodór, metyl, etyl albo n-propyl i te, w których R 5 oznacza fenyl podstawiony przez dwa lub trzy podstawniki.
Bardziej korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których A oznacza NR 1R2, NHCHR1R2 albo OCHR 1R2, w których to grupach R1 oznacza który może być podstawionyjedną grupą hydroksylową, fluorem albo grupą C1 -C2-alkoksylową i może zawierać jedno wiązanie podwójne lub potrójne a R2 oznacza benzyl albo Ci--?5-^kil, który może zawierać jedno wiązanie podwójne lub potrójne, przy czym Ci-C^-aUcil albo fenyl w grupie benzylowej może być podstawiony fluorem, Ci-C6-aH^iiem albo Cl-C6-alkoksylem a także związki, w których A oznacza grupę CR 1R2R11, w której Ri oznacza Ci-(^6-aH<il. który może być podstawiony jedną grupą C--C6-dkoksyyową lub hydroksylową, R2 oznacza benzyl albo Ci-C6-^Hkil, przy czym Ci-C6-afkil albo fenyl w grupie benzylowej może być podstawiony jednym C1-C6alkilem, Ci-^-aakoksylem, fluorem, chlorem albo bromem a Ri oznacza wodór albo fluor.
Do bardziej specyficznych związków o wzorze I należą te, w których R2 oznacza grupę (Cl-C4-alkileno)arylową. w której aryl oznacza fenyl, tienyl, benzofuranyl, furanyl, benzotienyl, tazolil, pirydyl albo benzotiazolil.
Do bardziej specyficznych związków o wzorze I należą również te, w których R2 oznacza benzyl podstawiony w pozycji para grupą etylową, tert-buuyyową, metoksylową, trójfluorometylową, nitrową, fluorem, chlorem lub grupą metylową.
Do innych bardziej specyficznych związków o wzorze I należą te, w których R2 jest połączony poprzez mostek metylenowy lub etylenowy z resztą chinolilową, pirolilową, pirolidynową, pirydylową, tetirhpYrhzopirn^^^hową, cyklopropylową, piperydynylową albo benzylopiperydynylową.
Bardziej specyficzne związki o wzorze I obejmują ponadto te, w których Ri albo R2 oznacza Ci-C6-aIkil, który może być podstawiony jedną z grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, chloru, fluoru, OC(O)CH3, OC(O)NHCH3 albo C(O)NH2.
Inne bardziej specyficzne związki to te, w których R2 oznacza Ci-C6-alkil podstawiony dwiema grupami metoksylowymi lub etoksyRowymi albo jedną grupą COOC2H5, metylotiolową albo fenylową.
Do innych bardziej specyficznych związków należą związki o wzorze I, w którym A oznacza NR 1R2 albo CHR1R2 a Ri i R2 razem z N albo CH tworzą 5- albo 6-członowy pierścień zawierający o jeden więcej atomów azotu, siarki i/lub tlenu, np. tworzą pierścień pirolidynylowy, pirolilowy, pirazolilowy, imidazolilowy, oksazolilowy, tiazolilowy, izoksazolilowy, tiadiazolilowy. oksadiazolilowy, pirydylowy, pirazynylowy albo pirymidylowy.
Inne bardziej specyficzne związki o wzorze (I) to te, w których A oznacza NHCHR iR2 albo OCHR 1R2, przy czym CHR 1R2 oznacza 5- lub 6-członowy pierścień, który może zawierać jeden atom tlenu lub siarki, np. tetrahydrofuranyl, tetnOhydrotiafuranyl lub cyklopentanyl.
Do najbardziej korzystnych związków o wzorze I należą:
3-{(4-metylobenzylo)-[3,6-diinetylo-1-32,4,6-3rójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirya midyn-4-ylo]-amino} -p'opan-1 -ol, dietydo-6-1101)40-3-metylosull'anylo-1 -32,4,6-trójch]orofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirya midyn-4-ylo]amina,
2-{butylo-[6-metylo-3-mntylosulfanylo3l--2,4,6-3rójchlorofenylo)-1H-pIrazolo[34ad]nirymidyn-4-ylo]amino} -etanol, dibutylo-[6-metylo-3-metylosulfanylo3l--2,4,6-3rójchlorofenylo)-1H-pπ·azolo[3,4-d]nily· midyn-4-ylo] amina, butyloetylo-[6-metylo-3-metylosulfanylo-1--2,4,6--rójchlorofenylo)-1H-pirazolo[3,
4-1] pb^rnidymU-yk)] amina, butyloetylo-[6-metylo-3-metylosulfonylo3l--2,4,6-3rójchlorofenylo)-1H-nIrazolo[3,4-d] pirymidyn-4-ylo]amina, butylo-cykloprony)omely)a-[6-metylo-3-metylosulfanyl-1--2,4,6-rójchlorofenylo)3lHpirazolo[3,4-d]nirymidyn-4-vl<^)];πnina,
177 028 di-l-propylo-[6-metylo-3-mety losulfanylo-1-(2,4,ó-t.rójchlorofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d] pirymidyn-4-ylo]amina, diallilo-[6-metylo-3-metylosulfanylo-l-(2,4,6-trójchlorofenylo)-lH-pirazolo[3,4-d] pirymidyn-4-ylo]amina, butyloetylo-[6-chloro-3-metylosulfanylo-1--2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pióazolo[3,4-d] pi.ryeiidyn-4-ylol amina, butyioetylo-[6-metoksy-3-metylosulfanyio-1-(2,4,6--rójchlorQfenylo)-1H-pirazolo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo] amina, propyloetylo-[3,6-dimetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn4-ylo]amina,
4-(1-etylopropylo)-6-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6--rójmetylofenylo)-1H-pirazolo [3,4-d]puymidyna,
2-[3,6-dimetylo-1-(2,4,5--rójmetylofenylo)-1H-pióazoio[3,4-d]pirymidyn-4-ylo amino] butan-1 -ol, [3,6-dimetylo-1-t2,4,6--rójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]piiymidyn-4-yl]-(1-metyloc propylo)amina i
4-(1-metoksymetylopropoksy)-3,6-dimerylo-1--2,4,6--rójmetylofenyio)-1H-pirazoio[3,
4-d]pirymidyna.
Związki według wynalazku stosowane są do kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia chorób wywołanych czynnikiem uwalniającym kortykotropinę lub tych, których wystąpienie jest ułatwione tym czynnikiem, która to kompozycja zawiera związek o wzorze I zdefiniowanym powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu tych chorób oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik a także kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów, astma i alergie, lęku, depresji, zespołu chronicznego zmęczenia, bólu głowy, bólu innego pochodzenia, nowotworów, zespołu nadwrażliwości jelita grubego łącznie z chorobą Crohna, spastyczną okrężnicą i zespołem nadpobudliwego jelita, zaburzeń czynności układu immunologicznego, zakażeń ludzkim wirusem braku odporności immunologicznej (HIV), chorób neurodegenerai^^jnych, takich jak choroba Alzheimera, chorób układu trawiennego, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmu, takich jak jadło wstręt psychiczny, krwawienia nerwicowe, objawów głodu alkoholowego i lekowego, uzależnienia od leków, wywołanych stresem zaburzeń psychotycznych i zaburzeń płodności, która to kompozycja zawiera związek o wzorze I zdefiniowanym powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu tych chorób oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi są te, które zawierają korzystne związki o wzorze I zdefiniowanym powyżej.
Jakkolwiek znaczeniem podstawnika R 5 są objęte grupy cykloalkilowe i bicykloalkilowe zawierające atomy tlenu w pierścieniach i grupy hydroksylowe i hydroksymetylowe jako podstawniki przy pierścieniach, to związki o wzorze I nie obejmują grup cukrowych CdUn-On-i, takich jak C5H9O4 (ryboturanozyl) i CćHhOs (rybopyrazozyl), posiadających więcej niż dwie grupy hydroksylowe, bezpośrednio lub pośrednio przyłączone do pierścienia lub pierścieni w grupie cukrowej.
Stosowany w niniejszym opisie termin alkil obejmuje grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o ile nie zaznaczono inaczej.
Terminy 3- do 8-członowy cykloalkil albo 9- do 12-członowy bicykloalkil zawierający jeden do trzech atomów tlenu, siarki lub ugrupowania N-Z odnosi się do układów, w których pierścieniowe atomy tlenu i siarki nie sąsiadują ze sobą. Trójczłonowy cykloalkil posiada tylko jeden tlen, siarkę lub N-Z. Przykładem sześcioczłonowego cykloalkilu posiadającego atomy tlenu i azotu jest morfolinyl.
W związkach, w których R2 albo R5 oznacza grupę heterocykliczna, grupa ta jest przyłączona poprzez atom węgla.
Stosowany w niniejszym opisie, w definicjach podstawników Ri, R2 i R3, termin C1-C4alkil albo Ci-Ce-alkil, który może zawierać jedno lub dwa podwójne lub potrójne wiązania oznacza, że w grupie alkilowej występują co najmniej dwa atomy węgla w przypadku jednego
177 028 podwójnego lub potrójnego wiązania i co najmniej cztery atomy węgla w przypadku dwu podwójnych lub potrójnych wiązań.
Grupa alkoksylowa występująca w definicji podstawników Rj i R2 obejmuje grupy, w których może występować podwójne lub potrójne wiązanie. Nie dotyczy to takich grup, w których to podwójne lub potrójne wiązanie jest bezpośrednio powiązane z tlenem.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza NR1R2, NHCR1R2R11, OCR1R2R11, SC.R1R2R11 albo NHNR1R2 a R2 oznacza wodór, Ci-Cć-alkil albo chlor (poniżej R9) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze:
II w którym D oznacza Cl a R4, R5 i Rć mają znaczenie podane w definicji wzoru I, ze związkiem o wzorze AH, w którym A ma wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze od około 0°C do około 150°C. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do reakcji są rozpuszczalniki organiczne, takie jak acetonitryl, dwumetylosulfotlenek, aceton, alkohol o łańcuchu alkilowym-CR-Chs, tetrahydrofuran, chloroform, benzen, ksylen lub toluen, korzystnie acetonitryl albo dwumetylosulfotlenek.
W reakcjach wytwarzania związków o wzorze I, w którym A oznacza NR1R2, NHNR1R2 albo NHCR1R2R11, stosuje się nadmiar AH. Zamiast tego można stosować inne zasady, np. węglan potasowy lub trój(C1-C6)alkiloaminę. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 75°C do 150°C. Jeśli reakcję prowadzi się wobec zasady, takiej jak wodorek sodowy łub (C1-C4)-alkoholan potasu, wówczas stosuje się równoważnik molowy aminy. Do syntezy związków o wzorze I, w którym A oznacza OCR1R2R11 albo SCR1R2R11 można użyć zasadę zdolną do deprotonacji AH, taką jak wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodowy lub potasowy albo zasadę metaloorganiczną, taką jak diizopropyloamid sodowy, bis(trójmetylosililo)amid sodowy, diizopropyloamid litowy, bis(trójmetylo sililo)amid sodowy, G-CŻ-alkoksylan sodowy albo n-butylolit. Jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran, dwumetylosulfotlenek, chlorek metylenowy albo toluen. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -78°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie od 0°C do 80°C.
Związki o wzorze II, w których D oznacza chlor można wytwarzać w reakcji odpowiedniego 4-hydroksy-związku o wzorze III (nie przedstawiony) z nadmiarem molowym tlenochlorku fosforu albo chlorku tionylu, w temperaturach od około 60°C do 140°C, dogodnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jeśli reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, wówczas jako rozpuszczalniki stosuje się chlorowcowane alkany, takiejak chlorek metylenu lub chloroform. Reakcję można prowadzić w obecności zasady, takiej jak N,N-dietyloanilina, trójmetyloamina albo węglan potasowy.
Związki o wzorze III, w którym podstawniki są zdefiniowane powyżej można wytwarzać w reakcji związku o wzorze:
IV
177 028 w którym znaczenie R4 i R5 jest podane powyżej w definicji wzoru I, ze związkiem o wzorze R9C(=O)NH2 (V), w którym R9 ma wyżej podane znaczenie. Tę reakcję dogodnie prowadzi się bez rozpuszczalnika, w temperaturze od około 100°C do 250°C.
Związki o wzorach IV i V są albo łatwo dostępne albo możnaje zsyntetyzować w znany sposób.
Jak to jest przedstawione na schemacie 1, związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupy inne niż R9 (poniżej Rio) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze I, w którym R3 oznacza chlor (wzór VU na schemacie 1) z nukleofilem o wzorze R10H, z dodatkiem łub bez dodatku zasady organicznej lub nieorganicznej.
Jako zasady stosuje się sód, wodorek sodowy i wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek potasowy a także słabsze zasady, takie jak węglan potasowy lub trójetyloaminę. Tę ostatnią stosuje się na ogół wówczas, gdy jako R10H stosuje się alkanol, Ćj-Cć-alkanotiol, aminę, np. NH(Ci-C6-alkil) albo fluorek tetrahydrobutyłoamoniowy. Jako rozpuszczalniki stosuje się dimetylosulfotlenek, acetonitryl, alkohol Ci-Cs-alkilowy, tetrahydrofuran, benzen, toluen albo chlorek metylenowy.
Schemat 1
VIII IX
Zdefiniowany powyżej związek o wzorze IV poddaje się reakcji z nadmiarem mocznika w temperaturze wrzenia. Powstaje związek o wzorze VI. Związek o wzorze VH wytwarza się w reakcji związku o wzorze VI z tlenochlorkiem fosforu albo z chlorkiem tionylu w zakresie temperatur od około 70°C do 140°C a dogodnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecności zasady, np. Ν,Ν-dietyloaniliny. Związek o wzorze VIII powstaje w reakcji związku o wzorze VII z AH w takich samych warunkach reakcji jakie opisano powyżej dla reakcji związku o wzorze Π z AH.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza CR1R2R11 albo C(=CRi2Rb)R2 można wytwarzać w sposób przedstawiony na poniższym schemacie 2, z odpowiednich związków o wzorze Π, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a R9 i R3 są zdefiniowane w odniesieniu do wzoru I, w reakcji ze związkiem o wzorze CHR1R14R15, w którym Ri ma znaczenie podane w definicji wzoru I aRu i R15 oznacząjąniezależnie COO(Ci-C2-alkil). CO(Ci-C2-alkil) albo CN. Powstaje związek o wzorze IA. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorek sodowy, Ci-Cs-alkoholan potasowy, bis(trójmetylosililo)amidek sodowy lub litowy albo diizopropyloamid sodowy lub litowy, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak
177 028 dimetylosulfotlenek, acetonirryl, alkohol C2H6-alkilowy lub N-metylopiyolidon, korzystnie dimetylosulfotlenek. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze podwyższonej, od około 100OC do 180°C.
Schemat 2
II
Ί P
-oznaczają COOCH, albo COOC2H5 9
Związki o wzorze IB można wytwarzać w reakcji związków o wzorze IA, w którym obydwa podstawniki Rn i R15 oznaczają COOR i w którym R oznacza metyl lub etyl, z wodorkiem diizobutyloglinowym, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, w temperaturze od około -78°C do około 40°C, korzystnie od około -20oC do 25°C. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do reakcji są toluen, benzen i tetrahydrofuran, korzystnie toluen.
Związki o wzorze IB można przeprowadzić w odpowiednie związki o wzorze:
w reakcji ze związkiem o wzorze R2L, w którym R2 ma znaczenie podane w definicji wzoru I a L oznacza grupę odchodzącą, takąjak chlor, brom, jod, metylosulfonian lub toluenosulfonian, w obecności zasady i w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, w zakresie temperatur od około 0°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do reakcji są: dimetylosulfotienek, alkohol C2H6^-^H'kl(^wy, teb^h/drofuran, chlorek metylenowy i dioksan.
Związki o wzorach:
R, | |
-ÓL | Λό |
ID | IE |
można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze IC, w reakcji z jodkiem litowym, w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i dioksan, w zakresie io
177 028 temperatur od 50°C do 200°C, korzystnie od 100°C do 150°C. Reakcję z wytworzeniem związku IE prowadzi się wobec powietrza.
Jeśli R2 w powyższym wzorze IE oznacza grupę o wzorze CHR2R12, to związki o wzorze IE można przeprowadzić dalej w odpowiednie związki o wzorze:
IF stosując te same warunki reakcji jakie stosuje się do konwersji związków IC do związków ID.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza Cr 1R2R11 albo C(=CR2R12)Ri można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 3.
Związki o wzorze XIV można wytwarzać w reakcji trójalkoksy-związku o wzorze R4C(OR)3, w którym R oznacza Ci-C2-alkil a R4 ma znaczenie podane w definicji wzoru I, ze związkiem o wzorze XIII, w którym R2 i R11 mogą być zastąpione przez =CR2Ri2, w obecności bezwodnika octowego, ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak octan etylowy, chlorek metylenowy, chloroform albo toluen. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 150°C, korzystnie od około 80°C do 120°C. Związek o wzorze XV otrzymuje się w reakcji odpowiedniego związku o wzorze XIV z hydrazyną o wzorze R5NHNH2, w którym R5 ma znaczenie podane w definicji wzoru I, w rozpuszczalniku takim jak alkohol Ci-Cb-alkilowy albo acetonitryl, w temperaturze od około 60°C do około 120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia.
Schemat 3
u \ 11
Ru—C—C-C-CN
R« OR
XIV
XVI
XVII
XIX
XVIII
177 028
Związki o wzorze I, w którym A oznacza CR iR 2R11 można wytworzyć przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze XV z R9CONH2, w którym R9 oznacza wodór, Ci-ćęwdkii albo grupę aminową, w obecności chlorku amonowego, prowadząc reakcję w temperaturze wrzenia wynoszącej około 240°C. Alternatywnie, związek o wzorze XVI można otrzymać z odpowiedniego związku o wzorze XV z RgC(OR)3, gdzie R oznacza C1-C2-alikil, stosując warunki reakcji podobne do tych, jakie były użyte do wytwarzania związków o wzorze II ze związków o wzorze III, w sposób opisany powyżej.
Związki o wzorze XV można poddawać reakcji z nadmiarem mocznika w temperaturze wrzenia. Powstaje związek o wzorze XVII. Konwersji związków XVII do związków XVIII i XIX można dokonać stosując tę samą procedurę jaka jest przedstawiona na schemacie 1 dla konwersji związków VII do odpowiednio VIII i IX.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza CR1R2R11, C(=CR2R12)R1, CR2R11NHR1, CR2R11SR1 albo C(O)R.2 a Rr i R9 mają znaczenie podane w definicji wzoru II, można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 4.
Schemat 4
OH
IE
------ 10
Związki o wzorze XX, w których R4, R5 i R9 mają znaczenie podane powyżej, otrzymane w reakcji odpowiedniego związku o wzorze II z cyjankiem potasowym w dimetylosulfotlenku, poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda zawierającym grupę Ri zdefiniowaną powyżej, uzyskując związek o wzorze XXI. Następna reakcja związku o wzorze VII z odczynnikiem Grignarda zawierającym grupę R2 zdefiniowaną powyżej daje związek o wzorze IC. Odpowiednie związki o wzorze ID, w którym B oznacza grupę CR1R2R11 albo C(=CR2R12)R1 można wytwarzać w znany sposób.
Związki o wzorze I, w którym grupa Ri, R2, R3, R4 lub R5 zawiera grupę sulfoksylową albo sulfinylową można wytwarzać przez utlenianie odpowiedniego związku siarki, stosując ogólnie znane sposoby.
Jeśli związki według wynalazku posiadająjedno lub większą ilość centrów chiralnych, jest zrozumiałe, że przedmiotem wynalazku są objęte mieszanina racemiczna oraz poszczególne diastereoizomery i enancjomery tych związków.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami wytwarza się w znany sposób, działając na roztwór albo zawiesinę wolnej zasady o wzorze I jednym równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu. Do wyodrębniania soli stosuje się znane techniki zatężania lub krystalizacji. Kwasami odpowiednimi do tego celu są: kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, aminosulfonowy, kwasy sulfonowe takiejak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toiuenosulfonowy i kwasy pokrewne.
Będący przedmiotem wynalazku nowy związek o wzorze I można podawać w postaci czystego związku albo w połączeniu z dopuszczanymi farmaceutycznie nośnikami, w jednej dawce lub w dawkach podzielonych, np. do trzech dawek. Nośnikami farmaceutycznymi odpowiednimi do tego celu są obojętne rozcieńczalniki albo napełniacze stałe, sterylny roztwór wodny lub różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne wytworzone przez połączenie nowych związków o wzorze I i dopuszczalnych farmaceutycznie nośników podaje się następnie w postaci różnych form dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki, syropy,
177 028 roztwory iniekcyjne i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli to potrzebne, zawierać dodatkowe środki pomocnicze takie jak środki zapachowe, wiążące, wypełniające i podobne. Tak więc, do celów podawania doustnego można wytwarzać tabletki zawierające różne substancje pomocnicze, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia oraz różne środki ułatwiające rozpad, takie jak skrobia, kwas alginowy i niektóre kompleksy krzemianów oraz środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyną i guma akacjowa.
Ponadto, często do celów tabletkowania są użyteczne środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje o podobnym składzie mogą być również stosowane jako materiał wypełniający do miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Do tego celu jako substancje pomocnicze korzystnie stosuje się laktozę albo cukier mlekowy i glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Przy sporządzaniu wodnych zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego, główny składnik aktywny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, środkami barwiącymi lub barwnikami syntetycznymi i w miarę potrzeby, ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi a także z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.
Do celów podawania parenteralnego można sporządzać roztwory nowego związku o wzorze I w oleju sezamowym lub w oleju arachidowym, w wodnym roztworze glikolu propylenowego albo w sterylnym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powinny być w miarę potrzeby odpowiednio buforowane a ciekły rozpuszczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności odpowiednią ilością soli lub glukozy. Szczególnie roztwory wodne są odpowiednie do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i dootrzewnowego. Takie sterylne nośniki wodne łatwo się otrzymuje stosując standardowe znane techniki.
W celu leczenia stanów zapalnych skóry możliwe jest poza tym miejscowe stosowanie związków według wynalazku w postaci kremów, galaretek, żeli, past i maści, postępując zgodnie z praktyką farmaceutyczną.
Dawka efektywna będącego przedmiotem wynalazku związku o wzorze I zależy od drogi podania i innych czynników, takich jak wiek i waga pacjenta, co jest ogólnie znane lekarzom. Stosowana dawka zależy również od rodzaju leczonej choroby. Dawka dzienna będzie na ogół wynosić od około 0.1 do 50 mg/kg masy ciała leczonego pacjenta. Do leczenia chorób zapalnych będzie potrzebna dawka od około 0.1 do około 100 mg/kg masy ciała, do leczenia choroby Alzheimera oraz chorób żołądkowo-jelitowych, jadłowstrętu psychicznego, krwawień nerwicowych, objawów towarzyszących odstawieniu leku i alkoholu i podobnych schorzeń będzie stosowana dawka od około 0.1 do około 50 mg/kg masy ciała.
Aktywność związków o wzorze I jako antagonistów CRF badano metodą opisaną w czasopismach Endocrinology, 116. 1653-1659, (1985) i Peptides, 10, 179-188 (1985). W metodzie tej oznacza się powinowactwo wiązania się badanego związku z receptorem CRF. Powinowactwa wiązania związków o wzorze I, wyrażone jako wartości IC50 w zasadzie mieszczą się w zakresie od około 0.2 nanomola do około 10 mikromoli.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami. W przykładach tych zastosowane są następujące skróty: Ph = fenyl, Me = metyl, Bu = butyl, Et = etyl, Pr = propyl.
Przykład 1. 3-{(Metylobenzylo)-[6-metylo-3-metylosulfanylo-l-(2,4,6-trójchlorofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino} -propanol
Mieszaninę 788 mg (2 milimole)4-chloro-3-metylo-sulfanylo-6-metylo-l-(2,4,6-trójchlorofenylo)-lH-pirazolo[3,4-d]pirymidyny i 716 mg (4 milimoli) 3-(p-metylobenzylo)amino-lpropanolu w 10 ml acetonitrylu utrzymuje się w stanie wrzenia przez 4 godziny. Następnie mieszaninę oziębia się, gasi się wodą i rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, po czym poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem dwuwęglanu sodowego i solanką, rozdziela się, suszy i zatęża uzyskując 953 mg tytułowego związku w postaci szklistej masy o barwie białawej. Materiał ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując chloroform jako eluent. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci szklistej masy.
*H NMR (CDCb): 1.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.51 (s, 2H), ppm. 13C NMR (CDCI3): 16.20, 21.13, 25.53,
177 028
29.64, 43.51, 53,88, 58.24, 127.78, 128.77, 129.33, 133.51, 136.18, 137.41, 142.93, 159.13, 164.89 ppm.
IR (KBr): 3350, 2935, 1540 cm’1.
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C 24H24N 5OSCI3 wyliczono: C 53,69; H4,50; '.N 13,04 otrzymano: C 53,33 .H 4,44 N 12,84.
Przykład 2.
Wychodząc z odpowiedniej pochodnej aminowej i 4-chloro-3-metylosulfanylo-6-metylo1 -(2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyny i postępując według przepisu podanego w przykładzie 1 wytwarza się następujące związki:
Tabela 1
nr,r2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
PhCH2N(CH2)2OH | 2.48(s,3H), 2.52(s,3H), 3.7-3.9(m,4H), 5.14(s,2H), 7.2-7.4(m,5H), 7.48(s,2H) |
PhCH2N(CH2)3OH | 1.80(m,2H), 2.52(s,3H), 2.54(s,3H), 3.56(t,2H), 3.88(t,2H), 5.17(s,2H), 7.307.40(m,5H), 7.51(s,2H) |
Ph(CH2)2N(CH2)3OH | 1.90(,2H), 2.49(s,3H), 2.63(s,3H), 3.07(m,2H), 3.57(t,2H), 3.92(t,2H), 4.12(t,2H), 4.4(brs,1H), 7.2-7.5(m,5H), 7.51 (s,2H) |
p-Cl-PhCH2N(CH2)3OH | 1.82(m,2H), 2.52(s,3H), 2.55(s,3H), 3.57(q,2H), 3.86(t,2H), 5.12(s,2H), 7.27.4(m,4H), 7.51 (s,2H) |
p-O2N-PhCH2N(CH2)3OH | 1.88(m,2H), 2.50(s,3H), 2.53(s,3H), 3.61 (t,2H), 3.89(t,2H), 5.23(s,2H), 7.457.55(m,2H), 7.50(s,2H), 8.24(d,2H) |
177 028
cd. tabeli | |
nr,r2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
p-MeO-PhCH2N(CH2)3OH | 1.71 (m,2H), 2.49(s,3H), 2.52(s,3H), 3.5(t,2H), 3.80(s,3H), 3.82(t,2H), 5.05(s,2H), 6.88(d,2H), 7.20(d,2H), 7.5(s,2H) |
p^C-PhCI^NfCH^OH | 1.82(m,2H), 2.5(s,3H), 2.52(s,3H), 3.55(m,2H), 3.85(t,2H), 5.15(s,2H), 7.4(d,2H), 7.5(s,2H), 7.6(d,2H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)4OH | 1.45-1.70(m,2H), 1.70-1.90(m,2H), 2.49(s,3H), 2.59(s,3H), 3.623.75(m,4H), 5.04(s,2H), 7.2-7.4(m,4H), 7.50(s,2H) |
p-t-Bu-PhC^N^H^OH | 1.34(s,9H), 1.75-1.85(m,2H), 2.51 (s,3H), 2.55(s,3H), 3.50-3.51 (m, 2H), 3.86(t,2H), 5.14(s,2H), 7.157.45(m,4H), 7.51 (s, 2H) |
o-Me-PhCH2N(CHj3OH | 1.8(m,2H), 2.2(s,3H), 2.45(s,3H), 2.55{s,3H), 3.6(t,2H), 3.95(t,2H), 5.1(s,2H), 7.1-7.3(m,4H), 7.45(s,2H) |
2,5-di-Me-PhCH2N(CH2)3OH | 1.75(m,2H), 2.20(s,3H), 2.25(s,3H), 2.45(s,3H), 2.50(s,3H), 3.52(t,2H), 3.90(t,2H), 5.04(s,2H), 6.90(s,1H), 6.927.10(m,2H), 7.45(s,2H) |
2,4,6-tri-Me- PhCH2N(CH2)3OH | 1.59(m,2H), 2.2(s,6H), 2.28(s,3H), 2.50(s,3H), 2.60(s,3H), 3.48(t,2H), 3.68(t,2H), 4.4(brs, 1H), 5.1(s,2H), 6.82(s,2H), 7.50(s,2H) |
o-F-PhCH^CH^OH | 1.82(m,2H), 2.45(s,3H), 2.46(s,3H), 3.56(t,2H), 3.88(t,2H), 5.20(s,2H), 7.07.3(m,4H), 7.47(s,2H) |
p-Et-PhCH2N(CH2)3OH | 1.23(t,3H), 1.7-1.85(m,2H), 2.48(s,3H), 2.51(s,3H), 2.64(q,2H) , 3.5-3.6(m,2H), 3.8-3.95(m,2H), 5.1(s,2.H), 7.17.3(m,4H), 7.48(s,2H) |
p-F-PhCH2N(CH2)3OH | 1.8(m,2H), 2.50(s,3H), 2.58(s,3H), 3.6(t,2H), 3.88(t,3H), 5.1(s,2H), 7.07.3(m,4H), 7.5(S,2H) |
2-denylo-Ca^N^H 2)aO H | 1.9(m,2H), 2.55(s,3H), 2.60(s,3H), 3.6(t,2H), 3.93(t,2H), 5.25(s,2H), 7.0(dd,1H), 7.05(m,1H), 7.28(dd,1H), 7.48(s,2H) |
177 028 cd. tabeli 1
nr1r2 | Ή NMR (CDClj) ppm |
2 --tenylo-CH2N(CH2)30H | 1.95(m,2H), 2.50(s,3H), 2.65(s,3H), 3.35(m,2H), 3.62(t,2H), 4.0(t,2H), 4.15(m,2H), 6.9(m,2H), 7.15(d,1H), 7.5(s,2H) |
Ph(CH2)2NCH2CH(OEt)2 | 1.1-1.3(m,6H), 2.47(s,3H), 2.63(s,3H), 3.05(t,2H), 3.5-3.65(m,2H), 3.653.82(m,2H), 3.89(d,2H), 4.22(t,2H), 4.82(t,1H), 7.1-7.4(m,5H), 7.50(s,2H) |
2-chlnolinyio-CΉ2N(CH2)3O H | 2.05(m,2H), 2.49(s,3H), 2.54(s,3H), 3.65(t,2H), 3.99(t,2H), 5.52(s,2H), 7.51(s,2H), 7.52-7.9(m,4H), 8.21tt,2H) |
2,6-di-Cl-PhCH2N(CH2)3OH | 1.58(m,2H), 2.54(s,3H), 2.67(s,3H), 3.52(t,2H), 3.84(t,2H), 5.40(s,2H), 7.27.4(m,3H), 7.52(s,2H) |
tiazolidynyl | 2.55(s,3H), 2.65(s,3H), 3.15(t,2H), 4.25(t,2H), 5.0(s,2H), 7.5(s,2H) |
p-CI-PhCH2N(CH2hCOOEt | 1.22(t,3H), 2.50(s,3H), 2.58(s,3H), 2.76(t,2H), 3.96(t,2H), 4.10(q,2H), 5.08(s,2H), 7.2-7.4(m,4H), 7.51(s,2H) |
1-pirolidynylo(CHJ2N(CH2)2OH | 1.7(m,4H), 2.0(m,2H), 2.45(s,3H), 2.62(s,3H), 2.65(m,4H), 2.95(t,2H), 3.6(t,2H), 4.0(m,4H), 7.48(s,2H) |
p-MePhCH2N(CH2)3SMe | 2.0(m,2H), 2.1(s,3H), 2.35(s,3H), 2.5(s,3H), 2.6(s,3H), 3.75(m,2H), 5.05(s,2H), 7.18(q, 4H), 7.5(s,2H) |
N—. PhCH2—© \ | 2.54(s,3H), 2.64(s,3H), 4.05(m,2H), 4.24.3(m,4H), 7.05-7.25(m,5H), 7.50(s,2H) |
H PhCH2“7\ HO | 2.47(s,3H), 2.68(s,3H), 3.55(s,2H), 3.53.65(m,2H), 3.8(m,2H), 6.15(brs, 1H), 6.30(brs, 1H), 7.15-7.32(m,5H), 7.5(s,2H) |
3-chinolinylo- CH2NCH2N(CH2)3OH | 1.85(m,2H), 2.50(s,3H), 2.52(s,3H), 3.60(t,2H), 3.89(t,2H), 5.13(s,2H), 7.25(d,2H), 7.50(s,2H), 8.59(d,2H) |
177 028
cd. tabeli 1 | |
1 nr,r2 | Ή NMR (CDCl3) ppm |
. 2 -chlnolinylz-CH2N(CH 2) 3O H | 1.88(m,2H), 2.50(s,3H), 2.51 (s,3H), 3.60(t,2H), 3.95(t,2H), 5.27(s,2H), 7.25(m,1H), 7.32(d,1H), 7.50(s,2H), 7.70(t,1H), 8.62(d,1H) |
MeCON(CH2)2OH | 2.1(s,3H), 2.5(s,3H), 2.68(s,3H), 3.95(q,2H), 4.35(t,2H), 6.15(t,1H), 7.47 (s,2H) |
imidazolil | 2.68(s,3H), 2.75(s,3H), 7.33(s,1H), 7.57(s,2H), 7.92(s,1H), 8.69(s,1H) |
2-pirydyl-CH2N(CH2)3OMe | 2.0-2.1(m,2H), 2.45(s,3H), 2.56(s,3H), 3.25(s,3H), 3.44(t,2H), 3.90(t,2H), 5.2(s,2H), 7.18(m,1H), 7.30(m,1H), 7.50(s,2H), 7.64(t,2H), 8.58(m,1H) |
2-furanylo-CH2-N(CH2)2-SH | 2.48(s,3H), 2.62(s,3H), 2.80(m,2H), 3.90(t,2H), 5.03(s,2H), 6.32(s,2H), 7.36(s,1H), 7.47(s,2H) |
3 -pirydy I0-CH2N (CH2) 3OH | 1.85(m,2H), 2.49(s,3H), 2.53(s,3H), 3.59(t,2H), 3.86(t,2H), 5.13(s,2H), 7.37.4(m,1H), 7.48(s,2H), 7.71(m,1H), 8.55-8.62(m,2H) |
2-(4-chliriti enyli)(CH^^CH^OH | 1.90(m,2H), 2.54(s,3H), 2.62(s,3H), 3.63(t,2H), 3.90(t,2H), 5.07(s,2H), 6.76(d,1H), 6.84(d,1H), 7.49(s,2H) |
4-< 1 tbenzylzpipeiy dyny^CH2N(CH2)3OH | 1.3-1.5(m,2H), 1.5-1.75(m,2H), 1.752.1(m,5H), 2.42(s,3H), 2.62(s,3H), 2.83.0(m,2H), 3.5(s,2H), 3.55(t,2H), 3.80(d,2H), 3.89(t,2H), 7.2-7.4(m,5H), 7.48(s,2H) |
2-benzofm*anyli- CH2N(CH2)3OH | 1.87(m,2H), 2.54(s,3H), 2.59(s,3H), 3.62(t,2H), 4.01 (t,2H), 5.31 (s,2H), 6.70(s,1H), 7.2-7.4(m,2H), 7.52(s,2H), 7.4-7.6(m,2H) |
2-furanyl-CH2N(CH2)3OH | 1.77(m,2H), 2.50(s,3H), 2.61(s,3H) , 3.55(t,2H), 3.90(t,2H), 4.51(brs,1H), 5.13(s,2H), 6.36(m,2H), 7.41(m,1H) , 7.50(s,2H) |
2-furanyl-NH | 2.55(s,3H), 2.67(s,3H), 4.88(d,2H), 6.19(t,1H), 6.37(m,2H), 7.42(d,1H), 7.51(s,2H) |
177 028
cd. tabeli 1 | |
NR,R2 | Ή NMR (CDCl.) ppm |
2-benzofuranyle- CHjNCCH^OH | 2.57(s,3H), 2.61 (s,3H), 3.86(t,2H), 4.01(t,2H), 5.32(s,2H), 6.77(s,1H). 7.2· 7.4(m,2H), 7.52(s,2H), 7.45-7.60(m,2H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)2OH | 2.5(s,3H), 2.55(8,3H), 3.8(s,4H), 5.1(s,2H), 7.2-7.4(m,4H), 7.5(s,2H) |
2-benzotienylo- CH2N(CHJ3OH | 1.H0(m,2H), 2.50(s,3H), 2.58(s,3H), 3.6(t,2H), 3.H5(t,2H), 5.3(s,2H), 7.27.4(m,3H), 7.5(s,2H), 7.7-7.85(m,2H) |
3 -chmolmylo-CHjWCH 2) 3O H | 1.87(m,2H), 2.4H(s,3H), 2.51 (s,3H), 3.60(t,2H), 3.H2(t,2H), 5.30(s,2H), 7.4H(s,2H), 7.57(m,1H), 7.73(m,1H), 7.81(m,1H), 8.08(d,1H), 8.14(d,1H), 8.H3(d,1H) |
HNfCH^.OH | 1.85(m,2H), 2.50(s,3H), 2.68(s,3H), 3.65(t,2H), 3.85(q,2H), 6.15(brs,1 H), 7.50(s,2H) |
PhCH2N-n-Pr | 0.H(t,3H), 1.75(m,2H), 2.48(s,3H), 2.60(s,3H), 3.7H(t,2H), 5.1(s,2H), 7.257.4(m,5H), 7.50(s,2H) |
p-Cl-PhCH2N(CH2)2COOH | 2.4H(s,3H), 2.54(s,3H), 2.72(t,2H), 3.88(t,2H), 5.07(s,2H), 7.1-7.3(m,4H), 7.50(s,2H) |
t e tr rahy dr o pi rsmyl 0 CH2N(CH2)3OH | 1.2- 2.0(im,8H), 2.5(s,3H), 2.6(s,3H), 3.2- 4.2(m,HH), 7.5(s,2H) |
(p-metylobenzylo)( 2-furarnylometylo) amino- | 2.28(s,3H), 2.44(s,3H), 2.50(s,3H), 4.82(s,2H), 4.H0(s,2H), 6.16(m,1H), 6.24(m,1H), 7.0-7.2(m,4H), 7.28(m,1H), 7.40(s,2H) |
2-tiazolilo-CH2N(CH2)3OH | 2.00(m,2H), 2.53(s,3H), 2.58(s,3H), 3.63(t,2H), 3.H7(t,2H), 5.36(s,2H), 7.32(d,1H), 7.48(s,2H), 7.50(d,1H) |
2-benzooiazooilo- CH2N(CH2)3OH | 2.6(s,3H), 3.67(t,2H), 4.05(t,2H), 5.5(s,2H), 7.35-7.55(m,2H), 7.5(s,2H), 7.85(d,1H), 8.05(d,1H) |
p-Me-PhCH2N(CH2)3NH2 | 1.7(brs,2H), 1.8(m,2H), 2.3(s,3H), 2.44(s,3H), 2.52(s,3H)> 2.68(m,2H), 3.71(t,2H) , , - 7.44(s,2H) |
177 028 cd. tabeli 1
nr,r2 | ’H NMR (CDCI3) ppm |
p*H2N-PhCH2N(CH2)3OH | 1.73(m,2H), 2.50(3,3^, 2.55(3,3H), 3.55(t,2H), 3.82((,2H), 5.0(3,2^, 6.7(d,2H), 7.05(d,2H), 7.48(s,2H) |
3-benzotienylo! HHjNfCH^OH | 1.8(m,2H), 2.48(3,3H), 2.52(3,3H), 3.55(t,2H), 3.97(t,2H), 5.35(s,2H), 7.28(3,1H), 7.35-7.45(m,2H), 7.55(m,1H), 7.88(m,1H) |
p-Me- PhCH2NCH2CH(OH)CH2OH | 2.37(3,3H), 2.51(3,3H), 2.55(3,3H), 3.43.6(m,3H), 3.7-4.0(m,2H), 5.17(ABq,2H), 7.20(3,4H), 7.51(s,2H) |
NEt2 | 1.33(t,4H), 2.46(3,3H), 2.65(3,3H), 3.82(q,4H), 7.49(3,2H) |
PhCH2N(CH2)3F | 2.0-2.2(m,2H), 2.46(3,3H), 2.56(3,3H), 3.78(m,2H), 4.50(dt, J=45 & 6 Hz), 5.08(3,2H), 7.23(3,5H), 7.46(3,2H) |
Ph^N^-i^CI | 2.1-2.2^,2^, 2.47(3,3H), 2.57(3,3H), 3.57(t,2H), 3.80(t,2H), 5.08(3,2^, 7.27.4(m,5H), 7.48(3,2H) |
n-Buł^CHjHOH | 0.96(t,3H), 1.35-1.50(m,2H), 1.71.8(m,2H), 2.45(3,3H), 2.64(3,3H), 3.803.97(m,6H), 5.71 (s, 1H), 7.48(3,2H) |
EtN(CHj2OH | 1.43(t,3H), 2.47(3,3H), 2.66(3,3H), 3.904.0(m,6H), 5.78(3,1H), 7.50(3,2^ |
NMeH | 2.49(3,3H), 2.64(3,3H), 3.38(3,6H), 7.49(3,2H) |
N(n-Bu)2 | 0.97(t,6H), 1.3-1.5(m,4H), 1.651.82(m,4H), 2.46(3,3H), 2.64(3,3H), 3.73(t,4H), 7.49(3,2^ |
CH3(CHh)4N(CH2)2OH | 0.90(t,3H), 1.3-1.42(m,4H), 1.681.82(m,2H), 2.42(3,3^, 2.61(5,3^ , 3.70-3.95(m,6H), 7.46(3,2^ |
CH3(CHh)4NCHhCH3 | 0.95(t,3H), 1.30((,3H), 2.43(3,3H), 2.61(3,3^, 3.68(t,2H), 3.76(q.2H,, 7.46(3,2H) |
2 -pirolilo-CH2N(CH2)30 H - - . | 1.86(m,2H), 2.53(3,3^, 2.62(3,3^, 3.56(m,2H), 3.84(^), 4.88(3,2^, 6.14(m,1H), 6.20(m,2H), 6.76(m,1H), 7.48(3,2^, 9.22^(3,1^ |
177 028
cd. tabeli 1 | |
nr,r2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
HO(CH)3CH2N(CH2)2OH | 1.98(m,2H), 2.44(s,3H), 2.65(s,3H), 3.67(t,2H), 3.84-4.02(m,6H), 7.48(s,2H) |
HOtCH^NiCHJjOH | 2.44(s,3H), 2.64(s,3H), 3.9-4.1 (m,8H), 7.47(s,2H) |
EtO(CH2)2N(CH2)2OEt | 1.18(t,6H), 2.44(s,3H), 2.66(s,3H), 3.51 (q,4H), 3.74(t,4H), 4.09(t,4H), 7.47(s,2H) |
EtOCO(CH2)2NEt | 1.26(t,2H), 1.37(t,3H), 2.47(s,3H), 2.64(s,3H), 2.80(t,2H), 3.87(q,2H), 4.01 (t,2H), 4.18(q,2H), 7.50(s,2H) |
n-BuN-fCHJjOH | 1.03(t,3H), 1.4-1.6(m,2H), 1.72.0(m,4H), 2.47(s,3H), 2.66(s,3H), 3.53.65(m,2H), 3.81(dd,2H), 3.95(t,2H), 4.78(brs,1H,OH), 7.50(s,2H) |
n-BuNMe | 0.96(t,3H), 1.38(m,2H), 1.69(m,2H), 2.45(s,3H), 2.62(s,3H), 3.36(s,3H), 3.77(t,2H), 7.47(s,2H) |
EtN(CH2)2COOH | 1.41 (t,3H), 2.63(s,3H), 2.64(s,3H), 2.83(t,2H), 3.80-4.00(m,4H), 7.48(s,2H) |
n-BuN(CH2)4OH | 0.94(t,3H), 1.37(m,2H), 1.541.80(m,6H), 2.44(s,3H), 2.61 (s,3H) |
p-HO-PhCH2N(CH2)3OH | 1.7-1.9(m,2H), 2.51 (s,3H), 2.56(s,3H), 3.57{t,2H), 3.86(t,2H), 4.75(brs,1 H), 5.08(s,2H), 5.95(brs,1H), 6.65(d,2H), 7.16(d,2H), 7.46(s,2H) |
H2NCO(CH2)2NEt | 1.32(t,3H), 2.41 (s,3H), 2.59(s,3H), 2.54(t,2H), 3.83(q,2H), 3.96(t,2H), 5.10(brs,1H), 6.40(brs,1H), 7.45(s,2H) |
EtNHCO(CH2)2NEt | 1.14(t,3H), 1.37(t,3H), 2.47(s,3H), 2.60(t,2H), 2.65(s,3H), 3.30(q,2H), 3.89(q,2H), 4.02(t,2H), 6.05(brs,1H), 7.50(s,2H) |
Pr-N-Pr | 0.98(t,6H), 1.76(m,4H), 2.46(s,3H), 2.64(s,3H), 3.71(dd,4H), 7.49(s,2H) |
cyklopropylo-CH2N-Pr | 0.31 (m,2H), 0.61 (m,2H), 1.01 (t,3H), 1.10-1.30(m,1H), 1.70-1.90(m,2H), 2.47(s,3H), 2.65(s,3H), 3.67(d,2H), 3.84(dd,2H), 7.49(s,2H) |
177 028 cd. tabeli 1
NR,R2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
EtCH(CH3|CH2N(CH2)2OH | 0.92(t,6H), 1.10-1.30(m,2H), 1.401.55(m,2H), 1.75-1.95(m,2H), 2.48(s,3H), 2.55(s,3H), 3.88(dd,2H), 3.85-3.95(m,4H), 5.50(brs,1H), 7.51(s,2H) |
CH3CON-BU | 0.88(t,3H), 1.32(m,2H), 1.56(s,3H), 1.62(m,2H), 2.06(s,3H), 2.64(s,3H), 2.72(s,3H), 3.93(t,2H), 7.53(s,2H) |
MeO(CH2)2N(CH2)2OMe | 2.46(s,3H), 2.64(s,3H), 3.39(s,6H), 3.73(t,4H), 3.12(t,4H), 7.52(s,2H) |
j cyklopropyl-CH2-N-(CH2)2OH | 0.31(q,2H), 0.71 (q,2H), 1.101.30(m,1H), 2.48(s,3H), 2.66(s,3H), 3.76(d,2H), 3.90-4.10(m,4H), 7.51(s,2H) |
Me2N(CHj2NEt | 1.38(t,3H), 2.35(s,6H), 2.46(s,3H), 2.64(s,3H), 2.60-2.70(m,2H), 3.803.95(m,4H), 7.51(s,2H) |
CH2==C(CH3)CH2NEt | 1.28(t,3H), 1.78(s,3H), 2.47(s,3H), 2.63(s,3H), 3.79(q,2H), 4.41(s,2H) , 4.94(dd,2H), 7.49(s,2H) |
CH2=CHCH2NCH2CH=CH2 | 2.48(s,3H), 2.64(s,3H), 4.38(d,4H),5.25(dd,2H), 5.30(s,1 H), 5.90-6.10(m,2H), 7.50(s,2H) |
CH=CHJNCH2C=CH | 2.32(t,2H), 2.52(s,3H), ^(s^H), 4.67(d,4H), 7.48(s,2H) - - -π—a---....................»J |
Przykład 3.
Wychodząc z odpowiedniej pochodnej aminowej i 4-chloyo-3-mettyosulfanylo-0-(2,4-dichloyo-6-tryjjΊuorometylofenylo)-0H-piyazolo[3,4-drpiiymidyny i postępując według przepisu podanego w przykładzie 1 wytwarza się następujące związki:
177 028
2i
Nf^Ra
CF3
nr,r2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
m-Me-PhCH2NH | 2.36(s,3H), 2.65(s,3H), 4.82(d,2H), 6.20(t,1H), 7.06-7.30(m,4H), 7.73(s,2H), 8.38(s,1H) |
pirolidynyl | 2.05(m,4H), 2.65(s,3H), 3.95(m,4H), 7.75(s,2H), 8.30(s,1H) |
pirolil | 2.65(s,3H), 6.50(m,2H), 7.72(m,2H), 7.80(s,2H), 8.75(s,1H) |
tiazolidynyl | 2.66(s,3H), 3.16(t,2H), 4.25(t,2H), 7.75(s,2H), 8.35(s,1H) |
PhCH2NEt | 1.29(t,3H), 2.60(s,3H), 3.80(q,2H), 5.09(s,2H), 7.2-7.4(m,5H), 7.75(s,2H), 8.33(s,1H) |
tiomorfolinyl | 2.65(s,3H), 2.85-2.95(m,4H), 4.14.25(m,4H), 7.75(s,2H), 8.35(s,1H) |
PhCH2N(CH2)2OH | 2.55(s,3H), 3.8-3.95(m,4H), 5.40(s,2H), 7.30-7.45(m,5H), 7.75(s,2H), 8.32(s,1H) |
NEt2 | 1.36(t,6H), 2.67(s,3H), 3.85(q,4H), 7.76(s,2H), 8.31(s,1H) |
PhC^NMe | 2.62(s,3H), 3.35(s,3H), 5.08(s,2H), 7.37.4(m,5H), 7.75(s,2H), 8.35(s,1H) |
EtN^hOH | 1.45(t,3H), 2.69(s,3H), 3.9-4.05(m,6H), 7.77(s,2H), 8.27(s,1H) |
177 028 cd. tabeli 2
nr,r2 | Ή NMR (CDCI3) ppm |
Et2N(CHJ2N(CHJ2OH | 1.03(t,6H), 2.58(q,4H), 2.66(s,3H), 2.93.0(m,2H), 3.9-4.2(m,6H), 7.76(s,2H), 8.31 (s,1H) |
HO(CH2)2N(CH2)2OH | 2.68(s,3H), 3.95-4.15(m,8H), 7.77(s,2H), 8.27(s,1H) |
n-BuN(CH2)2OH | 0.98(t,3H), 1.37-1.52(m,2H), 1.71.9(m,2H), 2.68(s,3H), 3.8-4.0(m,2H), 3.91(5,4^, 7.77(s,2H), 8.28(s,1H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)2OH | 2.60(s,3H), 3.90(s,4H), 5.19(s,2H), 7.25-7.45(m,4H), 7.78(s,2H), 8.35(s,1H) |
PhCH2N(CH2)3OH | 1.8-1.9(m,2H), 2.58(s,3H), 3.61(^2^) , 3.89(t,2H), 5.19(s,2H), 7.25-7.50(m,5H), 7.78(s,2H), 8.36(s,1H) |
p-CI-PhCH2NH | 2.71(5,3^, 6.27(,,1^ , 7.37(s,4H), 7.77(s,2H), 8.42(s,1H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)2CH3 | 0.95(t,3H), 1.65-1.85(m,2H), 2.65(s,3H), 3.69(dd,2H), 5.06(s,2H), 7.2-7.4(m,4H), 7.77(s,2H), 8.35{s,1H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)3CH3 | 0.93(t,3H), 1.20-1.45(m,4H), 1.61.8(m,2H), 2.64(s,3H), 3.72(dd,2H), 5.06(s,2H), 7.2-7.4(m,4H), 7.77(s,2H), 8.35(s,1H) |
m-CI-PhCH2-N(CH2)3OH | 1.8-1.95(m,2H), 2.57(s,3H), 3.60(m,2H), 3.9(t,2H), 5.12(s,2H), 7.157.35(m,4H), 7.75(s,2H), 8.35(s,1H) |
Przykład 4.
Wychodząc z odpowiedniej pochodnej aminowej i 4-chlzro-3-metylosu]fany]o-1-(2,4,6trójchloiΌfenylo)-1H-pióazolo[3,4-d]pirymidyny i postępując według przepisu podanego w przykładzie 1 wytwarza się następujące związki:
ΙΊΊ 028
nr,r2 | NMR (CDCI3) ppm |
PhCH2N(CH2)2OH | 2.59(s,3H), 3.7-4.0(01,414), 5.23(s,2H), 7.3-7.45(m,5H), 7.53(s,2H), 8.34(s,1H) |
PhCH2N(CH2)3OH | 1.75-1.90(m,2H), 2.57(s,3H), 3.57(t,2H), 3.87(t,2H), 5.18(s,2H), 7.25-7.45(m,5H), 7.52(s,2H), 8.34(s,1H) |
p-CI-PhCHjNfCHJjOH | 2.57(s,3H), 3.86(s,4H), 4.35(brs,1H), 5.16(s,2H), 7.2-7.4(m,4H), 7.51 (s,2H), 8.32(s,1H) |
p-CI-PhCH2N(CH2)3OH | 1.72-1.88(m,2H), 2.52(s,3H), 3.54(t,2H), 3.80(t,2H), 5.05(s,2H) 7.1-7.35(m,4H), 7.45(s,2H), 8.25(S,1H) |
Przykład 5.
Wychodząc z odpowiedniej aminy i odpowiedniej 4-chloro-lH-pirazolo[3,4-d]pirymidyny i postępując według przepisu podanego w przykładzie 1 otrzymano następujące związki:
3-{(benzyło)-[6-etylo-3-metylosulfanylo-l-(2,4,6-trójchlorofenylo)-lH-pirazolo[3,4-d] pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: *H NMR (CDC13): 1.25 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.50 (s, 2H) ppm;
3-{(p-Chlorobenzylo)-[6-metylo-3-metylosulfanylo-l-(2,6-dichloro-4rtrójfluorometylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: ’H NMR (CDCI3): 1.83 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.36 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.76 (s, 2H) ppm;
3-{benzylo-[6-metylo-3-metylosulfanylo-l-(2,6-dwuchloro-4-trójfluorometylofenylo)lH-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: *H NMR (CDCI3): 1.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.75 (s, 2H) ppm;
3- {benzylo- [6-metylo-3-metylosulfanylo-1 -(2,4,6-trój metylofenylo)-1 H-pirazolo [3,4-d] pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: 'HNMR (CDCI3): 1.75-1.85 (m, 2H), 1.95 (s,6H),2.33 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 3.51 (t,;2H), 3.90 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), ppm;
3- {benzylo-[3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trójchlorofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn4-ylo]-amino}-propanol: ’H NMR (CDCI3): 1.84-2.0 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.47 (s, 2H) ppm;
3-{(4-metylobenzylo)-[6-metylo-3-propylo-l-(2,4,6-trójchlorofenylo)-lH-pirazolo[3,4d]pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: łH NMR (CDCI3): 0.78 (t, 3H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.18 (q, 4H), 7.50 (s, 2H) ppm;
177 028
3-{(4-metylobenzylo)-[6-metylo-1-(2A6-trójchlorofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: 1HNMR(CDCb): 1.85 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 5.51 (brs, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.50 (s, 2H) ppm;
3-{(4-metylobenzylo)-66-metylo-3-eivlo-1--2,4,6-trójchiorofenylo)-1H-pπ·azolo[3,4-d] pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: *H NMR (CDCb): 1.23 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.34 (s, 3H),
2.50 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.15 (q, 4H), 7.48 (s, 2H) ppm;
3-{(4-metylobenzylo)-[3,6-dimetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]piryn midyn-4-ylo]-amino}-propanol: *H NMR (CDCb): 1.82 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.18 (q, 4H) ppm;
3- {(benzyd(yHAchloro-3-nictydl«uHainvlo-1 -(2,4,6-trójchlorofenylo) -1 H-pirzzcdoUA-d ] pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: 1HNMR(CDCb): 1.85 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.50 (s, 2H) ppm;
3-{(benzvlo)-[3-metylosulfαnylo-6--rójfluoroInetylo-1-n2,4,6--rójchiorofenylo)-1H-piran zolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino}-propanol: *H NMR (CDCb): 1.96 (m, 2H), 2.11 (t, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.2-7..4 (m, 5H). 7.55 (s, 2H) ppm;
3-{(benzylo)-[3-metylosulfanylon1-nα-naftylo-1H-pirαzolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amin no}-propanol: *HNMR (CDCb): 2.60 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.25-7.70 (m, 10H), 7.9-8.05 (m, 2H), 8.30 (s, 1H) ppm;
3-{(butylo)-[6-meiylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4-nichioIΌ-n-tnójfluuIΌmetylofenvlo)-1H -pirazoloCJH-dlpirymidyrM-ylod-aminobpropanol: ’HNMR(CDCb): 1.0 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 6H), 5.62 (brs, 1H), 7.72 (s, 2H) ppm;
etylobuiylo-[6-chloro-3-metyk)Sulfanylo-1-(2,4,6-tiójchiorofenylo)-1H-pirαzolo[3,4-d]pi rymidyn-4-ylo]--anina: *H NMR (CDCb): 0.97 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 11-44 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 3.83 (q, 2H), 7.47 (s, 2H) ppm;
(buiylo)-[3,6-dimeiylo-1-n2,4,6-tiójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirym-dyn-4-ylo]etyloamina: lH NMR (CDCb): 0.96 (t, 3H), 1.29 (t,3H), 1.3-1.45 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); 3.70 (dd, 2H), 3.77 (q, 2H), 6.92 (s, 2H) ppm;
Π-rzęd.-butylo-[3,6-dimetvlo-1-(2,4,6-tiójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn4-ylo]-amina: ‘H NMR (CDCb): 1 -00 (t, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.6-1.72 (m, 2H), 1.90 (2 rzuty s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 6.9 (s, 2H) ppm;
chlorowodorek [3,6-dimetylo-1-(2,4,6niójInetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyrn 4-ylo]-(1-etylopropvlo)-ammv: ’H NMR (CDCb): 108 (t, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.90 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.0-4.15 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 10.1 (d, 1H), 14.9 (s, 1H) ppm;
chlorowodorek 2- [3,6-dimetylo-1 lofenydo)-1 H-piraza4o[3,4-d]piry midyn-4-nloamino]buian-1-olu: *H NMR (CDCb): 1.07 (t, 3H), 1.8--.0^, 2H), 1.89 (s,3H), 1.91 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.69 (brs, 1H), 4.03 (brs, 1H), 5.05 (brs, 1H),
6.58 (brs, 1H), 6.98 (s, 2H) ppm;
Przykład 6. Octan 3-{Benzylo-[6-metylo-n-metylosulfanylo-1--2,4,6-tiójchlorofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-ammo} -propan-1 -olu
Na roztwór 80 mg (0.148 milimola) 3-ibenzylo-D6-metylo-n-metylosulfanylo-1-(2,4,6trójchlorofenylo)-lH-pirazolo[3,4-d]pilV'midyn-4-ylo]-amino}-propanolu w 1 ml chlorku metylenowego działa się ilościami 38 mg (0.37 milimola) bezwodnika octowego i 38 mg (0.37 milimola) trójetyloaminy i miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 15 godzin. Mieszaninę gasi się wodą, dodaje się kilka kropli rozcieńczonego kwasu solnego i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną zobojętnia się wodnym roztworem dwuwęglanu sodowego i przemywa się solanką, rozdziela, suszy i zatęża. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci oleju. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Otrzymuje się 57 mg tytułowego związku w postaci szklistej masy o barwie białej. ’H NMR (CDCb): 2.0 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.50 (s, 2H) ppm.
Przykład 7. Poniższe związki wytworzono przez acylowanie sposobem opisanym w przykładzie 6 odpowiednich hydroksypochodnych:
177 028
Octan 3- {(4-Metylobenzylo-[6-metylo-3-metylosulfanylo-1 -(2,4,6-trójchlorofenylo)-1HpirazoloI3,4-cljpirymidyn-4-ylol-amino}-propan-1-olu: *H NMR (CDCb): 1.99 (s, 3H), 1.952.06 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.18 (q, 4H), 7.50 (s, 2H) ppm,
Octan 2-{Etylo-[3-metylosulfanylo-1-(2,6-dichloro-4mOjfluorometylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-am.ino}-etan-1-olu: Ή NMR (CDCI3): 1.39 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.77 (s, 2H), 8.32 (s, 1H) ppm,
Octan 2- {Butylo-[6-metylo-3-metylosuIfanylo-1 -(2,4,6-trójchlorofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino}-etan-1-olu: 1HNMR (CDCb): 0.98 (t, 3H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.40 (t, 2H),
7.50 (s, 2H) ppm.
Przykład 8. 4-{N-(4-Metylobenzylo-N-[3-metoksy)propylo}amino-[6-metylo-3metylosulfanylo-1 -(2,4,6-trójchlorofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirymidyna
Na roztwór 96 mg (0.15 milimola) 3-{(4-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino}propanolu w 1 ml suchego tetrahydrofuranu działa się wodorkiem sodowym (60% w oleju; 7 mg; 0.18 milimola) i następnie dodaje się jodek metylowy. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, po tym czasie dodaje się wody i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując bezbarwną masę, którą oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform do eluowania. Otrzymuje się 60 mg tytułowego związku w postaci szklistej masy o barwie białej. Ή NMR (CDCb): 1.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.15 (q, 4H), 7.47 (s, 2H) ppm.
Przykład 9. Postępując według przepisu podanego w przykładzie 9, wychodząc z odpowiedniej hydroksy-pochodnej i jodku alkilowego zsyntetyzowano następujące związki:
4-[benzylo-(3-etoksypropylo)]amino-3-metylosuIfanylo-6-metylo-1-(2,4,6-trójchlorofe nylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyna: 1HNMR (CDCb): ^.l^tt,3H), 1.97(m,2H),2,47(s,3H), 2.56 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.23-7.40 (m, 5H), 7,49 (s, 2H) ppm,
4-[ben/^j^'l(^)-(3-m^t^<^l^.sj^'pr(^^^j^'lo)]annin^--^-^rm^tty(ordffu^}^ll:n-^-im^tyd(o-l-(2,4,6-tr(^j^hll^i^ofcnylo)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirymidyna: 1HNMR (CDCb): 2.0 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.48 (s, 2H) ppm,
Przykład 10. Metylokarbaminian 3-{benzylo-(6-metylo-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6trójchlorofenyl o) - 1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino} propan-1 -olu
Na roztwór 100 mg (0.191 milimola) 3-{benzy(o-(6-metylo-3-metylosulfanylo-1 -(2,4,6tIΌJchlorofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amino}propan-1-olu w 2 ml suchego tetrahydrofuranu działa się ilością 6 mg 60% wodorku sodowego w oleju i ilością 39 mg (6.78 milimoli) izocyjanianu metylowego w temperaturze pokojowej i miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Do mieszaniny dodaje się wody i poddaje się ją ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 110 mg masy o barwie białej. Masę tę oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Otrzymuje się 79 mg tytułowego związku w postaci szklistej masy o barwie białej. Ή NMR (CDCb): 2.03 (m, 2H),
2.51 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 3.79 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.50 (brs, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.2-7.45 (m, 5H), 7.51 (s, 2H) ppm.
Przykład 11. Postępując według przepisu podanego w przykładzie 10, wychodząc z odpowiedniej hydroksy-pochodnej i izocyjanianu metylowego albotioizocyjanianu metylowego wytwarza się następujące związki:
Metylokarbaminian 3-{(4-metylo-beTr/ylo)-[6-metylo-3-metylosull'anylo-1 -(2,4,6-trójchlorofenylo)^1H-p!razolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-amiiKo}propan-1-olu: Ή NmR (CDCb): 2.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.55 (brs, 1H), 5.12 (s, 2H), 7,29 (q, 4H), 7.50 (s, 2H) ppm,
4-[(p-Metylobenzy(o)-3-(N-mety(osulfany(okarbamoiloksypropylo)]-ammo-3-metylosu( fany(o-6-metylo-1-(2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pira/olo[3,4-d]pirymidynai
177 028
4-[(p-Metylobenzylo)-3-(N-metytokarbamoilotiopropylo)]-amino-3-metylosulfanylo
-6-metylr-1-(2,4,6-ttgjchlorofenslri-1H-pirzzrlr[3,4-d]pirymidszz
Mieszaninę tytułowych związków otrzymano w ugrurrcji 2:i. H NMR (CDCb)· 2.052.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.5i (s, 3H), 2.59 (s, i/3 x 3H), 2.60 (2/3 x 3H), 2.75 (0, I/3 x 3H), 3.05 (0, 2/3 x 3H), 3.78 (t, 2H), 4.47 (t, 2/3 x 2H), 4.54 (t, i/3 x 2H), 5.06 (s, 2H), 6.2 (brs, 2/3 H), 6,5 (brs, i/3 H), 7.I9 (q, 3H), 7.5i (s, 3Η^^.
Przykład i2. 3-{Benzylo-[6-metylo-3-metylorulfinslo-1-(2,4,6-a·ójcMorofezslri-1Hpirzzololp ,4-0] pirymidy z-4-slr]-amizr} propanol
Roztwór 42 mg (0.077 milimolz) 3--benzslr--6-metylo-a-metylarulfanhlr-1-(2,4,6-trdjchlrrofezslriliH-pirαcrlr[3,4-d]piI-smi0sz-4-ylo1-aAńno1propanrlu i I4 mg (0.08I milimolz) kwasu m-c^horonzObezcresro'egr w 0.5 ml chlorku metylenowego miesza się w temperaturze UrOrjroęj przez 3 grOzizh. Następnie do mieszaniny dodaje się wodę i nasycony roztwór tiosiarczanu sodu i poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenowym. Warstwą organiczną przemywa się nasyconym roztworem dwuwęglanu sodu, suszy i Mtę/a. Otrzymuje się olej, który oczyszcza się zz kolumnie chromatograficznej z żelem 0rcemirz0rohm stosując do e^winia 2% metanol w chloroformie. Uzyskuje się 46 mg tstułroegr związku w postaci szklistej masy o barwie białej. lH NMR (CDCb)· i.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 4H), 4.3 (m, iH), 5.I5 (ABq, Jab=16 Hz, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 8.47 (ABq, 2H) ppm.
Przykład i3. Wychodząc z odpowiedniej pochodnej met^^u^^^^ej i postępując w sposób podany w przykładzie I2 wytworzono następujące związki:
4-(n-Butyloetyloi-amino^3-metslrsulfizslr-6-metslo-i-12,4,6--r(óchlrrofezslo)- IH Uirzcrlo[3,4-0]pirymi0hnα· ’H NMR (CDCU): 0.98 (t, 3H), i.35 (t, 3H), i,46 (m, 2h), i.7i (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.65-4. i0 (m, 4H), 7.52 (ABq, Jab=2Hz, 2H) ppm.
. 4-Diethlramizn-3 -mety losul fizylra6-lnets!lo-1 -(2,4,6-tt oj chi ^fenylo)-1 H-pirloo1o[3 4O^Osza: 1h NMR (CDCls): i36 (t, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.ii (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 7.52 (ABq, Jab^^Hz, 2H) ppm. · '
Przykład i4. Poniższe związki ostorrcrzr w sposób podobny 0o opisanego w Urcs0ła0cie i2, wychodząc z odpowiedniej pochodnej metslrsulfzzslroej i 2.5 równoważniki kwasu m-chlrronzdbezcresooegr w chlorku metylenowym. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, w czasie i5 godzin.
3-{Bezcslr-[6-metylr-3anetylosulfozslrli-12,4,6--tgjchlorofenslriliH-pirzcolo[3,4-0] pirsmidyn-4-slr]-amizo}-propzzrl· *HNMR (CDCb)· i.8 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.40 (s, 3h), 3.60 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 5.i6 (s, 2H), i.2-i.A (m, 4H), 7.50 (s, 2H) ppm,
3- {(4-MetslrBezcy1o-[6-metslr-3-metylorulfozslr-i-12,4,6atgjchίorofezslriliH-uirzcrlr[3,4-0]pirsnli0sn-4-slr]-amizr}lUrruAzrl: *H nMr (CDCb)· i.8 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.6i (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 5. i4 (s, 2H), 7.i3 (s, 4H), 7.56 (s, 2H) ppm,
4- (N-Butslr-N-etylo)αmizn-6-metslr-3-meetSorulfonslr-1--2,4,6atgjchlorofezslri-iH -pirazołr[3,4-d]pirymi0szz: lHNMR (CDCb)· 0.95 (t, 3H), i.30 (t, 3H), i.37 (m,2H), i.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.93 (q, 2H), 7.53 (s, 2H) ppm,
4-N,N-DietslrAmino-6-metslr-3-metylosulfozslo-i-12,4,6-lrójchlrrofezslo)-iH-pirzcra lr[3,4-d]pirymi0szα· *H NMR (CDCls): i.29 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.9i (q, 2H), 7.50 (s, iH) ppm,
2-N-Butslr-N--6-metylo-a-metylorulfonslrl1-12,4,6--tgjchlorofenslri-iH-pirzcrlr[3,4 -d]pπgsmdsza4-s4r]-amino}-etazo1· *H NMR (CDCb): 0.95 (t, 3H), i.30-i.50 (m, 2H), i.50i.70 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 3. i6 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, iH), 4.79 (t, 2H), 7.55 (s, 2H) ppm.
Przykład i5. Etslrbuty1o-[6-meto0ss-3anetylorulfanslo-1~-2,4,6arójchlrrofezslri1H-pirzcrlo[3,4-0]uirsmiidyn-4-slr]-amizA.
Do i ml metanolu dodaje się 25 mg sodu i mieszaninę miesza się do całkowitego rozpuszczenia się sodu. Do roztworu OoOaje się i00 mg (0.2i milimrlai etslrButy1o-[6-chloro3-metylosulfzzslo-i-(2,4,6--rójchlorofezslri-iH-piracrlr[3,4-0]pirsmidyn-4lSlr]-amizs i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez 3 gr0cizs. Mieszaninę gasi się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatę/A. Otrzymuje się olejową
177 028 pozostałość, którą oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Uzyskuje się 73 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. H NMR (CDCl 3): 0.96 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.74 (dd, 2H), 3.86 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.46 (s, 2H) ppm.
Przykład 16. Ester dwumetylowy kwasu 2-Butylo-2-[6-metylo-a3metylozujfanylo-1<2,4;6-rójchklrofenylz)t1H-pióa/Όlo[3,4-d]pirymidyra4-ylz]-aealonowegz).
Do zawiesiny 60% wodorku sodowego w oleju (0.240g; 6 milimoli) w 5 ml dimetylosufotlenku (DMS) dodaje się 0.948 g (6 milimoli) butylomalonianu dimetylowego. Po 10 minutowym mieszaniu dodaje się 1.182 g (3 milimole) 4-ch]oro-3-tromerylz-6-metylo-1-(2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pirazzlo[3,4-d]pirymidyny i otrzymaną mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 100°C przez godzinę. Mieszaninę gasi się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża, otrzymując surowy produkt w postaci oleju. Olej ten rozcieńcza się 2-propanolem i zatęża do suchej pozostałości. Pozostaje osad o barwie żółtej. Osad ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę chloroformu z heksanem w gradiencie stężeń 60:40 do 80:20. Uzyskany produkt w ilości 1.349 g, w postaci osadu o barwie żółtej maceruje się z metanolem uzyskując 669 mg osadu o barwie żółtej. Temperatura topnienia: 146-152°C. *H NMR (CDCI3): 0.81 (t, 3H), 1.10-1.40 (m, 4H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.52 (s, 2h) ppm.
Przykład 17. Ester dwuetylowy kwasu 2-burylo-2-[6-metylo-a3—ιetylozuj0;nrylz-1(2,4,6-trójchlorofenylz)--H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-malonowego.
Tytułowy związek wytwarza się wychodząc z burylomalznianu dietylowego, stosując procedurę opisaną w przykładzie 16. Temperatura topnienia: 148-150°υ iHNMR(CDCl3): 0.80 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 10H), 2.45-2.65 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.29 (q, 4H), 7.50 (s, 2H) ppm.
Przykład 18. Ester metylowy kwasu 2-[6-metylo-a-metylosulfanylo- 1-(2,4,6-trójchlorofenylz)--H-plrazolo[3,4-d]pióym]dyn-4-ylo]-heksanzwegz.
Na roztwór 311 mg (0.57 milimola) estru dwumerylzwegz kwasu 2-butylo-2a[6-metyll3-metylosulί'anylo-k(2,4,6-rójchlziofeny]z)t1Htpiiazolo('3,4-d]pirymidyn-4-ylo]-malonO' wego w 4 ml toluenu działa się 1.5 M wodorkiem diizobutyloglinowym (DIBAL) (0.84 ml, 1.254 milimzla) i miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Następnie dodaje się 0.3 ml odczynnika DIBAL i mieszaninę miesza się przez dodatkowe 15 minut. Mieszaninę tę gasi się metanolem, miesza przez godzinę i filtruje przez celit. Filtrat zatęża się do suchej pozostałości. Pozostałość tę rozpuszcza się w wodzie i w chloroformie. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 290 mg surowego produktu, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Uzyskuje się 164 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej. ‘H NMR (CDCI3): 0.87 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 7.50 (s, 2H) ppm.
Przykład 19. Ester etylowy kwasu 2-6-metylo-a-metylosulfanylza1-2.4,6-trójchkrofenykl)-1H-pirazzlo[3,4-d]pirymidyn-4-y]o]-heksanzwego.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 18 wychodząc z estru dietylowego kwasu 2-butyloa[6-metykl-a-metylosιUίanykl-1-(2,4,6-rójchloiofenylo)-1 H-pirazzlo[3,4-d]pirymidyn-4-ylz]-malonzwego. *H NMR (CDCI3): 0.88 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.1-2.34 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.39 (t, 1H), 7.50 (s, 2H) ppm.
Przykład 20. Ester metylowy kwasu 2-etylz-2-[6-a^etykl-a3metyklzslfany]z-k(2,4,6rrójchlzrofenyło)-1H-pirazolo[3,4-d]piiym]dyn-4-ylz]-heksan.
Na roztwór 217 mg (0.445 milimola) estru metylowego kwasu 2-[6-metylo-3-metylzsufanykz-1—2,4,6--rójchlorofen\dz)-1H-pliazz]o[3,4-d]piiymidyn-4-yk3]-heksanonιzwego w 1 ml dlmety]zsulfztlenku działa się 60% wodorkiem sodowym w oleju (46 mg, 1.15 milimola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w czasie 20 minut dodaje się 0.2 ml jodku etylowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę gasi
177 028 się solanką i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie solanką, rozdziela się, suszy i zatęża, uzyskując 233 mg surowego produktu, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania chlorek metylenowy. Otrzymuje się 146 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białawej. ]H NMR (CDCb): 0.74 (t, 3H), 0.83 (t, 3H), 1.2-1.4 (m, 2H), 2.1-2.55 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.51 (s, 2H) ppm.
Przykład 21. 4-(1-Etylo-pentylo)-6-metylo-3-mntylksulfanylo3l --2,4,6--rójchlorofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirydyna i 3-36-metylo-3-mntylo)ulfanylo-1-32,4.6-rójchlorofenylo)1H-pirazolo[3,4-d]pirynIidya-4-ylo3heplan-3-ol.
Roztwór 89 mg (0.173 milimola) estru metylowego kwasu 2-etylo-2-[6-metylo-3-metylosulfanylot1--2,4,6-ttójchlo)ofenylo)--H-pó-azo)o[3,4-d]pióymIdyn-4-ylo)heks^uronowego w 2 ml dimetyloformamidu (DMF) traktuje się jodkiem litowym i utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 5 godzin. Następnie dodaje się dodatkową porcję 433 mg jodku litowego i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez następną godzinę. Mieszaninę zobojętnia się kwasem i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. 'Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy i zatęża, uzyskując 79 mg surowego produktu, który zawiera dwa główne składniki. Składniki te rozdziela się metodą chromatografii kolumnowej uzyskując dwie frakcje. Jedna frakcja wykazuje czysty składnik 3-[6-mntylo-a-mntylo)ulfanylo-1--2,4,6—rójchlorofenylo)-1H-nIrazolo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo]heptan-3-ol a druga frakcja zawiera mieszaninę tytułowych związków w proporcji wagowej 55 do 45. *H NMR (CDCI3) dla 3-[6-mntylo-a-mntylosuUfanylo-1-t2,4,6tróJchlorofenylo)-1H-nirazolo[3,4-d]nirymidya-4-ylo]heptan-3-olu: 0.68 (t, 3H), 0.79 (t, 3H), 0.8 (m, 1H), 1.1-1.5 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7.51 (s, 2H) ppm. 'H NMR (CDCI3) dla mieszaniny tytułowych związków: 1.4--2.4 (m, 10H), 1.6-1.8 (m, 0.55 x 2H), 1.8-2.0 (m, 0.55 x 2H), 2.02-2.2 (m, 0.45 x 2H), 2.2-2.4 x 2H), 2.665 (s, 0.55 x 3H), 2.672 (s, 0.45 x 3H), 2.686 (s, 0.55 x 3H), 2.718 (0.45 x 2H), 3.34 (m, 0.55 H), 5,79 (s, 0.45 H), 7.49 (s, 0.55 x 2H), 7.51 (s, 0.45 x 2H) ppm.
Przykład 22.
A. 2-(2-Etyloburyry)ot-3-etoksy-bur-2-enonitryl.
Mieszaninę 1.013 g (7.28 milimoli) 4-etylo-3-akso-ahksanonrtrylu, 1.5 ml bezwodnika octowego i 1.240 g (7.64 milimoli) ortooctanu trójetylowego utrzymuje się w stanie wrzenia przez dobę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się octan etylowy i wodę. Rozdziela się warstwy solanki i octanu etylowego. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 1.262 g suchego oleju, który stosuje się bezpośrednio do następnej reakcji. *H NMR (CDCI3): 0.8-1.0 (m, 6H), 1.44 (t, 3H), 1.4-1.8 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 4.28 (q, 2H) ppm.
B. 1-[5-Amino-3-metylo-1-(2,4,6-trójmetylofenylo)-1H-nirazol-4-ilo]-2-atylobutan-1-on:
Mieszaninę 407 mg (1.94 milimola) 2~(2--1υyobutyrylo)-3-a.toksy-aut a-annniIrylu i 280 mg (1.68 milimola) trójmetylofenylohydrazyny w 5 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 5 godzin. Następnie dodaje się wody i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 584 mg oleju o barwie brunatnej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę heksanu i chloroformu (1:1). Otrzymuje się 222 mg osadu o barwie żółtej. *H NMR (CDCI3): 0.8-1.0 (dwa x t, 6H), 1.4-1.9 (m, 4H), 2.04 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 1H), 5.71 (brs, 2H), 6.97 (s, 2H) ppm.
C. 4-(l-Erylo-propylo)-6-merylo-3-metylosulfanylot1--2,4,6--rójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyna.
Mieszaninę 598 mg (1.91 milimola) 1 - [5-arnlno-3-metyyo-1 -^Aó-trójmetyyofenylo)-1HnIrazot-4-Ilo]-2-etylo-butan-l-onu, 2.311 g (39.1 milimola) acetamidu i 2.057 g (38.5 milimoli) chlorku amoniowego utrzymuje się w stanie wrzenia przez 5 godzin. Następnie dodaje się następną porcję 2.029 g acetamidu i mieszaninę ogrzewa się przez dodatkowe 16 godzin (analiza cienkowarstwowa wykazuje pewną ilość substancji wyjściowej). Dodaje się dodatkową ilość 2.049 g acetamidu i mieszaninę ogrzewa się przez dodatkowe 6 godzin. Analiza wykonana metodą GC-MS wykazuje, że reakcja przebiegła do końca. Do mieszaniny dodaje się wody i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża do suchej
177 028 pozostałości uzyskując olej o barwie brunatnej. Ten brunatny olej oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym otrzymując 221 mg tytułowego związku w postaci oleju. 'HNMR (CDCla): 0.86 (t, 6H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.15-3.30 (m, 1H), 6.98 (s, 2H) ppm.
Przykład 23. 4-(1-Metoksymerylo-propoksy)-3,6-dilnetylo-0--2,4,6-bójmeryk)fenylo)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirymidyna.
Mieszaninę 208 mg (1.99 milimola) 1-metoksy-2--butanolu i 53 mg (1.33 milimola) wodorku sodowego w 1 ml suchego tetrahydrofuranu miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Na mieszaninę działa się ilością 200 mg (0.665 molimola) 4-chloro-3,6-dimerylo-l(2,4,6-rójmetylofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyny i miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. W arstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskuj ąc olej, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując chlorofo^^^njako eluent. Uzyskuje się 185 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białawej. 'h NMR(CDCh): 1.02 (9t, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.5-3.89 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 6.94 (s, 2H) ppm.
Przykład 24.
A. 2-(2-Erylo-heksanoilo)-3 -metoksy-bur-2-enonibyl.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem podanym w przykładzie 22A, wychodząc z
4-etylo-3-okso-oktannnntrylu, bezwodnika octowego i ortooctanu bójmetylowego. Otrzymuje się olej o barwie brunatnej. Olej ten oczyszcza się na żelu krzemionkowym otrzymując olej o barwie. lekko brunatnej ·. Produkt jest mieszaniną dwu izomerów. 'H NMR (CDÓ3): 0.8-0.95 (m, 6H), 1.1-1.8 (m, 8H), 2.62 (2 x s, 3H), 3.0-3.2 (m, 1H), 4.0 (2 x s) ppm.
B. 1-[5-Amino-3-metylo-ll(2,4,6-t.rójmetylofenylo)-1H-piyałol-4-ilo']-2-etyloheksan-0-on.
Tytułowy .związek wytwarza się w sposób podany w przykładzie 22B wychodząc z
2-(2-etylo-heksanoilo)-3-metoksy-bur-2-enonitry]u i bójmetylofenylohydrazyny. Produkt ma postać oleju o barwie żółtej. *H NMR (CDCI3): 0.85-1.0 (m, 6H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.026 (s, 3H), 2.033 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.98-3.05 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.96 (s, 2H) ppm.
C. 4-(1-Etylopentylo)-6-metylo-3-metylosutfanylo-0--2,4,6-byjmetylofenylo)-1H-piyazolo[3,4-d]piiy midyna.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem z przykładu 22C, wychodząc z 1-[5-amino-3merylo-1--2,4,6-bójmetylofeny)o--lH-pirzzol-4il)o--2-erylo-Uuran-1-onu i acetamidu. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci klarownego oleju. Ή NMR (CDCE): 0.86 (t, 6H), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.24-3.35 (m, 1H), 6.99 (s, 2H) ppm.
Następujące przykłady preparatywne ilustrują wytwarzanie substancji wyjściowych stosowanych w powyższych przykładach.
Przykład preparatywny A.
5-Amino-3-metylosutfanylo-1-(2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-piaazok)-4-karboksamid:
Mieszaninę 7.800 g (50 milimoli) Uis(metylorio)metylenocyjnoacetamidu· i 10.575 g (50 milimoli) 2,4,6-bójchlorofenylohydaazyny w 250 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 2.5 godzin. Następnie mieszaninę oziębia się i dodaje się · wody. Odsącza się wytrącony osad uzyskując 14.323 g (81,5% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej. 'H NMR (CDCl 3): 2.6 (s, 3H), 5.5 (brs, 2H), 7.5 (s, 2H) ppm. Po rekrystalizacji małej próbki tego osadu z chloroformu otrzymuje się osad w formie kryształów o barwie białej.
Temperatura topnienia: 198 - 199°C.
Analiza elementarna:
Dla wzoru: CnH9Cl3N4OS: wyliczono: C 37,57 H 2,58 N 15,93 otrzymano: C 37,54 H2,51 N 15,73*%.
177 028
Przykład p rep araty wn'y B i .5-Amino-3-metylosulfanylo-1 -(2,6-dich loro-4brój fluoromety obenydoH H-pilzzolb-b karboksamid
Tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej wytworzono w sposób podany w przykładzie preparatywnym A, wychodząc z 2,6-diGhloro-4brójfluutometylofenylohydrazyny. Ή NMR (CDCb): 2.58 (s, 3H), 5.25 (brs, 2H), 7.72 (s, 2H) ppm.
2. 5-tAnino-3-metylosulfanylo---t2,4,6brójmetylofenylo)-lH-pirrzolo-4-karboksamid
Tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej wytworzono w sposób jodany w przykładzie preparatywnym A, wychodząc z 2,4,6--rójmetylofenylohydrazyny. Ή NMR (CDCb): i.98 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 5.2 (brs, 2H), 7.9 (s, 2H) ppm.
3.5- Amino-3-metylosulfanylo-l-(2,6-dichloro-4brójfluorometylofenylo)t1H-pirazolo-4karboksamid
Tytułowy związek wytworzono w sposób podany w przykładzie preparatywnym A, wychodząc z bis(metylosulfanylo)metylenomalononitrylu i 2,6-dicMoro-4-trójfluorometylofenylohydrazyny. Ή NMR (CDCb): 2.5 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 7.75 (s, 2H) ppm.
4. 5-Amino---t2,4,6--rójchlorofenylo)-1H-pirazolo-4-karbomtryl.
Tytułowy związek w postaci osadu o barwie pomarańczowej i temperaturze topnienia: 208.5-205.5°C wytworzono postępując według przykładu preparatywnego A, wychodząc z etoksymetylenomalononitrylu i 2,4,6brójchlorofenylohydrazyny. 'h NMR (CDCb): 4.5 (brs, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.7 (s, IH) ppm.
Przykład preparatywny C.
5-Ammo-3-metylosulfanylot---2,6-dichloro-bbrójfluotometylofenylo)-iH-pirazoto-4karboksamid.
Mieszaninę 5-amino-3-metylosulfanyloti-(2,6-dichloro-4bΓÓjfΊuorometylofenylo)t-Hpirazolo-4-karbonitIylu (2.7 g; 7.35 molimoli), 30% nadtlenku wodoru (I0 ml), wodorotlenku amonowego (90 ml), metanolu (70 ml) i wody (i5 ml) miesza się w reaktorze ciśnieniowym w czasie I0 godzin. Następnie mieszaninę filtruje się i przemywa wodą, otrzymując osad o barwie białawej. Filtrat rozcieńcza się wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża w celu odzyskania większej ilości produktu w postaci osadu o barwie białawej. Obydwie porcje tego osadu łączy się uzyskując i.400 g żądanego, tytułowego związku, który jest identyczny z tytułowym związkiem z przykładu preparatywnego B.
Przykład preparatywny D.
5-Ammo-(2,4,6-ttO]chlorofem\do')-I H-pirazolo-4-karboksamid.
Do i0 ml oziębionego stężonego kwasu siarkowego dodaje się porcjami, w czasie 45 minut, 4.000 g (I3.9 milimoli) 5-ammo-1--2,4,6-trójchlorofenylo)--H-pirαzolo-4-kcα-bonitrylu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie wylewa się do lodu, mieszając. Roztwór, utrzymywany w- łaźni wodnej, zobojętnia się -5%o roztworem NaOH. Odsącza się wytrącony osad uzyskując 3.57 g produktu o barwie żółtej. lH NMR (CDCls): 5.3 (brs, 2H), 5.6 (brs, 2H), 7.5 (s, H), 7.7 (s, iH) ppm.
Przykład preparatywny E.
Amid kwasu 2-cyjano-3--N'-b,4,6brójchlotofenylohydrazyno)-but-2-enowego.
Mieszaninę 6i6 mg (4 milimole) amidu kwasu 2-cyjano-3-etoksy-but-2-bnowego i 730 mg (4 milimole) trójchlorofenylohydrazyny w I5 ml etanolu i 3 ml chloroformu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 6 godzin. Otrzymuje się 754 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej. Temperatura topnienia: 204 -206°C. 1HNMR-DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 6.95 (brs, 2H), 7.6 (s, 2H), 7.95 (s, iH), ii.7 (s, iH)ppm.
Przykład preparatywny F.
Amid kwasu 2-cyjano-3-(N'-2,4,6-trójchlorofenylohydrαzyno--pent-2-enowego.
Tytułowy związek w postaci osadu o barwie żółtej wytwarza się w sposób analogiczny jak w przykładzie preparatywnym E, wychodząc z amidu kwasu 2-cyjano-3-metoksy-pen--2-enowego. ’H NMR (CDCls): i.2 (t, 3H), 3.0 (q, 2H), 4.0 (s, 3H), 5.5 (brs, iH), 6.0 (brs, iH) ppm.
P r zy kł a d preparatywny G.
3.6- Dimetylo----2,4,6-trójchlorofenylo)t1H-pirazolo[3,4-d]pπymidyn-4-ol.
177 028
Mieszaninę 0.620 g (2.02 milimola) amidu kwasu 2-cyjano-3-(N'-2,4,6-tiióchlorofenylohydrazyno)but-2-enowego i 1 g (16.95 milimoli) acetamidu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 15 godzin. Mieszaninę oziębia się, rozcieńcza wodą i następnie poddaje się ekstrakcji chloroformem. Warstwę organiczną rozdziela się, suszy i zatęża, uzyskując 0.325 g (47%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie brunatej. ’H NMR (CDCb): 2.5 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 7.5 (s, 2H) ppm.
Przykład preparatywny H.
3-Etylo-6-metylo-1--2,4,6-trójchiorofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]ρirvmidyn-4-ol.
Surowy produkt tytułowego związku, w postaci osadu o barwie brunatnej wytwarza się sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym G. produkt ten stosuje się bezpośredno do następnego etapu bez oczyszczania.
Przykład preparatywny I.
Amid kwasu·2-cyVano-3--N'-n,4,6-trójchiorofenylohydrazyno)-heks-2-enowego.
Tytułowy związek w postaci osadu o barwie żółtej wytwarza się sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym E, wychodząc z kwasu 2-cyjano-3-metoksy-heks2-enowego. 'H NMR (CDCb): 1.07 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.87 (dd, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.29 ' (s, 2H), 11.50 (s, 1H) ppm.
Przykład preparatywny J.
5-Amino-3-n-propvlo-1--2,4,6-nrrjchiorofenylo)-1H-pirazolo-4-kaaboksamid.
Roztwór 1.920 g (5.552 milimoli) amidu kwasu 2-cyjαno-3--N/-2,4,6--rójch]orofenylohydrazyno)-heks-2-enowego i 3.262 g (55.20 milimoli) acetamidu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 3 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schładza się, dodaje się 20 ml wody i odsącza się wytrącony osad. Otrzymuje się 2.024 g osadu o barwie beżowej. Osad ten rozpuszcza się w octanie etylowym i wodzie. Warstwę organiczną oddziela się, suszy i zatęża. Otrzymuje się 1.685 g tytułowego związku. NMR (CDCb): 1-02 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 5.4 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 7.5 (s, 2H) ppm. '
Przykład preparatywny K.
3-n-Propylo-6-metylo-1--2,4,6-trćjchiorofenylo)-1H-pirαzok)[3,4-d]pirymidyn-4-ol.
Ilość 1.617 g (4.85 milimoli) tytułowego związku z przykładu preparatywnego J i 3.203 g (5.42 milimola) acetamidu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 5 godzin. Analiza wykonana metodą chromatografii cieczowej wykazuje, że zostaje zużyta cała ilość substancji wyjściowej. Mieszaninę schładza się i dodaje się wody. Wytrącony osad filtruje się uzyskując produkt o barwie beżowej'. Produkt ten rozpuszcza się w chloroformie i w wodzie. Waarstwę organiczną oddziela się, suszy i zatęża, uzyskując 1.617 g tytułowego związku w postaci oleju o barwie brunatnej. *H NMR (CDCb): 0.95 (t, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 7.48 (s, 2H),
11.15 (brs, 1H) ppm.
Przykład preparatywny L.
5-Amino-1 -naftylo-3 -metylosulfanylo-1 H-pirazolo-4-karboksamid.
Tytułowy związek w postaci osadu o barwie żółtej wytwarza się w sposób opisany w przykładzie preparatywnym A, wychodząc z bis(metylosulfanylo)metylenocyJanoaceiamidu i naftylohydrazyny. lH NMR (CDCb): 2.6 (s, 3H), 4.0 (s, 1H), 5.3 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 7.45-7.6 (m, 5H), 7.9-8.05 (m, 2H) ppm.
Przykład preparatywny M.
3,6-Dimetylo-1-(2,4,6-trójmetylofenvlo)-1H-pirazolo[3,4-d]pitymidynn1-ol.
Mieszaninę 573 mg (3.72 milimole) amidu kwasu 2ncvjano-3nL:oksy-but-2-nnowego, 695 mg (3.72 milimole) chlorowodorku 2,4,6-metylofenylohydrazyny, 377 mg (3.73 milimole) trójetyloaminy w 5 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się, rozcieńcza wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy i zatęża uzyskując 434 mg osadu o barwie brunatnej, który bezpośrednio stosuje się do następnego etapu reakcji. Ten brunatny osad traktuje się ilością 1.(40) g (27 milimoli) acetamidu i utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 15 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schładza się, rozcieńcza wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 400 mg osadu o barwie ciemno-czerwo32
177 028 nawej. Osad ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując chloroform jako eluent. Otrzymuje się 110 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie beżowej. 1l NMR (CDCb): 2.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.0 (s, 2H) ppm.
P r zy ki a d preparatywny N.
6-Merylo-3-metylosulfrny]o---2,4,6-rójchlorofenylo)-1H-pióazolz[3,4-d]pióymidyn-4-ol.
Mieszaninę 7.032 g (20 milimoli) 5-aminz-1-(2,4,6-trójchlorofenylo)-3-metylotizpiiazolo-4aarboksamidu i 8.850 g (150 milimoli) acetamidu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 15 godzin. Po tym czasie mieszaninę schładza się, miesza z wodą i małą ilością metanolu. Wytrącony osad filtruje się. Uzyskuje się 4.343 g (58%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie brunatnej. 'H NMR (CDCb): 2.5 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.5 (s, 2H), 12.2 (brs, 1H) ppm.
P r zy kład preparatywny O.
6-Metykw3meetyl]zsujfαnjdo-1-(2.6-aicC^llZΌ-a-trójfjuozi)metylolenylz))-'H--piiα- zolo [3,4-d]pirymidyn-4-ol.
Tytułowy związek w postaci osadu o barwie żółtej wytwarza się z 66% wydajnością w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie preparatywnym N. 1h NMR (cDcU): 2.5 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.75 (s, 2H), 11.5 (brs, 1H) ppm.
Przykład preparatywny P.
6-Mety]o-3-metyjosulfanyloa1 --2,4,6-aΌjmetylofenylo)-1 H-pirazzllo33,4-d]pióym]dyn4-ol.
Mieszaninę 340 mg (1.17 milimoli) 5-amino-3-metylozujfanylo-1-(2,4,6-trójmetylofenykl)-4-karbz)ksamidu i 691 mg (11.7 milimoli) acetamidu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 9 godzin. Po tym czasie mieszaninę miesza z wodą i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując tytułowy związek w postaci osadu o barwie brunatnej. lH NMR (CDCb): 2.0 (s, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 7.0 (s, 2H), 11.7 (brs, 1H) ppm.
Przykład preparatywny Q.
6-Mety]z---(2,4,6-trójchlorofenylo)a1H-pirazzlo[3,4-d]pirymidyn-4-zl wytwarza się w postaci osadu o barwie beżowej z 91% wydajnością sposobem opisanym w przykładzie preparaty wnym P, z 5-amn()-1-2,4,6-I'ójchloioferyk))-1H-piiαzz)lz-4-karboksamidu i formamidu. *HI NMR (CDCb): 2.5 (s, 3H), 7.5 (s, 2H), 8.3 (s, 1H) ppm.
3-Mety]zsulfanylo-1--2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pirazo]o[3,4-d]piiymidyn-4-ol wytwarza się w postaci osadu o barwie żółtej z 75% wydajnością sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym P, wychodząc z 5-aminoa3-metylosujfany]o-1--2,4,6--rójchlorofenylz)--H-piiαzΌk)-4-aaί'boksamidu i formamidu. 1h NMR (CDCb): 2.65 (s, 3H), 7.55 i 7.60 (2 razy 2H), 7.8 (s, 0.5H), 8.15 i 8.25 (2 razy s, 1H), 12.0 (brs, 1H) ppm.
3-Metylosulfαny]z-1--2,6-dichll)ro-a--rójfloozómetylofenylo)a-H-ρirazzlz[3,4-d]pliymla dyn-4-ol wytwarza się w postaci osadu o barwie białej z wydajnością 83% sposobem opisanym w przykładzie preparaty wnym P, wychodząc z 5-aminz-3-metylosujfanylza1-(2,4-dichloro-6tiójfluoromerylofenylo)-lH-piiazolo-4-karboksamidu i formamidu. lH NMR (CDCb): 2.6 (s, 3H), 7.72 (s, 2H), 8.0 (s, 1H), 12.1. (brs, 0.5H) ppm.
3-Metylzsulfαnylz----α-naffylo)--H-pirazzlz[3,4-a]pirómidyna^-ol wytwarza się w postaci osadu o barwie brunatnej z 64% wydajnością sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym P, wychodząc z 5-amirκz-3-Ieetyjosulί'any]za'l-(α-naftyk})-lH-pliazz)k)-4-karóoksamizhI i formamidu. 1ΐ NMR (CDCb): 2.7 (s, 3H), 7.2-7.7 (m, 5H), 7.7-8.1 (m, 3H) ppm.
3- Merylosulfanylz-6-trójfluzromerylz-1--2,4,6-trójchlorofeny]o)-1H-pirrzo]o[3,4-d]piry midyn-4-ol wytwarza się w postaci osadu o barwie białej, o temperaturze topnienia 220-229HC, z wydajnością 61%, sposobem opisanym w przykładzie preparaty wnym P, wychodząc z 5-arnno-3-eetylosujfanylz---(2,4,6-trójchlorofenylo)--H-pirazz]o-4-karboksamidu i trójfluoroacetamidu. !H NMR (CDCb): 2.6 (s, 3H), 7.5 (s, 2H) ppm.
Przykład preparatywny R.
4- Chlzro-6-atylo-a-metylosulfany]z-1--2,4,6-trójchlorofenylo)--H-piiazzlz[3,4-d]pirya midyna.
177 028
Mieszaninę 1.0 g (2.84 milimole) 5-amino-3-metylosulfanylo-1-t2,4,6-trójchloóofenylo)1H-pirazolo-4-ktuboksamidu i 2.100 g (28.77 milimole) propionamidu utrzymuje się w temperaturze 200°C w czasie 15 godzin. Do mieszaniny dodaje się wody i poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i zatęża uzyskując 600 mg surowego produktu, który zawiera żądany związek oraz substancję niezidentyfikowaną. Ten surowy materiał traktuje się ilością 1.5 ml tlenochlorku fosforu i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 3 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schładza się, wylewa do wody z lodem i miesza się. Filtruje się wytrącony osadu. Uzyskuje się 712 mg tytułowego związku w postaci osadu o barwie brunatnej. ’H NMR (CDCb): 1.3 (t, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.0 (q, 2H), 7.5 (s, 2H) ppm.
Przykład preparatywny S.
4-Chlorot3-metylosułfanylo-6-metylo-1-t2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]piry midyna.
Mieszaninę 3.700 g (9.85 milimola) 4-metylosulfanylo-6-metylo-1-t2,4,6--rójchloiΌfenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-olu i 18.115 g (11 ml) tlenochlorku fosforu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 4 godzin. Po tym czasie mieszaninę schładza się, wylewa do wody z lodem i miesza się przez 10 minut. Filtruje się wytrącony osad otrzymując produkt o barwie brunatnej. Ten brunatny osad suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3.718 g (96% wydajności). *H NMR (CDCb): 2.65 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 7.5 (s, 2H) ppm.
Przykład preparatywny T.
Wychodząc z odpowiedniego 1Htpirazolo[3,4-d]pirymidyno-4-olu i stosując sposób opisany w przykładzie preparatywnym S wytwarza się odpowiednią 4-chloro-pióazolo[3,4-d]pitymidynę przedstawioną w tabeli 4
Tabela 4
R, | r2 | Ar | Ή NMR (CDCI3) (ppm) |
Me | SMe | 2,6^οΕ1ογο-4- trójfluorometylofenyl | 2.65(s,3H), 2.7(s,3H), 7.75(s,2H) |
Me | SMe | 2t4t6-trójimetylofenyl | 1.95(s,6H), 2.35(s,3H), 2.65(s,3H), 2.70(s,3H), 7.0(s,2H) |
Me | H | 2t4,6-trójchlorofenyl | 2.75(s,3H), 7.55(s,2H), 8.35(s,1H) |
Me | Me | 2t4t6-trójchloΓofenył | 2.45(s,3H), 2.65(s,3H), 7.5(s,2H) |
Me | Me | 2t4t6-trójmetylofenyl | 1.90(s,6H), 2.35(s,3H), 2.75(s,3H), 2.80(s,3H), 7.0(s,2H) |
Me | Et | 2t4t6-trójchlorofenył | 1.42(t,3H), 2.71 (s,3H), 3.16(q,2H), 7.51 (s,2H) |
Me | n-Pr | 2t4t6-trójchlorofenył | 1.00(t,3H), 1.87(q,2H), 2.72(s,3H), 3.10(t,2H), 7.50(s,2H) |
H | SMe | 2t4t6-trójchlorofenyl | 2.68(s,3H) 7.78(s,2H), 8.71 (s,1H) |
177 028 cd. tabeli 4
R, | R2 | Ar | ’H NMR (CDCI3) (ppm) | |
H | SMe | 2,6-dichloro-4- trójfluorometylofenyl | 2.64(5,3^, 7.72(s,2H), 8.64(s,1H) 1 |
CF3 | SMe | ż/^-trójchlorofenyl | 2.68(s,3H), 7.50(s,2H) | |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pirazolopirymidyny o wzorze:i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tego związku z kwasami, w którym to wzorze,A oznacza NR 1R2, CR1R2R11,R1 oznacza wodór albo Ct-Ce-alkil, który może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami oznaczającymi niezależnie grupę hydroksylową, grupę Ci-Ce-ahcoksylową, N(C ι-02^Πίϋ)(α-<:4<ιΠό1), S(Ci-C6-tdkil), COOH, C(=O)O(C--C4--akil), SH,R2 oznacza Ci-Ci-aHdl, aryl albo ^^i--Cio-^h^i^eno)aryl, przy czym aryl oznacza fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pirydyl, chinolil, imidazolil, furanyl, benzofuranyl, benzotiazolil, izotiazolil, benzizotiazolil, tiazolil, pirolil, 3- do 8-czlonowy cykloalkil albo (Ci-Có-alkileno)cykloalkil, i może być niezależnie podstawiony od jednego do trzech podstawników wybranych spośród chloru, fluoru albo grupą alkilową bądź jednym z następujących podstawników: hydroksyl, Ci-CCraUcoksyl, C(=O)O(C--^-idl^il), C(=O)NH(Ci-C4-idkil), NO2, NH2, grupy NR 1R2 mogą tworzyć pierścień 4- do 8-członowy ewentualnie zawierający jedno lub dwa podwójne wiązania lub jeden, dwa atomy siarki albo ugrupowania N-Z, w którym Z oznacza benzyl,R 3 oznacza wodór, Ci-Ce-alkil,R4 oznacza wodór, Ci-Có-alkil, SOn(Ci--^-alkil), w którym n ma wartość 0,R 5 oznacza fenyl albo benzyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup może zawierać jeden do trzech podstawników wybranych niezależnie spośród fluoru, chloru, bromu, grupy formylowej, Cl-C6-alkilowej, Ci-Có-aakoksylowej albo trójfluorometylowej,R11 oznacza wodór, grupę hydroksylową albo CO(Cl-C2-alkil).
- 2. Związek według zastrz. i, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik Ri oznacza Ci-C4-dkil, (C2-C4-alkileno)O(Cl~C4-alkil) albo C2-<C4hydroksy alkil.
- 3. Związek według zastrz. i albo 2, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik R2 oznacza Ci-Cs-aUcil.
- 4. Związek według zastrz. i albo 2, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik R2 oznacza (ClC4-alkileno)aryl, w którym aryl oznacza fenyl, tienyl, benzofuranyl, furanyl, benzotienyl, tiazolil, pirydyl albo benzotiazolil.
- 5. Związek według zastrz. i albo 2, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik R2 oznacza benzyl, fenyloetyl, p-fluorobenzyl, p-chlorobenzyl, p-nitrobenzyl, p-metylobenzyl, p-m^ttd<s;^d^beiizyl, p-trójfluorometylobenzyl, pątt^il-biittyotlbeinzyl, p-etylobenzyl, (2-tienylo)metyl, (2-ttenylo)etyl, (2-fllranylo)met.yl, 2-(4-bhlorottenyίo)metyl, (2-benzofuranylo)metyl, ((2-benzotteny^metyl, (2-ttazolilo)metyl albo (2-benzottazolik)')metyl.
- 6. Związek według zastrz. i, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik R3 oznacza metyl, etyl, metoksyl, fluor albo chlor.177 028
- 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik R.i oznacza metylotiol, metylosulfinyl, metylosulfony], wodór, metyl, etyl albo n-propyl.
- 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze I podstawnik R co^zna^c^m fenyl podstawiony dwoma lub trzema podstawnikami.
- 9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako podstawnik grupy fenylowej występuje fluor, chlor, brom, jod, Ci-Gt-dkoksyl, trójfluorometyl, Ci-Ce-alkil, który może być podstawiony grupą hydroksylową, Ci-Ct-aakoksylową albo fluorem i może zawierać jedno wiązanie podwójne lub potrójne, -<Ci-(^.4-a^^il^no)O(Ci-(CZ-aHcil), C--Ca-hydroksyalkil, hydroksyl, formyl, COO<Cl-C2-alki]), -(Cl-C2-alkileno)amina albo
- 10. Związek według zastrz. 1 będący następującym związkiem:3- {(4-metylobenzylz)-[3,6-dimetylo----2,4,6--rójmetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-d]plóya midyn-4-ylo] - amin o} -propan-1 -ol, dietylo-[6-metylo-3-metylosujfanylo----2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirya midyn-Rykoamina,2- {burylo-[6-metylo-3-metylosulfanylz-- -^Aó-trójchlorofenylo)-111-pirazolol 3 ,-d]pirymidyn-4-ylo] amino} - cenn ol, diburylo-[6-metylo-3-metylosujfanylo---t2,4,6-trójchlorofenylo)-1H-pióazolo[3,4-d]piiyt midyn-4-ylo] amina, butylzerylz-[6-metylo-3-metylosulfanylz-1--2,4,6-trójchlorofeny]o)-1H-piórzolo[34-d] pn'ymidyn-4-ylo]amina, buryloerylz-[6·-mety]z-3-metylosujfonylz----2,4,6--rójchlorofenylo)-1H-pióazolo[3,4-d] pily'τeidyn-4ay]o|amina, burylz-cykloprzpylometyla-[6-merylz-3-metylosulfanyl-1--2,4,6-trójchlQrofenylz)t1HpIrazoloMa-fjpirymIdyn-.-ylofcmIna, di-ltpropylo-[6-metylo-3-metylosujfrnylo-1-t2,4,6-trójchlorofenylz)--H-pióazolo[3,4-d] pióymidyn-4-ylo]amina, dia]kilo-[6-metylo-3-metylosulfany]o-1-t2,4,6--rójchlQrofenylo)--H-pirazolo[3,4-d]piya midyn-4-ylo]amina, butyloetylo-[6-chloro-3-metylosulfanylot1-t2,4,6-trójchlorofenylo)-1H~pirazolo[3,4-d] pirymidyn-4-ylo] amina, bury]zerylz-[6-metoksy-3-metylosujfanylot1--2,4,6-trójchlorofeny]o)--H-pióazzlo[3,4-d]pirymldyn-4-ylo]amina, póopyloerylo-[3,6-dimery]o-1--2,4,6--rójmetylofenylo)tlH-pπ·azolo[3,4td]pióymidyn4-yl o]amina,4- ( 1 -etyłopropylo--6-metylo-3-metylosulfanylo-1 -<2,4,6-róójmerylofenylo--1 H-pirzzoto [3,4-d]piiymidyna.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99222992A | 1992-12-17 | 1992-12-17 | |
PCT/US1993/011333 WO1994013677A1 (en) | 1992-12-17 | 1993-11-26 | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL309359A1 PL309359A1 (en) | 1995-10-02 |
PL177028B1 true PL177028B1 (pl) | 1999-09-30 |
Family
ID=25538069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93309359A PL177028B1 (pl) | 1992-12-17 | 1993-11-26 | Pirazolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6218397B1 (pl) |
EP (1) | EP0674642B1 (pl) |
JP (1) | JP2862375B2 (pl) |
KR (2) | KR0167395B1 (pl) |
CN (1) | CN1034175C (pl) |
AT (1) | ATE195738T1 (pl) |
AU (1) | AU680226B2 (pl) |
BR (1) | BR9307648A (pl) |
CA (1) | CA2150709C (pl) |
CZ (1) | CZ287319B6 (pl) |
DE (1) | DE69329296T2 (pl) |
DK (1) | DK0674642T3 (pl) |
EG (1) | EG20273A (pl) |
ES (1) | ES2150482T3 (pl) |
FI (1) | FI105920B (pl) |
GR (1) | GR3034507T3 (pl) |
HU (1) | HU221507B (pl) |
IL (1) | IL107944A (pl) |
MY (1) | MY115300A (pl) |
NO (1) | NO305437B1 (pl) |
NZ (1) | NZ259114A (pl) |
PL (1) | PL177028B1 (pl) |
PT (1) | PT674642E (pl) |
RU (1) | RU2124016C1 (pl) |
TW (2) | TW444018B (pl) |
WO (1) | WO1994013677A1 (pl) |
ZA (1) | ZA939405B (pl) |
Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
BR9407799A (pt) * | 1993-10-12 | 1997-05-06 | Du Pont Merck Pharma | Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US5679683A (en) * | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
AU1884595A (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-29 | Pfizer Inc. | Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
TW530047B (en) * | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
DK0765327T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-29 | Pfizer | Pyrazolo- og pyrrolopyridiner |
EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
US7125880B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-10-24 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
CA2183834C (en) * | 1995-08-22 | 2003-09-09 | Hiroshi Maeda | Antihypertensive agents containing pyrazolopyrimidine derivatives |
DE69628804T2 (de) * | 1995-12-08 | 2003-12-18 | Pfizer | Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten |
US6992188B1 (en) | 1995-12-08 | 2006-01-31 | Pfizer, Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
CZ244598A3 (cs) * | 1996-02-07 | 1998-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru |
CA2233307A1 (en) | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Terence J. Moran | Thiophenopyrimidines |
US6664261B2 (en) | 1996-02-07 | 2003-12-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
US6051578A (en) * | 1996-02-12 | 2000-04-18 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders |
EP0901476A4 (en) * | 1996-03-26 | 2001-08-16 | Du Pont Pharm Co | PYRIDINES AND PYRIMIDINES FUSION ARYLOXY AND ARYLTHIO AND DERIVATIVES THEREOF |
US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
ATE228518T1 (de) * | 1996-06-06 | 2002-12-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Amid derivate |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
NZ333727A (en) * | 1996-08-06 | 2000-09-29 | Pfizer | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US5861398A (en) * | 1996-08-26 | 1999-01-19 | Alanex Corporation | Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof |
TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
CA2265672C (en) * | 1996-09-16 | 2008-12-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
US5723608A (en) * | 1996-12-31 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands |
CA2281525A1 (en) | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
SE9701398D0 (sv) * | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
WO1999011643A1 (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-11 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders |
WO1999045007A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines |
US6472402B1 (en) | 1998-04-02 | 2002-10-29 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives |
EP1068205A1 (en) | 1998-04-02 | 2001-01-17 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands |
US6984667B2 (en) * | 1998-04-08 | 2006-01-10 | Theta Biomedical Consulting And Development Co. | Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions |
US6531477B1 (en) | 1998-10-13 | 2003-03-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors |
US6559152B2 (en) | 1998-10-13 | 2003-05-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors |
US6531475B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-03-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
CN1217945C (zh) * | 1998-11-12 | 2005-09-07 | 纽罗克里恩生物科学有限公司 | Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法 |
ATE240958T1 (de) * | 1998-11-12 | 2003-06-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden |
EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
US6387894B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
US6409988B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-06-25 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands |
US6506784B1 (en) | 1999-07-01 | 2003-01-14 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides |
WO2001007413A1 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides |
US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
CZ20021086A3 (cs) | 1999-09-30 | 2002-10-16 | Neurogen Corporation | Alkylendiaminem substituované heterocykly |
WO2001025241A2 (en) | 1999-10-06 | 2001-04-12 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides |
CO5271670A1 (es) | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
US6525067B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-02-25 | Pfizer Inc | Substituted heterocyclic derivatives |
TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
KR20030016222A (ko) * | 2000-02-14 | 2003-02-26 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 |
US20060287335A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-12-21 | Wyeth | Serotonergic agents for treating sexual dysfunction |
US20060223824A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-10-05 | Wyeth | Serotonergic agents |
GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
US7605175B2 (en) | 2001-03-02 | 2009-10-20 | Gpc Biotech Ag | Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto |
HU229317B1 (en) | 2001-03-13 | 2013-10-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, and enantiomers of the same az cortikotropine releasing factor (cfr) ligands |
US7091215B2 (en) | 2001-04-27 | 2006-08-15 | Eisai Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same |
IL144900A (en) | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
US6638981B2 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
DE10219435A1 (de) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one |
TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TWI259083B (en) * | 2002-05-24 | 2006-08-01 | Nat Health Research Institutes | Anti-enterovirus compounds |
KR100468352B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2005-01-27 | 한국과학기술연구원 | 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 |
US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
PL213633B1 (pl) | 2002-10-22 | 2013-04-30 | Eisai R&D Management Co Ltd | Pochodne 7-fenylopirazolopirydyny, srodek terapeutyczny lub profilaktyczny i zastosowanie |
RU2353358C2 (ru) | 2002-12-13 | 2009-04-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Производные прегабалина для лечения приливов |
EP1599468B1 (en) | 2003-01-14 | 2007-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
US7786112B2 (en) | 2003-04-07 | 2010-08-31 | Agennix Usa Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto |
EP1615930A2 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA, Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
WO2004092173A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
WO2004092177A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
NZ544200A (en) | 2003-07-14 | 2009-07-31 | Arena Pharm Inc | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
US20050070542A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Hodgetts Kevin J. | 5-Aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
GB0326168D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Arrow Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
GB0327319D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
KR101155883B1 (ko) | 2003-12-23 | 2012-06-20 | 아제닉스 유에스에이 인코포레이티드 | 사이클린 의존적 키나제 저해제, 그 조성물 및 그의 용도 |
CA2556450C (en) * | 2004-02-17 | 2013-08-06 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
KR20130116378A (ko) * | 2004-02-17 | 2013-10-23 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
WO2005112936A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors |
US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
CA2604759A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
PE20061298A1 (es) * | 2005-04-22 | 2006-12-24 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c |
AR055054A1 (es) * | 2005-04-22 | 2007-08-01 | Wyeth Corp | Cristales formados de clorhidrato de (((2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2,3- dihidro-1-benzofurano-2-il) metil ) amina |
WO2006116151A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
AU2006249761A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US20090234117A1 (en) * | 2005-05-27 | 2009-09-17 | Toshihiko Kashiwagi | Pyrazolopyrimidine Derivative |
TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
WO2006134459A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
US7763624B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-27 | Amgen Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors |
MX2008012094A (es) * | 2006-03-24 | 2008-10-03 | Wyeth Corp | Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion. |
EP2557080A1 (en) | 2006-04-04 | 2013-02-13 | The Regents of The University of California | Method for identifying pI3-kinase antagonists |
WO2007115822A1 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Develogen Aktiengesellschaft | Thienopyrimidines having mnkl /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions |
DE102006029074A1 (de) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
EP1889847A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions |
KR101315610B1 (ko) * | 2006-09-22 | 2013-10-10 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제 억제제 |
CL2008000119A1 (es) | 2007-01-16 | 2008-05-16 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia. |
WO2009046448A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Intellikine, Inc. | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
CA2706203A1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
MX2010007418A (es) | 2008-01-04 | 2010-11-12 | Intellikine Inc | Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos. |
EP2254420A4 (en) | 2008-02-20 | 2012-02-15 | Targia Pharmaceuticals | CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
WO2009128383A1 (ja) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 3-フェニルピラゾロ[5,1-b]チアゾール化合物 |
US8461389B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-11 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
JP5788316B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-09-30 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼインヒビターおよび使用方法 |
BRPI0918971A2 (pt) | 2008-08-26 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | tienopirimidinas para composições farmacêuticas |
JP5731978B2 (ja) | 2008-09-26 | 2015-06-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環キナーゼ阻害剤 |
WO2010045542A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
WO2011047384A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
UY33241A (es) | 2010-02-26 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?. |
WO2011104340A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions |
BR112012021364A2 (pt) | 2010-02-26 | 2016-10-25 | Boehringer Ingelheim Int | "compostos cicloalquila contendo tienopirimidinas e composições farmacêuticas". |
AR080711A1 (es) * | 2010-03-31 | 2012-05-02 | Lilly Co Eli | Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor |
US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
CN103648499B (zh) | 2011-01-10 | 2017-02-15 | 无限药品股份有限公司 | 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式 |
AR085397A1 (es) | 2011-02-23 | 2013-09-25 | Intellikine Inc | Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
AU2012284091B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
RU2636588C2 (ru) * | 2011-08-11 | 2017-11-24 | ИНТЕЛЛАЙКИН, ЭлЭлСи | Полиморфы ингибитора киназы |
CN103998442B (zh) | 2011-08-29 | 2016-09-14 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 |
PT2766367T (pt) * | 2011-10-14 | 2022-08-12 | Scandion Oncology As | Derivados de 4-amino-3-fenilamino-6-fenilpirazolo[3,4-d]pirimidina para o tratamento de infeções virais, em particular infeções por picornavírus |
DE102012004736A1 (de) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
RU2015115631A (ru) | 2012-09-26 | 2016-11-20 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Модулирование ire1 |
WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
MX2021012208A (es) | 2013-10-04 | 2023-01-19 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos. |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2943075C (en) | 2014-03-19 | 2023-02-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
PL3310760T3 (pl) | 2015-06-22 | 2023-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1 |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP7054681B2 (ja) | 2016-06-24 | 2022-04-14 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 組合せ療法 |
WO2018081451A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Indiana University Research And Technology Corporation | Small molecule protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) inhibitors and methods of treatment |
US10729693B2 (en) * | 2018-03-02 | 2020-08-04 | Ponce Medical School Foundation, Inc. | Compositions and methods for the treatment of endometriosis |
CN110734439A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-01-31 | 中国药科大学 | 一种母核为吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2965643A (en) | 1960-12-20 | Derivatives of pyrazolo | ||
US3551428A (en) | 1956-02-10 | 1970-12-29 | Ciba Geigy Corp | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines |
CH367510A (de) | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
FR1311787A (fr) * | 1961-05-10 | 1962-12-14 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de 4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines |
FR2073274A1 (en) * | 1969-12-15 | 1971-10-01 | Sapchim Fournier Cimag Sa | 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidines prepn |
DE2430454A1 (de) * | 1974-06-25 | 1976-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine |
US4139705A (en) * | 1977-05-20 | 1979-02-13 | The Dow Chemical Company | Pyrazolopyrimidines |
JPS58208283A (ja) | 1982-05-28 | 1983-12-03 | Shigeji Ueda | フルフリ−ルアルコ−ルを原料とし時日の変化を伴つても全然変色のない溶剤の製造法 |
US4426384A (en) | 1982-08-05 | 1984-01-17 | John R. A. Simoons | Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases |
IT1154024B (it) | 1982-09-22 | 1987-01-21 | Lepetit Spa | Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione |
US4605642A (en) | 1984-02-23 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
DE3712735A1 (de) * | 1987-04-15 | 1988-11-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US5153352A (en) | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
US5391739A (en) * | 1989-03-29 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
US5063245A (en) * | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
CA2100863A1 (en) | 1991-01-23 | 1992-07-24 | David A. Bullough | Adenosine kinase inhibitors |
AU665184B2 (en) * | 1991-01-23 | 1995-12-21 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
-
1993
- 1993-11-22 TW TW087121000A patent/TW444018B/zh active
- 1993-11-22 TW TW082109823A patent/TW370529B/zh active
- 1993-11-26 KR KR1019950702452A patent/KR0167395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 ES ES94903283T patent/ES2150482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 NZ NZ259114A patent/NZ259114A/en unknown
- 1993-11-26 PL PL93309359A patent/PL177028B1/pl unknown
- 1993-11-26 CA CA002150709A patent/CA2150709C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 CZ CZ19951586A patent/CZ287319B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 BR BR9307648A patent/BR9307648A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-26 RU RU95113966A patent/RU2124016C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 DE DE69329296T patent/DE69329296T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 DK DK94903283T patent/DK0674642T3/da active
- 1993-11-26 JP JP6514191A patent/JP2862375B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 PT PT94903283T patent/PT674642E/pt unknown
- 1993-11-26 KR KR1019980704894A patent/KR100225720B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 WO PCT/US1993/011333 patent/WO1994013677A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-26 AT AT94903283T patent/ATE195738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 AU AU57281/94A patent/AU680226B2/en not_active Ceased
- 1993-11-26 EP EP94903283A patent/EP0674642B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 IL IL10794493A patent/IL107944A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 MY MYPI93002670A patent/MY115300A/en unknown
- 1993-12-14 EG EG79093A patent/EG20273A/xx active
- 1993-12-15 ZA ZA939405A patent/ZA939405B/xx unknown
- 1993-12-16 FI FI935675A patent/FI105920B/fi active
- 1993-12-16 HU HU9303613A patent/HU221507B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 CN CN93120128A patent/CN1034175C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-16 NO NO952399A patent/NO305437B1/no unknown
-
1998
- 1998-09-04 US US09/148,075 patent/US6218397B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-28 GR GR20000402197T patent/GR3034507T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL177028B1 (pl) | Pirazolopirymidyny jako związki o działaniu antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę | |
EP0674641B1 (en) | Pyrrolopyrimidines as crf antagonists | |
CN117500792A (zh) | 用于抑制nlrp3的哒嗪化合物 | |
US20040209897A1 (en) | Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds | |
JP2009523748A (ja) | α7ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用 | |
CA2399111A1 (en) | New aza-indolyl derivatives | |
IL98482A (en) | 1 6-Dihydro-5-) 2, 5-Phenyl converted twice (- H7- Pyrazolo -] D-, 3 4 [Pyrimidio- 7-Ones and pharmaceutical preparations containing them | |
JP2002533465A (ja) | Xa因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類 | |
CA1248532A (en) | Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them | |
US20020143035A1 (en) | Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents | |
JP2004091369A (ja) | 新規ビフェニル化合物 | |
AU2004212435A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
CZ195293A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING IN 5-POSITION SUBSTITUTED PYRROLO(2,3-d) PYRIMIDINES | |
US20060142319A1 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process | |
TW200806677A (en) | Thiazolyl-dihydro-indazole | |
US20060148836A1 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof | |
WO2006014828A1 (en) | Synthesis of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides | |
AU690090C (en) | Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists |