CN117500792A - 用于抑制nlrp3的哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及NLRP3的抑制剂，其可用于治疗受所述蛋白质抑制的疾病和病症并且具有式(I)：

Description

用于抑制NLRP3的哒嗪化合物
相关申请
本申请要求2021年4月7日提交的美国临时专利申请第63/171,932号和2021年11月17日提交的美国申请第17/528,928号的权益，所述申请各自的全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及NLR家族含pyrin结构域3(NLR family pyrin domain containing 3；NLRP3)蛋白质的抑制剂。本文所述的抑制剂可用于治疗与NLRP3蛋白质调节相关的疾病和病症。特别地，本发明关注抑制NLRP3的化合物和药物组合物、使用所述化合物和药物组合物治疗与NLRP3相关的疾病和病症的方法、以及合成所述化合物和组合物的方法。
发明背景
先天免疫反应由不同类型的称为模式识别受体(pattern-recognitio nreceptor，PRR)的受体介导。PRR识别病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)的存在。一旦参与，这些受体会触发下游炎症途径的激活，这将有助于解决损伤。然而，在许多情况下，这种激活可以是不受控制的并导致疾病。
炎性小体代表一类PRR，它们是先天免疫反应的重要组成部分。炎性小体的激活触发级联事件，其释放IL-1β、IL-18，并促进由Gasdermin激活所诱导的炎性形式的细胞死亡，称为细胞焦亡。细胞焦亡是一种独特形式的炎性细胞死亡，其不仅会导致细胞因子的释放，而且还导致促进先天和后天免疫系统二者的更广泛免疫反应的其他细胞内成分的释放。因此，炎性小体活化是炎性级联的主要调控。
NLRP3是最具特征的炎性小体，并且已显示在先天免疫和炎症反应中是关键的。尽管其他几种NLR复合物，如NLRC4，在非常特定的情况下被激活，但NLRP3却可以被许多刺激激活，并应该被视为细胞内稳态失衡的传感器。因此，其确切发挥功能是必要的。除了在宿主免疫防御中发挥作用外，NLRP3的失调还与许多炎症性病症的发病机制有关。这些包括遗传疾病，如由NLRP3基因中的功能获得型突变造成的隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)，以及许多普遍的神经性和全身性疾病。重要的是，NLRP3过度激活已在临床前证明在大量的炎症性和退行性疾病中发挥关键作用，所述疾病包括NASH、动脉粥样硬化和其他心血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、痛风和许多其他自身炎症性疾病。因此，本领域中存在开发调节NLRP3活性的小分子以治疗各种疾病和病症的未满足的需求。
发明内容
在第一方面，本公开尤其提供一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物(clathrate)、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-R4OR5、-NR5R6、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
本公开的另一方面涉及一种式I'的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
本公开的另一方面涉及一种式I”的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中对于-R4OR5，R4只能是键；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
本公开的另一方面涉及一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
在一些方面，本公开提供可通过或通过制备如本文所述的化合物的方法(例如，包含方案1、2和3中所述的一个或多个步骤的方法)获得的化合物。
在一些方面，本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在一些方面，本公开提供如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法中(例如，所述中间体选自实施例1和2中所述的中间体)。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗本文所公开疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文所公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防本文所公开的疾病或病症的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗本文所公开的疾病或病症的药剂的用途。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化。
在一些实施方案中，所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
在一些实施方案中，所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔病(Still'sdisease)或幼年特发性关节炎。
在一些实施方案中，在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
在一些实施方案中，所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性冷因性自身炎症性综合征(familial cold autoinflammatory syndrome)、Muckle-Wells综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病(neonatal onset multisysteminflammatory disease)。
在一些方面，本公开提供一种制备本公开的化合物的方法。
在一些方面，本公开提供一种制备化合物的方法，所述方法包括本文所述的一个或多个步骤。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有清楚规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所描述的那些相似或相当的方法和材料，但是下面描述适合的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用并入。本文引述的参考文献不被认为是要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不意图为限制性的。在本文所公开化合物的化学结构和名称发生冲突的情况下，以化学结构为准。
本公开的其他特征和优点将从以下的具体实施方式和权利要求书而显而易见。
具体实施方式
本公开涉及哒嗪和酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、单一立体异构体、立体异构体的混合物、或立体异构体的外消旋混合物，其可以抑制NLRP3活性并据此可用于治疗人体或动物体的方法。本公开还涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗涉及NLRP3的病症中的用途，所述病症例如炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
定义
除非另有声明，否则本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面列出的以下含义。
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少个碳原子(例如，针对直链的C1-C6，针对支链的C3-C6)，并且在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少个碳原子。
如本文所用，术语“任选地被取代的烷基”是指未被取代的烷基或具有指定取代基置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“烯基”包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但含有至少一个双键的不饱和脂族基。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，和支链烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少个碳原子(例如针对直链的C2-C6、针对支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基。
如本文所用，术语“任选地被取代的烯基”是指未被取代的烯基或具有指定取代基置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的烯基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“炔基”包括在长度和可能的取代基上类似于上述烷基，但含有至少一个三键的不饱和脂族基。例如，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、和支链炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少个碳原子(例如针对直链的C2-C6、针对支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所用，“C2-C6亚烯基接头”或“C2-C6亚炔基接头”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(线性或支链)二价不饱和脂族烃基。例如，C2-C6亚烯基接头旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基接头基团。
如本文所用，术语“任选地被取代的炔基”是指未被取代的炔基或具有指定取代基置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的炔基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
其他任选地被取代的部分(例如任选地被取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未被取代的部分和具有指定取代基中的一者或多者的部分二者。例如，被取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代者，例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
如本文所用，术语“氰基”是指腈基(例如，-CN)。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如C3-C12、C3-C10、或C3-C8)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如稠合环、桥接环或螺接环)系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。在多环环烷基的情况下，环烷基中只需有一个环是非芳族的。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指除非另有说明，具有一个或多个独立地选自由氮、氧和硫所组成的组的杂原子(例如O、N、S、P或Se)，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子的饱和或部分不饱和3-8元单环或双环、7-12元双环(稠合环、桥接环或螺接环)、或11-14元三环环系(稠合环、桥接环或螺接环)。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚基、1,4-氧杂环庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基、5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩基等。在多环杂环烷基的情况下，杂环烷基中只需有一个环是非芳族的(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基)。
如本文所用，术语“任选地被取代的杂环烷基”是指未被取代的杂环烷基或具有指定取代基置换一个或多个碳或杂原子上的一个或多个氢原子的杂环烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
除非另有具体定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基，包括单环或双环基，例如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(双环等)的情况下，芳基的芳族环可在单个点连接(例如联苯)，或稠合(例如萘基)。芳基可任选地在任何连接点被一个或多个取代基，例如1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可任选地被取代。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的芳基可具有与完全不饱和芳族环稠合的饱和或部分不饱和环。这些芳基的示例性环系包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基、10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯基等。
除非另有具体定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子，其余环原子是C。如本文所定义的杂芳基也意指双环杂芳族基，其中杂原子选自N、O、S、P、Se或B。如本文所定义的杂芳基也意指含有一个或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子的三环杂芳族基。芳族基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶基、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、三唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基和其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基可具有与完全不饱和芳族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环，例如含有1至3个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子的5元杂芳族环，或含有1至3个氮原子的6元杂芳族环，其中所述饱和或部分不饱和环包括0至4个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子，并且任选地被一个或多个氧代基取代。在含有多于两个稠合环的杂芳基环系中，饱和或部分不饱和的环可进一步与本文所述的饱和或部分不饱和的环稠合。这些杂芳基的示例性环系包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、吲哚酮基、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、8H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、1,5,6,7-四氢环戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、或苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇基。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，成环碳或杂原子如N)被上述此类取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基也可以与非芳族的脂环族环或杂环稠合或桥接，以形成多环系(例如，四氢化萘、亚甲二氧基苯基，如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所用，术语“被取代”意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被来自所示基团的选项置换，条件为不超过指定原子的正常价数，并且所述取代得到稳定的化合物。当取代基是氧代基或酮基(即，＝O)时，所述原子上的2个氢原子被置换。酮基取代基不出现在芳族部分上。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指化合物，其足够坚固而可以存活过从RM分离到有用程度的纯度，以及配制成有效的治疗剂。
当与取代基连接的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则此类取代基可键结至所述环中的任何原子。当列出取代基但没有说明此类取代基经由哪个原子与给定式的化合物的其余部分键结时，则此类取代基可经由此类式中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当此类组合得到稳定的化合物时。
当任何变量(例如，R)在化合物的任何组成部分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每个其他出现时的定义。因此，例如，如果基团显示为被0-2个R部分取代，则所述基团可任选地被至多两个R部分取代并且R在每次出现时独立地从R的定义中选择。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当此类组合得到稳定的化合物时。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
如本文所用，术语“任选地被取代的卤代烷基”是指未被取代的卤代烷基或具有指定取代基置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的卤代烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括与氧原子共价连接的被取代和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基团或烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可被例如以下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、氢硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分取代。被卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
应当理解，本公开提供合成本文所述任何式的化合物的方法。本公开也提供根据以下方案以及实施例中所示的方案合成各种本公开所公开化合物的详细方法。
应当理解，在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物也基本上由所述组分组成、或由所述组分组成。类似地，在方法或工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况下，所述工艺也基本上由所述处理步骤组成、或由所述处理步骤组成。此外，应该理解，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是无关紧要的，只要本发明保持可操作即可。再者，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
应当理解，本公开的合成工艺可以容许广泛多种官能团，因此可以使用各种被取代的起始材料。所述工艺通常在整个工艺结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能需要的是进一步将所述化合物转化为其药学上可接受的盐。
应当理解，本公开的化合物可以使用商购获得的起始材料、文献中已知的化合物、或从容易制备的中间体，而以各种方式通过采用本领域技术人员已知、或鉴于本文的教导而对于本领域技术人员是显而易见的标准合成方法和程序来制备。可以从相关的科学文献或从本领域的标准教科书中获得制备有机分子和官能团转换和操作的标准合成方法和程序。尽管不限于任何一个或几个来源，但经典教科书如Smith,M.B.,March,J.,March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,JohnWiley&Sons:New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999；R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)(以上都通过引用并入本文)，是本领域技术人员已知有用和认可的有机合成的参考教科书。
本领域普通技术人员将注意到，在本文所述的反应顺序和合成方案期间，可改变某些步骤的顺序，例如保护基的引入和去除。本领域技术人员将认识到某些基团可能需要经由使用保护基来保护其免受反应条件的影响。保护基也可用于区分分子中的相似官能团。保护基的列表以及如何引入和去除这些基团可见于Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999。
应当理解，除非另有声明，否则对治疗或预防的方法的任何描述包括如本文所述地使用所述化合物来提供此类治疗或预防。应当进一步理解，除非另有声明，否则对治疗或预防的方法的任何描述包括使用所述化合物来制备治疗或预防此种疾患的药剂。治疗或预防包括治疗或预防人或非人动物，包括啮齿动物和其他疾病模型。
应当理解，除非另有声明，否则对治疗方法的任何描述包括如本文所述地使用所述化合物来提供这样的治疗。应当进一步理解，除非另有声明，否则对治疗的方法的任何描述包括使用所述化合物来制备治疗此种疾患的药剂。治疗包括治疗人或非人动物，包括啮齿动物和其他疾病模型。如本文所用，术语“受试者”与术语“有需要的受试者”可互换，两者都指具有疾病或具有增加的患上所述疾病的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人哺乳动物，如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。有需要的受试者可以是先前已被诊断或识别为具有本文所公开疾病或病症的受试者。有需要的受试者也可以是患有本文所公开疾病或病症的受试者。或者，有需要的受试者可以是相对于所述群体的大多数具有增加的患上此种疾病或病症的风险者(即，相对于所述群体的大多数易患上此种病症的受试者)。有需要的受试者可以具有难治性或耐药性的本文所公开的疾病或病症(即，对治疗没有反应或尚未对治疗反应的本文所公开的疾病或病症)。受试者可在治疗开始时有耐药性或可在治疗期间变得有耐药性。在一些实施方案中，有需要的受试者接受本文所公开的疾病或病症的所有已知有效疗法并失败。在一些实施方案中，有需要的受试者接受至少一种先前疗法。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述为了对抗疾病、疾患或病症的目的而对患者的管理和护理，并且包括施用本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、疾患或病症的症状或并发症，或消除所述疾病、疾患或病症。术语“治疗”也可以包括细胞在体外或动物模型的治疗。应当理解，提及“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻疾患的已确立症状。因此，“治疗”或“治疗”状态、病症或疾患包括：(1)预防或延迟出现在可能患有或易患所述状态、病症或疾患但尚未经历或显示所述状态、病症或疾患的临床或亚临床症状的人中患上所述状态、病症或疾患的临床症状，(2)抑制所述状态、病症或疾患，即阻止、减少或延迟所述疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或衰减所述疾病，即造成所述状态、病症或疾患或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
应当理解，本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或也可用于预防相关疾病、疾患或病症，或用于鉴定此类目的的合适候选物。
如本文所用，术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”或“保护以对抗”描述减少或消除此类疾病、疾患或病症的症状或并发症的发作。
应当理解，本领域技术人员可参考一般参考文本以得知本文所讨论的已知技术或等同技术的详细描述。这些文本包括Ausubel等人,Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning,ALaboratory Manual(第3版),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.；Fingl等人,ThePharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版(1990)。当然，这些文本也可以在制作或使用本公开的一方面时参考。
应当理解，本公开也提供药物组合物，其包含本文所述的任何化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的组合。
如本文所用，术语“药物组合物”是含有本公开的化合物的制剂，其呈适合向受试者施用的形式。在一个实施方案中，药物组合物是呈散装或呈单位剂型。单位剂型是各种形式中的任一者，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单个泵或小瓶。在组合物的单位剂量中的活性成分(例如，所公开化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的数量是有效量并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员将理解，取决于患者的年龄和状况，有时需要对所述剂量作出常规变化。剂量也将取决于施用途径。涵盖各种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本公开化合物的局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，所述活性化合物是在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面都不是非所需的药物组合物的赋形剂，并且包括在兽医学用途上以及人类药学用途上可接受的赋形剂。如在本说明书和权利要求书中所用，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂二者。
应当理解，本公开的药物组合物被配制成与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如摄入)、吸入、透皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节张力剂，如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可以被封入玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
应当理解，本公开的化合物或药物组合物可以用目前用于化疗性治疗的众所周知的多种方法向受试者施用。例如，本公开的化合物可注射到血流或体腔中，或口服服用或以贴剂通过皮肤施用。选择的剂量应足以构成有效的治疗，但不能高到造成不可接受的副作用。应优选在治疗期间和治疗后一段合理时间密切监测疾病状况(例如，本文所公开疾病或病症)的状态和患者的健康状况。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防所识别疾病或疾患，或用于表现出可检测的治疗或抑制效果的医药剂的量。可通过本领域已知的任何测定方法来检测所述效果。受试者的确切有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；疾患的性质和程度；以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情况的治疗有效量可通过在临床医生的医术和判断范围内的常规实验来确定。
应当理解，对于任何化合物，治疗有效量最初可以在(例如肿瘤细胞的)细胞培养测定中，或在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后可以使用这样的信息来确定施用人类的有用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序确定，例如ED50(对所述群体的50％治疗有效的剂量)和LD50(对所述群体的50％致死的剂量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，并且其可表示为比值LD50/ED50。表现出大的治疗指数的药物组合物是优选者。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
调整剂量和施用以提供足够量的活性剂或维持所需效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重、和性别、饮食、施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性，以及对疗法的耐受性/反应。
含有本公开的活性化合物的药物组合物可用通常已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣药丸制作、研粉、乳化、包封、包埋或冻干工艺。可使用一种或多种药学上可接受的载体而以常规方式配制药物组合物，所述载体包括促进将活性化合物加工成可以药用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。
适合可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液和供临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应该是存在容易注射性的流体。它必须在制造和储存条件下为稳定的并且必须防腐而对抗例如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，和其合适的混合物。例如，可通过使用涂层如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂实现防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选的是在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露糖醇和山梨糖醇、和氯化钠。可通过在组合物中包括延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝和明胶，来延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液可通过将所需量的所述活性化合物与上面列举成分的一者或组合(当有需要时)并入适当的溶剂中，接着过滤灭菌来制备。通常，分散液是通过将活性化合物并入无菌媒介物中制备的，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自上面列举的所需的其他成分。在制备供无菌可注射溶液用的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，从先前的无菌过滤的溶液中得到含有活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被封入明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂合并并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中流体载体中的化合物被口服施用并且漱口并吐出或吞咽。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。
对于通过吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式从加压容器或分配器递送，所述容器或分配器含有合适的推进剂，例如气体如二氧化碳，或雾化剂。
全身施用也可通过经粘膜或透皮手段。对于经粘膜或透皮施用，制剂中使用对待渗透屏障为适当的渗透剂。此类渗透剂在本领域中是通常已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷雾或栓剂来完成。对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域通常已知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。
活性化合物可以与药学上可接受的载体一起制备，所述载体将保护化合物对抗从体内快速消除，如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的生物相容聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员将是显而易见的。所述材料也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.商购获得。脂质体悬浮液(包括利用抗病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号中所述。
将口服或肠胃外组合物配制成剂量单位形式对于易于施用和剂量的均一性是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理离散单元；每个单元含有经计算以产生所需治疗效果的预定数量的活性化合物，以及所需的药物载体。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和要实现的具体治疗效果规定并直接取决于此。
在治疗应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量根据以下而改变：药剂，接受者患者的年龄、体重和临床状况，以及施用所述疗法的临床医生或执业者的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素。通常，所述剂量应足以导致减缓并优选消退本文所公开疾病或病症的症状，并且也优选造成所述疾病或病症完全消退。剂量范围可为每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg。有效量的医药剂是提供临床医生或其他合格观察者所注意到的客观可识别改善的医药剂。生存和生长的改善表明消退。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生所需生物效果的活性化合物的量。
应当理解，药物组合物可以与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
应当理解，对于能够进一步形成盐的本公开化合物，所有这些形式也预期在要求保护的公开的范围内。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如从无毒无机或有机酸形成的所述母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括但不限于衍生自选自以下的无机酸和有机酸的盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、四乙酸乙二胺、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、对乙醇酰胺基苯胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酚、海巴明酸(hydrabamic acid)、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟萘甲酸、2-羟乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘乙酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、亚磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、磺氨酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸、和常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、二乙胺盐、胆碱盐、葡甲胺(meglumine)盐、苄星(benzathine)盐、缓血酸胺盐、氨盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还涵盖当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等配位所形成的盐。在盐形式中，应理解化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以是1:1，或1:1以外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应当理解，提及药学上可接受的盐时包括相同盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
化合物或其药学上可接受的盐是经口、经鼻、透皮、经肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用的。在一个实施方案中，化合物是经口施用的。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优点。
根据各种因素选择利用所述化合物的给药方案，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗疾患的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。具有通常知识的医生或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止疾患进展所需的药物的有效量。具有通常知识的医生或兽医可以容易地确定和开出对抗或阻止疾患进展所需的药物的有效量。
用于配制和施用本公开的所公开化合物的技术可见于Remington:the Scienceand Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一个实施方案中，本文所述的化合物和其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。适合的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供本文所述范围内的所需剂量的量存在于这样的药物组合物中。
除非另有说明，否则本文所用的所有百分比和比率都以重量计。本公开的其他特征和优点从不同的实施例中而显而易见。所提供的实施例示例说明在实践本公开中有用的不同组分和方法学。实施例不限制要求保护的公开内容。基于本公开，熟练技术人员可以识别和采用对实践本公开中有用的其他组分和方法学。
在本文所述的合成方案中，为简单起见，化合物可绘制成具有一种特定构型。这样的特定构型不应解释为将本公开限制为一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应当理解，给定的异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可能具有比另一异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体更高水平的活性。
本文引述的所有出版物和专利文件都通过引用并入本文，就如同各个这样的出版物或文件被具体地且个别地指出通过引用并入本文一样。对出版物和专利文件的引述并不旨在承认任何一者是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已通过书面描述的方式描述本发明，本领域技术人员将认识到本发明可以用各种实施方案实践，并且前面的描述和下面的实施例是为了示例说明而不是限制所附权利要求书。
如本文所用，短语“本公开的化合物”是指本文中一般性和具体公开的化合物。
本公开的化合物
在一个方面，本公开尤其提供一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-R4OR5、-NR5R6、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式(I)、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)或O；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4SR6或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代；
R2是氢或任选地被一个或多个卤基取代的C1-C6烷基；
R3是氢或任选地被一个或多个卤基取代的C1-C6烷基；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是卤基；
R4是键或C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；并且
n是0、1、2、3或4；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(I')：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X、Y和R1在本文中如式I'中阐述般描述；
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；并且
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(I”)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X、Y和R1在本文中如式I”中阐述般描述；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；并且
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y、R1、R2和R3在本文中如式II中阐述般描述。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y、R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-b)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y、R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-c)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y、R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的3元至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-d)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y、R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、3元至8元杂环烷基或5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-d-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y、R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的5元至9元杂芳基。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-e)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-f)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-g)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-h)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
每个R2a是氢或氘；
R1是C1-C6烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基、-NR5R6或-R4OR5取代；并且
Y是C6-C10芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-R4OR5取代。
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5和R6独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；并且
n是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-i)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是式(II-j)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R2a、R4和R5在本文中如式II中阐述般描述；
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
应理解，对于式(I)、(I')、(I”)或(II)的化合物，X、Ra、Rb、Rc、Y、R1、R2、R3、R2a、R4、R5、R6、R7、R8、n或t在适用时可各自选自本文所述的群组，以及本文所述的用于X、Ra、Rb、Rc、Y、R1、R2、R3、R2a、R4、R5、R6、R7、R8、n或t中的任一者的任何群组在适用时可以与本文所述的用于X、Ra、Rb、Rc、Y、R1、R2、R3、R2a、R4、R5、R6、R7、R8、n或t的其余部分中的一者或多者的任何群组组合。
变量X、Y、Ra、Rb和Rc
在一些实施方案中，X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)。
在一些实施方案中，X是N(Ra)。
在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，X是S。
在一些实施方案中，X是C(Rb)(Rc)。
在一些实施方案中，Ra是H。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代。
在一些实施方案中，Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代。
在一些实施方案中，Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基被一个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代。
在一些实施方案中，Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5中的两者取代。
在一些实施方案中，Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5中的三者取代。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的3元至8元杂环烷基。在一些实施方案中，Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的哌啶基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的苯基。
在一些实施方案中，Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的5元至9元杂芳基。在一些实施方案中，Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的吡啶基。
在一些实施方案中，Y是任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，-Y是任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的苯基。
在一些实施方案中，Y是
在一些实施方案中，Y是
在一些实施方案中，Y是
在一些实施方案中，Y是/>
变量R2、R2a和R3
在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R3是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R3是被一个或多个卤基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3是CF3。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基被一个或多个R2a取代。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基被一个R2a取代。
在一些实施方案中，R2a是氢或氘。
在一些实施方案中，R2a是卤基。在一些实施方案中，R2a是Cl。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的原子一起形成
变量R1、R4、R5、R6、R7、R7、R8、n和t
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-R4OR5、-NR5R6、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基、-NR5R6或-R4OR5取代。
在一些实施方案中，其中R1是任选地被一个或多个卤基、C1-C6烷基或-R4OR5取代的-(CH2)n-(C3-C10环烷基)。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个卤基、C1-C6烷基或-R4OR5取代的-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的3元至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是3元至8元杂环烷基。在一些实施方案中，R1是四氢呋喃基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的5元至9元杂芳基。
在一些实施方案中，R1是5元至9元杂芳基。在一些实施方案中，R1是呋喃基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被一个或多个CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是 />
在一些实施方案中，R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R4是键。
在一些实施方案中，R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基。在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5是甲基。
在一些实施方案中，R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基。
在一些实施方案中，R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基。
在一些实施方案中，R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，t是1或2。在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是2。
在一些实施方案中，R1是C1、C3、C5或C6烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-R4OR5、-NR5R6、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1、C3、C5或C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-R4OR5、-NR5R6、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1、C3、C5或C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被吗啉基取代的C1、C3、C5或C6烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代的C1、C3、C5或C6烷基。
在一些实施方案中，R1是被一个或多个CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代的C1、C3、C5或C6烷基。
在一些实施方案中，R1不是被吗啉基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1不是被吗啉基取代的C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R1不是被吗啉基取代的C2烷基。
在一些实施方案中，R1不是被吗啉基取代的C4烷基。
在一些实施方案中，R1不是
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1或表2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1或表2所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1或表2所述的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1所述的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表2所述的化合物。
表1
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表2
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在一些实施方案中，所述化合物选自化合物1-81、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物1-81、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物1-81中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物82-105、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物82-105、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物82-105中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物106-136、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物106-136、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物106-136中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物1-4、14-15、27-28、31-32、34-54、58-60、62-65、67-71、73-74或77-136、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物1-4、14-15、27-28、31-32、34-54、58-60、62-65、67-71、73-74或77-136、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物1-4、14-15、27-28、31-32、34-54、58-60、62-65、67-71、73-74或77-136中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物55-56、61、72或75、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物55-56、61、72或75、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物55-56、61、72或75中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物5、7-13、16-26、29-30或33、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物5、7-13、16-26、29-30或33、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物5、7-13、16-26、29-30或33中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物66、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物66、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物66中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物6、57或76、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物或立体异构体中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物6、57或76、或其药学上可接受的盐中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物选自化合物6、57或76中的任一者。
在一些实施方案中，所述化合物不是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；或(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，所述化合物不是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-甲基苯酚；或(S)-2-(4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
在一些实施方案中，所述化合物是表1或表2所述的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1所述的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表2所述的化合物中的任一者的药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供一种化合物，其为本文所公开的式的化合物中的任一者的同位素衍生物(例如，经同位素标记的化合物)。
在一些实施方案中，所述化合物是表1或表2所述的化合物中的任一者、或其前药或药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1或表2所述的化合物中的任一者、或其药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1或表2所述的化合物的前药、或其药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1或表2所述的化合物的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1所述的化合物中的任一者、或其前药或药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1所述的化合物中的任一者、或其药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1所述的化合物的前药、或其药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1所述的化合物的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表2所述的化合物中的任一者、或其前药或药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表2所述的化合物中的任一者、或其药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表2所述的化合物的前药、或其药学上可接受的盐的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表2所述的化合物的同位素衍生物。
应当理解，可以使用本领域公认的各种技术中的任一者来制备所述同位素衍生物。例如，同位素衍生物通常可通过实施在本文所述的方案和/或实施例中公开的程序，而通过用经同位素标记的试剂代替非经同位素标记的试剂来制备。
在一些实施方案中，所述同位素衍生物是经氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述同位素衍生物是本文所公开的式的化合物中的任一者的经氘标记的化合物。
如本文所用，术语“同位素衍生物”是指其中一个或多个原子富含同位素或经同位素标记的化合物的衍生物。例如，与相应的式(I)化合物相比，式(I)化合物的同位素衍生物富含一种或多种同位素或经一种或多种同位素标记。在一些实施方案中，所述同位素衍生物富含一种或多种选自2H、13C、14C、15N、18O、29Si、31P和34S的原子或经其标记。在一些实施方案中，所述同位素衍生物是经氘标记的化合物(即，其一个或多个原子富含2H)。在一些实施方案中，所述化合物是经18F标记的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是经123I标记的化合物、经124I标记的化合物、经125I标记的化合物、经129I标记的化合物、经131I标记的化合物、经135I标记的化合物或其任何组合。在一些实施方案中，所述化合物是经33S标记的化合物、经34S标记的化合物、经35S标记的化合物、经36S标记的化合物或其任何组合。
应当理解，可以使用本领域公认的各种技术中的任一者来制备经18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和/或36S标记的化合物。例如，所述经氘标记的化合物通常可通过实施在本文所述的方案和/或实施例中公开的程序，而通过用经18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和/或36S标记的试剂代替非经同位素标记的试剂来制备。
含有一种或多种上述18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和36S原子的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明的范围内。此外，用同位素(例如，18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、32S、34S、35S和/或36S)代替可提供某些源于更高的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求)的治疗优点。
为避免疑义，应当理解，在本说明书中当一个群组由“本文所述”限定时，所述群组涵盖最先出现并且最广的定义以及所述群组的具体定义中的每一者和所有。
本公开化合物的合适的药学上可接受的盐是例如本公开化合物(其具足够碱性)的酸加成盐，例如与例如无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲磺酸或马来酸)的酸加成盐。此外，足够酸性的本公开化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐(例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺的盐)。
应当理解，本文所公开式中任一式的化合物和其任何药学上可接受的盐包含所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、所有异构形式的多晶型物。
如本文所用，术语“异构现象”意指具有相同分子式但它们的原子的键结排序或它们的原子在空间中的排列不同的化合物。它们的原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而彼此为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的个别对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“手性中心”是指键结至四个不同取代基的碳原子。
如本文所用，术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以个别非对映异构体或以非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征可为所述手性中心的绝对构型(R或S)。绝对构型是指连接到手性中心的取代基的空间排列。连接到所考虑的手性中心的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的排序规则排列优先级。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
如本文所用，术语“几何异构体”意指由于它们存在绕着双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻的非对映异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些构型通过前缀词顺式和反式、或Z和E而以它们的名称区分，所述前缀词说明这些基团是位于分子中双键的相同或相对侧。
应当理解，本公开的化合物可描绘为不同的手性异构体或几何异构体。还应当理解，当化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有异构形式均旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构形式，应当理解并非所有异构体都可具有相同水平的活性。
应当理解，在本公开中讨论的所述结构和其他化合物包括其所有构型异构体。还应当理解，并非所有构型异构体都可具有相同水平的活性。
如本文所用，术语“互变异构体”是以实现平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一者。这种转化导致氢原子的形式迁移(formal migration)，伴随着相邻共轭双键的切换。互变异构体作为溶液中互变异构组的混合物存在。在可能有互变异构作用的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构作用可相互转化的互变异构体的概念称为互变异构现象(tautomerism)。在可能的各种类型的互变异构现象中，常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子同时发生位移。环-链互变异构现象作为糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子的羟基(-OH)中的一个羟基反应而给予其如葡萄糖所表现出的环状(环形)形式的结果出现。
应当理解，本公开的化合物可描绘为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。应当理解，某些互变异构体可能具有比其他互变异构体更高水平的活性。
具有相同分子式但它们的原子的键结性质或排序或它们的原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。它们的原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而彼此为不可重叠镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键结时，可能有一对对映异构体。对映异构体的特征可以是其不对称中心的绝对构型，并且是通过Cahn和Prelog的R和S排序规则描述，或者通过分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋的方式来描述(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以个别的对映异构体或它们的混合物存在。含有等比例的所述对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此此类化合物可以作为个别的(R)或(S)立体异构体或其混合物制备。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括个别的对映异构体和其混合物(外消旋或其他的混合物)二者。用于确定立体异构体的立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry”,第4版,J.March,John Wiley and Sons,New York,2001的第4章中的讨论)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。本公开化合物中的一些可具有几何异构中心(E和Z异构体)。应当理解，本公开涵盖具有炎性小体抑制活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体和其混合物。
应当理解，本文所述的任一式的化合物包括化合物它们本身，以及它们的盐，和它们的溶剂化物，如果适用的话。例如，可以在阴离子和本文所公开被取代的化合物上的带正电荷的基团(例如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适用于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，也可以在阳离子和本文所公开被取代的化合物上的带负电荷的基团(例如羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，例如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文所公开被取代的化合物也包括含有季氮原子的盐。
应当理解，本公开的化合物，例如化合物的盐，可以呈水合形式或非水合形式(无水)或呈与其他溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有将固定摩尔比的溶剂分子捕获在结晶固态中的倾向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；而如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇合物。水合物是由一个或多个分子的水与一分子的所述物质组合形成的，其中水保持其分子状态为H2O。
如本文所用，术语“类似物”是指结构上与另一种相似但组成略有不同的化学化合物(如一个原子被不同元素的原子置换，或在特定官能团存在下，一个官能团被另一个官能团置换)。因此，类似物是在功能和外观上相似或相当的化合物，但在结构或来源上与参考化合物不同。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同核心结构并被如本文所述的各种基团取代的化合物。
还应理解，某些本文所公开式中任一式的化合物可呈溶剂化形式以及非溶剂化形式，例如水合形式存在。合适的药学上可接受的溶剂化物是例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。应当理解，本公开涵盖具有炎性小体抑制活性的所有此类溶剂化形式。
还应理解，某些本文所公开式中任一式的化合物可表现出多晶型性，并且本公开涵盖具有炎性小体抑制活性的所有此类形式、或其混合物。通常已知的是可使用常规技术如X射线粉末衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射红外傅立叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法来分析结晶材料。此类结晶材料的水含量可通过卡耳费雪分析来确定。
本文所公开式中任一式的化合物可以多种不同的互变异构形式存在，并且提及式(I)化合物时包括所有此类形式。为避免疑义，当一化合物可以几种互变异构形式中的一者存在，并且只有一种被具体描述或显示时，所有其他形式仍由式(I)涵盖。互变异构形式的实例包括酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如以下互变异构对：酮/烯醇(如下示例说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
本文所公开式中任一式的化合物可以前药的形式施用，所述前药在人体或动物体中分解以释放本公开的化合物。前药可用于改变本公开化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本公开的化合物含有合适的基团或取代基(其可以连接改性基团)时，可以形成前药。前药的实例包括在本文所公开式的任一式中的酯或酰胺基团处含有体内可裂解的烷基或酰基取代基的衍生物。
据此，本公开包括如上文所定义的那些本文所公开式中任一式的化合物，其可通过有机合成得到，以及通过其前药的裂解的方式而在人体或动物体内得到。据此，本公开包括通过有机合成手段生产的那些本文所公开式中任一式的化合物，以及还包括通过前体化合物的代谢的方式在人体或动物体内所生产的此类化合物；也就是说本文所公开式中任一式的化合物可以是合成生产的化合物或代谢生产的化合物。
本文所公开式中任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断为适合向人体或动物体施用而没有非所需药理学活性并且没有过度毒性的前药。已经描述了各种形式的前药，例如在以下文献中：a)由K.Widder等人编辑的Methods inEnzymology,第42卷,第309-396页(Academic Press,1985)；b)由H.Bundgaard编辑的Design of Pro-drugs(Elsevier,1985)；c)由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的ATextbook of Drug Design and Development,第5章“Design and Application of Pro-drugs”,H.Bundgaard,第113-191页(1991)；d)H.Bundgaard,Advanced Drug DeliveryReviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,第14卷；和h)E.Roche(编辑),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
具有羟基的本文所公开式中任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的本文所公开式中任一式的化合物的体内可裂解酯或醚是例如在人体或动物体内裂解而生产母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。适用于羟基的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯(phosphoramidic cyclic ester))。其他的适用于羟基的药学上可接受的酯形成基团包括C1-C10烷酰基，如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和被取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-C10烷氧基羰基基团，如乙氧基羰基、N,N-(C1-C6烷基)2氨甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、N-吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。适用于羟基的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的本文所公开式中任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺如氨、C1-4烷基胺如甲胺、(C1-C4烷基)2-胺如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺、C1-C4烷氧基-C2-C4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-C4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。
具有氨基的本文所公开式中任一式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-C10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和被取代的苯甲酰基和苯乙酰基形成的酰胺。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、N-吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。
本文所公开式中任一式的化合物的体内作用可部分地通过一种或多种代谢物发挥出来，所述代谢物是在施用本文所公开式中任一式的化合物后在人体或动物体内形成。如上文所述，本文所公开式中任一式的化合物的体内作用也可通过前体化合物(前药)代谢的方式发挥出来。
适用于制备本申请化合物的一般途径可以在本文方案1和方案1A中描述。
方案1
方案1A
除非另有声明，否则本文所呈现的实施例是根据方案1和方案1A中所呈现的一般程序合成的。步骤1涉及胺(i)和芳基二氯化物(ii)之间的SNAr反应，以提供目标氯芳基中间体(iii)。步骤2涉及中间体(iii)与所需硼酸或硼酸盐(iv)之间的交叉偶联以产生所需式I化合物。胺i、芳基二氯化物ii和硼酸或硼酸盐iv可商购获得或在化学文献中已知，除非另有说明。
生物测定
通过上面描述的方法设计、选择和/或优化的化合物，一旦产生，就可以使用本领域技术人员已知的各种测定法进行表征以确定化合物是否具有生物活性。例如，分子可通过常规测定法进行表征，包括但不限于下面所描述的测定法，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用于加速使用此类测定的分析。结果，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文所述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法学描述在例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和美国专利第5,763,263号中。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面所描述的那些。
各种体外或体内生物测定可适用于检测本公开化合物的作用。这些体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变化测定、报告基因测定、体外细胞活力测定和本文所述的测定。
在一些实施方案中，生物测定是PBMC NLRP3测定。在一些实施方案中，将PBMC和细胞离心并重悬于培养基中。然后可进行细胞计数并接种在孔板中，接着温育。在一些实施方案中，然后可以制备测定培养基并且离心PBMC，可吸出含有血清的培养基，然后可加入测定培养基+LPS。在一些实施方案中，可将没有LPS的测定培养基加入到对照孔中。
在一些实施方案中，引导PBMC NLRP3测定的细胞并且可制备浓度反应曲线(例如，在100％的DMSO中的1000X测试化合物)，接着温育。在一些实施方案中，然后可以刺激细胞并将板离心，接着转移到干净的孔储存板中以供细胞因子测量(例如，使用mesoscale平台)。
在一些实施方案中，生物测定是人全血测定。在一些实施方案中，可收集和引导血液。在一些实施方案中，可进行NLRP3活化并且将板离心。在一些实施方案中，可分析上清液中的IL-1β水平(例如，根据制造商的说明使用mesoscalediscovery测定(MSD K151TUK))。
在一些实施方案中，在本文的实施例中描述生物测定。
药物组合物
在一些方面，本公开提供一种药物组合物，其包含本公开的化合物作为活性成分。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种化合物(各具有本文所述的式)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种选自表1或表2的化合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式I'化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式I”化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-a化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-b化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-c化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-d化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-e化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-f化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-g化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-h化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-i化合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含如本文所述的式II-j化合物以及药学上可接受的载体。
本公开的化合物可以配制成用于口服施用的形式，例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液。本公开的化合物也可以配制成用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌肉内或透皮(例如贴剂)施用，所有这些都使用药学领域的普通技术人员众所周知的形式
本公开的制剂可呈包含水性媒介物的水溶液形式。水性媒介物组分可包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自由增溶剂、螯合剂、防腐剂、张力剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和pH调节剂和其混合物组成的组的赋形剂。
可以使用任何合适的增溶剂。增溶剂的实例包括环糊精，例如选自由以下组成的组的环糊精：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、无规甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、过乙酰化-β-环糊精、羧基甲基-β-环糊精、羟基乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟基丙基-γ-环糊精、无规甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精和其混合物。
可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的实例包括选自由以下组成的组的螯合剂：乙二胺四乙酸和其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠和其混合物。
可以使用任何合适的防腐剂。防腐剂的实例包括选自由以下组成的组的防腐剂：季铵盐如卤化苄烷铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、十六烷基氯化吡啶鎓、溴甲苯、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍和对羟基苯甲酸丁酯、和山梨酸和其混合物。
水性媒介物还可包括张力剂以调节张力(渗透压)。张力剂可以选自由以下组成的组：二醇(例如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钾和氯化钠和其混合物。
水性媒介物也可含有粘度/悬浮剂。合适的粘度/悬浮剂包括选自由以下组成的组的那些：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(例如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，例如丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的聚合物(卡波普(carbopol)，如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974和卡波普974P)和其混合物。
为了将制剂调节至可接受的pH(通常为约5.0至约9.0、更优选约5.5至约8.5、特别是约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2至约7.7、约7.1至约7.9、或约7.5至约8.0的pH范围)，制剂可含有pH调节剂。pH调节剂通常是矿物酸或金属氢氧化物碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸和其混合物的组，并且优选为氢氧化钠和/或盐酸。加入这些酸性和/或碱性pH调节剂以将制剂调节至目标可接受的pH范围。因而可能不是必须使用酸和碱二者，取决于制剂，加入酸或碱中的一种可能足以使混合物达到所需的pH范围。
水性媒介物也可含有缓冲剂以稳定pH。当使用时，缓冲剂选自由以下组成的组：磷酸盐缓冲剂(例如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(例如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)、和ε-氨基己酸和其混合物。
制剂还可包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自由以下组成的组的润湿剂：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚(Tyloxapol)的聚合物、聚氧乙烯40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯和其混合物。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封入明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂合并并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以供作为漱口剂使用，其中流体载体中的化合物被口服施用并且漱口并吐出或吞咽。药学相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包括。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或相似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。
根据本公开的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含如上文定义的本公开化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本公开的组合物可呈适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，适于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)，适于通过吸入施用的形式(例如作为细粉或液体气溶胶)，适于通过吹入施用的形式(例如作为细粉)或适于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
本公开的组合物可通过使用本领域众所周知的常规药学上的赋形剂的常规程序获得。因此，预期口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于疗法中的本公开化合物的有效量是足以治疗或预防本文提及的炎性小体相关疾患、减缓其进展和/或减少与所述疾患相关的症状的量。
用于疗法中的本公开化合物的有效量是足以治疗本文提及的炎性小体相关病症、减缓其进展和/或减少与所述疾患相关的症状的量。
根据众所周知的医学原理，治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小自然将会根据所述疾患的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
使用方法
在一些方面，本公开提供一种调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供一种调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，所述方法包括使细胞与本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供一种抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供一种抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的方法，所述方法包括使细胞与本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗或预防如本文所公开的NLRP3所抑制疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗本文所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗或预防如本文所公开的NLRP3所抑制疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗本文所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是涉及NLRP3活性的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗或预防炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗或预防炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种在有需要的受试者中治疗炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于调节NLRP3活性(例如，体外或体内)。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于调节NLRP3(例如，体外或体内)。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制NLRP3(例如，体外或体内)。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用作NLRP3的拮抗剂(例如，体外或体内)。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文所公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供调节NLRP3(例如，体外或体内)的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供抑制NLRP3(例如，体外或体内)的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗或预防本文所公开疾病或病症的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制造供治疗本文所公开疾病或病症的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于调节NLRP3活性(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制NLRP3活性(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于调节NLRP3(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制NLRP3(例如，体外或体内)的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防本文所公开疾病或病症的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗本文所公开疾病或病症的用途。
本公开化合物的有效性可以根据如本领域中所述阐明并且在当前的一般知识中发现的标准实践，通过行业接受的测定/疾病模型来确定。
在一些实施方案中，所述疾病或病症与涉及的NLRP3活性相关。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛或NLRP3相关疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是感染。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是中枢神经系统疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是代谢疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是心血管疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是呼吸道疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是肾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是肝病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是眼部疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是皮肤病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是淋巴性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是风湿性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是心理疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是异常性疼痛。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是NLRP3相关疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化。
在一些实施方案中，所述呼吸道疾病是类固醇抵抗性哮喘。
在一些实施方案中，所述呼吸道疾病是重度类固醇抵抗性哮喘。
在一些实施方案中，所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
在一些实施方案中，所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
在一些实施方案中，所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔病或幼年特发性关节炎。
在一些实施方案中，在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
在一些实施方案中，所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性冷因性自身炎症性综合征、Muckle-Wells综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
施用途径
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可作为单一疗法单独施用，或者可在除了施用一种或多种其他物质和/或治疗外还施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。这样的联合治疗可通过同时、依序或分开施用所述治疗的个别组分的方式来实现。
例如，可通过施用佐剂来增强治疗有效性(即，通过佐剂本身可仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，对个体的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例来说，通过将式(I)化合物与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用，可增加个体所经历到的益处。
在本公开的化合物与其他治疗剂组合施用的情况下，本公开的化合物不必经由与其他治疗剂相同的途径施用，并且可由于不同的物理和化学特性而通过不同的途径施用。例如，可将本公开的化合物经口施用以产生和维持其良好的血液水平，同时可将另一治疗剂静脉内施用。可以根据本领域已知的既定方案来进行初始施用，然后熟练的临床医生可以基于观察到的效果来修改剂量、施用模式和施用时间。
其他治疗剂的具体选择将取决于主治医生的诊断和他们对个体状况和适当的治疗方案的判断。根据本公开的此方面，提供了一种用于治疗涉及炎性小体活性的疾病的组合，其包含如上文定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及另一合适的剂。
根据本公开的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含本公开化合物或其药学上可接受的盐，并组合或联合合适的药学上可接受的稀释剂或载体。
在本公开的任何上述药物组合物、工艺、方法、用途、药剂和制造特征中，本文所述的本公开的巨分子的任何替代实施方案也适用。
本公开的化合物或包含这些化合物的药物组合物可通过任何适宜的施用途径向受试者施用，无论是全身/外周或局部(即，在所需作用位点)。
施用途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；经颊；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过鼻喷雾)；眼部(例如通过滴眼剂)；肺部(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气溶胶，例如通过口或鼻)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过子宫托)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌肉内植入贮库或储库。
示例性实施方案
示例性实施方案1.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；
或Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是不存在、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案2.一种式(I')化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；
或Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基
R4是不存在、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案3.一种式(I”)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；
或Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R4是不存在、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案4.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是不存在、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案5.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)。
示例性实施方案6.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中X是N(Ra)。
示例性实施方案7.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中X是NH。
示例性实施方案8.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中X是N(C1-C6烷基)。
示例性实施方案9.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra是H。
示例性实施方案10.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra是甲基。
示例性实施方案11.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代。
示例性实施方案12.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的3元至8元杂环烷基。
示例性实施方案13.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的哌啶基。
示例性实施方案14.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的C5-C10芳基。
示例性实施方案15.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的苯基。
示例性实施方案16.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的苯基，其中至少一个取代是在苯基环的对位取代。
示例性实施方案17.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是在所述苯基环的对位被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的苯基。
示例性实施方案18.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是被两个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代的苯基，其中至少一个取代是在所述苯基环的对位取代。
示例性实施方案19.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是
示例性实施方案20.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是
示例性实施方案21.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是
示例性实施方案22.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是
示例性实施方案23.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-C6烷基。
示例性实施方案24.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
示例性实施方案25.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
示例性实施方案26.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
示例性实施方案27.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R3是氢或C1-C6烷基。
示例性实施方案28.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
示例性实施方案29.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
示例性实施方案30.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
示例性实施方案31.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代。
示例性实施方案32.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2a是氢或卤基。
示例性实施方案33.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2a是氢。
示例性实施方案34.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2a是卤基。
示例性实施方案35.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2a是Cl。
示例性实施方案36.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成
示例性实施方案37.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成
示例性实施方案38.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成
示例性实施方案39.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成
示例性实施方案40.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成
示例性实施方案41.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代。
示例性实施方案42.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代。
示例性实施方案43.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基。
示例性实施方案44.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的3元至8元杂环烷基。
示例性实施方案45.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的5元至9元杂芳基。
示例性实施方案46.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基或3元至8元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-R4OR5取代。
示例性实施方案47.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是
示例性实施方案48.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是/>
示例性实施方案49.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是
示例性实施方案50.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是
示例性实施方案51.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R4是不存在、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
示例性实施方案52.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R4是不存在。
示例性实施方案53.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基。
示例性实施方案54.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
示例性实施方案55.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R5是C1-C6烷基。
示例性实施方案56.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R5是甲基。
示例性实施方案57.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基。
示例性实施方案58.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基。
示例性实施方案59.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基。
示例性实施方案60.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基。
示例性实施方案61.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中t是1或2。
示例性实施方案62.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1不是
示例性实施方案63.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代。
示例性实施方案64.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-b)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的C3-C8环烷基。
示例性实施方案65.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-c)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的3元至8元杂环烷基。
示例性实施方案66.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-d)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、3元至8元杂环烷基或5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的C5-C10芳基。
示例性实施方案67.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-d)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R2a取代的5元至9元杂芳基。
示例性实施方案68.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-e)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
示例性实施方案69.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-f)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
示例性实施方案70.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-g)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
示例性实施方案71.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-h)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
示例性实施方案72.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-i)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
示例性实施方案73.如示例性实施方案4所述的化合物，其中所述式(II)化合物是式(II-j)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
R1是被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的C1-C6烷基；并且
Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个、两个或三个下列中的任一者取代：C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5。
示例性实施方案74.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1-81或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
示例性实施方案75.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
示例性实施方案76.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
示例性实施方案77.如示例性实施方案74-76中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
示例性实施方案78.如示例性实施方案74-76中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
示例性实施方案79.一种如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物的同位素衍生物。
示例性实施方案80.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
示例性实施方案81.一种治疗或预防NLRP3相关疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物。
示例性实施方案82.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括向受试者施用至少一种治疗有效量的如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物。
示例性实施方案83.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防NLRP3相关疾病或病症。
示例性实施方案84.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物用于制造供治疗或预防NLRP3相关疾病或病症的药剂的用途。
示例性实施方案85.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者是人。
示例性实施方案86.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述NLRP3相关疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛、或在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的NLRP3相关疾病。
示例性实施方案87.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化。
示例性实施方案88.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
示例性实施方案89.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
示例性实施方案90.如前述示例性实施方案中任一项所述的的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔病或幼年特发性关节炎。
示例性实施方案91.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、化合物或用途，其中在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
示例性实施方案92.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性冷因性自身炎症性综合征、Muckle-Wells综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
示例性实施方案A
示例性实施方案1A.一种式(II-h)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
每个R2a是氢；
R1是C1-C6烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、C6-C10芳基、-R4OR5或-NR5R6取代；并且
Y是C6-C10芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-R4OR5取代；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5和R6独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；并且
n是0至4的整数。
示例性实施方案2A.如示例性实施方案1A所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、-NR4R5或-R4OR5取代的C1-C6烷基。
示例性实施方案3A.如示例性实施方案2A所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代的C1-C6烷基。
示例性实施方案4A.如示例性实施方案3A所述的化合物，其中R4是键。
示例性实施方案5A.如示例性实施方案3A所述的化合物，其中R5是氢或C1-C6烷基。
示例性实施方案6A.如示例性实施方案1A所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)。
示例性实施方案7A.如示例性实施方案6A所述的化合物，其中杂环烷基被一个或多个卤基、C1-C6烷基或-R4OR5取代。
示例性实施方案8A.如示例性实施方案6A所述的化合物，其中n是选自0或1的整数。
示例性实施方案9A.如示例性实施方案1A所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-(C3-C10环烷基)。
示例性实施方案10A.如示例性实施方案9A所述的化合物，其中所述环烷基被一个或多个卤基、C1-C6烷基或-R4OR5取代。
示例性实施方案11A.如示例性实施方案1A所述的化合物，其中Y是C6-C10芳基。
示例性实施方案12A.如示例性实施方案11A所述的化合物，其中Y是苯基。
示例性实施方案13A.如示例性实施方案12A所述的化合物，其中所述苯基被一个或多个卤基、C1-C6烷基或-R4OR5取代。
示例性实施方案14A.如示例性实施方案1A所述的化合物，其选自
/>
示例性实施方案15A.如示例性实施方案14A所述的化合物，其选自
5-氯-2-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氯-2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-甲氧基-2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
(S)-5-氯-2-(4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(S)-5-氯-2-(4-(((3,3-二氟环戊基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(R)-5-氯-2-(4-(((3-氟四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氯-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氯-2-(4-((噁唑-4-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；和
5-氯-2-(4-((4-氟苄基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案16A.如示例性实施方案15A所述的化合物，其选自
5-氯-2-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-甲氧基-2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
(S)-5-氯-2-(4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氯-2-(4-((噁唑-4-基甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；以及
5-氯-2-(4-((4-氟苄基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚。
示例性实施方案17A.一种药物组合物，所述药物组合物包含如示例性实施方案1A所述的化合物以及药学上可接受的载体。
示例性实施方案18A.一种药物组合物，所述药物组合物包含如示例性实施方案14A所述的化合物以及药学上可接受的载体。
示例性实施方案19A.一种药物组合物，所述药物组合物包含如示例性实施方案15A所述的化合物以及药学上可接受的载体。
示例性实施方案20A.一种药物组合物，所述药物组合物包含如示例性实施方案16A所述的化合物以及药学上可接受的载体。
示例性实施方案B
示例性实施方案1B.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-R4OR5、-NR5R6、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案2B.一种式I'化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案3B.一种式I”化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中对于-R4OR5，R4只能是键；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案4B.一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案5B.如示例性实施方案1B所述的化合物，其中：
X是N(Ra)或O；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4SR6或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代；
R2是氢或任选地被一个或多个卤基取代的C1-C6烷基；
R3是氢或任选地被一个或多个卤基取代的C1-C6烷基；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是卤基；
R4是键或C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；并且
n是0、1、2、3或4；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
示例性实施方案6B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中X是N(Ra)或O。
示例性实施方案7B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中X是NH。
示例性实施方案8B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基、或-R4OR5取代。
示例性实施方案9B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是哌啶基或苯基，其中所述哌啶基或苯基被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代。
示例性实施方案10B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中Y是
示例性实施方案11B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-C6烷基。
示例性实施方案12B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R3是氢或C1-C6烷基。
示例性实施方案13B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代。
示例性实施方案14B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2a是氢或卤基。
示例性实施方案15B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成
示例性实施方案16B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代。
示例性实施方案17B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的3元至8元杂环烷基。
示例性实施方案18B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的5元至9元杂芳基。
示例性实施方案19B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1是
示例性实施方案20B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
示例性实施方案21B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R5是氢或C1-C6烷基。
示例性实施方案22B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R6是氢或C1-C6烷基。
示例性实施方案23B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中n是0、1或2。
示例性实施方案24B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中R1不是
示例性实施方案25B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)或(II-j)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
示例性实施方案26B.如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1或表2的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
示例性实施方案27B.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述示例性实施方案中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
示例性实施方案28B.一种调节NLRP3的方法，所述方法包括向受试者施用如示例性实施方案1B-26B中任一项所述的化合物或如示例性实施方案27B所述的药物组合物。
示例性实施方案29B.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用如示例性实施方案1B-26B中任一项所述的化合物或如示例性实施方案27B所述的药物组合物。
示例性实施方案30B.如示例性实施方案1B-26B中任一项所述的化合物或如示例性实施方案27B所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症。
示例性实施方案31B.如示例性实施方案1B-26B中任一项所述的化合物用于制造供治疗或预防疾病或病症的药剂的用途。
示例性实施方案32B.如示例性实施方案1B-26B中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病或病症的用途。
示例性实施方案33B.如示例性实施方案28B-32B中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是NLRP3相关疾病或病症。
示例性实施方案34B.如示例性实施方案28B-33B中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者是人。
示例性实施方案35B.如示例性实施方案28B-34B中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛或NLRP3相关疾病。
示例性实施方案36B.如示例性实施方案35B所述的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化。
示例性实施方案37B.如示例性实施方案35B所述的方法、化合物或用途，其中所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
示例性实施方案38B.如示例性实施方案35B所述的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
示例性实施方案39B.如示例性实施方案35B所述的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔病或幼年特发性关节炎。
示例性实施方案40B.如示例性实施方案35B所述的方法、化合物或用途，其中所述NLRP3相关疾病是在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中。
示例性实施方案41B.如示例性实施方案40B所述的方法、化合物或用途，其中在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自身炎症性综合征。
示例性实施方案42B.如示例性实施方案35B所述的方法、化合物或用途，其中所述隐热蛋白相关自身炎症性综合征是家族性冷因性自身炎症性综合征、Muckle-Wells综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
实施例
出于示例性目的，在实施例中合成并测试了式(I)的中性化合物。应当理解，式(I)的中性化合物可使用本领域中的常规技术(例如，通过将酯皂化成羧酸盐，或通过将酰胺水解而形成相应的羧酸，然后将所述羧酸转化为羧酸盐)转化为所述化合物的相应药学上可接受的盐。
核磁共振(NMR)光谱如所声明地在400MHz和300.3K下记录，除非另有声明；化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。使用Bruker Avance 400仪器记录光谱，扫描8、6或32次。
使用Shimadzu LCMS-2020记录LC-MS色谱图和光谱。注入体积为0.7–8.0μl，而流速典型为0.8或1.2ml/min。检测方法是二极管阵列(DAD)或蒸发型光散射(ELSD)以及正离子电喷雾电离。MS范围为100-1000Da。溶剂是梯度的水和乙腈，两者都含有改性剂(典型地0.01-0.04％)，例如三氟乙酸或碳酸铵。
缩写：
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
ESI 电喷雾电离
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
MeCN或ACN 乙腈
min 分钟
mw 微波
m/z 质量/电荷
PE 石油醚
制备型HPLC 制备型高效液相色谱
rt 室温
Y 产率
可以使用本文方案2中的草案A描述制备本申请化合物的合适的一般途径。
方案2
步骤1涉及胺(i)和芳基二氯化物(ii)之间的SNAr反应，以提供目标氯芳基中间体(iii)。步骤2涉及中间体(iii)与所需硼酸或硼酸盐iv之间的交叉偶联以产生所需式I化合物。胺i、芳基二氯化物ii和硼酸或硼酸盐iv可商购获得或在化学文献中已知，除非另有说明。
也使用本文方案3中的草案B描述制备本申请化合物的合适的一般途径。
方案3
步骤1涉及用格氏试剂(Grignard reagent)打开可商购获得的3,4-吡啶二羧酸酐vi以获得羧酸vii。步骤2的特征为氯化，然后与肼缩合以提供哒嗪醇viii。然后步骤3涉及另一氯化以提供关键中间体ix，其转而可作为与胺(i)的SNAr反应参与步骤4，以形成氮杂酞嗪x。然后步骤5的特征为甲基醚脱保护，然后提供式I化合物。
实施例1.(S)-1-(4-氯苯基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(化合物1)和(S)-4-(4-氯苯基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺(化合物2)的合成
步骤1.(S)-1-氯-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和(S)-4-氯-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[4,3-d]哒嗪-1-胺的合成
向8mL微波管中加入1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(250mg，1.25mmol，1.00当量)、1-[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺(152mg，1.50mmol，1.20当量)、Na2CO3(397mg，3.75mmol，3.00当量)和DMF(2ml)。最终反应混合物在130℃用微波辐射照射30min。通过LCMS监测反应进程。然后通过加入20mL水淬灭反应。所得溶液用3×15mL乙酸乙酯萃取。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过用PE/EA(1:9)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状的(S)-1-氯-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和(S)-4-氯-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[4,3-d]哒嗪-1-胺(150mg，45％，两种异构体的混合物)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.54min，m/z＝265.0[M+1]+。
步骤2.(S)-1-(4-氯苯基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(化合物1)和(S)-4-(4-氯苯基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺(化合物2)的合成
向用惰性氮气气氛吹扫和维持的8mL微波管中放入(S)-1-氯-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和(S)-4-氯-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[4,3-d]哒嗪-1-胺的混合物(150mg，0.56mmol，1.00当量)、对-氯-苯硼酸(106mg，0.68mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(82.9mg，0.11mmol，0.20当量)、Na2CO3(180mg，1.70mmol，3.00当量)、二噁烷(2.0mL，23.61mmol，41.7当量)和H2O(0.4mL，22.20mmol，39.2当量)。所得溶液在油浴中在80℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。所得溶液用3×5mL乙酸乙酯萃取，并且所得混合物在真空下浓缩。残余物通过用PE/EA(1:5)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的(S)-1-(4-氯苯基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和(S)-4-(4-氯苯基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶并[4,3-d]哒嗪-1-胺(160mg，两种异构体的混合物)。粗产物(160mg，纯度＝83.23％)通过制备型HPLC用以下条件纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))，柱：XBridge Prep OBD C18，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：25％ B至42％ B，在8min内；波长：254/220nm。这得到呈灰白色固体的化合物1(53.3mg，27％)和呈灰白色固体的化合物2(5.6mg，7.3％)。化合物1：LCMS(ES,m/z):RT＝0.66min，m/z＝341.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(d,J＝1.0Hz,1H),8.92(d,J＝5.7Hz,1H),8.21(t,J1＝J2＝5.7Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.66-7.59(m,3H),4.28-4.25(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.80-3.63(m,3H),2.02-1.97(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.71-1.66(m,1H)。化合物2：LCMS(ES,m/z):RT＝0.65min,m/z＝341.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.01(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(t,J1＝J1＝5.7Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.67-7.60(m,2H),4.31-4.20(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.77-3.61(m,3H),2.07-1.77(m,3H),1.74-1.61(m,1H)。
实施例2.(R)-1-(4-氯苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(化合物3)和(R)-4-(4-氯苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(化合物4)的合成
步骤1：(R)-1-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪和(R)-4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]哒嗪的合成
向50mL的3颈圆底烧瓶中放入(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(61.3mg，0.60mmol，0.80当量)、DMF(1.5mL，19.38mmol，25.9当量)和NaH(36.0mg，1.50mmol，2.00当量，60％于矿物油中)。所得混合物在0℃搅拌1h。随后在0℃逐份加入1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(150mg，0.75mmol，1.00当量)。所得溶液在25℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。然后通过加入5mL水淬灭反应。所得溶液用3×5mL乙酸乙酯萃取。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈浅黄色油状的(R)-1-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪和(R)-4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]哒嗪(160mg，80％，两种异构体的混合物)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.60min，m/z＝266[M+1]+。
步骤2：(R)-1-(4-氯苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(化合物3)和(R)-4-(4-氯苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(化合物4)的合成
在25℃，向10mL密封管中加入(R)-1-氯-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪和(R)-4-氯-1-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]哒嗪(150mg，0.56mmol，1.00当量)、对-氯-苯硼酸(106mg，0.67mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(82.6mg，0.11mmol，0.20当量)、Na2CO3(119mg，1.13mmol，2.00当量)、二噁烷(1.5mL，17.7mmol，31.4当量)和H2O(0.3mL，16.7mmol，29.5当量)。所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。所得溶液用3×5mL乙酸乙酯萃取。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过用PE/EA(1:3)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈浅黄色油状的(R)-1-(4-氯苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-d]哒嗪和(R)-4-(4-氯苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]哒嗪(150mg，纯度＝78.30％，两种异构体的混合物)。粗产物(150mg，纯度＝78.30％)通过制备型HPLC用以下条件纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge ShieldRP18 OBD，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/LNH4HCO3)和ACN(保持35％ ACN，在12min内)；检测器，UV254/220nm。这得到呈白色固体的化合物3(3.3mg，12％)和呈白色固体的化合物4(75.8mg，39％)。化合物3：LCMS(ES,m/z):RT＝1.57min，m/z＝342[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝1.0Hz,1H),9.08(d,J＝5.7Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.73-7.66(m,2H),4.69-4.59(m,2H),4.42-4.39(m,1H),4.01-3.86(m,1H),3.80-3.71(m,1H),2.19-2.06(m,1H),2.06-1.79(m,3H)。化合物4：LCMS(ES,m/z):RT＝1.04min，m/z＝342[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63-9.30(m,1H),9.13-9.07(m,1H),8.12-7.77(m,3H),7.76-7.74(m,1H),7.72-7.66(m,1H),4.76-4.58(m,2H),4.42-4.37(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.79-3.71(m,1H),2.12-2.08(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.94-1.82(m,2H)。
实施例3.5-氯-2-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物82)
步骤1：1-({1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇的合成
在室温，向20mL密封管中加入1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(1.00g，5.00mmol，1.00当量)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.42g，4.75mmol，0.95当量)、DMF(10.00mL)和Na2CO3(1.59g，15.00mmol，3.00当量)。最终反应混合物在130℃微波照射30min。反应平行进行两百次。然后收集所有反应溶液并过滤以去除无机盐。然后将滤液在减压下浓缩至160～200mL。残余物稀释在DCM(200mL)中并在超声波浴中振摇10min(深棕色固体在溶液中沉淀)，然后加入石油醚(200mL)。搅拌20min后，所得混合物用另一份石油醚(80mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，然后滤饼用水(2x 60mL)洗涤。收集固体并在真空下干燥。(如果通过LC-MS和H-NMR仍检测到非所需的区域异构体，则所述固体将再次溶解在DMF中并重复上述后处理程序)。这得到呈黄色固体的1-({1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇(103.0g，产率：40％)。LCMS(LCMS,ESI)：RT＝0.83min,m/z＝253.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(d,J＝1.0Hz,1H),9.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(t,J＝6.0Hz,1H),7.93-7.77(m,1H),4.82(s,1H),3.64(d,J＝5.9Hz,2H),1.19(s,6H)。
步骤2：5-氯-2-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物82)的合成
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在室温向1-({1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇(500mg，1.98mmol，1.00当量)和4-氯-2-羟基苯基硼酸(375mg，2.176mmol，1.10当量)于二噁烷和H2O(5:1，8mL)中的搅拌溶液中以多份加入Pd(dppf)Cl2(275mg，0.376mmol，0.19当量)和Na2CO3(426mg，4.019mmol，2.03当量)。所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌1h。残余物通过反向快速色谱法利用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相，MeOH水溶液，30％梯度，在10min内；检测器，UV 254nm，得到粗产物。然后粗产物通过制备型HPLC利用以下条件纯化(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：DCM:EtOH＝9:1--HPLC；流速：25mL/min；梯度：55％ B至55％ B，在13min内，55％ B；波长：254nm；RT1(min)：11.5；得到呈黄色固体的5-氯-2-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1基}苯酚(118.7mg,17.38％)。LCMS(ES,m/z):m/z＝345.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.80(d,J＝1.0Hz,1H),8.87(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(t,J＝5.9Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),7.03(d,J＝7.7Hz,2H),5.07(s,1H),3.70(d,J＝5.8Hz,2H),1.23(s,6H)。
实施例4.5-氯-2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物83)的合成
步骤1：1-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和4-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[4,3-d]哒嗪-1-胺的合成
向8mL微波密封管中加入1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(200mg，1.00mmol，1.00当量)、2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(103mg，1.00mmol，1.00当量)、Na2CO3(318mg，3.00mmol，3.00当量)和DMF(3.00mL)。最终反应混合物在130℃用微波辐射照射0.5h。可通过LCMS检测到所需产物。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的1-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺和4-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[4,3-d]哒嗪-1-胺(180.0mg，产率＝67.5％，两种异构体的混合物)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.61min，m/z＝267[M+1]+。
步骤2：5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚(化合物83)的合成
向8mL密封管中加入1-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(140mg，0.52mmol，1.00当量)、4-氯-2-羟基苯基硼酸(181mg，1.05mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(76.8mg，0.10mmol，0.20当量)、Na2CO3(167mg，1.57mmol，3.00当量)、二噁烷(2.00mL)和H2O(0.30mL)。所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2h。可通过LCMS检测到所需产物。所得混合物用EA(3x 5mL)萃取。合并的有机层用水(3x 5mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。所得混合物在真空下浓缩。残余物通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状的5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚和5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚(68.0mg，纯度＝85.00％，两种异构体的混合物)。粗产物(68.0mg，纯度＝85.00％，两种异构体的混合物)通过制备型HPLC用以下条件纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(35％ACN上升至45％，在8min内)；检测器，UV254nm。这得到呈黄色固体的5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚(28.1mg，产率＝14.9％)和呈黄绿色固体的5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚(4.00mg，产率＝2.12％)。
5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物83)
LCMS(ES,m/z):RT＝0.65min，m/z＝359[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.82(s,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.04-7.02(m,2H),3.80(d,J＝6Hz,2H),3.23(s,3H),1.24(s,6H)。
5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基}苯酚
LCMS(ES,m/z):RT＝1.23min，m/z＝359[M+1]+。1H NMR(400
MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.93(d,J＝5.6Hz,1H),8.85(s,1H),8.36(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.06-7.04(m,2H),3.77(d,J＝6Hz,2H),3.22(s,3H),1.23(s,6H)。
实施例5.5-氯-2-[4-({[(1S)-3,3-二氟环戊基]甲基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚(化合物91)
步骤1：1-氯-N-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺
向20mL压力罐反应器中加入1-(3,3-二氟环戊基)甲胺(300mg，2.22mmol，1.00当量)、1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(444mg，2.22mmol，1.00当量)、Na2CO3(707mg，6.66mmol，3.00当量)、DMF(6.00mL)。所得混合物在130℃用微波辐射照射30min。通过LCMS监测反应进程。过滤所得混合物，滤饼用EtOAc(3x 5mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC利用以下条件纯化：柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：40％ B至55％ B，在10min内，55％B；波长：254nm；RT1(min)：9。这得到呈黄色固体的1-氯-N-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(150mg，产率＝22.62％)。LCMS:(ES,m/z):RT＝0.791min，m/z＝299.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.23(t,J＝5.5Hz,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,1H),3.61-3.57(m,5.6Hz,2H),2.71-2.63(m,1H),2.46-1.75(m,5H),1.65-1.55(m,1H)。
步骤2：5-氯-2-[4-({[(1S)-3,3-二氟环戊基]甲基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚(化合物91)
向8mL小瓶中加入1-氯-N-[(3,3-二氟环戊基)甲基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(100mg，0.33mmol，1.00当量)、4-氯-2-羟基苯基硼酸(69.2mg，0.40mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(73.5mg，0.10mmol，0.30当量)、二噁烷(0.50mL)、Na2CO3(106.44mg，1.00mmol，3.00当量)、H2O(0.10mL)。所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2h。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到1-氯-N-((3,3-二氟环戊基)甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺(105mg，纯度＝92％，两种异构体的混合物)。混合物产物(105mg)通过手性制备型HPLC利用以下条件纯化：柱：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％ FA)--HPLC，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：15％ B至15％ B，在21min内；波长：220/254nm；RT1(min)：13.98；RT2(min)：17.41；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；注入体积：0.5mL；运行次数：4。这得到呈黄色固体的5-氯-2-[4-({[(1S)-3,3-二氟环戊基]甲基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚(26.10mg，产率＝19.17％)和呈黄色固体的5-氯-2-[4-({[(1R)-3,3-二氟环戊基]甲基}氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚(14.00mg，产率＝10.69％)。
第一洗脱峰(化合物91)：
LCMS:(ES,m/z):RT＝1.09min，m/z＝391.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.74(s,1H),8.86(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.08-7.00(m,2H),3.67-3.31(m,2H),2.75-2.67(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.24-1.95(m,4H),1.66-1.61(m,1H)。
第二洗脱峰：
LCMS:(ES,m/z):RT＝1.09min，m/z＝391.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.73(s,1H),8.86(d,J＝5.6Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.03(d,J＝7.3Hz,2H),3.73-3.58(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.46-2.29(m,1H),2.29-1.81(m,4H),1.66-1.61(m,1H)。
类似地，化合物94、97、100和105的立体化学是任意指定的。
实施例6.5-氯-2-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物95)
步骤1：(1S,2S)-2-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)环戊-1-醇的合成
在氮气气氛下在-78℃，向呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(30.0g，201.20mmol，1.00当量)和四氢呋喃(300mL)的搅拌的溶液中，滴加溴化(4-氯-2-甲氧基苯基)镁(0.5M在THF中)(241mL，120mmol，0.60当量)。所得混合物在氮气气氛下在25℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。通过在0℃加入水(150mL)来淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3x50mL)洗涤。这得到呈浅棕色固体的4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-甲酸(20g，产率＝34.08％)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.662min，m/z＝292.0[M+1]+。
步骤2：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇的合成
向250mL圆底烧瓶中加入4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-甲酸(5.00g，17.1mmol，1.00当量)和SOCl2(50mL)。所得混合物在70℃搅拌2h。通过TLC监测反应。反应完成后，所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM(50mL)中并在0℃将其加入NH2NH2.H2O(3.43g，68.6mmol，4.00当量)、MeOH(50mL)的溶液中。所得混合物在油浴中在70℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。通过过滤收集沉淀的固体。粗产物(4g，纯度＝90％)通过制备型HPLC用以下条件纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(保持39％ ACN，在17min内)；检测器，UV254/220nm。这得到呈灰白色固体的1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(2.0g，产率＝40.6％)。LCMS:(ES,m/z):RT＝0.723min，m/z＝288.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.50(s,1H),8.94(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),3.75(s,3H)。
步骤3：4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪的合成
向250mL圆底烧瓶中加入1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-醇(2.5g，8.69mmol，1.00当量)和POCl3(40mL)、吡啶(4mL)。所得混合物在100℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。在0℃用500ml碳酸氢钠(水溶液)和500ml的EtOAc淬灭反应。所得混合物用EtOAc(3x500 mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。这得到呈棕色固体的4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(1.5g，产率＝56.38％)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.845min，m/z＝306.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84-9.68(m,1H),9.12(d,J＝5.7Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),3.74(s,3H)。
步骤4：(1S,2S)-2-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)环戊-1-醇的合成
在室温，向8mL微波管中加入4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(90mg，0.29mmol，1.00当量)、(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇(44.6mg，0.44mmol，1.50当量)、Na2CO3(93.5mg，0.88mmol，3.00当量)和2mL的NMP，最终反应混合物在60℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应混合物不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ES,m/z):RT＝0.629min，m/z＝371[M+1]+。
步骤5：5-氯-2-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(化合物95)的合成
在室温，向来自VTT-2772-1的反应混合物加入乙硫醇钠(371.80mg，4.43mmol，15.00当量)。最终反应混合物在120℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。反应用20ml水淬灭，用DCM(3x20ml)萃取，浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，条件为：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：26％ B至46％ B，在8min内，46％ B；波长：254nm；RT1(min)：6.5；得到呈灰白色固体的5-氯-2-(4-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚)(44.2mg，产率＝42％)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.598min，m/z＝357[M+1]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),4.42-4.34(m,1H),4.27-4.21(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.80-1.70(m,1H)。
实施例7.5-氯-2-(4-{[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物99)
步骤1：1-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-甲基丙-2-醇的合成
在室温，向40mL小瓶中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(2.00g，22.43mmol，1.00当量)、PMBCl(17.57g，112.18mmol，5.00当量)、TEA(11.35g，112.18mmol，5.00当量)和DMF(20mL)。所得混合物在室温搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。用水30ml淬灭并用DCM(30mlx3)萃取后，有机层在真空下浓缩，残余物通过反向快速色谱法利用以下条件纯化：柱，C18；流动相，MeCN/水，0％至100％梯度，在30min内；检测器，UV 254nm。这得到呈棕色油的1-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(2.9g，产率：39.23％)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.758min，m/z＝330.0[M+1]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.38-7.17(m,4H),6.88(d,J＝8.2Hz,4H),4.07(q,J＝7.1Hz,1H),3.73(d,J＝5.9Hz,9H),2.57(s,2H),1.09(s,6H)。
步骤2：[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]双[(4-甲氧基苯基)甲基]胺)的合成
在0℃向100mL的3颈圆底烧瓶中加入1-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(500mg，1.51mmol，1.00当量)、THF(15mL)、KH(30％)(1.00g，7.55mmol，5.00当量)。所得混合物在0℃搅拌30min。然后在0℃加入CD3I(660mg，4.55mmol，3.00当量)的THF(15mL)溶液。所得混合物在室温搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。反应用50mL的NH4Cl(水溶液)淬灭，所得混合物用EtOEt(3x 50mL)萃取。合并的有机层用NaCl(水溶液)(2x50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过反向快速色谱法利用以下条件纯化：柱，C18；流动相，MeCN/水，0％至100％梯度，在30min内；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油的[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]双[(4-甲氧基苯基)甲基]胺)(400mg，产率＝76.04％)。LCMS(ES,m/z):RT＝0.812min，m/z＝357.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.31-7.18(m,4H),6.95-6.79(m,4H),3.79(s,6H),3.56(s,4H),2.45(s,2H),1.06(s,6H)。
步骤3：2-(d3)甲氧基-2-甲基丙-1-胺的合成
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在室温，向250mL圆底烧瓶中加入[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]双[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(1.00g，2.88mmol，1.00当量)、Pd/C(154mg，1.44mmol，0.50当量)和MeOH(100mL)。所得混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。在此溶液中加入5mL的HCl(2M)，然后反应混合物在室温搅拌30min。过滤所得混合物，滤饼用MeOH(3x10mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。这得到呈红色固体的2-(d3)甲氧基-2-甲基丙-1-胺(200mg，产率＝48.90％)。LCMS:(ES,m/z):RT＝0.268min，m/z＝107.0[M+H]+。
步骤4：1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺的合成
在室温，向20mL小瓶中加入2-(d3)甲氧基-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(104mg，0.98mmol，2.00当量)、4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪(150mg，0.49mmol，1.00当量)、Na2CO3(259mg，2.45mmol，5.00当量)和DMSO(3mL)。所得混合物在80℃搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。所得混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS110：(ES,m/z):RT＝0.828min，m/z＝376.0[M+1]+。
步骤5：5-氯-2-(4-{[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(化合物99)的合成
在室温，向添加有来自VTT-2628-4的反应混合物的50mL圆底烧瓶中加入乙硫醇钠(179mg，2.13mmol，10.00当量)和DMSO(4mL)。所得混合物在120℃搅拌1h。通过LCMS监测反应进程。过滤所得混合物，滤饼用MeOH(3x 10mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。粗产物(80mg，纯度＝60％)通过制备型HPLC用以下条件纯化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge PrepOBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(20％ ACN上升至70％，在8min内)；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的5-氯-2-(4-{[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]氨基}吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚(24.8mg，产率＝32.20％)。LCMS:(ES,m/z):RT＝1.266min，m/z＝362.0[M+1]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.68(s,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.42-7.29(m,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,2H),1.34(s,6H)。
化合物合成
根据草案A合成化合物1-82。
根据草案A或B合成化合物82-105。
根据草案A合成化合物106-116、127、129-130和132-136。
根据草案B合成化合物117-126、128和131。
实施例8.1H NMR数据
表2.1H NMR数据
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实施例9.本公开化合物的生物活性
本公开化合物的生物活性是利用本文所述的测定法来确定的。
人PBMC NLRP3测定
试剂：人PBMC(正常)：iXCells目录#10HU-003；RPMI 1640培养基，具有GlutaMAX：ThermoFisher目录#61870127(完全培养基：4.5g/L D-葡萄糖、10％ FBS、100mM NaPyr、1％青霉素/链霉素(Pen/Strep)、10mM HEPES和0.05mM的-巯基乙醇；测定培养基：4.5g/L D-葡萄糖、100mM NaPyr、1％青霉素/链霉素、10mM HEPES和0.05mM的巯基乙醇；96孔V底板：Costar目录#3894；LPS(大肠杆菌O26:B6)：Sigma目录#L2654，在PBS中的5mg/mL原液；ATP：Sigma目录#A6419，制备为在1M HEPES中的250mM原液(调节至pH 7.4)。
人PBMC NLRP3测定：冷冻保存的PBMC在37℃水浴中快速解冻2min。然后细胞以1200RPM离心5min并重悬在约50mL新鲜的RPMI 1640完全培养基中。使用血球计进行计数并调节至2.5x 105个细胞/mL。V形96孔板每孔接种200μL的PMBC(5x 104)，并且随后在37℃和5％ CO2下温育过夜。然后制备含有100ng/ml的LPS的测定培养基。然后PBMC以1,200RPM离心5min，吸出含有血清的培养基，并立即加入150μL//孔的测定培养基+LPS。在未处理的对照孔中加入没有LPS的测定培养基。然后用LPS在37℃和5％ CO2下引导细胞4h。制备在100％ DMSO中的1000X测试化合物的浓度反应曲线(CRC)。然后CRC以1:50稀释在测定培养基中，然后以1:5X进一步稀释在测定培养基中，得到在0.4％ DMSO/测定培养基中的最终4XCRC。然后将50μL/孔的4X测试化合物CRC或媒介物(0.4％DMSO/测定培养基)转移到每个孔中，并且随后在37℃和5％ CO2下温育30min。通过加入4μL 250mM ATP(在没有进一步稀释下使用制备在1M Hepes中的250mM原液)(为了最终浓度为5mM)，在37℃和5％ CO2下刺激细胞1h。然后将板以1200RPM离心5min；并且将50μl所述培养基转移到干净的96孔储存板中以供使用mesoscale平台的细胞因子测量，并储存在-80℃直至分析。当需要在细胞因子板中量化TNFα以确认选择性时，在用LPS引导细胞前30分钟加入化合物。
表A为每个化合物在人PBMC NLRP3测定中的效力指定代码：A、B、C或D。根据代码，A表示IC50值<0.3μM；B表示IC50值≥0.3μM且<0.5μM；C表示IC50值≥0.5μM且<1.0μM；D表示IC50值≥1.0μM。
表A
人全血-NLRP3
将肝素锂涂布管用于从志愿者收集血液。使用每孔90μl，将血液样品分布在96孔板上。通过加入5μl的LPS(O26:B6；Sigma L-2654)，以1μg/ml的最终浓度在加湿温育箱中在37℃和5％ CO2下进行引导4.5小时。在NLRP3活化前30分钟，向每个孔中加入5μl的20X化合物溶液或媒介物(2％ DMSO)，并且在加湿温育箱中在37℃和5％ CO2下在振荡器(450rpm)上温育所述板。然后通过每孔加入3.3μl的31X ATP溶液进行活化。在30分钟刺激结束时，将所述板离心(800g，10min，室温)并将来自每个孔的血浆冷冻在-80℃。根据制造商的说明，使用mesoscalediscovery测定(MSD K151TUK)分析上清液中的IL-1β水平。在获得书面知情同意后，从健康志愿者抽取人全血。
表B为每个化合物在人全血(hWB)NLRP3测定中的效力指定代码：A或B。根据代码，A表示IC50值≤1.0μM；B表示IC50值>1.0μM。
表B
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实施例10.化合物的效力
下表显示，观察到改进的效力。在本公开中注意到，稠合双环吡啶类似物表现出优于单环哒嗪的改善的活性，如PBMC测定中的效力所说明：
表C
此外，还注意到本公开的特定的吡啶并哒嗪区域异构体显示出相对于其他区域异构体的效力改进。在双环结构中引入氮原子也允许与改进的全血效力相关的蛋白质结合：
表D
等同物
本公开的一个或多个实施方案的细节在上面随附描述中阐述。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。本公开的其他特征、目标和优点将从说明书和权利要求书而显而易见。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书中引述的所有专利和出版物都通过引用并入。
前述描述仅出于说明的目的而呈现，并不旨在将本公开限制为所公开的确切形式，而是由其所附权利要求书限制。

Claims (42)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-R4OR5、-NR5R6、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
2.一种式I'化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
3.一种式I”化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
X是N(Ra)、O、S或C(Rb)(Rc)；
Ra是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
Ra与R1环化形成3元至8元杂环烷基；
Rb是氢或C1-C6烷基；
Rc是氢或C1-C6烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基；
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中对于-R4OR5，R4只能是键；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
4.一种式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体，其中：
Y是C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4N(R5)(R6)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)或-R4P(O)(R5)2，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基、-NR5R6、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C6-C10芳基、或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代；
R2是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；
R3是氢、卤基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至9元杂芳基、-R4OR5、-R4SR6、-R4C(O)OR6、-R4C(O)N(R7)(R8)、-R4N(R7)C(O)R8、-R4S(O)tR5、-R4S(O)tN(R7)(R8)、-R4N(R7)S(O)t(R8)、-R4P(O)(R5)2或-R4SF5，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基取代；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是氢、氘、C1-C6烷基、卤基或C1-C6卤代烷基；
R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；
R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基；或
R7和R8与它们所连接的原子一起形成3元至8元杂环烷基；
n是0、1、2、3或4；并且
t是1或2；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中：
X是N(Ra)或O；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Y是3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基、-R4OR5、-R4SR6或-R4SF5取代；
R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)n-(C3-C10环烷基)、-(CH2)n-(3元至8元杂环烷基)、-(CH2)n-(C6-C10芳基)或-(CH2)n-(5元至9元杂芳基)，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个卤基、CN、C1-C6烷基或-R4OR5取代；
R2是氢或任选地被一个或多个卤基取代的C1-C6烷基；
R3是氢或任选地被一个或多个卤基取代的C1-C6烷基；或
R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
R2a是卤基；
R4是键或C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个D取代；并且
n是0、1、2、3或4；
条件为R1不是被吗啉基取代的C2或C4烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是N(Ra)或O。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是NH。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述3元至8元杂环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是哌啶基或苯基，其中所述哌啶基或苯基被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基、氰基或-R4OR5取代。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-C6烷基。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢或C1-C6烷基。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基、C5-C10芳基或5元至9元杂芳基任选地被一个或多个R2a取代。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2a是氢或卤基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的3元至8元杂环烷基。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤基、-R4OR5、任选地被取代的3元至8元杂环烷基、任选地被取代的C5-C10芳基或任选地被取代的5元至9元杂芳基取代的5元至9元杂芳基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是氢或C1-C6烷基。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是氢或C1-C6烷基。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是0、1或2。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1不是
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)或(II-j)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1或表2的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
28.一种调节NLRP3的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1-26中任一项所述的化合物或如权利要求27所述的药物组合物。
29.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1-26中任一项所述的化合物或如权利要求27所述的药物组合物。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或如权利要求27所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗或预防疾病或病症。
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物用于制造供治疗或预防疾病或病症的药剂的用途。
32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病或病症的用途。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是NLRP3相关疾病或病症。
34.如权利要求28-33中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述受试者是人。
35.如权利要求28-34中任一项所述的方法、化合物或用途，其中所述疾病或病症是炎症、自身免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病或病症、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肾病、肝病、眼部疾病、皮肤病、淋巴性疾病、风湿性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、异常性疼痛或NLRP3相关疾病。
36.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述中枢神经系统疾病或病症是帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化。
37.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述肾病是急性肾病、慢性肾病或罕见肾病。
38.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述皮肤病是牛皮癣、化脓性汗腺炎(HS)或特应性皮炎。
39.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述风湿性疾病是皮肌炎、斯蒂尔病或幼年特发性关节炎。
40.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述NLRP3相关疾病是在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中。
41.如权利要求40所述的方法、化合物或用途，其中在已确定NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的受试者中的所述NLRP3相关疾病是隐热蛋白相关自体炎症性综合征。
42.如权利要求35所述的方法、化合物或用途，其中所述隐热蛋白相关自体炎症性综合征是家族性冷因性自体炎症性综合征、Muckle-Wells综合征或新生儿发病的多系统炎症性疾病。
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