JP2024050527A - Ｎｌｒｐ３を阻害するためのピリダジン化合物 - Google Patents

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ステファン・シブラ
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Abstract

【課題】ＮＬＲＰ３の過活性化は、ＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化症及び他の心血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、痛風、ならびに他の多くの自己炎症性疾患を含む多数の炎症性及び変性疾患において重要な役割を果たすことが前臨床的に実証されている。したがって、当該分野では、様々な疾患及び障害を治療するためにＮＬＲＰ３活性を調節するための低分子を開発するのに満たされていない必要性が存在する。【解決手段】本開示は、当該タンパク質によって阻害され、式（Ｉ）を有する疾患及び障害の治療に有用なＮＬＲＰ３の阻害剤に関する。［化１］JPEG2024050527000153.jpg21170【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２１年４月７日に出願された米国仮特許出願第６３／１７１，９３２号、及び２０２１年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第１７／５２８，９２８号の利益を主張し、これらの各々の全内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）タンパク質の阻害剤に関する。本明細書に記載の阻害剤は、ＮＬＲＰ３タンパク質の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用である。具体的には、本発明は、ＮＬＲＰ３を阻害する化合物及び薬学的組成物、当該化合物及び薬学的組成物を使用してＮＬＲＰ３に関連する疾患及び障害を治療する方法、ならびに当該化合物及び組成物を合成する方法に関する。
先天性免疫応答は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）と呼ばれる異なるタイプの受容体によって媒介される。ＰＲＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の存在を認識する。これらの受容体が関与すると、損傷を解決するのに役立つ下流の炎症経路の活性化が引き起こされる。しかしながら、多くの場合、この活性化は、制御不能であり得、疾患をもたらす。
インフラマソームは、先天性免疫応答の重要な構成要素であるＰＲＲのクラスを表す。インフラマソームの活性化は、ＩＬ－１β、ＩＬ－１８を放出し、かつガスダーミンの活性化によって誘導されるパイロトーシスと呼ばれる細胞死の炎症形態を促進する事象のカスケードを引き起こす。パイロトーシスは、サイトカインだけでなく、先天性免疫系及び後天性免疫系の両方のより広範な免疫応答を促進する他の細胞内成分の放出につながる、炎症性細胞死の独特の形態である。したがって、インフラマソーム活性化は、炎症性カスケードの主要な調節である。
ＮＬＲＰ３は、最も特徴付けられるインフラマソームであり、先天性免疫応答及び炎症応答において重要であることが示されている。ＮＬＲＣ４などのいくつかの他のＮＬＲ複合体は、非常に特定の状況下で活性化されるが、ＮＬＲＰ３は、多数の刺激によって活性化され得、細胞内恒常性不均衡のセンサーと見なされるべきである。したがって、その正確な機能は、不可欠である。宿主の免疫防御において役割を果たすことに加えて、ＮＬＲＰ３の異常調節は、多くの炎症性障害の病因に関連している。これらには、ＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得型変異によって引き起こされるクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性疾患、ならびに多くの一般的な神経系疾患及び全身性疾患が含まれる。重要なことに、ＮＬＲＰ３の過活性化は、ＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化症及び他の心血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、痛風、ならびに他の多くの自己炎症性疾患を含む多数の炎症性及び変性疾患において重要な役割を果たすことが前臨床的に実証されている。したがって、当該分野では、様々な疾患及び障害を治療するためにＮＬＲＰ３活性を調節するための低分子を開発するのに満たされていない必要性が存在する。
第１の態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｒ４ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。
本開示の別の態様は、式Ｉ’の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、式Ｉ’’の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、ここで、Ｒ４のみが、－Ｒ４ＯＲ５を含む結合であり得、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ １－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、式ＩＩの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法（例えば、スキーム１、２、及び３に記載の１つ以上のステップを含む方法）によって得られるか、またはそれによって得られる化合物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法において使用するのに適している本明細書に記載の中間体を提供する（例えば、中間体は、実施例１及び２に記載の中間体から選択される）。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療または予防に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患である。
いくつかの実施形態では、中枢神経系の疾患または障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である。
いくつかの実施形態では、腎疾患は、急性腎疾患、慢性腎疾患、またはまれな腎疾患である。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、乾癬、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、またはアトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態では、リウマチ性疾患は、皮膚筋炎、スティル病、または若年性特発性関節炎である。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３において生殖細胞系または体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患は、クリオピリン関連自己炎症症候群である。
いくつかの実施形態では、クリオピリン関連自己炎症症候群は、家族性寒冷自己炎症症候群、マックルウェルズ症候群、または新生児発症多系統炎症性疾患である。
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の１つ以上のステップを含む、化合物を調製する方法を提供する。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈が別段明らかに示さない限り、複数を含む。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料は、本開示の実施または試験で使用され得るが、適切な方法及び材料が、以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用される参考文献は、特許請求される発明の先行技術であることは認められない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。更に、材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図されていない。本明細書に開示される化合物の化学構造と名称の間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
本開示は、ＮＬＲＰ３活性を阻害し得、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である、ピリダジン及びフタラジン誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、並びにＮＬＲＰ３が関与する疾患、例えば、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主病、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
定義
別段明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６直鎖（直鎖）飽和脂肪族炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基を含むことが意図されている。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、またはｎ－ヘキシルなどであるが、これらに限定されない、１～６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。いくつかの実施形態では、直鎖または分岐アルキルは、６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１－Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３－Ｃ６）、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは、４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つ以上の炭素上で１個以上の水素原子を置き換える指定の置換基を有するアルキルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及び尿素を含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、長さが類似している不飽和脂肪族基、及び上記のアルキルへの可能な置換を含むが、少なくとも１つの二重結合を含有するものを含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、及び分岐鎖アルケニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２－Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３－Ｃ６）。「Ｃ２－Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３－Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つ以上の炭化水素骨格炭素原子上で、１個以上の水素原子を置き換える指定の置換基を有するアルケニルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及び尿素を含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、長さが類似している不飽和脂肪族基、及び上記のアルキルへの可能な置換を含むが、少なくとも１つの三重結合を含有するものを含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、及び分岐鎖アルキニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２－Ｃ６、分岐鎖についてはＣ３－Ｃ６）。「Ｃ２－Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３－Ｃ６」という用語は、３～６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ２－Ｃ６アルケニレンリンカー」または「Ｃ２－Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６鎖（直鎖または分岐鎖）の二価の不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つ以上の炭化水素骨格炭素原子上で、１個以上の水素原子を置き換える指定の置換基を有するアルキニルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及び尿素を含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含むことができる。
他の任意に置換された部分（任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど）は、非置換部分及び指定の置換基のうちの１つ以上を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルとしては、２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジニル及び２，２，６，６－テトラメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジニルなどの１つ以上のアルキル基で置換されたものが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、ニトリルラジカル（例えば、－ＣＮ）を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ１０、またはＣ３－Ｃ８）を有する飽和または部分的に不飽和の炭化水素単環式または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキル中の環のうちの１つのみが非芳香族である必要がある。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３～８員の単環式または二環式、７～１２員の二環式（縮合、架橋、もしくはスピロ環）、または１１～１４員の三環式系（縮合、架橋、もしくはスピロ環）を指し、別段特定されない限り、１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）、例えば、１個または１～２個または１～３個または１～４個または１～５個または１～６個のヘテロ原子、または例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のヘテロ原子を有し、独立して、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロシクロアルキル中の環のうちの１つのみが非芳香族である必要がある（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル）。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上の炭素もしくはヘテロ原子上で１個以上の水素原子を置き換える指定の置換基を有する非置換ヘテロシクロアルキルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及び尿素を含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含むことができる。
別段明確に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１～３個の芳香族環を有する環式、芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、単一の点（例えば、ビフェニル）で連結されてもよく、または縮合されてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点において、１つ以上の置換基、例えば、１～５つの置換基によって任意に置換され得る。例示的な置換基としては、－Ｈ、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、それら自体、任意に置換され得る。更に、２つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した飽和または部分的に不飽和の環を有し得る。これらのアリール基の例示的な環系としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
別段明確に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有する、５～２４個の環原子の一価の単環式または多環式芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子はＣである。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有する三環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族ラジカルは、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されている。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリニル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［デ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。更に、２つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書に定義されるヘテロアリール基は、完全不飽和芳香族環、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、または１～３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環と縮合した１つ以上の飽和または部分的に不飽和の環を有し得、飽和または部分的に不飽和の環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される０～４個のヘテロ原子を含み、１つ以上のオキソで任意に置換されている。２つ超の縮合環を含有するヘテロアリール環系において、飽和または部分的に不飽和の環は、本明細書に記載の飽和または部分的に不飽和の環と更に縮合してもよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系としては、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、インドリニル、オキシンドリル、インドリル、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンリル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、８Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３－ｅ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンリ、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－１（２Ｈ）－オンリル、またはベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オリイルが挙げられる。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、１つ以上の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）で、上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及び尿素を含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分で置換され得る。アリール及びヘテロアリール基は、多環式系（例えば、テトラリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルなどのメチレンジオキシフェニル）を形成するように芳香族ではない脂環式または複素環式環と縮合または架橋することもできる。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定の原子上の任意の１個以上の水素原子が、指定の原子の正常な原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらす場合、記載の基からの選択物で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。本明細書で使用される場合、環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。「安定な化合物」及び「安定な構造」は、ＲＭからの有用な純度までの単離及び有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分な堅牢性を有する化合物を示すことを意味する。
置換基への結合が、環内の２つの原子を連結する結合と交差することが示される場合、そのような置換基は、環内の任意の原子に結合することができる。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく列挙される場合、そのような置換基は、そのような式の任意の原子を介して結合され得る。置換基及び／または可変の組み合わせは許容されるが、それは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
任意の可変（例えば、Ｒ）が化合物の任意の成分または式において２回以上発生する場合、各発生におけるその定義は、他の全ての発生におけるその定義とは独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲ部分で置換されていることが示されている場合、その基は、任意に、最大２個のＲ部分で置換されてもよく、各発生時にＲは、Ｒの定義とは独立して選択される。また、置換基及び／または可変の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨまたは－Ｏ－を有する基を含む。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されたハロアルキル」という用語は、１つ以上の炭化水素骨格炭素原子上で、１個以上の水素原子を置き換える指定の置換基を有する非置換ハロアルキルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及び尿素を含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、基、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及び尿素を含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、及びトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示が、本明細書に記載の式のうちのいずれかの化合物の合成のための方法を提供することを理解されたい。本開示はまた、実施例に示されるものと同様に、以下のスキームに従って、本開示の様々な開示された化合物の合成のための詳細な方法も提供する。
本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、または含むものとして記載されている場合、組成物もまた、列挙された成分から本質的になるか、またはそれからなることが企図されることを理解されたい。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、含む、または含むと記載されている場合、プロセスはまた、列挙された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなる。更に、本発明が操作可能である限り、特定のアクションを実行するためのステップまたは順序の順序は重要ではないことが理解されるべきである。更に、２つ以上のステップまたはアクションを同時に行うことができる。
本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発材料を使用することができることが理解されるべきである。プロセスは、一般に、全プロセスの終了時またはプロセスの終了間近に所望の最終化合物を提供するが、特定の場合、化合物をその薬学的に許容される塩に更に変換することが望ましい場合もある。
本開示の化合物は、当業者に既知であるか、または本明細書の教示に照らして当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を用いることによって、市販の出発材料、文献で公知の化合物、または容易に調製可能な中間体を使用して、様々な方法で調製することができることを理解されたい。有機分子の調製ならびに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的なテキストから得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの供給源に限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）（参照により本明細書に組み込まれる）などの古典的なテキストは、当業者に公知の有機合成の有用かつ認識された参照テキストである。
当業者であれば、本明細書に記載の反応配列及び合成スキームの間に、保護基の導入及び除去などの特定のステップの順序が変更され得ることに留意するであろう。当業者は、ある特定の基が、保護基の使用を介して反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の類似の官能基を区別するためにも使用され得る。保護基のリストならびにこれらの基を導入及び除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９で見出され得る。
別段の記載がない限り、治療または予防の方法の任意の説明は、本明細書に記載されるような治療または予防を提供するための化合物の使用を含むことが理解されるべきである。別段の記載がない限り、治療または予防の方法の任意の説明は、そのような状態を治療または予防するための薬剤を調製するための化合物の使用を含むことが更に理解されるべきである。治療または予防には、げっ歯類及び他の疾患モデルを含むヒトまたは非ヒト動物の治療または予防が含まれる。
別段の記載がない限り、治療の方法の任意の説明は、本明細書に記載されるような治療を提供するための化合物の使用を含むことが理解されるべきである。別段の記載がない限り、治療の方法の任意の説明は、そのような状態を治療するための薬剤を調製するための化合物の使用を含むことが更に理解されるべきである。治療には、げっ歯類及び他の疾患モデルを含むヒトまたは非ヒト動物の治療が含まれる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、「それを必要とする対象」という用語と互換性があり、どちらも、疾患を有するか、または疾患を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタであり得る。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患または障害を有すると以前に診断または特定されたことがある対象であり得る。それを必要とする対象はまた、本明細書に開示される疾患または障害に罹患している対象であり得る。あるいは、それを必要とする対象は、一般集団と比較してそのような疾患または障害を発症するリスクが高い対象（すなわち、一般集団と比較してそのような障害を発症する傾向がある対象）であり得る。それを必要とする対象は、本明細書に開示される難治性または抵抗性の疾患または障害（すなわち、治療に応答しないか、またはまだ応答していない本明細書に開示される疾患または障害）を有することができる。対象は、治療開始時に耐性であり得るか、または治療中に耐性になり得る。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、本明細書に開示される疾患または障害に対する全ての既知の有効な治療を受け、失敗した。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、少なくとも１つの事前の治療を受けた。
本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、疾患、状態、もしくは障害と闘う目的で、患者の管理及びケアを説明し、疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症を軽減するため、または疾患、状態、もしくは障害を排除するために、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む。「治療する」という用語はまた、インビトロまたは動物モデルの細胞の処置を含むこともできる。「治療すること」または「治療する」への言及が、状態の確立された症状の緩和を含むことを理解されたい。したがって、病態、障害、もしくは状態の「治療すること」または「治療」には、以下が含まれる：（１）病態、障害、もしくは状態に罹患しているか、または罹患している可能性があるが、病態、障害、もしくは状態の臨床的または非臨床的症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する病態、障害、もしくは状態の臨床症状の出現を予防するまたは遅延させること、（２）病態、障害、もしくは状態を阻害すること、すなわち、疾患の発症もしくはその再発（維持治療の場合）またはその少なくとも１つの臨床的もしくは非臨床的症状を阻止する、軽減させる、または遅延させること、あるいは（３）疾患を軽減させるまたは弱めること、すなわち、病態、障害、もしくは状態、またはその臨床的もしくは非臨床的症状の少なくとも１つの退行を引き起こすこと。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形体、もしくは溶媒和物は、関連する疾患、状態、もしくは障害を予防するために、またはそのような目的のために好適な候補を同定するために使用することができるか、または使用され得ることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、または「予防すること（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ａｇａｉｎｓｔ）」という用語は、かかる疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症の発症を低減させるまたは排除することを説明する。
当業者は、本明細書で論じられる既知の技法または同等の技法の詳細な説明のために一般的な参照テキストを参照し得ることを理解されたい。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。これらのテキストは、もちろん、本開示の態様を作製または使用する際に参照することもできる。
本開示はまた、本明細書に記載の任意の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物を提供することも理解されたい。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態で本開示の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、薬学的組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器における単一ポンプ、またはバイアルを含む、様々な形態のうちのいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分（例えば、開示される化合物またはその塩、水和物、溶媒和物、または異性体の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の治療に従って変動する。当業者であれば、患者の年齢及び状態に応じて投与量に対して通例の変更を行うことが必要な場合があることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入性、頬側、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合ったと同程度の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、及び／または剤形を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全であり、無毒性であり、生物学的にもそうでなければ望ましくないものではない薬学的組成物の調製に有用であり、獣医学的使用ならびにヒト薬学的使用に許容される賦形剤を含む賦形剤を意味する。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び１つを超えるそのような賦形剤の両方を含む。
本開示の薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化されることを理解されたい。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、摂取）、吸入、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；アセテート、シトレート、またはホスフェートなどの緩衝液、及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度の調整のための薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアル内に封入することができる。
本開示の化合物または薬学的組成物は、化学療法治療のために現在使用されている周知の方法の多くにおいて、対象に投与することができることが理解されるべきである。例えば、本開示の化合物は、血流もしくは体腔に注入するか、または経口投与するか、またはパッチを用いて皮膚を通じて塗布し得る。選択される用量は、効果的な治療となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状（例えば、本明細書に開示される疾患または障害）及び患者の健康の状態は、好ましくは治療中及び治療後の相当期間にわたって詳細にモニタリングすべきである。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは状態を治療、緩和、もしくは予防するため、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すための医薬剤の量を指す。効果は、当該技術分野で知られている任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、大きさ、及び健康；その状態の性質及び程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法に応じて異なる。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能及び判断の範囲内にある通常の実験によって決定することができる。
いずれの化合物についても、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタにおいて、最初に推定することができることを理解されたい。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用され得る。次いで、そのような情報は、ヒトにおける投与のための有用な用量及び経路を決定するために使用することができる。治療／予防の有効性及び毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）によって判定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が、好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
投与量及び投与は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供する、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、対象の全般的健康、対象の年齢、体重、及び性別、食生活、投与の時間及び頻度、薬物組み合わせ（複数可）、反応感受性、ならびに療法に対する耐容性／反応が挙げられる。
本開示の活性化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、浮遊、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって、一般に知られている方法で製造してもよい。薬学的組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤及び／または補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化されてもよい。当然のことながら、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射使用に適している薬学的組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）、または滅菌注射液もしくは分散液の即時調製のための分散液及び滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のために、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易にシリンジ操作が可能な程度に流動性であるべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトールなどの多価アルコール、ならびに塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましいだろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによってもたらすことができる。
滅菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、前述の成分の１つまたは組み合わせとともに組み込み、続いて滅菌濾過することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本の分散媒、及び上に列挙されるものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、活性成分に加えて予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を得る。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に封入するか、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物は、流体担体中の化合物が、経口的に適用され、含嗽され、喀出または嚥下される、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製することもできる。薬学的に適合性のある結合剤、及び／またはアジュバント物質は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分のうちのいずれか、または同様の性質の化合物を含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香味剤。
吸入による投与のために、化合物は、好適な推進剤、例えば、二酸化炭素などのガス、またはネブライザーを含有する加圧容器またはディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮的手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与のために、透過されるべきバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与のために、洗剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与のために、活性化合物は、当該技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
活性化合物は、体からの急速な排出に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤とともに調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生体分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明白であろう。材料はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販され得る。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞に標的とするリポソームを含む）はまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に既知の方法に従って調製することができる。
経口組成物または非経口組成物を、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位剤形は、処置されるべき対象に対する一体型用量として好適な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、必要な薬理学的担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された、先に決定された量の活性化合物を含む。本開示の単位剤形の明細は、活性化合物の独特の特性及び達成するべき特定の治療効果によって左右され、それらに直接依存する。
治療適用において、本開示に従って使用される薬学的組成物の投与量は、選択した投与量に影響する他の因子の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、ならびに治療を投与する臨床医または主治医の経験及び判断に応じて変動する。一般に、用量は、本明細書に開示される疾患または障害の症状の遅延、好ましくは退縮をもたらし、かつ好ましくは、疾患または障害の完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。医薬剤の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって認められる、客観的に特定可能な改善を提供する量である。生存及び成長の改善は、退行を示す。本明細書で使用される場合、「用量有効様式」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果を生じる活性化合物の量を指す。
薬学的組成物は、容器、パック、またはディスペンサー内に、投与の説明書とともに含まれ得ることを理解されたい。
塩を更に形成することができる本開示の化合物については、これらの形態の全てもまた、特許請求される開示の範囲内で企図されることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の非毒性塩としては、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、水素酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択される無機及び有機酸に由来するもの、ならびに一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエチルアミン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩、アンモニア塩、アルギニン塩、またはリジン塩である。
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンフォルスルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられたとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基が配位したときに形成される塩も包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、１：１、または１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３であり得ることが理解される。
薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことを理解されたい。
化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、くも膜下腔内、及び非経口的に投与される。一実施形態では、本化合物は、経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療されるべき状態の重症度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。通常の熟練した医師または獣医師は、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。通常の熟練した医師または獣医師は、状態の進行に対抗または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
本開示の開示される化合物の製剤化及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出され得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて薬学的調製物において使用される。好適な薬学的に許容される担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤、ならびに滅菌された水溶液または有機溶液が挙げられる。化合物は、そのような薬学的組成物中に、本明細書に記載の範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するであろう。
別段の指示がない限り、本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比率は、重量によるものである。本開示の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供される実施例は、本開示を実施するのに有用な異なる構成要素及び方法論を示す。これらの実施例は、特許請求される開示を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を識別し、採用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、単純化のために１つの特定の構成で示されてもよい。そのような特定の構成は、本開示を１つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、また、異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物を除くものではないが、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることを理解されたい。
本明細書で引用されている全ての刊行物及び特許文書は、そのような刊行物または文書がそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物及び特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であると認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認するものでもない。本発明は、現在、書面による説明によって説明されているが、当業者は、本発明が様々な実施形態で実践され得ること、及び以下の前述の説明及び実施例が、例示の目的のためであり、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」という語句は、一般的かつ特異的に本明細書に開示される化合物を指す。
本開示の化合物
一態様では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｒ４ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体を提供する。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）またはＯであり、
Ｒａが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されており、
Ｒ２が、水素、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、ハロであり、
Ｒ４が、結合またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
ｎが、０、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉ’）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＲ１が、式Ｉ’に示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉ’’）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＲ１が、式Ｉ’’に示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換された３～８員ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｄ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、３～８員ヘテロシクロアルキル、または５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されたＣ６－Ｃ１０アリールを形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｄ－１）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換された５～９員ヘテロアリールを形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｅ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｆ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｇ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｈ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
各Ｒ２ａが、水素または重水素であり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＮＲ５Ｒ６、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されており、
Ｙが、Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、アリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されており、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５及びＲ６が独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
ｎが、０、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ｊ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ２ａ、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩＩに示す通りに本明細書に記載されており、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、または（ＩＩ）の化合物については、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、またはｔが各々、該当する場合、本明細書に記載の基から選択され得、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、またはｔのうちのいずれかについての本明細書に記載の任意の基が、該当する場合、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、またはｔの残りの部分のうちの１つ以上について本明細書に記載の任意の基と組み合わせられ得ることが理解される。
可変Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃ
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎ（Ｒａ）である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｙは、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｙは、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、１つのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｙは、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちの２つで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｙは、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちの３つで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換された３～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換された５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｙは、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５を有するＣ６－Ｃ１０アリールである。
いくつかの実施形態では、－Ｙは、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５を有するフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。
可変Ｒ２、Ｒ２ａ、及びＲ３
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ２ａで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールは、１つのＲ２ａで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素または重水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子とともに、
を形成する。
可変Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、及びｔ
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｒ４ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＮＲ５Ｒ６、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で任意に置換された－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルは、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５～９員ヘテロアリールであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、結合である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態でＲ８は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、またはＲ７及びＲ８は、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ｔは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１、Ｃ３、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｒ４ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１、Ｃ３、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｒ４ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１、Ｃ３、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルで置換されたＣ１、Ｃ３、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で任意に置換されたＣ１、Ｃ３、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたＣ１、Ｃ３、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルで置換されたＣ４アルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
でもない。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１もしくは表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１もしくは表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１または表２に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物から選択される。

いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１～８１のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１～８１のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１～８１のうちのいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物８２～１０５のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物８２～１０５のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物８２～１０５のうちのいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１０６～１３６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１０６～１３６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１０６～１３６のうちのいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１～４、１４～１５、２７～２８、３１～３２、３４～５４、５８～６０、６２～６５、６７～７１、７３～７４、または７７～１３６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１～４、１４～１５、２７～２８、３１～３２、３４～５４、５８～６０、６２～６５、６７～７１、７３～７４、または７７～１３６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１～４、１４～１５、２７～２８、３１～３２、３４～５４、５８～６０、６２～６５、６７～７１、７３～７４、または７７～１３６のうちのいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物５５～５６、６１、７２、または７５のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物５５～５６、６１、７２、または７５のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物５５～５６、６１、７２、または７５のうちのいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物５、７～１３、１６～２６、２９～３０、または３３のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物５、７～１３、１６～２６、２９～３０、または３３のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物５、７～１３、１６～２６、２９～３０、または３３のうちのいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物６６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物６６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物６６のいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物６、５７、または７６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、もしくは立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物６、５７、または７６のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物６、５７、または７６のうちのいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－（（４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、５－（ジフルオロメチル）－２－（４－（（２－（メトキシ－ｄ３）－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－（（３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、（Ｒ）－２－（４－（（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）－５－メチルフェノール、または（Ｓ）－２－（４－（（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体ではない。
いくつかの実施形態では、本化合物は、（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－（（４，４－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、５－（ジフルオロメチル）－２－（４－（（２－（メトキシ－ｄ３）－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－（（３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、（Ｒ）－２－（４－（（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）－５－メチルフェノール、または（Ｓ）－２－（４－（（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールではない。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１または表２に記載の化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される式の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体である化合物（例えば、同位体で標識された化合物）を提供する。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１もしくは表２に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１もしくは表２に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１もしくは表２に記載の化合物のプロドラッグの同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１または表２に記載の化合物の同位体誘導体である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物のプロドラッグの同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１に記載の化合物の同位体誘導体である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物のうちのいずれか１つの同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物のプロドラッグの同位体誘導体、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表２に記載の化合物の同位体誘導体である。
同位体誘導体は、様々な技術分野で認識される技術のうちのいずれかを使用して調製され得ることを理解されたい。例えば、同位体誘導体は、概して、本明細書に記載のスキーム及び／または実施例に開示される手順を実施することによって、非同位体標識試薬を同位体標識試薬と置き換えることによって調製され得る。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、本明細書に開示される式の化合物のうちのいずれか１つの重水素標識化合物である。
「同位体誘導体」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上の原子が同位体的に濃縮されているか、または標識されている化合物の誘導体を指す。例えば、式（Ｉ）の化合物の同位体誘導体は、式（Ｉ）の対応する化合物と比較して、１つ以上の同位体に対して同位体的に濃縮されるか、またはそれで標識される。いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、２Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、２９Ｓｉ、３１Ｐ、及び３４Ｓから選択される１つ以上の原子に関して濃縮されるか、またはそれで標識される。いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、重水素で標識された化合物である（すなわち、その１つ以上の原子に関して２Ｈで濃縮される）。いくつかの実施形態では、本化合物は、１８Ｆで標識された化合物である。いくつかの実施形態では、本化合物は、１２３Ｉで標識された化合物、１２４Ｉで標識された化合物、１２５Ｉで標識された化合物、１２９Ｉで標識された化合物、１３１Ｉで標識された化合物、１３５Ｉで標識された化合物、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、本化合物は、３３Ｓで標識された化合物、３４Ｓで標識された化合物、３５Ｓで標識された化合物、３６Ｓで標識された化合物、またはそれらの任意の組み合わせである。
１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３２Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び／または３６Ｓで標識された化合物は、様々な技術分野で認識される技術のうちのいずれかを使用して調製され得ることを理解されたい。例えば、重水素標識化合物は、概して、本明細書に記載のスキーム及び／または実施例に開示される手順を実施することによって、非同位体標識試薬を１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３２Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び／または３６Ｓで標識された試薬と置き換えることによって調製され得る。
本発明の化合物、または上記の１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３２Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び３６Ｓ原子（複数可）のうちの１つ以上を含有するその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。更に、同位体（例えば、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３５Ｉ、３２Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、及び／または３６Ｓ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の低減に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。
疑義を避けるために、本明細書において、ある基が「本明細書に記載の」によって限定されている場合、当該基は、最初に見出される最も広範な定義、ならびにその基のための特定の定義の各々及び全てを包含することを理解されたい。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の酸付加塩、例えば、例えば、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸メタンスルホン酸塩、またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容される陽イオンを与える有機塩基を有する塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンを有する塩である。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物及びその任意の薬学的に許容される塩は、立体異性体、立体異性体の混合物、当該化合物の全ての異性体形態の多形体を含むことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合順序または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「エナンチオマー」または時には光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティの個々の鏡像異性体形態を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「キラル中心」という用語は、４つの同一でない置換基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を指す。考慮されるキラル中心に結合している置換基を、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇの順位規則に従って順位付けする。（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３、Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１、Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、その存在が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）周りの回転障害によるものであるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ順位則に従ってその基が分子中の二重結合の同じ側または反対側に位置することを示す、接頭辞シス及びトランスまたはＺ及びＥによる、その名称で区別される。
本開示の化合物が、異なるキラル異性体または幾何異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物がキラル異性体または幾何異性体の形態を有する場合、全ての異性体の形態が本開示の範囲に含まれることが意図されており、化合物の名称は、いかなる異性体の形態も除外しないことも理解されるべきである。全ての異性体が同じレベルの活性を有し得るわけではないことを理解されたい。
本開示で論じられる構造及び他の化合物は、その全てのアトロプ異性体を含むことを理解されたい。全てのアトロプ異性体が同じレベルの活性を有し得るとは限らないことも理解されたい。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の切替えを伴う水素原子の正式な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性が可能な溶液では、互変異性体の化学的平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が、同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）のうちの１つと反応する結果として生じ、グルコースによって示されるような環状（環の外形）形態が得られる。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性体の形態を有する場合、全ての互変異性体の形態が本開示の範囲に含まれることが意図されており、化合物の名称は、いかなる互変異性体の形態も排除しないことも理解されるべきである。ある特定の互変異性体は、他の互変異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることを理解されたい。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が非対称中心を有する場合、例えば、それは、４つの異なる基に結合しており、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－順位則によって、あるいは右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）－異性体として）として示される分子が偏光面を回転する方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてまたはそれらの混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本開示の化合物は、１つ以上の非対称中心を有し得、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－または（Ｓ）－立体異性体として、あるいはそれらの混合物として製造することができる。別段の指定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明または名称は、個々のエナンチオマー及び混合物の両方を、ラセミまたはその他の方式で含むことを意図している。例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形態の分解による、立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の議論を参照されたい）。本開示の化合物のいくつかは、幾何異性体中心（Ｅ－及びＺ－異性体）を有し得る。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全ての光学的、ジアステレオマー及び幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含することを理解されたい。
本明細書に記載の任意の式の化合物は、化合物自体、ならびにそれらの塩、及びそれらの溶媒和物（該当する場合）を含むことを理解されたい。塩は、例えば、本明細書に開示される置換化合物上で、アニオンと正荷電基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファメート、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、及び酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを指す。同様に、塩はまた、本明細書に開示される置換化合物上のカチオンと負荷電基（例えば、カルボン酸塩）との間に形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンまたはジエチルアミンイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書に開示される置換化合物はまた、第４級窒素原子を含有するそれらの塩を含む。
本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得ることを理解されたい。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む溶媒添加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態の溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向を有し、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つの分子との組み合わせによって形成される。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、別のものと構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる（異なる元素の原子による１個の原子の置換、または特定の官能基の存在下での置換、または別の官能基による１つの官能基の置換など）化合物を指す。したがって、類似体は、機能及び外観において類似または同等であるが、参照化合物の構造または起源においては類似または同等ではない化合物である。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の様々な基で置換されている化合物を指す。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの特定の化合物は、例えば、水和形態などの溶媒和形態でも非溶媒和形態でも存在し得ることも理解されたい。好適な薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物などの水和物である。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全てのそのような溶媒和形態を包含することを理解されたい。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの特定の化合物は、多型を示し得、本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全てのそのような形態、またはその混合物を包含することも理解されたい。結晶材料は、Ｘ線粉末回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射率赤外線フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／または固体核磁気共鳴分光法などの従来の技術を使用して分析され得ることが一般に知られている。そのような結晶材料の含水量は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析によって判定され得る。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物は、いくつかの異なる互変異性形態で存在し得、式（Ｉ）の化合物への言及は、全てのそのような形態を含む。疑義を避けるために、化合物がいくつかの互変異性体形態のうちの１つで存在することができ、１つのみが具体的に記載または示されている場合、全ての他の化合物は、それにもかかわらず、式（Ｉ）によって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エニチオール、及びニトロ／アシ－ニトロなどの場合、ケト型、エノール型、及びエノラート型が挙げられる。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて本開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本開示の化合物の物理的特性及び／または薬物動態特性を変更するために使用され得る。プロドラッグは、本開示の化合物が、特性修飾基が結合することができる好適な基または置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例としては、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つにおけるエステルまたはアミド基においてインビボで切断可能なアルキルまたはアシル置換基を含有する誘導体が挙げられる。
したがって、本開示は、有機合成によって利用可能となる場合、及びヒトまたは動物体内でのそのプロドラッグの切断を介して利用可能となる場合、本明細書で定義される本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成される本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物、ならびに前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物体内で生成されるかかる化合物を含み、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物は、合成的に生成される化合物または代謝的に生成される化合物であり得る。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性なしに、かつ過度の毒性なしに、ヒトまたは動物体への投与に好適であるとして合理的な医学的判断に基づくものである。様々な形態のプロドラッグが、例えば、以下の文書に記載されている：ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）、ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）、ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）、ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４、及びｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
ヒドロキシ基を有する本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで切断可能なエステルまたはそのエーテルである。ヒドロキシ基を含有する本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物体内で切断されて親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容されるエステル形成基としては、リン酸エステル（ホスホラミド環状エステルを含む）などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基のための更に好適な薬学的に許容されるエステル形成基としては、Ｃ１－Ｃ１０アルカノイル基、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ならびに置換ベンゾイル基及びフェニルアセチル基、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２カルバモイル基、２－ジアルキルアミノアセチル基、及び２－カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、及び４－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容されるエーテル形成基としては、α－アシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル基及びピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで切断可能なそのアミド、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどのＣ１－４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミンまたはジエチルアミンなどの（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２－アミン、２－メトキシエチルアミンなどのＣ１－Ｃ４アルコキシ－Ｃ２－Ｃ４アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミン、ならびにグリシンなどのアミノ酸またはそのエステルで形成されるアミドである。
アミノ基を有する本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで切断可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルカノイル基、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ならびに置換ベンゾイル基及びフェニルアセチル基で形成されたアミドが挙げられる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、及び４－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。
本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物のインビボ効果は、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物の投与後にヒトまたは動物体内に形成された１つ以上の代謝産物によって部分的に及ぼされ得る。本明細書に記載されるように、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって及ぼされ得る。
本出願の化合物を調製するための好適な一般経路は、本明細書のスキーム１及びスキーム１Ａに記載することができる。
本明細書に提示される実施例は、別段の記載がない限り、スキーム１及びスキーム１Ａに提示される一般的な手順に従って合成される。ステップ１は、アミン（ｉ）と二塩化アリール（ｉｉ）との間のＳＮＡｒ反応を含み、標的クロロアリール中間体（ｉｉｉ）を得る。ステップ２は、別段の指示がない限り、中間体（ｉｉｉ）と所望のボロン酸またはボロン酸塩ｉｖとの間の交差カップリングを含み、式Ｉの所望の化合物を生成する。アミンｉ、アリールジクロリドｉｉ、及びボロン酸塩またはボロン酸塩ｉｖは、市販されているか、または化学文献で既知である。
生物学的アッセイ
上記の方法によって設計、選択、及び／または最適化された化合物は、一旦産生されると、化合物が生物学的活性を有するかどうかを判定するために、当業者に既知の様々なアッセイを用いて特徴付けることができる。例えば、分子は、予測される活性、結合活性、及び／または結合特異性を有するかどうかを判定するために、以下に記載されるアッセイを含むが、これらに限定されない、従来のアッセイによって特徴付けることができる。
更に、高スループットスクリーニングは、そのようなアッセイを使用して分析を高速化するために、使用することができる。結果として、当該技術分野で既知の技法を使用して、活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ及び米国特許第５，７６３，２６３号に、高スループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論が、記載されている。高スループットアッセイは、以下に記載されるものを含むがこれらに限定されない、１つ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
様々なインビトロまたはインビボの生物学的アッセイは、本開示の化合物の効果を検出するために好適であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存性アッセイ、及び本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、生物学的アッセイはＰＢＭＣ ＮＬＲＰ３アッセイである。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣ及び細胞を、遠心分離し、培地中に再懸濁した。次いで、細胞計数を実施し、ウェルプレートに播種し、続いてインキュベーションし得る。いくつかの実施形態では、次いで、アッセイ培地を調製し、ＰＢＭＣを遠心分離し、血清含有培地を吸引し得、次いで、アッセイ培地＋ＬＰＳを添加し得る。いくつかの実施形態では、ＬＰＳを含まないアッセイ培地は、対照ウェルに添加され得る。
いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣ ＮＬＲＰ３アッセイの細胞をプライミングし、濃度応答曲線を調製し（例えば、１００％ ＤＭＳＯ中の１０００×試験化合物）、続いてインキュベーションし得る。いくつかの実施形態では、次いで、細胞を刺激し、プレートを遠心分離した後、サイトカイン測定のために（例えば、メソスケールプラットフォームを使用して）きれいなウェル保管プレートに移すことができる。
いくつかの実施形態では、生物学的アッセイは、ヒト全血アッセイである。いくつかの実施形態では、血液は、採取され、プライミングされ得る。いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３活性化が行われ、プレートを遠心分離され得る。いくつかの実施形態では、上清中のＩＬ－１βレベルは、（例えば、製造業者の指示に従ってメソスケール発見アッセイ（ＭＳＤ Ｋ１５１ＴＵＫ）を使用して）分析され得る。
いくつかの実施形態では、生物学的アッセイは、本明細書の実施例に記載される。
薬学的組成物
いくつかの態様では、本開示は、活性成分として本開示の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式の各々の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、表１または表２から選択される少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本開示のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式Ｉ’の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式Ｉ’’の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ａの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｂの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｃの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｄの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｅの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｆの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｇの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｈの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載の式ＩＩ－ｊの化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
本開示の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらの各々は、持続放出または時限放出性製剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルションなどの形態で経口投与するために製剤化することができる。本開示の化合物はまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内または経皮（例えば、パッチ）投与のために製剤化することもでき、これらは全て、医薬品分野の当業者に周知の形態を使用する。
本開示の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であり得る。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な許容される賦形剤としては、溶解性増強剤、キレート剤、防腐剤、張度剤、粘度／懸濁剤、緩衝液、及びｐＨ調節剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
任意の好適な溶解性増強剤を使用することができる。溶解性増強剤の例としては、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ランダムメチル化－β－シクロデキストリン、エチル化－β－シクロデキストリン、トリアセチル－β－シクロデキストリン、ペルアセチル化－β－シクロデキストリン、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシ－３－（トリメチルアンモニオ）プロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、硫酸化β－シクロデキストリン（Ｓ－β－ＣＤ）、マルトシル－β－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分岐β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ランダムメチル化－γ－シクロデキストリン、及びトリメチル－γ－シクロデキストリン、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものなどのシクロデキストリンが挙げられる。
任意の好適なキレート剤を使用することができる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸及びその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、及びエデト酸四ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
任意の好適な保存剤を使用することができる。保存剤の例としては、ベンザルコニウムハロゲン化物（好ましくは塩化ベンザルコニウム）、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、メルチオレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、及びブチル－ｐ－ヒドロキシ安息香酸、及びソルビン酸、ならびにそれらの混合物などの第４級アンモニウム塩からなる群から選択されるものが挙げられる。
水性ビヒクルはまた、張度（浸透圧）を調節するための張度剤を含み得る。張度剤は、グリコール（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなど）、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、及び塩化ナトリウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択することができる。
水性ビヒクルは、粘度／懸濁剤を含有し得る。好適な粘度／懸濁剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００など）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ならびにポリアルケニルエーテルまたはジビニルグリコール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ－例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４Ｐ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４、及びＣａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ）と架橋したアクリル酸ポリマー、ならびにそれらの混合物などの架橋アクリル酸ポリマー（カルボマー）からなる群から選択されるものが挙げられる。
製剤を許容可能なｐＨ（典型的には、約５．０～約９．０、より好ましくは約５．５～約８．５、特に約６．０～約８．５、約７．０～約８．５、約７．２～約７．７、約７．１～約７．９、または約７．５～約８．０のｐＨ範囲）に調整するために、製剤は、ｐＨ変性剤を含有し得る。ｐＨ変性剤は、典型的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び塩酸、ならびにそれらの混合物の群から選択される鉱酸または金属水酸化物塩基であり、好ましくは、水酸化ナトリウム及び／または塩酸である。これらの酸性及び／または塩基性のｐＨ変性剤を添加して、製剤を標的の許容可能なｐＨ範囲に調節する。したがって、酸及び塩基の両方を使用する必要がない場合があり、製剤に応じて、酸または塩基のうちの１つの添加は、混合物を所望のｐＨ範囲にするのに十分であり得る。
水性ビヒクルはまた、ｐＨを安定させるための緩衝剤を含有し得る。使用される場合、緩衝液は、リン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムなど）、ホウ酸緩衝液（ホウ酸、または四ホウ酸二ナトリウムを含むその塩など）、クエン酸緩衝液（クエン酸、またはクエン酸ナトリウムを含むその塩など）、及びε－アミノカプロン酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
製剤は、湿潤剤を更に含み得る。適したクラスの湿潤剤としては、ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ヒマシ油のポリエトキシル化エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、オキシエチル化オクチルフェノール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）のポリマー、ステアリン酸ポリオキシル４０、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、スクロース脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に封入するか、または錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物は、流体担体中の化合物が、経口的に適用され、含嗽され、喀出または嚥下される、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製することもできる。薬学的に適合性のある結合剤、及び／またはアジュバント物質は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分のうちのいずれか、または同様の性質の化合物を含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香味剤。
本開示の更なる態様によれば、上記に定義されるように、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
本開示の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末または顆粒、シロップもしくはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微細に分割された粉末もしくは液体エアロゾルとして）、注入による投与（例えば、微細に分割された粉末として）、あるいは非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投与のための無菌水性もしくは油性溶液として、または直腸内投与のための座薬として）に好適な形態であってもよい。
本開示の組成物は、当該技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香料、及び／または保存剤を含有し得る。
治療に使用するための有効量の本開示の化合物は、本明細書で言及されるインフラマソーム関連状態を治療または予防し、その進行を遅らせ、及び／または状態に関連する症状を軽減するのに十分な量である。
治療に使用するための有効量の本開示の化合物は、本明細書で言及されるインフラマソーム関連状態を治療し、その進行を遅らせ、及び／または状態に関連する症状を軽減するのに十分な量である。
式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的のための用量の大きさは、周知の医学原理に従って、状態の性質及び重症度、動物または患者の年齢及び性別、ならびに投与経路に応じて当然変動することになる。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節する方法であって、細胞を有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節する方法であって、細胞を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害する方法であって、細胞を有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害する方法であって、細胞を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示されるＮＬＲＰ３によって阻害される疾患または障害の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示されるＮＬＲＰ３によって阻害される疾患または障害の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、対象に、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＮＬＲＰ３活性が関与する疾患または障害である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患である。
いくつかの態様では、本開示は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを治療または予防する方法であって、対象に、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、対象に、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害する際に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３のアンタゴニストとして（例えば、インビトロまたはインビボで）使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療または予防に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害の治療に使用するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３活性を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３を（例えば、インビトロまたはインビボで）調節するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＮＬＲＰ３を（例えば、インビトロまたはインビボで）阻害するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患または障害を治療するための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示の化合物の有効性は、当該技術分野において記載されるものと同じものを解明する標準的な慣行に従って、業界で許容されるアッセイ／疾患モデルによって決定することができ、現在の一般的な知識において見出される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、関与するＮＬＲＰ３活性に関連する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛症、またはＮＬＲＰ３関連疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、自己免疫疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、感染症である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系の疾患または障害である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、代謝疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、心血管疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、呼吸器疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、腎疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、肝疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、眼疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、皮膚疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、リンパ系疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、リウマチ性疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、心理学的疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、移植片対宿主疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、異痛である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＮＬＲＰ３関連疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患である。
いくつかの実施形態では、中枢神経系の疾患または障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である。
いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、ステロイド抵抗性喘息である。
いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、重度のステロイド抵抗性喘息である。
いくつかの実施形態では、腎疾患は、急性腎疾患、慢性腎疾患、またはまれな腎疾患である。
いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、乾癬、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、またはアトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態では、リウマチ性疾患は、皮膚筋炎、スティル病、または若年性特発性関節炎である。
いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３において生殖細胞系または体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患は、クリオピリン関連自己炎症症候群である。
いくつかの実施形態では、クリオピリン関連自己炎症症候群は、家族性寒冷自己炎症症候群、マックルウェルズ症候群、または新生児発症多系統炎症性疾患である。
投与経路
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、単独療法として単独で投与することができるか、あるいは１つ以上の他の物質及び／または治療に加えて投与することができる。そのような併用治療は、治療の個々の構成要素の同時、連続、または別個の投与によって達成され得る。
例えば、治療有効性は、アジュバントの投与によって強化され得る（すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小限の治療的有用性のみを有し得るが、別の治療剤との併用で、個体への全体的な治療的有用性を増強する）。あるいは、単なる例として、個体によって経験される利益は、治療的有用性も有する別の治療剤（治療レジメンも含む）とともに式（Ｉ）の化合物を投与することによって増大され得る。
本開示の化合物が他の治療剤と組み合わせて投与される場合、本開示の化合物は、他の治療剤と同じ経路を介して投与される必要はなく、異なる物理的及び化学的特性のために、異なる経路によって投与され得る。例えば、本開示の化合物は、その良好な血液レベルを生成及び維持するために経口投与され得、一方、他の治療剤は、静脈内に投与され得る。最初の投与は、当該技術分野で既知の確立されたプロトコルに従って行われ得、次いで、観察された効果に基づいて、投与量、投与様式、及び投与時間は、当業者によって変更され得る。
他の治療薬の特定の選択は、主治医の診断、及び個体の状態の判断、及び適切な治療プロトコルに依存する。本開示のこの態様によれば、前述に定義される本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び別の適切な薬剤を含む、インフラマソーム活性が関与する疾患の治療に使用するための組み合わせが提供される。
本開示の更なる態様によれば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、適切な、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
本開示の上記の薬学的組成物、プロセス、方法、使用、医薬、及び製造の特徴のうちのいずれにおいても、本明細書に記載の本開示の巨大分子の代替的な実施形態のうちのいずれにも適用される。
本開示の化合物、またはこれらの化合物を含む薬学的組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位）にかかわらず、任意の都合の良い投与経路によって対象に投与され得る。
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスターなどによる）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスターなどによる）；鼻腔内（例えば、鼻腔用スプレーによる）；眼内（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、エアロゾルを介した、例えば、口または鼻を介した、例えば、吸入または充填療法による）；直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内による；例えば、皮下または筋肉内へのデポまたはリザーバーの移植によるものが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的実施形態
例示的実施形態１．式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、不在しない、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態２．式（Ｉ’）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、不在しない、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態３．式（Ｉ’’）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ４が、存在しない、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態４．前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、存在しない、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態５．Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態６．Ｘが、Ｎ（Ｒａ）である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態７．Ｘが、ＮＨである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態８．Ｘが、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態９．Ｒａが、Ｈである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１０．Ｒａが、メチルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１１．Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１２．Ｙが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換された３～８員ヘテロシクロアルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１３．Ｙが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたピペリジニルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１４．Ｙが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたＣ５－Ｃ１０アリールである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１５．Ｙが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたフェニルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１６．Ｙが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたフェニルであり、少なくとも１つの置換が、フェニル環のパラ配位で置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１７．Ｙが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で、フェニル環のパラ配位で置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１８．Ｙが、２つのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されたフェニルであり、少なくとも１つの置換が、フェニル環のパラ配位で置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１９．Ｙが、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２０．Ｙが、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２１．Ｙが、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２２．Ｙが、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２３．Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２４．Ｒ２が、水素である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２５．Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２６．Ｒ２が、メチルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２７．Ｒ３が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２８．Ｒ３が、水素である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２９．Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３０．Ｒ３が、メチルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３１．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３２．Ｒ２ａが、水素またはハロである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３３．Ｒ２ａが、水素である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３４．Ｒ２ａが、ハロである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３５．Ｒ２ａが、Ｃｌである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３６．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、
を形成する、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３７．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、
を形成する、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３８．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、
を形成する、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態３９．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、
を形成する、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４０．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、
を形成する、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４１．Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４２．Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４３．Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４４．Ｒ１が、３～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４５．Ｒ１が、５～９員ヘテロアリールであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４６．Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～８員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、任意選択で、１つ以上の－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４７．Ｒ１が、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４８．Ｒ１が、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態４９．Ｒ１が、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５０．Ｒ１が、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５１．Ｒ４が、存在せず、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５２．Ｒ４が、存在しない、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５３．Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５４．Ｒ５が、水素である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５５．Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５６．Ｒ５が、メチルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５７．Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５８．Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態５９．Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態６０．Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成する、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態６１．ｔが、１または２である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態６２．Ｒ１が、
でもない、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態６３．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ａ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されている、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態６４．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成する、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態６５．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換された３～８員ヘテロシクロアルキルを形成する、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態６６．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｄ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、３～８員ヘテロシクロアルキル、または５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されたＣ５－Ｃ１０アリールを形成する、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態６７．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｄ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換された５～９員ヘテロアリールを形成する、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態６８．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｅ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ５－Ｃ１０アリールまたは５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態６９．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｆ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態７０．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｇ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態７１．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｈ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態７２．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態７３．式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－ｊ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５のうちのいずれかの１つ、２つ、または３つで置換されている、例示的実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態７４．前記化合物が、化合物１～８１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体から選択される、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態７５．前記化合物が、表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体から選択される、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態７６．前記化合物が、表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体から選択される、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態７７．例示的実施形態７４～７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
例示的実施形態７８．例示的実施形態７４～７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
例示的実施形態７９．先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物の同位体誘導体。
例示的実施形態８０．先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
例示的実施形態８１．ＮＬＲＰ３関連疾患または障害を治療または予防する方法であって、対象に、少なくとも１つの治療有効量の先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
例示的実施形態８２．ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、対象に、少なくとも１つの治療有効量の先行する例示的実施形態のいずれか１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
例示的実施形態８３．ＮＬＲＰ３関連疾患または障害の治療または予防に使用するための、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態８４．ＮＬＲＰ３関連疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造における、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物の使用。
例示的実施形態８５．前記対象が、ヒトである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態８６．前記ＮＬＲＰ３関連疾患または障害が、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３において生殖細胞系もしくは体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態８７．前記中枢神経系の疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態８８．前記腎疾患が、急性腎疾患、慢性腎疾患、またはまれな腎疾患である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態８９．前記皮膚疾患が、乾癬、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、またはアトピー性皮膚炎である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態９０．前記リウマチ性疾患が、皮膚筋炎、スティル病、または若年性特発性関節炎である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態９１．前記ＮＬＲＰ３において生殖細胞系または体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象におけるＮＬＲＰ３関連疾患が、クリオピリン関連自己炎症症候群である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態９２．前記クリオピリン関連自己炎症症候群が、家族性寒冷自己炎症症候群、マックルウェルズ症候群、または新生児発症多系統炎症性疾患である、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法、化合物、または使用。
例示的実施形態Ａ
例示的実施形態１Ａ．式（ＩＩ－ｈ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
各Ｒ２ａが、水素であり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－Ｒ４ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で置換されており、
Ｙが、Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、前記アリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されており、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５及びＲ６が独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
ｎが、０～４の整数である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態２Ａ．Ｒ１が、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＮＲ４Ｒ５、または－Ｒ４ＯＲ５で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、例示的実施形態１Ａに記載の化合物。
例示的実施形態３Ａ．Ｒ１が、１つ以上のＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、例示的実施形態２Ａに記載の化合物。
例示的実施形態４Ａ．Ｒ４が、結合である、例示的実施形態３Ａに記載の化合物。
例示的実施形態５Ａ．Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、例示的実施形態３Ａに記載の化合物。
例示的実施形態６Ａ．Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）である、例示的実施形態１Ａに記載の化合物。
例示的実施形態７Ａ．ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、例示的実施形態６Ａに記載の化合物。
例示的実施形態８Ａ．ｎが、０または１から選択される整数である、例示的実施形態６Ａに記載の化合物。
例示的実施形態９Ａ．Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）である、例示的実施形態１Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１０Ａ．前記シクロアルキルが、１つ以上のハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、例示的実施形態９Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１１Ａ．Ｙが、Ｃ６－Ｃ１０アリールである、例示的実施形態１Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１２Ａ．Ｙが、フェニルである、例示的実施形態１１Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１３Ａ．前記フェニルが、１つ以上のハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、例示的実施形態１２Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１４Ａ．
から選択される、例示的実施形態１Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１５Ａ．
５－クロロ－２－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
５－クロロ－２－（４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
５－メトキシ－２－（４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
２－（４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール、
（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
（Ｒ）－５－クロロ－２－（４－（（（３－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
５－クロロ－２－（４－（（２－（メトキシ－ｄ３）－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
５－クロロ－２－（４－（（オキサゾール－４－イルメチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、及び
５－クロロ－２－（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノールから選択する、例示的実施形態１４Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１６Ａ．
５－クロロ－２－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
５－メトキシ－２－（４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
（Ｓ）－５－クロロ－２－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、
５－クロロ－２－（４－（（オキサゾール－４－イルメチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール、及び
５－クロロ－２－（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノールから選択する、例示的実施形態１５Ａに記載の化合物。
例示的実施形態１７Ａ．例示的実施形態１Ａに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
例示的実施形態１８Ａ．例示的実施形態１４Ａに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
例示的実施形態１９Ａ．例示的実施形態１５Ａに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
例示的実施形態２０Ａ．例示的実施形態１６Ａに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
例示的実施形態Ｂ
例示的実施形態１Ｂ．式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｒ４ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態２Ｂ．式Ｉ’の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態３Ｂ．式Ｉ’’の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、ここで、Ｒ４のみが、－Ｒ４ＯＲ５を含む結合であり得、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態４Ｂ．式ＩＩの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｔが、１または２であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
例示的実施形態５Ｂ．
Ｘが、Ｎ（Ｒａ）またはＯであり、
Ｒａが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されており、
Ｒ２が、水素、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
Ｒ２ａが、ハロであり、
Ｒ４が、結合またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
ｎが、０、１、２、３、または４であるが、
但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、例示的実施形態１Ｂに記載の化合物。
例示的実施形態６Ｂ．Ｘが、Ｎ（Ｒａ）またはＯである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態７Ｂ．Ｘが、ＮＨである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態８Ｂ．Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態９Ｂ．Ｙが、ピペリジニルまたはフェニルであり、前記ピペリジニルまたはフェニルが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１０Ｂ．Ｙが、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１１Ｂ．Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１２Ｂ．Ｒ３が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１３Ｂ．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１４Ｂ．Ｒ２ａが、水素またはハロである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１５Ｂ．Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、
を形成する、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１６Ｂ．Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１７Ｂ．Ｒ１が、３～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１８Ｂ．Ｒ１が、５～９員ヘテロアリールであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態１９Ｂ．Ｒ１が、
である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２０Ｂ．Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２１Ｂ．Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２２Ｂ．Ｒ６が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２３Ｂ．ｎが、０、１、または２である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２４Ｂ．Ｒ１が、
でもない、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２５Ｂ．本化合物が、式（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、もしくは（ＩＩ－ｊ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２６Ｂ．本化合物が、表１または表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体から選択される、先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
例示的実施形態２７Ｂ．先行する例示的実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
例示的実施形態２８Ｂ．ＮＬＲＰ３を調節する方法であって、対象に、例示的実施形態１Ｂ～２６Ｂのいずれか１つに記載の化合物、または例示的実施形態２７Ｂに記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
例示的実施形態２９Ｂ．疾患または障害を治療または予防する方法であって、対象に、例示的実施形態１Ｂ～２６Ｂのいずれか１つに記載の化合物、または例示的実施形態２７Ｂに記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
例示的実施形態３０Ｂ．疾患または障害の治療または予防に使用するための、例示的実施形態１Ｂ～２６Ｂのいずれか１つに記載の化合物、または例示的実施形態２７Ｂに記載の薬学的組成物。
例示的実施形態３１Ｂ．疾患または障害の治療または予防のための薬剤の製造における、例示的実施形態１Ｂ～２６Ｂのいずれか１つに記載の化合物の使用。
例示的実施形態３２Ｂ．疾患または障害の治療または予防のための、例示的実施形態１Ｂ～２６Ｂのいずれか１つに記載の化合物の使用。
例示的実施形態３３Ｂ．前記疾患または障害が、ＮＬＲＰ３関連疾患または障害である、例示的実施形態２８Ｂ～３２Ｂのいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態３４Ｂ．前記対象が、ヒトである、例示的実施形態２８Ｂ～３３Ｂのいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態３５Ｂ．前記疾患または障害が、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３関連疾患である、例示的実施形態２８Ｂ～３４Ｂのいずれか１つに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態３６Ｂ．前記中枢神経系の前記疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である、例示的実施形態３５Ｂに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態３７Ｂ．前記腎疾患が、急性腎疾患、慢性腎疾患、またはまれな腎疾患である、例示的実施形態３５Ｂに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態３８Ｂ．前記皮膚疾患が、乾癬、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、またはアトピー性皮膚炎である、例示的実施形態３５Ｂに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態３９Ｂ．前記リウマチ性疾患が、皮膚筋炎、スティル病、または若年性特発性関節炎である、例示的実施形態３５Ｂに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態４０Ｂ．前記ＮＬＲＰ３関連疾患が、ＮＬＲＰ３において生殖細胞系または体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象に存在する、例示的実施形態３５Ｂに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態４１Ｂ．前記ＮＬＲＰ３関連疾患が、ＮＬＲＰ３において生殖細胞系または体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象に存在し、クリオピリン関連自己炎症症候群である、例示的実施形態４０Ｂに記載の方法、化合物、または使用。
例示的実施形態４２Ｂ．前記クリオピリン関連自己炎症症候群が、家族性寒冷自己炎症症候群、マックルウェルズ症候群、または新生児発症多系統炎症性疾患である、例示的実施形態３５Ｂに記載の方法、化合物、または使用。
例示的な目的のために、式（Ｉ）の中性化合物を合成し、実施例において試験する。式（Ｉ）の中性化合物は、当該技術分野のルーチン技術を使用して（例えば、エステルをカルボン酸塩に鹸化することによって、またはアミドを加水分解して対応するカルボン酸を形成し、次いでカルボン酸をカルボン酸塩に変換することによって）、化合物の対応する薬学的に許容される塩に変換され得ることを理解されたい。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、記載の通りに４００ＭＨｚで、別段の記載がない限り、３００．３Ｋで記録し、化学シフト（δ）は、百万分の１（ｐｐｍ）で報告される。スペクトルは、８、１６、または３２回のスキャンでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００機器を使用して記録した。
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０を使用して記録した。注入体積は、０．７～８．０μｌであり、流量は、典型的には、０．８または１．２ｍｌ／分であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）または蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）、ならびに正イオンエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００～１０００Ｄａであった。溶媒は、トリフルオロ酢酸または炭酸アンモニウムなどの改質剤（典型的には、０．０１～０．０４％）を含有する水及びアセトニトリルの勾配であった。
本出願の化合物を調製するための好適な一般経路は、本明細書のスキーム２のプロトコルＡを使用して記載することができる。
ステップ１は、アミン（ｉ）と二塩化アリール（ｉｉ）との間のＳＮＡｒ反応を含み、標的クロロアリール中間体（ｉｉｉ）を得る。ステップ２は、別段の指示がない限り、中間体（ｉｉｉ）と所望のボロン酸またはボロン酸塩ｉｖとの間の交差カップリングを含み、式Ｉの所望の化合物を生成する。アミンｉ、アリールジクロリドｉｉ、及びボロン酸塩またはボロン酸塩ｉｖは、市販されているか、または化学文献で既知である。
本出願の化合物を調製するための好適な一般経路はまた、本明細書のスキーム３のプロトコルＢを使用して記載する。
ステップ１は、市販の３，４－ピリジンジカルボン酸無水物ｖｉをグリニャール試薬で開封して、カルボン酸ｖｉｉを得ることを含む。ステップ２は、塩素化、次いでヒドラジンとの縮合を特徴とし、ピリダジノールｖｉｉｉを得る。次いで、ステップ３は、主要な中間体ｉｘを得るための別の塩素化を含み、これは、次に、アミン（ｉ）とのＳＮＡｒ反応としてステップ４に係合して、アザフタラジンｘを形成し得る。次いで、ステップ５は、メチルエーテル脱保護を特徴とし、次いで、式Ｉの化合物を得る。
実施例１．（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（化合物１）及び（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－アミン（化合物２）の合成
ステップ１．（Ｓ）－１－クロロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン及び（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン－１－アミンの合成
８ｍＬのマイクロ波チューブに、１，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－［（２Ｓ）－オキソラン－２－イル］メタンアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。最終反応混合物を、マイクロ波放射で、１３０℃で３０分間照射した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応物を、２０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：９）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として（Ｓ）－１－クロロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン及び（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン－１－アミン（１５０ｍｇ、４５％、２つの異性体の混合物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２．（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（化合物１）及び（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－アミン（化合物２）の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬのマイクロ波チューブに、（Ｓ）－１－クロロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン及び（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｐ－クロロ－ベンゼンボロン酸（１０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（２．０ｍＬ、２３．６１ｍｍｏｌ、４１．７当量）、及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ、３９．２当量）の混合物を入れた。得られた溶液を、油浴中、８０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた溶液を、３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン及び（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン－１－アミン（１６０ｍｇ、２つの異性体の混合物）を得た。粗生成物（１６０ｍｇ、純度＝８３．２３％）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％ Ｂ～４２％ Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ。これにより、オフホワイト色の固体として化合物１（５３．３ｍｇ、２７％）を、オフホワイト色の固体として化合物２（５．６ｍｇ、７．３％）を得た。化合物１：ＬＣＭＳ （ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ１ ＝ Ｊ２ ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９７（ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６６ （ｍ， １Ｈ）．化合物２：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ１ ＝ Ｊ１ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２．（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（化合物３）及び（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（化合物４）の合成
ステップ１：（Ｒ）－１－クロロ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン及び（Ｒ）－４－クロロ－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジンの合成
５０ｍＬの３口丸底フラスコに、（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（６１．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ、２５．９当量）、及びＮａＨ（３６．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱物中６０％）を入れた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて、これに、１，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応物を、５ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として（Ｒ）－１－クロロ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン及び（Ｒ）－４－クロロ－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン（１６０ｍｇ、８０％、２つの異性体の混合物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（化合物３）及び（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（化合物４）の合成
１０ｍＬの密封チューブに、（Ｒ）－１－クロロ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン及び（Ｒ）－４－クロロ－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｐ－クロロ－ベンゼンボロン酸、（１０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジオキサン（１．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、３１．４当量）、及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、２９．５当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた溶液を、３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン及び（Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン（１５０ｍｇ、純度＝７８．３０％、２つの異性体の混合物）を得た。粗生成物（１５０ｍｇ、純度＝７８．３０％）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１２分で３５％のＡＣＮを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、白色固体として化合物３（３．３ｍｇ、１２％）を、白色固体として化合物４（７５．８ｍｇ、３９％）を得た。化合物３：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）．化合物４：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６３－９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ９．１３－９．０７（ｍ， １Ｈ）， ８．１２－７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．６６（ｍ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３．５－クロロ－２－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール（化合物８２）
ステップ１：１－（｛１－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル｝アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールの合成
２０ｍＬの密封チューブに、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の１，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（０．４２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、０．９５当量）、及びＮａ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。最終反応混合物を、１３０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応を、並行して２００回行った。次いで、全ての反応溶液を収集し、濾過して、無機塩を除去した。次いで、濾液を減圧下で１６０～２００ｍＬになるまで濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で希釈し、超音波浴中で１０分間振盪し（暗褐色の固体を溶液中に沈殿させた）、次いで石油エーテル（２００ｍＬ）を添加した。２０分間撹拌した後、得られた混合物を、別の部分の石油エーテル（８０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を、濾過によって収集し、次いで、濾過ケーキを水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、真空下で乾燥させた。（望ましくない位置異性体が依然として、ＬＣ－ＭＳ及びＨ－ＮＭＲによって検出される場合、固体は、ＤＭＦに再び溶解され、上記の作業手順が繰り返された）。これにより、黄色固体として１－（｛１－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル｝アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（１０３．０ｇ、収率：４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：５－クロロ－２－（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール（化合物８２）の合成
ジオキサン及びＨ２Ｏ（５：１、８ｍＬ）中の１－（｛１－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル｝アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－クロロ－２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３７５ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、０．１９当量）及びＮａ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、４．０１９ｍｍｏｌ、２．０３当量）を、室温で一部ずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、１０分で３０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝９：１－ＨＰＬＣ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１３分間で５５％ Ｂ～５５％ Ｂ、５５％ Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．５、５－クロロ－２－｛４－［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール（１１８．７ｍｇ、１７．３８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）： ｍ／ｚ ＝３４５．１０ ［Ｍ ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例４．５－クロロ－２－（４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール（化合物８３）の合成
ステップ１：１－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン及び４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン－１－アミンの合成
８ｍＬのマイクロ波密封チューブに、１，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミン（１０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（３．００ｍＬ）を添加した。最終反応混合物を、マイクロ波放射で、１３０℃で０．５時間照射した。所望の生成物は、ＬＣＭＳによって検出され得た。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン及び４－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリダジン－１－アミン（１８０．０ｍｇ、収率＝６７．５％、２つの異性体の混合物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：５－クロロ－２－｛４－［（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール（化合物８３）の合成
８ｍＬの密封チューブに、１－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－クロロ－２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１８１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（２．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。所望の生成物は、ＬＣＭＳによって検出され得た。得られた混合物を、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として５－クロロ－２－｛４－［（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール及び５－クロロ－２－｛４－［（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール（６８．０ｍｇ、純度＝８５．００％、２つの異性体の混合物）を得た。粗生成物（６８．０ｍｇ、純度＝８５．００％、２つの異性体の混合物）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分で３５％～４５％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、黄色固体として５－クロロ－２－｛４－［（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール（２８．１ｍｇ、収率＝１４．９％）を、黄緑色固体として５－クロロ－２－｛４－［（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール（４．００ｍｇ、収率＝２．１２％）を得た。
５－クロロ－２－｛４－［（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール（化合物８３）
ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２３ （ ｓ， １Ｈ），９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ ，１Ｈ）， ７．６８－７．６５（ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３（ｓ ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．
５－クロロ－２－｛４－［（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル｝フェノール
ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ ，１Ｈ）， ８．８５ （ｓ，１Ｈ），８．３６ （ｓ ，１Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ ，２Ｈ）， ７．０６－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７（ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２（ｓ ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５．５－クロロ－２－［４－（｛［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］メチル｝アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル］フェノール（化合物９１）
ステップ１：１－クロロ－Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン
２０ｍＬの圧力タンク反応器に、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メタンアミン（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（４４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（７０７ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（６．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波放射で、１３０℃で３０分間照射した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４０％ Ｂ～５５％ Ｂ、５５％ Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９。これにより、黄色固体として１－クロロ－Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１５０ｍｇ、収率＝２２．６２％）を得る。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７９１分、ｍ／ｚ ＝２９９．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１－ ３．５７ （ｍ， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ２：５－クロロ－２－［４－（｛［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］メチル｝アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル］フェノール（化合物９１）
８ｍＬのバイアルに、１－クロロ－Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル］ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－クロロ－２－ヒドロキシフェニルボロン酸（６９．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ジオキサン（０．５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０６．４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｈ２Ｏ（０．１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－クロロ－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミン（１０５ｍｇ、純度＝９２％、２つの異性体の混合物）を得た。混合物生成物（１０５ｍｇ）を、以下の条件でキラル－分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分、勾配：２１分で１５％ Ｂ～１５％ Ｂ、波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１３．９８；ＲＴ２（分）：１７．４１；サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．５ｍＬ；測定回数：４。これにより、黄色固体として５－クロロ－２－［４－（｛［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］メチル｝アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル］フェノール（２６．１０ｍｇ、収率＝１９．１７％）を、黄色固体として５－クロロ－２－［４－（｛［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル］メチル｝アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル］フェノール（１４．００ｍｇ、収率＝１０．６９％）を得た。
第１の溶出ピーク（化合物９１）：
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）．
第２の溶出ピーク：
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）．
同様に、化合物９４、９７、１００、及び１０５の立体化学を、任意に割り当てた。
実施例６．５－クロロ－２－（４－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール）（化合物９５）
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オールの合成
フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３－ジオン（３０．０ｇ、２０１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ブロモ（４－クロロ－２－メトキシフェニル）マグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２４１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、０．６０当量）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を、水（１５０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、淡褐色固体として４－（４－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ピリジン－３－カルボン酸（２０ｇ、収率＝３４．０８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６６２分、ｍ／ｚ＝２９２．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－オールの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（４－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ピリジン－３－カルボン酸（５．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３．４３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液中に０℃で添加した。得られた混合物を、油浴中で７０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。沈殿した固体を、濾過によって収集した。粗生成物（４ｇ、純度＝９０％）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１７分で３９％のＡＣＮを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、オフホワイト色の固体として１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－オール（２．０ｇ、収率＝４０．６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７２３分、ｍ／ｚ＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：４－クロロ－１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－オール（２．５ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）、ピリジン（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を、５００ｍＬの重炭酸ナトリウム（水溶液）及び５００ｍＬのＥｔＯＡｃで、０℃でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、褐色固体として４－クロロ－１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（１．５ｇ、収率＝５６．３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８４５分、ｍ／ｚ＝３０６．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８４ － ９．６８ （ｍ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－オールの合成
８ｍＬのマイクロ波チューブに、４－クロロ－１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール（４４．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９３．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２ｍＬのＮＭＰを室温で添加し、最終反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６２９分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：５－クロロ－２－（４－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール）（化合物９５）の合成
ＶＴＴ－２７７２－１からの反応混合物を、（エチルスルファニル）ナトリウム（３７１．８０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１５．００当量）を室温で添加した。最終反応混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を２０ｍｌの水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、濃縮後、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製し、この条件は、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２６％ Ｂ～４６％ Ｂ、４６％ Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．５であり、オフホワイト色の固体として、５－クロロ－２－（４－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール）（４４．２ｍｇ、収率＝４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５９８分、ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．７０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７．５－クロロ－２－（４－｛［２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロピル］アミノ｝ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール（化合物９９）
ステップ１：１－｛ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－２－メチルプロパン－２－オールの合成
４０ｍＬのバイアルに、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（２．００ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＭＢＣｌ（１７．５７ｇ、１１２．１８ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＥＡ（１１．３５ｇ、１１２．１８ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。水３０ｍｌでクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出した後、有機層を真空下で濃縮し、残渣を、以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、褐色油として１－｛ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－２－メチルプロパン－２－オール（２．９ｇ、収率＝３９．２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７５８分、ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：［２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロピル］ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミン）の合成
１００ｍＬの３口丸底フラスコに、１－｛ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－２－メチルプロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＫＨ（３０％）（１．００ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＤ３Ｉ（６６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応物を、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチし、得られた混合物を、ＥｔＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ（水性）（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件で逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、黄色油として［２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロピル］ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミン）（４００ｍｇ、収率＝７６．０４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８１２分、ｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．３１ － ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５ － ６．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ３：２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、［２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロピル］ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミン（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１５４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。５ｍＬのＨＣｌ（２Ｍ）を、この溶液に添加し、次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、赤色固体として２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミン（２００ｍｇ、収率＝４８．９０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．２６８分、ｍ／ｚ＝１０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（メトキシ－ｄ３）－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－４－アミンの合成
２０ｍＬのバイアルに、２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミン酸塩（１０４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－クロロ－１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ１１０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８２８分、ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋１］＋。
ステップ５：５－クロロ－２－（４－｛［２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロピル］アミノ｝ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール（化合物９９）の合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＶＴＴ－２６２８－４からの反応混合物を添加し、（エチルスルファニル）ナトリウム（１７９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ、純度＝６０％を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分で２０％～７０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、黄色固体として５－クロロ－２－（４－｛［２－（ｄ３）メトキシ－２－メチルプロピル］アミノ｝ピリド［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）フェノール（２４．８ｍｇ、収率＝３２．２０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２６６分、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物合成
化合物１～８２を、プロトコルＡに従って合成した。
化合物８２～１０５を、プロトコルＡまたはＢのいずれかに従って合成した。
化合物１０６～１１６、１２７、１２９～１３０、及び１３２～１３６を、プロトコルＡに従って合成した。
化合物１１７～１２６、１２８、及び１３１を、プロトコルＢに従って合成した。
実施例８．１Ｈ ＮＭＲデータ
実施例９．本開示の化合物の生物学的活性
本開示の化合物の生物学的活性は、本明細書に記載のアッセイを使用して決定した。
ヒトＰＢＭＣ ＮＬＲＰ３アッセイ
試薬：ヒトＰＢＭＣ（正常）：ｉＸＣｅｌｌｓカタログ番号１０ＨＵ－００３；ＧｌｕｔａＭＡＸを含むＲＰＭＩ １６４０培地：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号６１８７０１２７（完全培地：４．５ｇ／ＬのＤ－グルコース、１０％ ＦＢＳ、１００ｍＭのＮａＰｙｒ、１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び０．０５ｍＭの（登録商標）－メルカプトエタノール；アッセイ培地：４．５ｇ／ＬのＤ－グルコース、１００ｍＭのＮａＰｙｒ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び０．０５ｍＭのメルカプトエタノール；９６ウェルのＶ底プレート：Ｃｏｓｔａｒカタログ番号３８９４；ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ２６：Ｂ６）：Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ２６５４、ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍＬの保存液、ＡＴＰ：Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ６４１９、１ＭのＨＥＰＥＳ中の２５０ｍＭの保存液中で調製した（ｐＨ７．４に調整した）。
ヒトＰＢＭＣ ＮＬＲＰ３アッセイ：凍結保存したＰＢＭＣを、３７℃の水浴中で２分間急速に解凍した。次いで、細胞を１２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、約５０ｍＬの新鮮なＲＰＭＩ １６４０完全培地中に再懸濁した。血球計を使用して計数を行い、２．５×１０５細胞／ｍＬに調整した。Ｖ字型９６ウェルプレートを、２００μＬの１ウェル当たりＰＭＢＣ（５×１０４）で播種し、続いて５％ ＣＯ２を用いて３７℃で一晩インキュベートした。次いで、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するアッセイ培地を調製した。次いで、ＰＢＭＣを１，２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血清含有培地を吸引し、１５０μＬ／ウェルのアッセイ培地＋ＬＰＳを直ちに添加した。ＬＰＳを含まないアッセイ培地を、未処理の対照ウェルに添加した。次いで、細胞を、５％ ＣＯ２を用いて、３７℃で４時間、ＬＰＳでプライミングした。１００％ ＤＭＳＯ中の１０００倍の試験化合物の濃度応答曲線（ＣＲＣ）を調製した。次いで、ＣＲＣを、アッセイ培地中で１：５０で希釈し、次いで、アッセイ培地中で１：５倍で更に希釈し、０．４％ ＤＭＳＯ／アッセイ培地中で最終的に４倍のＣＲＣを得た。次いで、５０μＬ／ウェルの４倍の試験化合物ＣＲＣまたはビヒクル（０．４％ ＤＭＳＯ／アッセイ培地）を各ウェルに移し、その後、５％ ＣＯ２を用いて、３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を、１Ｍ Ｈｅｐｅｓで調製した２５０ｍＭの保存液を使用して、更に希釈することなく（５ｍＭの最終濃度のために）、５％ ＣＯ２を用いて、４μＬの２５０ｍＭ ＡＴＰを、３７℃で１時間添加することによって刺激した。次いで、プレートを、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、５０μｌの培地を、メソスケールプラットフォームを使用してサイトカイン測定のために清潔な９６ウェル保存プレートに移し、分析するまで－８０℃で保存した。選択性を確認するためにサイトカインパネルでＴＮＦ αを定量する必要があったときに、細胞をＬＰＳでプライミングする３０分前に、化合物を添加した。
表Ａは、各化合物を、ヒトＰＢＭＣ ＮＬＲＰ３アッセイにおける効力に対するコード：Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤに割り当てる。コードによれば、Ａは、ＩＣ５０値＜０．３μＭを表し、Ｂは、ＩＣ５０値≧０．３μＭ及び＜０．５μＭを表し、Ｃは、ＩＣ５０値≧０．５μＭ及び＜１．０μＭを表し、Ｄは、ＩＣ５０値≧１．０μＭを表す。
ヒト全血－ＮＬＲＰ３
ヘパリンリチウムでコーティングしたチューブを使用して、ボランティアから血液を採取した。血液試料を、１ウェル当たり９０μｌを使用して、９６ウェルプレート上に分配した。プライミングは、５μｌのＬＰＳ（Ｏ２６：Ｂ６；Ｓｉｇｍａ Ｌ－２６５４）を、１μｇ／ｍｌの最終濃度で、３７℃で、５％ ＣＯ２を含む加湿インキュベータ中で４．５時間添加することによって実施した。ＮＬＲＰ３活性化の３０分前に、５μｌの２０倍の化合物溶液またはビヒクル（２％ ＤＭＳＯ）を、各ウェルに添加し、プレートを、３７℃、５％ ＣＯ２を含む加湿インキュベータ中のシェーカー（４５０ｒｐｍ）上でインキュベートした。次いで、１ウェル当たり３．３μｌの３１Ｘ ＡＴＰ溶液を添加することによって、活性化を行った。３０分間の刺激の終了時に、プレートを遠心分離し（８００ｇ、１０分、室温）、各ウェルからの血漿を、－８０℃で凍結した。製造業者の指示に従って、メソスケール検出アッセイ（ＭＳＤ Ｋ１５１ＴＵＫ）を使用して、上清中のＩＬ－１βレベルを分析した。ヒト全血は、書面によるインフォームドコンセントを取得した後、健康なボランティアから採取した。
表Ｂは、各化合物を、ヒト全血（ｈＷＢ） ＮＬＲＰ３アッセイにおける効力に対するコード：ＡまたはＢに割り当てる。コードに従って、Ａは、ＩＣ５０値≦１．０μＭを表し、Ｂは、ＩＣ５０＞１．０μＭを表す。
実施例１０．化合物の効力
以下の表は、改善された効力が観察されたことを示す。本開示では、融合二環式ピリジン類似体は、ＰＢＭＣアッセイの効力によって示されるように、単環式ピリダジンよりも改善された活性を示すことに留意されたい：
更に、本開示の特定のピリドピリダジン位置異性体は、他の位置異性体と比較して効力の改善を示すことにも留意されたい。二環式構造内に窒素原子を導入することはまた、改善された全血効力に相関するタンパク質結合を可能にする。
等価物
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、上の添付の説明に示されている。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法及び材料は、本開示の実施または試験で使用され得るが、好ましい方法及び材料が、以下に記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかに別段示されない限り、複数の指示対象を含む。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用した全ての特許及び刊行物は、参照により組み込まれる。
前述の説明は、例示の目的のためにのみ示されており、本開示を開示された正確な形態に限定することを意図していないが、本明細書に添付される特許請求の範囲によって限定される。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
    Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
    Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
    Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
    Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｒ４ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
    Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
    Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
    Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ｎが、０、１、２、３、または４であり、
    ｔが、１または２であるが、
    但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  2. 式Ｉ’の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
    Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
    Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
    Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
    Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
    Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ｎが、０、１、２、３、または４であり、
    ｔが、１または２であるが、
    但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  3. 式Ｉ’’の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
    Ｘが、Ｎ（Ｒａ）、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
    Ｒａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくは５～９員ヘテロアリールであるか、または
    Ｒａが、Ｒ１と環化して、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒｂが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｃが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、
    Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
    Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
    Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
    Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、ここで、Ｒ４のみが、－Ｒ４ＯＲ５を含む結合であり得、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ｎが、０、１、２、３、または４であり、
    ｔが、１または２であるが、
    但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  4. 式ＩＩの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体であって、式中、
    Ｙが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、または－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されており、
    Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されており、
    Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～９員ヘテロアリール、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ５、－Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、－Ｒ４Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｔ（Ｒ８）、－Ｒ４Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または－Ｒ４ＳＦ５であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されているか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
    Ｒ２ａが、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ７が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ８が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであるか、あるいは
    Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する原子とともに、３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ｎが、０、１、２、３、または４であり、
    ｔが、１または２であるが、
    但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  5. Ｘが、Ｎ（Ｒａ）またはＯであり、
    Ｒａが、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｒ４ＯＲ５、－Ｒ４ＳＲ６、または－Ｒ４ＳＦ５で置換されており、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（３～８員ヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、または－（ＣＨ２）ｎ－（５～９員ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のハロ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されており、
    Ｒ２が、水素、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３が、水素、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されており、
    Ｒ２ａが、ハロであり、
    Ｒ４が、結合またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、前記アルキルが、任意選択で、１つ以上のＤで置換されており、
    ｎが、０、１、２、３、または４であるが、
    但し、Ｒ１が、モルホリニルで置換されたＣ２アルキルでもＣ４アルキルでもないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘが、Ｎ（Ｒａ）またはＯである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘが、ＮＨである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｙが、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールであり、前記３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｙが、ピペリジニルまたはフェニルであり、前記ピペリジニルまたはフェニルが、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ、または－Ｒ４ＯＲ５で置換されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｙが、
    である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ１０アリール、または５～９員ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ２ａで置換されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ２ａが、水素またはハロである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する原子とともに、
    を形成する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルが、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、３～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、５～９員ヘテロアリールであり、任意選択で、１つ以上のハロ、－Ｒ４ＯＲ５、任意に置換された３～８員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ５－Ｃ１０アリール、または任意に置換された５～９員ヘテロアリールで置換されている、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、
    である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ４が、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ６が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ｎが、０、１、または２である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、
    でもない、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、式（ＩＩ－ｆ）、（ＩＩ－ｇ）、（ＩＩ－ｈ）、（ＩＩ－ｉ）、もしくは（ＩＩ－ｊ）の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 前記化合物が、表１もしくは表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、立体異性体、もしくは互変異性体から選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  28. ＮＬＲＰ３を調節する方法であって、対象に、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２７に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  29. 疾患または障害を治療または予防する方法であって、対象に、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２７に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  30. 疾患または障害の治療または予防に使用するための、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２７に記載の薬学的組成物。
  31. 疾患または障害の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  32. 疾患または障害の治療または予防のための、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  33. 前記疾患または障害が、ＮＬＲＰ３関連疾患または障害である、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  34. 対象が、ヒトである、請求項２８～３３のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  35. 前記疾患または障害が、炎症、自己免疫疾患、がん、感染症、中枢神経系の疾患または障害、代謝性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、心理学的疾患、移植片対宿主疾患、異痛、またはＮＬＲＰ３関連疾患である、請求項２８～３４のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  36. 前記中枢神経系の前記疾患または障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、または多発性硬化症である、請求項３５に記載の方法、化合物、または使用。
  37. 前記腎疾患が、急性腎疾患、慢性腎疾患、またはまれな腎疾患である、請求項３５に記載の方法、化合物、または使用。
  38. 前記皮膚疾患が、乾癬、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、またはアトピー性皮膚炎である、請求項３５に記載の方法、化合物、または使用。
  39. 前記リウマチ性疾患が、皮膚筋炎、スティル病、または若年性特発性関節炎である、請求項３５に記載の方法、化合物、または使用。
  40. 前記ＮＬＲＰ３関連疾患が、ＮＬＲＰ３において生殖細胞系または体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象に存在する、請求項３５に記載の方法、化合物、または使用。
  41. 前記ＮＬＲＰ３関連疾患が、ＮＬＲＰ３において生殖細胞系または体細胞非サイレント変異を有することが決定されている対象に存在し、クリオピリン関連自己炎症症候群である、請求項４０に記載の方法、化合物、または使用。
  42. 前記クリオピリン関連自己炎症症候群が、家族性寒冷自己炎症症候群、マックルウェルズ症候群、または新生児発症多系統炎症性疾患である、請求項３５に記載の方法、化合物、または使用。
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