CN117986258A - Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用 - Google Patents

Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及NLRP3炎症小体抑制剂及其应用。具体涉及通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，各基团的定义如说明书中所定义。研究表明，通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，对NLRP3炎症小体具有较高的生物活性，对于治疗NLRP3相关疾病具有重要的临床开发价值。Y‑W‑R3(A’)。

Description

NLRP3炎症小体抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及NLRP3炎症小体抑制剂及其应用。
背景技术
核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)属于核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NOD-like receptors，NLRs)家族，也被称为“含热蛋白(pyrin)结构域蛋白3”。NLRP3包含热蛋白结构域(PYD)、核苷酸结合位点结构域(NBD)和富含亮氨酸的重复序列(LRR)三个模块。当接收到无菌性炎症危险信号的刺激时，NLRP3与衔接蛋白细胞凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和胱天蛋白酶原-1(pro-caspase 1)相互作用，形成NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体的激活导致白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)的释放。
NLRP3炎症小体的激活通常需要两个步骤。第一步涉及引发信号，在该信号中，Toll样受体识别病原相关分子模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)，进而将信号传至细胞内，介导NF-κB信号通路的激活，进而上调包括非活性NLRP3和pro-IL-1β等NLRP3炎症小体相关组分的转录水平。第二步为激活信号，P2X7受体等在接收到ATP、尼日利亚菌素等信号刺激后，NLRP3单体寡聚化形成NLRP3寡聚体，然后招募ASC和pro-caspase 1组装成NLRP3炎症小体复合物。这触发了pro-caspase 1向caspase 1的转化，以及成熟IL-1β和IL-18的产生和分泌。
NLRP3炎症小体的激活与多种疾病相关。例如：自身炎症性发热综合征如冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、镰状细胞疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、I型和II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔兹海默症)、动脉粥样硬化和心血管风险(如高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成以及癌症(例如大肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓发育不良症候群(MDS)、骨髓纤维化)。大多数的治疗方法包括对症治疗、减慢疾病/障碍的进展以及将手术作为最后的治疗手段。
WO2020234715A1公开了系列NLRP3抑制剂，该专利首次披露哒嗪-3-基苯酚化合物在由NLRP3介导的疾病的治疗中的用途。
目前在研的NLRP3炎症小体抑制剂品种较少，开发出具有较高活性、成药性更好的NLRP3炎症小体抑制剂，成为临床所需。
发明内容
发明要解决的问题
本发明研究了如下的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，研究发现，该化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物对NLRP3炎症小体具有较高的生物活性，对于治疗NLRP3相关疾病具有重要的临床开发价值。
用于解决问题的方案
通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物：
Y-W-R3
(A’)
其中，W选自或者/>
选自单键或双键；
R1独立的选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R2独立的选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代；
或
R1、R2与它们所连接的C或N原子形成5-12元环A；所述5-12元环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、氧代基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；所述5-12元环选自5-12元环烷基、5-7元环烷基、5-12元环烯基、5-7元环烯基、6-12元稠环烷基、5-12元杂环基、5-7元杂环基、6-12元稠杂环、芳基、5-12元杂芳基、8-12元稠杂芳基、5-7元杂芳基；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-COR5、-(C1-6亚烷基)0-2-CO-NR4-R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-C1-6亚烷基-R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基、脲基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、肼基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基的取代基取代；
R5上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷基磺酰基的取代基取代；
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基时，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C2-6烯基、C2-6炔基时，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
当W选自时，R1、R2与它们所连接的C不成环。
在上述任一技术方案中，
W选自
R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、4-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基，优选地，R1选自氢、氰基、卤代C1-6烷基。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被C2-6炔基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C2-6炔基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
R5任选被选自羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、肼基、脲基C1-6烷基的取代基取代，优选地，R5被羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被C2-6烯基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C2-6烯基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
R5选自3-7元杂环基、5-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基、脲基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、肼基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
R1、R2至少有一个选自C2-6烯基、C2-6炔基、氰基，优选地，R1、R2至少有一个选自C2-3烯基、C2-3炔基、氰基；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
R1选自氢；
R2选自氢。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被丙炔基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自丙炔基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
R5选自3-7元环烷基，优选地，R5选自环丁烷、环己烷。
在上述任一技术方案中，
其中，
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5被1-2个选自氘、氘代C1-6烷基、乙基、环丙基、卤素、卤代C1-6烷基的取代基取代，优选地，所述R5被1-2个选自氘、氘代甲基、乙基、环丙基、二氟乙烷的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5被1-2个选自羟基C1-6烷基的取代基取代，优选地，所述R5被羟乙基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
Y选自芳基；
所述Y被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步被1-2个选自羟基、卤素、卤代C1-6烷基取代基取代，优选地，所述Y可进一步被羟基、卤代C1-6烷基取代，优选地，所述Y被选自C2-6炔基、羟基取代基取代，所述C2-6炔基可进一步被卤代C1-6烷基取代，优选地，所述Y被选自C2-6炔基、羟基、卤素取代基取代，更优选地，所述Y被选自三氟甲基乙炔基、羟基取代基取代，更优选地，所述Y被选自乙炔、丙炔基的取代基取代，以及可进一步被羟基、氟取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，W选自
当R2为氢时，R1不选自甲基、环丙基。在上述任一技术方案中，其中，R5任选被选自羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基取代基取代，但不包括以下化合物，
在上述任一技术方案中，
其中，W选自
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基；所述R5任选被1-4个选自氘代C1-6烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基、羟基、羟基C1-6烷基的取代基取代；
Y选自芳基；
所述Y被选自C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基的取代基取代；
所述C2-6炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
R1、R2选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢或甲基；
R5选自哌啶、环己基、环戊基、环丁基；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
R1、R2选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢；
R5选自哌啶基；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自氟、甲基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代；
R5上的取代基选自甲基、乙基、环丙基、氟、氯、溴、二氟乙烷、羟乙基。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基、-N(C1-6烷基)2或不存在，优选地，所述R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、-N(CH3)2；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
Y选自芳基；
所述Y被C2-6炔基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基的取代基取代；
所述C2-6炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
所述R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基；所述R5任选被选自羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、肼基、脲基C1-6烷基的取代基取代，优选地，R5被羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基取代。
在上述任一技术方案中，式(A’)不为以下化合物，
在上述任一技术方案中，当R5被羟基乙基取代时，R1不为甲基。
在上述任一技术方案中，当R5被羟基乙基取代时，R1或R2选自环丙基。在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基、-N(C1-6烷基)2或不存在；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基；所述R5被1-2个选自羟基C1-6烷基的取代基取代；
Y选自芳基；
所述Y被选自C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基的取代基取代；
所述C2-6炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
W选自
R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、-N(CH3)2；
R3选自NR4R5；
R4选自氢；
R5选自哌啶基、环丁基、环己基；所述R5任选被1-4个选自羟基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基的取代基取代；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
Y选自苯基；
所述Y被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步被1-2个选自羟基、卤代C1-6烷基取代基取代，优选地，所述Y可进一步被羟基、卤代C1-6烷基取代，优选地，所述Y被C2-6炔基、羟基取代基取代，所述C2-6炔基可进一步被卤代C1-6烷基取代，更优选地，所述Y被三氟甲基乙炔基、羟基取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，
R1、R2至少有一个选自卤代C1-6烷基，优选地，R1、R2至少有一个选自氟取代的C1-6烷基，更优选地，R1、R2至少有一个选自三氟甲基。
在上述任一技术方案中，
R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基、-N(C1-6烷基)2或不存在；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基；所述R5被1-2个选自氘、氘代C1-6烷基、乙基、环丙基的取代基取代，优选地，所述R5被1-2个选自氘、氘代甲基、乙基、环丙基的取代基取代；
Y选自芳基；
所述Y被选自C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基的取代基取代；
所述C2-6炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、-N(CH3)2；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢；
R5选自哌啶基、环丁基、环己基；所述R5被1-2个选自氘、氘代C1-6烷基、乙基、环丙基的取代基取代，优选地，所述R5被1-2个选自氘、氘代甲基、乙基、环丙基的取代基取代；
Y选自苯基；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，W选自
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢或甲基；
R5选自哌啶、环己基、环戊基、环丁基；所述R5任选被1-3个选自氘代C1-6烷基、C1-6烷基、三氟甲基、环丙基、羟基、羟基C1-6烷基的取代基取代；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
其中，W选自
R1选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢；
R5选自哌啶基；所述R5任选被选自氘代甲基、氘代乙基、甲基、乙基、环丙基、羟乙基的取代基取代；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自氟、甲基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
W选自
选自双键；
R1选自C1-6烷基、3-7元环烷基；
R2不存在；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基；所述R5任选被1-4个选自氘代C1-6烷基、乙基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基、羟基、羟基C1-6烷基的取代基取代；
Y选自芳基；
所述Y被选自C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基的取代基取代；
所述C2-6炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
W选自
选自双键；
R1选自C1-6烷基、环丙基；
R2不存在；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢或甲基；
R5选自哌啶、环己基、环戊基、环丁基；所述R5任选被1-3个选自氘代C1-6烷基、乙基、三氟甲基、环丙基、羟基、羟基C1-6烷基的取代基取代；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
W选自/>
选自双键；
R1选自甲基、环丙基；
R2不存在；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢；
R5选自哌啶基；所述R5任选被选自氘代甲基、氘代乙基、乙基、环丙基、羟乙基的取代基取代；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自氟、甲基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，所述R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基、-N(C1-6烷基)2或不存在。
在上述任一技术方案中，所述R1、R2分别独立的选自氢、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基、-N(CH3)2。
在上述任一技术方案中，W选自
在上述任一技术方案中，所述R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5，优选地，所述R3选自NR4R5。
在上述任一技术方案中，所述R4选自氢或C1-6烷基，优选地，所述R4选自氢或甲基，优选地，所述R4选自氢。
在上述任一技术方案中，
所述R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元杂环基、羟基C1-6烷基的取代基取代；
R5上的取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷基磺酰基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，所述R5选自哌啶基、环丁基、环己基；所述R5任选被1-4个选自羟基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，所述R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5被1-2个选自氘、氘代C1-6烷基、乙基、环丙基、卤素、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，所述R5选自哌啶基、环丁基、环己基；所述R5被1-2个选自氘、氘代甲基、乙基、环丙基、氟、氯、溴、二氟乙烷的取代基取代。
在上述任一技术方案中，R3选自
在上述任一技术方案中，
所述Y选自芳基；
所述Y被选自C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基的取代基取代；
所述C2-6炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、甲基、氟、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自溴、氟、甲基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y选自
通式(A)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
Y-W-R3
(A)
其中，W选自或者/>
X1、X2分别独立地选自C或N；
R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代；
或
R1、R2与它们所连接的C或N原子形成5-12元环A；所述5-12元环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；所述5-12元环选自5-12元环烷基、5-7元环烷基、5-12元环烯基、5-7元环烯基、6-12元稠环烷基、5-12元杂环基、5-7元杂环基、6-12元稠杂环、芳基、5-12元杂芳基、8-12元稠杂芳基、5-7元杂芳基；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-COR5、-(C1-6亚烷基)0-2-CO-NR4-R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-C1-6亚烷基-R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基的取代基取代；
当R5被取代时，
R5上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷基磺酰基的取代基取代；
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
(1)当X1、X2分别选自C时，
所述Y被选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代；
(2)当W选自或者X1、X2中的任意一个或两个选自N时，
所述Y任选被1-3个选自C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
当Y被取代时，
Y上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基：C2-6烯基、C2-6炔基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y、R3与W连接后的通式选自 或者/>
本发明还提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；
R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代；
或
R1、R2与它们所连接的碳原子形成5-12元环A；所述5-12元环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；所述5-12元环选自5-12元环烷基、5-7元环烷基、5-12元环烯基、5-7元环烯基、6-12元稠环烷基、5-12元杂环基、5-7元杂环基、6-12元稠杂环、芳基、5-12元杂芳基、8-12元稠杂芳基、5-7元杂芳基；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-COR5、-(C1-6亚烷基)0-2-CO-NR4-R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-C1-6亚烷基-R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基的取代基取代；
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基，所述Y被选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代；
当R5被取代时，
R5上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷基磺酰基的取代基取代；
当Y被取代时，
Y上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基：C2-6烯基、C2-6炔基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
进一步地，本发明提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；
R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代；
或
R1、R2与它们所连接的碳原子形成5-12元环A；所述5-12元环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；所述5-12元环选自5-12元环烷基、5-7元环烷基、5-12元环烯基、5-7元环烯基、6-12元稠环烷基、5-12元杂环基、5-7元杂环基、6-12元稠杂环、芳基、5-12元杂芳基、8-12元稠杂芳基、5-7元杂芳基；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-COR5、-(C1-6亚烷基)0-2-CO-NR4-R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基的取代基取代；
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基，所述Y被选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代；
当R5被取代时，
R5上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
当Y被取代时，
Y上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基：C2-6烯基、C2-6炔基不被取代。
本发明还提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，具有通式(B)所示结构：
R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代；
X1、X2中的任意一个或两个选自N；
Y被羟基取代以及任选被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y选自苯基、5-7元杂芳基、3-8元杂环基、3-7元环烷基；Y被C2-6烯基、C2-6炔基取代以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代；
当Y被取代时，所述Y上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基的取代基取代；
R3选自-NH-R5，R5为被1-2个选自C1-6烷基的取代基取代的3-7元杂环基。
在上述任一技术方案中，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，具有通式(B)所示结构：
R1、R2与它们所连接的C或N原子形成5-8元环烷基、5-8元环烯基、5-8元杂环基、苯基、5-8元杂芳基；所述5-8元环烷基、5-8元环烯基、5-8元杂环基、苯基、5-8元杂芳基任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；
X1、X2中的任意一个或两个选自N；
Y被羟基取代以及任选被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A选自5-12元环烷基、5-12元环烯基、5-12元杂环基、芳基、5-12元杂芳基。
在上述任一技术方案中，环A选自5-8元环烷基、5-8元环烯基、5-8元杂环基、苯基、5-8元杂芳基。
在上述任一技术方案中，环A选自苯基、5-7元杂芳基；环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A选自苯基、含有1-2个选自O、S、N杂原子的5-6元杂芳基、5-6元饱和环。
在上述任一技术方案中，环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A不被取代。
在上述任一技术方案中，环A被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A被1-2个选自氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A被1个选自氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A选自苯基、含有1-2个选自O、S、N杂原子的5-6元杂芳基、5-6元饱和环，环A不被取代或被1个选自氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A选自 环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A选自 环A任选被1-2个选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元环烷基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代。
在上述任一技术方案中，环A为/>
在上述任一技术方案中，R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-COR5、-(C1-6亚烷基)0-2-CO-NR4-R5；R4选自氢或C1-6烷基；R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基。
在上述任一技术方案中，R4选自氢。
在上述任一技术方案中，R4选自C1-6烷基。
在上述任一技术方案中，R4选自甲基、乙基。
在上述任一技术方案中，R3选自-NR4R5、-NR4-C1-6亚烷基-R5，R4选自氢，R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基。
在上述任一技术方案中，R3选自-NR4R5、-NR4-C1-6亚烷基-R5，R4选自氢，R5选自3-7元环烷基、3-7元杂环基；优选地，R3选自-NHR5，R5选自4-6元环烷基、4-6元杂环基。
在上述任一技术方案中，R5选自4-6元环烷基、含有1个选自O、N、S杂原子的4-6元杂环基。
在上述任一技术方案中，R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基的取代基取代；当R5被取代时，R5上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，R5不被取代。
在上述任一技术方案中，R5被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基的取代基取代；
在上述任一技术方案中，当R5被取代时，R5上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基不被取代。
在上述任一技术方案中，当R5被取代时，R5上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，R5选自
优选地，R5选自
在上述任一技术方案中，Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基，所述Y被选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y选自苯基、5-7元杂芳基、3-8元杂环基、3-7元环烷基；Y被C2-6烯基、C2-6炔基取代以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y选自苯基、5-8元杂芳基、3-8元杂环基、3-7元环烷基。
在上述任一技术方案中，Y选自苯基、5-6元杂芳基。
在上述任一技术方案中，Y选自苯基、含1-2个N杂原子的5-6元杂芳基。
在上述任一技术方案中，Y被1个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基取代。
在上述任一技术方案中，Y被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y被1个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基取代。
在上述任一技术方案中，Y任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基取代。
在上述任一技术方案中，Y被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代以及任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基取代。
在上述任一技术方案中，Y被1个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代以及Y任选被1个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基取代。
在上述任一技术方案中，Y被C2-6烯基、C2-6炔基取代以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，当Y被取代时，Y上的取代基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y上的取代基：C2-6烯基、C2-6炔基被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y上的取代基：C2-6烯基、C2-6炔基不被取代。
在上述任一技术方案中，Y选自苯基、5-6元杂芳基，所述Y被选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代以及任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基取代；所述C2-6烯基、C2-6炔基被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
在上述任一技术方案中，Y选自
在上述任一技术方案中，当Y被取代时，Y上的取代基选自：
在上述任一技术方案中，还包括化合物结构上的氢被氘代后形成的氘代物。
在上述任一技术方案中，还包括Y、W、R3各自可选择取代基上的氢被氘代后形成的氘代物。
在本发明的一种实施方案中，如前述式(A’)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、其氘代物见表1：
表1
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在本发明的一种实施方案中，提供一种药物组合物，其包含任一项上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，和药学上可接受的载体。
在本发明的一种实施方案中，所述药物组合物可以包含一种或多种药用载体，可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供上述的通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗NLRP3炎症小体相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗炎性小体相关的疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的药物中的用途。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本发明所述的“羟基”是指-OH基团。
本发明所述的“氰基”是指-CN基团。
本发明所述的“氨基”是指-NH2基团。
本发明所述的“羧基”是指-COOH基团。
本发明所述的“硝基”是指-NO2基团。
本发明所述的“氧代基”是指＝O基团。
本发明所述的“脲基”是指-HNCONH2基团。
本发明所述的“肼基”是指-NHNH2基团。
本发明所述的“氘代C1-6烷基”是指烷基被一个或多个氘原子取代。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。
本发明所述的“C1-6亚烷基”的“亚”是指C1-6烷基基团去除两个氢原子衍生的二价基团。
本发明所述“卤代C1-6烷基”指被如上定义的一种或多种卤素基团取代的C1-C6烷基基团。卤代C1-6烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。
本发明所述“卤代C1-6烷氧基”指被如上定义的一种或多种卤素基团取代的C1-C6烷氧基基团，其实例包括但不限于氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个碳碳双键的2-6个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二-1-烯基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。优选地，“C2-6烯基”中含有一个碳碳双键。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有至少一个碳碳三键的2-6个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。优选地，“C2-6炔基”中含有一个碳碳三键。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“氨基羰基”分别指以C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-、NH2-C(O)-方式所形成的基团。
可以理解的，在本发明中，中R1、R2与它们所连接的C或N原子形成环时，X1与X2之间根据化学成键规律，成双键或单键。
本发明所述的“5-12元环”包括化学上可能形成的碳环或杂环，如5-12元环烷基、5-7元环烷基、5-12元环烯基、5-7元环烯基、6-12元稠环烷基、5-12元杂环基、5-7元杂环基、6-12元稠杂环、芳基、5-12元杂芳基、8-12元稠杂芳基、5-7元杂芳基等。
本发明所述的“3-12元环烷基”是指从3-12元环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团(例如5-12元环烷基)，其可以是单环、双环、或者多环环烷基系统。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(如6-12元稠环烷基)包括以并、螺、桥的形式稠合的情形。单环系统通常是含3-12个碳原子如3-8个或3-6个碳原子的环烃基团。环烷基的实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。稠环环烷基包括并环烷基、桥环烷基、螺环烷基。并环烷基可以为6-11元并环烷基如7-10元并环烷基，其代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷基。螺环烷基可以为7-12元螺环烷基如7-11元螺环烷基，其实例包括但不限于： 基。桥环烷基可以是6-10元桥环烷基如7-10元桥环烷基，其实例包括但不限于：基。
本发明所述的“3-7元环烷基”是指从3-7元环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团。“3-7元环烷基”可以是3、4、5、6、7元环烷基，3-7元环烷基的实例包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基。
本发明所述的“环烯基”是指在上述环烷基的基团中具有至少一个双键而得的基团。其例如可以是“3-12元环烯基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烯基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烯基可以是3-12元环烯基、3-8元环烯基、4-6元环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环烯基、6-11元桥环烯基等。环烯基的实例可以列举环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯-1-基、环庚烯基、1,4-环庚二烯-1-基、环辛烯基、1,5-环辛二烯-1-基等，但不限于此。
本发明所述的“5-7元环烯基”，是指在5-7元环烷基的基团中具有至少一个双键而得的基团，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本发明所述的“3-14元杂环基”，是指从3-14元杂环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团，即3-14元的至少一个环碳原子被选自O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，其优选含有1-3个杂原子。“3-14元杂环基”(例如5-14元杂环基、5-12元杂环基)包括单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统，其中一个或多个环可以是饱和或部分饱和的，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和和部分饱和的情形。
单环杂环基可以为3-8元杂环基如5-7元杂环基、3-7元杂环基、4-7元杂环基或5-6元杂环基，3-8元含氮杂环基如4-7元含氮杂环基或5-6元含氮杂环基，3-8元饱和杂环基如5-6元饱和杂环基等。其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
稠杂环基(如6-12元稠杂环基)包括并杂环基、螺杂环基和桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基可以是稠合到苯环、5-6元单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环。
所述的并杂环基可以为6-12元并杂环基如6-11元并杂环基或7-10元并杂环基，6-11元饱和并杂环基，6-11元含氮并杂环基，其代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基如7-12元螺杂环基、7-12元饱和螺杂环基、7-12元含氮螺杂环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基如6-10元桥杂环基(例如6-10元含氮桥杂环基，特别是7元含氮桥杂环基)、7-10元桥杂环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“芳基”是指含有6-14个碳原子的从芳香性的碳环烃衍生得到一价或根据需要的二价环状芳香性基团，包括苯、萘基、菲基等。
本发明所述的“5-14元杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的5-14元环状基团，“5-14元杂芳基”可以是5、6、7、8、9、10、11、12、13、14元杂芳基，优选含有1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。单杂芳基可以为5-7元杂芳基如5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。
在某些技术方案中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基或杂环基所形成的基团。在某些技术方案中，稠杂芳基(如8-14元稠杂芳基)可以为8-14元并杂芳基如9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐和溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n＝0～4))等。这样的可药用盐还包括诸如以下的碱的盐：钠、钾、钙、铵等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明所述的所有数值范围，均表示包括该范围的两个端点、该范围之内的所有整数以及由这些整数形成的子范围。例如“3-7元”包括3、4、5、6、7元；“1-4”包括1、2、3、4；“1-3”包括1、2、3。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述情况和不发生所述情况。
本发明所述的化合物的“立体异构体”是指由分子中的原子因空间排列方式不同而产生的异构体。当化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体。
术语“互变异构体”是不同官能团异构体处于动态平衡，能很快地相互转变，是一种特殊的官能团异构。例如存在酮或肟时，会产生互变异构体，代表性实例如：酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。
所有化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明所述化合物的化学构型中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。本发明所述化合物的化学结构中，/>表示与母体分子的连接点。
本发明所述的“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。
本发明化合物的一般制备方法
除非做特别说明，制备方法中所有未提供制备方法的原料或中间体都可通过购买获得，或采用公开文献中已知的方法合成获得。制备方法中所述的合适的后处理方法可包括如下一种或多种常规的后处理方法的组合，如：加水淬灭，浓缩，调节pH值，用合适的溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)萃取，过滤，干燥等；制备方法中所述的合适的纯化方法可包括如下的一种纯化方法或多种纯化方法组合，如：硅胶柱层析色谱，制备薄层色谱，反相制备色谱，重结晶，打浆等。
通式(A’)表示的Y上含炔基取代的化合物可以通过下述反应式1或反应式2所示的路线来制备。
反应式1
反应式2
其中，
W选自或者/>
选自单键或双键；
R3，R1，R2同前文所定义；
环Y1选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基，Y1上的取代基同前文所定义Y进一步被取代的取代基选择；
PG选自O或N上合适的保护基团(如甲基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，苄基，4-甲氧基苄基，叔丁基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基等)
Ra1选自H、C1-6烷基，Ra1可通过碳原子连接与B、O原子形成5-7元杂环。
Halo为卤素(如碘，溴，氯)；
Ry1选自氢、卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基、氰基、氨基、羰基、C1-6烷基三取代的硅烷基。
以下提供了反应式1所示的由式(IM1)化合物制备通式(A”)表示的Y上含炔基取代的化合物的方法：
式(IM1)化合物和式(IM2)化合物可通过Suzuki偶联反应来制备式(IM3)化合物。将式(IM1)化合物和式(IM2)化合物加入合适溶剂(如1,4-二氧六环和水)中，加入合适的催化剂(如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯或四(三苯基膦)钯)，加入合适的碱(如碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾)，惰性气体保护(如氮气)下，在合适的温度(如90℃～110℃)加热搅拌合适的时间段(如1～20小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM3)化合物。
将式(IM3)化合物溶解于合适的溶剂(如甲醇)中，加入合适的碱(如碳酸钾)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，在室温搅拌合适的时间段(如1～5小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM4)化合物。
将式(IM4)化合物通过合适的脱保护条件反应完后，再经过合适的后处理及纯化方法分离得到式(A”)化合物。例如，式(IM4)上的保护基PG为乙氧基甲基时，将式(IM4)化合物加入合适的溶剂(如二氯甲烷)中，加入适量的酸(如氯化氢的1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸)，在合适的温度(如室温)反应合适的时间段(如5分钟～2.5小时)后完成脱保护反应；式(IM4)上的保护基PG为甲基时，将式(IM4)化合物加入合适的溶剂(如二氯甲烷)中，在合适的温度(如0℃)加入适量的三溴化硼，在合适的温度如(如室温)反应合适的时间段(如17小时)后完成脱保护反应。
当炔基上的取代基Ry1不为氢时，通式(A”’)表示的化合物可以通过下述反应式2所示的路线来制备，以下提供了反应式2所示的由式(IM4)化合物制备通式(A”’)表示的炔基上含取代基的化合物的方法：
式(IM4)化合物可通过不同的反应条件来制备不同取代类型的式(IM5)化合物。例如，将式(IM4)化合物与卤代烷(如碘甲烷)，在碱(如二(三甲基硅基)氨基钠)作用下进行烷基化反应，可制备含烷基或卤代烷基取代炔基的式(IM5)化合物；将(IM4)化合物与卤化试剂(如N-溴代丁二酰亚胺)，在合适催化剂(如硝酸银)的作用下反应，可制备含卤素基取代炔基的式(IM5)化合物；将(IM4)化合物与三氟甲基化试剂(如Togni试剂，梅本试剂等)在合适的催化剂(如碘化亚铜)、配体(如邻菲啰啉)及碱(如碳酸氢钾)的作用下反应，可制备含三氟甲基取代炔基的式(IM5)化合物。
式(IM1)化合物可通过反应式3所示的路线来制备。
反应式3
其中，
Y1，Halo，PG，Ra1同前文所定义。
以下提供了反应式3所示的由式(IM1a)化合物制备式(IM1)化合物的方法：
将式(IM1a)化合物溶解于合适的溶剂(如二氯甲烷)中，加入合适的保护基团试剂(如氯甲氧基乙烷)和合适的碱(如氢化钠)，在合适的温度(如0℃～室温)下搅拌合适的时间段(如2～16小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM1b)化合物。
式(IM1b)化合物可与合适的硼酸酯(如联硼酸频那醇酯)通过Miyaura偶联反应来制备式(IM1)化合物。将式(IM1b)化合物和联硼酸频那醇酯加入到合适的溶剂(如1,4-二氧六环)中，加入合适的催化剂(如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯)，加入合适的碱(如乙酸钾)，惰性气体保护(如氮气)下，在合适的温度(如100℃)加热搅拌合适的时间段(如20小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM1)化合物。
式(IM1)化合物可通过反应式4或反应式5所示的路线来制备。
反应式4
反应式5
其中，
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选自单键或双键；
Halo，R3，R4，R5，PG如前文所定义；
R5a选自前文所定义R5，R5a中含有可被保护基保护的O或N；
R5b，R5c选自氢，C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、3-7元杂环基、芳基、5-7元杂芳基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷基磺酰基的取代基取代；
R5b，R5c可连接形成3-7元碳环，或3-7元杂环；
下述提供了由式(IM2a)化合物制备式(IM2)化合物的方法：
例如，如反应式4所示，将式(IM2a)化合物和式(IM2b)化合物加入合适溶剂(如1,4-二氧六环，N,N-二甲基乙酰胺或正丁醇)中，加入合适的碱(如N,N-二异丙基乙胺)，在合适的温度(如100℃～120℃)加热搅拌合适的时间段(如1～72小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM2)化合物。
在一些实施方案中，式(IM2)化合物可以通过反应式5所示的路线制备；
例如，将式(IM2a)化合物和式(IM2c)化合物加入合适溶剂(如N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或正丁醇)中，加入合适的碱(如N,N-二异丙基乙胺)，在合适的温度(如120℃)加热搅拌合适的时间段(如1～72小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM2d)化合物。
将式(IM2d)化合物采用合适的脱保护条件可得到式(IM2e)化合物，例如，将式(IM2d)化合物溶解于合适的溶剂(如二氯甲烷)中，加入适量的酸(如氯化氢的1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸)，在合适的温度(如室温)反应合适的时间段(如5分钟～2.5小时)后完成脱保护反应。
再将式(IM2e)化合物通过还原氨化反应或烷基化反应可制备式(IM2)化合物。例如，将(IM2e)化合物溶解于合适的溶剂(如甲醇)中，加入相应的醛、酮或其对应的缩醛、缩酮，加入合适的还原剂(如氰基硼氢化钠)，在合适的温度(如室温)反应可转化为相应的目标产物。再例如，将(IM2e)化合物溶解于合适的溶剂(如二氯甲烷)中，加入相应卤代烷，在合适的碱(如三乙胺或碳酸钾)的条件下，反应转化为相应的目标产物。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM2)化合物。
当式(A’)化合物中的W选自时，上述反应式5中式(IM2d)化合物还可通过反应式6所示的路线制备。
其中，
R1，R4，R5a，PG，Halo如前文所定义；
反应式6
制备方法如下：
将式(IM2d1)化合物在氧化剂二氧化硒的作用下氧化为式(IM2d2)化合物，再与S-甲基异硫氨基脲氢碘酸盐关环生成式(IM2d3)化合物；式(IM2d3)化合物与间氯过氧苯甲酸发生氧化反应生成式(IM2d4)的甲砜基化合物；将式(IM2d4)化合物与式(IM2c)化合物在合适的碱(如N,N-二异丙基乙胺)条件下反应生成式(IM2d5)化合物；式(IM2d5)化合物再与卤代试剂(如N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因等)反应可制备式(IM2d)化合物。
当式(A’)化合物中的W选自时，上述反应式5中式(IM2e)化合物还可通过反应式7所示的路线制备。
反应式7
其中，
R4，R5a，PG如前文所定义；Halo为溴。
制备方法如下：
将式(IM2f)化合物与式(IM2c)化合物在合适的催化剂(三(二亚苄基丙酮)二钯)、配体(如1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)以及碱(如碳酸铯)条件下，发生Buchward偶联反应生成式(IM2g)化合物；式(IM2g)化合物在间氯过氧苯甲酸条件下氧化生成式(IM2h)化合物；式(IM2h)化合物再与三溴化硼反应可制备式(IM2e)化合物。
在一些实施方案中，反应式1和反应式2中所述的式(IM4)化合物，可通过反应式8所示的路线来制备。
反应式8
其中，
W选自或者/>
选自单键或双键；
Y1，Halo，R1，R2，Ra1，R3，R4，R5，PG，R5a，R5b，R5c如前文所定义；
以下提供了由式(IM1)化合物制备式(IM4)化合物的方法：
式(IM1)化合物和式(IM2d)化合物可通过Suzuki偶联反应来制备式(IM4a)化合物。将式(IM1)化合物和式(IM2)化合物加入合适溶剂(如1,4-二氧六环和水)中，加入合适的催化剂(如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯或四(三苯基膦)钯)，加入合适的碱(如碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾)，惰性气体保护(如氮气)下，在合适的温度(如90℃～110℃)加热搅拌合适的时间段(如1～20小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM4a)化合物。
将式(IM4a)化合物溶解于合适的溶剂(如甲醇)中，加入合适的碱(如碳酸钾)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，在室温搅拌合适的时间段(如1～5小时)。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离得到式(IM4b)化合物。
将式(IM4b)化合物通过合适的脱保护条件(如氯化氢的1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸)反应完后，再经过合适的后处理及纯化方法分离得到式(IM4c)化合物。
将式(IM4c)化合物通过还原氨化反应或烷基化反应可制备式(IM4)化合物。例如，将(IM4c)化合物溶解于合适的溶剂(如甲醇)中，加入相应的醛、酮或其对应的缩醛、缩酮，加入合适的还原剂(如氰基硼氢化钠)，在合适的温度(如室温)反应转化为相应的目标产物。再例如，将(IM4c)化合物溶解于合适的溶剂(如二氯甲烷)中，加入相应卤代烷，在合适的碱(如三乙胺或碳酸钾)的条件下，反应转化为相应的目标产物。反应结束后，经过合适的后处理和纯化方法分离可得到式(IM4)化合物。
当炔基上的取代基Ry1不为氢时，反应式2所示的式(IM5)化合物可以通过下述反应式9所示的路线来制备。
反应式9
其中，
W选自或者/>
选自单键或双键；
Y1，R1，R2，R3，R4，PG，R5a，R5b，R5c，Halo如前文所定义；
Ry1如前文所定义，Ry1不为氢；
以下提供了反应式9所示的由式(IM4b)化合物制备式(IM5)化合物的方法：
式(IM4b)化合物可通过反应式2第一步中描述的不同的反应条件来制备炔基上不同取代类型的式(IM5a)化合物；式(IM5a)化合物通过合适的脱保护条件(如氯化氢的1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸)反应后得到式(IM5b)化合物；式(IM5b)化合物通过还原氨化反应或烷基化反应可制备式(IM5)化合物。
在一些实施方案中，式(IM5)化合物可通过反应式10所示的路线来制备。
反应式10
其中，Y1，Halo，W，Ry1，Ra1，R，PG如前文所定义；
以下提供了反应式10所示的由式(IM5c)化合物制备式(IM5)化合物的方法：
氮气保护下，式(IM5c)化合物和式(IM5d)化合物在合适的钯催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯)、铜催化剂(如碘化亚铜)和碱(如N,N-二异丙基乙胺)条件下，发生Sonogashira交叉偶联反应可制备式(IM5e)化合物；式(IM5e)化合物可与合适的硼酸酯(如联硼酸频那醇酯)通过Miyaura偶联反应来制备式(IM5f)化合物，式(IM5e)化合物还可与有机锂试剂(如正丁基锂)进行锂化反应后，再与合适的硼酸酯(如异丙醇频哪醇硼酸酯)反应来制备式(IM5f)化合物；式(IM5f)化合物与式(IM2)化合物可通过反应式1中所述的Suzuki反应来制备式(IM5)化合物。
在一些实施方案中，反应式9中的式(IM5a)化合物可通过如下反应式11所示的反应来制备。
反应式11
其中，Ry1，Y1，Ra1，R4，W，PG，R5a，Halo如前文所定义；
式(IM5e)化合物与式(IM2d)化合物通过前述Suzuki反应，可制备式(IM5a)化合物。
当通式(A’)表示的化合物中W选自时，式(A’)化合物可通过反应式12来制备。
反应式12
其中，Y1，R1，R2，R3，R4，R5，PG，R5a，R5b，R5c，Halo，Ry1同前述所定义；
以下提供了由式(IM8a)化合物通过反应式12所示的路线制备式(A’)化合物的方法：
式(IM8a)化合物在氯化亚砜或草酰氯的作用下反应生成相应的酰氯，再与相应的胺反应生成式(IM8b)化合物；式(IM8b)化合物在硫化试剂(如劳森试剂)的作用下，生成式(IM8c)化合物；式(IM8c)化合物与碘甲烷反应生成式(IM8d)化合物；式(IM8d)化合物与水合肼反应生成式(IM8e)化合物；式(IM8e)化合物在三乙胺的作用下，与硫代草氨酸乙酯关环反应生成式(IM8f)化合物；式(IM8f)化合物在铜盐(如溴化亚铜，氯化亚铜)催化下，与亚硝酸叔丁酯发生Sandmeyer反应生成式(IM8g)化合物；式(IM8g)化合物与式(IM2c)化合物在合适的碱(如N,N-二异丙基乙胺)作用下加热反应生成式(IM8h)化合物；式(IM8h)化合物和式(IM5d)化合物在合适的钯催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯)、铜催化剂(如碘化亚铜)和碱(如N,N-二异丙基乙胺)条件下，发生Sonogashira交叉偶联反应可制备式(IM8i)化合物；式(IM8i)化合物通过合适的脱保护条件(如氯化氢的1,4-二氧六环溶液或三氟乙酸)反应后得到式(IM8j)化合物；式(IM8j)化合物通过还原氨化反应或烷基化反应可制备式(IM8)化合物；式(IM8)化合物通过合适的脱保护条件(如三溴化硼/二氯甲烷)脱除保护后得到式(A’)化合物。
在一些实施方案中，式(IM8)化合物还可通过反应式13所示的路线制备
反应式13
其中，Y1，R1，R4，R5，PG，Halo，Ry1同前述所定义；
式(IM8g)化合物与式(IM2b)化合物在合适的碱(如N,N-二异丙基乙胺)的作用下反应生成式(IM8k)化合物；式(IM8k)化合物和式(IM5d)化合物在合适的钯催化剂(如双(三苯基膦)二氯化钯)、铜催化剂(如碘化亚铜)和碱(如N,N-二异丙基乙胺)条件下，发生Sonogashira交叉偶联反应可制备式(IM8)化合物。
当通式(A’)表示的化合物中Y上的取代基选自烯烃时，式(A’)化合物可以通过反应式14或反应式15所示的路线来制备。
反应式14
反应式15
其中，
Y1，Y，W，Ry1，R3，PG如前文所定义；
Ry2选自Ry1所定义基团；
式(IM3)化合物可与相应的膦叶丽德试剂反应生成式(IM6)化合物，然后再通过前述合适的脱保护基条件生成式(A-A’)化合物；
或者，式(IM5)化合物通过合适的脱保护基条件生成式(IM7)化合物，式(IM7)化合物在Lindlar钯催化剂的条件下与氢气还原反应得到式(A-A”)化合物。
反应式15中所示的式(IM6)化合物还可通过反应式16中所示的路线来制备
反应式16
其中，
Y1，W，Ry1，Ry2，R3，Ra1，PG，Halo如前文所定义；
以下提供了由式(IM1d)化合物制备式(IM6)化合物的方法：
式(IM1d)化合物与相应的膦叶丽德试剂发生Wittig反应生成式(IM6a)化合物，然后再与合适的硼酸酯(如联硼酸频那醇酯)通过前述Miyaura偶联反应得到式(IM6b)化合物，式(IM6b)化合物与式(IM2)化合物通过前述Suzuki偶联反应生成式(IM6)化合物；
在一些实施方案中，式(IM6)化合物还可通过反应式17中所示的路线来制备。
反应式17
其中，
Y1，W，Ry1，Ry2，R3，Ra1，R5a，R5b，R5c，PG，Halo如前文所定义；
以下提供了由式(IM6b)化合物制备式(IM6)化合物的方法：
式(IM6b)化合物与式(IM2d)化合物通过前述Suzuki偶联反应生成式(IM6c)化合物；式(IM6c)化合物通过前述合适的脱保护基条件生成式(IM6d)化合物；式(IM6d)化合物再与醛、酮或卤代烷发生还原氨化或烷基化反应得到式(IM6)化合物。
发明的效果
本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，对NLRP3炎症小体具有良好的抑制活性，同时，本发明化合物在各种属上肝微粒体、PK、过脑率、安全性等方面有明显优势，因此本发明化合物可安全、有效地用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体相关的疾病。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中所使用的缩写和英文表述具有以下含义：
“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”是指甲醇；“EA”是指乙酸乙酯；“DCM”是指二氯甲烷；“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；“MTBE”是指甲基叔丁醚；“EtOH”是指乙醇；“DMAC”是指二甲基乙酰胺；“PE”是指石油醚；“n-BuLi”是指正丁基锂；
“FBS”是指胎牛血清；“PBS”是指磷酸缓冲盐溶液；“PMA”是指佛波酯；“LPS”是指脂多糖；“Nigericin”是指尼日利亚菌素。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1:(R)-3-(4-乙基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物23)
步骤1：4-溴-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成
将4-溴-2-甲氧基苯甲酰氯(32.4g,129.85mmol,1.0eq)的二氯甲烷(200mL)溶液滴加到甲胺水溶液中(100mL)，室温反应10min。TLC检测反应完全，反应液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(30g,产率:94.6％)。
步骤2：4-溴-2-甲氧基-N-甲基硫代苯甲酰胺的合成
将4-溴-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(30g,122.90mmol,1.0eq)和劳森试剂(34.8g,86.03mmol,0.7eq)溶于THF(300mL)，70℃反应1h。TLC检测反应完全，反应液倒入水中(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(31.97g,产率:100％)。
步骤3：4-溴-2-甲氧基-N-甲基硫代苯甲酰亚胺酸甲酯的合成
将4-溴-2-甲氧基-N-甲基硫代苯甲酰胺(31.94g,122.90mmol,1.0eq)和碘甲烷(26.17g,184.35mmol,1.5eq)溶于THF(300mL)，室温反应19h。TLC检测反应完全，反应液倒入水中(500mL)，用碳酸氢钠调pH值至8左右，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(33.7g,产率:100％)。
步骤4：N-氨基-4-溴-2-甲氧基-N'-甲基苯甲脒的合成
将4-溴-2-甲氧基-N-甲基硫代苯甲酰亚胺酸甲酯(33.7g,122.90mmol,1.0eq)和水合肼(7.24g,122.90mmol,1.0eq)溶于EtOH(300mL)，80℃反应0.5h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩得粗品(31.7g,产率:100％)。
步骤5：6-氨基-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将N-氨基-4-溴-2-甲氧基-N'-甲基苯甲脒(31.7g,122.90mmol,1.0eq)、硫代草氨酸乙酯(16.37g,122.90mmol,1.0eq)和三乙胺(12.44g,122.90mmol,1.0eq)溶于EtOH(300mL)，70℃反应16h。LC-MS监测反应完全，反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:100)，再经乙酸乙酯(100mL)打浆，抽滤得产物(15.5g,产率:40.6％)。步骤6：3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-氯-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将6-氨基-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(5.0g,16.07mmol,1.0eq)和CuCl(3.18g,32.14mmol,2.0eq)分散于乙腈(50mL)中，氮气保护下70℃反应5min，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(3.31g,32.14mmol,2.0eq)，70℃反应2h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:5)得产物(1.5g,产率:28.2％)。步骤7：(R)-3-((3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-氯-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.5g,4.54mmol,1.0eq)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.09g,5.45mmol,1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(880mg,6.81mmol,1.5eq)溶于1,4-二氧六环(30mL)，100℃反应18h。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:100)纯化得产物(1.2g,产率:53.6％)。
步骤8：(R)-3-((3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g,1.21mmol,1.0eq)、PdCl2(PPh3)2(84mg,0.12mmol,0.1eq)和CuI(68mg,0.36mmol,0.3eq)加入二异丙胺(20mL)，氮气保护下60℃反应10min。加入三甲基硅炔(1.19g,12.10mmol,10eq)，60℃反应5h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:100)得产物(500mg,产率:80.8％)。
步骤9：(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-((3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g,0.98mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至-70℃，加入三溴化硼(736mg,2.94mmol,3.0eq)，自然升至室温，反应17h。LC-MS检测反应完全，向反应液中加入适量甲醇淬灭，反应液倒入水中(20mL)，用甲醇/二氯甲烷(1:10,30mL×6)萃取，有机相干燥，浓缩得粗品(200mg,产率:62.9％)。
步骤10：(R)-3-(4-乙基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(200mg,0.61mmol,1.0eq)和甲醛水溶液(37％)(50mg,0.61mmol,1.0eq)溶于甲醇(30mL)，室温搅拌10min，加入氰基硼氢化钠(38mg,0.61mmol,1.0eq)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(10mL)分散，用二氯甲烷(20mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩，经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝7:1)得产物(55mg,产率:26.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),7.32-7.30(d,1H),7.05-7.03(d,2H),6.89(s,1H),4.29(s,1H),4.05(s,1H),3.18(s,1H),2.81(s,1H),2.27(s,5H),1.71-1.56(d,5H).
分子式:C18H21N5O2 精确分子量:339.17 LC-MS(Pos,m/z)＝340.15[M+H]+.
实施例2:(R)-3-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物27)
步骤1：(R)-3-((3-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g,1.21mmol,1.0eq)、PdCl2(PPh3)2(84mg,0.12mmol,0.1eq)和CuI(68mg,0.36mmol,0.3eq)溶于二异丙胺(10mL)，氮气保护下，60℃反应10min。加入丙炔四氢呋喃溶液(1mol/L,12.1mL,10eq)，60℃反应16h。LC-MS检测有目标产物，反应液倒入水中(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:PE＝1:1)得产物(300mg,产率:54.6％)。
步骤2：(R)-3-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-((3-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.66mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至-70℃，加入三溴化硼(496mg,1.98mmol,3.0eq)，反应3h。LC-MS检测反应完全，向反应液中加入适量甲醇淬灭，反应液倒入水中(20mL)，用二氯甲烷(10mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩得粗品(100mg,产率:44.6％)。
步骤3：(R)-3-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(100mg,0.29mmol,1.0eq)和质量分数37％的甲醛水溶液(24mg,0.29mmol,1.0eq)溶于甲醇(3mL)，室温搅拌5min，加入氰基硼氢化钠(18mg,0.29mmol,1.0eq.)，室温反应5min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝8:1)得产物(10mg,产率:9.8％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23-7.21(d,1H),7.12(s,1H),6.99-6.97(d,1H),6.48(s,1H),4.25(s,1H),3.57(s,3H),2.58(s,2H),2.33(s,4H),2.09(s,3H),1.75-1.69(d,5H).
分子式:C19H23N5O2 精确分子量:353.19 LC-MS(Pos,m/z)＝354.07[M+H]+.
实施例3:(R)-3-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物33)
步骤1：(R)-3-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(150mg,0.44mmol,1.0eq)、溴乙醇(165mg,1.32mmol,3.0eq)和TEA(233mg,2.20mmol,5.0eq)溶于THF(5mL)，60℃反应3h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用DCM(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝8:1)得产物(80mg,产率:47.6％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.29-7.27(d,1H),7.00-7.98(d,1H),6.95(s,1H),4.25-4.21(m,1H),3.79-3.76(t,2H),3.34(s,3H),3.28(s,1H),2.97(s,1H),2.84-2.83(d,2H),2.66-2.61(t,2H),2.06(s,3H),1.97-1.95(d,1H),1.93-1.90(t,1H),1.83-1.78(m,1H),1.77-1.68(m,1H).
分子式:C20H25N5O3 精确分子量:383.20 LC-MS(Pos,m/z)＝384.22[M+H]+.
实施例4:(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物42)
步骤1：(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(300mg,0.92mmol,1.0eq)、溴乙醇(172mg,1.38mmol,3.0eq.)和TEA(279mg,2.76mmol,5.0eq)溶于1,4-二氧六环(10mL)，100℃反应1h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，再经EA(5mL)打浆得产物(170mg,产率:50％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.35-7.33(d,1H),7.12-7.10(d,1H),7.06(s,1H),4.29-4.26(m,1H),3.82-3.79(t,2H),3.64(s,1H),3.41(s,1H),3.35(s,3H),3.09(s,1H),2.94(s,2H),2.78-2.68(m,2H),2.00(s,1H),1.98-1.95(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.78-1.68(m,1H).
分子式:C19H23N5O3 精确分子量:369.18 LC-MS(Pos,m/z)＝370.15[M+H]+.
实施例5:5-(溴乙炔基)-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物34)
步骤1：中间体(顺式)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁烷-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1g,6.13mmol,1.0eq)溶于正丁醇(5mL)中，依次加入(顺式)-3-氨基-1-甲基环丁烷-1-醇盐酸盐(844mg,6.13mmol,1.0eq)和DIPEA(1.5g,12.27mmol,2.0eq)，微波150℃搅拌2h。TLC检测反应完全。反应液浓缩，加水(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～20:1)得产物(225mg,产率:16.1％)。
步骤2：中间体3-(乙氧基甲氧基)-4-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲醛的合成
将上步所得(顺式)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁烷-1-醇(500mg,2.20mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)中，依次加入3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(874mg,2.85mmol,1.3eq)、碳酸氢钠(370mg,4.40mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(161mg,0.22mmol,0.1eq)，氮气保护下，90℃搅拌2h。LC-MS检测反应完全，反应液经硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤，有机相干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(700mg,产率:85.7％)。
步骤3：中间体(顺式)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁烷-1-醇的合成
将3-(乙氧基甲氧基)-4-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲醛(350mg,0.94mmol,1.0eq)溶于甲醇(4mL)中，依次加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(217mg,1.13mmol,1.2eq)和碳酸钾(260mg,1.88mmol,2.0eq)室温搅拌2h。LC-MS检测反应完全，反应液浓缩，加水(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(330mg,产率:95.5％)。
步骤4：中间体(顺式)-3-((6-(4-(溴乙炔基)-2-(乙氧基甲氧基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁烷-1-醇的合成
将(顺式)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁烷-1-醇(200mg,0.54mmol,1.0eq)溶于丙酮(3mL)中，依次加入硝酸银(46mg,0.27mmol,0.5eq)和NBS(214mg,0.65mmol,1.2eq)，室温搅拌3h。LC-MS检测反应完全，加入二氯甲烷稀释反应液，硅藻土抽滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:7％氨甲醇＝20:1)得产物(160mg,产率:66.4％)。
步骤5：化合物5-(溴乙炔基)-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚的合成
将上步所得(顺式)-3-((6-(4-(溴乙炔基)-2-(乙氧基甲氧基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁烷-1-醇(160mg,0.36mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入4mol/L的氯化氢/1,4-二氧六环溶液(0.45mL)，室温下搅拌30min，LC-MS检测反应完全。反应液倒入水中，用碳酸氢钠固体调节pH值至8，分液，二氯甲烷(5mL×2)萃取，干燥，抽滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:7％氨甲醇＝15:1)得产物(80mg,产率:57.2％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.16(s,1H),7.18-7.17(m,1H),7.04-6.98(m,3H),6.62(s,1H),4.99(s,1H),3.93-3.86(m,1H),2.44-2.39(m,2H),2.03(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.29(s,3H)。
分子式:C18H18BrN3O2 精确分子量:387.06 LC-MS(m/z):388.04[M+H]+
实施例6:(R)-2-(6-((1-(3-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物35)
步骤1：(R)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5.0g,30.67mmol,1.0eq)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.1g,30.67mmol,1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(7.9g,61.34mmol,2.0q)加入到N,N-二甲基乙酰胺(20.0mL)中，120℃搅拌6h，TLC监测反应完全，体系冷却至室温，加入水(100.0mL)，EA(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)得产物(1.5g,产率:15.0％)。
步骤2：(R)-6-氯-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,4.58mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(2.0mL)中，滴加氯化氢-1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,4.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全，体系用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(980.0mg,产率:94.5％)。
步骤3：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-氯-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(1.40g,6.18mmol,1.0eq)、2-乙氧基甲氧基-4-丙基-1-炔基苯基硼酸(1.73g,7.42mmol,1.2eq)、Pd(dppf)Cl2(452mg,0.618mmol,0.1eq)和NaHCO3(1.04g,12.4mmol,2.0eq)依次加入到1,4-二氧六环(30mL)中，加入H2O(15mL)，氮气保护下，加热至110℃，反应2h。冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用EA(40mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～10:1)得产物(1.82g,产率:77.5％)。
步骤4：(R)-3-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(300mg,0.788mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)，加入三乙胺(353mg,3.49mmol,5.0eq)和3-溴丙醇(548mg,3.49mmol,5.0eq)，室温搅拌20h。浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～10:1)得产物(165mg,产率:47.7％)。
步骤5：(R)-2-(6-((1-(3-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(R)-3-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇(160mg,0.365mmol,1.0eq)溶于DCM(4mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.27mL,1.85mmol,3.0eq)，室温搅拌1h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，再用DCM(10mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝5:1)得产物(76.0mg,产率:54.8％％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.07(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.96-6.89(m,3H),6.71(s,1H),4.30(s,1H),3.48-3.45(m,3H),3.35(s,4H),2.95(s,2H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),1.94(s,2H),1.79(s,3H),1.51(s,1H).
分子式:C22H28N4O2 精确分子量:380.22 LC-MS(Pos,m/z)＝381.26[M+H]+.
实施例7:(R)-2-(6-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物36)
步骤1：(R)-1-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(300mg,0.788mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)，加入K2CO3(218mg,1.58mmol,2.0eq)和1-氯-2-甲基-2-丙醇(171mg,1.58mmol,2.0eq)，加热至90℃反应20h。加入水(50mL)淬灭，用EA(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～20:1)得产物(262mg,产率:73.4％)。
步骤2：(R)-2-(6-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(R)-1-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(260mg,0.574mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.43mL,1.72mmol,3.0eq)，室温搅拌1h，加饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，再用DCM(10mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～10:1)得产物(170mg,产率:75.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.02(s,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.67(s,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.08(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.00(d,J＝9.0Hz,1H),2.73(d,J＝10.6Hz,1H),2.27-2.14(m,4H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),1.83-1.80(m,1H),1.70-1.67(m,1H),1.56-1.52(m,1H),1.30-1.24(m,1H),1.09(s,6H).
分子式:C23H30N4O2 精确分子量:394.24 LC-MS(Pos,m/z)＝395.23[M+H]+.
实施例8:2-(6-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物37)
步骤1：2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(300mg,0.788mmol,1.0eq)溶于MeOH(10mL)，加入1-羟基-2-丙酮(87.4mg,1.18mmol,1.5eq)，室温反应0.5h，再加入NaBH3CN(74.2mg,1.18mmol,1.5eq)，室温反应2h。浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM(20mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～10:1)得产物(192mg,产率:55.5％)。步骤2：2-(6-(((3R)-1-(1-羟基丙-2-基)哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将2-((R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇(192mg,0.438mmol,1.0eq)溶于DCM(4mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.33mL,1.31mmol,3.0eq)，室温搅拌1h，饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，再用DCM(10mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝80:1)得产物(125mg,产率:75.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.68(s,1H),6.61-6.56(m,1H),4.25(s,1H),4.03-4.01(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.64-2.63(m,2H),2.23-2.19(m,2H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),1.80-1.79(m,1H),1.71-1.69(m,1H),1.52-1.47(m,1H),1.40-1.34(m,1H),0.91-0.89(m,3H).
分子式:C22H28N4O2 精确分子量:380.22 LC-MS(Pos,m/z)＝381.22[M+H]+.
实施例9:(R)-1-(2-(3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲的合成(化合物38)
步骤1：(R)-1-(2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(300mg,0.788mmol,1.0eq)、1-(2-氯乙基)脲(194mg,1.58mmol,2.0eq)和K2CO3(218mg,1.58mmol,2.0eq)，加入到DMF(10mL)中，加热至90℃反应20h。加入水(30mL)淬灭，用DCM(20mL×5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～10:1)得产物(146mg,产率:39.7％)。
步骤2：(R)-1-(2-(3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲的合成
将(R)-1-(2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲(146mg,0.313mmol,1.0eq)溶于DCM(4mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,1mL)，室温搅拌1h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，再用DCM(10mL×5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝6:1)得产物(62.0mg,产率:48.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.67(s,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),5.88-5.86(m,1H),5.49(s,2H),4.05-4.03(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.92(d,J＝8.8Hz,1H),2.66(d,J＝10.0Hz,1H),2.36-2.32(m,2H),2.05(s,4H),2.03(s,4H),1.87-1.84(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.55-1.52(m,1H),1.40-1.34(m,1H).
分子式:C22H28N6O2 精确分子量:408.23 LC-MS(Pos,m/z)＝409.23[M+H]+.
实施例10:(R)-3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,1-二甲基哌啶氯化物的合成(化合物49)
步骤1：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,1-二甲基哌啶碘化物的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(120mg,0.304mmol,1.0eq)溶于DCM(3mL)，加入碘甲烷(216mg,1.52mmol,5.0eq)，室温反应5d。浓缩，粗品经反相制备色谱纯化(ACN:H2O＝3:7)得产物(115mg,产率:70.5％)。步骤2：(R)-3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,1-二甲基哌啶氯化物的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1,1-二甲基哌啶碘化物(105mg,0.196mmol,1.0eq)，加入到DCM(2mL)中，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.15mL,3.0eq)，室温搅拌1h。浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝5:1)得产物(28.0mg,产率:37.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.10(s,1H),8.71(s,1H),7.61(s,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝1.0Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),4.48(s,2H),4.12(s,1H),3.99(s,3H),3.39(s,4H),2.08-2.06(s,3H),2.06(s,3H),1.88(s,2H),1.73(s,1H),1.52(s,1H).
分子式:C21H27ClN4O精确分子量:386.19阳离子分子量:351.22LC-MS(Pos,m/z)＝351.25[M+H]+.
实施例11:(R)-5-乙炔基-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物41)
步骤1：中间体4-氨基-3-碘-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(20.0g,121.07mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，向其中分批加入N-碘代丁二酰亚胺(29.94g,133.18mmol,1.1eq)，加完25℃反应30min，TLC检测反应完毕。将反应液倒入水(300mL)中，甲基叔丁基醚(200mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～40:1)得产物(21.3g,产率:60.4％)。
步骤2：中间体4-溴-3-碘-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-氨基-3-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(19.22g,66.03mmol,1.0eq)溶于氢溴酸(100mL)中，0℃下，向其中缓慢滴加亚硝酸钠(5.01g,72.63mmol,1.1eq)的水溶液(100mL)，加完0℃反应30min。向其中滴加溴化亚铜(11.37g,79.24mmol,1.2eq)的氢溴酸溶液(100mL)，加完0℃反应10min，TLC检测反应完毕。将反应液滴入冰水(400mL)中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～20:1)得产物(16.2g,产率:70.9％)。
步骤3：中间体4-溴-3-羟基-5-甲基苯甲酸的合成
将4-溴-3-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(12.0g,34.68mmol,1.0eq)溶于DMSO(60mL)中，向其中依次加入2-羟基乙酸(791mg,10.40mmol,0.3eq)、氢氧化铜(338mg,3.468mmol,0.1eq)和氢氧化钠(8.32g,208.08mmol,6.0eq)的水溶液(60mL)，氮气保护下，120℃反应6h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水(120mL)中，用2mol/L盐酸调节pH值至1，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，直接投入下一步。步骤4：中间体4-溴-3-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-溴-3-羟基-5-甲基苯甲酸粗品(34.68mmol)溶于甲醇(80mL)中，向其中缓慢滴加氯化亚砜(40mL)，滴加完毕，TLC检测反应基本完全。浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～20:1)得产物(4.18g,两步产率:49.2％)。
步骤5：中间体4-溴-3-乙氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
将4-溴-3-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(4.18g,17.06mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，0℃下，向其中分批加入氢化钠(1.03g,25.59mmol,1.5eq)，0℃下反应30min，向反应液中缓慢滴加氯甲基乙基醚(2.52g,25.59mmol,1.5eq)，加完0℃反应5min，TLC检测反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，甲基叔丁基醚(40mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产物，直接投入下一步(5.17g粗品,产率:100％)。
步骤6：中间体4-溴-3-乙氧基甲氧基-5-甲基苯基甲醇的合成
将4-溴-3-乙氧基甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯(3.67g,12.11mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，-78℃下，向其中缓慢滴加1.5mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液(25mL,36.33mmol,3.0eq)，加完升至25℃反应30min，TLC检测反应完全。将反应液降温至0℃，加入甲基叔丁基醚(30mL)稀释，依次滴加水(1.5mL)、15％氢氧化钠水溶液(1.5mL)和水(3.6mL)淬灭反应，升至25℃搅拌15min，加入无水硫酸镁干燥，继续搅拌15min，经硅藻土过滤，滤液浓缩，得产物粗品，直接投入下一步。
步骤7：中间体4-溴-3-乙氧基甲氧基-5-甲基苯甲醛的合成
将4-溴-3-乙氧基甲氧基-5-甲基苯基甲醇(crude,12.11mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，向其中加入二氧化锰(10.53g,121.1mmol,10.0eq)，常温25℃反应5h，TLC检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，浓缩得产物粗品，直接投入下一步。
步骤8：中间体3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛的合成
将4-溴-3-乙氧基甲氧基-5-甲基苯甲醛粗品(12.11mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(35mL)中，向其中依次加入联硼酸频那醇酯(4.61g,18.17mmol,1.5eq)、醋酸钾(2.38g,24.22mmol,2.0eq)和PdCl2(dppf)(886mg,1.211mmol,0.1eq)，氮气保护下，升温至110℃反应13h，TLC检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝90:1～5:1)得产物(1.36g,三步产率:35.8％)。
步骤9：中间体(R)-3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(6-(1-甲基哌啶-3-氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛的合成
将6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(400mg,1.76mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，向其中依次加入3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(788mg,2.46mmol,1.4eq)、碳酸钾(487mg,3.52mmol,2.0eq)的水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(322mg,0.44mmol,0.25eq)，氮气保护下，升温至95℃反应13h，TLC检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)得产物(265mg,产率:39.1％)。
步骤10：中间体(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基-6-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(6-(1-甲基哌啶-3-氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛(265mg,0.689mmol,1.0eq)溶于甲醇(3mL)中，向其中依次加入碳酸钾(191mg,1.378mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(199mg,1.034mmol,1.5eq)，25℃反应0.5h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(230mg,产率:87.8％)。
步骤11：化合物(R)-5-乙炔基-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(6-(1-甲基哌啶-3-氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛(230mg,0.605mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，将其缓慢滴入4mol/L的氯化氢/1,4-二氧六环溶液(3mL)中，25℃反应0.5h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×6)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(91mg,产率:46.7％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.86(s,1H),7.25-7.23(d,1H),7.01(s,1H),6.91-6.88(m,3H),4.25-4.24(s,1H),4.13(s,1H),3.18-3.17(m,1H),2.98(m,1H),2.54(s,3H),2.05(s,3H),1.92-1.86(m,2H),1.73-1.70(m,1H),1.46(m,1H),1.26-1.24(m,2H)。
分子式:C19H22N4O 精确分子量:322.18 LC-MS(m/z):323.15[M+H]+
实施例12:2-(6-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物43)
步骤1：(1R,2S)-2-((6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(4.5g,27.61mmol,1.0eq.)、(1R,2S)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(5.0g,33.12mmol,1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(7.13g,55.22mmol,2.0eq)加入到N,N-二甲基乙酰胺(15.0mL)中，120℃搅拌48h，TLC监测反应未完全，冷却至室温，加入水(100.0mL)，EA(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,二氯甲烷:甲醇＝130:1～60:1)得产物(1.2g,产率:18.0％)。
步骤2：(1R,2S)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
将(1R,2S)-2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇(320.0mg,1.32mmol,1.0eq)、(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)硼酸(371.8mg,1.58mmol,1.2eq)、碳酸氢钠(222.2mg,2.64mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(96.8mg,0.13mmol,0.1eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下110℃反应3h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,二氯甲烷:甲醇＝100:1～60:1)得产物(400.0mg,产率:76.4％)。
步骤3：2-(6-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(1R,2S)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇(390.0mg,0.98mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(4.0mL)中，滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,4.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8～9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,二氯甲烷:甲醇＝100:1-60:1)得产物(130.0mg,产率:39.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06(s,1H),7.13-7.11(d,J＝8Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.77(s,1H),6.32-6.30(d,J＝8Hz,1H),4.67-4.66(d,J＝4Hz,1H),3.98-3.90(m,2H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.75-1.47(m,6H),1.33-1.24(m,2H).
分子式:C20H23N3O2 精确分子量:337.18 LC-MS(Pos,m/z)＝338.15[M+H]+.
实施例13:(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物44)
步骤1：(R)-2-(3-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇的合成
将(R)-6-氯-5-环丙基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(310.0mg,1.22mmol,1.0eq)、溴乙醇(459.7mg,3.67mmol,3.0eq)和三乙胺(372.2mg,3.67mmol,3.0eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，室温搅拌24h，TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(300.0mg,产率:81.4％)。
步骤2：(R)-2-(3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
将(R)-2-(3-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(295.0mg,0.99mmol,1.0eq.)、(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)硼酸(279.1mg,1.19mmol,1.2eq.)、碳酸氢钠(166.9mg,1.98mmol,2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(72.4mg,0.09mmol,0.1eq.)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下110℃反应4小时，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,二氯甲烷:甲醇＝50:1-10:1)得产物(234.0mg,产率:52.3％)。
步骤3：(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(丙基-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(R)-2-(3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇(234.0mg,0.51mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(4.0mL)中，滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,4.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8～9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(80.0mg,产率:39.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.99(s,1H),7.20-7.18(d,J＝8Hz,1H),6.91-6.89(m,2H),6.51(s,1H),6.31(s,1H),4.43-4.36(m,1H),4.07(s,1H),3.52-3.51(m,2H),2.94(s,1H),2.67-2.62(m,1H),2.40-2.46(m,2H),2.12-2.05(m,5H),1.80-1.24(m,5H),0.89-0.84(m,2H),0.63-0.59(m,2H).
分子式:C23H28N4O2 精确分子量:392.22 LC-MS(Pos,m/z)＝393.20[M+H]+.
实施例14:2-(6-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物48)
步骤1：(1S,2R)-2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.8g,23.31mmol,1.0eq)、(1S,2R)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(4.59g,30.30mmol,1.3eq)和N,N-二异丙基乙胺(6.0g,46.62mmol,2.0eq)加入到N,N-二甲基乙酰胺(15.0mL)中，120℃搅拌48h，TLC监测反应未完全，冷却至室温，加入水(100.0mL)，EA(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,二氯甲烷:甲醇＝130:1～50:1)得产物(864.0mg,产率:15.4％)。
步骤2：(1S,2R)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
将(1S,2R)-2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇(300.0mg,1.24mmol,1.0eq)、(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)硼酸(348.6mg,1.48mmol,1.2eq)、碳酸氢钠(208.5mg,2.48mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(90.8mg,0.12mmol,0.1eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下110℃反应3h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(630.0mg粗品)，直接用于下一步。
步骤3：2-(6-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(1S,2R)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇(630.0mg粗品,1.24mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(4.0mL)中，滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,4.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8～9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(100.0mg,产率:23.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H),7.13-7.11(d,J＝8Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.77(s,1H),6.33-6.31(d,J＝8Hz,1H),4.67-4.66(d,J＝4Hz,1H),3.98-3.90(m,2H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.75-1.46(m,6H),1.33-1.24(m,2H).
分子式:C20H23N3O2 精确分子量:337.18 LC-MS(Pos,m/z)＝338.17[M+H]+.
实施例15:(R)-5-(2,2-二氟乙烯基)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物39)
步骤1：1-溴-4-(2,2-二氟乙烯基)-2-(乙氧基甲氧基)苯的合成
将4-溴-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(2.0g,7.71mmol,1.0eq)和2,2-二氟-2-(三苯基膦酰基)乙酸乙酯(3.3g,9.26mmol,1.2eq)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，40℃搅拌12h。TLC监测反应完全，加入水(50.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,石油醚:乙酸乙酯＝100:1)得产物(1.0g,产率:44.2％)。
步骤2：2-(4-(2,2-二氟乙烯基)-2-(乙氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的合成
将1-溴-4-(2,2-二氟乙烯基)-2-(乙氧基甲氧基)苯(1.0g,3.41mmol,1.0eq)、联硼酸频那醇酯(1.3g,5.11mmol,1.5eq)、醋酸钾(669.5mg,6.82mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(249.5mg,0.34mmol,0.1eq)加入到1,4-二氧六环(15.0mL)中，氮气保护下100℃反应4h，TLC监测反应完全，加水(50.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得产物(630.0mg,产率:54.3)。
步骤3：(R)-6-氯-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-氯-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(980.0mg,4.32mmol,1.0eq)、甲醛水溶液(37％,526.2mg,6.48mmol,1.5eq)和醋酸(0.5mL)加入到甲醇(20.0mL)中，室温搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(407.4mg,6.48mmol,1.5eq)，室温反应2h。TLC监测反应完全，体系减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100.0mL)，搅拌0.5h，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～20:1)得产物(750.0mg,产率:72.1％)。
步骤4：(R)-6-(4-(2,2-二氟乙烯基)-2-(乙氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-氯-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(230.0mg,0.95mmol,1.0eq.)、2-(4-(2,2-二氟乙烯基)-2-(乙氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(389.9mg,1.14mmol,1.2eq.)、碳酸氢钠(160.4mg,1.91mmol,2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(34.9mg,0.04mmol,0.05eq.)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下110℃反应4h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(硅胶规格:100-200目,二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(160.0mg,产率:40.0％)。
步骤5:(R)-5-(2,2-二氟乙烯基)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-6-(4-(2,2-二氟乙烯基)-2-(乙氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(140.0mg,0.33mmol,1.0eq.)加入到二氯甲烷(4.0mL)中，滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,2.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8～9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(60.0mg,产率:49.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(s,1H),7.19-7.17(d,J＝8Hz,1H),6.97(s,1H),76.91-6.89(d,J＝8Hz,1H),6.68(s,1H),6.64-6.62(d,J＝8Hz,1H),5.83-5.75(m,1H),4.06(s,1H),2.95(s,1H),2.66(s,1H),2.25(s,3H),2.12-1.95(m,5H),1.87-1.34(m,4H).
分子式:C19H22F2N4O 精确分子量:360.18 LC-MS(Pos,m/z)＝361.19[M+H]+.
实施例16:(R)-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物40)
步骤1：1-溴-2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
将1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(15.65g,50mmol,1.0eq)、DIPEA(9.7g,75mmol,1.5eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(3.5g,5mmol,0.1eq)和碘化亚铜(1.9g,10mmol,0.2eq)加入无水THF(150mL)中，氮气保护下，加1mol/L丙炔的THF溶液(55mL)，室温反应64h。TLC监测无原料，加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌5min，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，分液，有机相保留，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:100)纯化得到产品(11.1g,产率:99.1％)。步骤2：(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)溴化镁的合成
将镁条(1.3g,52.19mmol,1.1eq)加入无水THF(50mL)中，氮气保护下，加热至70℃，加1,2-二溴乙烷(1mL)，滴加1-溴-2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯(10.68g,47.45mmol,1.0eq)的无水THF(30mL)溶液，滴完70℃反应1h。按理论量，投入下一步。
步骤3：(2-甲氧基-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲酮的合成
将(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)溴化镁(47.45mmol,1.63eq)的无水THF溶液加热至70℃，滴加N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(8g,29.06mmol,1.0eq)的无水THF(20mL)溶液，70℃反应20h。TLC监测原料剩余很多，降至室温，加饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:100～1:5)纯化得到产品(1g,产率:9.5％)。步骤4：(2-甲氧基-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)(1H-吡唑-5-基)甲酮的合成
将(2-甲氧基-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)甲酮(1.6g,4.44mmol,1.0eq)加入1,2-二氯乙烷(10mL)与TFA(10mL)的混合溶液中，加热至回流反应7h。TCL监测无原料，减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(50mL)，用DCM(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:3)纯化得到产品(1.0g,产率:90.9％)。
步骤5：4-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7-醇的合成
将(2-甲氧基-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)(1H-吡唑-5-基)甲酮(1.0g,4.16mmol,1.0eq)、肼基甲酸甲酯(1.1g,12.48mmol,3.0eq)和乙酸(249.6mg,4.16mmol,1.0eq)加入无水甲醇(50mL)中，加热至回流反应72h。LC-MS检测无原料，减压浓缩，加无水乙醇(50mL)，再加入质量分数为60％的氢化钠(499.2mg,12.48mmol,3.0eq)，加热至回流反应16h。LC-MS监测无原料，减压浓缩，加水(50mL)，滴加2mol/L的盐酸至pH＝3左右，用DCM(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(1.2g,产率:100％)。
步骤6：4-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7-硫醇的合成
将4-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7-醇(1.2g,14.16mmol,1.0eq)和劳森试剂(1.7g,4.16mmol,1.0eq)加入二甲苯(150mL)中，氮气保护下，加热至110℃反应19h。TCL监测无原料，降至室温，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100)纯化得到产品(1.1g,产率:91.6％)。
步骤7：4-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪的合成
将4-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7-硫醇(1.1g,3.71mmol,1.0eq)加入DMA(5mL)中，加无水碳酸钾(512mg,3.71mmol,1.0eq)和碘甲烷(1g,7.42mmol,2.0eq)，加热至60℃反应3h。TLC监测无原料，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10)纯化得到产品(200mg,产率:18.2％)。
步骤8：(R)-3-((4-(2-甲氧基-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-7-(甲硫基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪(200mg,0.64mmol,1.0eq)和3A分子筛(500mg)加入无水DCM(5mL)，滴加预先用3A分子筛干燥的mCPBA(质量分数85％,324.8mg,1.6mmol,2.5eq)的DCM(5mL)溶液，室温反应1h。TLC监测无原料，加(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(897.2mg,4.48mmol,7.0eq)的DCM(2mL)溶液，室温反应16h。TCL检测无原料，加水(30mL)，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得到产品(146mg,两步产率:49.3％)。
步骤9：(R)-2-(7-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
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将(R)-3-((4-(2-甲氧基-4-(丙基-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(146mg,0.31mmol,1.0eq)加入无水DCM(10mL)中，降温至-50℃，滴加三溴化硼(776.6mg,3.1mmol,10eq)，自然升至室温反应23h，LC-MS监测无原料，滴加甲醇(10mL)，搅拌10min，减压浓缩，加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(108mg,产率:100％)。步骤10：(R)-2-(7-(1-甲基哌啶-3-基)氨基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(R)-2-(7-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚(108mg,0.31mmol,1.0eq)加入甲醇(5mL)中，加入质量分数37％的甲醛水溶液(25.2mg,0.31mmol,1.0eq)，室温反应0.5h，加氰基硼氢化钠(19.5mg,0.31mmol,1.0eq)，室温反应1h。TCL监测无原料，减压浓缩，加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用DCM(20mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:10)纯化得到产品(67mg,产率:59.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.65(s,1H),8.41(s,1H),7.87-7.85(d,2H),7.31(s,1H),6.99(d,2H),4.35-4.33(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.51(m,1H),2.23(m,4H),2.08(m,4H),1.82(m,1H),1.73-1.68(m,2H),1.59-1.56(m,1H).
分子式:C20H22N6O 精确质量:362.19 LC-MS(Pos,m/z)＝363.31[M+H]+.
实施例17:(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚(化合物45)
步骤1：(R)-4-(4-环丙基-6-((1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(R)-2-(3-((6-氯-5-环丙基-哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙基-1-醇(237mg,0.799mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，向其中加入3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(318mg,1.04mmol,1.3eq)、碳酸氢钠(134mg,1.598mmol,2.0eq)的水溶液(1mL)和PdCl2(dppf)(58mg,0.0799mmol,0.1eq)，氮气保护下，升温至90℃反应1h，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，向浓缩液中加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，经无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1)得产物(120mg,产率:34.1％)。
步骤2：(R)-2-(3-((5-环丙基-6-(2-乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的合成
将(R)-4-(4-环丙基-6-((1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(120mg,0.273mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)中，向其中依次添加碳酸钾(75mg,0.546mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(79mg,0.41mmol,1.5eq)，25℃反应30min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，向浓缩液中加入饱和氯化钠水溶液(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品直接投入下一步。步骤3：(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-2-(3-((5-环丙基-6-(2-乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙基-1-醇(crude,0.273mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，将其滴入三氟乙酸(1mL)中，25℃反应15min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:氨的甲醇溶液＝15:1)得产物(21mg,两步产率:20.4％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.08(s,1H),7.24-7.22(m,1H),7.01-7.00(m,2H),6.63(s,1H),6.32(s,1H),4.19(d,2H),3.59(s,2H),3.11-2.77(m,2H),2.69-2.57(m,1H),2.39-2.18(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.67-1.65(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.40-1.39(m,1H),1.34-1.17(m,2H),0.90-0.86(m,2H),0.63-0.60(m,2H).
分子式:C22H26N4O2 精确分子量:378.21 LC-MS(m/z):379.26[M+H]+.
实施例18:(R)-2-(4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物90)
步骤1：(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯酚)-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,2.03mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下，向其中滴加2,6-二甲基吡啶(1.74g,16.24mmol,8.0eq)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.8g,8.12mmol,4.0eq)，TLC检测反应完毕。向反应液中加入水(20mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物1.15g(粗品)。
步骤2：(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯酚)-N-(1-乙基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯酚)-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(400mg粗品,0.703mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，向其中加入三乙胺(356mg,3.515mmol,5.0eq)和碘乙烷(548mg,3.515mmol,5.0eq)，25℃反应16h，TLC检测反应完毕。向反应液中加入二氯甲烷(7mL)和水(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，干燥，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:氨的甲醇溶液＝15:1)得产物(150mg,产率:50.7％)。
步骤3：(R)-2-(4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯酚)-N-(1-乙基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(150mg,0.357mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，将其滴入三氟乙酸(1mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:氨的甲醇溶液＝10:1)得产物(28mg,产率:21.7％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.09(s,1H),7.25-7.23(d,1H),7.01-7.00(m,2H),6.47-6.45(d,1H),6.33(s,1H),4.18(s,1H),4.03-4.01(m,1H),2.93-2.91(m,1H),2.61(m,1H),2.37-2.32(m,2H),2.03-2.02(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.71-1.69(m,1H),1.59-1.48(m,2H),1.34-1.26(m,1H),1.02-0.98(t,3H),0.89-0.84(m,2H),0.63-0.59(m,2H).
分子式:C22H26N4O 精确分子量:362.21 LC-MS(m/z):363.29[M+H]+.
实施例19:(R)-2-(4-环丙基-6-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物95)
步骤1：
将(R)-2-(4-环丙基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚(粗品,0.75mmol,1.0eq)溶于甲醇(3mL)中，向其中加入1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(523mg,3.0mmol,4.0eq)和氟化铯(228mg,1.5mmol,2.0eq)，升温至50℃反应1h，向其中加入氰基硼氢化钠(189mg,3.0mmol,4.0eq)，50℃反应10min，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:氨的甲醇溶液＝10:1)得产物(15mg,产率:5.3％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.08(s,1H),7.24-7.22(m,1H),7.01-7.00(m,2H),6.46(s,1H),6.32(s,1H),4.18(s,1H),3.97(s,1H),3.07(s,1H),2.76(s,1H),2.33(s,1H),2.19(s,1H),1.82(s,1H),1.67(s,2H),1.59-1.50(m,1H),1.48(m,1H),1.34-1.33(m,1H),0.89-0.85(m,2H),0.63-0.60(m,2H),0.44-0.35(m,4H).
分子式:C23H26N4O 精确分子量:374.21 LC-MS(m/z):375.29[M+H]+.
实施例20:(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物85)
步骤1：化合物(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯酚)-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯酚)-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(400mg粗品,0.703mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，向其中加入三乙胺(356mg,3.515mmol,5.0eq)和氘代碘甲烷(296mg,3.515mmol,5.0eq)，25℃反应2h(LC-MS检测原料反应60％)。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL)萃取，水相再用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:氨的甲醇溶液＝15:1)得产物(125mg,产率:43.4％)。
步骤2：化合物(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯酚)-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(125mg,0.305mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1mL)，滴入三氟乙酸(1mL)中，25℃反应15min，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:氨的甲醇溶液＝10:1)得产物(40mg,产率:37.4％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.11(s,1H),7.23-7.21(d,1H),7.02-7.00(m,2H),6.68-6.67(d,1H),6.34(s,1H),4.19(s,1H),4.15(m,1H),3.11(m,1H),2.83(m,1H),2.41-2.29(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.66-1.63(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.44-1.30(m,1H),0.91-0.83(m,2H),0.65-0.58(m,2H).
分子式:C21H21D3N4O 精确分子量:351.21 LC-MS(m/z):352.22[M+H]+.
实施例21:(R)-3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲脒三氟乙酸盐的合成(化合物46)
步骤1：(R)-(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(400.0mg,1.05mmol,1.0eq.)和(((叔丁氧羰基)氨基)(1H-吡唑-1-基)亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(391.5mg,1.26mmol,1.2eq.)加入到甲醇(10.0mL)中，室温搅拌3h，TLC监测反应完全。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～60:1)得产物(400.0mg,产率:61.1％)。
步骤2：(R)-3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲脒三氟乙酸盐的合成
将(R)-(((叔丁氧基羰基)亚氨基)(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(340.0mg,0.54mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(5.0mL)中，滴加三氟乙酸(5.0mL)，室温反应4h，LC-MS监测反应完全，加水(30.0mL)，二氯甲烷(100.0mL)萃取，水相经反相柱层析(水:乙腈＝4:6)纯化得产物(180.0mg,产率:69.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.55(s,1H),8.72(s,1H),7.57(s,4H),7.37-7.36(m,1H),7.20-7.18(d,J＝8Hz,1H),6.98-6.95(m,2H),3.99-3.98(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.24-3.13(m,2H),2.17(s,3H),2.06(s,4H),1.85-1.83(m,1H),1.67-1.55(m,2H).
分子式:C22H25F3N6O3 游离碱精确分子量:364.20 LC-MS(Pos,m/z)＝365.21[M+H]+.
实施例22:(R)-5-乙炔基-2-(4-异丙基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物81)
步骤1：3,6-二氯-4-异丙基哒嗪的合成
将3,6-二氯哒嗪(10.0g,67.12mmol,1.0eq)、异丁酸(5.9g,67.12mmol,1.0eq)和硝酸银(11.4g,67.12mmol,1.0eq)加入到水(100mL)中，升温至50℃，向其中滴加浓硫酸(11.0mL)，然后再滴加过硫酸铵(45.9g,201.36mmol,3.0eq)的水溶液(100.0mL)，升温至70℃反应2h，TLC检测反应完全，冷却，抽滤，滤液用2.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH＝9，乙酸乙酯(400mL)萃取，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(10.1g,产率:78.9％)。步骤2：(R)-3-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(5.0g,26.17mmol,1.0eq)、(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(5.76g,28.79mmol,1.1eq)和N,N-二异丙基乙胺(6.7g,52.34mmol,2.0eq)加入到N,N-二甲基乙酰胺(50.0mL)中，120℃反应72h，TLC检测反应完全，加入乙酸乙酯(200.0mL)，水(100mL)洗，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1～20:1)得产物(3.8g,产率:40.9％)。
步骤3：(R)-6-氯-5-异丙基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.7g,10.43mmol,1.0eq.)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,10.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(2.5g,产率:96.1％)。
步骤4：(R)-6-氯-5-异丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-氯-5-异丙基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(860.0mg,3.37mmol,1.0eq)和甲醛水溶液(质量分数37％,356.1mg,4.38mmol,1.3eq)加入到甲醇(12.0mL)中，室温搅拌1h后加入氰基硼氢化钠(318.1mg,5.05mmol,1.5eq)，室温继续反应2h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100.0mL)，搅拌0.5h，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(770.0mg,产率:84.9％)。
步骤5：(R)-3-(乙氧基甲氧基)-4-(4-异丙基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛的合成
将(R)-6-氯-5-异丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(352.5mg,1.31mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(441.6mg,1.44mmol,1.1eq)、碳酸氢钠(220.0mg,2.62mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(47.9mg,0.06mmol,0.05eq.)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，110℃反应4h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(230.0mg,产率:42.6％)。
步骤6：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-异丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-(乙氧基甲氧基)-4-(4-异丙基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛(223.0mg,0.54mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(155.7mg,0.81mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(149.2mg,1.08mmol,2.0eq)加入到甲醇(10.0mL)中，室温反应12h。LC-MS监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(200.0mg,产率:90.9％)。
步骤7：(R)-5-乙炔基-2-(4-异丙基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-异丙基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(200.0mg,0.49mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(5.0mL)中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,5.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(110.0mg,产率:64.3％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.90(s,1H),7.15-7.13(d,J＝8Hz,1H),7.00-6.99(m,2H),6.77-6.73(m,2H),4.17(s,2H),3.13(s,1H),2.82(s,1H),2.65-2.59(m,1H),2.50(s,3H),2.41(s,3H),1.89-1.80(m,2H),1.66-1.64(m,1H),1.03-1.01(m,6H).
分子式:C21H26N4O 精确分子量:350.21 LC-MS(m/z):351.25[M+H]+.
实施例23:(R)-5-乙炔基-2-(4-环丁基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物82)
步骤1：3,6-二氯-4-环丁基哒嗪的合成
将3,6-二氯哒嗪(10.0g,67.12mmol,1.0eq)、环丁酸(6.7g,67.12mmol,1.0eq)和硝酸银(11.4g,67.12mmol,1.0eq)加入到水(100mL)中，升温至50℃，向其中滴加浓硫酸(11.0mL)，再滴加过硫酸铵(45.9g,201.36mmol,3.0eq)的水溶液(100.0mL)，升温至70℃反应2h，TLC检测反应完全，冷却，抽滤，滤液用2.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH＝9，乙酸乙酯(400mL)萃取，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(9.8g,产率:72.0％)。
步骤2：(R)-3-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将3,6-二氯-4-环丁基哒嗪(5.0g,24.62mmol,1.0eq)、(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(7.4g,36.93mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(6.3g,49.24mmol,2.0eq)加入到N,N-二甲基乙酰胺(50.0mL)中，120℃反应72h，TLC检测反应完全，加入乙酸乙酯(200.0mL)，水(100mL)洗，饱和氯化铵水溶液(100mL)洗，有机相干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1～100:1)得产物(1.8g,产率:20.0％)。
步骤3：(R)-6-氯-5-环丁基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-氯-5-环丁基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g,4.91mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,10.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(1.2g,产率:92.3％)。
步骤4：(R)-6-氯-5-环丁基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-氯-5-环丁基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(1.17g,4.38mmol,1.0eq)和甲醛水溶液(质量分数37％,462.7mg,5.69mmol,1.3eq)加入到甲醇(15.0mL)中，室温搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(413.3mg,6.57mmol,1.5eq)，室温反应2h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100.0mL)，搅拌0.5h，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(1.1mg,产率:91.6％)。
步骤5：(R)-3-(乙氧基甲氧基)-4-(4-环丁基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛的合成
将(R)-6-氯-5-环丁基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(330.0mg,1.17mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(395.8mg,1.28mmol,1.1eq)、碳酸氢钠(197.4mg,2.34mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(42.9mg,0.06mmol,0.05eq.)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，110℃反应4h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(317.2mg,产率:63.5％)。
步骤6：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-环丁基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-(乙氧基甲氧基)-4-(4-环丁基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛(314.0mg,0.74mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(213.1mg,1.11mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(204.2mg,1.48mmol,2.0eq)加入到甲醇(10.0mL)中，室温反应12h，LC-MS监测反应完全。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(280.0mg,产率:90.1％)。
步骤7：(R)-5-乙炔基-2-(4-环丁基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-环丁基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(280.0mg,0.66mmol,1.0eq.)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,5.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(140.0mg,产率:58.0％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(s,1H),7.10-7.08(d,J＝8Hz,1H),6.97-6.96(m,2H),6.75(s,1H),6.64-6.63(m,1H),4.17(s,1H),4.10-4.08(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.91(s,1H),2.59(s,1H),2.23(s,3H),2.11(s,1H),1.99(s,1H),1.88-1.83(m,6H),1.81-1.52(m,4H).
分子式:C22H26N4O 精确分子量:362.21 LC-MS(m/z):363.26[M+H]+.
实施例24:5-乙炔基-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物83)
步骤1：(1R,2R)-2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.2g,19.63mmol,1.0eq)、(1R,2R)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(3.8g,25.52mmol,1.3eq)和N,N-二异丙基乙胺(5.0g,39.26mmol,2.0eq)加入到N,N-二甲基乙酰胺(20.0mL)中，120℃搅拌72h，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(100.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1-50:1)得产物(1.2g,产率:25.5％)。
步骤2：3-(乙氧基甲氧基)-4-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲醛的合成
将(1R,2R)-2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇(500.0mg,2.06mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(696.6mg,2.27mmol,1.1eq)、碳酸氢钠(347.4mg,4.12mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(75.6mg,0.10mmol,0.05eq.)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，110℃反应4h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～30:1)得产物(454.0mg,产率:56.9％)。
步骤3：(1R,2R)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
将3-(乙氧基甲氧基)-4-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲醛(454.0mg,1.18mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(339.4mg,1.77mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(325.3mg,2.36mmol,2.0eq)加入到甲醇(15.0mL)中，室温反应12h，TLC监测反应完全。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1～20:1)得产物(447.0mg,产率:99.5％)。
步骤4：5-乙炔基-2-(6-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(1R,2R)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-醇(447.0mg,1.17mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(5.0mL)中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,5.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～20:1)得产物(260.0mg,产率:68.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.13(s,1H),7.19-7.17(d,J＝8Hz,1H),7.00-6.98(m,2H),6.70(s,1H),6.57-6.55(d,J＝8Hz,1H),4.79-4.78(d,J＝4Hz,1H),4.17(s,1H),3.66-3.64(m,1H),3.38-3.36(m,1H),2.05(s,1H),2.03(s,3H),1.92-1.89(m,1H),1.67-1.62(m,2H),1.34-1.16(m,4H).
分子式:C19H21N3O2 精确分子量:323.16 LC-MS(Pos,m/z)＝324.21[M+H]+.
实施例25:2-(6-(((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物80)
步骤1：(1R,2S)-2-((6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.8g,23.33mmol,1.0eq.)、(1R,2S)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(4.6g,30.33mmol,1.3eq)和N,N-二异丙基乙胺(9.0g,69.99mmol,3.0eq)加入到N,N-二甲基乙酰胺(20.0mL)中，120℃搅拌72h，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(100.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1～20:1)得产物(1.4g,产率:25.0％)。
步骤2：(S)-2-((5,6-二甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-酮的合成
将N-氯代丁二酰亚胺(2.25g,16.89mmol,3.0eq)加入到二氯甲烷(20.0mL)中，氮气保护下降温至0℃，滴加二甲硫醚(1.0g,16.89mmol,3.0eq)，反应0.5小时后降温至-40℃，滴加(1R,2S)-2-((6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-醇(1.36g,5.63mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液(20.0mL)，继续在-40℃反应1.5h后滴加三乙胺(1.7g,16.89mmol,3.0eq)，逐渐升至室温反应14h，TLC监测反应完全，加入二氯甲烷(100.0mL)，水(100.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)得产物(1.21g,产率:81.4％)。
步骤3：(1R,2S)-2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环己烷-1-醇的合成
将(S)-2-((5,6-二甲基哒嗪-3-基)氨基)环己烷-1-酮(995.0mg,4.15mmol,1.0eq)加入到干燥四氢呋喃(15.0mL)中，氮气保护下，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3.0mol/L,5.5mL,16.60mmol,4.0eq)，反应7h后，加入乙酸乙酯(100.0mL)，饱和氯化铵水溶液(100.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝130:1～100:1)得产物(380.0mg,产率:35.8％)。
步骤4：(1R,2S)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环己烷-1-醇的合成
将(1R,2S)-2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环己烷-1-醇(380.0mg,1.48mmol,1.0eq)、(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)硼酸(417.3mg,1.77mmol,1.2eq)、碳酸氢钠(249.6mg,2.96mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(54.3mg,0.07mmol,0.05eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，110℃反应3h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝150:1～100:1)得产物(210.0mg,产率:34.5％)。
步骤5：2-(6-(((1S,2R)-2-羟基-2-甲基环己基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(1R,2S)-2-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环己烷-1-醇(200.0mg,0.49mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(4.0mL)中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L,4.0mL)，室温反应12h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(53.0mg,产率:30.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.04(s,1H),7.14-7.12(d,J＝8Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.81(s,1H),6.50-6.48(d,J＝8Hz,1H),4.91(s,1H),3.93-3.89(m,1H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.88-1.86(m,1H),1.70-1.60(m,3H),1.46-1.31(m,4H),1.11(s,3H).
分子式:C21H25N3O2 精确分子量:351.19 LC-MS(Pos,m/z)＝352.18[M+H]+.
实施例26:(R)-2-(5-环丙基-3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物97)
步骤1：(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-溴-5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.68g,11.75mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(4.67g,15.27mmol,1.3eq)、碳酸氢钠(1.97g,23.50mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(428.9mg,0.58mmol,0.05eq)加入到1,4-二氧六环(50.0mL)和水(25.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，加热至110℃反应14h，TCL监测反应完全，加水(150mL)，乙酸乙酯(200.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～60:1)纯化得产物(2.1g,产率:36.2％)。
步骤2：(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,4.02mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.1g,6.03mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(1.1g,8.04mmol,2.0eq)加入到甲醇(20.0mL)中，室温反应2h，TLC监测反应完全。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝130:1～100:1)得产物(1.6g,产率:80.8％)。
步骤3：(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g,3.24mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(25.0mL)中，滴加2,6-二甲基吡啶(2.0g,19.44mmol,6.0eq)，降温至0℃，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.1g,9.72mmol,3.0eq)，逐渐升至室温反应2h，TLC监测反应完全，加入二氯甲烷(100.0mL)，水(100.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～20:1)得产物(603.0mg,产率:47.2％)
步骤4：(R)-5-环丙基-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(603.0mg,1.53mmol,1.0eq)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.0g,6.12mmol,4.0eq)、氟化铯(931.0mg,6.12mol,4.0eq)和冰醋酸(0.5mL)加入到甲醇(20.0mL)中，50℃搅拌3h后加入氰基硼氢化钠(481.3mg,7.65mmol,5.0eq)，50℃反应12h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100.0mL)，搅拌0.5h，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品(712.0mg,收率以100％计)。
步骤5：(R)-2-(5-环丙基-3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-环丙基-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(712.0mg粗品,1.53mmol,1.0eq.)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，滴加三氟乙酸(10.0mL)，室温反应0.5h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(50.0mg,产率:8.7％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.04(s,1H),7.54(s,1H),7.30-7.28(d,J＝8Hz,1H),7.05-7.02(m,2H),4.21(s,1H),3.98-3.57(m,1H),3.09-3.07(d,J＝8Hz,1H),2.82-2.80(d,J＝8Hz,1H),2.18-1.97(m,2H),1.84-1.82(m,1H),1.70-1.64(m,3H),1.46-1.30(m,2H),1.01-1.09(m,4H).
分子式:C22H25N5O 精确分子量:375.21 LC-MS(m/z):376.25[M+H]+.
实施例27:(R)-2-(5-环丙基-3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物100)
步骤1：(R)-6-溴-5-环丙基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-溴-5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g,6.03mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，滴加三氟乙酸(5.0mL)，室温反应2h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(1.75g,产率:97.7％)。
步骤2：(R)-2-(3-((6-溴-5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇的合成
将(R)-6-溴-5-环丙基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(383.0mg,1.28mmol,1.0eq)、溴乙醇(481.5mg,3.84mmol,3.0eq)和三乙胺(519.7mg,5.12mmol,4.0eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，室温搅拌14h，TLC监测反应完全，加入二氯甲烷(100.0mL)，饱和氯化铵水溶液(50.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(300.0mg,产率:68.5％)。
步骤3：(R)-4-(5-环丙基-3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(R)-2-(3-((6-溴-5-环丙基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(297.3mg,0.87mmol,1.0eq.)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(319.0mg,1.04mmol,1.2eq)、碳酸氢钠(145.8mg,1.73mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(31.7mg,0.04mmol,0.05eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，110℃反应5h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(160.0mg,产率:41.7％)。
步骤4：(R)-2-(3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇的合成
将(R)-4-(5-环丙基-3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(160.0mg,0.36mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(104.4mg,0.54mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(100.0mg,0.72mmol,2.0eq)加入到甲醇(10.0mL)中，室温反应12h，LC-MS监测反应完全。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)得产物(141.0mg,产率:89.0％)。
步骤5：(R)-2-(5-环丙基-3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-2-(3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(141.0mg,0.32mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(5.0mL)中，滴加三氟乙酸(1.0mL)，室温反应1h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(60.0mg,产率:49.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.30-7.28(d,J＝8Hz,1H),7.05-7.02(m,2H),4.42(s,1H),4.21(s,1H),4.10-3.72(m,1H),3.51-3.48(m,2H),2.91(s,1H),2.67(s,1H),2.40(s,2H),1.78-1.64(m,3H),1.52-1.36(m,2H),1.02-0.96(m,4H).
分子式:C21H25N5O2 精确分子量:379.20 LC-MS(Pos,m/z)＝380.24[M+H]+.
实施例28:(R)-2-(5-环丙基-3-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物87)
步骤1：(R)-6-溴-5-环丙基-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-6-溴-5-环丙基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(458.6mg,1.54mmol,1.0eq)、氘代碘甲烷(891.78mg,6.15mmol,4.0eq)和三乙胺(778.1mg,7.69mmol,5.0eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，室温搅拌5h，加入二氯甲烷(100.0mL)，饱和氯化铵水溶液(50.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(225.0mg,产率:46.4％)。
将(R)-6-溴-5-环丙基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(550.0mg,1.84mmol,1.0eq)、氘代碘甲烷(1.46g,10.12mmol,5.5eq)和三乙胺(1.0g,10.12mmol,5.5eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，室温搅拌5h，加入二氯甲烷(100.0mL)，饱和氯化铵水溶液(50.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(235.5mg,产率:40.5％)。两次合并得到产物(460.5mg)。
步骤2：(R)-4-(5-环丙基-3-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(R)-6-溴-5-环丙基-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(340.0mg,1.08mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(396.2mg,1.29mmol,1.2eq)、无水碳酸钾(297.9mg,2.16mmol,2.0eq)和Pd(PPh3)4(124.5mg,0.11mmol,0.1eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，100℃反应12h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(260.0mg,产率:58.2％)。
步骤4：(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-4-(5-环丙基-3-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(260.0mg,0.63mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(180.7mg,0.95mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(173.3mg,1.26mmol,2.0eq)加入到甲醇(15.0mL)中，室温反应4h，LC-MS监测反应完全。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(188.0mg,产率:72.7％)。
步骤5：(R)-2-(5-环丙基-3-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(188.0mg,0.46mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(5.0mL)中，滴加三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(110.0mg,产率:67.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.04(s,1H),7.55-7.43(m,1H),7.30-7.28(d,J＝8Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),4.21(s,1H),3.92-3.85(m,1H),2.85-2.84(m,1H),2.62(s,1H),1.92-1.80(m,3H),1.70-1.64(m,2H),1.53-1.50(m,1H),1.34-1.23(m,1H),1.03-0.95(m,4H).
分子式:C20H20D3N5O 精确分子量:352.21 LC-MS(Pos,m/z)＝353.23[M+H]+.
实施例29:(R)-2-(5-环丙基-3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物92)
步骤1：(R)-6-溴-5-环丙基-N-(1-乙基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-6-溴-5-环丙基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(920.0mg,3.08mmol,1.0eq)、碘乙烷(4.8g,30.8mmol,10.0eq)和三乙胺(3.1g,30.8mmol,10.0eq)加入到二氯甲烷(20.0mL)中，室温搅拌14h，加入二氯甲烷(100.0mL)，饱和氯化铵水溶液(50.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(970.0mg,产率:96.4％)。
步骤2:(R)-4-(5-环丙基-3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(R)-6-溴-5-环丙基-N-(1-乙基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(390.0mg,1.19mmol,1.0eq.)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(366.0mg,1.19mmol,1.0eq)、无水碳酸钾(330.3mg,2.38mmol,2.0eq)和Pd(PPh3)4(138.0mg,0.11mmol,0.1eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(4.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，100℃反应4h，TLC监测反应完全，加水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(285.0mg,产率:56.1％)。
步骤3：(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-4-(5-环丙基-3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(285.0mg,0.67mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(192.9mg,1.00mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(184.9mg,1.34mmol,2.0eq)加入到甲醇(15.0mL)中，室温反应4h，LC-MS监测反应完全。减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1～10:1)得产物(170.0mg,产率:60.2％)。
步骤4：(R)-2-(5-环丙基-3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(170.0mg,0.40mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，滴加三氟乙酸(2.0mL)，室温反应1h，TLC监测反应完全。用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(80.0mg,产率:55.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.04(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.30-7.28(d,J＝8Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),4.22(s,1H),3.94-3.86(m,1H),2.99-2.97(m,1H),2.72(s,1H),2.36(s,2H),1.93-1.83(m,3H),1.70-1.64(m,2H),1.53-1.47(m,1H),1.40-1.30(m,2H),1.02-1.98(m,5H),0.86-0.81(m,1H).
分子式:C21H25N5O 精确分子量:363.21 LC-MS(Pos,m/z)＝364.22[M+H]+.
实施例30:(R)-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物93)
步骤1：(R)-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(200mg,0.61mmol,1.0eq)和乙醛的四氢呋喃溶液(5mol/L,0.18mL,0.92mmol,1.5eq)溶于甲醇(10mL)，室温搅拌18h，加入氰基硼氢化钠(38mg,0.61mmol,1.0eq)，室温反应1h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(10mL)分散，用DCM(10mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩，经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产品(50mg,产率:23.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,1H),7.32-7.30(d,1H),7.05-7.03(d,2H),6.86(s,1H),4.29(s,1H),4.04-4.03(d,1H),3.18(s,3H),2.82(s,1H),2.59(s,1H),2.42(s,2H),2.19(s,2H),1.71-1.67(d,2H),1.60-1.56(t,2H),1.06-1.00(t,3H).
分子式:C19H23N5O2 精确分子量:353.19 LC-MS(Pos,m/z)＝354.22[M+H]+.
实施例31:(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物98)
步骤1：(R)-6-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(200mg,0.61mmol,1.0eq)、1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(532mg,3.05mmol,5.0eq.)和CsF(140mg,0.92mmol,1.5eq)溶于甲醇(10mL)和AcOH(0.5mL)。50℃反应2h，加入氰基硼氢化钠(153mg,2.44mmol,4.0eq)，50℃反应1h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(20mL)分散，用碳酸氢钠调pH值至8左右，用DCM(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产物(70mg,产率:31.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.42(s,1H),7.32-7.31(d,1H),7.05-7.02(t,2H),6.78-6.76(d,1H),4.29(s,1H),3.96-3.94(t,1H),3.17(s,3H),2.95-2.93(d,1H),2.68(s,1H),2.33-2.32(d,2H),1.72-1.70(d,1H),1.65-1.55(m,3H),1.49-1.44(m,1H),0.43-0.41(t,2H),0.31(s,2H).
分子式:C20H23N5O2 精确分子量:365.19 LC-MS(Pos,m/z)＝366.24[M+H]+.
实施例32:(R)-4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物109)
步骤1：N-环丙基-4-碘-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
向环丙胺(15.3g,267.93mmol,3.0eq)的DCM(100mL)溶液中滴加4-碘-2-甲氧基苯甲酰氯(26.66g,89.91mmol,1.0eq)的DCM(200mL)溶液，室温反应10min。TLC检测反应完全，反应液倒入水(200mL)中，用DCM(100mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，得产物(28.51g,产率:100％)。
步骤2：N-环丙基-4-碘-2-甲氧基硫代苯甲酰胺的合成
将N-环丙基-4-碘-2-甲氧基苯甲酰胺(28.51g,89.91mmol,1.0eq)和劳森试剂(20.0g,49.45mmol,0.55eq)溶于THF(300mL)，60℃反应1h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝1:10)得产物(25g,产率:83.4％)。
步骤3：N-环丙基-4-碘-2-甲氧基硫代苯甲酰亚胺酸甲酯的合成
将N-环丙基-4-碘-2-甲氧基硫代苯甲酰胺(25g,75.03mmol,1.0eq)和碘甲烷(21.3g,150.06mmol,2.0eq)溶于THF(300mL)。室温反应17h。TLC检测反应完全，反应液倒入水(500mL)，用碳酸钾调pH值至9左右，用EA(200mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，得产物(26.05g,产率:100％)。
步骤4：N-氨基-N'-环丙基-4-碘-2-甲氧基苯甲脒的合成
将N-环丙基-4-碘-2-甲氧基硫代苯甲酰亚胺酸甲酯(26.05g,122.90mmol,1.0eq.)和水合肼(8.84g,150.06mmol,2.0eq)溶于EtOH(300mL)，80℃反应1h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩得产物(24.85g,产率:100％)。
步骤5：6-氨基-4-环丙基-3-(4-碘-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将N-氨基-N'-环丙基-4-碘-2-甲氧基苯甲脒(15g,45.29mmol,1.0eq)、硫代草氨酸乙酯(9.05g,67.94mmol,1.5eq)和TEA(13.75g,135.87mmol,3.0eq)溶于EtOH(150mL)，80℃反应4h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，经硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得产物(9.0g,产率:51.7％)。
步骤6：6-溴-4-环丙基-3-(4-碘-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将6-氨基-4-环丙基-3-(4-碘-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(9.0g,23.42mmol,1.0eq)和CuBr(6.72g,46.84mmol,2.0eq)分散于ACN(90mL)中，氮气保护下，70℃滴加亚硝酸叔丁酯(4.83g,46.84mmol,2.0eq)，70℃反应0.5h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(EA:DCM＝1:10)得产物(3.0g,产率:28.6％)。
步骤7：(R)-3-((4-环丙基-3-(4-碘-2-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将6-溴-4-环丙基-3-(4-碘-2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(3.0g,6.69mmol,1.0eq)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,10.03mmol,1.5eq)和DIPEA(1.30g,10.03mmol,1.5eq.)溶于1,4-二氧六环(30mL)，100℃反应18h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(30mL)分散，用EA(30mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(3.8g,产率:100％)。
步骤8：(R)-3-((4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((4-环丙基-3-(4-碘-2-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.8g,6.69mmol,1.0eq)、三甲基硅乙炔(3.28g,33.45mmol,5.0eq)、PdCl2(PPh3)2(470mg,0.67mmol,0.1eq)和CuI(383mg,2.01mmol,0.3eq)分散于二异丙胺(20mL)和THF(20mL)中。氮气保护下，40℃反应1h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝1:2)得产物(3.0g,产率:83.3％)。
步骤9：(R)-4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-((4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,5.57mmol,1.0eq)溶于EA(30mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应3h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(20mL)分散，用EA(20mL×2)萃取，保留水相，用碳酸氢钠调pH值至8左右，用EA(20mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(1.7g,产率:70％)。
步骤10：(R)-4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-4-环丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.5g,1.14mmol,1.0eq)、TEA(577mg,5.70mmol,5.0eq)和碘乙烷(889mg,5.70mmol,5.0eq)溶于DCM(10mL)，室温反应19h。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(530mg,产率:100％)。
步骤11：(R)-4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-4-环丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(530mg,1.14mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)，降温至-60℃，加入三溴化硼(857mg,3.42mmol,3.0eq)，自然升至室温反应3h。TLC检测反应完全，向反应液中加入适量甲醇淬灭，反应液减压浓缩，粗品用水(10mL)分散，用碳酸氢钠调pH值至8左右，用DCM(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品先经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，再经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产物(240mg,产率:55.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),7.34-7.32(d,1H),7.03-6.99(d,2H),6.78-6.76(d,1H),4.26(s,1H),3.97(s,1H),2.99(s,1H),2.77(s,1H),2.51(s,1H),2.36-2.35(d,2H),2.14(s,2H),1.68-1.64(d,2H),1.58-1.51(m,2H),1.01-1.00(d,3H),0.67-0.66(d,2H),0.50(s,2H).
分子式:C21H25N5O2 精确分子量:379.20 LC-MS(Pos,m/z)＝380.24[M+H]+.
实施例33:(R)-3-(4-乙基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成(化合物88)
步骤1：(R)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-((3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,5.86mmol,1.0eq.)溶于EA(30mL)，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应2.5h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(20mL)溶解，用EA(20mL×2)萃取，保留水相，用碳酸氢钠调pH值至8左右，用EA(30mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(2.25g,产率:93.3％)。
步骤2：(R)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-4-甲基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.0g,2.43mmol,1.0eq)和TEA(1.76g,12.15mmol,5.0eq)溶于DCM(30mL)，加入氘代碘甲烷(1.23g,12.15mmol,5.0eq)，室温反应10min。TLC检测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用DCM(20mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(1.04g,产率:100％)。步骤3：(R)-3-(4-乙基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-4-甲基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.04g,2.43mmol,1.0eq)溶于DCM(20mL)，降温至-60℃，加入三溴化硼(1.83g,7.29mmol,3.0eq)，自然升至室温反应5h。LC-MS检测反应完全，向反应液中加入适量水淬灭，用DCM(20mL×2)萃取，保留水相，用碳酸氢钠调pH值至8左右，用EA(20mL×6)萃取，有机相干燥，浓缩，经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产物(160mg,产率:19.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.44(s,1H),7.32-7.30(d,1H),7.05-7.02(d,2H),6.80-6.78(d,1H),4.28(s,1H),4.04-4.01(s,1H),3.18(s,3H),2.71-2.68(d,1H),2.44(s,1H),2.11(s,2H),1.67(s,2H),1.59-1.48(m,2H).
分子式:C18H18D3N5O2 精确分子量:342.19 LC-MS(Pos,m/z)＝343.25[M+H]+.
实施例34:(R)-2-(6-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物94)：
步骤1：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.20g,6.73mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(2.47g,8.08mmol,1.2eq)、PdCl2(dppf)(0.49g,0.67mmol,0.1eq)和碳酸氢钠(1.13g,13.46mmol,2.0eq)加入1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护下，加热至110℃反应2h。TLC监测反应完全，降至室温，加水(50mL)，用EA(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)纯化得到产品(2.68g,产率:84.6％)。
步骤2：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.68g,5.70mmol,1.0eq)及K2CO3(1.57g,11.39mmol,2.0eq)加入甲醇(30mL)中，搅拌并加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.64g,8.54mmol,1.5eq)，室温反应2h。TLC监测反应完全，浓缩，加入EA(50mL)，水洗(25mL×2)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)纯化得到产品(2.32g,产率:87.3％)。
步骤3：(R)-5-乙炔基-2-(4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400.0mg,0.86mmol,1.0eq)溶于DCM(4mL)中，滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL,8.14mmol,9.5eq)室温反应2h。TLC监测反应完全，加水(2mL)淬灭，用饱和NaHCO3溶液调pH＝8，DCM萃取(5mL×5)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(169.8mg,产率:64.2％)。步骤4：(R)-2-(6-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-乙炔基-2-(4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚(169.8mg,0.55mmol,1.0eq)溶于MeOH(10mL)中，加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(383.9mg,2.20mmol,4.0eq)和CsF(167.3mg,1.10mmol,2.0eq)，50℃下搅拌1h，再加入NaBH3CN(167.3mg,1.10mmol,2.0eq)，继续搅拌0.5h。TLC监测反应完全，冷却至室温，减压浓缩，粗品加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，DCM萃取(20mL×5)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(67.3mg,产率:35.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.10(s,1H),7.19-7.17(m,1H),7.00-6.98(m,2H),6.68(s,1H),6.58(d,J＝6.8Hz,1H),4.19(s,1H),3.96(s,1H),3.10(s,1H),2.79(s,1H),2.27(s,1H),2.17-2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.88-1.85(m,1H),1.67(s,2H),0.86-0.82(m,2H),0.43-0.35(m,4H).
分子式:C21H24N4O 精确分子量:348.20 LC-MS(Pos,m/z)＝349.36[M+H]+.
实施例35:(R)-5-乙炔基-2-(4-甲基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物84)：
步骤1：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g,1.71mmol,1.0eq)溶于DCM(8mL)中，冷却至0℃后依次加入2,6-二甲基吡啶(1.47g,13.72mmol,8.0eq)和TMSOTf(1.52g,6.86mmol,4.0eq)，搅拌反应5min，TLC显示反应完全。加水(5mL)淬灭，用DCM(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)纯化得到产品(912.2mg粗品)。
步骤2：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(400.0mg粗品,0.75mmol,1.0eq)溶于DCM(3mL)中，加入氘代碘甲烷(317.0mg,3.77mmol,5.0eq)，室温反应18h。TLC监测反应完全，加水(5mL)，用DCM(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(135.9mg,产率:47.0％)。
步骤3：(R)-5-乙炔基-2-(4-甲基-6-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(135.9mg,0.35mmol)溶于DCM(1mL)中，滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)室温反应5min。TLC监测反应完全，加水(1mL)淬灭，用饱和NaHCO3溶液调pH＝8，DCM萃取(2mL×5)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(67.1mg,产率:58.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.14(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.02-6.98(m,2H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.19(s,1H),4.12(s,1H),3.05(s,1H),2.75(s,1H),2.28-2.18(m,2H),2.02(s,3H),1.86(s,1H),1.78-1.77(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.38(m,1H).
分子式:C19H19D3N4O 精确分子量:325.20 LC-MS(Pos,m/z)＝326.33[M+H]+.
实施例36:(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物89)
步骤1：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-甲基哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(400.0mg粗品,0.75mmol,1.0eq)溶于DCM(3mL)中，加入碘乙烷(587.3mg,3.77mmol,5.0eq)，室温反应18h。TLC监测反应完全，加水(5mL)，用DCM(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(76.7mg,产率:25.8％)。
步骤2：(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-甲基哒嗪-3-胺(76.7mg,0.19mmol)溶于DCM(0.5mL)中，滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)室温反应5min。TLC监测反应完全，加水(0.5mL)淬灭，用饱和NaHCO3溶液调pH＝8，DCM萃取(1mL×5)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(29.7mg,产率:45.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.12(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.02-6.99(m,2H),6.70(m,2H),4.19(m,2H),2.90-2.70(m,6H),2.03(s,3H),1.96-1.92(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.66(s,1H),1.41(s,1H),1.10-1.09(m,3H).
分子式:C20H24N4O 精确分子量:336.20 LC-MS(Pos,m/z)＝337.32[M+H]+.
实施例37:(R)-3-(3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的合成(化合物78)
步骤1：(R)-3-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(250mg,0.657mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)，加入三乙胺(333mg,3.29mmol,5.0eq)和3-溴丙腈(441mg,3.29mmol,5.0eq)，室温搅拌20h。浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)纯化得到产物(263mg,产率:92.3％)。
步骤3：(R)-3-(3-((6-(2-羟基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的合成
将(R)-3-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈(260mg,0.600mmol,1.0eq)溶于DCM(4mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.45mL,1.80mmol,3.0eq)，室温搅拌2h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，用DCM(10mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)纯化得到产物(166mg,产率:73.7％％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),6.66(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.02(d,J＝8.2Hz,1H),2.73(d,J＝10.8Hz,1H),2.69-2.66(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.11-1.96(m,8H),1.89-1.86(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.34-1.24(m,1H).
分子式:C22H25N5O 精确分子量:375.21 LC-MS(Pos,m/z)＝376.19[M+H]+.
实施例38:(R)-2-(4-甲基-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物79)
步骤1：2,2,2-三氟乙基-4-甲基苯磺酸酯的合成
将2,2,2-三氟乙醇(5.00g,50.0mmol,1.0eq)溶于DCM(100mL)，加入三乙胺(7.59g,75.0mmol,1.5eq)和4-甲基苯磺酰氯(9.53g,50.0mmol,1.0eq)，室温搅拌20h。反应液水洗(50mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到产物(11.9g,产率:93.7％)。
步骤2：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(250mg,0.657mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)，加2,2,2-三氟乙基-4-甲基苯磺酸酯(334mg,1.31mmol,2.0eq)和K2CO3(181mg,1.31mmol,2.0eq)，加热至100℃，反应48h。加水(30mL)淬灭，EA(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～50:1)纯化得到产物(148mg,产率:48.7％)。步骤3：(R)-2-(4-甲基-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(148mg,0.320mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.24mL,0.960mmol,3.0eq)，室温搅拌2h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，用DCM(10mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～50:1)纯化得到产物(67.0mg,产率:51.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,2H),6.66(s,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.04-4.01(m,1H),3.25-3.15(m,3H),2.83(d,J＝10.8Hz,1H),2.40-2.35(m,1H),2.26-2.21(m,1H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),1.90(d,J＝8.8Hz,1H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.60-1.55(m,1H),1.31-1.24(m,1H).
分子式:C21H23F3N4O 精确分子量:404.18 LC-MS(Pos,m/z)＝405.22[M+H]+.
实施例39:(R)-2-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物96)
步骤1：5-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1,2,4-三嗪的合成
将5-甲基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪(70.0g,0.496mol,1.0eq)溶于DCM(700mL)，室温搅拌，分批加入间氯过氧苯甲酸(101g,0.496mol,1.0eq)，室温搅拌1h。抽滤，滤液减压浓缩，直接投入下一步。
步骤2：(R)-3-((5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将上步所得5-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-1,2,4-三嗪粗品溶于1,4-二氧六环(200mL)，加入三乙胺(100g,0.992mol,2.0eq)和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(99.3g,0.496mol,1.0eq)，加热至100℃反应1h。冷却至室温，加入水(600mL)淬灭，用EA(300mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)纯化得到产物(82.5g,两步产率:56.7％)。
步骤3：(R)-3-((6-溴-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.0g,40.9mmol,1.0eq)溶于DMF(100mL)，室温搅拌，再分批加入NBS(7.28g,40.9mmol,1.0eq)，室温反应4h。加入水(300mL)淬灭，用EA(200mL)萃取，有机相水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1～2:1)纯化得到产物(6.30g,产率:41.4％)。步骤4：(R)-6-溴-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-溴-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.30g,16.9mmol,1.0eq)溶于DCM(15mL)，滴加TFA(15mL)，室温反应2h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，用DCM:MeOH＝10:1混合溶剂(40mL×5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～10:1)纯化得到产物(4.10g,产率:89.0％)。步骤5：(R)-6-溴-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-6-溴-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(300mg,1.10mmol,1.0eq)溶于MeOH(20mL)，加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(767mg,4.40mmol,4.0eq)和CsF(334mg,2.20mmol,2.0eq)，加热至50℃，搅拌1h，再加入NaBH3CN(276mg,4.40mmol,4.0eq)，反应0.5h。冷却至室温，浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液，用EA(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)纯化得到产物(308mg,产率:89.5％)。
步骤6：(R)-4-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(230mg,0.751mmol,1.3eq)、(R)-6-溴-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(180mg,0.577mmol,1.0eq)、Pd(PPh3)4(42.2mg,0.0577mmol,0.1eq)和NaHCO3(96.9mg,1.15mmol,2.0eq)，依次加入到1,4-二氧六环(6mL)中，加入H2O(3mL)，氮气保护下，加热至80℃，反应24h。冷却至室温，加入水(10mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)纯化得到产物(112mg,产率:49.7％)。
步骤7：(R)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-4-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(112mg,0.272mmol,1.0eq)溶于MeOH(4mL)，加入K2CO3(75.2mg,0.544mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(78.4mg,0.408mmol,1.5eq)，室温搅拌1h。加入水(20mL)，用EA(15mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)纯化得到产物(102mg,产率:92.0％)。
步骤8：(R)-2-(3-((1-环丙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-N-(1-环丙基哌啶-3-基)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(102mg,0.250mmol,1.0eq)溶于DCM(3mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.25mL,1.00mmol,4.0eq)，室温搅拌1h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，用DCM(10mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)纯化得到产物(68.5mg,产率:78.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.09(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),4.22(s,1H),3.91(s,1H),3.07(d,J＝7.0Hz,1H),2.81(d,J＝10.5Hz,1H),2.18-2.10(m,5H),1.86(d,J＝8.4Hz,1H),1.69-1.63(m,2H),1.50-1.34(m,2H),0.41(d,J＝6.1Hz,2H),0.31(s,2H).
分子式:C20H23N5O 精确分子量:349.19 LC-MS(Pos,m/z)＝350.22[M+H]+.
实施例40:(R)-2-(3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物91)
步骤1：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(2.68g,8.75mmol,1.3eq)、(R)-3-((6-溴-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g,6.72mmol,1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(492mg,0.672mmol,0.1eq)和K2CO3(1.86g,13.4mmol,2.0eq)依次加入到1,4-二氧六环(40mL)中，加入H2O(20mL)，氮气保护下，加热至110℃，反应2h。冷却至室温，加入水(50mL)，用EA(50mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～2:1)纯化得到产物(2.62g,产率:82.7％)。步骤2：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.62g,5.56mmol,1.0eq)溶于MeOH(30mL)，加入K2CO3(1.54g,11.1mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.60g,8.34mmol,1.5eq)，室温搅拌1h。浓缩，加入水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～2:1)纯化得到产物(2.34g,产率:90.1％)。
步骤3：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.34g,5.00mmol,1.0eq)溶于DCM(40mL)，然后加入2,6-二甲基吡啶(4.29g,40.0mmol,8.0eq)，冰水浴降温至0℃，再滴加TMSOTf(4.45g,20.0mmol,4.0eq)。滴加完毕立即用水(50mL)淬灭，分液，水相用DCM(50mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～10:1)纯化得到产物(1.30g,产率:70.7％)。
步骤4：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(250mg,0.680mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)，加入三乙胺(344mg,3.40mmol,5.0eq)和碘乙烷(530mg,3.40mmol,5.0eq)，室温搅拌16h。加入水，用DCM(30mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～10:1)纯化得到产物(212mg,产率:78.8％)。
步骤5：(R)-2-(3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-胺(200mg,0.506mmol,1.0eq)溶于DCM(3mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.51mL,2.02mmol,4.0eq)，室温搅拌1h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，用DCM(20mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产物(102mg,产率:59.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.17(s,1H),7.60(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,2H),4.23(s,1H),4.10(m,1H),3.18(s,1H),2.93(s,1H),2.67-2.60(m,2H),2.19(s,4H),1.91(d,J＝4.9Hz,1H),1.78(s,1H),1.63(s,1H),1.44(s,1H),1.08(s,3H).
分子式:C19H23N5O 精确分子量:337.19 LC-MS(Pos,m/z)＝338.22[M+H]+.
实施例41:(R)-5-乙炔基-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚的合成(化合物99)
步骤1：(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(250mg,0.680mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)，加入三乙胺(344mg,3.40mmol,5.0eq)和2-溴乙醇(425mg,3.40mmol,5.0eq)，室温搅拌30h。加入水，用DCM(30mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～10:1)纯化得到产物(178mg,产率:63.6％)。
步骤2：(R)-5-乙炔基-2-(3-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚的合成
将(R)-2-(3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(178mg,0.433mmol,1.0eq)溶于DCM(3mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.43mL,1.73mmol,4.0eq)，室温搅拌1h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，用DCM(20mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～10:1)纯化得到产物(102mg,产率:66.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.22(s,1H),7.72(s,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),4.25(s,1H),4.91(s,1H),4.23(s,2H),3.64(s,2H),2.85(s,3H),2.20(s,3H),1.89-1.71(m,3H),1.50(s,1H),0.96-0.82(m,1H).
分子式:C19H23N5O2 精确分子量:353.19 LC-MS(Pos,m/z)＝354.28[M+H]+.
实施例42:(R)-5-乙炔基-2-(5-甲基-3-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚的合成(化合物86)
步骤1：(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(450mg,1.22mmol,1.0eq)溶于DCM(20mL)，加入三乙胺(370mg,3.66mmol,3.0eq)和氘代碘甲烷(530mg,3.66mmol,3.0eq)，室温搅拌2h。加入水，分液，水相用DCM(20mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～10:1)纯化得到产物(192mg,产率:40.8％)。
步骤2：(R)-5-乙炔基-2-(5-甲基-3-((1-(甲基-d3)哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚的合成
将(R)-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基-N-(1-(甲基-d3)哌啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(192mg,0.499mmol,1.0eq)溶于DCM(3mL)，然后滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,0.50mL,2.00mmol,4.0eq)，室温搅拌1h。饱和NaHCO3水溶液调节pH值至8，用DCM(20mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～10:1)纯化得到产物(108mg,产率:66.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.10(s,1H),7.45(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.04-7.02(m,2H),4.22(s,1H),3.99(s,1H),2.87(s,1H),2.63(d,J＝10.8Hz,1H),2.18(s,3H),1.90-1.84(m,3H),1.72-1.68(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.35-1.29(m,1H).
分子式:C18H18D3N5O 精确分子量:326.19 LC-MS(Pos,m/z)＝327.24[M+H]+.
实施例43:2-(4-二氟甲基-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物102)
步骤1：中间体3,6-二氯-4-二氟甲基哒嗪的合成
将3,6-二氯哒嗪(30.0g,148.98mmol,1.0eq)溶于水(800mL)中，向其中加入二氟乙酸(38.6g,402mmol,2.0eq)和硝酸银(34.2g,201mmol,1.0eq)，50℃下，向反应液中滴加浓硫酸(33mL,603mmol,3.0eq)，滴加完毕，升温至60℃，向反应液中滴加过硫酸铵(137.6g,603mmol,3.0eq)的水溶液(400mL)。滴加完毕，升温至70℃反应5min。将反应液用15％的氢氧化钠水溶液调节pH值至8，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得产物(8.98g,产率:22.5％)。步骤2：中间体(顺式)-3-((6-氯-5-二氟甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-二氟甲基哒嗪(3.3g,16.58mmol,1.0eq)溶于正丁醇(33mL)中，向其中加入(顺式)-3-氨基-1-甲基环丁基-1-醇的盐酸盐(4.56g,33.16mmol,2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(8.57g,66.32mmol,4.0eq)，120℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×10)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～1:1)纯化得产物(1.35g,产率:30.9％)。
步骤3：中间体4-(4-二氟甲基-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(顺式)-3-((6-氯-5-二氟甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇(200mg,0.759mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，向其中加入3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(349mg,1.139mmol,1.5eq)、碳酸钾(210mg,1.518mmol,2.0eq)、四(三苯基膦)钯(88mg,0.0759mmol,0.1eq)和水(0.5mL)，氮气保护下升温至90℃反应6h，TLC检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:2)纯化得产物(178mg,产率:57.6％)。
步骤4：中间体(顺式)-3-((5-二氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇的合成
将4-(4-二氟甲基-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(178mg,0.437mmol,1.0eq)溶于甲醇(3mL)中，向其中依次加入碳酸钾(121mg,0.874mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(126mg,0.656mmol,1.5eq)，25℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加入水(20mL)，二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，得产物(117mg,产率:66.5％)。
步骤5：化合物2-(4-二氟甲基-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(顺式)-3-((5-二氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇(117mg,0.29mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加到三氟乙酸(1mL)中，25℃反应10min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化得产物(37mg,产率:37.0％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.24(s,1H),7.49-7.48(d,1H),7.27-7.25(d,1H),7.04-7.00(m,3H),6.77(t,J＝54.6Hz,1H),5.06(s,1H),4.32(s,1H),4.06-3.98(m,1H),2.47-2.42(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.30(s,3H)。
分子式:C18H17F2N3O2 精确分子量:345.13 LC-MS(m/z):346.15[M+H]+。
实施例44:2-(4,5-双(二氟甲基)-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物110)
步骤1：中间体3,6-二氯-4,5-双(二氟甲基)哒嗪的合成
将3,6-二氯哒嗪(30.0g,148.98mmol,1.0eq)溶于水(800mL)中，向其中加入二氟乙酸(38.6g,402mmol,2.0eq)和硝酸银(34.2g,201mmol,1.0eq)，50℃下，向反应液中滴加浓硫酸(33mL,603mmol,3.0eq)，滴加完毕，升温至60℃，向反应液中滴加过硫酸铵(137.6g,603mmol,3.0eq)的水溶液(400mL)。滴加完毕，升温至70℃反应5min。用15％的氢氧化钠水溶液调节pH值至8，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化得产物(9.15g,产率:18.3％)。
步骤2：中间体(顺式)-3-((6-氯-4,5-双(二氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇的合成
将3,6-二氯-4,5-双(二氟甲基)哒嗪(2.5g,10.04mmol,1.0eq)溶于正丁醇(20mL)中，向其中加入(顺式)-3-氨基-1-甲基环丁基-1-醇的盐酸盐(2.76g,20.08mmol,2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(5.19g,40.16mmol,4.0eq)，120℃反应0.5h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～2:1)纯化得产物(232mg,产率:7.3％)。
步骤3：中间体4-(4,5-双(二氟甲基)-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(顺式)-3-((6-氯-4,5-双(二氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇(212mg,0.676mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，向其中加入3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(310mg,1.014mmol,1.5eq)、碳酸钾(187mg,1.352mmol,2.0eq)、四(三苯基膦)钯(78mg,0.0676mmol,0.1eq)和水(0.5mL)，氮气保护下升温至90℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，滤液经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物(188mg,产率:60.8％)。
步骤4：中间体(顺式)-3-((4,5-双(二氟甲基)-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇的合成
将4-(4,5-双(二氟甲基)-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(188mg,0.41mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)中，向其中依次加入碳酸钾(113mg,0.82mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(119mg,0.62mmol,1.5eq)，25℃反应3h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，向浓缩液中加入水(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(100mg,产率:53.8％)。
步骤5：化合物2-(4,5-双(二氟甲基)-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(顺式)-3-((4,5-双(二氟甲基)-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇(100mg,0.22mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加到三氟乙酸(1mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(24mg,产率:27.6％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.32(s,1H),7.56-7.30(m,2H),7.07-7.02(t,2H),6.86-6.60(m,2H),5.01(s,1H),4.26-4.21(m,2H),2.47-2.45(m,2H),2.16-2.11(m,2H),1.30(s,3H)。
分子式:C19H17F4N3O2 精确分子量:395.13 LC-MS(m/z):396.13[M+H]+。
实施例45:(R)-6-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈的合成(化合物103)
步骤1：中间体3,6-二氯哒嗪-4-甲酰氯的合成
将3,6-二氯哒嗪-4-羧酸(24.07g,124.7mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(240mL)中，向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，0℃下向其中缓慢滴加草酰氯(47.48g,374.1mmol,3.0eq)，加毕，25℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品直接投入下一步。步骤2：中间体3,6-二氯哒嗪-4-甲酰胺的合成
将3,6-二氯哒嗪-4-甲酰氯(粗品,124.7mmol,1.0eq)溶于乙腈(250mL)中，0℃下将其滴入氨水(350g,2494mmol,10.0eq)中，滴加完毕，TLC检测反应完全。用乙酸乙酯(300mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，得产物(22.94g,产率:95.8％)。步骤3：中间体3,6-二氯哒嗪-4-甲腈的合成
将3,6-二氯哒嗪-4-甲酰胺(22.94g,119.5mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(230mL)中，0℃下向其中依次加入三乙胺(48.37g,478.0mmol,4.0eq)和三氟乙酸酐(50.2g,239.0mmol,2.0eq)，滴加完毕，0℃反应1h，升至25℃反应1h，TLC检测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得产物(15.86g,产率:76.3％)。步骤4：中间体3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲腈的合成
将3,6-二氯哒嗪-4-甲腈(4.69g,26.96mmol,1.0eq)溶于水(150mL)中，向其中加入醋酸(4.86g,80.88mmol,3.0eq)和硝酸银(4.58g,26.96mmol,1.0eq)，50℃下，向反应液中滴加浓硫酸(4.3mL,80.88mmol,3.0eq)，滴加完毕，升温至60℃，向反应液中滴加过硫酸铵(18.46g,80.88mmol,3.0eq)的水溶液(50mL)。滴加完毕，70℃反应10min，TLC检测反应完全。用15％的氢氧化钠水溶液调节pH值至8，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得产物(2.8g,产率:55.3％)。步骤5：(R)-3-((6-氯-4-氰基-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-甲腈(1.4g,7.45mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，向其中加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(2.98g,14.9mmol,2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.93g,14.9mmol,2.0eq)，120℃反应0.5h，TLC检测反应基本完全。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～4:1)纯化得产物(714mg,产率:27.3％)。
步骤6：中间体(R)-6-氯-5-甲基-3-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-4-甲腈的合成
将(R)-3-((6-氯-4-氰基-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(714mg,2.03mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将其滴入三氟乙酸(10mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，将反应液溶于二氯甲烷(10mL)，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，分液，水相经二氯甲烷:甲醇＝5:1的混合溶剂(10mL×10)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，直接投入下一步。
步骤7：中间体(R)-6-氯-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈的合成
将(R)-6-氯-5-甲基-3-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-4-甲腈(粗品,2.03mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，向其中加入质量分数37％的甲醛水溶液(165mg,2.03mmol,1.0eq)，25℃反应2h，加入氰基硼氢化钠(140mg,2.23mmol,1.1eq)，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，向浓缩液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)纯化得产物(402mg,两步产率:74.6％)。
步骤8：中间体(R)-6-(2-乙氧基甲氧基-4-甲酰基苯基)-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈的合成
将(R)-6-氯-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈(172mg,0.645mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，向其中依次加入3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(238mg,0.774mmol,1.2eq)、碳酸钾(178mg,1.29mmol,2.0eq)的水溶液(0.5mL)和Pd(PPh3)4(75mg,0.0645mmol,0.1eq)，氮气保护下升温至90℃反应3h，TLC检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～50:1)纯化得产物(121mg,产率:45.8％)。
步骤9：中间体(R)-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈的合成
将(R)-6-(2-乙氧基甲氧基-4-甲酰基苯基)-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈(121mg,0.295mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)中，向其中依次加入碳酸钾(82mg,0.59mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(85mg,0.443mmol,1.5eq)，25℃反应3h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，向其中加入水(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝7:1)纯化得产物(40mg,产率:33.3％)。
步骤10：化合物(R)-6-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈的合成
将(R)-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)-5-甲基-3-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-4-甲腈(40mg,0.0986mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(1mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，向浓缩液中加入二氯甲烷(5mL)，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至碱性，用二氯甲烷:甲醇＝10:1的混合溶剂(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝7:1)纯化得产物(9mg,产率:26.5％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.16(s,1H),7.23-7.21(t,1H),7.05-6.95(m,2H),6.90(s,1H),4.42(s,1H),4.24(s,1H),3.35(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.40-2.34(m,2H),2.24(s,3H),1.91-1.85(m,2H),1.62-1.54(m,2H)。
分子式:C20H21N5O 精确分子量:347.17 LC-MS(m/z):348.21[M+H]+。
实施例46:(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物111)
步骤1：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将Togni试剂(749.9mg,2.27mmol,2.0eq)、CuI(129.8mg,0.68mmol,0.6eq)、邻菲罗啉(122.8mg,0.68mmol,0.6eq)和KHCO3(227.4mg,2.27mmol,2.0eq)加入DCM(10mL)中，氮气保护，将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(530.0mg,1.14mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)中，置于注射器内，于6h内均匀缓慢注入前述反应体系中，注射完毕后室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加水(15mL)，分液，水相再用DCM(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到产品(374.6mg,产率:61.7％)。
步骤2：(R)-2-(4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(374.6mg,0.70mmol)溶于DCM(2mL)中，滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温反应1h。TLC监测反应完全，加水(2mL)，用饱和NaHCO3溶液调pH＝8，混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1)萃取(2mL×5)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备薄层色谱(DCM:7mol/L氨的甲醇溶液＝10:1)纯化，得到产品(137.5mg,产率:52.1％)。
步骤3：(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(R)-2-(4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯酚(137.5mg,0.37mmol,1.0eq)溶于MeOH(2mL)中，加入甲醛水溶液(37％,29.7mg,0.37mmol,1.0eq)，搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(23.0mg,0.37mmol,1.0eq)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1)萃取(2×2mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备薄层色谱(DCM:7mol/L氨的甲醇溶液＝10:1)得到产品(67.8mg,产率:47.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),7.32-7.30(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.19(s,1H),6.78-6.76(m,1H),6.71(s,1H),4.10-4.08(m,1H),3.00-2.99(m,1H),2.69(s,1H),2.30(s,3H),2.20(s,1H),2.02(m,4H),1.87-1.85(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.36-1.34(m,1H)。
分子式:C20H21N4F3O 精确质量:390.17 LC-MS(Pos,m/z)＝391.37[M+H]+。
实施例47:(R)-2-(4-环丙基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物149)
步骤1：(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,4.25mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.69g,5.52mmol,1.3eq)、无水碳酸钾(1.17g,8.50mmol,2.0eq)和Pd(PPh3)4(491.0mg,0.42mmol,0.1eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，100℃反应4h，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(100.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～80:1)得产物(2.0g,产率:94.7％)。
步骤2：(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,4.02mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.16g,6.04mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(1.11g,8.04mmol,2.0eq)加入到甲醇(20.0mL)中，室温反应12h，TLC监测反应完全。体系减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～80:1)得产物(1.5g,产率:75.7％)。
步骤3：(R)-2-(4-环丙基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-3-((5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.04mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，滴加三氟乙酸(5.0mL)，室温反应1h，TLC监测反应完全。体系用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1～6:1)得产物(550.0mg,产率:55.0％)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.24-7.22(d,J＝8Hz,1H),7.01-7.00(m,2H),6.59-6.58(d,J＝4Hz,1H),6.30(s,1H),4.17(s,1H),4.00-3.98(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.48(s,1H),1.96-1.93(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.58-1.52(m,3H),0.89-0.83(m,2H),0.63-0.59(m,2H).
分子式:C20H22N4O 精确分子量:334.18 LC-MS(m/z)＝335.20[M+H]+.
实施例48:(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成(化合物240)
步骤1：(R)-6-氯-5-环丙基-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-氯-5-环丙基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(400.0mg,1.58mmol,1.0eq)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.1g,7.90mmol,5.0eq)和三乙胺(1.6g,15.8mmol,10.0eq)加入到二氯甲烷(15.0mL)中，室温搅拌14h，TLC监测反应完全，加入二氯甲烷(100.0mL)，用饱和氯化铵水溶液(50.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～30:1)得产物(300.0mg,产率:61.0％)。
步骤2：(R)-4-(4-环丙基-6-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(R)-6-氯-5-环丙基-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(300.0mg,0.96mmol,1.0eq.)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(354.5mg,1.15mmol,1.2eq)、无水碳酸钾(200.0mg,1.44mmol,1.5eq)和Pd(PPh3)4(111.5mg,0.096mmol,0.1eq)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中，氮气保护下，110℃反应5h，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(100.0mL)，水(100.0mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～30:1)得产物(300.0mg,产率:68.3％)。
步骤3：(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-4-(4-环丙基-6-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(280.0mg,0.61mmol,1.0eq)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(177.5mg,0.92mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(170.2mg,1.23mmol,2.0eq)加入到甲醇(10.0mL)中，室温反应14h，LC-MS监测反应完全。体系减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1～30:1)得产物(170.0mg,产率:61.2％)。
步骤4：(R)-2-(4-环丙基-6-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-环丙基-6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(140.0mg,0.31mmol,1.0eq.)加入到二氯甲烷(3.0mL)中，滴加三氟乙酸(1.0mL)，室温反应1h，TLC监测反应完全。体系用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，二氯甲烷(100.0mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(40.0mg,产率:32.7％)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),7.24-7.22(d,J＝8Hz,1H),7.01-6.99(m,2H),6.46(s,1H),6.30(s,1H),4.18(s,1H),4.01(s,1H),3.44(s,2H),3.23(s,3H),2.97(s,1H),2.63(s,1H),2.11-1.95(m,2H),1.85-1.68(m,2H),1.59-1.52(m,2H),0.89-0.84(m,2H),0.63-0.59(m,2H).
分子式:C23H28N4O2 精确分子量:392.22 LC-MS(m/z)＝393.22[M+H]+.
实施例49:2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯酚的合成(化合物101)
步骤1：4-溴-3-羟基苯甲醛的合成
将4-溴-3-甲氧基苯甲醛(10.00g,46.50mmol,1.0eq)加入HBr水溶液(48％,100mL)中，分三批于100℃下封管反应20h，TLC监测反应完全。冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)纯化，得到产品(6.10g,产率:65.3％)。
步骤2：4-溴-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将4-溴-3-羟基苯甲醛(6.10g,30.35mmol,1.0eq)溶于THF(60mL)中，降温至0℃后分批加入NaH(60％,2.43g,60.70mmol,2.0eq)，搅拌30min后滴加氯甲氧基乙烷(4.30mg,45.52mmol,1.5eq)，室温反应2h。TLC监测反应完全，加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1)纯化，得到产品(7.61g,产率:96.8％)。步骤3：3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛的合成
/>
将4-溴-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(3.80g,14.67mmol,1.0eq)、联硼酸频那醇酯(5.59g,22.00mmol,1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(0.54g,0.73mmol,0.05eq)和乙酸钾(2.88g,29.33mmol,2.0eq)加入1,4-二氧六环(60mL)中，氮气保护下，加热至100℃反应12h。TLC监测反应完全，降至室温，垫硅藻土抽滤，加乙酸乙酯(40mL)，用饱和NaCl水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)纯化，得到产品(3.53g,产率:78.6％)。
步骤4：(顺式)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(3.00g,18.40mmol,1.0eq)溶于正丁醇(30mL)中，加入(顺式)-3-氨基-1-甲基环丁-1-醇盐酸盐(5.06g,36.81mmol,2.0eq)和DIPEA(9.51g,73.62mmol,4.0eq)，120℃反应2h。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～2:1)纯化，得到产品(0.99g,产率:23.6％)。
步骤5：3-(乙氧基甲氧基)-4-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲醛的合成
将3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.58g,5.16mmol,1.2eq)、(顺式)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇(0.98g,4.30mmol,1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(0.31g,0.43mmol,0.1eq)和碳酸氢钠(0.72g,8.60mmol,2.0eq)加入1,4-二氧六环(22mL)和水(5.5mL)的混合溶剂中，氮气保护下，加热至110℃反应2h。TLC监测反应完全，降至室温，加水(25mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)纯化，得到产品(1.13g,产率:70.7％)。
步骤6：(顺式)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇的合成
将3-(乙氧基甲氧基)-4-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯甲醛(1.13g,3.04mmol,1.0eq)及K2CO3(0.84g,6.08mmol,2.0eq)加入甲醇(15mL)中，搅拌下加入(1-重氮基-2-氧带丙基)膦酸二甲酯(0.88g,4.56mmol,1.5eq)，室温反应2h。TLC监测反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(25mL)，水洗(15mL×2)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)纯化，得到产品(1.07g,产率:95.7％)。
步骤7：(顺式)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇的合成
将Togni试剂(377.3mg,1.14mmol,2.0eq)、CuI(65.3mg,0.34mmol,0.6eq)、邻菲罗啉(61.8mg,0.34mmol,0.6eq)和KHCO3(114.4mg,1.14mmol,2.0eq)加入二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下，再将(顺式)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇(210.0mg,0.57mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，于6h内均匀缓慢注入前述反应体系中，注射完毕后室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加水(10mL)，分液，水相再用二氯甲烷(5mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到产品(131.5mg,产率:52.8％)。
步骤8：2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯酚的合成
将(顺式)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇(131.5mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温反应5min。TLC监测反应完全，加水(1mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液调pH＝8，二氯甲烷萃取(2mL×5)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到产品(68.7mg,产率:60.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),7.31(d,J＝8Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.17(d,J＝0.8Hz,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.01(s,1H),3.94-3.88(m,1H),2.44-2.39(m,2H),2.03(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.34-1.24(m,3H).
分子式:C19H18F3N3O2 精确分子量:377.14 LC-MS(m/z)＝378.30[M+H]+.
实施例50:(R)-5-乙炔基-2-(4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物139)
步骤1：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.20g,6.73mmol,1.0eq)、3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(2.47g,8.08mmol,1.2eq)、Pd(dppf)Cl2(0.49g,0.67mmol,0.1eq)和碳酸氢钠(1.13g,13.46mmol,2.0eq)加入1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护下，加热至110℃反应2h。TLC监测反应完全，降至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)纯化，得到产品(2.68g,产率:84.6％)。
步骤2：(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-甲酰基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.68g,5.70mmol,1.0eq)及K2CO3(1.57g,11.39mmol,2.0eq)加入甲醇(30mL)中，搅拌并加入(1-重氮基-2-氧带丙基)膦酸二甲酯(1.64g,8.54mmol,1.5eq)，室温反应2h。TLC监测反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(25mL×2)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)纯化，得到产品(2.32g,产率:87.3％)。
步骤3：(R)-5-乙炔基-2-(4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-3-((6-(2-(乙氧基甲氧基)-4-乙炔基苯基)-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400.0mg,0.86mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0mL,8.14mmol,9.5eq)，室温反应2h。TLC监测反应完全，加水(2mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液调pH＝8，二氯甲烷萃取(5mL×5)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到产品(169.8mg,产率:64.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.15(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.05-6.99(m,3H),6.72(s,1H),4.26-4.24(m,1H),4.19(s,1H),3.45-3.41(m,1H),3.17-3.14(m,2H),2.88(t,J＝10Hz,1H),2.78(t,J＝10.6Hz,1H),2.04(s,4H),1.91-1.90(m,1H),1.75-1.73(m,1H),1.72-1.60(m,1H).
分子式:C18H20N4O 精确分子量:308.16 LC-MS(m/z)＝309.28[M+H]+.
实施例51:(R)-2-(4-二氟甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚(化合物115)
步骤1：(R)-3-((6-氯-5-二氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将3,6-二氯-4-二氟甲基哒嗪(1.92g,9.65mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中，向其中加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(3.87g,19.3mmol,2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(2.49g,19.3mmol,2.0eq)，120℃反应1.5h，TLC检测反应基本完全。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～15:1)得产物(1.38g,产率:39.4％)。
步骤2：中间体(R)-6-氯-5-二氟甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-3-((6-氯-5-二氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.38g,3.8mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴入三氟乙酸(10mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调节浓缩液至弱碱性，水相经二氯甲烷:甲醇＝5:1(10mL×15)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，得产物粗品，直接投入下一步。
步骤3：中间体(R)-6-氯-5-二氟甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-6-氯-5-二氟甲基-N-(哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(粗品,3.8mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，向其中加入质量分数37％的甲醛水溶液(308mg,3.8mmol,1.0eq)，25℃反应2h，加入氰基硼氢化钠(263mg,4.18mmol,1.1eq)，25℃反应5min，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，向浓缩液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL×5)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)得产物(641mg,两步产率:61.0％)。
步骤4：中间体(R)-4-(4-二氟甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-乙氧基甲氧基苯甲醛的合成
将(R)-6-氯-5-二氟甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(641mg,2.32mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，向其中加入3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.42g,4.64mmol,2.0eq)、碳酸钾(641mg,4.64mmol,2.0eq)的水溶液(2mL)和四(三苯基膦)钯(268mg,0.232mmol,0.1eq)，氮气保护下升温至90℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液中加入二氯甲烷(10mL)，无水硫酸镁干燥，硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1)得产物(707mg,产率:72.5％)。
步骤5：中间体(R)-5-二氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺的合成
将(R)-4-(4-二氟甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-乙氧基甲氧基苯甲醛(707mg,1.68mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，向其中加入碳酸钾(465mg,3.36mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(484mg,2.52mmol,1.5eq)，25℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，向其中加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1)得产物(403mg,产率:57.6％)。
步骤6：化合物(R)-2-(4-二氟甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-乙炔基苯酚的合成
将(R)-5-二氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺(403mg,0.968mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(4mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)得产物(150mg,产率:43.2％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.26(s,1H),7.27-7.25(d,1H),7.21-7.19(d,1H),7.11(s,1H),7.04-7.03(m,2H),6.90-6.03(t,1H),4.22(s,1H),4.18(m,1H),2.97(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.12(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.62-1.34(m,2H)。
分子式:C19H20F2N4O 精确分子量:358.16 LC-MS(m/z):359.18[M+H]+.
实施例52:5-乙炔基-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯酚(化合物239)
步骤1：中间体(顺式)-3-((6-氯-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇的合成
将3,6-二氯-4-三氟甲基哒嗪(1.5g,6.91mmol,1.0eq)溶于正丁醇(15mL)中，向其中加入(顺式)-3-氨基-1-甲基环丁基-1-醇的盐酸盐(1.9g,13.82mmol,2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(3.6g,27.64mmol,4.0eq)，120℃反应0.5h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)得产物(1.16g,产率:59.5％)。
步骤2：中间体4-(4-三氟甲基-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成
将(顺式)-3-((6-氯-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇(600mg,2.13mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，向其中加入3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.3g,4.26mmol,2.0eq)、碳酸钾(589mg,4.26mmol,2.0eq)、四(三苯基膦)钯(246mg,0.213mmol,0.1eq)和水(1.5mL)，氮气保护下升温至90℃反应2h，TLC检测反应完毕。反应液经硅藻土过滤，二氯甲烷(10mL)洗涤滤饼，滤液合并，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～3:1)得产物(700mg,产率:77.3％)。
步骤3：中间体(顺式)-3-((5-三氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇的合成
将4-(4-三氟甲基-6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基甲氧基)苯甲醛(700mg,1.645mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，向其中加入碳酸钾(455mg,3.290mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(474mg,2.468mmol,1.5eq)，25℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～50:1)得产物(100mg,产率:14.4％)。
步骤4：化合物5-乙炔基-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(顺式)-3-((5-三氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁基-1-醇(100mg,0.237mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴入到三氟乙酸(1mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(38mg,产率:44.2％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.83(s,1H),7.64-7.62(d,1H),7.14(s,1H),7.13(s,1H),6.99-6.97(m,2H),5.06(s,1H),4.20(s,1H),4.06-3.98(m,1H),2.48-2.43(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.30(s,3H)。
分子式:C18H16F3N3O2 精确分子量:363.12 LC-MS(m/z):364.15[M+H]+.
实施例53:(R)-5-乙炔基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯酚(化合物161)
步骤1：化合物(R)-3-((6-氯-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将3,6-二氯-4-三氟甲基哒嗪(3.0g,13.83mmol,1.0eq)溶于DMAc(30mL)中，向其中加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(5.5g,27.66mmol,2.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(3.6g,27.66mmol,2.0eq)，120℃反应0.5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(40mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝40:1～10:1)得产物(3.53g,产率:67.0％)。
步骤2：中间体(R)-3-((5-三氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-甲醛基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((6-氯-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,5.25mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，向其中加入3-(乙氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(3.21g,10.5mmol,2.0eq)、碳酸钾(1.45g,10.5mmol,2.0eq)、四(三苯基膦)钯(607mg,0.525mmol,0.1eq)和水(5mL)，氮气保护下升温至90℃反应2h，TLC检测反应完毕。反应液经硅藻土过滤，向滤液中加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)得产物(2.25g,产率:81.8％)。
步骤3：中间体(R)-3-((5-三氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((5-三氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-甲醛基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.25g,4.29mmol,1.0eq)溶于甲醇(25mL)中，向其中加入碳酸钾(1.19g,8.58mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.24g,6.44mmol,1.5eq)，25℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1～2:1)得产物(400mg,产率:17.9％)。
步骤4：化合物(R)-5-乙炔基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-3-((5-三氟甲基-6-(2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.768mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴入到三氟乙酸(4mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，浓缩液中加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，分液，水相用碳酸氢钠调节pH值至弱碱性，二氯甲烷:甲醇＝5:1(10mL×20)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，取一半粗品，经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝7:1)得产物(70mg,产率:50.4％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.37-7.35(d,1H),7.22(s,1H),7.14-7.12(m,1H),6.99-6.97(m,2H),4.17(s,1H),4.07(s,1H),3.24-3.21(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.57-1.50(m,2H)。
分子式:C18H17F3N4O 精确分子量:362.14 LC-MS(m/z):363.15[M+H]+.
实施例54:(R)-5-乙炔基-2-(4-三氟甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚(化合物114)
步骤1：(R)-5-乙炔基-2-(4-三氟甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-5-乙炔基-2-(6-(哌啶-3-基)氨基)-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯酚(粗品,0.384mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)中，向其中加入质量分数37％的甲醛水溶液(32mg,0.384mmol,1.0eq)和氰基硼氢化钠(27mg,0.422mmol,1.1eq)，25℃反应5min，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，向反应液中加入饱和食盐水(5mL)，二氯甲烷：甲醇＝10:1混合溶剂(10mL×6)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(60mg,产率:41.7％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.93(s,1H),7.32-7.30(d,1H),7.25(s,1H),7.14-7.12(d,1H),6.99-6.67(s,2H),4.17(s,1H),4.15-4.10(m,1H),2.88-2.86(m,1H),2.55(m,1H),2.23(s,3H),2.17(m,1H),2.09(m,1H),1.83(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.39-1.37(m,1H)。
分子式:C19H19F3N4O 精确分子量:376.15 LC-MS(m/z):377.17[M+H]+.
实施例55:(R)-5-乙炔基-2-(6-((1-(2-羟乙基哌啶)-3-基)氨基)-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯酚(化合物163)
步骤1：(R)-6-氯-N-(哌啶-3-基)-5-三氟甲基哒嗪-3-胺的合成
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将(R)-3-((6-氯-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(860mg,2.26mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(8mL)中，滴入三氟乙酸(8mL)中，25℃反应5min，TLC检测反应完全。反应液浓缩，饱和酸氢钠水溶液调节浓缩液至弱碱性，水相经二氯甲烷:甲醇＝5:1(10mL×15)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，得粗品，直接投入下一步。
步骤2：中间体(R)-2-(3-((6-氯-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成
将(R)-6-氯-N-(哌啶-3-基)-5-三氟甲基哒嗪-3-胺(粗品,2.26mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入三乙胺(2.29g,22.6mmol,10.0eq)和溴乙醇(1.41g,11.3mmol,5.0eq)，25℃反应24h，TLC检测反应完毕。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)得产物(730mg,两步产率:99.5％)。
步骤3：中间体(R)-3-乙氧基甲氧基-4-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶)-3-基)氨基-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯甲醛的合成
将(R)-2-(3-((6-氯-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇(500mg,1.54mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，向其中加入3-乙氧基甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(566mg,1.85mmol,1.2eq)和碳酸钾(426mg,3.08mmol,2.0eq)的水溶液(1mL)、四(三苯基膦)钯(178mg,0.154mmol,0.1eq)，氮气保护下升温至90℃反应5h，TLC检测反应完全。反应液经硅藻土过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～50:1)得产物(280mg,产率:38.8％)。
步骤4：中间体(R)-2-(3-((6-2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇合成
将(R)-3-乙氧基甲氧基-4-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶)-3-基)氨基-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯甲醛(140mg,0.3mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，向其中加入碳酸钾(83mg,0.6mmol,2.0eq)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(87mg,0.45mmol,1.5eq)，25℃反应1.5h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(43mg,产率:30.9％)。步骤5：化合物(R)-5-乙炔基-2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-4-三氟甲基哒嗪-3-基)苯酚的合成
将(R)-2-(3-((6-2-乙氧基甲氧基-4-乙炔基苯基)-5-三氟甲基哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇(43mg,0.918mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，缓慢滴入三氟乙酸(1mL)中，25℃反应1小时，TLC检测反应完全。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(20mg,产率:54.1％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.86(s,1H),7.32(s,1H),7.25(s,1H),7.15-7.13(m,1H),6.98-6.97(m,2H),4.40(s,1H),4.21(s,2H),3.55(m,2H),3.12-2.93(m,1H),2.81-2.67(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.48-2.17(m,2H),1.92-1.76(m,2H),1.59-1.46(m,2H)。
分子式:C20H21F3N4O2 精确分子量:406.16 LC-MS(m/z):407.17[M+H]+.
实施例56:(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-异丙基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(化合物112)
步骤1：4-溴-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
冰浴下，将异丙胺(23g,389.52mmol,3.0eq)滴加到4-溴-2-甲氧基苯甲酰氯(32.39g,129.84mmol,1.0eq)的二氯甲烷(300mL)溶液中，反应10min。TLC检测反应完全，反应液倒入水(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产物(35.33g,产率:100％)。
步骤2：4-溴-N-异丙基-2-甲氧基硫代苯甲酰胺的合成
将4-溴-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺(35.33g,129.84mmol,1.0eq)和劳森试剂(28.88g,71.41mmol,0.55eq)溶于THF(300mL)，60℃反应2h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)得产物(30g,产率:80.1％)。
步骤3：4-溴-N-异丙基-2-甲氧基硫代苯甲酰亚胺酸甲酯的合成
将4-溴-N-异丙基-2-甲氧基硫代苯甲酰胺(30g,104.09mmol,1.0eq)和碘甲烷(29.55g,208.18mmol,2.0eq)溶于THF(300mL)，室温反应17h。TLC检测反应完全，反应液倒入水(300mL)，用碳酸钾调pH值至9左右，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产物(31.45g,产率:100％)。
步骤4：N-氨基-4-溴-2-甲氧基-N’-异丙基-苯甲脒的合成
将4-溴-N-异丙基-2-甲氧基硫代苯甲酰亚胺酸甲酯(31.45g,108.09mmol,1.0eq)和水合肼(6.13g,104.09mmol,1.0eq)溶于EtOH(300mL)，80℃反应5h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(200mL)打浆，抽滤得产物(20g,产率:67.2％)。步骤5：6-氨基-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-异丙基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将N-氨基-4-溴-2-甲氧基-N’-异丙基-苯甲脒(20g,69.9mmol,1.0eq)、硫代草氨酸乙酯(9.31g,69.9mmol,1.0eq)和T乙酸乙酯(14.15g,139.8mmol,2.0eq)溶于EtOH(200mL)，70℃反应25h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得产物(6.5g,产率:27.4％)。
步骤6：6-溴-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-异丙基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将6-氨基-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-异丙基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6.5g,19.16mmol,1.0eq)和CuBr(5.50g,38.32mmol,2.0eq)分散于ACN(65mL)，氮气保护下于70℃缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(3.95g,38.32mmol,2.0eq)，反应0.5h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得产物(2.4g,产率:31.1％)。
步骤7：(R)-3-((3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-异丙基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将6-溴-3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-异丙基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(2.4g,5.95mmol,1.0eq)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.43g,7.14mmol,1.2eq)和DIPEA(1.54g,11.9mmol,2.0eq)溶于1,4-二氧六环(25mL)，100℃反应20h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产物(2.4g,产率:77.4％)。
步骤8：(R)-3-((4-异丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷)乙炔基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(R)-3-((3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-异丙基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g,4.59mmol,1.0eq)、三甲基硅炔(2.25g,22.95mmol,5.0eq)、PdCl2(PPh3)2(323mg,0.46mmol,0.1eq)和CuI(263mg,1.38mmol,0.3eq)分散于THF(20mL)和二异丙胺(20mL)中，氮气保护下60℃反应24h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得产物(2.0g,产率:88.7％)。
步骤9：(R)-4-异丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-((4-异丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷)乙炔基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g,4.08mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(20mL)，加入氯化氢的1,4,二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应2h。TLC检测反应完全，反应液倒入水(30mL)中，用碳酸钠调pH值至9左右，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产物(1.7g,产率:100％)。
步骤10：(R)-4-异丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-4-异丙基-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.5g,1.13mmol,1.0eq)和甲醛水溶液(37％,92mg,1.13mmol,1.0eq)溶于甲醇(20mL)，室温搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(71mg,1.13mmol,1.0eq)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(10mL)分散，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产物(513mg,产率:100％)
步骤11：(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-异丙基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-4-异丙基-6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(513mg,1.13mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)，降温至-60℃，加入三溴化硼(1.42g,5.65mmol,5.0eq)，自然升至室温反应17h。TLC检测反应完全，向反应液中加入适量甲醇，减压浓缩，粗品用水(20mL)分散，用碳酸氢钠调pH值至8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(80mg,产率:19.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s,1H),7.32-7.30(d,1H),7.04-7.02(d,2H),6.91(s,1H),4.28(s,1H),4.06-4.03(t,1H),3.91-3.85(m,1H),2.90(s,1H),2.68(s,1H),2.35(s,5H),1.73(s,2H),1.58(s,2H),1.43-1.41(d,6H).
分子式:C20H25N5O2 精确分子量:367.20 LC-MS(m/z)＝368.24[M+H]+.
实施例57:(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(化合物201)
步骤1:(R)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.3g,0.72mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)，降温至-70℃，加入三溴化硼(541mg,2.16mmol,3.0eq)，自然升至室温反应16h。LC-MS检测反应完全，向反应液中加入适量甲醇，减压浓缩，粗品用甲醇(20mL)溶解，用碳酸氢钠水溶液调pH值至9左右，粗品先经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得粗品(100mg)，再经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝12:1)得产物(12mg,收率:5.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),8.63(s,1H),7.38-7.36(d,1H),7.32-7.30(d,1H)7.06-7.04(d,2H),4.30(s,1H),4.26-4.25(d,1H),3.39(s,1H),3.32(s,1H),3.19(s,3H),2.96-2.90(t,1H),2.87-2.85(t,1H),1.95-1.90(d,2H),1.74-1.71(d,2H).
分子式:C17H19N5O2 分子量:325.15 LC-MS(m/z)＝326.18[M+H]+.
实施例58:(R)-6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(化合物204)
步骤1：(R)-6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(0.5g,1.21mmol,1.0eq)、碳酸钾(334mg,2.42mmol,2.0eq)和1,1-二氟-2-碘代乙烷(464mg,2.42mmol,2.0eq)加入DMF(10mL)中，80℃反应16h。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得产物(200mg,收率:41.0％)。
步骤2：(R)-6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)-3-(4-乙炔基-2-羟基苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
将(R)-6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)氨基)-3-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(200mg,0.49mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)，降温至-60℃，加入三溴化硼(614mg,2.45mmol,5.0eq)，自然升至室温反应4h。LC-MS检测反应完全，向反应液中加入适量甲醇，反应液减压浓缩，粗品用水(20mL)溶解，用碳酸氢钠调pH值至8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)得产物(40mg,收率:21％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.42(s,1H),7.32-7.30(d,1H),7.05-703(t,2H),6.88-6.86(d,1H),6.29-6.01(t,1H),4.28(s,1H),4.05-4.01(t,1H),3.18(s,3H),2.94-2.92(d,1H),2.80-2.69(m,3H),2.33(s,2H),1.72-1.66(t,2H),1.58-1.51(m,2H).
分子式:C19H21F2N5O2 精确分子量:389.17 LC-MS(m/z)＝390.18[M+H]+.
实施例59:(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(对照物)
步骤1：2-碘-3,5-二甲基苯酚的合成
将3,5-二甲基苯酚(10.0g,81.9mmol,1.0eq)加入到二甲苯(500mL)中溶解，氮气保护下冷却至0℃。分批次加入NaH(6.55g,164mmol,2.0eq)，加完后，0℃下反应30min后升至室温反应1h。降温至0℃，滴加碘(20.7g,81.9mmol,1.0eq)的二甲苯溶液(250mL)的溶液，加完后反应30min。反应完全后，加0.5mol/L的稀盐酸淬灭反应，EA萃取(200mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝100:1)纯化得产品(5.2g,产率:25.6％)。
步骤2：2-碘-1-甲氧基-3,5-二甲基苯的合成
将2-碘-3,5-二甲基苯酚(2.0g,8.06mmol,1.0eq)和碳酸钾(2.23g,16.1mmol,2.0eq)加入DMF(20mL)，搅拌下加入碘甲烷(1.72g,12.1mmol,1.5eq)，室温下反应2h。反应完全后，加水，EA萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝100:1)纯化得产品(1.9g,产率:89.9％)。
步骤3：(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)硼酸的合成
将2-碘-1-甲氧基-3,5-二甲基苯(1.8g,6.87mmol,1.0eq)和硼酸三异丙酯(2.57g,13.7mmol,2.0eq)溶解于四氢呋喃(20mL)，氮气保护下，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5mol/L的正己烷溶液,5.48mL,13.7mmol,2.0eq)溶液，滴加完毕后，保持-78℃反应30min，随后缓慢升至室温反应2h。反应完全后，加2mol/L稀盐酸淬灭反应，继续搅拌反应0.5小时。EA萃取(20mL×3)，有机相干燥，过滤，浓缩，所得粗品用PE打浆，抽滤得产品(850mg,产率:68.8％)。
步骤4：(R)-3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将3,6-二氯哒嗪(10.0g,67.1mmol,1.0eq)和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.1g,80.5mmol,1.2eq)溶解于正丁醇(100mL)，氮气保护下，加热至115℃反应20h。反应完全后，减压浓缩，残余物用EA打浆，抽滤，得到产品(16.5g,产率:78.6％)。
步骤5：(R)-3-((6-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)硼酸(800mg,4.44mmol,1.0eq)、(R)-3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.39g,4.44mmol,1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(325mg,0.444mmol,0.1eq)和碳酸氢钠(746mg,8.88mmol,2.0eq)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)中，氮气保护下，110℃反应2h，反应完全后，冷却至室温，加水，EA萃取(50mL×2)，有机相干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～50:1)纯化得产品(540mg,产率:29.5％)。
步骤6：(R)-3,5-二甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
(R)-3-((6-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(540mg,1.31mmol,1.0eq)加入DCM(5mL)，冷却至-10℃(冰盐浴)，缓慢滴加三溴化硼(1.64g,6.55mmol)，滴加完毕后，自然升温至室温反应。反应完全后，加甲醇淬灭反应，浓缩，加水稀释，调节pH值至8，DCM萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品(290mg,产率:74.2％)。
步骤7：(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
(R)-3,5-二甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚(280mg,0.938mmol,1.0eq)溶解于甲醇(5mL)，加甲醛水溶液(37％,230mg,2.81mmol,3.0eq)，室温下搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(177mg,2.81mmol,3.0eq)，室温反应2h。反应完全后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM/MeOH＝10:1混合溶液萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相制备色谱(乙腈/水＝30％)分离得到产品(202mg,产率:68.9％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.59-6.51(m,2H),4.15-3.95(m,1H),2.95-2.76(m,1H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),2.03(s,3H),1.98-1.78(m,2H),1.77-1.64(m,1H),1.63-1.45(m,1H),1.38-1.18(m,2H).
分子式:C18H24N4O 精确分子量:312.19 LC-MS(m/z)＝313.26[M+H]+.
实验例1：本发明化合物的细胞NLRP3炎症小体抑制活性测试
测试物：本发明化合物，按照实施例方法制备
THP-1为永生化人源巨噬细胞系
测试仪器：酶标仪(PE制)
试验方法：
1.THP-1细胞，1640完全培养基(500mL 1640+56mL FBS+560uL 1000×的P/S+2ul巯基乙醇)培养，3-20代之内使用。
2.包被培养板：96孔细胞培养板中，加100μL多聚赖氨酸溶液，37℃30min，弃掉溶液，PBS洗两遍，备用。
3.THP-1的诱导分化：THP-1细胞用适量的含10ng/mL PMA的完全培养基重悬，使细胞悬液密度为5×10^5个细胞/mL，加入96孔板中，每孔100μL细胞悬液，37℃二氧化碳细胞培养箱中过夜培养16h。
4.THP-1的刺激：
a.加入含LPS的无血清THP-1培养基，终浓度500ng/mL，37℃二氧化碳细胞培养箱培养3h；
b.待测化合物用DMSO配置梯度浓度的母液，加入细胞中，混匀，最终1:1000倍稀释，37℃二氧化碳细胞培养箱培养1h。
c.每个孔中加入Nigericin，终浓度10μg/mL，37℃二氧化碳细胞培养箱培养30min。
d.转移孔内培养基到新的培养板，然后3000rpm，离心5min，再转移上清至新的96孔板。
e.收集的细胞培养基上清样品用商品化的ELISA检测试剂盒，按照说明书的规定检测人源的IL-1β含量。
测试结果如下表2所示：
表2本发明化合物对THP-1细胞NLRP3的抑制活性
/>
由表2实验结果可见，本发明的化合物对NLRP3炎症小体具有良好的抑制活性，因此本发明化合物可用于预防和/或治疗与NLRP3炎症小体相关的疾病。
实验例2：本发明化合物的肝微粒体稳定性评价
测试物：本发明化合物与对照物，按照实施例方法制备，所述对照物为诺华
WO2020234715A1专利中的实例Ex 047，结构为
实验温孵体系的构成：
受试物配制：
精确称取适量化合物，用DMSO溶解配成10.0mM储备液。将10.0mM的储备液，用DMSO稀释成1.0mM，最后用磷酸盐缓冲液(含3mM MgCl2)稀释成10μM的受试物工作溶液，待用(反应体系中DMSO含量为0.1％)。
β-NADPH配制：
精确称取适量β-NADPH，用磷酸盐缓冲液(含3mM MgCl2)配制成5mM的β-NADPH工作溶液，待用。
试验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).按照上面“实验温孵体系的构成”比例，制备温孵体系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置于37℃水浴恒温振荡器中预孵2min。
(3).对照组(不含β-NADPH)：分别取10μL磷酸盐缓冲液(含3mM MgCl2)和40μL步骤(2)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积50μL，复孔。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，终止时间点为0min和60min。
(4).样品组：分别取10μLβ-NADPH溶液(5mM)和40μL步骤(2)所述混合溶液中，反应总体积50μL，涡旋30s，混匀，复孔。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，终止时间点为0min,5min,10min,20min,30min,60min。
(5).涡旋5min后，4000rpm离心10min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
数据分析：
用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(CL)：
Ct＝C0*e–kt
t1/2＝ln 2/k＝0.693/k
Clint＝Vd*k
Vd＝1/肝微粒体中蛋白含量
注：k为化合物剩余量的对数与时间作图的斜率，Vd为表观分布容积。
试验结果如下表3所示：
表3化合物的犬和大鼠肝微粒体稳定性实验
由表3实验结果可知，本发明化合物具有较低的清除率和较长的半衰期，尤其与对照物相比，本发明化合物具有优异的代谢稳定性。
实验例3：化合物在小鼠体内的药代动力学研究
测试物：本发明化合物与对照物，按照实施例方法制备
动物给药及样品采集：
用5％二甲基亚砜、20％的30％配成的solutol和75％生理盐水配成的混合溶媒制备溶液剂，化合物的溶液剂以10mg/kg的剂量灌胃给予C57BL/6J雌性小鼠，采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
用5％二甲基亚砜、20％的30％配成的solutol和75％生理盐水配成的混合溶媒制备溶液剂，化合物的溶液剂以5mg/kg的剂量静脉推注给予C57BL/6J雌性小鼠，采血时间点为：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
样品分析方法：
1.从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min；
2.精密吸取不同个体10μL血浆样品至1.5mL离心管中；
3.加入900μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的乙腈溶液)，混匀；
4.涡旋5min后，12000rpm离心5min；
5.精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；
6.涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
测试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用WinNonlinPhenoix 8.2软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果
表4化合物在小鼠体内的药代动力学测试结果
注：tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vss：分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，Cmax：达峰浓度，AUClast：药-时曲线下面积0～24h，F％：绝对生物利用度
由表4实验结果可见，本发明化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学性质，具有较高的暴露量及口服生物利用度，尤其与对照物相比，本发明化合物在小鼠体内的PK性质更优。
实验例4：化合物在雄性SD大鼠体内的药代动力学研究
测试物：本发明化合物与对照物，按照实施例方法制备
动物给药及样品采集：
用5％二甲基亚砜、20％的30％配成的solutol和75％生理盐水配成的混合溶媒制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量灌胃给予SD雄性大鼠，采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h。
用5％二甲基亚砜、20％的30％配成的solutol和75％生理盐水配成的混合溶媒制备溶液剂，化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量静脉推注给予SD雄性大鼠，采血时间点为：5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h。
动物给药前一天行颈静脉插管，给药后通过颈静脉采集300μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下5000rpm离心10min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析和数据处理方法：
用实验例3相同的样品分析方法和数据处理方法，得到如下结果：
表5化合物在SD大鼠体内的药代动力学测试结果
注：tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vss：分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，Cmax：达峰浓度，AUClast：药-时曲线下面积0～24h，F％：绝对生物利用度；NA：未测试或未计算
由表5实验结果可见，本发明化合物在大鼠体内具有较好的暴露量及口服生物利用度。与对照物相比，本发明化合物在大鼠体内的PK性质更优。
实验例5：化合物对hERG钾离子通道的抑制试验
实验方法
1.细胞培养
1.1hERG钾通道稳定表达的HEK-293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％，细胞密度必须不超过80％。
1.2膜片钳检测前，细胞用TrypLETMExpress分离，将4×103细胞铺到盖玻片上，18个小时后，进行试验检测。
2.给药制剂储液配制方法
2.1空白对照品：DMSO原液。
2.2阳性对照品：称量适量的西沙必利(Cisapride)用二甲基亚砜(DMSO)配制成10mM的储液。分装后-20℃保存。
2.3化合物：称量合适质量的化合物，根据公式：DMSO体积＝实际量×纯度(含量)/(分子量×理论浓度)，计算出所需的DMSO的体积，吸取相应体积的DMSO，之后将已经称量的化合物用吸取的DMSO溶解，同时称量出DMSO的质量，根据最终的DMSO使用量，计算出实际的储液浓度。
3.给药制剂工作液配制方法
hERG通道电流测试之前，将空白对照品原液稀释到适量的细胞外液中作为工作液。阳性对照品储液和化合物储液，稀释到适量的细胞外液中作为工作液。
化合物的最高检测浓度直接使用细胞外液对储液浓度进行稀释得到或者需要将储液用DMSO进一步稀释。其他的浓度首先用DMSO从高浓度到低浓度依次稀释成稀释液，再用细胞外液对稀释液进行稀释至工作液浓度。DMSO在每一个工作液中，浓度为0.3％。化合物工作液进行膜片钳试验检测前，超声处理20min。
4.浓度选择依据
化合物默认检测浓度为30、10、3、1以及0.3μM。空白对照品为0.3％ DMSO。
5.电生理记录
5.1记录所用液体
5.1.1细胞外液：K-007-1
140mM NaCl，3.5mM KCl，1mM MgCl2·6H2O，2mM CaCl2·2H2O，10mM D-Glucose，10mM HEPES，1.25mM NaH2PO4·2H2O，NaOH调节pH＝7.4。
5.1.2细胞内液：K-002-2
20mM KCl，115mM K-Aspartic，1mM MgCl2·6H2O，5mM EGTA，10mM HEPES，2mM Na2-ATP，KOH调节pH＝7.2。
5.2膜片钳检测
全细胞膜片钳记录hERG电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-80mV。钳制电压由-80mV除极至-50mV维持0.5s(作为漏电流检测)，然后阶跃至30mV维持2.5s，再迅速恢复至-50mV维持4s可以激发出hERG通道的尾电流。每隔10s重复采集数据，观察化合物对hERG尾电流的作用。以0.5s的-50mV刺激作为漏电流检测。
用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极。将充灌细胞内液的电极装入电极头，在倒置显微镜下操控微电极操纵器使电极浸入细胞外液并记录电极电阻(Rpip)。将电极接触到细胞表面，给予负压抽吸形成高阻封接(GΩ)。此时执行快电容补偿，再继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢电容补偿并记录膜电容(Cm)及串联电阻(Rs)等实验参数。不给予漏电补偿。
当全细胞记录的hERG电流稳定后开始给药，每个化合物浓度作用至5min(或者电流至稳定)后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测多个浓度。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微镜下的记录浴槽中，空白对照外液以及待测化合物工作液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录浴槽从而作用于细胞，在记录中利用蠕动泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。每个浓度至少使用三个细胞独立重复检测三次。所有电生理试验在室温下进行。
6.数据分析
IC50的计算以及曲线拟合利用GraphPad Prism软件完成。
7.测试结果
表6本发明化合物对hERG钾离子通道的IC50值
化合物 hERG IC50(μM)
化合物23 >10
化合物81 >10
化合物103 >10
由表6实验结果可见，本发明的化合物对hERG钾离子通道无显著抑制作用，安全性好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (19)

1.通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物：
Y-W-R3 (A’)
其中，W选自或者/>
选自单键或双键；
R1独立的选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R2独立的选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基或不存在；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代；
或
R1、R2与它们所连接的C或N原子形成5-12元环A；所述5-12元环A任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、氧代基、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、-N(C1-6烷基)2的取代基取代；所述5-12元环选自5-12元环烷基、5-7元环烷基、5-12元环烯基、5-7元环烯基、6-12元稠环烷基、5-12元杂环基、5-7元杂环基、6-12元稠杂环、芳基、5-12元杂芳基、8-12元稠杂芳基、5-7元杂芳基；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-COR5、-(C1-6亚烷基)0-2-CO-NR4-R5、-(C1-6亚烷基)0-2-NR4-C1-6亚烷基-R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基、脲基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、肼基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基的取代基取代；
R5上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷基磺酰基的取代基取代；
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C2-6烯基、C2-6炔基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
当W选自时，R1、R2与它们所连接的C不成环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、4-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被C2-6炔基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C2-6炔基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
R5任选被选自羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、肼基、脲基C1-6烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被C2-6烯基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C2-6烯基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
R5选自3-7元杂环基、5-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C2-6烯基羰基、磺酰基、C1-6烷基羰基、脲基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、肼基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
R1、R2至少有一个选自C2-6烯基、C2-6炔基、氰基；
R1、R2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
R1选自氢；
R2选自氢。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
Y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；
所述Y被丙炔基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-N(C1-6烷基)2、-S-C1-6烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；
Y上的取代基选自丙炔基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代；
R5选自3-7元环烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5被1-2个选自氘、氘代C1-6烷基、乙基、环丙基、卤素、卤代C1-6烷基的取代基取代。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述R5被1-2个选自氘、羟基C1-6烷基的取代基取代。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
Y选自芳基；
所述Y被1-2个选自C2-6烯基、C2-6炔基取代，以及可进一步被1-2个选自羟基、卤素、卤代C1-6烷基取代基取代。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
当R2为氢时，R1不选自甲基、环丙基。
12.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，R5任选被选自羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基取代基取代，但不包括以下化合物，
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，
其中，
W选自
R1独立的选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基；
R3选自-(C1-6亚烷基)0-2-NR4R5；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基；所述R5任选被1-4个选自氘代C1-6烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基、羟基、羟基C1-6烷基的取代基取代；
Y选自芳基；
所述Y被C2-6炔基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-7元环烷基的取代基取代；
所述C2-6炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、3-6元环烷基、卤代C1-6烷基的取代基取代。
14.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，其中，
R1、R2选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环丁基；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢或甲基；
R5选自哌啶、环己基、环戊基、环丁基；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、C1-6烷基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自卤素、C1-6烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，其中，
R1、R2选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基；
R3选自-NR4R5；
R4选自氢；
R5选自哌啶基；
Y选自苯环；
所述Y被选自乙炔基、丙炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自羟基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基的取代基取代；
所述乙炔基、丙炔基取代基任选被选自氟、甲基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基的取代基取代；
R5上的取代基选自甲基、乙基、环丙基、氟、氯、溴、二氟乙烷、羟乙基。
16.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物：
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17.一种药物组合物，其包含权利要求1～16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，和药学上可接受的载体。
18.如权利要求1～16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，或权利要求17所述的药物组合物在制备预防和/或治疗NLRP3炎症小体相关的疾病的药物中的用途。
19.如权利要求1～16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，或权利要求17所述的药物组合物在制备预防和/或治疗炎性小体相关的疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的药物中的用途。
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