TW202043232A - Pde9抑制劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及式（I）所示的PDE9抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，本發明還涉及這些化合物的藥物製劑、藥物組合物及其應用。X1、X2、X3、X4、R1、R2、環A、L和m如說明書中所定義。本發明化合物可用於製備治療或者預防由PDE9介導的相關疾病的藥物。
Description
本發明屬於醫藥技術領域，涉及式（I）所示的磷酸二酯酶9抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥及其應用。
磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDEs）是一類蛋白酶，能選擇性的降解體內重要的第二信使cGMP（環磷酸鳥苷）和cAMP（環磷酸腺苷），從而參與體內重要的生理過程。依據基因的序列同源性和對cGMP或cAMP的選擇性，PDEs可分為（PDE1~PDE11）11個成員。其中，PDE9A是PDE家族中的重要一員，其廣泛表達於睾丸、大腦、小腸、骨肌、心臟、肺、胸腺和胰臟。隨著近幾年的研究深入，已有多篇文獻報導和臨床資料證明，PDE9A抑制劑用於治療由於中樞神經系統紊亂導致的認知損害方面的疾病，比如老年癡呆症和精神分裂症、大腦的神經變性過程疾病。cAMP和cGMP這兩種核苷酸是重要的第二信使，在細胞信號傳導過程中起著核心作用；它們主要活化蛋白激酶：由cAMP啟動的稱作蛋白激酶A（PKA），由cGMP啟動的稱作蛋白激酶G（PKG）。被啟動的PKA和PKG可以磷酸化許多細胞效應蛋白，比如離子通道、G-蛋白耦聯受體、結構蛋白、傳導因數。因此，cAMP和cGMP藉由這種方式可能控制許多器官中的大多數生理過程。同時，cAMP和cGMP也可以直接作用於效應蛋白，從而起到上述相同的作用。眾所周知，cGMP可以直接作用於離子受體，從而影響細胞中的離子濃度。磷酸二酯酶（PDEs）水解環狀單磷酸酯cAMP和cGMP，將其轉化為失活的單磷酸酯AMP和GMP。
人類的PDE9最早在1998年被複製和測序，是迄今為止報導的對cGMP選擇性最高的PDE。PDE9與cGMP的結合常數（Km）為170 nM，而對cAMP的結合常數值高達230000 nM，選擇性超過1000倍。和PDE2A及PDE5A比較，由於PDE9沒有cGMP的結合區域，因此PDE9的催化活性並不會被cGMP增強，所以PDE9抑制劑可能提高基線cGMP濃度。
傳統的PDE抑制劑不能抑制人類PDE9，因此，藥物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine對PDE9沒有抑制活性或者很低。
目前市場上沒有PDE9抑制劑藥物，只有一些正在處於臨床研發階段的抑制劑，例如Pfizer公司的PF-04447943（WO2008139293A1，實施例111）和BI公司的BI-409306（WO2009121919 A1，Exp.51），目前兩個化合物正處於臨床研究階段。
另外，Merck也在專利WO2017019723A1、WO2017019726A1和WO2017019724A1中報導了一些具有PDE9抑制作用的化合物。如專利WO2017019723A1中的化合物I-8，其結構如下：
(I-8)
發明的一個目的是提供一類用作PDE9蛋白酶抑制劑的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體和氘代化合物，本發明化合物具有良好的PDE9蛋白酶抑制活性、選擇性和成藥性（如良好的體內外藥代動力學性質、較高的肝微粒體穩定性），能夠治療或者預防由PDE9介導的相關疾病，可在中樞神經系統紊亂導致的認知損害方面的疾病的治療方面發揮重要的作用。
本發明的技術方案如下：
通式（ I ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥： 
（I）
其中，X1
、X2
、X4
分別獨立地選自CR’或N，X3
選自CR3
或N，且X1
、X2
、X3
、X4
中
至少一個為N，N雜原子可以任選被氧化為
；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基、C1-6
烷基磺醯氨基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基羰氧基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基、C2-8
烯基、鹵代C1-6
烷氧基、
、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代；
上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基和C1-6
烷氧基；
Y選自金屬離子或有機銨離子；較佳為Na+
、K+
、NH4 +
；
L為鍵、-NH-(CH2
)t-，t為0、1、2或3；
環A為3-12元雜環基、5-10元雜芳基、3-12元環烷基、3-12元環烯基，其中該3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2
，C原子可任選被氧化為C(O)，N雜原子可以被任選氧化為，該5-10元雜芳基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R2
選自氫、C1-6
烷基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基；
條件是，
(1)當X2
為N，X1
為CH，X3
為CR3
，X4
為CH時，環A為
或
，
(i)當
為、
、
、
、
、
時，R3
不為H；
(ii) 當為
時，R3
不為Cl；
(iii) 當
為
時，R3
不為H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
(2)當X2
、X4
分別為N，X1
為CH，X3
為CR3
，且環A為
，m為0時，R3
不為甲基硫基；
(3)當X4
為N，X1
、X2
分別為CH，X3
為CR3
，且環A為、
，m為0時，R3
不為氫；
(4)當X1
為N，X2
、X4
為CR’，X3
為CR3
，且環A為吡咯烷基、，m為0時，R2
不為H、C1-6
烷基。
較佳地，當X2
為N，X1
為CH，X3
為CR3
，X4
為CH，為時，R3
選自異丙基、環丙基、羥甲基、
、
、C1-6
烷基羰基，C1-6
烷基羰氧基C1-6
烷基，被取代的C1-6
烷基，C3-6
環烷基羰氧基C1-6
烷基，氘代C1-6
烷基；
較佳地，當X2
為N，X1
為CH，X3
為CR3
，X4
為CH時，環A為。
在一較佳例中，X2
為N，X1
、X4
分別獨立地為CR’，X3
為CR3
。
在另一較佳例中，X4
為N，X1
、X2
分別獨立地為CR’，X3
為CR3
。
在另一較佳例中，X2
和X4
分別獨立地為N，X1
為CR’，X3
為CR3
。
本發明的一些實施方式涉及式（
II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥， 
（II）
其中，X1
、X2
分別獨立地選自CR’或N，X3
選自CR3
或N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基、C1-6
烷基磺醯氨基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基羰氧基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基、C2-8
烯基、鹵代C1-6
烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代；
上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基和C1-6
烷氧基；
L為鍵、-NH-(CH2
)t-，t為0、1、2或3；
環A為3-12元雜環基、5-10元雜芳基、3-12元環烷基、3-12元環烯基，其中該3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2
，C原子可任選被氧化為C(O)，N雜原子可以任選被氧化為，該5-10元雜芳基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R2
選自氫、C1-6
烷基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基；
條件是
(1)當X2
為N，X1
為CH，X3
為CR3
，且環A為，m為0時，R3
不為甲基硫基；
(2)當X1
、X2
分別為CH，X3
為CR3
，且環A為、，m為0時，R3
不為氫。
在另一較佳例中，X1
、X2
分別獨立地為CR’，X3
為CR3
。
在另一較佳例中，X2
地為N，X1
為CR’，X3
為CR3
。
本發明的一些實施方式涉及通式（ III ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥， 
（III）
其中，X1
、X2
分別獨立地選自CR’或N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基、C1-6
烷基磺醯氨基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基羰氧基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基、C2-8
烯基、鹵代C1-6
烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代；
上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基和C1-6
烷氧基；
L為鍵、-NH-(CH2
)t-，t為0、1、2或3；
環A為3-12元雜環基、5-10元雜芳基、3-12元環烷基、3-12元環烯基，該3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2
，C原子可任選被氧化為C(O)，N雜原子可以任選被氧化為，該5-10元雜芳基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R2
選自氫、C1-6
烷基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基；
條件是
(1)當X2
為N，X1
為CH，且環A為，m為0時，R3
不為甲基硫基；
(2)當X1
、X2
分別為CH，且環A為、，m為0時，R3
不為氫。
在另一較佳例中，X1
、X2
分別獨立地為CR’。
在另一較佳例中，X2
地為N，X1
為CR’。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）、（ II ）、（ III ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，
其中，X1
、X2
分別獨立地選自CR’或N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基、C1-6
烷基磺醯氨基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基羰氧基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基、C2-8
烯基、鹵代C1-6
烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基和未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代；
上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基和C1-6
烷氧基；
L為鍵；
環A為4-7元單雜環基，該4-7元單雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或兩種的組合，且至少含有一個N，環A藉由N原子與L相連接，S原子可任選被氧化為S(O)2
，C原子可任選被氧化為C(O)，N雜原子可以任選被氧化為；
較佳地，環A 為4-7元含氮飽和單雜環基，進一步較佳為：
、
、
、、
、
、
、
，更進一步較佳為
、、
和；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被一至複數選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代；
R2
選自氫、C1-6
烷基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基；
m為0、1或2；
條件是，
當X1
、X2
分別為CH，且環A為，m為0時，R3
不為氫。
在另一較佳例中，X1
、X2
分別獨立地為CR’。
在另一較佳例中，X2
地為N，X1
為CR’。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）、（ II ）、（ III ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體和氘代化合物，
其中，X1
、X2
分別獨立地選自CR’或N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4
烷基、C3-6
環烷基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C1-4
烷氨羰基、C1-4
烷羰基、(C1-4
烷基)2
氨基羰基和氨基羰基，其中該C1-4
烷基、C3-6
環烷基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C1-4
烷氨羰基、C1-4
烷羰基、(C1-4
烷基)2
氨基羰基和氨基羰基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C3-6
環烷基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基羰氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基和未被取代或被C1-4
烷基取代的4-6元雜環基的基團取代；
L為鍵；
環A為、；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基和C1-4
烷氧基；
m為0、1或2；
R2
選自氫、C1-4
烷基。
在另一較佳例中，X1
、X2
分別獨立地為CR’。
在另一較佳例中，X2
地為N，X1
為CR’。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，
其中，X2
為N，X3
為CR3
，X1
和X4
分別獨立地為CR’，N雜原子可以任選被氧化為；
R’選自氫、氘、C1-4
烷基；
R3
選自異丙基、環丙基、羥甲基、、、C1-6
烷基羰基、C1-6
烷基羰氧基C1-6
烷基，被
取代的C1-6
烷基、C3-6
環烷基羰氧基C1-6
烷基，氘代C1-6
烷基；
L為鍵；
環A為、；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、C1-4
烷基和C1-4
烷氧基；
R2
選自氫、C1-4
烷基；
m為0、1或2。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，
其中，X2
為N，X3
為CR3
，X1
和X4
分別獨立地為CR’，N雜原子可以任選被氧化為；
R’選自氫、氘、C1-4
烷基；
R3
選自C1-4
烷基，較佳地，R3
選自甲基、乙基；
L為鍵；
環A為、；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4
烷基；
R2
選自氫、C1-4
烷基；
m為0、1或2。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）、（ II ）、（ III ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，
其中，X1
、X2
分別獨立地選自CR’或N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、氨基、羧基、氰基、鹵素、C1-6
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元含氮雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷羰基、C1-4
烷氨羰基、(C1-4
烷基)2
氨羰基和氨基羰基，其中該C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C2-6
烯基、 C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元含氮雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷羰基、C1-4
烷氨羰基、(C1-4
烷基)2
氨羰基和氨基羰基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C1-4
烷羰氧基、C3-6
環烷基羰氧基、C3-6
環烷基和未被取代或被一至複數獨立的C1-4
烷基取代的4-6元雜環基的基團取代；
L為鍵；
環A為；
R2
選自氫、C1-4
烷基；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）、（ II ）、（ III ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，
其中，X1
、X2
分別獨立地選自CR’或N，N雜原子可以任選被氧化為；
L為鍵；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、鹵代C1-4
烷基、鹵代C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷羰基、氨基羰基、C1-4
烷氨羰基、(C1-4
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、鹵代C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷羰基、氨基羰基、C1-4
烷氨羰基、(C1-4
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷氧C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C1-4
烷基羰基氨基、C1-4
烷基磺醯氨基、C1-4
烷羰氧基、C3-6
環烷基羰氧基、C3-6
環烷基、C2-6
炔基、鹵代C1-4
烷基、C2-6
烯基、鹵代C1-4
烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基和未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代；
上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4
烷基和C1-4
烷氧基；
環A為7-12元螺雜環基，該螺雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或兩種的組合，且至少含有一個N，環A藉由N原子與L相連接，S原子可任選被氧化為S(O)2
，C原子可任選被氧化為C(O) ，N雜原子可以任選被氧化為；較佳地，7-12元螺雜環基為7-12元含氮飽和螺雜環基；更佳地，7-12元含氮飽和螺雜環基選自如下基團：
、
、
、
、、
、
；
在一些實施方式中，環A選自、
、、
、、、、
、
、
、
；
進一步較佳地，環A選自、、、、、、
；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、鹵代C1-4
烷基、鹵代C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、鹵代C1-4
烷基、鹵代C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷氧C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C1-4
烷基羰基氨基和C1-4
烷基磺醯氨基的基團取代；
R2
選自氫、C1-4
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、鹵代C1-4
烷基；
m為0、1或2；
條件是
(1)當X2
為N，X1
為CH，且環A為，m為0時，R3
不為甲基硫基；
(2)當X1
、X2
分別為CH，且環A為，m為0時，R3
不為氫。
在另一較佳例中，X1
、X2
分別獨立地為CR’。
在另一較佳例中，X2
地為N，X1
為CR’。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）、（ II ）、（ III ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，
其中，
X2
、 X4
分別獨立地為CR’或N，X3
選自CR3
或N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、氰基、氨基、鹵素、羧基、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C1-4
烷羰基、C2-6
炔基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C1-4
烷氨羰基、C1-4
烷基羰基、C1-4
烷基硫基、C1-4
烷基磺醯基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基，其中該C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C1-4
烷羰基、C2-6
炔基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C1-4
烷氨羰基、C1-4
烷基硫基、C1-4
烷基磺醯基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C3-6
環烷基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基羰氧基、C1-4
烷羰氧基的基團取代；
L為鍵；
R2
選自氫、C1-4
烷基；
環A選自、和；
m為0、1或2；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、鹵代C1-4
烷基、鹵代C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、鹵代C1-4
烷基、鹵代C1-4
烷氧基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷氧C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C1-4
烷基羰基氨基和C1-4
烷基磺醯氨基的基團取代；
條件是
(1)當X2
為N，X1
為CH，且環A為，m為0時，R3
不為甲基硫基；
(2)當X1
、X2
分別為CH，且環A為，m為0時，R3
不為氫。
在另一較佳例中，X1
、X2
分別獨立地為CR’。
在另一較佳例中，X2
地為N，X1
為CR’。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，
其中，
X1
、X2
、X4
分別獨立地選自CR’或N，X3
選自CR3
或N，且X1
、X2
、X3
、X4
中至少一個為N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基、C1-6
烷基磺醯氨基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基羰氧基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基、、C2-8
烯基、鹵代C1-6
烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基和未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代；
上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基和C1-6
烷氧基；
Y選自金屬離子或有機銨離子；較佳為Na+
、K+
、NH4 +
；
L為鍵、-NH-(CH2
)t-，t為0、1、2或3；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代；
R2
選自氫、C1-6
烷基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基；
m為0、1或2；
環A選自如下基團：、、、
、
、、、、、、、、、、、、和；
較佳地，環A選自、、、、、、、、、和
；
條件是，
(1)當X2
為N，X1
為CH，X3
為CR3
，X4
為CH時，且環A為，
(i)當R1
獨立地為甲基和甲氧基時，R3
選自異丙基、環丙基、羥甲基、、；
(ii)當R1
獨立地為氫、甲基和羥基時，R3
不為H；
(2)當X2
、X4
分別為N，X1
為CH，X3
為CR3
，且環A為，m為0時，R3
不為甲基硫基；
(3)當X4
為N，X1
、X2
分別為CH，X3
為CR3
，且環A為、，m為0時，R3
不為氫；
(4)當X1
為N，X2
、X4
為CR’，X3
為CR3
，且環A為吡咯烷基，m為0時，R2
不為C1-6
烷基。
在一較佳例中，X2
為N，X1
、X4
分別獨立地為CR’，X3
為CR3
。
在另一較佳例中，X4
為N，X1
、X2
分別獨立地為CR’，X3
為CR3
。
在另一較佳例中，X2
和X4
分別獨立地為N，X1
為CR’，X3
為CR3
。
本發明的一些實施方式涉及式（
IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥， 
（IV）
其中，X2
位置的N可以被氧化為；
R3
選自氫、氘、氨基、羧基、氰基、鹵素、C1-6
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元含氮雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷羰基、C1-4
烷氨羰基、(C1-4
烷基)2
氨羰基和氨基羰基，其中該C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C2-4
烯基、 C2-4
炔基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元含氮雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4
烷羰基、C1-4
烷氨羰基、(C1-4
烷基)2
氨羰基和氨基羰基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、C1-4
烷基氨基、(C1-4
烷基)2
氨基、C1-4
烷羰氧基、、C3-6
環烷基羰氧基、C3-6
環烷基和未被取代或被一至複數獨立的C1-4
烷基取代的4-6元雜環基的基團取代；
L為鍵、-NH-(CH2
)t-，t為0、1、2或3；
環A為、；
m為0、1或2；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代；
R2
選自氫、C1-6
烷基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基；
條件是，
(i)當為、、、、、時，R3
不為H；
(ii) 當為時，R3
不為Cl；
(iii) 當為時，R3
不為H、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、；
較佳地，當為時，R3
選自異丙基、環丙基、羥甲基、、、C1-6
烷基羰基，C1-6
烷基羰氧基C1-6
烷基，被取代的C1-6
烷基，C3-6
環烷基羰氧基C1-6
烷基，氘代C1-6
烷基；
較佳地，環A為。
本發明的一些實施方式涉及式（ I ）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥
，
其中，
X1
、X2
、X4
分別獨立地選自CR’或N，X3
選自CR3
或N，且X1
、X2
、X3
、X4
中
至少一個為N，N雜原子可以任選被氧化為；
R’、R3
在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、C3-6
環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6
烷羰基、氨基羰基、C1-6
烷氨羰基、(C1-6
烷基)2
氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基、C1-6
烷基磺醯氨基、C1-6
烷羰氧基、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基羰氧基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基、C2-8
烯基、鹵代C1-6
烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代；
上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基和C1-6
烷氧基；L為鍵、-NH-(CH2
)t-，t為0、1、2或3；
環A為5-10元雜芳基，該5-10元雜芳基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合；
每個R1
分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、鹵代C1-6
烷基、鹵代C1-6
烷氧基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷氧C1-6
烷氧基、C1-6
烷基氨基、(C1-6
烷基)2
氨基、C1-6
烷基羰基氨基和C1-6
烷基磺醯氨基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R2
選自氫、C1-6
烷基、C2-8
烯基、C2-8
炔基、鹵代C1-6
烷基；
更佳地，環A為9-10元含氮雜芳基。
最佳地，環A選自
或
。
本發明的一個實施方式，通式（
I
）、（
II
）、（
III
）、（
IV
）所示的化合物的異構體是指立體異構體和互變異構體。
本發明的一個實施方式，通式（ I ）所示的結構 R2 為氫時，具有通式（ I ’）所示的互變異構體 （I）的互變異構體為
（I’）。
在本發明的一種實施方式中，如前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥見表1：
| 序號 | 結構 | 序號 | 結構 |
| 1 |  | 2 |  |
| 3 |  | 4 |  |
| 5 |  | 6 |  |
| 7 |  | 8 |  |
| 9 |  | 10 |  |
| 11 |  | 12 |  |
| 13 |  | 14 |  |
| 15 |  | 16 |  |
| 17 |  | 18 |  |
| 19 |  | 20 |  |
| 21 |  | 22 |  |
| 23 |  | 24 |  |
| 25 |  | 26 |  |
| 27 |  | 28 |  |
| 29 |  | 30 |  |
| 31 |  | 32 |  |
| 33 |  | 34 |  |
| 35 |  | 36 |  |
| 37 |  | 38 |  |
| 39 |  | 40 |  |
| 41 |  | 42 |  |
| 43 |  | 44 |  |
| 45 |  | 46 |  |
| 47 |  | 48 |  |
| 49 |  | 50 |  |
| 51 |  | 52 |  |
| 53 |  | 54 |  |
| 55 |  | 56 |  |
| 57 |  | 58 |  |
| 59 |  | 60 |  |
| 61 |  | 62 |  |
| 63 |  | 64 |  |
| 65 |  | 66 |  |
| 67 |  | 68 |  |
| 69 |  | 70 |  |
| 71 |  | 72 |  |
| 73 |  | 74 |  |
| 75 |  | 76 |  |
| 77 |  | 78 |  |
| 79 |  | 80 |  |
| 81 |  | 82 |  |
| 83 |  | 84 |  |
| 85 |  | 86 |  |
| 87 |  | 88 |  |
| 89 |  | 90 |  |
| 91 |  | 92 |  |
| 93 |  | 94 |  |
| 95 |  | 96 |  |
| 97 |  | 98 |  |
| 99 |  | 100 |  |
| 101 |  | 102 |  |
| 103 |  | 104 |  |
| 105 |  | 106 |  |
| 107 |  | 108 |  |
| 109 |  | 110 |  |
| 111 |  | 112 |  |
| 113 |  | 114 |  |
| 115 |  | 116 |  |
| 117 |  | 118 |  |
| 119 |  | 120 |  |
| 121 |  | 122 |  |
| 123 |  | 124 |  |
| 125 |  | 126 |  |
| 127 |  | 128 |  |
| 129 |  | 130 |  |
| 131 |  | 132 |  |
| 133 |  | 134 |  |
| 135 |  | 136 |  |
| 137 |  | 138 |  |
| 139 |  | 140 |  |
| 141 |  | 142 |  |
| 143 |  | 144 |  |
| 145 |  | 146 |  |
| 147 |  | 148 |  |
| 149 |  | 150 |  |
| 151 |  | 152 |  |
| 153 |  | 154 |  |
| 155 |  | 156 |  |
| 157 |  | 158 |  |
| 159 |  | 160 |  |
| 161 |  | 162 |  |
| 163 |  | 164 |  |
| 165 |  | 166 |  |
| 167 |  | 168 |  |
| 169 |  | 170 |  |
| 171 |  | 172 |  |
| 173 |  | 174 |  |
| 175 |  | 176 |  |
| 177 |  | 178 |  |
| 179 |  | 180 |  |
| 181 |  | 182 |  |
| 183 |  | 184 |  |
| 185 |  | 186 |  |
| 187 |  | A和B |   |
| 189 |  | 190 |  |
| 191 |  | 192 |  |
| 193 |  | 194 |  |
| 195 |  | 196 |  |
| 197 |  | 198 |  |
| 199 |  | 200 |  |
| 201 |  | 202 |  |
| 203 |  | 204 |  |
在本發明的一種實施方式中，通式（I）所示的化合物的氘代化合物，其結構上的氫原子可任意被一至複數氘原子所氘代。
在本發明的一種實施方式中，前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物的氘代化合物選自以下結構：、、
、、、、、
、、、。
本發明還提供了含有前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，及一種或多種第二治療活性劑的藥物組合物。
該第二治療活性劑為乙醯膽鹼酯酶抑制劑、澱粉樣蛋白-β（或其片段）、澱粉樣蛋白-β（或其片段）的抗體、澱粉樣蛋白的降低或抑制試劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽鹼能藥、抗驚厥藥、安定藥、鈣通道阻斷劑、兒茶酚-O
轉甲基酶抑制劑、中樞神經系統刺激劑、皮質類固醇、多巴胺受體激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺再攝入抑制劑、γ-氨基丁酸受體激動劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、干擾素、左旋多巴、N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、毒蕈鹼受體激動劑、煙鹼受體激動劑、神經保護藥物、降腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝入抑制劑、其他PDE9抑制劑、其他磷酸二酯酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、血清素(5-羥色胺)1A(5-HT1A
)受體拮抗劑、血清素(5-羥色胺)6(5-HT6
)受體拮抗劑、血清素(5-HT)再攝入抑制劑和營養因數。
在本發明的一種具體實施方式中，該組合物可以是將“治療有效量”的前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，與一種或多種第二治療活性劑採用聯合給藥的方式使用，例如先後給藥，同時給藥，或將本發明提供的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物與第二治療活性劑做成複方製劑給藥。
本發明還提供了含有前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物代謝產物和前藥的藥物製劑。
在發明的一些實施方式中，藥物製劑可以包含一種或多種藥用載體。
本發明所述的藥用載體可以是一種或多種適合於人使用的固體或液體填料或凝膠物質。該藥用載體較佳具有足夠的純度和足夠低的毒性，並且與本發明提供的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體具有相容性且不明顯減低其藥效。例如，藥用載體可以填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、水性溶劑或非水性溶劑等。
本發明所述的藥物製劑，可以製成藥學上可接受的任意劑型，以任何合適的給藥方式，例如藉由口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。用於口服給藥時，可以製成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。用於腸胃外給藥時，可以製成注射液、注射用無菌粉末等。
本發明還提供了前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物、前藥、前述的藥物製劑或前述的藥物組合物在製備治療或者預防由PDE9介導的相關疾病的藥物中的用途；具體地，該PDE9介導的相關疾病為由中樞神經系統紊亂導致的認知損害；更為具體地，該認知損害包括：知覺、注意力、記憶力及學習損害；包括但不限於老年癡呆症、精神分裂症、年齡相關性記憶喪失、血管性癡呆、顱腦外傷、中風、中風後發生的癡呆、外傷後癡呆、一般性注意力損害、兒童注意力損害伴學習及記憶問題、阿茲海默症、路易體癡呆、額葉變性癡呆、皮質基底節變性癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓病、多發性硬化、丘腦變性、庫賈氏癡呆、HIV癡呆、精神分裂症、科爾薩科夫精神病或與抑鬱症或雙相情感障礙。
本發明還提供了前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物、前藥、前述的藥物製劑或前述的藥物組合物在治療或者預防疾病中的用途。
本發明還提供了前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物、前藥、前述的藥物製劑或前述的藥物組合物在治療或者預防由PDE9介導的相關疾病中的用途；具體地，該PDE9介導的相關疾病為由中樞神經系統紊亂導致的認知損害；更為具體地，該認知損害包括：知覺、注意力、記憶力及學習損害；包括但不限於老年癡呆症、精神分裂症、年齡相關性記憶喪失、血管性癡呆、顱腦外傷、中風、中風後發生的癡呆、外傷後癡呆、一般性注意力損害、兒童注意力損害伴學習及記憶問題、阿茲海默症、路易體癡呆、額葉變性癡呆、皮質基底節變性癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓病、多發性硬化、丘腦變性、庫賈氏癡呆、HIV癡呆、精神分裂症、科爾薩科夫精神病或與抑鬱症或雙相情感障礙。
本發明還提供了一種治療或預防疾病的方法，該方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的前述式（I）、（II）、（III）、（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物、前藥、前述的藥物製劑或前述的藥物組合物；該疾病為PDE9介導的相關疾病；具體地，該PDE9介導的相關疾病為由中樞神經系統紊亂導致的認知損害；更為具體地，該認知損害包括：知覺、注意力、記憶力及學習損害；包括但不限於老年癡呆症、精神分裂症、年齡相關性記憶喪失、血管性癡呆、顱腦外傷、中風、中風後發生的癡呆、外傷後癡呆、一般性注意力損害、兒童注意力損害伴學習及記憶問題、阿茲海默症、路易體癡呆、額葉變性癡呆、皮質基底節變性癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓病、多發性硬化、丘腦變性、庫賈氏癡呆、HIV癡呆、精神分裂症、科爾薩科夫精神病或與抑鬱症或雙相情感障礙。
本發明所述的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘等，較佳氟、氯。
本發明所述的“鹵代”是指取代基中的任一氫原子可被一個或複數相同或不同的鹵素原子取代。“鹵素”如前文所定義。
本發明所述的“C1-6
烷基”指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。該“C1-4
烷基”指含有1-4個碳原子的上述實例。
本發明所述的“C2-8
烯基”指含有碳碳雙鍵的2~8個碳原子的烯烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈或環狀的烯烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基。
本發明所述的“C2-8
炔基”指含有碳碳三鍵的2~8個碳原子的炔烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的炔烴基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本發明所述的“C1-6
烷氧基”是指前文所定義的“C1-6
烷基”藉由氧原子與母體分子連接的基團，即“C1-6
烷基-O-”基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4
烷氧基” 指含有1-4個碳原子的上述實例，即“C1-4
烷基-O-”基團。
發明所述的“C1-6
烷基氨基”、“(C1-6
烷基)2
氨基”、“C1-6
烷基羰基氨基”、“C1-6
烷基磺醯氨基”、“ C1-6
烷基氨基羰基”、“(C1-6
烷基)2
氨基-羰基”、“C1-6
烷氧基-羰基”、“C1-6
烷基磺醯基”、“C1-6
烷基硫基”、“C1-6
烷基羰基”、分別指C1-6
烷基-NH-、(C1-6
烷基)(C1-6
烷基)N-、C1-6
烷基-C(O)-NH-、C1-6
烷基-S(O)2
-NH2
-、C1-6
烷基-NH-C(O)-、(C1-6
烷基)(C1-6
烷基)N-C(O)-、C1-6
烷基-O-C(O)-、C1-6
烷基-S(O)2
-、C1-6
烷基-S-、C1-6
烷基-C(O)-；該“C1-6
烷基”如前文所定義，較佳為“C1-4
烷基”。
本發明所述的“稠環”是指由兩個或兩個以上環狀結構以並、螺、橋的連接方式所形成的多環系結構。所述的並環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此公用兩個相鄰的環原子(即共用一個鍵)所形成的稠環結構。所述的橋環是指有兩個或兩個以上環裝結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的稠環結構。所述的螺環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的稠環結構。
本發明所述的“3-12元環烯基”，在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）的情形，例如3-8元單環烯、7-11元螺環烯、7-11元並環烯、6-11元橋環烯等。
本發明所述的環烷基包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）的情形；例如“3-12元環烷基”，可以是單環、雙環、或者多環環烷基系統(也稱為稠環系統)。在不特別指明的情況下，單環系統是含3-8個碳原子的環烴基基團。3-8元環烷基實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基等。稠環環烷基包括並環環烷基、橋環烷基、螺環烷基。並環環烷基可以為6-11元並環環烷基、7-10元並環環烷基，其的代表性例子包括但不限於雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷和雙環[4.2.1]壬烷。所述的螺環基可以為7-12元螺環基、7-11元螺環基，其實例包括但不限於：
、
、
、
、
、
。所述的橋環基可以為6-11元橋環基、7-10元橋環基，其實例包括但不限於：
、
、
、
、
、
。
本發明所述的“雜環基”是指3-12元的至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的非芳香性的環狀基團，較佳1-3個雜原子，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“3-12元雜環基”，是指單環雜環基、雙環雜環基系統或多環雜環基系統(也稱為稠環系統)，包括飽和、部分飽和的雜環基，但不包括芳環。在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）、飽和、部分飽和的情形。
單雜環基可以為3-8元雜環基、3-8元飽和雜環基、3-6元雜環基、4-7元元雜環基、5-7元雜環基、5-6元雜環基、5-6元含氧雜環基、3-8元含氮雜環基、5-6元含氮雜環基、5-6元飽和雜環基等。“3-8”元飽和雜環基，其實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基；“3-8”元部分飽和雜環基，其實例包括但不限於4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁嗪基、1,4-異噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。稠雜環包括並雜環基、螺雜環基、橋雜環基，可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，但不是芳香性的。稠雜環基是稠合到苯環、5-6元的單環環烷基、5-6元單環環烯基、5-6元單環雜環基或5-6元單環雜芳基的5-6元單環雜環基環。所述的並雜環基可以為6-12元並環基、7-10元並環基、6-10元並環基、6-12元飽和並環基，代表性實例包括但不限於：3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯並[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、2,3-二氫苯並呋喃-2-基、2,3-二氫苯並呋喃-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚3-基、2,3-二氫苯並噻吩-2基、八氫-1H-吲哚基、八氫苯並呋喃基。所述的螺雜環基可以為6-12元螺雜環基、7-11元螺雜環基、6-12元飽和螺環基，其實例包括但不限於：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
所述的橋雜環基可以為6-12元橋雜環基、7-11元橋雜環基、6-12元飽和橋環基，其實例包括但不限於：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
本發明所述“芳基”，是指含有6-14個碳原子的環狀芳香性基團，包括，苯基、萘、菲等。
本發明所述的雜芳基，包括可能形成的所有單環、稠環、全部芳香、部分芳香的情形。例如“5-10元雜芳基”是指至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的芳香性的環狀基團，較佳1-3個雜原子，同時包括碳原子、硫原子被氧代的情況，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2
替代，氮原子 (
)可被替代。雜芳基包括單雜芳基和稠雜芳基，在不特別指明的情況下，單雜芳基可以為5-7元雜芳基、5-6元雜芳基，其實例包括但不僅限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些實施例中，稠雜芳基是指單環雜芳環稠合到苯基、環烯基、雜芳基、環烷基、雜環基所形成的基團，稠雜芳基可以為8-12元並雜芳基、9-10元並雜芳基，例子包括但不限於苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃並吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩並吡啶基、4,5,6,7-四氫並[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氫並[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”是指可藥用的酸和鹼的加成鹽或其溶劑化物。這樣的可藥用鹽包括諸如以下的酸的鹽：鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸(諸如乙酸、HOOC-(CH2
)n-COOH(其中n是0～4))等。鹼的鹽：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽等。本領域技術人員知曉多種無毒的可藥用加成鹽。
本發明所述“異構體”是指立體異構體和互變異構體。
立體異構體是指當化合物存在不對稱原子時，會產生對映異構體；當化合物存在雙鍵或環狀結構時，會產生順反異構體；所有式(I)化合物的對映異構體、非對映異構體、消旋異構體、順反異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物，均包括在本發明範圍中。
“互變異構體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，互變異構體是一種特殊的官能團異構體。如含有α-H的羰基化合物的互變異構，具體如
、
。如其他質子遷移互變異構，具體如酚-酮互變異構、亞硝基-肟互變異構、亞胺-烯胺互變異構。
T、T1、T2分別獨立地為任意符合化合物成鍵規律的基團。
本發明化合物含有內醯胺結構，存在互變異構，當提到本發明化合物時，意味著該化合物的互變異構體也同時提及。本發明合成實施例合成得到任意一種互變異構體的類型，意味著同時得到另一種互變異構構型，其能迅速地相互轉換，且處於動態平衡中。
本發明所述的“氘代”指化合物或基團中的一個或複數氫被氘所取代。
本發明所述的“治療有效量”是指當給藥到患者時至少能夠減輕患者病症的症狀的前述化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、組合物或藥物製劑的量。包含“治療有效量”的實際量會根據多種情況而變化，多種情況包括但不限於所治療的特定病症、病症的嚴重程度、患者的體格和健康狀況以及給藥途徑。熟練的醫療從業者可容易地使用醫療領域中已知的方法確定合適的量。
本發明所述的“N原子”可被替代；“C原子”可被C(O)替代；“S原子”可被S(O)、S(O)2
替代。化合物製備
藉由標準化學方法在內的多種方法，可以製備本發明的化合物。除非另外指出，否則任何前面定義的變數將繼續具有前面定義的含義。示例性的一般合成方法闡述在下述方案中，並且可以很容易的改進以製備本發明的其他化合物。在實施例部分中製備本發明的具體化合物。
在一些實施例中，式（I）的化合物可以藉由式（I-d）的化合物與式（I-e）的化合物藉由金屬催化的偶聯或芳香親核取代等反應來製備。
在一些實施例中，式（I-d）的化合物可以藉由式（I-c）的化合物與鹵代試劑、取代或未取代的磺醯氯或磺酸酐的作用來製備。
在一些實施例中，式（I-c）化合物可藉由式（I-b）的化合物在合適的鹼的作用下，關環來製備。
在一些實施例中，式（I-b）化合物可以藉由式（I-a）的化合物與氰基乙酸在合適的肽偶聯劑作用下反應來製備。
上述實施方式中，X1
、X2
、X3
、X4
、R1
、R2
、A、L和m如上文中所定義，Ra1
選自C1-6
烷基，LG選自鹵素、取代或未取代苯磺酸酯、C1-6
烷基磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
在一些實施例中，式（I）的化合物可以藉由式（I-f2）的化合物與合適的含有R2
基團的試劑藉由金屬催化的偶聯反應，或者式（I-f2）的化合物與合適的試劑藉由金屬催化的偶聯反應後，再經過一步或多步常規的化學反應轉化（如氧化、還原、加成、取代、氫化、氯代、氨化等）來製備。
在一些實施例中，式（I-f2）的化合物可以藉由式（I-d2）的化合物與式（I-e）的化合物藉由芳香親核取代等反應來製備。
在一些實施例中，式（I-d2）的化合物可以藉由式（I-c2）的化合物與鹵代試劑、取代或未取代的磺醯氯或磺酸酐的作用來製備。
在一些實施例中，式（I-c2）的化合物可以藉由式（I-b2）的化合物在合適的鹼的作用下，關環來製備。
在一些實施例中，式（I-b2）的化合物可以藉由式（I-a2）的化合物與氰基乙酸在合適的肽偶聯劑作用下反應來製備。
上述實施方式中，X1
、X2
、X3
、X4
、R1
、R2
、A、L和m如上文中所定義，Ra1
選自C1-6
烷基，LG選自鹵素、取代或未取代苯磺酸酯、C1-6
烷基磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。X5
、X6
、X7
、X8
獨立的選自N或C-Xa，其中Xa為溴或碘，X5
、X6
、X7
、X8
中至少有一個為N。
鹵代試劑，是指用於鹵化反應的試劑，包括但不限制於N-溴代琥珀醯亞胺、N-氯代丁二醯亞胺、N-碘代丁二醯亞胺、二溴海因、三溴化磷、三氯化膦、氯化亞碸、三氯氧磷、五氯化磷或三溴氧磷。
合適的鹼，是指包括有機鹼和無機鹼。其中，有機鹼包括但不限制於叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、LiHMDS、N
,N
-二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基胺基鋰等。無機鹼包括但不限制於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣等。
取代或未取代的磺醯氯是指Ra2
-SO2
Cl。
取代或未取代的磺酸酐是指(Ra2
-SO2
)2
-O。
其中，Ra2
選自C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、取代或未取代的芳基等。
肽偶聯劑，是指能夠活化羧酸與胺形成醯胺的試劑, 包括但不限制於1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N
,N
,N
',N
'-四甲基脲六氟磷酸酯，O-苯並三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，N
,N
'-羰基二咪唑，苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，丙基磷酸酐，碳化二亞胺等。
本文中使用的縮寫，“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺；“EA”是指乙酸乙酯；“PE”是指石油醚；“DCM”是指二氯甲烷；“THF”是指四氫呋喃。製備例 1: 中間體 4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 - 三氟乙酸鹽的合成
步驟1： 4-羥基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
將原料4-氧代呱啶-1-羧酸叔丁酯(5.0 g, 0.025 mol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(25ml),氮氣保護0o
C下加入甲基氯化鎂試劑(9 mL, 0.0055 mol, 1.1 eq)。反應兩個小時後TLC檢測反應完，加入稀鹽酸調節PH=4，再加入水(30 mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相乾燥過濾減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=5:1)得黃色液體4-羥基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(5.2 g, 收率: 96%)。
步驟2: 4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
將原料4-羥基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(500 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(5 mL), 加入鈉氫(186 mg, 4.64 mmol, 2.0 eq），反應1h後加入碘甲烷(659 mg, 4.64 mmol, 2.0 eq)，反應8h後TLC檢測反應完。向反應瓶中加10 mL水，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，有機相乾燥過濾減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=20:1)得黃色液體4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(306 mg, 收率: 57%)。
步驟3：4-甲氧基-4-甲基呱啶-三氟乙酸鹽的合成
將原料4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(500 mg, 2.18 mmol, 1.0 eq) 溶於二氯甲烷(4 mL), 在0o
C下加入三氟乙酸(3 mL)，反應1h後TLC檢測反應完。直接減壓濃縮得黃色液體4-甲氧基-4-甲基呱啶-三氟乙酸鹽(530 mg, 收率: 100%)
製備例2：中間體4-羥基-4-(氘代甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向反應瓶中加入Mg(4.40 g, 181.1 mmol, 1.9 eq)、I2
(0.20 g, 0.79 mmol)和Et2
O(200 mL)，氮氣保護下滴加CD3
I(26.19 g, 180.7 mmol, 1.8 eq)，室溫下反應2.5小時。將4-氧代呱啶酮-1-甲酸叔丁酯(20.0 g, 100.38 mmol, 1.0 eq)加入2-甲基四氫呋喃(160 mL)，降溫至-30~-40℃，將制好的格式試劑滴加到溶液中，控溫-30℃以下，滴完後室溫反應18小時。TLC檢測反應完全，向反應液中加入飽和氯化銨溶液(400 mL)和乙酸乙酯(400 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(16 g, 收率: 73%)。製備例 2: 中間體 6- 乙基 -4 氯 -2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈和 2,4- 二氯 -6- 乙基 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成
步驟1：6-乙基-3-(氰基乙醯胺基)-1-吡啶-4-甲酸甲酯的合成
將中間體6-乙基-3-氨基-1-吡啶-4-甲酸甲酯(131 g, 727.13 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(1.31 L)，在冰浴條件下加入氰基乙酸(74.22 g, 872.56 mmol, 1.2 eq)，分批加入EDCI(209.07 g, 1090.70 mmol, 1.5eq), 25℃反應2小時，LC-MS檢測反應完全。向反應液中加入H2
O(1.5 L)，分液，有機相用H2
O(2×800 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經甲基叔丁基醚(500 mL)打漿得到產品(165 g, 收率: 91.78%)。
步驟2：6-乙基-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-乙基-3-(氰基乙醯胺基)-1-吡啶-4-甲酸甲酯(165 g, 667.34 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(1.65 L)中，冰浴條件下分批加入乙醇鈉(136.24 g, 2002.62 mmol, 3.0 eq)，加完25℃反應2小時，LC-MS檢測反應完全。濃縮，加H2
O(1.5 L)，在冰浴條件下用濃鹽酸調pH值至4以下，析出大量淡黃色固體，抽濾，濾餅乾燥得到產品(138 g, 收率: 96.09%)。
步驟3：6-乙基-4氯-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈和2,4-二氯-6-乙基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-乙基-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(605 g, 2.81 mol, 1.0 eq)溶於乙腈(3 L)，冰浴下加入三氯氧膦(1723 g, 11.24 mol, 4.0 eq)，100℃反應2小時。將反應液降溫，濃縮，加入乙腈分散(1 L)，倒入冰水中，用飽和氫氧化鈉溶液調pH值至5-6左右，有大量黃色固體析出，抽濾，烘乾得粗品，粗品用正庚烷/乙酸乙酯(3 L/0.6 L)打漿，抽濾得到6-
乙基-4氯-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(510 g, 收率: 78%)。
濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=10:1)得到2,4-二氯-6-乙基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(50 g, 收率: 7%)。實施例 1 ： 6- 異丙基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成（化合物 163 ）
步驟1：6-氯-2H
-吡啶並[3,4-d
][1,3]惡嗪-2,4(1H
)-二酮的合成
將5-氨基-2-氯異煙酸(30 g, 0.1738 mol, 1.0eq)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中，0℃下分批加入N,N’-羰基二咪唑(48 g, 0.2955 mol, 1.7eq)，緩慢升至室溫過夜。LC-MS顯示反應完全，冷卻至室溫，不經處理直接進行下一步。
步驟2：6-氯-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
向上述反應液中加入三乙胺(35.182 g, 0.3478 mol, 2eq)和氰乙酸乙酯(19.665 g, 0.1738 mol)，150℃反應3h，LC-MS監測反應完全，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入水(200mL)，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值至1，攪拌15分鐘，抽濾，濾餅用EA洗滌兩次，40℃烘乾得淺磚紅色固體狀產物(25.655 g, 產率: 66%)。
步驟3：4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將6-氯-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(5.0 g, 0.0226 mol, 1eq)和三氯氧磷(15 mL)加入反應瓶，將反應瓶放入已經加熱至100℃的油浴中，反應約6 min，固體開始慢慢溶解，顏色由淡黃色開始加慢慢加深。TLC檢測反應完全，冷卻至室溫，向瓶中加入適量DCM，倒入冰水(100 mL)中，攪拌10min，抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗，抽乾，40℃真空乾燥得淡黃色固體狀產品。分五批投料，共投料6-氯-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈25.655g(0.1157mol)得到產品19.486g(產率: 70.1%)。
步驟4：6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.0 g, 8.33mmol, 1.0 eq)溶於DMF(10 mL)，加入DIPEA(6.45 g, 50mmol, 6.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶三氟乙酸鹽(2.2 g, 9.16mmol, 1.1 eq)，80℃反應2小時。LC-MS檢測反應完全，加入水(10 mL)，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相用水洗(10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色固體狀產物(2.7 g粗品)。
步驟5：4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(500mg, 1.5mmol, 1.0 eq)溶於1,4-二氧六環(5 mL)和H2
O(1 mL)中，加入三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(668 mg,4.5 mmol, 3.0 eq)和碳酸銫(1.466 g, 4.5 mmol, 3.0 eq)，氮氣保護下加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(110 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq)，100℃反應12小時，LC-MS檢測反應完全。加入水(20 mL)，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=50:1)得到產品(390mg,收率: 76.9%)。
步驟6：6-異丙基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物163
將中間體4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(390 mg, 1.15 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(10 mL)，加入Pd/C(100 mg)，氫氣條件下反應12小時，LC-MS檢測反應完全。抽濾，濾液減壓濃縮，粗品用甲基叔丁醚打漿，抽濾，粗品再經製備薄層層析分離(DCM:MeOH=15:1)得到產品(100 mg,收率: 25.6%)。1
HNMR(400MHz,DMSO-d 6
)δ(ppm):11.82(s,1H),8.61(s,1H),7.38(s,1H),3.60-3.61(m,4H),3.19(s,3H),3.06-3.13 (m, 1H), 1.90-1.93(m,2H),1.75-1.82(d,2H),1.26(s,9H)。
分子式: C19
H24
N4
O2
分子量:340.43 LC-MS(Pos，m/z
)=341.19[M+H]+
。實施例 2 ： 6- 環丙基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成（化合物 164 ）
步驟1: 2-氯-5-硝基異煙酸乙酯的合成
將2-氯-5-硝基異煙酸(20.0 g, 98.74 mmol, 1.0 eq)溶於原甲酸三乙酯(43.9 g, 296.20 mmol, 3.0 eq)，120℃反應3h，TLC檢測無原料，減壓濃縮，得到黃色油狀液體，加石油醚(150 mL)，攪拌12h，過濾，濾餅室溫烘乾得到產品(11.0 g, 收率: 51.6%)。
步驟2: 2-環丙基-5-硝基異煙酸乙酯的合成
將2-氯-5-硝基異煙酸乙酯(11.0 g, 47.70 mmol, 1.0 eq)、環丙基硼酸(10.2g, 119.25 mmol, 2.5 eq)和磷酸鉀(35.4 g, 166.95 mmol, 3.5 eq)溶於水(27.5 mL)和甲苯(275 mL)的混合溶劑中，氮氣保護下加三苯基膦(2.5 g, 9.54 mmol, 0.2 eq)和醋酸鈀(1.1 g, 4.77 mmol, 0.1 eq)，氮氣置換三次，回流反應24h，TLC檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:30)純化得到產品(6.18 g, 收率: 55%)。
步驟3: 5-氨基-2-環丙基異煙酸乙酯的合成
將中間體2-環丙基-5-硝基異煙酸乙酯(6.18 g, 26.16 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(60 mL)，加入鐵粉(5.86 g, 104.64 mmol, 4.0 eq)，升溫至回流，滴加乙酸(9.4 g, 156.96 mmol, 6.0 eq)，回流反應3h，TLC檢測反應完全，向反應液中加入乙酸乙酯(100 mL)，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮，加水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，冰水浴降溫，加碳酸氫鈉固體調pH值至8左右，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(4.77 g, 收率: 90%)。
步驟4: 5-(2-氰基乙醯胺基)-2-環丙基異煙酸乙酯的合成
將中間體5-氨基-2-環丙基異煙酸乙酯(4.77 g, 23.13 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(60 mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8.7 g, 46.25 mmol, 2.0 eq)和氰基乙酸(3 g, 34.69 mmol, 1.5 eq)，室溫攪拌16 h。TLC監測無原料，加二氯甲烷(40 mL)，用水(50 mL×2)洗滌，有機相用飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(5.6 g, 收率: 100%)，按理論量投入下一步。
步驟4: 6-環丙基-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體5-(2-氰基乙醯胺基)-2-環丙基異煙酸乙酯(5.6 g, 20.51mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(100 mL)，攪拌10min，加乙醇鈉(4.7 g, 69.39 mmol, 3.0 eq)，室溫攪拌1h。TLC檢測有原料剩餘，補加乙醇鈉(4.7 g, 69.39 mmol, 3.0 eq)，室溫攪拌2h。TLC檢測無原料，減壓濃縮，加水(200 mL)，用甲基叔丁基醚(100 mL×2)萃取，水相冰水降溫，用濃鹽酸調pH值至1~2，析出固體，過濾，濾餅用水淋洗，濾餅烘乾得到產品(3.95 g, 收率: 84.84%)。
步驟5: 2,4-二氯-6-環丙基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-環丙基-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(1 g, 4.4 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙腈(15 mL)，加三氯氧磷(1.35 g, 8.8 mmol, 2.0 eq)，升溫至80℃反應1h。TLC檢測剩餘大部分原料，補加三氯氧磷(1.35 g, 8.8 mmol, 2.0 eq)，加熱至90℃，LC-MS檢測反應完全，降至室溫，減壓濃縮，加乙腈(10 mL)，冰水降溫，用氫氧化鈉溶液調pH值至8~9，析出黃色固體，過濾，濾餅用水淋洗得到產品(1.5 g粗品)，按理論量投入下一步。
步驟6: 4-氯-6-環丙基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體2,4-二氯-6-環丙基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(1.16 g粗品, 4.40 mmol, 1.0 eq)溶於三氟乙酸(10 mL)和水(2.5 mL)的混合溶劑中，加熱至60℃反應18h，降溫0℃，加水(20 mL)，用氫氧化鈉固體調pH值至8~9，析出黃色固體，過濾，濾餅用水淋洗，烘乾，加乙酸乙酯(10 mL)，加熱至60℃攪拌1h，趁熱過濾，濾餅烘乾得到產品(660 mg, 兩步收率: 61%)。
步驟7: 2-氯-6-環丙基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物164
將中間體4-氯-6-環丙基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(2 mL)，加DIPEA(420.5 mg, 3.26 mmol, 4.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶鹽酸鹽(188.8 mg, 1.14 mmol, 1.4 eq)，升溫至80℃反應1h，TLC檢測無原料，將反應液降至室溫，倒入冰水(20 mL)中，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，有機相合併，用水(50 mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用甲基叔丁基醚(5 mL)打漿1h，抽濾，濾餅烘乾得到產品(182 mg, 收率: 66%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.85 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.61-3.60 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
分子式: C19
H22
N4
O2
分子量:338.17 LC-MS(Pos,m/z
)=339.13 [M+H]+
。實施例 3: 4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,5- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成（化合物 165 ）
步驟1: 3-氨基吡啶甲酸甲酯的合成
將3-氨基吡啶甲酸(10.0 g, 72.39 mmol, 1.0 eq)溶於無水甲醇(100 mL)，滴加硫酸 (10 mL)，加畢，升溫至80℃反應144h，LC-MS檢測20%原料剩餘，減壓濃縮，加乙酸乙酯(100 mL)，用飽和碳酸鈉水溶液調pH=9左右，分液，水相用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到產品(5.3g, 收率: 48%)。
步驟2: 3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸甲酯的合成
將中間體3-氨基吡啶甲酸甲酯(5.3 g, 34.83 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(60 mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10 g, 52.25 mmol, 1.5 eq)和氰基乙酸(3.6g, 41.79 mmol, 1.2 eq)，加畢，室溫攪拌1h。TLC顯示無原料，加二氯甲烷(100 mL)和水(50 mL)，攪拌10min，析出固體，過濾，濾餅收集，乾燥得部分產品(3.3g)，濾液分液，水相用二氯甲烷(50 mL)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用甲基叔丁基醚打漿，過濾，烘乾得另一部分產品(2.68g)，合併得到產品(6.0 g, 收率: 78.9%)。
步驟3: 4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸甲酯(2.68 g, 12.23 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(100 mL)，加熱至50℃攪拌0.5h，加乙醇鈉(2.5 g, 36.67 mmol, 3.0 eq)，加畢，50℃攪拌1h。TLC顯示無原料，減壓濃縮，加水(50 mL)，用濃鹽酸調pH=2左右，析出固體，過濾，濾餅依次用水和丙酮淋洗，烘乾得到產品(2.28g, 收率: 100%)。
步驟4: 2,4-二氯-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(1.5 g, 8.02 mmol, 1.0 eq)加入三氯氧磷(6.5 g, 10 mL)，加畢，升溫至110℃反應2h，LC-MS檢測無原料，降至室溫，倒入冰水(100 mL)中，攪拌10min，析出黃色固體，過濾，濾餅用水淋洗，烘乾得到產品(1.5g, 收率: 83.7%)。
步驟5: 4-氯-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體2,4-二氯-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(1.5 g, 6.69 mmol, 1.0 eq)溶於三氟乙酸 (15 mL)和水(4 mL)的混合溶劑中，加熱至60℃反應16h，LC-MS檢測無原料，降至室溫，將反應液倒入冰水(50 mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅依次用水和丙酮淋洗，烘乾得到產品(822 mg, 收率: 60%)。
步驟6:4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物165
將中間體4-氯-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(500 mg, 2.43 mmol, 1.0 eq)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(3 mL)，加DIPEA(1.26 g, 9.72 mmol, 4.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶鹽酸鹽(564 mg, 3.40 mmol, 1.4 eq)，加畢，升溫至80℃反應1h，LC-MS檢測無原料，將反應液降至室溫，倒入冰水(50 mL)中，析出固體，用二氯甲烷溶解，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品加乙酸乙酯(10 mL)和甲基叔丁基醚(10 mL)的混合溶劑中，攪拌48h，抽濾，濾餅烘乾得到產品(190 mg, 收率: 26.2%)。1
HNMR(400MHz,DMSO-d 6
)δ(ppm):11.64(s,1H),8.50-8.48(d,1H),7.66-7.63(d,1H),7.59-7.56(d,1H),4.06-4.02(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.19(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.19(s,3H)。
分子式: C16
H18
N4
O2
分子量:298.35 LC-MS(Pos,m/z
)=298.98[M+H]+
。實施例 4: 4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-6- 甲基 -2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,5- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成（化合物 166 ）
步驟1: 3-氨基吡啶甲酸乙酯的合成
將原料3-氨基吡啶甲酸(18.0 g, 0.13 mol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(300 mL)，滴加硫酸(20 mL)，升溫至80℃反應92h，LC-MS檢測還有23%原料，減壓濃縮，加乙酸乙酯(100 mL)和水(200 mL)，用碳酸鉀水溶液調pH值至9左右，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液分液，水相再用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗品，用甲基叔丁基醚(100 mL)和石油醚(100 mL)的混合溶劑打漿1h，過濾，濾餅烘乾得到產品(9.2 g, 收率: 42.5%)。
步驟2: 3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯的合成
將中間體3-氨基吡啶甲酸乙酯(9.2 g, 55.36 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(225 mL)，加NBS(9.8 g, 53.36 mmol, 1.0 eq)，室溫反應2~3h，TLC檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:3)純化得到產品(12 g, 收率: 88.8%)。
步驟3: 6-溴-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯的合成
將中間體3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(3.0 g, 12.24 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(50 mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.7 g, 24.48 mmol, 2.0 eq)和氰基乙酸(1.56 g, 18.36 mmol, 1.5 eq)，室溫攪拌1h。TLC檢測無原料，加二氯甲烷(50 mL)，依次用水(50 mL×2)和飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(3.2 g, 收率: 84.2%)。
步驟4: 6-溴-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-溴-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(3.2 g, 10.26 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(50 mL)，加熱至40℃，加乙醇鈉(2.1 g, 30.79 mmol, 3.0 eq)，40℃攪拌1h。TLC檢測無原料，減壓濃縮，加水(50 mL)，用濃鹽酸調pH值至2~3，析出固體，過濾，濾餅用水淋洗，濾餅烘乾得到產品(2.3 g, 收率: 85.1%)。
步驟5: 2,4,6-三氯-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-溴-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(2.3 g, 8.64 mmol, 1.0 eq)、三氯氧磷(6.6g, 43.2 mmol, 5.0 eq)和五氯化磷(3.6g, 17.28 mmol, 2.0 eq)升溫至110℃反應3h， LC-MS檢測無原料，減壓濃縮，加乙腈(10 mL)，用氫氧化鈉水溶液調pH值至8左右，得到淡黃色固體，過濾，濾餅用水淋洗，得到產品，按理論量投下一步反應。
步驟6: 4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將上步所得中間體2,4,6-三氯-1,5-二氮雜萘-3-甲腈溶於三氟乙酸 (22 mL)和水(5.5 mL)的混合溶劑中，加熱至90℃反應2h，LC-MS檢測無原料，降至室溫，將反應液倒入冰水(50 mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅加甲醇(20 mL)，加熱回流1h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯(20 mL)打漿1h，過濾，濾餅烘乾得到產品(311 mg, 產率: 15%)。
步驟7: 6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體4-氯-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(310 mg,1.29 mmol, 1.0 eq)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(2 mL)，加DIPEA(666.4 mg, 5.16 mmol, 4.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶鹽酸鹽(299.5 mg, 1.81 mmol, 1.4 eq)，升溫至80℃反應1h，LC-MS檢測無原料，將反應液降至室溫，倒入冰水(30 mL)中，析出固體，過濾，濾餅用水淋洗，烘乾得到產品(260 mg, 收率: 60.5%)。
步驟8: 4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物166
將中間體6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(260 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq) (品質分數50%)三甲基環三硼氧烷(784.5 mg, 3.12 mmol, 4.0 eq)和碳酸銫(764.2 mg, 2.34 mmol, 3.0 eq) 溶於1,4-二氧六環(8 mL)和水(1.5 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三遍，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(57.0 mg, 0.078 mmol, 0.1 eq)，氮氣保護下90℃反應6h，LC-MS檢測反應完全。減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=80:1)純化得到黃色固體，用甲基叔丁基醚打漿，過濾，濾餅烘乾得到產品(160 mg, 收率: 65.6%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.57 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 4.06-4.02 (d, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
分子式: C17
H20
N4
O2
分子量:312.37 LC-MS(Pos,m/z
)=313.40[M+H]+
。實施例 5 ： 6- 乙基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,5- 二氮雜萘 -3- 甲腈（化合物 167 ）
步驟1: 3-氨基吡啶甲酸乙酯的合成
將原料3-氨基吡啶甲酸(20.0 g, 0.14 mol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(300 mL)，滴加硫酸(10 mL)，升溫至80℃反應16h，LC-MS檢測剩餘90%原料，補加無水乙醇(300 mL)，滴加硫酸(10 mL)，回流反應24h，LC-MS檢測剩餘30%原料，減壓濃縮，加乙酸乙酯(300 mL)和水(200 mL)，用碳酸鉀水溶液調pH值至9左右，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，分液，水相再用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到產品(10 g, 收率: 41.8%)。
步驟2: 3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯的合成
將中間體3-氨基吡啶甲酸乙酯(6 g, 36.11 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(150 mL)，加NBS(7.1 g, 39.72 mmol, 1.1 eq)，室溫反應48h，TLC檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:6)純化得到產品(6.28 g, 收率: 71.3%)。
步驟3: 6-溴-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯的合成
將中間體3-氨基-6-溴吡啶甲酸乙酯(6.28 g, 25.6 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)，加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9.8 g, 51.25 mmol, 2.0 eq)和氰基乙酸(3.3g, 38.45 mmol, 1.5 eq)，室溫攪拌1h。TLC檢測無原料，加二氯甲烷(50 mL)，依次用水(80 mL×2)和飽和碳酸鈉水溶液(80 mL)洗滌，析出固體，過濾，濾液分液，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(7.4 g, 收率: 93.6%)。
步驟4: 6-溴-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-溴-3-(2-氰基乙醯胺基)吡啶甲酸乙酯(7.4 g, 23.71 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(150 mL)，加熱至50℃攪拌0.5 h，加乙醇鈉(4.8 g, 71.13 mmol, 3.0 eq)，50℃攪拌0.5h。TLC檢測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(100 mL)，加熱至50℃溶解，用濃鹽酸調pH值至2~3，析出固體，過濾，濾餅依次用水和丙酮淋洗，濾餅烘乾得到產品(6.4 g粗品)，按理論量投入下一步。
步驟5: 2,4,6-三氯-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-溴-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(6.3 g粗品, 23.71 mmol, 1.0 eq)加入三氯氧磷(29 g, 189.68 mmol, 8.0 eq)，升溫至110℃反應4h，LC-MS檢測大部分是原料，加五氯化磷(9.8 g, 47.42 mmol, 2.0 eq)，110℃反應3h，LC-MS檢測無原料，降至室溫，倒入冰水(100 mL)中，過濾得到產品(3.0 g粗品)。
步驟6: 4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體2,4,6-三氯-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(3.0g粗品)溶於三氟乙酸(30 mL)和水(7.5 mL)的混合溶劑中，加熱至60℃反應3h，LC-MS檢測無原料，降至室溫，將反應液倒入冰水(100 mL)中，析出黃色固體，過濾，濾餅依次用水和丙酮淋洗，濾餅烘乾得到產品(1.9 g, 三步收率: 76%)。
步驟7: 6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體4-氯-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(1.9 g, 7.92 mmol, 1.0 eq)溶於N
,N
-二甲基乙醯胺(10 mL)，加DIPEA(3.5g, 26.72 mmol, 4.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶鹽酸鹽(1.5 g, 9.35 mmol, 1.4 eq)，升溫至80℃反應1h，LC-MS檢測無原料，將反應液降至室溫，倒入冰水(50 mL)中，析出固體，濾餅用水淋洗，濾餅烘乾得到產品(561 mg, 收率: 21.3%)。
步驟8: 4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(500 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq)溶於1,4-二氧六環(15 mL)和H2
O(3 mL)的混合溶劑中，加入三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(301.9 mg, 2.25 mmol, 1.5 eq)、碳酸銫(1.5 g, 4.5 mmol, 3.0 eq)，氮氣保護下，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(109.8 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq)，氮氣保護下100℃反應15h，LC-MS檢測反應完全。減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=80:1)純化得到產品(206 mg, 收率: 42.3%)。
步驟9：6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈的合成
（化合物167）
將中間體4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈(206 mg, 0.64mmol, 1.0 eq)溶於無水甲醇(20 mL)，加入Pd/C(200 mg)，氫氣置換三次，氫氣條件下反應12小時，LC-MS檢測反應完全。抽濾，濾餅用甲醇淋洗，濾液減壓濃縮得到類白色固體，用甲基叔丁醚(3mL)打漿，過濾，濾餅烘乾得到產品(86.9 mg, 收率: 41.9%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.56 (s, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 1H), 4.10-4.06 (d, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H), 1.19 (s, 3H)。
分子式: C18
H22
N4
O2
分子量:326.40 LC-MS(Pos,m/z
)=327.41[M+H]+
。實施例 6 ： 3- 氰基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-6- 甲基 -2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 7- 氧化物 的合成（化合物 178 ）
步驟1：6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將實施例1步驟3產物4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.0 g, 8.33 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(10 mL)，加入DIPEA(6.45 g, 50 mmol, 6.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶三氟乙酸鹽(2.2 g, 9.16 mmol, 1.1 eq)，80℃反應2小時。LC-MS檢測反應完全，加入水(10 mL)，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相用水洗(10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色固體狀產物(2.7 g粗品)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.18 (s, 3H),1.91-1.88 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
步驟2：4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(1.3 g, 3.91 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫(3.8 g, 11.73 mmol, 3.0 eq)和三甲基環三硼氧烷(50%THF溶液, 3.9 g, 15.62 mmol, 4.0 eq)溶於1,4-二氧六環(20 mL)，加畢，氮氣置換三次，在加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(286 mg, 0.39 mmol, 0.1 eq)，加畢，氮氣置換三次，加熱回流12h，TLC檢測還有原料，再補加三甲基環三硼氧烷(50%THF溶液, 3.9g, 15.62 mmol, 4.0 eq)和 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(286 mg, 0.39 mmol, 0.1 eq)，繼續回流4h，TLC檢測無原料，降至室溫，加水(50 mL)和二氯甲烷(100 mL)，攪拌5min，析出固體，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，分液，水相用二氯甲烷(100 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:50)純化得產品(309.9 mg, 收率: 25.4%)。
步驟3：3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘7-氧化物的合成
化合物178
將4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(3.0 g, 9.6 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(30 mL)，冰浴降溫至0℃，加入間氯過氧苯甲酸(70%, 2.367 g, 9.6 mmol, 1.0 eq)，反應12小時，LC-MS檢測反應完全。加入二氯甲烷(30 mL)和碳酸鉀(2.65 g, 19.2 mmol, 2.0 eq)，攪拌30 min，抽濾，濾餅用水(50 mL)打漿，過濾，濾液減壓濃縮，與濾餅合併，烘乾得到產品(2.9 g, 收率: 92%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.54-3.65 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.87-1.91 (d, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
分子式: C17
H20
N4
O3
分子量: 328.36 LC-MS(Pos,m/z
)=329.15[M+H]+
。實施例 7 ： 6-( 羥甲基 )-4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈 合成（化合物 177 ）
步驟1：(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)甲基乙酸酯的合成
將實施例6產物3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘7-氧化物(1.5 g, 4.56 mmol, 1.0 eq)懸浮於乙酸酐(20 mL)，140℃反應5小時，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=50:1)得到產品(220 mg, 收率: 13%)。
步驟2：6-(羥甲基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物177
將中間體(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)甲基乙酸酯(220 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq)和一水合氫氧化鋰(170 mg, 4.05 mmol, 6.9 eq)溶於甲醇(2 mL)和水(2 mL)，反應12小時，LC-MS檢測反應完全。減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=10:1)得到產品(110 mg, 收率: 57 %)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.55-5.58 (m, 1H), 4.59-4.61 (d, 2H), 3.60-3.61 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.91-1.94 (d, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。
分子式: C17
H20
N4
O3
分子量:328.37 LC-MS(Pos,m/z
)=329.15[M+H]+
。實施例 8 ： 6- 乙基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈 -7- 氮氧化物 的合成（化合物 180 ）
步驟1：6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將實施例1步驟3產物4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.0 g, 8.33 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(10 mL)，加入DIPEA(6.45 g, 50 mmol, 6.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶三氟乙酸鹽(2.2 g, 9.16 mmol, 1.1 eq)，80℃反應2小時。LC-MS檢測反應完全，加入水(10 mL)，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相用水洗(10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色固體狀產物(2.7 g粗品)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.18 (s, 3H),1.91-1.88 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
分子式: C16
H17
N4
O2
Cl 分子量: 332.79 LC-MS (Pos,m/z
) = 333.7[M+H]+
步驟2：4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(
2.7 g粗品, 8.11 mmol, 1.0 eq)溶於1,4-二氧六環(20mL)和H2
O(5 mL)，加入乙烯基三氟硼酸鉀(1.63 g, 12.17 mmol, 1.5 eq)、碳酸銫(3.965 g, 12.17 mmol, 1.5 eq)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(297 mg, 0.41 mmol, 0.05 eq)，氮氣保護下100℃反應8小時。LC-MS檢測反應完全，加入水(20 mL)，二氯甲烷(30 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=70:1)純化得到黃色固體狀產品(1.15 g,收率: 43%)。
步驟3：6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(150 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(5 mL)，加入Pd/C(100 mg)，氫氣置換三次，氫氣氛圍下反應1小時，LC-MS檢測反應完全。抽濾，濾液減壓濃縮得到產品(120 mg, 收率: 80%)。
步驟5：6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈-7-氮氧化物的合成
化合物180
將6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.00 g, 6.13 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(20.00 mL)中，冰浴下加入3-氯過氧苯甲酸(70%, 1.66 g, 6.74 mmol, 1.1 eq)，氮氣保護下，25℃反應4小時，LC-MS檢測反應完全。加入水(20 mL)，用碳酸鉀調節pH值到8-9，有固體析出，抽濾得到產品(1.20 g, 收率: 57.2%)。1
HNMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.77 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H), 1.88-1.91 (d, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 6H)。
分子式: C18
H22
N4
O3
分子量:342.40 LC-MS(Pos,m/z
)=343.40[M+H]+
。實施例 9 ： 6- 乙基 -4-(4- 羥基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈 的合成（化合物 181 ） 化合物181
參照化合物180的合成方法合成。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.58-3.73 (m, 4H), 2.78-2.84 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 6H)。
分子式: C17
H20
N4
O2
分子量:312.37 LC-MS(Pos,m/z
)=313.37[M+H]+
。實施例 10 ： 6- 乙醯基 -2- 羥基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成（化合物 183 ）
步驟1：6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
在1 L單口瓶中加入四氯化碳(600.00 mL)，2,4-二氯-6-乙基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(30.00 g, 119.00 mmol, 1 eq)， NBS(42.36 g, 238.00 mmol, 2eq)和AIBN(15.00 g)。90℃反應2小時。LC-MS顯示反應完全。將反應液降溫至10-15℃，抽濾，濾液濃縮至乾，用PE和EA重結晶得到產品6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-1,7-二氮雜萘-3-甲腈35 g。
步驟2：6-(1-溴乙基)-2-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
在1 L單口瓶中，加入乙醇(400.00 mL)，6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(20.00 g, 60.40 mmol, 1eq)，4-甲氧基-4-甲基呱啶鹽酸鹽(11.00 g, 66.44 mmol, 1.1 eq)和三乙胺(13.45 g, 132.88 mmol, 2.2 eq)。90℃反應2小時。LC-MS顯示反應完全，將反應液降溫至室溫，減壓濃縮至乾，加入400 mL水攪拌1小時，抽濾，濾餅用乙醇重結晶，得到產品6-(1-溴乙基)-2-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈20 g。
步驟3：2-羥基-6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
在250 mL單口瓶中加入乙酸(60.00 mL)，水(30.00 mL)，6-(1-溴乙基)-2-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(15.00 g)，100℃反應6小時，LC-MS顯示反應完全。降溫至室溫，反應液減壓濃縮至乾。加入100 mL水，調pH=7-8，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮至乾得到粗品。粗品先用EA熱打漿，再用乙醇重結晶，得到產品2-羥基-6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈6 g。
步驟4：6-乙醯基-2-羥基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物183
在250 mL單口瓶中，加入DCM(90.00 mL)，2-羥基-6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(4.50 g, 13.15 mmol, 1 eq)，戴斯-馬丁氧化劑(6.14 g, 1.1 eq, 14.47 mmol)，室溫攪拌2小時。LC-MS顯示反應完全，加入60 mL水，30 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，攪拌1小時，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮至乾，得粗品，經柱層析純化，得到產品6-乙醯基-2-羥基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈0.7 g。1
HNMR (400MHz, DMSO) δ(ppm): 12.33(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.19(s, 1H), 3.62-3.64(d, 4H), 3.20(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.92-1.96(m, 2H), 1.76-1.78(m, 2H), 1.24(s, 3H)。
分子式: C18
H20
N4
O3
, 分子量: 340.38, LC-MS(Pos,m/z
)=341.21 [M+H+
]。實施例 11 ： 6- 乙基 -2- 羥基 -4- （ 4- （甲氧基 -d 3 ） -4- 甲基呱啶 -1- 基） -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成（化合物 184 的互變異構體）
步驟1： 4-羥基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
將原料4-氧代呱啶-1-羧酸叔丁酯(5.0 g, 25 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(25 mL)，氮氣保護0℃下加入甲基氯化鎂試劑(9 mL, 27 mmol, 1.1 eq)。反應2小時後TLC檢測反應完全，加入稀鹽酸調節pH=4，再加入水(30 mL)，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=5:1)純化得產品(5.2 g, 收率: 96%)。
步驟2：4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在100 mL單口瓶中，氮氣置換，加入4-羥基-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(2.70 g, 12.55 mmol, 1 eq)，THF(27.00 mL)，分批加入氫化鈉(60%, 0.76 g, 1.5 eq)，室溫反應0.5小時。滴加CD3
I(4.00 g, 27.62 mmol, 2.2 eq)，加完後30℃反應過夜。TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮至乾，加入100 mL EA，分液，有機相水洗後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮至乾，得到產品4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯（4.3g）。
步驟3：4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶鹽酸鹽的合成
在500 mL單口瓶中氮氣置換，加入4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(4.30 g)，加入氯化氫乙醇(8.60 mL)和乙醇(8.60 mL)。30℃反應2小時。TLC顯示反應完全，將反應液減壓濃縮至乾，加入30 mL EA攪拌0.5小時，抽濾，得到產品4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶鹽酸鹽1.20 g。
步驟4：6-乙基-2-羥基-4-（4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶-1-基）-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物184的互變異構體
在100 mL單口瓶中加入4-氯-6-乙基-2-羥基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(1.50 g, 6.47 mmol, 1 eq)，4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶鹽酸鹽(1.20 g, 7.12 mmol 1.1 eq)，乙醇(15.00 mL)，TEA(1.44 g, 14.23 mmol, 2.2 eq)，90℃反應1小時，LC-MS顯示反應完全。降溫，反應液減壓濃縮至乾。加入50 mL水，攪拌0.5小時，抽濾，得到粗品。粗品經乙醇重結晶，得到產品6-乙基-2-羥基-4-（4-（甲氧基-d 3
）-4-甲基呱啶-1-基）-1,7-二氮雜萘-3-甲腈（2.03）。1
HNMR (400MHz, DMSO) δ(ppm): 11.91(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.40(s, 1H), 3.60-3.61(d, 4H), 2.78-2.84(q, 2H), 1.89-1.92(m, 2H), 1.77-1.82(m, 2H), 1.26(s, 6H)。
分子式: C18
H19
D3
N4
O2
, 分子量: 329.42, LC-MS(Pos,m/z
)=330.21 [M+H+
]。實施例 12:(R
)-6-(1- 羥乙基 )-4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈和 (S
)-6-(1- 羥乙基 )-4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈的合成
步驟1： 6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將實施例1步驟3產物4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.0 g, 8.33 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(10 mL)，加入DIPEA(6.45 g, 50 mmol, 6.0 eq)和4-甲氧基-4-甲基呱啶三氟乙酸鹽(2.2 g, 9.16 mmol, 1.1 eq)，80℃反應2小時。LC-MS檢測反應完全，加入水(10 mL)，二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相用水洗(10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色固體狀產物(2.7 g粗品)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.18 (s, 3H),1.91-1.88 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
分子式: C16
H17
N4
O2
Cl 分子量: 332.79 LC-MS (Pos,m/z
) = 333.7[M+H]+
步驟2：4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.7 g粗品, 8.11 mmol, 1.0 eq)溶於1,4-二氧六環(20mL)和H2
O(5 mL)，加入乙烯基三氟硼酸鉀(1.63 g, 12.17 mmol, 1.5 eq)、碳酸銫(3.965 g, 12.17 mmol, 1.5 eq)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(297 mg, 0.41 mmol, 0.05 eq)，氮氣保護下100℃反應8小時。LC-MS檢測反應完全，加入水(20 mL)，二氯甲烷(30 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=70:1)純化得到黃色固體狀產品(1.15 g,收率: 43%)。
步驟3：6-(1,2-二羥基乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(500 mg, 1.542 mmol, 1.0 eq)溶於叔丁醇(10 mL)和水(10 mL)，加入甲磺醯胺(147 mg, 1.542 mmol, 1.0 eq)和AD-mix-β(6.0 g)，常溫反應12小時，LC-MS檢測反應完全。加入水(10 mL)，二氯甲烷(30 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到產品(552 mg, 收率: 100%)。
步驟4：6-甲醯基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將中間體6-(1,2-二羥基乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(552 mg, 1.542 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(10 mL)和水(2 mL)，加入高碘酸鈉(650 mg, 3.084 mmol, 2.0 eq)，反應4個小時，LC-MS檢測反應完全。加入水(10 mL)，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=60:1)得到黃色固體狀產品(160 g, 兩步收率: 32%)。
步驟5：6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
（化合物M）
將中間體6-甲醯基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(160 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(5 mL)，在0℃下滴加甲基氯化鎂(1 mL)，反應1小時，LC-MS檢測反應完全。加入水(10 mL)，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=40:1)得到產品(108 mg, 收率：64%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.48-5.49 (d, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.38-1.40 (d, 3H), 1.23 (s, 3H)。
分子式: C18
H22
N4
O3
分子量:342.40 LC-MS(Pos,m/z
)=343.17 [M+H]+
。
取0.3925g化合物M用甲醇溶解為濃度為2mg/ml的溶液，採用Shimadzu LC-20AD製備液相進行對映異構體分離，分離條件如下：分別收集6分鐘及12分鐘相應組分得到的化合物。6分鐘相應組分得到的化合物是化合物A，12分鐘相應組分得到化合物B。旋轉蒸發出去溶劑，分別得到化合物A 0.1814g和化合物B 0.1984g。化合物A和B為對映異構體，二者的結構如下，當化合物A為其中一個結構時，化合物B為另外一個：
和。實施例 13 ： 1-(3- 氰基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 萘啶 -6- 基 ) 乙酸乙酯的合成（化合物 189 ） 
步驟：1-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙酸乙酯
化合物189
將實施例12步驟5產物6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(400 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(4 mL)中，加入DMAP(3 mg,0.023 mmol, 0.02 eq)、三乙胺(590 mg, 5.84 mmol, 5.0 eq)和乙酸酐(240 mg, 2.34 mmol, 2.0 eq)，加熱至35℃反應2h，TCL檢測還有少量原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層色譜(MeOH:DCM=1:15)純化得到產品(238.8 mg, 收率: 51.3%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.88-5.86 (m, 1H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.51-2.50 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.54-1.53 (d, 3H), 1.23 (s, 3H)。
分子式: C20
H24
N4
O4
分子量:384.44 LC-MS(Pos, m/z)=385.01[M+H]+ 實施例 14 ： 6- 乙基 -4-(4- 羥基 -4-( 氘代甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈 的合成（化合物 190 ） 
步驟1：4-羥基-4-(氘代甲基)呱啶鹽酸鹽的合成
將4-羥基-4-(氘代甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(3.80 g, 17.4 mmol)加入乙醇(7.60 mL)中，加入乙醇氯化氫溶液(7.60 mL)，室溫下反應17小時。TLC檢測反應完全，將反應液濃縮，加入乙醇(10 mL)和乙酸乙酯(30 mL)，室溫攪拌1.5小時，抽濾得產品(1.70 g, 收率: 63.3%)。
步驟2： 6-乙基-4-(4-羥基-4-(氘代甲基)呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
（化合物190）
將4-氯-6-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.33 g, 10 mmol)、4-羥基-4-(氘代甲基)呱啶鹽酸鹽(1.70 g, 11 mmol)和三乙胺(2.23 g, 22.00 mmol)加入乙醇(23.3 mL)，80℃反應2小時。LC-MS顯示反應完全，將反應液降至室溫，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=10:1)得到(1.65 g, 收率: 52.4%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.56(s, 1H), 3.56-3.83 (m, 4H), 2.73-2.84 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 3H)。
分子式: C17
H17
D3
N4
O2
分子量:315.18 LC-MS(Pos,m/z
)=315.92[M+H]+
。實施例 15 ： 6-(1- 羥乙基 )-4-(4- 甲氧基 -4-( 氘代甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈 的合成（化合物 191 ） 
步驟1：6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將2,4-二氯-6-乙基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(85 g, 337 mmol, 1.0 eq)、NBS(120 g, 674 mmol, 2.0 eq)和AIBN(42.5 g, 5.95 mmol, 0.5 eq)溶於四氯化碳(850 mL)，90℃反應4小時。LC-MS顯示反應完全，將反應液降溫至10~15℃，抽濾，濾液濃縮，用PE和EA(5:1, 120 mL)重結晶得產物(50 g, 收率: 44.8%)。
步驟2：4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將4-羥基-4-(氘代甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(16.0 g, 73.4 mmol, 1.0 eq)加入THF(160 mL)，氮氣保護下，分批加入NaH(品質分數60%, 4.40 g, 110.04 mmol, 1.5 eq)，加完室溫下反應0.5小時，滴加碘甲烷(22.91 g, 161.40 mmol, 2.2 eq)，加完30℃反應16小時。TLC檢測反應完全，將反應液濃縮，加入乙酸乙酯(300 mL)，水洗(2×100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=10:1)純化得產品(16.5 g, 收率: 96.9%)。
步驟3：4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶鹽酸鹽的合成
將4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(16.5 g, 71.0 mmol, 1.0 eq)加入乙醇(33 mL)中，加入乙醇氯化氫溶液(33mL)，30℃反應3小時。TLC檢測反應完全，將反應液濃縮，加入乙醇(30 mL)和乙酸乙酯(90 mL)，室溫攪拌1小時，抽濾得產品(3.36 g, 收率: 28.0%)
步驟4：6-(1-溴乙基)-2-氯-4-(4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(6.00 g, 18.12 mmol, 1.0 eq)、4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶鹽酸鹽(3.36 g, 19.9 mmol, 1.1 eq)和三乙胺(4.03 g, 39.9 mmol, 2.2 eq)加入乙醇(60 mL)，90℃反應2小時。LC-MS檢測顯示反應完全，將反應液降溫至室溫，濃縮，加入水(150 mL)，攪拌0.5小時，抽濾，濾餅用乙醇(50 mL)重結晶得產品(6.20 g, 收率: 80.1%)。
步驟5：6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物191
將6-(1-溴乙基)-2-氯-4-(4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(6.20 g, 14.54 mmol, 1.0 eq)和乙酸鈉(2.50 g, 30.53 mmol, 2.1 eq)加入乙酸(24.80 mL)和水(12.40 mL)中，100℃反應3小時。LC-MS檢測顯示產物占60%，將反應液降溫至室溫，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=10:1)純化得到產品(3.31 g, 收率: 66.0%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.48-5.50 (d, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.38-1.40 (d, 3H)。
分子式: C18
H19
D3
N4
O3
分子量:345.42 LC-MS(Pos,m/z
)=346.40[M+H]+
。實施例 16 ： 6- 乙醯基 -4-(4- 甲氧基 -4-( 氘代甲基 ) 呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈 的合成（化合物 192 ） 
步驟1：6-乙醯基-4-(4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物192
向反應瓶中加入二氯甲烷(40.00 mL)、實施例15的產物6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-(氘代甲基)呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(2.00 g, 5.8 mmol, 1.0 eq)和戴斯-馬丁氧化劑(2.70 g, 6.37 mmol, 1.1 eq)，22℃反應3小時。LC-MS檢測顯示反應完全，向反應液中加入水(25 mL)和飽和硫代硫酸鈉水溶液(15 mL)，攪拌0.5小時，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得粗品，經乙醇(20 mL)重結晶得產品(1.65 g, 收率: 83%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.31 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H)。
分子式: C18
H17
D3
N4
O3
分子量:343.40 LC-MS(Pos,m/z
)=344.35[M+H]+
。實施例 17 ： 1-(3- 氰基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 萘啶 -6- 基 ) 乙基 -2,2- 二甲基丁酸酯的合成（化合物 193 ） 
步驟：1-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙基-2,2-二甲基丁酸酯的合成
（化合物193）
將實施例12步驟5產物6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，加入DMAP(7.08 g, 0.058 mmol, 0.1 eq)和三乙胺(175.9 mg, 1.74 mmol, 3.0 eq)，冰水浴降溫，滴加2,2-二甲基丁醯氯(86.5 mg, 0.64 mmol, 1.1 eq)，滴畢，反應2h，TCL檢測還有約40%原料，補加2,2-二甲基丁醯氯(39 mg, 0.29 mmol, 0.5 eq)，反應1h，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層色譜(MeOH:DCM=1:20)純化得產品(120 mg, 收率: 46.9%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 5H), 1.72-1.71 (d, 3H), 1.55-1.53 (s, 6H), 1.51 (d, 3H).
分子式: C24
H32
N4
O4
分子量: 440.54 LC-MS(Pos, m/z)=441.53[M+H]+
.實施例 18 ： 4-(4- 羥基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-6-(1- 羥乙基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 二氮雜萘 -3- 甲腈 的合成（化合物 194 ） 
步驟:
步驟1：6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將原料2,4-二氯-6-乙基-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(3 g, 11.9 mmol, 1.0 eq)、NBS(4.23 g, 23.8 mmol, 2.0 eq)和AIBN(977 mg, 5.95 mmol, 0.5 eq)溶於四氯化碳(60 mL)，90℃反應2個小時，LCMS檢測反應完全。減壓濃縮，粗品經矽膠柱(PE:EA=20:1)得到產品(3.2 g, 收率: 81%)。
步驟2：6-(1-溴乙基)-2-氯-4-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將6-(1-溴乙基)-2,4-二氯-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(3.2 g, 9.67 mmol, 1.0 eq)、4-甲基呱啶-4-醇鹽酸鹽(1.75 g, 11.6 mmol, 1.2 eq)和DIPEA(3.75 g, 29.01 mmol, 3.0 eq)溶於乙醇(30 mL)，90℃反應90min，TLC檢測反應完全。減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得到產品(1.1 g, 兩步收率: 27%)。
步驟3：1-(3-氰基-4-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙酸乙酯的合成
將原料6-(1-溴乙基)-2-氯-4-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(1.1 g, 2.68 mmol, 1.0 eq)和乙酸鈉(429 mg, 5.36 mmol, 2.0 eq)溶於水(2 mL)和乙酸(8 mL)，80℃反應22h，LC-MS檢測反應完全，減壓濃縮得到產物。
步驟4：4-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)-6-(1-羥乙基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈的合成
化合物194
將1-(3-氰基-4-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙酸乙酯(994 mg, 2.68 mmol, 1.0 eq)和碳酸鉀(222 mg, 1.61 mmol, 0.6 eq)溶於水(5 mL)和乙醇(5 mL)，60℃反應2.5h，TLC檢測基本反應完全。減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:20)得到產品(470 mg,收率: 53%)。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 11.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.77-4.79 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.58-3.72 (m, 4H), 1.68-1.77 (m, 4H), 1.37-1.40 (d, 3H), 1.25 (s, 3H) 。
分子式: C17
H20
N4
O3
分子量:328.37 LC-MS(Pos,m/z
)=329.35[M+H]+
。實施例 19 ： 1-(3- 氰基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 萘啶 -6- 基 ) 乙基環丙烷羧酸酯的合成（化合物 195 ） 
步驟：1-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙基環丙烷羧酸酯的合成
化合物195
將實施例12步驟5產物6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(330 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，加入DMAP(11.7 mg, 0.096 mmol, 0.1 eq)和三乙胺(291.2 mg, 2.88 mmol, 3.0 eq)，冰水浴降溫，滴加環丙烷甲醯氯(130.6 mg, 1.25 mmol, 1.3 eq)，反應2h，TCL檢測還有少量原料剩餘，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層色譜(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品 (260 mg, 收率: 65.9%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),5.90-5.84(m, 1H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.55-1.53 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.97-0.92 (m, 4H)。
分子式: C22
H26
N4
O4
分子量:410.47 LC-MS(Pos, m/z)=411.13[M+H]+
。實施例 20 ： 1-(3- 氰基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 萘啶 -6- 基 ) 乙基戊酸酯的合成（化合物 196 ） 
步驟：1-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙基戊酸酯的合成
化合物196
將實施例12步驟5產物6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(330 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，加入DMAP(11.7 mg, 0.096 mmol, 0.1 eq)和三乙胺(291.2 mg, 2.88 mmol, 3.0 eq)，冰水浴降溫，滴加戊醯氯(151 mg, 1.25 mmol, 1.3 eq)，反應2h，TCL檢測還有少量原料剩餘，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層色譜(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(246 mg, 收率: 60%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ(ppm): 12.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.50-1.48 (s, 3H), 1.30 (m, 3H)。
分子式: C23
H30
N4
O4
分子量:426.52 LC-MS(Pos, m/z)=427.18[M+H]+
。實施例 21: 1-(3- 氰基 -4-(4- 甲氧基 -4- 甲基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫 -1,7- 萘啶 -6- 基 ) 乙基磷酸酯二鈉鹽的合成 
(化合物204)
步驟：
步驟1：二苄基(1-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙基)磷酸酯的合成
將實施例12步驟5產物6-(1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-二氮雜萘-3-甲腈(675 mg, 1.97 mmol, 1.0 eq)和1H
-四氮唑(276.2 mg, 3.94 mmol, 2.0 eq)溶於DCM(10 mL)中，氮氣保護下，降溫至0℃，滴加二苄基二異丙基亞磷醯胺(1 g, 2.96 mmol, 1.5 eq)。滴畢，室溫反應48h，降溫至0℃，滴加品質分數85%mCPBA(510.8 mg, 2.96 mmol, 1.5 eq)的二氯甲烷(10 mL)溶液，0℃反應0.5-1h，加飽和碳酸鈉溶液(30 mL)，攪拌5min，分液，水相用二氯甲烷(30 mL×2)萃取，有機相合併，依次用5%亞硫酸鈉溶液(30 mL)、飽和碳酸鈉溶液(30 mL)和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層色譜純化(MeOH:DCM=1:20)得到產品(148 mg, 收率: 12.5%)。
步驟2：1-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)磷酸鉀的合成
將二苄基(1-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基呱啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氫-1,7-萘啶-6-基)乙基)磷酸酯(130 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，加TFA(3 mL)室溫反應48h，常溫減壓濃縮，加甲醇(5 mL)和水(5 mL)，冰水降溫，加碳酸鈉固體調節pH值至8左右，析出固體，過濾，濾餅溶於水(10 mL)中，藉由製備HPLC(水+0.1%氨水)純化，凍乾得到淡黃色固體(54.7 mg, 收率: 53.3%)。1
HNMR (300 MHz, D2
O) δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.42-1.40 (d, 3H), 1.21 (s, 3H).
分子式: C18
H21
K2
N4
O6
P 分子量:498.56 LC-MS (Pos, m/z)=423.23 [M+H]+
.
根據下述實驗例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實驗例所描述的內容僅用於說明本發明，而不應當也不會限制請求項中所詳細描述的本發明。實驗例 1 ： PDE9 酶學評價方法
測試物：本發明化合物，由本發明相應的實施例所製備和專利WO2017019723A1的化合物I-11（參照WO2017019723A1中合成實施例製備），其結構式如下：
(I-11)。
一、實驗材料及儀器
PDE9A2酶 (BPS, Cat. No. 60090)
384孔板 (Perkin Elmer, Cat. No. 6007279)
二、試驗步驟
準備化合物：用DMSO將化合物配製成10mM化合物儲存液長期儲存，以DMSO 100倍稀釋得到100μM化合物工作母液，再以DMSO將化合物工作母液3倍稀釋，共得到8-10個濃度梯度的化合物稀釋母液（100×）。
加藥孵育：使用極微量液體移液系統Echo移取化合物稀釋母液至384孔板中；每個化合物孔加入200nL化合物稀釋母液以及10μL PDE9A2酶液，1000rpm離心1min後，室溫孵育15min。隨後加入10μL底物混合液，1000rpm離心1min後，室溫振盪孵育30min。最後，加入終止液終止反應體系，室溫振盪孵育60min。最大讀值孔（Max）中，以溶劑代替化合物；最小讀值孔（Min）中，以溶劑代替化合物以及酶液。
檢測：使用酶標儀檢測480nm/535nm處螢光讀值（F）。
計算：抑制率按照如下公式計算，使用GraphPad Prism5.0擬合IC50
：
三、試驗結果如下表2所示：
表2
| 測試物 | PDE9A2 IC50 （nM） |
| 化合物I-11 | 70 |
| 化合物163 | 50 |
| 化合物164 | 25 |
| 化合物165 | 24 |
| 化合物166 | 19 |
| 化合物167 | 11 |
| 化合物177 | 15 |
| 化合物183 | 48 |
| 化合物184 | 19 |
| 化合物A | 61 |
| 化合物B | 3 |
| 化合物191 | 5 |
| 化合物192 | 64 |
| 化合物194 | 37 |
由表2可知，本發明化合物具有非常好的PDE9酶學抑制活性，具有潛在的臨床應用價值。實施例 2 ：
本發明化合物的犬肝微粒體穩定性評價
測試物
：本發明化合物和專利WO2017019723A1的化合物I-8（參照WO2017019723A1中合成實施例製備），其結構式如下：(I-8)
溫孵體系的構成
：
| 需要加入的物質 | 初始濃度 | 所占比例（%） | 最終濃度 | |||
| 磷酸緩衝液 | 100 mM | 50 | 50 mM | |||
| MgCl2 | 20 mM | 5 | 1 mM | |||
| 肝微粒體 | 20 mg 蛋白/mL | 2.5 | 0.5 mg 蛋白/mL | |||
| 需要補加的水 | - | 22.5 | - | |||
| 化合物 | 10 μM | 10 | 1 μM | |||
| β-NADPH | 10 mM | 10 | 1 mM |
化合物配製
：
精確稱取適量化合物，用DMSO溶解配成5.0 mM儲備液。將5.0 mM的儲備液，用DMSO稀釋成1.0 mM，最後用水稀釋成10 μM的化合物工作溶液，待用（反應體系中DMSO含量為0.1%，v/v）。
試驗步驟：
(1). 從-80℃冰箱中取出肝微粒體（20 mg蛋白/mL），置於37℃水浴恆溫振盪器上預溫孵3 min，融化待用。
(2). 按照上面“實驗溫孵體系的構成”比例，製備溫孵體系混合溶液（不含化合物和β-NADPH），置於37℃水浴恆溫振盪器上預孵育2 min 。
(3). 對照組（不含β-NADPH）：分別取30 μL水和30 μL化合物工作溶液（10 μM）加入到240 μL 步驟（2）該溫孵體系混合液中，渦旋30s，混勻，反應總體積300 μL，平行樣2份。放入到37℃水浴恆溫振盪器中進行孵育，並開始計時，取樣時間點為0 min和60 min。
(4). 樣品組：分別取70 μL β-NADPH溶液（10 mM）和70 μL化合物工作溶液（10 μM）加入560 μL 步驟（2）該混合溶液中，反應總體積700 μL，渦旋30s，混勻，平行樣2份。放入到37℃水浴恆溫振盪器中進行孵育，並開始計時，取樣時間點為計時後0 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 min。
(5). 渦旋3 min後，4000 rpm離心10 min。
(6). 取上清液50 μL加入150 μL水，渦旋混勻，LC/MS/MS進樣分析。
資料分析：
用下列 一級動力學公式計算半衰期（t1/2
）和清除率（Cl）：
Ct = C0
* e–kt
t1/2
= ln2/k = 0.693/k
Clint
= Vd
* k
Vd = 1/ 肝微粒體中蛋白含量
注：k為化合物剩餘量的對數與時間作圖的斜率，Vd
為表觀分佈容積，C0
為0 h藥物濃度。
結果：
表3 本發明化合物的犬肝微粒體穩定性實驗
由表3可知，本發明化合物較先前技術化合物在犬肝微粒體具有較低的清除率。
| CLint (mL/min/mg) | t1/2 (min) | |
| 化合物I-8 | 0.1158 | 12 |
| 化合物166 | 0.0034 | 408 |
| 化合物167 | 0.0100 | 139 |
| 化合物B | 0.0016 | 866 |
| 化合物204 | 0.0028 | 495 |
Claims (14)
- 一種通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥：（I） 其中，X1 、X2 、X4 分別獨立地選自CR’或N，X3 選自CR3 或N，且X1 、X2 、X3 、X4 中至少一個為N，N雜原子可以任選被氧化為
； R’、R3 在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6 烷羰基、氨基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6 烷羰基、氨基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、C1-6 烷基羰基氨基、C1-6 烷基磺醯氨基、C1-6 烷羰氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基羰氧基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、
、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基和未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代； 上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基； Y選自金屬離子或有機銨離子；較佳為Na+ 、K+ 、NH4 + ； L為鍵、-NH-(CH2 )t-，t為0、1、2或3； 環A為3-12元雜環基、5-10元雜芳基、3-12元環烷基、3-12元環烯基，其中該3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2 ，C原子可任選被氧化為C(O)，N雜原子可以任選被氧化為
，該5-10元雜芳基的雜原子選自O、S、N中的一種或其任意組合； 每個R1 分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、C1-6 烷基羰基氨基和C1-6 烷基磺醯氨基的基團取代； m為0、1、2或3； R2 選自氫、C1-6 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基； 條件是， (1)當X2 為N，X1 為CH，X3 為CR3 ，X4 為CH時，環A為或
， (i)當
為
、、
、
、
、
時，R3 不為H； (ii) 當
為時，R3 不為Cl； (iii) 當
為
時，R3 不為H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
； (2)當X2 、X4 分別為N，X1 為CH，X3 為CR3 ，且環A為
，m為0時，R3 不為甲基硫基； (3)當X4 為N，X1 、X2 分別為CH，X3 為CR3 ，且環A為
、，m為0時，R3 不為氫； (4)當X1 為N，X2 、X4 為CR’，X3 為CR3 ，且環A為吡咯烷基、
，m為0時，R2 不為H、C1-6 烷基； 較佳地，當X2 為N，X1 為CH，X3 為CR3 ，X4 為CH，為時，R3 選自異丙基、環丙基、羥甲基、、
、C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰氧基C1-6 烷基，被
取代的C1-6 烷基，C3-6 環烷基羰氧基C1-6 烷基，氘代C1-6 烷基； 較佳地，當X2 為N，X1 為CH，X3 為CR3 ，X4 為CH時, 環A為。 - 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，具有通式（II）所示結構，（II） 其中，X1 、X2 、X3 、R1 、R2 、環A、L和m如請求項1所定義； 條件是， (1)當X2 為N，X1 為CH，X3 為CR3 ，且環A為
，m為0時，R3 不為甲基硫基； (2)當X1 、X2 分別為CH，X3 為CR3 ，且環A為、，m為0時，R3 不為氫。 - 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，具有通式（III）所示結構，（III） 其中，X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、環A、L和m如請求項2所定義； 條件是 (1)當X2 為N，X1 為CH，且環A為
，m為0時，R3 不為甲基硫基； (2)當X1 、X2 分別為CH，且環A為、，m為0時，R3 不為氫。 - 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥， 其中， X1 、X2 分別獨立地選自CR’或N，N雜原子可以任選被氧化為； R’、R3 在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6 烷羰基、氨基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-6 烷羰基、氨基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、C1-6 烷基羰基氨基、C1-6 烷基磺醯氨基、C1-6 烷羰氧基、C3-6 環烷基羰氧基、C3-6 環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基和未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代； 上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基； L為鍵、-NH-(CH2 )t-，t為0、1、2或3； 環A為4-7元單雜環基，該4-7元單雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或兩種的組合，且至少含有一個N，環A藉由N原子與L相連接，S原子可任選被氧化為S(O)2 ，C原子可任選被氧化為C(O)，N原子可以任選被氧化為； 較佳地，環A選自、
、、
； 每個R1 分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被一至複數選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、C1-6 烷基羰基氨基和C1-6 烷基磺醯氨基的基團取代； R2 選自氫、C1-6 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基； m為0、1或2； 條件是， 當X1 、X2 分別為CH，且環A為，m為0時， R3 不為氫。 - 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥， 其中， R’、R3 在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C1-4 烷氨羰基、C1-4 烷羰基、(C1-4 烷基)2 氨基羰基和氨基羰基，其中該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C1-4 烷氨羰基、C1-4 烷羰基、(C1-4 烷基)2 氨基羰基和氨基羰基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C1-4 烷基氨基、C1-6 烷羰氧基、C3-6 環烷基羰氧基、(C1-4 烷基)2 氨基和未被取代或被一至複數獨立的C1-4 烷基取代的4-6元雜環基的基團取代； L為鍵； 環A為、； 每個R1 分別獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基和C1-4 烷氧基； R2 選自氫、C1-4 烷基； m為0、1或2。
- 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥， 其中， X1 、X2 分別獨立地選自CR’或N，N雜原子可以任選被氧化為； R’、R3 在每次出現時分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、鹵代C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4 烷羰基、氨基羰基、C1-4 烷氨羰基、(C1-4 烷基)2 氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4 烷羰基、氨基羰基、C1-4 烷氨羰基、(C1-4 烷基)2 氨羰基、4-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、C1-4 烷基羰基氨基、C1-4 烷基磺醯氨基、C1-4 烷羰氧基、C3-6 環烷基羰氧基、C3-6 環烷基、C2-6 炔基、鹵代C1-4 烷基、C2-6 烯基、鹵代C1-4 烷氧基、未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基和未被取代或任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的基團取代； 上述任選被一至複數獨立的取代基取代的4-6元雜環基、任選被一至複數獨立的取代基取代的雜芳基的取代基選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基； L為鍵； 環A為7-12元螺雜環基，該螺雜環基的雜原子選自O、S、N中的一種或兩種的組合，且至少含有一個N，環A藉由N原子與L相連接，S原子可任選被氧化為S(O)2 ，C原子可任選被氧化為C(O)，N雜原子可以任選被氧化為； 較佳地，環A選自、
、
、
、、
、
； 每個R1 分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、鹵代C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、鹵代C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、C1-4 烷基羰基氨基和C1-4 烷基磺醯氨基的基團取代； R2 選自氫、C1-4 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵代C1-4 烷基； m為0、1或2； 條件是 (1)當X2 為N，X1 為CH，且環A為
，m為0時，R3 不為甲基硫基； (2)當X1 、X2 分別為CH，且環A為，m為0時，R3 不為氫。 - 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，具有通式（IV）所示結構，（IV） 其中， X2 位置的N可以被氧化為
； R3 選自氫、氘、氨基、羧基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元含氮雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4 烷羰基、C1-4 烷氨羰基、(C1-4 烷基)2 氨羰基和氨基羰基，其中該C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、C2-4 烯基、 C2-4 炔基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基硫基、C3-6 環烷基、4-6元含氮雜環基、5-6元雜芳基、芳基、C1-4 烷羰基、C1-4 烷氨羰基、(C1-4 烷基)2 氨羰基和氨基羰基未被取代或任選被一至複數獨立選自羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基氨基、(C1-4 烷基)2 氨基、C1-4 烷羰氧基、、C3-6 環烷基羰氧基、C3-6 環烷基和未被取代或被一至複數獨立的C1-4 烷基取代的4-6元雜環基的基團取代；L為鍵、-NH-(CH2 )t-，t為0、1、2或3； 環A為
、； m為0、1或2； 每個R1 分別獨立地選自氫、氘、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基，其中該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基未被取代或任選被選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基氨基、(C1-6 烷基)2 氨基、C1-6 烷基羰基氨基和C1-6 烷基磺醯氨基的基團取代； R2 選自氫、C1-6 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基； 條件是， (i)當為、、、、、時，R3 不為H； (ii) 當為時，R3 不為Cl； (iii) 當為時，R3 不為H、、、、、、、、、
、、、、、、、、、、、； 較佳地，當為時，R3 選自異丙基、環丙基、羥甲基、、、C1-6 烷基羰基，C1-6 烷基羰氧基C1-6 烷基，被取代的C1-6 烷基、C3-6 環烷基羰氧基C1-6 烷基，氘代C1-6 烷基； 較佳地，環A為。 - 如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、代謝產物和前藥，選自如下結構的化合物：、
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- 一種通式（I）所示的化合物的氘代化合物，其結構上的氫原子可任意被一至複數氘原子所氘代。
- 如請求項9所述的氘代化合物，選自如下結構：、
、
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- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥，該化合物選自如下結構：和
。
- 一種含有請求項1至請求項11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥及一種或多種第二治療活性劑的藥物組合物，該第二治療活性劑為乙醯膽鹼酯酶抑制劑、澱粉樣蛋白-β（或其片段）、澱粉樣蛋白-β（或其片段）的抗體、澱粉樣蛋白的降低或抑制試劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽鹼能藥、抗驚厥藥、安定藥、鈣通道阻斷劑、兒茶酚-O 轉甲基酶抑制劑、中樞神經系統刺激劑、皮質類固醇、多巴胺受體激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺再攝入抑制劑、γ-氨基丁酸受體激動劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、干擾素、左旋多巴、N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、毒蕈鹼受體激動劑、煙鹼受體激動劑、神經保護藥物、降腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝入抑制劑、其他PDE9抑制劑、其他磷酸二酯酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、血清素(5-羥色胺)1A(5-HT1A )受體拮抗劑、血清素(5-羥色胺)6(5-HT6 )受體拮抗劑、血清素(5-HT)再攝入抑制劑和營養因數。
- 一種含有如請求項1至請求項11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥的藥物製劑，較佳地，該藥物製劑包含一種或多種藥用載體。
- 如請求項1至請求項11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、氘代化合物、代謝產物和前藥或如請求項12所述的藥物組合物或如請求項13所述的藥物製劑在製備治療或者預防由PDE9介導的相關疾病的藥物中的用途。
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