KR20230165253A - 포스포디에스테라아제 억제제의 제조 방법 - Google Patents

포스포디에스테라아제 억제제의 제조 방법 Download PDF

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KR20230165253A
KR20230165253A KR1020237034518A KR20237034518A KR20230165253A KR 20230165253 A KR20230165253 A KR 20230165253A KR 1020237034518 A KR1020237034518 A KR 1020237034518A KR 20237034518 A KR20237034518 A KR 20237034518A KR 20230165253 A KR20230165253 A KR 20230165253A
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린 리
하오 왕
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트랜스테라 사이언시즈 (난징), 인크.
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Abstract

본 발명은 제약 기술 분야에 속하며, 구체적으로는 식 (I) 및 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 생산 비용이 더 저렴하고 '3폐'(폐기가스, 폐수, 폐기물)의 발생량이 더 적다.

Description

포스포디에스테라아제 억제제의 제조 방법
본 발명은 제약 기술 분야에 속하며, 구체적으로는 포스포디에스테라아제 억제제의 제조 방법 및 제조 중간체에 관한 것이다.
포스포디에스테라아제 9(phosphodiesterase 9)는 PDE 계열의 중요한 구성원으로서, cGMP에 대해 매우 높은 선택성을 가지며, 그 억제제는 알츠하이머병 및 정신분열증, 뇌의 신경 퇴행성 과정 질환과 같은 중추 신경계통 장애로 인한 인지 장애에 관련한 질환을 치료하는 데 사용된다.
6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(즉, WO2019062733A1의 실시예 71의 화합물 107)은 PDE9의 억제제이다.
WO2019062733A1의 실시예 71은 다음 단계로 구성된 제조 방법을 개시한다.
1,7-디아자나프탈렌 고리의 4 및 6 위치에 치환기를 도입할 경우, 커플링 반응과 친핵성 치환 반응을 수행할 필요가 있으며, 반응 과정이 길고 전체 수율이 낮다. 화합물 107의 제조 방법에서, 중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(구조는 아래와 같음)을 합성 출발점으로 사용해야 한다.
WO2019062733A1의 제조예 2에는 중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 제조 방법이 개시되어 있고,
여기서, 염화포스포릴(밀도는 1.64g/cm3, 분자량은 153.33g/mol, 즉 24.6g, 0.16mol, 7당량에 해당) 15mL를 사용하여, 목적 생성물의 약 0.7당량을 획득하였다. 즉, 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴 1당량을 얻기 위해 WO2019062733A1에 개시된 방법에서는 약 30당량의 염화포스포릴을 사용해야 한다.
WO2020182076A1에는 중간체 4,6-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴을 제조하는 동일한 방법이 개시되어 있다(28페이지, 제조예 1, 단계 3).
WO2020182076A1에는 또한 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 제조 방법이 개시되어 있다(29페이지, 제조예 2, 단계 3). 이 방법에 따르면 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴 1당량을 제조하려면, 염화포스포릴 5.13당량을 사용해야 하며, 또한 크로마토그래피 분리법을 사용해야 한다.
염화포스포릴은 독성이 강하고 쉽게 폭발할 수 있어, 환경 오염 문제를 일으키기 쉽다. 따라서, 합성 과정에서 염화포스포릴을 가능한 한 적게 사용하는 것이 바람직하다. 실제 제약 방법에서는 수율을 높이기 위해 공정 흐름이 짧고 정제 작업을 최대한 피하는 것이 바람직하다. 따라서, 합성 증폭에 대한 후속 연구에서는 생산 비용을 절감하고 '3폐'(폐기가스, 폐수, 폐기물)의 발생량을 줄이며 공정의 안전 계수를 더 크게 향상시키기 위해 여전히 합성 공정을 개선할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법 및 제조 중간체를 제공하고, 나아가서는 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법 및 제조 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법에서, 상기 화합물은,
유기 용매 중에서 (I-4)와 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 (I-5)를 얻는 단계 (C'):
유기 용매에서 (I -5)가 (I -6) 및 염기와 친핵성 치환 반응을 일으켜 (I')를 얻는 단계 (D')에 의해 제조된다.
여기서, X는 할로겐 원자이고, M은 알칼리 금속 이온이며;
X1은 CH이고, X2는 N이며, X3은 CR3이고, X4는 CH이다.
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐 및 피페라지닐 중에서 선택되며,
a) 여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 또는 선택적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, C1-4 알킬카르보닐옥시 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서)의 원자단에 의해 치환되고,
b) 여기서, 상기 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 치환되지 않거나, 선택적으로 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 C1-4 알킬카르보닐옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
바람직하게는, R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카르보닐 및 아미노카르보닐 중에서 선택되고,
a) 여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환되며,
b) 여기서, 상기 모르폴리닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
더욱 바람직하게는, R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐 중에서 선택되고,
여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
L는 결합이고;
고리 A는 4-7원 모노헤테로시클릭 또는 7-12원 스피로헤테로시클릭이고, 상기 4-7원 모노헤테로시클릭의 헤테로원자는 N으로부터 선택되고, 7-12원 스피로헤테로시클릭의 헤테로 원자는 O 및 N에서 하나 또는 두 가지 조합에서 선택되며, 또한 7-12원 스피로헤테로시클릭은 적어도 하나의 N을 함유하고, 고리 A는 N 원자를 통해 L에 연결된다.
바람직하게는, 고리 A는 4-7원 모노헤테로시클릭이고, 상기 4-7원 모노헤테로시클릭의 헤테로원자는 N으로부터 선택되며, 고리 A는 N 원자를 통해 L에 연결된다.
보다 바람직하게는, 고리 A는 , 및 로부터 선택되고,
특히 더 바람직하게는, 고리 A는 이다.
각 R1은 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1 -4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴 , 티아졸릴 및 트리아졸릴은 치환되지 않거나 히드록실로 치환된다.
바람직하게는, 각 R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴은 치환되지 않거나 히드록실로 치환된다.
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소로부터 선택된다.
본 발명은 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물은,
유기 용매에서 (I'-4)와 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 (I'-5)를 얻는 단계 (C);
유기 용매에서 (I'-5)가 (I'-6) 및 염기와 친핵성 치환 반응을 일으켜 (I')를 얻는 단계 (D)에 의해 제조된다.
여기서, R1은 C1-6 알킬이고;
X는 할로겐 원자이며;
M은 알칼리 금속 이온이다.
본 발명의 실시형태에 따른 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법에서, 상기 화합물은,
유기 용매에서 (I'-4)와 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 (I'-5)를 얻는 단계 (C);
유기 용매에서 (I'-5)가 (I'-6) 및 염기와 친핵성 치환 반응을 일으켜 (I')를 얻는 단계 (D)에 의해 제조된다.
여기서, R1은 C1-6 알킬이고;
X는 할로겐 원자이며;
M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+이다.
본 발명의 실시형태에서, 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법은 유기 용매에서, (I'-3)과 염기가 축합 반응하여 (I'-4)를 얻는 단계 (B)를 추가로 포함한다.
R1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;
R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며;
M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+, 바람직하게는 K+ 및 Na+이다.
본 발명의 실시형태에서, 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법은 유기 용매에서, 식 (I'-1), 식 (I'-2) 및 커플링 시약이 축합 반응을 일으켜 (I'-3)을 얻는 단계 (A)를 추가로 포함한다.
R1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;
R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 실시형태에서,
단계 (A)에 설명된 커플링 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 2-(7-산화벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 디시클로헥실카르보디이미드 중 하나 이상이다.
단계 (B)에 설명된 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 메톡사이드 중 하나 이상이다.
단계 (C') 및 단계 (C)에 설명된 할로겐화 시약은 염화포스포릴, 염화티오닐, 염화술포닐, 삼염화포스핀, 오염화포스핀, 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 트리포스겐 및 옥살릴클로라이드 중 하나 이상이다.
단계 (D') 및 단계 (D)에 설명된 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 중 하나 이상이다.
본 발명의 실시형태에서,
단계 (D') 및 단계 (D)에 설명된 염기는 트리에틸아민이다.
본 발명의 실시형태에서,
단계 (A)에 설명된 유기 용매는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 테트라하이드로푸란 중 하나 이상, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
단계 (B)에 설명된 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
단계 (C') 및 단계 (C)에 설명된 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 중 하나 이상, 바람직하게는 아세토니트릴이다.
단계 (D') 및 단계 (D)에 설명된 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상, 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 실시형태에서,
단계 (A)에 설명된 커플링 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염이다.
단계 (B)에 설명된 염기는 칼륨 메톡사이드 및 나트륨 에톡사이드 중 하나 이상이다.
단계 (C') 및 단계 (C)에 설명된 할로겐화 시약은 염화포스포릴이다.
단계 (D') 및 단계 (D)에 설명된 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
본 발명의 실시형태에서,
단계 (A)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-1) 부피의 2-20배, 바람직하게는 5-12배이고,
단계 (B)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-3) 부피의 2-20배, 바람직하게는 3-12배이다.
단계 (C')에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I-4) 부피의 2-20배, 바람직하게는 부피의 4-10배이고,
단계 (C)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-4) 부피의 2-20배, 바람직하게는 부피의 4-10배이다.
단계 (D')에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I-5) 부피의 2-20배, 바람직하게는 부피의 10-20배이고,
단계 (D)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-5) 부피의 2-20배, 바람직하게는 10-20배이다.
본 발명의 실시형태에서,
상기 단계 (A)에서, (I'-1), (I'-2) 및 커플링 시약의 몰비는 1:(0.5-2):(1-2)이고,
상기 단계 (B)에서, (I'-3)과 염기의 몰비는 1:(1-5)이다.
상기 단계 (C')에서, (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-5)이고,
상기 단계 (C)에서, (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-5)이다.
상기 단계 (D')에서, (I-5), (I-6) 및 염기의 몰비는 1:(0.5-2):(1-3)이고,
상기 단계 (D)에서, (I'-5), (I'-6) 및 염기의 몰비는 1:(0.5-2):(1-3)이다.
본 발명의 실시형태에서,
상기 단계 (C')에서, (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-3)이고,
상기 단계 (C)에서, (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-3)이다.
본 발명의 실시형태에서,
상기 단계 (C')에서, (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.5 또는 1:2.3이고,
상기 단계 (C)에서, (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.5 또는 1:2.3이다.
본 발명은 또한 하기 구조식을 갖는 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 중간체를 제공한다.
R1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+이다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 상기 제조 중간체의 구조는 다음과 같다.
、、、.
본 발명은 또한 PDE9에 의해 매개되는 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 합성에 사용될 수 있는 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 중간체를 제공한다.
본 발명에 설명된 "C1-6 알킬"이란, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 1-메틸-2-메틸프로필과 같이 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 부분에서 수소 원자가 파생된 직쇄 또는 분지쇄를 제거한 알킬을 가리킨다. 상기 "C1-4 알킬"이란 1-4개의 탄소 원자를 함유한 상기 예시를 가리킨다.
본 발명에 설명된 "C1-4 알콕시"는 앞에서 정의된 "C1-4 알킬"이 산소 원자를 통해 모체 분자에 연결된 원자단, 즉 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시와 같은 "C1-4 알킬-O-" 원자단을 가리킨다.
본 발명에 따른 "C1-4 알킬아미노", "(C1-4 알킬)2 아미노", "(C1-4 알킬)2 아미노카르보닐", "C1-4 알킬술포닐", "C1-4 알킬티오"는 각각 C1-4 알킬-NH-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)N-, (C1-4 알킬)(C 1-4 알킬)NC(O )-, C1-4 알킬-S(O)2-, C1-4 알킬-S-를 의미한다.
본 발명에 설명된 "4-6원 헤테로시클릭"이란 적어도 하나의 4-6원 고리 탄소 원자가 O, S, N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된 비방향성의 고리형 원자단, 바람직하게는 1-3개의 헤테로원자를 가리키며, 동시에 탄소 원자, 질소 원자 및 황 원자가 산소로 대체되는 것을 포함한다.
본 발명에 설명된 "할로겐"은 불소, 염소 , 브롬 및 요오드 등을 의미한다.
본 발명에서 설명되는 "염기"에는 유기 염기 및 무기 염기가 포함된다. 여기서, 유기 염기에는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, LiHMDS, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 메톡사이드가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 무기 염기에는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘 및 수산화 루비듐이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본 발명에서 설명되는 "알칼리 금속"이란 원소 주기율 표에서 수소(H)를 제외한 IA족의 6개 금속 원소, 즉 리튬(Li), 나트륨(Na), 칼륨(K), 루비듐( Rb), 세슘(Cs), 프란슘(Fr)을 의미한다.
본 발명에서 설명되는 "부피의 ...배 "란 물질 1g을 용해시키는 데 필요한 용매의 부피(mL)를 의미하는 것으로, 예를 들어, 식 (I)로 표시되는 화합물 1g을 용해시키는 데 필요한 용매가 10mL이면, 이를 부피의 10배라 칭한다.
특히, 본 발명은 다음과 같은 기술방안을 제공한다.
기술방안 1. 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 상기 화합물은
유기 용매에서 (I-4)와 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 (I-5)를 얻는 단계 (C');
유기 용매에서 (I-5)가 (I-6) 및 염기와 친핵성 치환 반응을 일으켜 (I)을 얻는 단계 (D)에 의해 제조된다.
여기서, X는 할로겐 원자이고, M은 알칼리 금속 이온이며;
X1은 CH이고, X2는 N이며, X3은 CR3이고, X4는 CH이다.
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된다.
a) 여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, C1-4 알킬카르보닐옥시 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬에 의해 치환된 4-6원 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
b) 여기서, 상기 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 C1-4 알킬카르보닐옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
L는 결합이고;
고리 A는 4-7원 모노헤테로시클릭 또는 7-12원 스피로헤테로시클릭이고, 상기 4-7원 모노헤테로시클릭의 헤테로원자는 N으로부터 선택되고, 7-12원 스피로헤테로시클릭의 헤테로 원자는 O 및 N에서 하나 또는 두 가지 조합에서 선택되며, 또한 7-12원 스피로헤테로시클릭은 적어도 하나의 N을 함유하고, 고리 A는 N 원자를 통해 L에 연결된다.
각 R1은 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1 -4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴 , 티아졸릴 및 트리아졸릴은 치환되지 않거나 히드록실로 치환된다.
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소로부터 선택된다.
기술방안 2. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택된다.
a) 여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릭 중 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
b) 여기서, 상기 모르폴리닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 (C1-4 알킬)2 아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
기술방안 3. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐 중에서 선택된다.
여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환된다.
기술방안 4. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
고리 A는 4-7원 모노헤테로시클릭이고, 상기 4-7원 모노헤테로시클릭의 헤테로 원자는 N으로부터 선택되며, 고리 A는 N 원자를 통해 L에 연결된다.
기술방안 5. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 고리 A는 , 및 중에서 선택된다.
기술방안 6. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 고리 A는 이다.
기술방안 7. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
각 R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴은 치환되지 않거나 카르보닐에 의해 치환된다.
기술방안 8. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴, 염화티오닐, 염화술포닐, 삼염화포스핀, 오염화포스핀, 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 트리포스겐, 옥살릴클로라이드 중 하나 이상이다.
기술방안 9. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴이다.
기술방안 10. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-5)이다.
기술방안 11. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-3)이다.
기술방안 12. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1.2-2.3)이다.
기술방안 13. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 약 1:1.5이다.
기술방안 14. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드 중 하나 이상이다.
기술방안 15. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
기술방안 16. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
기술방안 17. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
기술방안 18. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, (I-5), (I-6) 및 염기의 몰비는 1:(0.5-2):(1-3)이다.
기술방안 19. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 중 하나 이상이다.
기술방안 20. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴이다.
기술방안 21. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상이다.
기술방안 22. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 상기 유기 용매는 에탄올이다.
기술방안 23. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식(I'-4) 부피의 2-20배이다.
기술방안 24. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식(I'-4) 부피의 4-10배이다.
기술방안 25. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-5) 부피의 2-20배이다.
기술방안 26. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-5) 부피의 10-20배이다.
기술방안 27. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 반응 온도는 40-160℃이며 용매의 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 1-36시간이다.
기술방안 28. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 반응 온도는 60-140℃이며 용매의 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 2-24시간이다.
기술방안 29. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (C')에서, 반응 온도는 80-120℃이며 용매의 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 4-12시간이다.
기술방안 30. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 반응 온도는 40-120℃이며 용매의 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.1-12시간이다.
기술방안 31. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 반응 온도는 50~110℃이며 용매의 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.5~6시간이다.
기술방안 32. 전술한 기술방안 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
단계 (D')에서, 반응 온도는 60-100℃이며 용매의 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 1-3시간이다.
기술방안 33. 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 상기 화합물은,
유기 용매에서 (I'-4)와 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 (I'-5)를 얻는 단계 (C);
유기 용매에서 (I'-5)가 (I'-6) 및 염기와 친핵성 치환 반응을 일으켜 (I')를 얻는 단계 (D)에 의해 제조된다.
여기서, R1은 C1-6 알킬이고;
X는 할로겐 원자이며;
M은 알칼리 금속 이온이다.
기술방안 34. 기술방안 33에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴, 염화티오닐, 염화술포닐, 삼염화포스핀, 오염화포스핀, 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 트리포스겐 및 옥살릴클로라이드 중 하나 이상이다.
기술방안 35. 기술방안 33-34 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴이다.
기술방안 36. 기술방안 33-35 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-5)이다.
기술방안 37. 기술방안 33-36 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-3)이다.
기술방안 38. 기술방안 33-37 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1.2-2.3)이다.
기술방안 39. 기술방안 33-38 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 약 1:1.5이다.
기술방안 40. 기술방안 33-39 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드 중 하나 이상이다.
기술방안 41. 기술방안 33-40 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
기술방안 42. 기술방안 33-41 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
기술방안 43. 기술방안 33-42 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
기술방안 44. 기술방안 33-43 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, (I'-5), (I'-6) 및 염기의 몰비는 1:( 0.5-2):(1-3)이다.
기술방안 45. 기술방안 33-44 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 중 하나 이상이다.
기술방안 46. 기술방안 33-45 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴이다.
기술방안 47. 기술방안 33-46 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상이다.
기술방안 48. 기술방안 33-47 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 상기 유기 용매는 에탄올이다.
기술방안 49. 기술방안 33-48 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-4) 부피의 2-20배이다.
기술방안 50. 기술방안 33-49 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-4) 부피의 4-10배이다.
기술방안 51. 기술방안 33-50 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-5) 부피의 2-20배이다.
기술방안 52. 기술방안 33-51 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-5) 부피의 10-20배이다.
기술방안 53. 기술방안 33-52 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 반응 온도는 40-160℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 1-36시간이다.
기술방안 54. 기술방안 33-53 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 반응 온도는 60-140℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 2-24시간이다.
기술방안 55. 기술방안 33-54 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (C)에서, 반응 온도는 80-120℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이며, 반응 시간은 4-12시간이다.
기술방안 56. 기술방안 33-55 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 반응 온도는 40-120℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.1-12시간이다.
기술방안 57. 기술방안 33-56 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 반응 온도는 50-110℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.5-6시간이다.
기술방안 58. 기술방안 33-57 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (D)에서, 반응 온도는 60-100℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 1-3시간이다.
기술방안 59. 기술방안 1-58 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
유기 용매에서 (I'-3)과 염기를 축합 반응시켜 (I'-4)를 얻는 단계 (B)를 추가로 포함한다.
R1은 C1-6 알킬이고;
R2은 C1-6 알킬이며;
M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+이다.
기술방안 60. 기술방안 59에 따른 제조 방법으로서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
기술방안 61. 기술방안 59-60 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, R2 는 메틸 또는 에틸이다.
기술방안 62. 기술방안 59-61 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, M은 K+ 또는 Na+이다.
기술방안 63. 기술방안 59-62 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 상기 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 메톡사이드 중 하나 이상이다.
기술방안 64. 기술방안 59-63 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 상기 염기는 칼륨 메톡사이드 및/또는 나트륨 에톡사이드이다.
기술방안 65. 기술방안 59-64 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, (I'-3)과 염기의 몰비는 1:(1-5)이다.
기술방안 66. 기술방안 59-65 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상이다.
기술방안 67. 기술방안 59-66 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 상기 유기 용매는 테트라하이드로푸란이다.
기술방안 68. 기술방안 59-67 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 사용되는 상기 유기 용매의 양은 식 (I'-3) 부피의 2-20배이다.
기술방안 69. 기술방안 59-68 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 사용되는 상기 유기 용매의 양은 식 (I'-3) 부피의 3-12배이다.
기술방안 70. 기술방안 59-69 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 반응 온도는 40-120℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.1-12시간이다.
기술방안 71. 기술방안 59-70 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 반응 온도는 50-120℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.5-6시간이다.
기술방안 72. 기술방안 59-71 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (B)에서, 반응 온도는 60-100℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 1-3시간이다.
기술방안 73. 기술방안 59-72 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서,
유기 용매에서, 식 (I'-1), (I'-2) 및 커플링 시약을 축합 반응시켜 (I'-3)을 얻는 단계 (A)를 추가로 포함한다.
R1은 C1-6 알킬이며;
R2은 C1-6 알킬이다.
기술방안 74. 기술방안 73에 따른 제조 방법으로서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
기술방안 75. 기술방안 73-74 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, R2 는 메틸 또는 에틸이다.
기술방안 76. 기술방안 73-75 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 상기 커플링 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 2-(7-옥시벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸- 1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 디시클로헥실카르보디이미드 중 하나 이상이다.
기술방안 77. 기술방안 73-76 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 상기 커플링 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염이다.
기술방안 78. 기술방안 73-77 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, (I'-1), (I'-2) 및 커플링 시약의 몰비는 1: (0.5-2):(1-2)이다.
기술방안 79. 기술방안 73-78 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 상기 유기 용매는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 테트라하이드로푸란 중 하나 이상이다.
기술방안 80. 기술방안 73-79 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 상기 유기 용매는 디클로로메탄이다.
기술방안 81. 기술방안 73-80 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 사용되는 상기 유기 용매의 양은 식 (I'-1) 부피의 2-20배이다.
기술방안 82. 기술방안 73-81 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 사용되는 상기 유기 용매의 양은 식 (I'-1) 부피의 5-12배이다.
기술방안 83. 기술방안 73-82 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 반응 온도는 10-40℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.1-12시간이다.
기술방안 84. 기술방안 73-83 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 반응 온도는 15-35℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 0.5-6시간이다.
기술방안 85. 기술방안 73-84 중 어느 하나에 따른 제조 방법으로서, 단계 (A)에서, 반응 온도는 20-30℃이며 용매 비등점보다 5℃ 낮은 온도 이하이고, 반응 시간은 1-3시간이다.
기술방안 86. 다음 구조식을 갖는 식 (I')로 표시되는 화합물의 중간체로서,
R1은 C1-6 알킬이며;
M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+이다.
기술방안 87. 다음 구조식을 갖는 식 (I')로 표시되는 화합물의 중간체로서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+이다.
기술방안 88. 구조가 다음과 같은 중간체이다.
, , 또는 .
WO2019062733A1 및 WO2020182076A1에 개시된 제조 방법에서는 할로겐화 시약과의 할로겐화 반응하는 중간체로서 1,2-디하이드로-2-옥소-3-시아노-1,7-디아자나프탈렌-4-올 화합물 종류를 사용한다. 이와 달리, 본 발명의 제조 방법에서는 할로겐화 시약과의 할로겐화 반응하는 중간체로서 1,2-디하이드로-2-옥소-3-시아노-1,7-디아자나프탈렌-4-올 알칼리 금속염 화합물 종류를 사용한다. 다음 실시예에 예시된 바와 같이, 본 발명은 독성 및 유해한 할로겐화 시약(예를 들어, 염화포스포릴)의 사용량을 줄일 수 있다.
실시예
본 발명의 상술한 내용은 구체적인 실시양태를 통해 이하에서 보다 상세히 설명되며, 상술한 본 발명의 주제 범위가 이하의 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 안된다. 본 발명의 상술한 내용을 기반으로 하여 구현되는 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
"EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 의미한다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.
은 WO2009093032A1의 화합물 23을 참조하며, 실시예 14에 의해 제조되었다.
실시예 1: 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조
단계 1a: 6-에틸-3-(시아노아세트아미도)피리딘-4-에틸포메이트의 합성
중간체 6-에틸-3-아미노피리딘-4-에틸포메이트(100g, 514.84mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(1.00L)에 용해시키고, 얼음 욕조 조건에서 시아노아세트산(52.55g, 617.81mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, EDCI(148.03g, 772.26mmol, 1.5eq)를 배치로 나누어 첨가하여 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, LC-MS로 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응 용액에 H2O(1.00L)를 첨가하고 분액한 후, 유기상을 H2O(2×500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하여 여과액을 농축시켜 조생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(300mL)로 펄프화하여 생성물(128g, 수율: 95.15%)을 얻었다.
단계 1b: 6-에틸-3-(시아노아세트아미도)피리딘-4-에틸포메이트의 합성
중간체 6-에틸-3-아미노피리딘-4-에틸포메이트(500g, 2.57mol, 1.0eq)를 디클로로메탄(6.00L)에 용해시키고, 얼음 욕조 조건에서 시아노아세트산(262.76g, 3.09mol, 1.2eq)을 첨가하고, EDCI(740.23g, 3.86mol, 1.5eq)를 배치로 나누어 첨가하여 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 LC-MS로 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응 용액에 H2O(5.00L)를 첨가하고, 분액한 후, 수성상을 DCM(2 x 500mL)으로 추출하고, 유기상을 결합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하여 여과액을 1.0L로 농축시키고, 5.0L의 n-헵탄에 적가하여 다량의 고체를 석출시키고, 흡인 여과하여 고체를 수집하고 50℃에서 건조시켜 생성물(658g, 수율:98%)을 얻었다.
단계 2a: 칼륨 3-시아노-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-4-올의 합성
칼륨 메톡사이드(2.95g, 42.10mmol, 1.1eq)를 n-헵탄(200mL)에 분산시킨 후 시스템 내부 온도를 80℃로 승온시키고, 중간체 6-에틸-3-(시아노 아세트아미드)피리딘-4-에틸 포메이트(10g, 38.27mmol, 1.0eq)를 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시킨 후 상기 가열 시스템에 적가하고, 첨가가 완료된 후 80℃에서 2시간 동안 반응시키고, LC-MS로 반응이 완료되었음을 검출하였다. 가열을 중단하고 반응 시스템을 실온으로 자연 냉각시킨 후 흡인 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 조생성물(10.4g, 수율: 107.29%)을 얻었다.
단계 2b: 나트륨 3-시아노-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-4-올의 합성
나트륨 에톡사이드(2.86g, 42.10mmol, 1.1eq)를 n-헵탄(200mL)에 분산시킨 후 시스템 내부 온도를 80℃로 승온시킨 다음 중간체 6-에틸-3-(시아노아세트아미드)피리딘-4-에틸 포메이트(10g, 38.27mmol, 1.0eq)를 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시킨 후, 상기 가열 시스템에 적가하고, 첨가가 완료된 후 80℃에서 2시간 동안 반응시키고, LC-MS로 반응이 완료되었음을 검출하였다. 가열을 중단하고 반응 시스템을 실온으로 자연 냉각시킨 후 흡인 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 조생성물(10.3g, 수율: 113.43%)을 얻었다.
단계 3a: 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
중간체 칼륨 3-시아노-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-4-올(5g, 19.74mmol, 1.0eq)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 실온에서 염화포스포릴(4.54g, 29.61mmol, 1.5eq)을 첨가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 냉각시키고 농축한 후 H2O(50mL)를 첨가하고, 10% 수산화 나트륨으로 pH를 약 6으로 조정하고, 황색 고체가 다량 석출되면 흡인 여과하고 건조시켜 조생성물 3.87g(수율: 83.95%)을 얻었다.
단계 3b: 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
중간체 칼륨 3-시아노-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-4-올(5g, 19.74mmol, 1.0eq)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고 실온에서 염화포스포릴(3.63g, 23.69mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 100℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 냉각시키고 농축한 후 H2O(50mL)를 첨가하고, 10% 수산화 나트륨으로 pH를 약 6으로 조정하고, 황색 고체가 다량 석출되면 흡인 여과하고 건조시켜 조생성물 3.47g(수율: 75.27%)을 얻었다.
단계 3c: 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
중간체 칼륨 3-시아노-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-4-올(10g, 39.5mmol, 1.0eq)을 아세토니트릴(100mL)에 용해시키고, 실온에서 염화포스포릴(13.93g, 90.85mmol, 2.3eq)을 배치로 나누어 첨가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 냉각시키고 농축한 후 H2O(500mL)를 첨가하고 10% 수산화 나트륨으로 pH를 약 6으로 조정하고, 황색 고체가 다량 석출되면 흡인 여과하고 건조시켜 조생성물 7.18g(수율: 77.87%)을 얻었다.
단계 3d: 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
중간체 나트륨 3-시아노-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-4-올(5g, 21.08mmol, 1.0eq)을 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 실온에서 염화포스포릴(4.85g, 31.62mmol, 1.5eq)을 첨가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 냉각시키고 농축한 후 H2O(50mL)를 첨가하고, 10% 수산화 나트륨으로 pH를 약 6으로 조정하고 황색 고체가 다량 석출되면 흡인 여과하고 건조시켜 조생성물 3.72g(수율: 75.46%)을 얻었다.
단계 3e: 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
중간체 칼륨 3-시아노-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-4-올(120g, 473.7mmol, 1.0eq)을 아세토니트릴(1200mL)에 용해시키고, 실온에서 염화포스포릴(73.36g, 478.48mmol, 1.01eq)을 배치로 나누어 첨가하고 100℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응 용액을 냉각시키고 농축한 후 H2O(1200mL)를 첨가하고 10% 수산화 나트륨으로 pH를 약 6으로 조정하고, 황색 고체가 다량 석출되면 흡인 여과하고 건조시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물에 2350mL의 테트라하이드로푸란(THF)을 첨가하고 활성탄을 첨가하여, 승온 환류시킨 후 여과하고, 여과액을 이소프로필아세테이트로 치환 증발(Substitute steaming)하여 THF를 제거하며, 실온으로 냉각시킨 후 다량의 고체가 석출되면, 고체를 수집하여 건조시켜 황색 고체 80.45g(수율 72.7%)을 얻었다.
단계 4a: 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
중간체 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(91g, 390.3mmol, 1.0eq) 및 4-메틸-4-메톡시피페리딘 염산염(70.89g, 429.43mmol, 1.1eq)을 에탄올(1365 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(151.36g, 1171.17mmol, 3.0eq)를 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 반응시키고, LC-MS로 반응이 완료되었음을 검출하였다. 감압 하에서 에탄올의 약 75%를 증발시키고, 물(2L)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(4L)로 환류시켜 완전히 용해시킨 다음, 흡인 여과하고, 여과액을 약 1L로 농축시키고, 온도를 10℃ 좌우로 냉각시킨 후, 흡인 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 생성물 (69g, 수율: 54.15%)을 얻었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.59-3.61 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 6H).
분자식: C18H22N4O2 분자량: 326.40 LC-MS (Pos, m/z)=327.59[M+H]+.
단계 4b: 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴의 합성
중간체 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴(15g, 64.2mmol, 1.0eq) 및 4-메틸-4-메톡시피페리딘 염산염(11.7g, 70.62mmol, 1.1eq)을 에탄올(150mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(14.29g, 141.23mmol, 2.2eq)을 첨가하고 80℃에서 2시간 반응시키고, LC-MS로 반응이 완료되었음을 검출하였다. 감압 하에서 에탄올의 약 75%를 증발시키고, 물(300mL)을 첨가하여 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(600mL)로 환류하여 완전히 용해시킨 다음, 활성탄(2g)을 첨가하여 0.5시간 동안 환류시켰다. 흡입 여과하고, 여과액을 약 400mL로 농축시킨 다음, 실온으로 냉각시고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 생성물(17.10g, 수율: 81.6%)을 얻었다.
실시예2
단계 1에서, EDCI를 2-(7-옥소벤조트리아졸릴)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일 옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 디클로헥실카르보디이미드로 대체하고, 또한 디클로로메탄을 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 테트라하이드로푸란으로 대체하여 6-에틸-3-(시아노아세트아미도)피리딘-4-에틸 포메이트를 얻을 수 있다.
단계 2a에서, 칼륨 메톡사이드를 나트륨 에톡사이드, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드로 대체하고, 또한 테트라하이드로푸란을 에탄올, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 대응하는 생성물을 얻을 수 있다.
단계 2b에서, 나트륨 에톡사이드를 칼륨 메톡사이드, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드로 대체하고, 또한 테트라하이드로푸란을 에탄올, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 대응하는 생성물을 얻을 수 있다.
단계 3a, 3b, 3c 및 3d에서, 아세토니트릴을 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄으로 대체하고, 또한 염화포스포릴을 염화티오닐, 염화술포닐, 삼염화포스핀, 오염화포스핀, 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 트리포스겐 또는 옥살릴클로라이드로 대체하여, 6-에틸-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카보니트릴을 얻을 수 있다.
단계 4a에서, N,N-디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드로 대체하고, 또한 에탄올을 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여, 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴을 얻을 수 있다.
단계 4b에서, 트리에틸아민을 N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드로 대체하고, 또한 에탄올을 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여, 6-에틸-4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-1,7-디아자나프탈렌-3-카르보니트릴을 얻을 수 있다.
본 발명의 새로운 제조 방법은 다음과 같은 장점이 있다.
(1) 종래 기술에 비해, 본 발명은 동일하거나 훨씬 더 높은 수율을 유지하면서 염화포스포릴과 같은 할로겐화 시약의 투입양을 크게 줄일 수 있다. 즉, 염화포스포릴과 같은 할로겐화 시약을 더 적게 사용하면서 동일하거나 더 많은 양의 목적 생성물을 얻을 수 있다. 이리하여, 생산 비용을 절감하고 '3폐'(폐기가스, 폐수, 폐기물)의 발생량도 크게 줄인다.
(2) 대규모 공장 생산에서 염화포스포릴과 같은 특정 할로겐화 시약을 대량으로 사용하면 후처리 공정의 담금질 과정에서 순간적으로 막대한 열이 발생할 수 있으며, 적절하게 처리하지 않으면 폭발의 위험이 있다. 본 발명은 염화포스포릴과 같은 할로겐화 시약의 투입양을 크게 줄여 후처리 과정에서 열에너지의 발생을 줄이고, 후처리 시스템의 안전성을 향상시켜 대규모 공장 생산에 더 적합하다.
이상의 설명은 단지 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니며, 본 발명의 정신 및 원칙 내에서 실시되는 임의의 수정, 등가의 교체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호범위에 포함되어야 한다.

Claims (14)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 상기 식 (I) 화합물은

    유기 용매에서 (I-4)와 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 (I-5)를 얻는 단계 단계 (C');

    유기 용매에서 (I-5)가 (I-6) 및 염기와 친핵성 치환 반응을 일으켜 (I)을 얻는 단계 (D')에 의해 제조되며,

    여기서, X는 할로겐 원자이고, M은 알칼리 금속 이온이며;
    X1은 CH이고, X2는 N이며, X3은 CR3 이고, X4는 CH이며;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로겐, 카르복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐, 시클로프로필, 아제티디닐 및 피페라지닐 중에서 선택되고;
    a) 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C2-6 알케닐, C1-4 알킬카르보닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 시클로프로필, C1-4 알킬카르보닐옥시 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환되며,
    b) 상기 시클로프로필, 아제티디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 C1-4 알킬카르보닐옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환되고;
    바람직하게는, R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 모르폴리닐, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카르보닐 및 아미노카르보닐 중에서 선택되고,
    a) 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환되며,
    b) 상기 모르폴리닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노 및 (C1-4 알킬)2 아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환되고;
    더욱 바람직하게는, R3은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐 중에서 선택되며,
    상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알케닐, C1-4 알킬아미노카르보닐 및 아미노카르보닐은 치환되지 않거나 선택적으로 히드록실, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 아미노, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 및 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 원자가 균형을 이루는 조건에서 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 원자단에 의해 치환되고;
    L는 결합이며;
    고리 A는 4-7원 모노헤테로시클릭 또는 7-12원 스피로헤테로시클릭이고, 상기 4-7원 모노헤테로시클릭의 헤테로원자는 N으로부터 선택되고, 7-12원 스피로헤테로시클릭의 헤테로 원자는 O 및 N에서 하나 또는 두 가지 조합에서 선택되며, 또한 7-12원 스피로헤테로시클릭은 적어도 하나의 N을 함유하고, 고리 A는 N 원자를 통해 L에 연결되고;
    바람직하게는, 고리 A는 4-7원 모노헤테로시클릭이고, 상기 4-7원 모노헤테로시클릭의 헤테로원자는 N으로부터 선택되며, 고리 A는 N 원자를 통해 L에 연결되고;
    보다 바람직하게는, 고리 A는 , 및 로부터 선택되며;
    특히 더 바람직하게는, 고리 A는 이고;
    각 R1은 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 각각 독립적으로 선택되며, 상기 C1 -4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴은 치환되지 않거나 히드록실로 치환되고;
    바람직하게는, 각 R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴 중에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 피라졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴은 치환되지 않거나 히드록실로 치환되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (C')에서 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴, 염화티오닐, 염화술포닐, 삼염화포스핀, 오염화포스핀, 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 트리포스겐, 옥살릴클로라이드 중 하나 이상이며, 바람직하게는 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴이고; 및/또는
    단계 (C')에서 (I-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-5), 예를 들어 1:(1-3), 바람직하게는 1:(1.2-2.3), 더욱 바람직하게는 약 1:1.5이며; 및/또는
    단계 (D')에서 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 중 하나 이상이며, 바람직하게는 상기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; 및/또는
    단계 (D')에서 (I-5), (I-6) 및 염기의 몰비는 1:(0.5-2):(1-3)인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (C')에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 중 하나 이상, 바람직하게는 아세토니트릴이고; 및/또는
    단계 (D')에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상, 바람직하게는 에탄올이며; 및/또는
    단계 (C')에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-4) 부피의 2-20배, 바람직하게는 부피의 4-10배이고; 및/또는
    단계 (D')에서 사용되는 유기 용매의 양은 식(I'-5) 부피의 2-20배, 바람직하게는 10-20배인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  4. 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서, 상기 화합물은,

    유기 용매 중에서 (I'-4)와 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 (I'-5)를 얻는 단계 (C);

    유기 용매에서 (I'-5)가 (I'-6) 및 염기와 친핵성 치환 반응을 일으켜 (I')를 얻는 단계 (D)에 의해 제조되며,
    ;
    여기서, R1은 C1-6 알킬이고;
    X는 할로겐 원자이며,
    M은 알칼리 금속 이온인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    단계 (C)에서, 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴, 염화티오닐, 염화술포닐, 삼염화포스핀, 오염화포스핀, 삼브롬화인, 옥시브롬화인, 트리포스겐, 옥살릴클로라이드 중 하나 이상이며, 바람직하게는 상기 할로겐화 시약은 염화포스포릴이고; 및 /또는
    단계 (C)에서 (I'-4)와 할로겐화 시약의 몰비는 1:(1-3)와 같은 1:(1-5), 바람직하게는 1:(1.2-2.3), 더욱 바람직하게는 약 1:1.5이며; 및/또는
    단계 (D)에서 상기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드 중 하나 이상이고, 바람직하게는 상기 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이며; 및/또는
    단계 (D)에서 (I'-5), (I'-6) 및 염기의 몰비는 1:(0.5-2):(1-3)인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  6. 제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (C)에서, 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 중 하나 이상, 바람직하게는 아세토니트릴이고; 및/또는
    단계 (D)에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상, 바람직하게는 에탄올이며; 및/또는
    단계 (C)에서, 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-4) 부피의 2-20배, 바람직하게는 부피의 4-10배이고; 및/또는
    단계(D)에서 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-5) 부피의 2-20배, 바람직하게는 10-20배인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매 중에서 (I'-3)와 염기를 축합 반응시켜 (I'-4)를 얻는 단계 (B)를 추가로 포함하며,
    ；
    R1는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며;
    R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며;
    M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+, 바람직하게는 K+ 및 Na+인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    단계 (B)에서, 상기 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 메톡사이드 중 하나 이상이고, 바람직하게는, 상기 염기는 칼륨 메톡사이드 및 나트륨 에톡사이드 중 하나 이상이며; 및/또는
    단계 (B)에서 (I'-3)과 염기의 몰비는 1:(1-5)인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  9. 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (B)에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 중 하나 이상, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이고; 및/또는
    단계 (B)에서, 상기 사용되는 유기 용매의 양은 식 (I'-3) 부피의 2-20배, 바람직하게는 3-12배인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매에서, 식 (I'-1), (I'-2) 및 커플링 시약을 축합 반응시켜 (I'-3)을 얻는 단계 (A)를 추가로 포함하며,
    ；
    R1는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며;
    R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    단계 (A)에서, 상기 커플링 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 2-(7-산화벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디시클로헥실카르보디이미드 중 하나 이상이고, 바람직하게는, 상기 커플링 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염이며; 및/또는
    단계 (A)에서 (I'-1), (I'-2) 및 커플링 시약의 몰비는 1:(0.5-2):(1-2)인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  12. 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (A)에서, 상기 유기 용매는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 테트라하이드로푸란 중 하나 이상, 바람직하게는 디클로로메탄이고; 및/또는
    단계 (A)에서, 사용되는 상기 유기 용매의 양은 식 (I'-1) 부피의 2-20배, 바람직하게는 부피의 5-12배인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  13. 식 (I')로 표시되는 화합물의 제조 중간체로서, 다음의 구조식을 가지고:

    R1는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며;
    M은 K+, Na+, Li+ 및 Cs+인 것을 특징으로 하는, 제조 중간체.
  14. 제13항에 있어서, 이 구조는 다음과 같은 것을 특징으로 하는 제조 중간체:
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