WO2022206936A1 - 磷酸二酯酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

磷酸二酯酶抑制剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2022206936A1
WO2022206936A1 PCT/CN2022/084704 CN2022084704W WO2022206936A1 WO 2022206936 A1 WO2022206936 A1 WO 2022206936A1 CN 2022084704 W CN2022084704 W CN 2022084704W WO 2022206936 A1 WO2022206936 A1 WO 2022206936A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
preparation
organic solvent
alkoxy
amino
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/084704
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李琳
王浩
Original Assignee
药捷安康(南京)科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 药捷安康(南京)科技股份有限公司 filed Critical 药捷安康(南京)科技股份有限公司
Priority to JP2023560783A priority Critical patent/JP2024515043A/ja
Priority to AU2022251588A priority patent/AU2022251588A1/en
Priority to CA3215731A priority patent/CA3215731A1/en
Priority to KR1020237034518A priority patent/KR20230165253A/ko
Priority to EP22779116.7A priority patent/EP4317159A1/en
Publication of WO2022206936A1 publication Critical patent/WO2022206936A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a preparation method of a phosphodiesterase inhibitor and a preparation intermediate.
  • Phosphodiesterase 9 (phosphodiesterase 9) is an important member of the PDE family and has a very high selectivity for cGMP. Its inhibitors are used to treat diseases of cognitive impairment caused by disorders of the central nervous system, such as senile dementia schizophrenia and schizophrenia, diseases of the neurodegenerative process of the brain.
  • Nitriles (ie, compound 107 in Example 71 of WO2019062733A1) are inhibitors of PDE9.
  • Example 71 of WO2019062733A1 discloses the following preparation method, which comprises the following steps:
  • Preparation Example 2 of WO2019062733A1 discloses the preparation method of the intermediate 4,6-dichloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile,
  • WO2020182076A1 discloses the same method for preparing the intermediate 4,6-dichloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile (page 28, Preparation Example 1 , step 3).
  • WO2020182076A1 also discloses the preparation method of 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile (page 29, Preparation Example 2, step 3). According to this method, to prepare 1 equivalent of 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile, 5.13 equivalents of trichloro Phosphorus oxide, but also requires the use of chromatographic separation methods.
  • Phosphorus oxychloride is highly toxic, explosive, and easily causes environmental pollution problems. Therefore, it is hoped that phosphorus oxychloride should be used as little as possible in the synthesis process. In the actual pharmaceutical process, it is also hoped that the process flow is short, and the purification operation is avoided as much as possible, in order to improve the yield. Therefore, in the follow-up research on synthesis amplification, the synthesis process still needs to be improved, and it is expected that the production cost can be reduced to a greater extent, the output of the three wastes can be reduced, and the process safety factor can be improved.
  • the object of the present invention is to provide the preparation method of formula (I) compound and preparation intermediate, and further, provide the preparation method of formula (I') compound and preparation intermediate.
  • the present invention provides a preparation method of the compound of formula (I), which is prepared by the following steps:
  • X is a halogen atom
  • M is an alkali metal ion
  • X 1 is CH, X 2 is N, X 3 is CR 3 , and X 4 is CH;
  • R 3 is selected from hydrogen, amino, cyano, halogen, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino, Linyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylthio, aminocarbonyl, cyclopropyl, azetidinyl and piperazinyl,
  • C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino, C 2-6 alkenyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylthio, aminocarbonyl are unsubstituted or arbitrary
  • One or more are independently selected from hydroxyl, amino, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino, cyclopropyl, C 1-4 alkylcarbonyloxy, and 4-6-membered unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl group substitution of heterocyclyl,
  • cyclopropyl, azetidinyl, morpholinyl and piperazinyl groups are unsubstituted or optionally substituted by one to more (eg 1, 2, 3, 4 or 5)
  • one to more eg 1, 2, 3, 4 or 5
  • valence balance independently selected from hydroxyl, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, cyclopropyl, amino, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino, and C 1-4 alkycarbonyloxy group substitution;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, morpholinyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, (C 1-4 alkyl) 2 aminocarbonyl, and aminocarbonyl,
  • morpholinyl group is unsubstituted or optionally by one to more (eg 1, 2, 3, 4 or 5, provided that the valence balance is satisfied) independently selected from hydroxy, C 1-4 Group substitution of alkoxy, cyclopropyl, amino, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, and aminocarbonyl,
  • C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, and aminocarbonyl groups are unsubstituted or optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5, under the condition that the valence balance is satisfied) independently selected from hydroxyl, C 1-4 alkoxy, cyclopropyl, amino, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 4 alkyl) 2 amino, and unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl substituted 4-6-membered heterocyclic group;
  • Ring A is a 4-7-membered monoheterocyclic group or a 7-12-membered spiro heterocyclic group, and the heteroatom of the 4-7-membered monoheterocyclic group is selected from N, and the heteroatoms of the 7-12-membered spiroheterocyclic group are selected from One or a combination of two selected from O and N, and the 7-12-membered spiro heterocyclic group contains at least one N, and ring A is connected to L through the N atom;
  • Ring A is a 4-7-membered heterocyclic group, the heteroatom of the 4-7-membered heterocyclic group is selected from N, and Ring A is connected to L through the N atom;
  • ring A is selected from
  • ring A is
  • Each R 1 is independently selected from hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl, and C 1 in the base -4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted by hydroxy;
  • each R 1 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl, wherein said C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted by hydroxy;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 2 is selected from hydrogen.
  • the present invention provides a preparation method of the compound of formula (I'), which is prepared by the following steps:
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • X is a halogen atom
  • M is an alkali metal ion.
  • the preparation method of (I') compound is prepared by the following steps:
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • X is a halogen atom
  • M is K + , Na + , Li + , Cs + .
  • the preparation method of the compound of formula (I') further comprises step (B),
  • R 1 is C 1-6 alkyl; preferably methyl, ethyl;
  • R 2 is C 1-6 alkyl; preferably methyl, ethyl;
  • M is K + , Na + , Li + , Cs + , preferably K + , Na + .
  • the preparation method of the compound of formula (I') further comprises step (A),
  • R 1 is C 1-6 alkyl; preferably methyl, ethyl;
  • R 2 is C 1-6 alkyl; preferably methyl, ethyl.
  • the coupling reagents described in step (A) are 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2-(7-benzotriazole oxide)-N, N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, dicyclohexylcarbodiimide one or more of;
  • the described alkali of step (B) is one or more in potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium methoxide;
  • halogenated reagents described in step (C') and step (C) are phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfonyl chloride, phosphine trichloride, phosphine pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide, One or more of triphosgene and oxalyl chloride;
  • step (D') and step (D) is a kind of in triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, sodium methylate, sodium ethylate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or several.
  • step (D') and step (D) is triethylamine.
  • the organic solvent described in step (A) is one or more of dichloromethane, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran; preferably dichloromethane;
  • the organic solvent described in step (B) is one or more of ethanol, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide; preferably tetrahydrofuran ;
  • the organic solvent described in step (C') and step (C) is one or more of acetonitrile, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform, and 1,2-dichloroethane; preferably acetonitrile;
  • the organic solvent described in step (D') and step (D) is a kind of or in ethanol, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide.
  • tetrahydrofuran 2-methyltetrahydrofuran
  • N,N-dimethylformamide N,N-dimethylacetamide.
  • the coupling reagent described in step (A) is 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride;
  • the described alkali of step (B) is one or more in potassium methylate and sodium ethylate;
  • halogenated reagent described in step (C') and step (C) is phosphorus oxychloride
  • step (D') and step (D) is triethylamine or N,N-diisopropylethylamine.
  • the consumption of the organic solvent is 2-20 times the volume of the formula (I'-1), preferably 5-12 times the volume;
  • the consumption of the organic solvent is 2-20 times the volume of the formula (I'-3), preferably 3-12 times the volume;
  • the consumption of the organic solvent is 2-20 times the volume of the formula (I-4), preferably 4-10 times the volume;
  • the consumption of the organic solvent is 2-20 times the volume of the formula (I'-4), preferably 4-10 times the volume;
  • the amount of the organic solvent used is 2-20 times the volume of the formula (I-5), preferably 10-20 times the volume.
  • step (D) the amount of the organic solvent used is 2-20 times the volume of the formula (I'-5), preferably 10-20 times the volume.
  • the molar ratio of (I'-1), (I'-2) and the coupling reagent in the step (A) is 1:(0.5-2):(1-2);
  • the mol ratio of (1-4) of described step (C') and halogenated reagent is 1:(1-5);
  • the mol ratio of (1-5), (1-6) and alkali of described step (D') is 1:(0.5-2):(1-3);
  • the molar ratio of (I'-5), (I'-6) and alkali in the step (D) is 1:(0.5-2):(1-3).
  • the mol ratio of (1-4) of described step (C') and halogenated reagent is 1:(1-3);
  • the molar ratio of (I'-4) and halogenated reagent in the step (C) is 1:(1-3).
  • the molar ratio of (I-4) in the step (C') to the halogenated reagent is 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.5 or 1:2.3;
  • the molar ratio of (I'-4) and the halogenated reagent in the step (C) is 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.5 or 1:2.3.
  • the present invention also provides the preparation intermediate of the compound of formula (I'), which has the following structural formula:
  • R 1 is C 1-6 alkyl; preferably methyl, ethyl;
  • M is K + , Na + , Li + , Cs + .
  • the described preparation intermediate has the following structure:
  • the present invention also provides the preparation intermediates of the compound of formula (I'), which can be used for the synthesis of medicines for treating or preventing related diseases mediated by PDE9.
  • C 1-6 alkyl group in the present invention refers to a straight or branched chain alkyl group derived from a hydrocarbon moiety containing 1-6 carbon atoms by removing one hydrogen atom, such as methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl , 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and 1-
  • C 1-4 alkoxy in the present invention refers to a group in which the aforementioned "C 1-4 alkyl” is connected to the parent molecule through an oxygen atom, that is, “C 1-4 alkyl-O- " group, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy, etc.
  • C 1-4 alkylamino refers to C 1-4 alkyl-NH-, (C 1-4 alkyl) (C 1-4 alkyl) N-, (C 1-4 alkyl) respectively )(C 1-4 alkyl)NC(O)-, C 1-4 alkyl-S(O) 2 -, C 1-4 alkyl-S-.
  • 4-6 membered heterocyclic group in the present invention refers to a non-aromatic cyclic group in which at least one ring carbon atom of 4-6 members is replaced by a heteroatom selected from O, S, N, preferably 1 -3 heteroatoms, including carbon, nitrogen and sulfur atoms can be oxo.
  • halogen in the present invention refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • the “base” in the present invention includes organic bases and inorganic bases.
  • the organic base includes but is not limited to sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, LiHMDS, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide.
  • Inorganic bases include, but are not limited to, potassium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, rubidium hydroxide.
  • alkali metal in the present invention refers to the six metal elements in Group IA of the periodic table except hydrogen (H), namely lithium (Li), sodium (Na), potassium (K), rubidium (Rb) , Cesium (Cs), Francium (Fr).
  • the "double volume” in the present invention refers to the volume (mL) of the solvent required to dissolve 1 g of the substance. For example, if the solvent required to dissolve 1 g of the compound of formula (I'-1) is 10 mL, it is called 10 times the volume.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • X is a halogen atom
  • M is an alkali metal ion
  • X 1 is CH, X 2 is N, X 3 is CR 3 , and X 4 is CH;
  • R 3 is selected from hydrogen, amino, cyano, halogen, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino, Linyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylthio, aminocarbonyl, cyclopropyl, azetidinyl and piperazinyl,
  • cyclopropyl, azetidinyl, morpholinyl and piperazinyl groups are unsubstituted or optionally substituted by one to more (eg 1, 2, 3, 4 or 5)
  • one to more eg 1, 2, 3, 4 or 5
  • valence balance independently selected from hydroxyl, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, cyclopropyl, amino, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino and C 1-4 alkylcarbonyloxy group substitution;
  • Ring A is a 4-7-membered monoheterocyclic group or a 7-12-membered spiro heterocyclic group, and the heteroatom of the 4-7-membered monoheterocyclic group is selected from N, and the heteroatoms of the 7-12-membered spiroheterocyclic group are selected from One or a combination of two selected from O and N, and the 7-12-membered spiro heterocyclic group contains at least one N, and ring A is connected to L through the N atom;
  • Each R 1 is independently selected from hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl, and C 1 in the base -4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted by hydroxy;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 2 is selected from hydrogen.
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, morpholinyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, (C 1-4 alkyl) 2 aminocarbonyl and aminocarbonyl,
  • morpholinyl group is unsubstituted or optionally by one to more (eg 1, 2, 3, 4 or 5, provided that the valence balance is satisfied) independently selected from hydroxy, C 1-4 Group substitution of alkoxy, cyclopropyl, amino, C 1-4 alkylamino and (C 1-4 alkyl) 2 amino;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl and aminocarbonyl,
  • C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, and aminocarbonyl groups are unsubstituted or optionally substituted by one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5, under the condition that the valence balance is satisfied) independently selected from hydroxyl, C 1-4 alkoxy, cyclopropyl, amino, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 4 alkyl) 2 amino and unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl substituted 4-6 membered heterocyclyl groups.
  • Ring A is a 4-7 membered monoheterocyclic group, the heteroatom of the 4-7 membered monoheterocyclic group is selected from N, and ring A is connected to L through the N atom.
  • Ring A is selected from
  • Each R 1 is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl, wherein the C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl 4 Alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted with hydroxy.
  • the halogenated reagent is phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfonyl chloride, phosphine trichloride, phosphine pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide, triphosgene , one or more of oxalyl chloride.
  • step (C') the halogenated reagent is phosphorus oxychloride.
  • step (C') the molar ratio of (I-4) and the halogenated reagent is 1:(1-5).
  • step (C') the molar ratio of (I-4) and halogenated reagent is 1:(1-3).
  • step (C') the molar ratio of (I-4) and halogenated reagent is 1:(1.2-2.3).
  • step (C') the molar ratio of (I-4) and the halogenating reagent is about 1:1.5.
  • step (D') described alkali is one or more in triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide .
  • step (D') the base is triethylamine or N,N-diisopropylethylamine.
  • step (D') the base is triethylamine.
  • step (D') the base is N,N-diisopropylethylamine.
  • step (D') the molar ratio of (I-5), (I-6) and base is 1:(0.5-2):(1-3).
  • the organic solvent is one or more of acetonitrile, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
  • step (C') the organic solvent is acetonitrile.
  • the organic solvent is one or more of ethanol, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide .
  • step (D') the organic solvent is ethanol.
  • step (C') the amount of organic solvent used is 2-20 times the volume of formula (I'-4).
  • the amount of the organic solvent used is 4-10 times the volume of the formula (I'-4).
  • the amount of the organic solvent used is 2-20 times the volume of the formula (I'-5).
  • step (D') the amount of organic solvent used is 10-20 times the volume of formula (I'-5).
  • step (C') the reaction temperature is 40-160°C and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5°C, and the reaction time is 1-36 hours.
  • step (C') the reaction temperature is 60-140°C and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5°C, and the reaction time is 2-24 hours.
  • step (C') the reaction temperature is 80-120°C and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5°C, and the reaction time is 4-12 hours.
  • step (D') the reaction temperature is 40-120°C and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5°C, and the reaction time is 0.1-12 hours.
  • step (D') the reaction temperature is 50-110°C and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5°C, and the reaction time is 0.5-6 hours.
  • step (D') the reaction temperature is 60-100°C and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5°C, and the reaction time is 1-3 hours.
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • X is a halogen atom
  • M is an alkali metal ion.
  • the preparation method according to technical scheme 33 is characterized in that in step (C), the halogenated reagent is phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfonyl chloride, phosphine trichloride, pentachloride One or more of phosphine chloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide, triphosgene and oxalyl chloride.
  • Technical scheme 40 The preparation method according to any one of technical schemes 33-39, characterized in that in step (D), the base is triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, One or more of sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
  • Technical scheme 44 The preparation method according to any one of technical schemes 33-43, characterized in that in step (D), the molar ratio of (I'-5), (I'-6) and alkali is 1 :(0.5-2):(1-3).
  • Technical scheme 46 The preparation method according to any one of technical schemes 33-45, characterized in that in step (C), the organic solvent is acetonitrile.
  • Technical scheme 48 The preparation method according to any one of technical schemes 33-47, characterized in that in step (D), the organic solvent is ethanol.
  • Technical solution 53 The preparation method according to any one of technical solutions 33 to 52, characterized in that, in step (C), the reaction temperature is 40-160° C. and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5° C. , the reaction time is 1-36 hours.
  • Technical solution 54 The preparation method according to any one of technical solutions 33 to 53, characterized in that, in step (C), the reaction temperature is 60-140° C. and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5° C. , the reaction time is 2-24 hours.
  • Technical solution 55 The preparation method according to any one of technical solutions 33 to 54, characterized in that, in step (C), the reaction temperature is 80-120° C. and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5° C. , the reaction time is 4-12 hours.
  • Technical solution 56 The preparation method according to any one of technical solutions 33 to 55, characterized in that, in step (D), the reaction temperature is 40-120° C. and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5° C. , the reaction time is 0.1-12 hours.
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R 2 is C 1-6 alkyl
  • M is K + , Na + , Li + , Cs + .
  • Technical scheme 60 The preparation method according to technical scheme 59, characterized in that R 1 is methyl or ethyl.
  • Technical scheme 62 The preparation method according to any one of technical schemes 59-61, characterized in that M is K + or Na + .
  • Technical scheme 64 The preparation method according to any one of technical schemes 59-63, characterized in that in step (B), the alkali is potassium methoxide and/or sodium ethoxide.
  • Technical scheme 65 The preparation method according to any one of technical schemes 59-64, characterized in that in step (B), the molar ratio of (I'-3) and alkali is 1:(1-5).
  • Technical scheme 69 according to the preparation method described in any one of technical scheme 59-68, it is characterized in that in step (B), the consumption of described organic solvent is 3-12 times of formula (I'-3) volume.
  • Technical solution 70 The preparation method according to any one of technical solutions 59-69, characterized in that, in step (B), the reaction temperature is 40-120° C. and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5° C. , the reaction time is 0.1-12 hours.
  • Technical solution 72 The preparation method according to any one of technical solutions 59-71, characterized in that, in step (B), the reaction temperature is 60-100°C and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5°C , the reaction time is 1-3 hours.
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R 2 is C 1-6 alkyl.
  • Technical scheme 75 The preparation method according to any one of technical schemes 73-74, wherein R 2 is methyl or ethyl.
  • step (A) the coupling reagent is 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazole- One or more of 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate and dicyclohexylcarbodiimide.
  • the coupling reagent is 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazole- One or more of 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate and dicyclohexylcarbodiimi
  • Technical scheme 78 The preparation method according to any one of technical schemes 73-77, characterized in that in step (A), the molar ratio of (I'-1), (I'-2) and the coupling reagent is 1:(0.5-2):(1-2).
  • Technical scheme 80 The preparation method according to any one of technical schemes 73-79, characterized in that, in step (A), the organic solvent is dichloromethane.
  • Technical scheme 81 The preparation method according to any one of technical schemes 73-80, wherein in step (A), the consumption of the organic solvent is 2-20 of the formula (I'-1). times the volume.
  • Technical scheme 82 The preparation method according to any one of technical schemes 73-81, characterized in that, in step (A), the consumption of the organic solvent is 5-12 of the formula (I'-1). times the volume.
  • Technical solution 84 The preparation method according to any one of technical solutions 73 to 83, characterized in that, in step (A), the reaction temperature is 15-35° C. and not higher than the temperature lower than the boiling point of the solvent by 5° C. , the reaction time is 0.5-6 hours.
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • M is K + , Na + , Li + , Cs + .
  • R 1 is methyl or ethyl
  • M is K + , Na + , Li + , Cs + .
  • the preparation methods disclosed in WO2019062733A1 and WO2020182076A1 used a class of 1,2-dihydro-2-oxo-3-cyano-1,7-naphthalene-4-ol compounds as intermediates, and carried out with halogenated reagents Halogenation reaction; in contrast, according to the preparation method of the present invention, a class of 1,2-dihydro-2-oxo-3-cyano-1,7-naphthalene-4-ol alkali metal can be used
  • the salt compound is used as an intermediate to undergo a halogenation reaction with a halogenating reagent.
  • the present invention can reduce the dosage of toxic and harmful halogenated reagents (such as phosphorus oxychloride).
  • EDCI means: 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Step 1a Synthesis of 6-ethyl-3-(cyanoacetamido)pyridine-4-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 1b Synthesis of 6-ethyl-3-(cyanoacetamido)pyridine-4-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 2a Synthesis of Potassium 3-cyano-6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalen-4-ol
  • Step 2b Synthesis of sodium 3-cyano-6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-4-ol
  • Step 3a Synthesis of 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 3b Synthesis of 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 3c Synthesis of 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 3d Synthesis of 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 3e Synthesis of 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 4a 6-Ethyl-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene- Synthesis of 3-carbonitrile
  • Step 4b 6-Ethyl-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene- Synthesis of 3-carbonitrile
  • step 1 EDCI was replaced with 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate, benzotriazole-1-yl Oxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, or dicyclohexylcarbodiimide, and dichloromethane is replaced by N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylethyl amide, or tetrahydrofuran, 6-ethyl-3-(cyanoacetamido)pyridine-4-carboxylic acid ethyl ester can be obtained.
  • step 2a potassium methoxide is replaced with sodium ethoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, and tetrahydrofuran is replaced with ethanol, 2-methyltetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or N,N-dimethylacetamide, the corresponding products can be obtained.
  • step 2b sodium ethoxide is replaced with potassium methoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, and tetrahydrofuran is replaced with ethanol, 2-methyltetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or N,N-dimethylacetamide, the corresponding products can be obtained.
  • acetonitrile is replaced by tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, chloroform, or 1,2-dichloroethane; and phosphorus oxychloride is replaced by thionyl chloride, sulfonyl chloride , phosphine trichloride, phosphine pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide, triphosgene, or oxalyl chloride to obtain 6-ethyl-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydro -1,7-Naphthalene-3-carbonitrile.
  • N,N-diisopropylethylamine is replaced by triethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, and ethanol is replaced by tetrahydrofuran, 2-methyl Tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, or N,N-dimethylacetamide can give 6-ethyl-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl) -2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile.
  • step 4b triethylamine is replaced by N,N-diisopropylethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, and ethanol is replaced by tetrahydrofuran, 2-methyl Tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, or N,N-dimethylacetamide can give 6-ethyl-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl) -2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthalene-3-carbonitrile.
  • the present invention can significantly reduce the charging amount of halogenated reagents such as phosphorus oxychloride. That is, lower amounts of halogenating reagents such as phosphorus oxychloride can be used while obtaining the same or even higher amounts of the target product. Thus, the production cost is reduced, and the generation of the three wastes is also significantly reduced.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)和(I')所示的化合物的制备过程及中间体。本发明的制备过程，生产成本更低，三废产生量更少。

Description

磷酸二酯酶抑制剂的制备方法 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及磷酸二酯酶抑制剂的制备方法及制备中间体。
背景技术
磷酸二酯酶9(phosphodiesterase 9)是PDE家族中的重要一员，对cGMP具有非常高的选择性，其抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。
6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(即，WO2019062733A1的实施例71中的化合物107)是PDE9的抑制剂。
WO2019062733A1的实施例71公开了下述制备方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2022084704-appb-000001
在1,7-二氮杂萘环的4和6位引入取代基时，需要进行偶联反应和亲核取代反应，反应流程长，总收率低。在化合物107的制备过程中，需要使用中间体4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(结构如下)作为合成起点。
Figure PCTCN2022084704-appb-000002
WO2019062733A1的制备例2公开了中间体4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的制备方法，
Figure PCTCN2022084704-appb-000003
其中需要使用15mL的三氯氧磷(密度为1.64g/cm3，分子量为153.33g/mol，即，24.6g，0.16mol，相当于7当量，而得到约0.7当量的目标产物。也就是说，为得到1当量的6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈，WO2019062733A1所公开的方法需要使用约30当量的三氯氧磷。
WO2020182076A1公开了相同的制备中间体4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的方法(第28页，制备例1，步骤3)。
WO2020182076A1还公开了6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的制备方法(第29页，制备例2，步骤3)。根据该方法，制备1当量的6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈，需要使用5.13当量的三氯氧磷，而且还需要使用色谱分离方法。
三氯氧磷毒性大，易爆炸，并且容易造成环境污染问题。因此希望在合成过程中尽量少使用三氯氧磷。在实际制药过程中，还希望工艺流程短，尽量避免提纯操作，以期提高收率。因此在后续对于合成放大的研究过程中，仍需要对合成工艺进行改进，期望能够更大程度的降低生产成本、减少三废产量，提高工艺安全系数。
发明内容
本发明的目的是，提供式(I)化合物的制备方法及制备中间体，和更进一 步地，提供式(I')化合物的制备方法及制备中间体。
本发明提供式(I)化合物的制备方法，其通过如下步骤制备：
Figure PCTCN2022084704-appb-000004
步骤(C')：于有机溶剂中，(I-4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I-5)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000005
步骤(D')：于有机溶剂中，(I-5)与(I-6)和碱发生亲核取代反应得(I')：
Figure PCTCN2022084704-appb-000006
其中，X为卤素原子；M为碱金属离子；
X 1为CH，X 2为N，X 3为CR 3，X 4为CH；
R 3选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环 丁烷基和哌嗪基，
a)其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、氨基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基、和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代，
b)其中所述环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、和C 1-4烷羰氧基的基团取代；
优选地，R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基、和氨基羰基，
a)其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代，
b)其中所述吗啉基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基的基团取代；
更优选地，R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、和氨基羰基，
其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
环A为4-7元单杂环基或7-12元螺杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自N，7-12元螺杂环基的杂原子选自O、N中的一种或两种的组合，且7-12元螺杂环基至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接；
优选地，环A为4-7元单杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自N，环A通过N原子与L相连接；
更优选地，环A选自
Figure PCTCN2022084704-appb-000007
特别更优选地，环A为
Figure PCTCN2022084704-appb-000008
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
优选地，每个R 1分别独立地选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
m为0、1或2；
R 2选自氢。
本发明提供式(I')化合物的制备方法，其通过如下步骤制备：
Figure PCTCN2022084704-appb-000009
步骤(C)：于有机溶剂中，(I'-4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I'-5)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000010
步骤(D)：于有机溶剂中，(I'-5)与(I'-6)和碱发生亲核取代反应得(I')：
Figure PCTCN2022084704-appb-000011
其中，R 1为C 1-6烷基；
X为卤素原子；
M为碱金属离子。
在本发明的一种实施方式中，(I')化合物的制备方法，其通过如下步骤制备：
步骤(C)：于有机溶剂中，(I'-4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I'-5)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000012
步骤(D)：于有机溶剂中，(I'-5)与(I'-6)和碱发生亲核取代反应得(I')：
Figure PCTCN2022084704-appb-000013
其中，R 1为C 1-6烷基；
X为卤素原子；
M为K +、Na +、Li +、Cs +。
在本发明的一种实施方式中，式(I')化合物的制备方法，还包括步骤(B)，
于有机溶剂中，(I'-3)与碱发生缩合反应得到(I'-4)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000014
R 1为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
R 2为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
M为K +、Na +、Li +、Cs +，优选K +、Na +。
在本发明的一种实施方式中，式(I')化合物的制备方法，还包括步骤(A)，
于有机溶剂中，式(I'-1)、(I'-2)和偶联试剂发生缩合反应得到(I'-3)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000015
R 1为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
R 2为C 1-6烷基；优选甲基、乙基。
在本发明的一种实施方式中，
步骤(A)所述的偶联试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺中的一种或几种；
步骤(B)所述的碱是氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾中的一种或几种；
步骤(C')和步骤(C)所述的卤代试剂是三氯氧磷、氯化亚砜、磺酰氯、三氯化膦、五氯化膦、三溴化磷、三溴氧磷、三光气、草酰氯中的一种或几种；
步骤(D')和步骤(D)所述的碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
在本发明的一种实施方式中，
步骤(D')和步骤(D)所述的碱是三乙胺。
在本发明的一种实施方式中，
步骤(A)所述的有机溶剂是二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种或几种；优选为二氯甲烷；
步骤(B)所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；优选为四氢呋喃；
步骤(C')和步骤(C)所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；优选为乙腈；
步骤(D')和步骤(D)所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；优选为乙醇。
在本发明的一种实施方式中，
步骤(A)所述的偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
步骤(B)所述的碱是甲醇钾和乙醇钠中的一种或几种；
步骤(C')和步骤(C)所述的卤代试剂为三氯氧磷；
步骤(D')和步骤(D)所述的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在本发明的一种实施方式中，
步骤(A)中，有机溶剂的用量为式(I'-1)的2-20倍体积，优选5-12倍体积；
步骤(B)中，有机溶剂的用量为式(I'-3)的2-20倍体积，优选3-12倍体积；
步骤(C')中，有机溶剂的用量为式(I-4)的2-20倍体积，优选4-10倍体积；
步骤(C)中，有机溶剂的用量为式(I'-4)的2-20倍体积，优选4-10倍体积；
步骤(D')中，有机溶剂的用量为式(I-5)的2-20倍体积，优选10-20倍体积。
步骤(D)中，有机溶剂的用量为式(I'-5)的2-20倍体积，优选10-20倍体积。
在本发明的一种实施方式中，
所述步骤(A)的(I'-1)、(I'-2)和偶联试剂的摩尔比为1:(0.5-2):(1-2)；
所述步骤(B)的(I'-3)和碱的摩尔比为1:(1-5)；
所述步骤(C')的(I-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-5)；
所述步骤(C)的(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-5)；
所述步骤(D')的(I-5)、(I-6)和碱的摩尔比为1:(0.5-2):(1-3)；
所述步骤(D)的(I'-5)、(I'-6)和碱的摩尔比为1:(0.5-2):(1-3)。
在本发明的一种实施方式中，
所述步骤(C')的(I-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-3)；
所述步骤(C)的(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-3)。
在本发明的一种实施方式中，
所述步骤(C')的(I-4)和卤代试剂的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.5或1:2.3；
所述步骤(C)的(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.5或1:2.3。
本发明还提供式(I')化合物的制备中间体，具有以下结构式：
Figure PCTCN2022084704-appb-000016
R 1为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
M为K +、Na +、Li +、Cs +。
在本发明的一种实施方式中，所述的制备中间体，其结构如下：
Figure PCTCN2022084704-appb-000017
本发明还提供式(I')化合物的制备中间体可用于治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病的药物的合成。
具体实施方式
本发明所述的“C 1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基 丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C 1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C 1-4烷氧基”是指前文所定义的“C 1-4烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C 1-4烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等。
发明所述的“C 1-4烷基氨基”、“(C 1-4烷基) 2氨基”、“(C 1-4烷基) 2氨羰基”、“C 1-4烷基磺酰基”、“C 1-4烷基硫基”分别指C 1-4烷基-NH-、(C 1-4烷基)(C 1-4烷基)N-、(C 1-4烷基)(C 1-4烷基)N-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-、C 1-4烷基-S-。
本发明所述的“4-6元杂环基”是指4-6元的至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等。
本发明所述的“碱”，包括有机碱和无机碱。其中，有机碱包括但不限制于叔丁醇钠、叔丁醇钾、LiHMDS、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾。无机碱包括但不限制于氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化铷。
本发明所述的“碱金属”，指在元素周期表中ⅠA族除氢(H)外的六个金属元素，即锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)、钫(Fr)。
本发明所述的“倍体积”是指溶解1g物质所需要的溶剂的体积(mL)，例如，溶解1g式(I'-1)化合物所需要的溶剂为10mL，则称为10倍体积。
特别地，本发明提供下列技术方案：
技术方案1.式(I)化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下步骤制备：
Figure PCTCN2022084704-appb-000018
步骤(C')：于有机溶剂中，(I-4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I-5)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000019
步骤(D')：于有机溶剂中，(I-5)与(I-6)和碱发生亲核取代反应得(I)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000020
其中，X为卤素原子；M为碱金属离子；
X 1为CH，X 2为N，X 3为CR 3，X 4为CH；
R 3选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基和哌嗪基，
a)其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、氨基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代，
b)其中所述环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独 立选自羟基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基和C 1-4烷羰氧基的基团取代；
L为键；
环A为4-7元单杂环基或7-12元螺杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自N，7-12元螺杂环基的杂原子选自O、N中的一种或两种的组合，且7-12元螺杂环基至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
m为0、1或2；
R 2选自氢。
技术方案2.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基和氨基羰基，
a)其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代，
b)其中所述吗啉基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基和(C 1-4烷基) 2氨基的基团取代；
技术方案3.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基和氨基羰基，
其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代。
技术方案4.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
环A为4-7元单杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自N，环A通过N原子与L相连接。
技术方案5.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
环A选自
Figure PCTCN2022084704-appb-000021
技术方案6.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
环A为
Figure PCTCN2022084704-appb-000022
技术方案7.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
每个R 1分别独立地选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代。
技术方案8.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，所述的卤代试剂是三氯氧磷、氯化亚砜、磺酰氯、三氯化膦、五氯化膦、三溴化磷、三溴氧磷、三光气、草酰氯中的一种或几种。
技术方案9.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，所述的卤代试剂是三氯氧磷。
技术方案10.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，(I-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-5)。
技术方案11.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，(I-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-3)。
技术方案12.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，(I-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1.2-2.3)。
技术方案13.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，(I-4)和卤代试剂的摩尔比为约1:1.5。
技术方案14.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，所述的碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
技术方案15.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，所述的碱是三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
技术方案16.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，所述的碱是三乙胺。
技术方案17.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，所述的碱是N,N-二异丙基乙胺。
技术方案18.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，(I-5)、(I-6)和碱的摩尔比为1:(0.5-2):(1-3)。
技术方案19.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
技术方案20.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，所述的有机溶剂是乙腈。
技术方案21.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
技术方案22.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，所述的有机溶剂是乙醇。
技术方案23.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，有机溶剂的用量为式(I'-4)的2-20倍体积。
技术方案24.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，有机溶剂的用量为式(I'-4)的4-10倍体积。
技术方案25.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，有机溶剂的用量为式(I'-5)的2-20倍体积。
技术方案26.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，有机溶剂的用量为式(I'-5)的10-20倍体积。
技术方案27.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，反应温度为40-160℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为1-36小时。
技术方案28.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，反应温度为60-140℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为2-24小时。
技术方案29.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，反应温度为80-120℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为4-12小时。
技术方案30.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，反应温度为40-120℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为0.1-12小时。
技术方案31.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，反应温度为50-110℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为0.5-6小时。
技术方案32.根据前述技术方案中任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(D')中，反应温度为60-100℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为1-3小时。
技术方案33.式(I')化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下步骤制备：
Figure PCTCN2022084704-appb-000023
步骤(C)：于有机溶剂中，(I'-4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I'-5)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000024
步骤(D)：于有机溶剂中，(I'-5)与(I'-6)和碱发生亲核取代反应得(I')：
Figure PCTCN2022084704-appb-000025
其中，R 1为C 1-6烷基；
X为卤素原子；
M为碱金属离子。
技术方案34.根据技术方案33所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，所述的卤代试剂是三氯氧磷、氯化亚砜、磺酰氯、三氯化膦、五氯化膦、三溴化磷、三溴氧磷、三光气、草酰氯中的一种或几种。
技术方案35.根据技术方案33-34中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，所述的卤代试剂是三氯氧磷。
技术方案36.根据技术方案33-35中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-5)。
技术方案37.根据技术方案33-36中任一项所述的制备方法，其特征在 于在步骤(C)中，(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-3)。
技术方案38.根据技术方案33-37中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1.2-2.3)。
技术方案39.根据技术方案33-38中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为约1:1.5。
技术方案40.根据技术方案33-39中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，所述的碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
技术方案41.根据技术方案33-40中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，所述的碱是三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
技术方案42.根据技术方案33-41中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，所述的碱是三乙胺。
技术方案43.根据技术方案33-42中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，所述的碱是N,N-二异丙基乙胺。
技术方案44.根据技术方案33-43中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，(I'-5)、(I'-6)和碱的摩尔比为1:(0.5-2):(1-3)。
技术方案45.根据技术方案33-44中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
技术方案46.根据技术方案33-45中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，所述的有机溶剂是乙腈。
技术方案47.根据技术方案33-46中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
技术方案48.根据技术方案33-47中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，所述的有机溶剂是乙醇。
技术方案49.根据技术方案33-48中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，有机溶剂的用量为式(I'-4)的2-20倍体积。
技术方案50.根据技术方案33-49中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(C)中，有机溶剂的用量为式(I'-4)的4-10倍体积。
技术方案51.根据技术方案33-50中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(D)中，有机溶剂的用量为式(I'-5)的2-20倍体积。
技术方案52.根据技术方案33-51中任一项所述的制备方法，其特征在 于在步骤(D)中，有机溶剂的用量为式(I'-5)的10-20倍体积。
技术方案53.根据技术方案33-52中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(C)中，反应温度为40-160℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为1-36小时。
技术方案54.根据技术方案33-53中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(C)中，反应温度为60-140℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为2-24小时。
技术方案55.根据技术方案33-54中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(C)中，反应温度为80-120℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为4-12小时。
技术方案56.根据技术方案33-55中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(D)中，反应温度为40-120℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为0.1-12小时。
技术方案57.根据技术方案33-56中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(D)中，反应温度为50-110℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为0.5-6小时。
技术方案58.根据技术方案33-57中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(D)中，反应温度为60-100℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为1-3小时。
技术方案59.根据技术方案1-58中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(B)，
于有机溶剂中，(I'-3)与碱发生缩合反应得到(I'-4)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000026
R 1为C 1-6烷基；
R 2为C 1-6烷基；
M为K +、Na +、Li +、Cs +。
技术方案60.根据技术方案59所述的制备方法，其特征在于R 1为甲基或乙基。
技术方案61.根据技术方案59-60中任一项所述的制备方法，其特征在于R 2为甲基或乙基。
技术方案62.根据技术方案59-61中任一项所述的制备方法，其特征在于M为K +或Na +。
技术方案63.根据技术方案59-62中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，所述的碱是氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾中的一种或几种。
技术方案64.根据技术方案59-63中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，所述的碱是甲醇钾和/或乙醇钠。
技术方案65.根据技术方案59-64中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，(I'-3)和碱的摩尔比为1:(1-5)。
技术方案66.根据技术方案59-65中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
技术方案67.根据技术方案59-66中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，所述的有机溶剂是四氢呋喃。
技术方案68.根据技术方案59-67中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，所述的有机溶剂的用量为式(I'-3)的2-20倍体积。
技术方案69.根据技术方案59-68中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(B)中，所述的有机溶剂的用量为式(I'-3)的3-12倍体积。
技术方案70.根据技术方案59-69中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(B)中，反应温度为40-120℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为0.1-12小时。
技术方案71.根据技术方案59-70中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(B)中，反应温度为50-120℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为0.5-6小时。
技术方案72.根据技术方案59-71中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(B)中，反应温度为60-100℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为1-3小时。
技术方案73.根据技术方案59-72中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(A)，
于有机溶剂中，式(I'-1)、(I'-2)和偶联试剂发生缩合反应得到(I'-3)：
Figure PCTCN2022084704-appb-000027
R 1为C 1-6烷基；
R 2为C 1-6烷基。
技术方案74.根据技术方案73所述的制备方法，其特征在于，R 1为甲基或乙基；
技术方案75.根据技术方案73-74中任一项所述的制备方法，其特征在于，R 2为甲基或乙基。
技术方案76.根据技术方案73-75中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述的偶联试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺中的一种或几种。
技术方案77.根据技术方案73-76中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述的偶联试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
技术方案78.根据技术方案73-77中任一项所述的制备方法，其特征在于在步骤(A)中，(I'-1)、(I'-2)和偶联试剂的摩尔比为1:(0.5-2):(1-2)。
技术方案79.根据技术方案73-78中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。
技术方案80.根据技术方案73-79中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述的有机溶剂是二氯甲烷。
技术方案81.根据技术方案73-80中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述的有机溶剂的用量为式(I'-1)的2-20倍体积。
技术方案82.根据技术方案73-81中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述的有机溶剂的用量为式(I'-1)的5-12倍体积。
技术方案83.根据技术方案73-82中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，反应温度为10-40℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为0.1-12小时。
技术方案84.根据技术方案73-83中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，反应温度为15-35℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度， 反应时间为0.5-6小时。
技术方案85.根据技术方案73-84中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，反应温度为20-30℃且不高于比溶剂沸点低5℃的温度，反应时间为1-3小时。
技术方案86.式(I')化合物的中间体，其特征在于，具有以下结构式：
Figure PCTCN2022084704-appb-000028
R 1为C 1-6烷基；
M为K +、Na +、Li +、Cs +。
技术方案87.式(I')化合物的中间体，其特征在于，具有以下结构式：
Figure PCTCN2022084704-appb-000029
R 1为甲基或乙基；
M为K +、Na +、Li +、Cs +。
技术方案88.中间体，其特征在于，其结构如下：
Figure PCTCN2022084704-appb-000030
WO2019062733A1和WO2020182076A1公开的制备方法使用了一类1,2-二氢-2-氧代-3-氰基-1,7-二氮杂萘-4-醇化合物作为中间体，与卤代试剂进行卤代反应；与此不同，根据本发明的制备方法，可以使用一类1,2-二氢-2-氧代-3-氰基-1,7-二氮杂萘-4-醇碱金属盐化合物作为中间体，与卤代试剂进行卤代反应。如下实施例所举例说明的，本发明可以减少有毒有害的卤代试剂(如三氯氧磷)的用量。
实施例
以下通过具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡是基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本文中使用的缩写如下：
“EDCI”是指：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“DIPEA”是指：N,N-二异丙基乙胺。
Figure PCTCN2022084704-appb-000031
参照WO2009093032A1的化合物23，实施例14进行制备。
实施例1式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2022084704-appb-000032
步骤1a：6-乙基-3-(氰基乙酰胺基)吡啶-4-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000033
将中间体6-乙基-3-氨基吡啶-4-甲酸乙酯(100g,514.84mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1.00L)，在冰浴条件下加入氰基乙酸(52.55g,617.81mmol,1.2eq)，分批加入EDCI(148.03g,772.26mmol,1.5eq)，25℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。向反应液中加入H 2O(1.00L)，分液，有机相用H 2O(2×500mL)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经甲基叔丁基醚(300mL)打浆得到产品(128g,收率:95.15％)。
步骤1b：6-乙基-3-(氰基乙酰胺基)吡啶-4-甲酸乙酯的合成
将中间体6-乙基-3-氨基吡啶-4-甲酸乙酯(500g,2.57mol,1.0eq)溶于二氯甲烷(6.00L)，在冰浴条件下加入氰基乙酸(262.76g,3.09mol,1.2eq)，分批加入EDCI(740.23g,3.86mol,1.5eq),25℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。向反应液中加入H 2O(5.00L)，分液，水相用DCM(2×500mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至1.0L，滴加至5.0L正庚烷中，大量固体析出，抽滤收集固体，50℃下烘干得到产品(658g,收率:98％)。
步骤2a：3-氰基-6-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-4-醇钾的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000034
将甲醇钾(2.95g,42.10mmol,1.1eq)分散到正庚烷(200mL)中，然后将体 系内温升到80度，接着将中间体6-乙基-3-(氰基乙酰胺基)吡啶-4-甲酸乙酯(10g,38.27mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，滴加到上述加热体系中去，加完80℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。关闭加热，让反应体系自然降温至室温，抽滤，滤饼干燥得到粗产品(10.4g,收率:107.29％)。
步骤2b：3-氰基-6-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-4-醇钠的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000035
将乙醇钠(2.86g,42.10mmol,1.1eq)分散到正庚烷(200mL)中，然后将体系内温升到80度，接着将中间体6-乙基-3-(氰基乙酰胺基)吡啶-4-甲酸乙酯(10g,38.27mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，滴加到上述加热体系中去，加完80℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。关闭加热，让反应体系自然降温至室温，抽滤，滤饼干燥得到粗产品(10.3g,收率:113.43％)。
步骤3a：6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000036
将中间体3-氰基-6-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-4-醇钾(5g,19.74mmol,1.0eq)溶于乙腈(50mL)，室温下加入三氯氧磷(4.54g,29.61mmol,1.5eq)，100℃反应8小时。将反应液降温，浓缩，加H 2O(50mL)，用10％氢氧化钠调pH值至6左右，有大量黄色固体析出，抽滤，烘干得粗品3.87g(收率：83.95％)。
步骤3b：6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000037
将中间体3-氰基-6-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-4-醇钾(5g,19.74mmol,1.0eq)溶于乙腈(50mL)，室温下加入三氯氧磷(3.63g,23.69mmol,1.2eq)，100℃反应8小时。将反应液降温，浓缩，加H 2O(50mL)，用10％氢氧化钠调pH值至6左右，有大量黄色固体析出，抽滤，烘干得粗品3.47g(收率：75.27％)。
步骤3c：6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000038
将中间体3-氰基-6-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-4-醇钾(10g,39.5mmol,1.0eq)溶于乙腈(100mL)，室温下分批次加入三氯氧磷(13.93g,90.85mmol,2.3eq)，100℃反应8小时。将反应液降温，浓缩，加H 2O(500mL)，用10％氢氧化钠调pH值至6左右，有大量黄色固体析出，抽滤，烘干得粗品7.18g(收率：77.87％)。
步骤3d：6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000039
将中间体3-氰基-6-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-4-醇钠(5g,21.08mmol,1.0eq)溶于乙腈(50mL)，室温下加入三氯氧磷(4.85g,31.62mmol,1.5eq)，100℃反应8小时。将反应液降温，浓缩，加H 2O(50mL)，用10％氢氧化钠调pH值至6左右，有大量黄色固体析出，抽滤，烘干得粗品3.72g(收率：75.46％)。
步骤3e：6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000040
将中间体3-氰基-6-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-4-醇钾(120g,473.7mmol,1.0eq)溶于乙腈(1200mL)，室温下分批次加入三氯氧磷(73.36g,478.48mmol,1.01eq)，100℃反应8小时。将反应液降温，浓缩，加H 2O(1200mL)，用10％氢氧化钠调pH值至6左右，有大量黄色固体析出，抽滤，烘干得粗品；粗品加入2350mL四氢呋喃(THF)，加入活性炭，升温回流过滤，滤液用乙酸异丙酯进行代蒸除去THF，冷却至室温后有大量固体析出，收集固体，烘干，得80.45g黄色固体(收率：72.7％)。
步骤4a：6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000041
将中间体6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(91g,390.3 mmol,1.0eq)和4-甲基-4-甲氧基哌啶盐酸盐(70.89g,429.43mmol,1.1eq)溶于乙醇(1365mL)中，加入DIPEA(151.36g,1171.17mmol,3.0eq)，80℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。减压蒸除约75％的乙醇，加入水(2L)，25℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙醇(4L)回流溶解完全，抽滤，滤液浓缩至约1L，降温到10℃左右，抽滤，滤饼烘干得到产品(69g,收率:54.15％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.90(s,1H),8.58(s,1H),7.40(s,1H),3.59-3.61(m,4H),3.19(s,3H),2.78-2.84(m,2H),1.89-1.93(m,2H),1.77-1.82(m,2H),1.22-1.26(m,6H).
分子式:C 18H 22N 4O 2分子量:326.40LC-MS(Pos，m/z)＝327.59[M+H] +.
步骤4b：6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022084704-appb-000042
将中间体6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(15g,64.2mmol,1.0eq)和4-甲基-4-甲氧基哌啶盐酸盐(11.7g,70.62mmol,1.1eq)溶于乙醇(150mL)中，加入三乙胺(14.29g,141.23mmol,2.2eq)，80℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。减压蒸除约75％的乙醇，加入水(300mL)，25℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用乙醇(600mL)回流溶解完全，加入活性炭(2g)，回流0.5h。抽滤，滤液浓缩至约400mL，降温到室温，抽滤，滤饼烘干得到产品(17.10g,收率:81.6％)。
实施例2
在步骤1中，EDCI被替换为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、或二环己基碳二亚胺，和二氯甲烷被替换为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或四氢呋喃，可以获得6-乙基-3-(氰基乙酰胺基)吡啶-4-甲酸乙酯。
在步骤2a中，甲醇钾被替换为乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、或叔丁醇钾，和四氢呋喃被替换为乙醇、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺，可以获得相应的产物。
在步骤2b中，乙醇钠被替换为甲醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、或叔丁醇钾，和四氢呋喃被替换为乙醇、2-甲基四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺，可以获得相应的产物。
在步骤3a、3b、3c和3d中，乙腈被替换为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、或1,2-二氯乙烷；和三氯氧磷被替换为氯化亚砜、磺酰氯、三氯化膦、五氯化膦、三溴化磷、三溴氧磷、三光气、或草酰氯，可以获得6-乙基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈。
在步骤4a中，N,N-二异丙基乙胺被替换为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或叔丁醇钾，和乙醇被替换为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺，可以获得6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈。
在步骤4b中，三乙胺被替换为N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或叔丁醇钾，和乙醇被替换为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺，可以获得6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈。
本发明的新的制备方法，具有以下优点：
(1)与现有技术相比于，在维持相同或甚至更高收率的基础上，本发明能够显著降低卤代试剂如三氯氧磷的投料量。即在获得相同或甚至更高数量的目标产物的情况下，能够使用更少量的卤代试剂如三氯氧磷。从而减少了生产成本，且三废的产生量也明显降低。
(2)在大规模工厂生产中，大量使用某些卤代试剂如三氯氧磷会造成在后处理过程的淬灭中瞬时产生巨大热量，处理不当有爆炸风险。本发明明显降低了这样的卤代试剂如三氯氧磷的投料量，从而相应降低了后处理过程中热能的产生，后处理系统的安全性得以提高，更适合大规模工厂生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (14)

  1. 式(I)化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下步骤制备：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100001
    步骤(C')：于有机溶剂中，(I-4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I-5)：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100002
    步骤(D')：于有机溶剂中，(I-5)与(I-6)和碱发生亲核取代反应得(I)：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100003
    其中，X为卤素原子；M为碱金属离子；
    X 1为CH，X 2为N，X 3为CR 3，X 4为CH；
    R 3选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环 丁烷基和哌嗪基，
    a)其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、氨基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代，
    b)其中所述环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基和C 1-4烷羰氧基的基团取代；
    优选地，R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基和氨基羰基，
    a)其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代，
    b)其中所述吗啉基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基和(C 1-4烷基) 2氨基的基团取代；
    更优选地，R 3选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基和氨基羰基，
    其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
    L为键；
    环A为4-7元单杂环基或7-12元螺杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自N，7-12元螺杂环基的杂原子选自O、N中的一种或两种的组合，且7-12元螺杂环基至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接；
    优选地，环A为4-7元单杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自N，环A通过N原子与L相连接；
    更优选地，环A选自
    Figure PCTCN2022084704-appb-100004
    特别更优选地，环A为
    Figure PCTCN2022084704-appb-100005
    每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
    优选地，每个R 1分别独立地选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
    m为0、1或2；
    R 2选自氢。
  2. 权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(C')中，所述的卤代试剂是三氯氧磷、氯化亚砜、磺酰氯、三氯化膦、五氯化膦、三溴化磷、三溴氧磷、三光气、草酰氯中的一种或几种；优选地，所述的卤代试剂为三氯氧磷；和/或
    在步骤(C')中，(I-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-5)；例如1:(1-3)，优选地1:(1.2-2.3)，更优选地约1:1.5；和/或
    在步骤(D')中，所述的碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；优选地，所述的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；和/或
    在步骤(D')中，(I-5)、(I-6)和碱的摩尔比为1:(0.5-2):(1-3)。
  3. 权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(C')中，所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；优选为乙腈；和/或
    在步骤(D')中，所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；优选为乙醇；和/或
    在步骤(C')中，有机溶剂的用量为式(I'-4)的2-20倍体积，优选4-10倍体积；和/或
    在步骤(D')中，有机溶剂的用量为式(I'-5)的2-20倍体积，优选10-20倍体积。
  4. 式(I')化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下步骤制备：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100006
    步骤(C)：于有机溶剂中，(I'-4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I'-5)：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100007
    步骤(D)：于有机溶剂中，(I'-5)与(I'-6)和碱发生亲核取代反应得(I')：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100008
    其中，R 1为C 1-6烷基；
    X为卤素原子；
    M为碱金属离子。
  5. 权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(C)中，所述的卤代试剂是三氯氧磷、氯化亚砜、磺酰氯、三氯化膦、五氯化膦、三溴化磷、三溴氧磷、三光气、草酰氯中的一种或几种；优选地，所述的卤代试剂为三氯氧磷；和/或
    在步骤(C)中，(I'-4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1-5)；例如1:(1-3)，优选地1:(1.2-2.3)，更优选地约1:1.5；和/或
    在步骤(D)中，所述的碱是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；优选地，所述的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；和/或
    在步骤(D)中，(I'-5)、(I'-6)和碱的摩尔比为1:(0.5-2):(1-3)。
  6. 权利要求4-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(C)中，所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；优选为乙腈；和/或
    在步骤(D)中，所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；优选为乙醇；和/或
    在步骤(C)中，有机溶剂的用量为式(I'-4)的2-20倍体积，优选4-10倍体积；和/或
    在步骤(D)中，有机溶剂的用量为式(I'-5)的2-20倍体积，优选10-20倍体积。
  7. 权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(B)，
    于有机溶剂中，(I'-3)与碱发生缩合反应得到(I'-4)：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100009
    R 1为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
    R 2为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
    M为K +、Na +、Li +、Cs +，优选K +、Na +。
  8. 权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(B)中，所述的碱是氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾中的一种或几种；优选地，所述的碱是甲醇钾和乙醇钠中的一种或几种；和/或
    在步骤(B)中，(I'-3)和碱的摩尔比为1:(1-5)。
  9. 权利要求7-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(B)中，所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；优选为四氢呋喃；和/或
    在步骤(B)中，所述的有机溶剂的用量为式(I'-3)的2-20倍体积，优选3-12倍体积。
  10. 权利要求7-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(A)，
    于有机溶剂中，式(I'-1)、(I'-2)和偶联试剂发生缩合反应得到(I'-3)：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100010
    R 1为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
    R 2为C 1-6烷基；优选甲基、乙基。
  11. 权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(A)中，所述的偶联试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺中的一种或几种；优选地，所述的偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；和/或
    在步骤(A)中，(I'-1)、(I'-2)和偶联试剂的摩尔比为1:(0.5-2):(1-2)。
  12. 权利要求10-11中任一项所述的制备方法，其特征在于，
    在步骤(A)中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种或几种；优选为二氯甲烷；和/或
    在步骤(A)中，所述的有机溶剂的用量为式(I'-1)的2-20倍体积，优选5-12倍体积。
  13. 式(I')化合物的制备中间体，其特征在于，具有以下结构式：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100011
    R 1为C 1-6烷基；优选甲基、乙基；
    M为K +、Na +、Li +、Cs +。
  14. 如权利要求13所述的制备中间体，其特征在于，其结构如下：
    Figure PCTCN2022084704-appb-100012
PCT/CN2022/084704 2021-04-01 2022-04-01 磷酸二酯酶抑制剂的制备方法 WO2022206936A1 (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023560783A JP2024515043A (ja) 2021-04-01 2022-04-01 ホスホジエステラーゼ阻害剤の製造方法
AU2022251588A AU2022251588A1 (en) 2021-04-01 2022-04-01 Method for preparing phosphodiesterase inhibitor
CA3215731A CA3215731A1 (en) 2021-04-01 2022-04-01 Method for preparing phosphodiesterase inhibitor
KR1020237034518A KR20230165253A (ko) 2021-04-01 2022-04-01 포스포디에스테라아제 억제제의 제조 방법
EP22779116.7A EP4317159A1 (en) 2021-04-01 2022-04-01 Method for preparing phosphodiesterase inhibitor

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110356848.8 2021-04-01
CN202110356848 2021-04-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022206936A1 true WO2022206936A1 (zh) 2022-10-06

Family

ID=83458083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/084704 WO2022206936A1 (zh) 2021-04-01 2022-04-01 磷酸二酯酶抑制剂的制备方法

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4317159A1 (zh)
JP (1) JP2024515043A (zh)
KR (1) KR20230165253A (zh)
CN (1) CN115197211A (zh)
AU (1) AU2022251588A1 (zh)
CA (1) CA3215731A1 (zh)
TW (1) TW202304431A (zh)
WO (1) WO2022206936A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009093032A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives
WO2019062733A1 (zh) 2017-09-28 2019-04-04 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9 抑制剂及其用途
CN111410659A (zh) * 2019-01-08 2020-07-14 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9抑制剂及其用途
WO2020151636A1 (zh) * 2019-01-23 2020-07-30 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9抑制剂及其用途
WO2020182076A1 (zh) 2019-03-08 2020-09-17 南京药捷安康生物科技有限公司 磷酸二酯酶抑制剂的用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009093032A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives
WO2019062733A1 (zh) 2017-09-28 2019-04-04 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9 抑制剂及其用途
CN111410659A (zh) * 2019-01-08 2020-07-14 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9抑制剂及其用途
WO2020151636A1 (zh) * 2019-01-23 2020-07-30 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9抑制剂及其用途
WO2020182076A1 (zh) 2019-03-08 2020-09-17 南京药捷安康生物科技有限公司 磷酸二酯酶抑制剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022251588A1 (en) 2023-10-19
JP2024515043A (ja) 2024-04-04
KR20230165253A (ko) 2023-12-05
TW202304431A (zh) 2023-02-01
EP4317159A1 (en) 2024-02-07
CA3215731A1 (en) 2022-10-06
CN115197211A (zh) 2022-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5632829B2 (ja) ピロンおよびピリドン誘導体の製造方法
CN107849037B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物
JP5697163B2 (ja) 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
WO2016082604A1 (zh) 帕博西尼的制备方法
KR20100108337A (ko) 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
CN110041333B (zh) 溴结构域抑制剂化合物及其用途
WO2014108919A2 (en) NOVEL INTERMEDIATE AND POLYMORPHS OF 1-(4-METHOXYPHENYL)-7-OXO-6-[4-(2-OXOPIPERIDIN-1-YL)PHENYL]-4,5,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[3,4-c] PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND PROCESS THEREOF
US8071767B2 (en) Process for preparation of 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one hydrochloride
WO2014135096A1 (zh) Ivacaftor 的制备方法及其中间体
CA3070069C (en) Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
JP2009527515A (ja) 新規のピリジン−３−アミン誘導体
Parmar et al. Substituted quinazolinone hydrazides as possible antituberculous agents
WO2017088755A1 (en) Aminopyrimidine heterocyclic compound with adenosine receptor antagonistic activity
CN104311485B (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
WO2022206936A1 (zh) 磷酸二酯酶抑制剂的制备方法
JP2008532980A (ja) アミド置換された６−フェニルフェナントリジン
CN103992325B (zh) 一种N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物的合成方法
JP2008528556A (ja) 新規の６−ピリジルフェナントリジン
JP2010254692A (ja) パリペリドンの精製方法
CN112088003A (zh) 制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺
CN104761558B (zh) 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法
CN114144401A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的新型喹唑啉化合物
JP6427695B2 (ja) １，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの塩形態、結晶形態及びその調製方法と中間体
WO2019076316A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22779116

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 804165

Country of ref document: NZ

Ref document number: AU2022251588

Country of ref document: AU

Ref document number: 2022251588

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3215731

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023560783

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20237034518

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022251588

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20220401

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023127849

Country of ref document: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022779116

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022779116

Country of ref document: EP

Effective date: 20231102