WO2019062733A1 - Pde9 抑制剂及其用途 - Google Patents

Pde9 抑制剂及其用途 Download PDF

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WO2019062733A1
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alkoxy
amino
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吴永谦
李琳
杨小菊
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南京药捷安康生物科技有限公司
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medical technology, and relates to a phosphodiesterase 9 inhibitor represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof and use thereof.
  • PDEs Phosphodiesterases
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE9A is an important member of the PDE family, which is widely expressed in the testis, brain, small intestine, skeletal muscle, heart, lung, thymus and pancreas.
  • cAMP and cGMP are important second messengers that play a central role in cell signaling; they primarily activate protein kinases: activated by cAMP, called protein kinase A (PKA), activated by cGMP It is called protein kinase G (PKG).
  • PKA protein kinase A
  • PKG protein kinase G
  • Activated PKA and PKG can phosphorylate many cellular effector proteins, such as ion channels, G-protein coupled receptors, structural proteins, and conductive factors.
  • cAMP and cGMP may control most of the physiological processes in many organs in this way.
  • cAMP and cGMP can also act directly on the effector protein, thereby playing the same role as described above.
  • Phosphodiesterases hydrolyze cyclic monophosphates cAMP and cGMP, which are converted to inactivated monophosphates AMP and GMP.
  • Human PDE9 was first cloned and sequenced in 1998 and is the most selective PDE reported to date for cGMP.
  • the binding constant (Km) of PDE9 to cGMP is 170 nM, and the binding constant value for cAMP is as high as 230,000 nM, and the selectivity is more than 1000 times.
  • Km binding constant
  • PDE9 does not have a binding region of cGMP, the catalytic activity of PDE9 is not enhanced by cGMP, so PDE9 inhibitors may increase the baseline cGMP concentration.
  • PDE9 inhibitors There are currently no PDE9 inhibitors on the market, only some inhibitors that are in clinical development, such as Pfizer's PF-04447943 and BI's BI-409306, two types of PDE9 inhibitors. Currently, two compounds are in Phase I and II. Clinical phase.
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CR 3 or N, and X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are not CR 3 at the same time;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino at each occurrence.
  • the substituent of the above-mentioned 4-6 membered heterocyclic group optionally substituted by a substituent, optionally substituted with a substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, a halogen group, and a C 1-6 alkane group. And C 1-6 alkoxy;
  • L is a bond, -NH-(CH 2 )t-, and t is 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, wherein the 3-12 membered heterocyclic group is hetero
  • the atom is selected from one of O, S, N or any combination thereof, and the S atom may be optionally oxidized to S(O) or S(O) 2 , and the hetero atom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from One of O, S, N or any combination thereof;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylsulfonyl a C 1-6 alkylthio group, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group and a 5-10 membered heteroaryl group, wherein said C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy , C 2-8 alkeny
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halo C 1-6 alkyl.
  • X 2 is N
  • X 1 , X 3 , and X 4 are each independently CR 3 .
  • X 4 is N, and X 1 , X 2 , and X 3 are each independently CR 3 .
  • Some embodiments of the invention relate to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer thereof,
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CR 3 or N, and X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are not CR 3 at the same time;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino at each occurrence.
  • L is a bond, -NH-(CH 2 )t-, and t is 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, and the hetero atom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof.
  • the S atom may be optionally oxidized to S(O) or S(O) 2
  • the hetero atom of the 5-10 membered heteroaryl group is selected from one of O, S, N or any combination thereof;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic. , aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein said C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, aryl, 5 -10 membered heteroaryl is unsubstituted or optionally selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, aryl, 5 -10-membered heteroaryl group substitution;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • X 2 is N
  • X 1 , X 3 , and X 4 are each independently CR 3 .
  • X 4 is N, and X 1 , X 2 , and X 3 are each independently CR 3 .
  • Some embodiments of the present invention are directed to a compound of the formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CR 3 or N, and X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are not CR 3 at the same time;
  • L is a bond, -NH-(CH 2 )t-, and t is 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino at each occurrence.
  • C 1-6 alkyl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1- 6 alkyl) 2 amino, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylsulfonylamino, C 1-6 alkylcarbonyloxy and unsubstituted or Substituted by a C 1-6 alkyl substituted 4-6 membered heterocyclyl group;
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, and a hetero atom of the 3-12 membered heterocyclic group.
  • the S atom may be optionally oxidized to S(O) or S(O) 2
  • the hetero atom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from O One of S, N, or any combination thereof;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylsulfonyl a C 1-6 alkylthio group, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group and a 5-10 membered heteroaryl group, wherein said C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy , C 2-8 alkeny
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halo C 1-6 alkyl.
  • X 2 is N
  • X 1 , X 3 , and X 4 are each independently CR 3 .
  • X 4 is N, and X 1 , X 2 , and X 3 are each independently CR 3 .
  • Some embodiments of the present invention relate to a compound of the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof,
  • X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CR 3 or N, and X 2 , X 3 , and X 4 are not CR 3 at the same time;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino at each occurrence.
  • C 1-6 alkyl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1- 6 alkyl) 2 amino, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylsulfonylamino, C 1-6 alkylcarbonyloxy and unsubstituted or Substituted by a C 1-6 alkyl substituted 4-6 membered heterocyclyl group;
  • L is a bond, -NH-(CH 2 )t-, and t is 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, and a hetero atom of the 3-12 membered heterocyclic group.
  • the S atom may be optionally oxidized to S(O) or S(O) 2
  • the hetero atom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from O One of S, N, or any combination thereof;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylsulfonyl a C 1-6 alkylthio group, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group and a 5-10 membered heteroaryl group, wherein said C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy , C 2-8 alkeny
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halo C 1-6 alkyl.
  • X 2 is N
  • X 3 and X 4 are each independently CR 3 .
  • X 4 is N, and X 2 and X 3 are each independently CR 3 .
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CR 3 or N, and X 2 , X 3 , and X 4 are not CR 3 at the same time;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, carboxyl, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6) at each occurrence.
  • Ring A is a 3-12 membered heterocyclic group, the hetero atom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof, and the S atom may be optionally oxidized to S (O). ) or S(O) 2 ;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and 5-6 membered heteroaryl, wherein said C 1-6 alkyl a C 1-6 alkoxy group and a 5-6 membered heteroaryl group are unsubstituted or substituted by a hydroxy group;
  • n 0, 1, 2;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • X 2 is N
  • X 3 and X 4 are each independently CR 3 .
  • X 4 is N, and X 2 and X 3 are each independently CR 3 .
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 is N
  • X 3 and X 4 are each independently selected from CR 3 or N.
  • X 3 and X 4 are each independently CR 3 ;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, amino, cyano, halogen, carboxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, (C 1-4) at each occurrence.
  • Ring A is a 4-12 membered heterocyclic group, and the hetero atom of the 4-12 membered heterocyclic group is selected from one or a combination of two of O, S, N, and contains at least one N, and ring A is passed through N.
  • the atom is connected to the L phase, and the S atom may be optionally oxidized to S(O) 2 ;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl, and triazolyl, wherein said C 1 -4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted by hydroxy;
  • n 0, 1, or 2.
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 is N
  • X 3 is CR 3
  • X 4 is independently selected from CR 3 or N, respectively, preferably X 4 is selected from CR 3 ;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, amino, cyano, halogen, carboxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, (C 1-4) at each occurrence.
  • Ring A is a 4-12 membered heterocyclic group, and the hetero atom of the 4-12 membered heterocyclic group is selected from one or a combination of two of O, S, N, and contains at least one N, and ring A is passed through N.
  • the atom is connected to the L phase, and the S atom may be optionally oxidized to S(O) 2 ;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl, and triazolyl, wherein said C 1 -4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted by hydroxy;
  • n 0, 1, or 2.
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 is N
  • X 3 is CR 3
  • X 4 is selected from CR 3 or N, preferably X 4 is selected from CR 3 ;
  • Ring A is a 4-7 membered monoheterocyclic group, and the hetero atom of the 4-7 membered monoheterocyclic group is selected from one or a combination of two of O, S, N, and contains at least one N, ring A
  • the S atom may be optionally oxidized to S(O) 2 ;
  • Ring A is a 4-7 membered nitrogen-containing saturated monoheterocyclic group, further preferably:
  • R 3 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, morpholinyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1 at each occurrence.
  • a 4 -alkylaminocarbonyl group, (C 1-4 alkyl) 2 aminocarbonyl group and an aminocarbonyl group wherein the C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group, morpholinyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, (C 1-4 alkyl) 2 aminocarbonyl and aminocarbonyl are unsubstituted or optionally one to more independently selected from hydroxy, C 1-4 alkoxy a group, a cyclopropyl group, an amino group, a C 1-4 alkylamino group, a (C 1-4 alkyl) 2 amino group, a 4-6 membered heterocyclic group which is unsub
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl, and triazolyl, wherein said C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted by hydroxy;
  • n 0, 1, or 2.
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 is N, and X 3 and X 4 are each independently CR 3 ;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkane at each occurrence. a carbonyl group and an aminocarbonyl group, wherein the C 1-4 alkyl group, the C 1-4 alkoxy group, the C 2-6 alkenyl group, the C 1-4 alkylcarbonyl group, the C 1-4 alkylaminocarbonyl group, and the aminocarbonyl group are unsubstituted Or optionally substituted by one or more groups independently selected from hydroxy, C 1-4 alkoxy, cyclopropyl, and 4-6 membered heterocyclyl unsubstituted or optionally substituted by C 1-6 alkyl ;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 alkyl, and C 1-4 alkoxy;
  • n 0, 1, or 2.
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 is N, and X 3 and X 4 are each independently CR 3 ;
  • R 3 at each occurrence, is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl and morpholinyl, wherein the C 1-4 alkyl group is unsubstituted or substituted with one or more hydroxyl groups;
  • Each R 1 is independently selected from pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl.
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 is N, X 3 and X 4 are each independently CR 3 or N, preferably X 3 and X 4 are each independently CR 3 ;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, amino, cyano, halogen, carboxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 2-6 alkynyl at each occurrence. , C 1-4 alkylaminocarbonyl, (C 1-4 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylamino, (C 1 -4 alkyl) 2 amino, azetidinyl, morpholinyl, piperazinyl, C 2-6 alkenyl and cyclopropyl, said C 1-4 alkyl, C 1-4 alkane Oxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkylcarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-4 alkylthio, C 1-4 Alkylsulfonyl, C 1-4 alkylamin
  • Ring A is a 7-12 membered spiroheterocyclyl group, the hetero atom of the spiroheterocyclyl group being selected from one or a combination of two of O, S, N, and containing at least one N, ring A through the N atom
  • the L phase is bonded, and the S atom may be optionally oxidized to S(O) 2 ; preferably, the 7-12 membered spiroheterocyclyl is 7-12 membered nitrogen-containing saturated spiroheterocyclyl; more preferably, 7-12 member
  • the nitrogen-containing saturated spiroheterocyclyl group is selected from the group consisting of:
  • ring A is selected from
  • ring A is selected from
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 , X 3 , X 4 are each independently CR 3 or N;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, cyano, amino, halogen, carboxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkylcarbonyl at each occurrence. , C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkyl Sulfonyl, cyclopropyl, azetidinyl, morpholinyl, piperazinyl, wherein said C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 1- 4 -alkylcarbonyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkylamino, (C 1-4 alkyl) 2 amino, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylthio, C 1- 4 -alkylsulfonyl, cyclopropyl
  • Ring A is selected from
  • X 2 is N
  • X 3 and X 4 are each independently CR 3 .
  • X 4 is N, and X 2 and X 3 are each independently CR 3 .
  • Some embodiments of the present invention are directed to a compound of formula (I), (II), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer thereof,
  • X 2 , X 3 , X 4 are each independently selected from CR 3 or N;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, amino, cyano, halogen, carboxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, (C 1-4) at each occurrence.
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl, wherein said C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, pyrazolyl, thiazolyl and triazolyl are unsubstituted or substituted by hydroxy;
  • n 0, 1 or 2;
  • Ring A is selected from the group consisting of:
  • ring A is selected from
  • X 2 is N
  • X 3 and X 4 are each independently CR 3 .
  • X 4 is N, and X 2 and X 3 are each independently CR 3 .
  • Some embodiments of the present invention are directed to a compound of formula (I), (II), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer thereof,
  • X 2 is N, and X 3 and X 4 are each independently selected from CR 3 or N;
  • L is -NH-(CH 2 )t- or a bond, and t is 0, 1 or 2;
  • Ring A is a phenyl group
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, carboxyl, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6) at each occurrence.
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy, said C 1-6 alkyl, C a 1-6 alkoxy group is unsubstituted or optionally substituted with a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, a halogen, a C 1-6 alkyl group, and a C 1-6 alkoxy group;
  • R 2 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, or 2.
  • Some embodiments of the invention relate to compounds of formula (I), (II), or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof,
  • X 2 is N, and X 3 and X 4 are each independently selected from CR 3 or N;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, carboxyl, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6) at each occurrence.
  • Ring A is a 5-10 membered heteroaryl group, and the hetero atom of the 5-10 membered heteroaryl group is selected from one of O, S, N or any combination thereof;
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl.
  • the C 1-6 alkyl group, the C 1-6 alkoxy group, the phenyl group and the 5-6 membered heteroaryl group substituted with a substituent are unsubstituted or optionally selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a cyano group, and a nitrate Substituted by a group of a halogen, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group;
  • n 0, 1, 2;
  • R 2 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Ring A is a 9-10 membered heteroaryl group.
  • Ring A is a 9-10 membered nitrogen-containing heteroaryl group.
  • ring A is selected from
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, and one or more second therapeutically active agents.
  • the composition may be a "therapeutically effective amount" of the compound of the above formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof,
  • one or more second therapeutically active agents for example, sequential administration, simultaneous administration, or administration of a compound provided by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, stereoisomer and
  • the therapeutically active agent is administered as a compound preparation.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation comprising the compound of the above formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.
  • the pharmaceutical formulation may comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical carrier of the present invention may be one or more solid or liquid filler or gel materials suitable for human use.
  • the pharmaceutically acceptable carrier preferably has sufficient purity and sufficiently low toxicity, and is compatible with the compound provided by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, and does not significantly reduce its pharmacological effect.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be a filler, a binder, a disintegrant, a lubricant, an aqueous solvent or a non-aqueous solvent, and the like.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be formulated into any pharmaceutically acceptable dosage form, and administered to any patient in need of such treatment by any suitable administration means, for example, by oral, parenteral, rectal or pulmonary administration. Or subject.
  • oral administration it can be formulated into tablets, capsules, pills, granules and the like.
  • parenteral administration it can be prepared as an injection solution, a sterile powder for injection, or the like.
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, the aforementioned pharmaceutical preparation or the aforementioned pharmaceutical composition in preparation for treatment or prevention by PDE9
  • a drug for a related disease in particular, the PDE9-mediated related disease is cognitive impairment caused by a central nervous system disorder; more specifically, the cognitive impairment includes: perception, attention, Memory and learning impairment; including but not limited to Alzheimer's disease, schizophrenia, age-related memory loss, vascular dementia, craniocerebral trauma, stroke, dementia after stroke, post-traumatic dementia, general attention impairment, children Attention deficit with learning and memory problems, Alzheimer's disease, Lewy body dementia, frontal degeneration, dementia of cortical basal ganglia, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, library Jia's dementia, HIV dementia, schizophrenia, Korsakov's mental illness or with depression or bipolar disorder.
  • the present invention also provides the use of the compound of the above formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, the aforementioned pharmaceutical preparation or the aforementioned pharmaceutical composition for treating or preventing a disease. .
  • the present invention also provides a compound represented by the above formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer, the aforementioned pharmaceutical preparation or the aforementioned pharmaceutical composition for mediated or prevented by PDE9 Use in a related disease; specifically, the PDE9-mediated related disease is cognitive impairment caused by a central nervous system disorder; more specifically, the cognitive impairment includes: perception, attention, memory, and learning Damage; including but not limited to Alzheimer's disease, schizophrenia, age-related memory loss, vascular dementia, craniocerebral trauma, stroke, dementia after stroke, post-traumatic dementia, general attention impairment, child attention impairment Learning and memory problems, Alzheimer's disease, Lewy body dementia, frontal degeneration, dementia of cortical basal ganglia, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, CJD dementia , HIV dementia, schizophrenia, Korsakov psychosis or with depression or bipolar disorder
  • the present invention also provides a method for treating or preventing a disease, which comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of the above formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer, the aforementioned pharmaceutical preparation or the aforementioned pharmaceutical composition;
  • the disease is a PDE9-mediated related disease; in particular, the PDE9-mediated related disease is cognitive damage caused by a central nervous system disorder; More specifically, the cognitive impairment includes: perception, attention, memory, and learning impairment; including but not limited to Alzheimer's disease, schizophrenia, age-related memory loss, vascular dementia, craniocerebral trauma, stroke, Dementia after trauma, post-traumatic dementia, general attention impairment, attention deficit in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy body, degenerative frontal dementia, degenerative cortical basal ganglia, muscular atrophy Lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, CJD
  • halogen as used in the present invention means fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like, preferably fluorine or chlorine.
  • halo means that any of the hydrogen atoms in the substituent may be substituted by one or more of the same or different halogen atoms.
  • Halogen is as defined above.
  • C 1-6 alkyl group as used in the present invention means a straight or branched alkyl group derived from a hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms and removed by a hydrogen atom, such as a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, iso-hexyl Base, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-eth
  • C 2-8 alkenyl group as used in the present invention means an olefin moiety having 2 to 8 carbon atoms containing a carbon-carbon double bond, and a linear or branched or cyclic alkene group derived from a hydrogen atom, such as a vinyl group. , 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 1,4-hexadienyl.
  • C 2-8 alkynyl group as used in the present invention means an alkyne moiety having 2 to 8 carbon atoms containing a carbon-carbon oxime bond, and a straight or branched alkyne group derived by removing one hydrogen atom, such as ethynyl group, C. Alkynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, and the like.
  • C 1-6 alkoxy refers to the present invention as hereinbefore defined "C 1-6 alkyl” group linked to the parent molecule through an oxygen atom, i.e., "C 1-6 alkyl -O- "Groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, neopentyloxy and n-hexyloxy.
  • the "C 1-4 alkoxy group” refers to the above-mentioned example having 1 to 4 carbon atoms, that is, a "C 1-4 alkyl-O-" group.
  • C 1-6 alkylamino group means C 1-6 alkyl-NH-, (C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl)N- , C 1-6 alkyl-C(O)-NH-, C 1-6 alkyl-S(O) 2 -NH 2 -, C 1-6 alkyl-NH-C(O)-, (C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl)NC(O)-, C 1-6 alkyl-OC(O)-, C 1-6 alkyl-
  • the "fused ring” as used in the present invention means a polycyclic ring structure formed by joining two, two or more cyclic structures in a snail, a snail, or a bridge.
  • the parallel ring refers to a fused ring structure formed by two or more ring structures sharing two adjacent ring atoms with each other (ie, sharing one bond).
  • the bridged ring refers to a fused ring structure formed by two or more ring-shaped structures sharing two non-adjacent ring atoms with each other.
  • the spiro ring refers to a fused ring structure formed by two or more ring structures sharing one ring atom with each other.
  • the "3-12 membered cycloalkenyl group" of the present invention includes, in the case where it is not particularly specified, all monocyclic rings, fused rings (including fused in the form of a snail, a snail, or a bridge) which may be formed, for example, 3-8-membered monocyclic olefin, 7-11-membered spirocycloolefin, 7-11-membered cycloalkenene, 6-11-membered bridged cycloolefin, and the like.
  • the cycloalkyl group of the present invention includes all monocyclic, fused rings (including fused in the form of a snail, a snail, a bridge) which may be formed; for example, a "3-12 membered cycloalkyl group", which may be a single ring, Bicyclic, or polycyclic cycloalkyl systems (also known as fused ring systems).
  • the monocyclic system is a cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • 3-8 membered cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl, cyclohexane, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • the fused ring cycloalkyl group includes a cyclocycloalkyl group, a bridged cycloalkyl group, a spirocycloalkyl group.
  • the cyclocycloalkyl group may be a 6-11 membered cyclocycloalkyl group, a 7-10 membered cyclocycloalkyl group, and representative examples thereof include, but are not limited to, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2.2.1 Heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] decane, bicyclo [3.3.1] decane and bicyclo [4.2.1] decane.
  • the spiro group may be a 7-12 membered spiro group, a 7-11 membered spiro group, examples of which include, but are not limited to:
  • the bridged ring group may be a 6-11 membered bridged ring group and a 7-10 membered bridged ring group, and examples thereof include, but are not limited to:
  • heterocyclic group as used in the present invention means a non-aromatic cyclic group in which at least one ring carbon atom of 3-12 members is replaced by a hetero atom selected from O, S, N, preferably 1-3 impurities.
  • An atom, including both a carbon atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, can be substituted by oxo.
  • 3-12 membered heterocyclyl means a monocyclic heterocyclic ring, a bicyclic heterocyclic ring system or a polycyclic heterocyclic ring system (also known as a fused ring system), including saturated, partially saturated heterocyclic groups, but Does not include aromatic rings. Unless otherwise specified, all single rings, fused rings (including fused in the form of snails, snails, bridges), saturated, partially saturated, which may be formed, are included.
  • the monoheterocyclic group may be a 3-8 membered heterocyclic group, a 3-8 membered saturated heterocyclic group, a 3-6 membered heterocyclic group, a 4-7 membered heterocyclic group, a 5-7 membered heterocyclic group, 5- A 6-membered heterocyclic group, a 5-6 membered oxygen-containing heterocyclic group, a 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group, a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group, a 5-6 membered saturated heterocyclic group or the like.
  • "3-8"-membered saturated heterocyclic group examples of which include, but are not limited to, aziridine, oxacyclopropane, thietyl, azetidinyl, oxetanyl, sulfur Heterocyclic butane, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,2-thiazole Alkyl, 1,3-thiazolidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydro-2H-thiopyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, 1,4-dioxine Alkyl, 1,4-oxathianyl; "3-8" member partially saturated heterocyclic group, examples of which include, but are not limited to, 4,5-dihydro
  • the fused heterocyclic ring includes a heterocyclic group, a spiroheterocyclic group, a bridged heterocyclic group, and may be saturated, partially saturated or unsaturated, but not aromatic.
  • the fused heterocyclic group is a monocyclic cycloalkyl group, a 5-6 membered monocyclic cycloalkenyl group, a 5-6 membered monocyclic heterocyclic group or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group fused to a benzene ring, 5-6 members.
  • a 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring of the group is a monocyclic cycloalkyl group, a 5-6 membered monocyclic cycloalkenyl group, a 5-6 membered monocyclic heterocyclic group or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group fused to a benzene ring, 5-6 members.
  • the heterocyclic group may be 6-12 members and a cyclic group, a 7-10 membered ring group, a 6-10 membered ring group, a 6-12 membered saturated ring group, and representative examples include, but are not limited to: 3-azabicyclo[3.1.0]hexane, 3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptyl, 3,8-diazabicyclo[4.2.0]octyl, 3, 7-diazabicyclo[4.2.0]octyl, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, octahydropyrrolo[3, 4-b][1,4]oxazinyl, octahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridyl, 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl, 2,3-dihydro Benzofuran
  • the spiroheterocyclyl group may be a 6-12 membered spiroheterocyclyl group, a 7-11 membered spiroheterocyclyl group, a 6-12 membered saturated spirocyclic group, and examples thereof include, but are not limited to:
  • the bridged heterocyclic group may be a 6-12 membered bridged heterocyclic group, a 7-11 membered bridged heterocyclic group, and a 6-12 membered saturated bridged ring group, and examples thereof include, but are not limited to:
  • aryl group as used in the present invention means a cyclic aromatic group having 6 to 14 carbon atoms, and includes phenyl, naphthalene, phenanthrene and the like.
  • heteroaryl groups of the present invention include all monocyclic, fused, all aromatic, partially aromatic forms that may be formed.
  • "5-10 membered heteroaryl” means an aromatic cyclic group in which at least one ring carbon atom is replaced by a hetero atom selected from O, S, N, preferably 1 to 3 hetero atoms, including carbon atoms.
  • the sulfur atom is oxo, for example, the carbon atom is replaced by C(O), and the sulfur atom is replaced by S(O) or S(O) 2 .
  • the heteroaryl group includes a monoheteroaryl group and a fused heteroaryl group, and the monoheteroaryl group may be a 5-7 membered heteroaryl group or a 5-6 membered heteroaryl group, unless otherwise specified, and examples thereof include, but are not limited to, Furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazole Base, thiadiazolyl, thienyl, triazolyl and triazinyl.
  • a fused heteroaryl group refers to a group formed by condensing a monocyclic heteroaryl ring to a phenyl group, a cycloalkenyl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, or a heterocyclic group
  • the fused heteroaryl group may be 8-12-membered heteroaryl, 9-10 membered heteroaryl, examples include, but are not limited to, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzooxadiazolyl, benzothiadipine Azyl, benzothiazolyl, porphyrin, 5,6-dihydroquinolin-2-yl, 5,6-dihydroisoquinolin-1-yl, furopyridinyl, oxazolyl, anthracene Base, isodecyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, fluorenyl, quinoly
  • the "pharmaceutically acceptable salt” as used in the present invention means a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt or a solvate thereof.
  • Such pharmaceutically acceptable salts include salts of the following acids: hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfurous acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid. Hydroiodic acid, alkanoic acid (such as acetic acid, HOOC-(CH 2 ) n-COOH (where n is 0 to 4)), and the like.
  • Salts of bases sodium salts, potassium salts, calcium salts, ammonium salts, and the like.
  • a variety of non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts are known to those skilled in the art.
  • the "stereoisomer" of the compound of the formula (I) of the present invention means that when an asymmetric carbon atom is present in the compound of the formula (I), an enantiomer is produced; when the compound has a carbon-carbon double bond or a cyclic structure, The cis-trans isomer is produced; when the compound is present in the ketone or oxime, a tautomer is produced, and all enantiomers, diastereomers, racemic isomers, Cis trans isomers, tautomers, geometric isomers, epimers, and mixtures thereof are included within the scope of the invention.
  • a “therapeutically effective amount” as used herein means an amount of the aforementioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, composition or pharmaceutical preparation thereof, which is at least capable of alleviating the symptoms of a patient's condition when administered to a patient.
  • the actual amount comprising a “therapeutically effective amount” will vary depending on a variety of circumstances including, but not limited to, the particular condition being treated, the severity of the condition, the physique and health of the patient, and the route of administration. Skilled medical practitioners can readily determine the appropriate amount using methods known in the medical arts.
  • DMF means dimethylformamide
  • CDI means N,N'-carbonyldiimidazole
  • DIPEA means N,N-diisopropylethylamine
  • EA Means ethyl acetate
  • PE means petroleum ether
  • DIBAL-H means diisobutylaluminum hydride
  • THF means tetrahydrofuran
  • DCM means dichloromethane
  • TBAF means four Butyl ammonium fluoride
  • DMAP means 4-dimethylaminopyridine
  • HATU means 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea Hexafluorophosphate
  • AD-mix- ⁇ means 0.0016 mol of (DHQD) 2PHAL (hydrogenated quinidine 1,4-(2,3-naphthyridine) diether),
  • Step 1 Synthesis of (S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Synthesis of (S)-3-((methylsulfonyl)oxy)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Synthesis of (R)-3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the pyrazole (1.2 g, 17.62 mmol, 1.1 eq) was dissolved in EtOAc (EtOAc) (EtOAc)EtOAc.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAcEtOAc
  • the (S)-3-((methylsulfonyl)oxy)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in the above step was dissolved in a small amount of DMAC, slowly added dropwise to the reaction solution, and heated to 100 under nitrogen atmosphere. The reaction was carried out overnight at °C. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, stirred, EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc m.
  • the colorless oil (R)-3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.83 g, a two-step yield of 48.2%) was obtained.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • Step 2 (R)-4-(3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-6-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7- Synthesis of phthalazin-3-carbonitrile
  • Step 1 4-(3-(1H-Pyrazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-6-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine Synthesis of -3-carbonitrile
  • Step 2 4-(3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-diaza Synthesis of naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 7 Synthesis of 4-chloro-6-methylthio-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 8 6-Methylthio-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-3 - Synthesis of carbonitrile
  • Step 1 6-(Methylsulfonyl)-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-diaza Synthesis of naphthalene-3-carbonitrile
  • 6-Chloro-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile 4.61 g, 14.02 mmol, 1.0 eq.
  • potassium trifluorovinylborate (3.05 g, 22.77 mmol, 3.0 eq.)
  • cesium carbonate 13.70 g, 42.06 mmol, 3.0 eq.
  • Pd(PPh 3 ) 4 810.1 mg, 0.70 mmol, 0.05 eq.
  • Pd(dppf)Cl 2 512.9 mg, 0.70 mmol, 0.05 eq.
  • Step 2 6-(1,2-Dihydroxyethyl)-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7 - Synthesis of diazepine-3-carbonitrile:
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-ethyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of 4-ethyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-ethylpiperidine-1-carboxylate
  • the crude product was dissolved in ethanol (3.0 mL), and a solution of hydrogen chloride in ethanol (25%, 3.0 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours, and the TLC reaction was completed.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and the crude material (10.
  • Step 5 Synthesis of 4-(4-ethylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 2,2-difluoro-7-azaspiro[3.5]decane-7-carboxylate
  • Step 3 4-(2,2-Difluoro-7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine- Synthesis of 3-carbonitrile
  • 6-Chloro-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile 50 mg, 0.152 mmol, 1.0 eq
  • dimethylamine THF solution (2 mol/L, 0.38 mL, 0.76 mmol, 5 eq)
  • Pd 2 (dba) 3 (5.7 mg, 0.006 mmol, 0.04 eq)
  • sodium tert-butoxide 41.5 mg, 0.43 mmol, 2.8 eq
  • Xphos 5.72 mg, 0.012 mmol, 0.08 eq
  • 1,4-dioxane 1 mL
  • DMAC 0.2 mL
  • 6-Chloro-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile 200 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq
  • azetidine-3-ol hydrochloride (278 mg, 2.54 mmol, 4.0 eq) dissolved in 1,4-dioxane (5 mL), sodium tert-butoxide (478 mg, 4.96 mmol, 7.8 eq)
  • 2-dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropylbiphenyl 24 mg, 0.051 mmol, 0.08 eq
  • Pd 2 (dba) 3 24 mg , 0.025 mmol, 0.04 eq
  • Step 1 (1-(3-Cyano-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-diaza Synthesis of tert-butyl ⁇ -naphthalen-6-yl)azetidin-3-yl)carbamate
  • 6-Chloro-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile 300 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq
  • tert-butyl azetidine-3-ylcarbamate 795.5 mg, 3.81 mmol, 4.0 eq
  • Pd 2 (dba) was added.
  • Step 2 6-(3-Aminoazetidin-1-yl)-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro Synthesis of -1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 1 (1-(3-Cyano-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-diaza Synthesis of naphthalene-6-yl)azetidin-3-yl)carbamate
  • 6-Chloro-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile 200 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq
  • tert-butyl azetidine-3-ylcarbamate 105 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq
  • 1,4-dioxane 5 mL
  • Step 2 6-(3-Aminoazetidin-1-yl)-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro Synthesis of -1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 1 6-Chloro-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-ene Nitrile synthesis
  • 6-Chloro-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile 4.63 g, 14.71 mmol, 1.0 eq.
  • potassium trifluorovinylborate (5.91 g, 44.13 mmol, 3.0 eq.)
  • cesium carbonate 14.38 g, 44.13 mmol, 3.0 eq.
  • Pd(PPh 3 ) 4 849.9 mg, 0.74 mmol, 0.05 eq.
  • Pd(dppf)Cl 2 538.1 mg, 0.74 mmol, 0.05 eq.
  • 6-Chloro-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile 50 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq
  • trimethylcyclotriboroxane 160 mg, 0.64 mmol, 4.0 eq, 50%
  • 1,4-dioxane 3 mL
  • the starting material is 6-chloro-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-diazaphthalene-3-carbonitrile (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) and trimethylcyclotriboroxane (153 mg, 0.61 mmol, 4.0 eq, 50%) were dissolved in 1,4-dioxane (3 mL).
  • Step 2 Synthesis of 4-hydroxy-6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 4 Synthesis of 4-chloro-6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile:
  • Step 5 6-Methoxy-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-3 - Synthesis of carbonitrile:
  • Step 1 6-((Hydroxyimino)methyl)-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7- Synthesis of phthalazin-3-carbonitrile
  • Step 2 2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3,6-dicarbonitrile synthesis
  • Step 1 Synthesis of 4-chloro-6-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • 3-Aminopicolinic acid (460 mg, 3.3 mmol, 1.0 eq) was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), and N,N-carbonyldiimidazole (920 mg, 5.7 mmol, 1.7 eq. Filtration and concentration of the filtrate to give a white solid ( 235mg, crude).
  • Step 4 Synthesis of 2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,5-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 1 6-Acetyl-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-diazaphthalene-3- Synthesis of carbonitrile
  • 6-Acetyl-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile (277.6 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL), cooled to -10 ° C under nitrogen atmosphere, and a solution of methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (3 mol/L, 1.2 mL, 3.44 mmol, 4.0) Eq.) After completion of the dropwise addition, the reaction was stirred for 4 to 5 hours in an ice bath (0 ° C).
  • EtOAc EtOAc:EtOAc 1 H NMR (400MHz, DMSO- d 6) ⁇ (ppm): 11.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.66-3.64 (t, 4H), 1.63 (s, 4H), 1.45 (s, 6H), 0.45 (s, 4H).
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-nitroisonicotinate
  • Step 3 Synthesis of methyl 2-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-5-nitroisonicotinate
  • Step 4 Synthesis of methyl 5-amino-2-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)isonicotinate
  • Step 5 Synthesis of methyl 5-(2-cyanoacetamido)-2-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)isonicotinate
  • Step 6 Synthesis of ethyl 2-(3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-6-yl)-2-methylpropanoate
  • Step 7 Synthesis of ethyl 2-(4-chloro-3-cyano-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-6-yl)-2-methylpropanoate
  • Step 8 2-(3-Cyano-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-6 Synthesis of ethyl 2-methylpropionate
  • Step 9 6-(1-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-di Synthesis of hydrogen-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 2 6-(1-Hydroxyethyl)-2-oxo-4-(6-azaspiro[2.5]octane-6-yl)-1,2-dihydro-1,7-diaza Synthesis of naphthalene-3-carbonitrile
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxy-4-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of 4-methoxy-4-methylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Synthesis of 4-(4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • reaction mixture was poured into water (5 mL) and stirred for 10 min, filtered, filtered, and then filtered with methylene chloride (5mL), filtered, and dried at 50 ° C to give a yellow solid (136mg, yield :49%).
  • Step 1 6-Chloro-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-3 - Synthesis of carbonitrile
  • Step 2 4-(4-Methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-6-vinyl-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine- Synthesis of 3-carbonitrile
  • Step 1 6-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1 Synthesis of 7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 3 6-(1-Hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7- Synthesis of phthalazin-3-carbonitrile
  • Step 1 6-Acetyl-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine- Synthesis of 3-carbonitrile
  • the TCL test was carried out with a large amount of raw material remaining, and a solution of 3 mol/L methylmagnesium chloride tetrahydrofuran (0.6 mL, 3.0 eq) was added for 3 h, and then 3 mol was added. /L methylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution (0.6 mL, 3.0 eq), reacted for 2 h.
  • Step 1 Synthesis of (S)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 (S)-4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1, Synthesis of 7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 1 Synthesis of 3-(thiazol-2-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the starting material is 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1- Tert-butyl carboxylate (1.0 g, 3.39 mmol, 1.0 eq) was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), 2-bromothiazole (666.6 mg, 4.06 mmol, 1.2 eq), anhydrous sodium carbonate (897.5 mg, 8.47 mmol, 2.5 eq) and water (4 mL).
  • Step 2 Synthesis of 3-(thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Synthesis of 2-oxo-4-(3-(thiazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 1 3-cyano-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine- Synthesis of 6-carboxylic acid
  • Step 1 (2-(3-Cyano-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-di Synthesis of tert-butyl ⁇ -naphthyl-6-formylamino)ethyl)carbamate
  • Step 2 N-(2-Aminoethyl)-3-cyano-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro Synthesis of -1,7-diazaphthalene-6-carboxamide hydrochloride
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(2-methoxyethoxy)-5-nitroisonicotinate
  • Step 2 Synthesis of methyl 5-amino-2-(2-methoxyethoxy)isonicotinate
  • Step 3 Synthesis of methyl 5-(2-cyanoacetamido)-2-(2-methoxyethoxy)isonicotinate
  • Step 4 Synthesis of 4-hydroxy-6-(2-methoxyethoxy)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 5 Synthesis of 4-chloro-6-(2-methoxyethoxy)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 6 4-(4-Methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-6-(2-methoxyethoxy)-2-oxo-1,2-dihydro-1 Synthesis of 7-naphthyridin-3-carbonitrile
  • Step 1 Synthesis of (R)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • the starting material (S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL), and 1H-1,2,4-triazole was added. (552.7 mg, 8.01 mmol, 1.5 eq) and triphenylphosphine (2.8 g, 10.68 mmol, 2.0 eq), added, cooled to 0 ° C, diethyl azodicarboxylate (1.86 g, 10.68 mmol, The mixture was stirred at room temperature for 12 h, and the reaction was completed with EtOAc.
  • the starting material (R)-3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.7 g, 11.37 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (4 mL), and 30% hydrogen chloride ethanol was added. The solution (10 mL) was added and the mixture was evaporated and evaporated.
  • Step 2 (R)-4-(3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-6-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-1,7- Synthesis of phthalazin-3-carbonitrile
  • the mixture was poured into water (50 mL), stirred for 0.5 h, filtered, and the filter cake was rinsed with water, then beat with methyl tert-butyl ether, filtered, and dried.
  • the product was obtained (2.35 g, two-step yield: 73.4%).
  • Step 4 4-((R)-3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-6-(1,2-dihydroxyethyl)-2-oxo-1, Synthesis of 2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile:
  • Step 6 4-(R)-3-(1H-pyrazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl)-6-(1-hydroxyethyl)-2-oxo-1,2-dihydro Synthesis of -1,7-naphthyridin-3-carbonitrile:
  • Step 1 6-Chloro-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7-naphthyridin-3-ene Nitrile synthesis
  • Step 4 6-(cyclopropyl(hydroxy)methyl)-2-oxo-4-(7-azaspiro[3.5]decane-7-yl)-1,2-dihydro-1,7 -Synthesis of diazepine-3-carbonitrile
  • Step 1 2-(3-Cyano-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine Synthesis of ethyl-6-yl)-2-methylpropionate
  • Step 2 6-(1-Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-4-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)-2-oxo-1,2 -Synthesis of dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonitrile

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Abstract

属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的PDE9抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。X1、X2、X3、X4、R1、R2、环A、L和m如说明书中所定义。所述化合物可用于制备治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病的药物。

Description

PDE9抑制剂及其用途
本申请要求于2017年09月28日提交中国专利局、申请号为201710900197.8发明名称为“PDE9抑制剂及其用途”的中国专利申请、2018年03月13日提交中国专利局、申请号为201810203538.0发明名称为“PDE9抑制剂及其用途”的中国专利申请，及2018年08月02日提交中国专利局、申请号为201810871998.0发明名称为“PDE9抑制剂及其用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及式(I)所示的磷酸二酯酶9抑制剂，或其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用。
背景技术
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使cGMP(环磷酸鸟苷)和cAMP(环磷酸腺苷)，从而参与体内重要的生理过程。依据基因的序列同源性和对cGMP或cAMP的选择性，PDEs可分为(PDE1～PDE11)11个成员。其中，PDE9A是PDE家族中的重要一员，其广泛表达于睾丸、大脑、小肠、骨肌、心脏、肺、胸腺和胰脏。随着近几年的研究深入，已有多篇文献报道和临床数据证明，PDE9A抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。
cAMP和cGMP这两种核苷酸是重要的第二信使，在细胞信号传导过程中起着核心作用；它们主要活化蛋白激酶：由cAMP激活的称作蛋白激酶A(PKA)，由cGMP激活的称作蛋白激酶G(PKG)。被激活的PKA和PKG可以磷酸化许多细胞效应蛋白，比如离子通道、G-蛋白耦联受体、结构蛋白、传导因子。因此，cAMP和cGMP通过这种方式可能控制许多器官中的大多数生理过程。同时，cAMP和cGMP也可以直接作用于效应蛋白，从而起到上述相同的作用。众所周知，cGMP可以直接作用于离子受体，从而影响细胞中的离子浓度。磷酸二酯酶(PDEs)水解环状单磷酸酯cAMP和cGMP，将其转化为失活的单磷酸酯AMP和GMP。
人类的PDE9最早在1998年被克隆和测序，是迄今为止报道的对cGMP选择性最高的PDE。PDE9与cGMP的结合常数(Km)为170nM，而对cAMP的结合常数值高达230000nM，选择性超过1000倍。和PDE2A及PDE5A比较，由于PDE9没有cGMP的结合区域，因此PDE9的催化活性并不会被cGMP增强，所以PDE9抑制剂可能提高基线cGMP浓度。
传统的PDE抑制剂不能抑制人类PDE9，因此，药物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine对PDE9没有抑制活性或者很低。
目前市场上没有PDE9抑制剂药物，只有一些正在处于临床研发阶段的抑制剂，例如Pfizer公司的PF-04447943和BI公司的BI-409306两类PDE9抑制剂，目前两个化合物正处于I期和II期临床阶段。
发明内容
发明的一个目的是提供一类用作PDE9蛋白酶抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，本发明化合物具有良好的PDE9蛋白酶抑制活性、选择性和成药性(如良好的药代动力学性质、较高的肝微粒体稳定性)，能够治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病，可在中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病的治疗方面发挥重要的作用。
本发明的技术方案如下：
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
Figure PCTCN2018107461-appb-000001
其中，X 1、X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 1、X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、氨基羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、氨基羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷羰氧基、C 3-6环烷基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基、C 2-8烯基、卤代C 1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的4-6元杂环基、未被取代或任选被取代基取代的杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；
L为键、-NH-(CH 2)t-，t为0、1、2或3；
环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、 卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 2选自氢、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基。
在一优选例中，X 2为N，X 1、X 3、X 4分别独立地为CR 3。
在另一优选例中，X 4为N，X 1、X 2、X 3分别独立地为CR 3。
本发明的一些实施方式涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，X 1、X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 1、X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、氨基羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、4-6元杂环基羰基、5-6元杂芳基-氧基，其中C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、氨基羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、4-6元杂环基羰基、5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷羰氧基、C 3-6环烷基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基、C 2-8烯基、卤代C 1-6烷氧基的基团取代；上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；
L为键、-NH-(CH 2)t-，t为0、1、2或3；
环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基未被取代或任选被选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基的基团取代；
m为0、1、2、3；
R 2选自氢、C 1-6烷基。
在一优选例中，X 2为N，X 1、X 3、X 4分别独立地为CR 3。
在另一优选例中，X 4为N，X 1、X 2、X 3分别独立地为CR 3。
本发明的一些实施方式涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
Figure PCTCN2018107461-appb-000002
其中，X 1、X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 1、X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
L为键、-NH-(CH 2)t-，t为0、1、2或3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷羰氧基和未被取代或被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 2选自氢、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基。
在一优选例中，X 2为N，X 1、X 3、X 4分别独立地为CR 3。
在另一优选例中，X 4为N，X 1、X 2、X 3分别独立地为CR 3。
本发明的一些实施方式涉及通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
Figure PCTCN2018107461-appb-000003
其中，X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷羰氧基和未被取代或被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键、-NH-(CH 2)t-，t为0、1、2或3；
环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 2选自氢、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基。
在一优选例中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3。
在另一优选例中，X 4为N，X 2、X 3分别独立地为CR 3。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、羧基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代和任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷羰氧基、C 3-6环烷基、未被取代和任选被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
环A为3-12元杂环基，所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和5-6元杂芳基未被取代或被羟基取代；
m为0、1、2；
R 2选自氢、C 1-6烷基。
在一优选例中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3。
在另一优选例中，X 4为N，X 2、X 3分别独立地为CR 3。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，优选地，X 3、X 4分别独立地为CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基、未被取代或任选被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
环A为4-12元杂环基，所述4-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O) 2；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
m为0、1或2。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
X 2为N，X 3为CR 3，X 4分别独立地选自CR 3或N，优选地X 4选自CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基、未被取代或任选被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
环A为4-12元杂环基，所述4-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O) 2；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
m为0、1或2。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，
X 2为N，X 3为CR 3，X 4选自CR 3或N，优选地X 4选自CR 3；
L为键；
环A为4-7元单杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O) 2；
优选地，环A为4-7元含氮饱和单杂环基，进一步优选为：
Figure PCTCN2018107461-appb-000004
更进一步优选为
Figure PCTCN2018107461-appb-000005
和
Figure PCTCN2018107461-appb-000006
R 3在每次出现时独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、未被取代或任选被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
每个R 1分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
m为0、1或2。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，
X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基和未被取代或任选被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
环A为
Figure PCTCN2018107461-appb-000007
每个R 1分别独立地选自氢、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基；
m为0、1或2。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，
X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3；
R 3在每次出现时，选自氢、卤素、C 1-4烷基和吗啉基，其中所述C 1-4烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；
L为键；
环A为
Figure PCTCN2018107461-appb-000008
每个R 1分别独立地选自吡唑基、噻唑基和三唑基。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，L为键；
X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3或N，优选地X 3、X 4分别独立地为CR 3；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、C 2-6烯基和环丙基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、C 2-6烯基和环丙基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基和C 1-4烷羰氧基的基团取代；
环A为7-12元螺杂环基，所述螺杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O) 2；优选地，7-12元螺杂环基为7-12元含氮饱和螺杂环基；更优选地，7-12元含氮饱和螺杂环基选自如下基团：
Figure PCTCN2018107461-appb-000009
优选地，环A选自
Figure PCTCN2018107461-appb-000010
Figure PCTCN2018107461-appb-000011
进一步优选地，环A选自
Figure PCTCN2018107461-appb-000012
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，
X 2、X 3、X 4分别独立地为CR 3或N；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氰基、氨基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 1-4烷氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 1-4烷氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基的基团取代；
L为键；
环A选自
Figure PCTCN2018107461-appb-000013
m为0。
在一优选例中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3。
在另一优选例中，X 4为N，X 2、X 3分别独立地为CR 3。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体 异构体，
其中，
X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基、未被取代或任选被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
m为0、1或2；
环A选自如下基团：
Figure PCTCN2018107461-appb-000014
优选地，环A选自
Figure PCTCN2018107461-appb-000015
Figure PCTCN2018107461-appb-000016
在一优选例中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3。
在另一优选例中，X 4为N，X 2、X 3分别独立地为CR 3。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体 异构体，
其中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N；
L为-NH-(CH 2)t-或键，t为0、1或2；
环A为苯基；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、羧基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷羰氧基、C 3-6环烷基和未被取代或被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的基团取代；
R 2选自氢或C 1-6烷基；
m为0、1或2。
本发明的一些实施方式涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
其中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N；
L为键；
R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、羧基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷羰氧基、C 3-6环烷基和未被取代或被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
L为键；
环A为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
每个R 1独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基，取代基取代的所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的基团取代；
m为0、1、2；
R 2选自氢或C 1-6烷基；
优选地，环A为9-10元杂芳基。
更优选地，环A为9-10元含氮杂芳基。
最优选地，，环A选自
Figure PCTCN2018107461-appb-000017
在本发明的一种实施方式中，如前述式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体见表1：
表1
Figure PCTCN2018107461-appb-000018
Figure PCTCN2018107461-appb-000019
Figure PCTCN2018107461-appb-000020
Figure PCTCN2018107461-appb-000021
Figure PCTCN2018107461-appb-000022
Figure PCTCN2018107461-appb-000023
Figure PCTCN2018107461-appb-000024
Figure PCTCN2018107461-appb-000025
Figure PCTCN2018107461-appb-000026
Figure PCTCN2018107461-appb-000027
Figure PCTCN2018107461-appb-000028
Figure PCTCN2018107461-appb-000029
Figure PCTCN2018107461-appb-000030
Figure PCTCN2018107461-appb-000031
Figure PCTCN2018107461-appb-000032
Figure PCTCN2018107461-appb-000033
本发明还提供了含有前述式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂的药物组合物。
在本发明的一种具体实施方式中，该组合物可以是将“治疗有效量”的前述式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，与一种或多种第二治疗活性剂采用联合给药的方式使用，例如先后给药，同时给药，或将本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体与第二治疗活性剂做成复方制剂给药。
本发明还提供了含有前述式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体的药物制剂。
在发明的一些实施方式中，药物制剂可以包含一种或多种药用载体。
本发明所述的药用载体可以是一种或多种适合于人使用的固体或液体填料或凝胶物质。所述药用载体优选具有足够的纯度和足够低的毒性，并且与本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体具有相容性且不明显减低其药效。例如，药用载体可以填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
本发明所述的药物制剂，可以制成药学上可接受的任意剂型，以任何合适的给药方式，例如通过口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射液、注射用无菌粉末等。
本发明还提供了前述式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病的药物中的用途；具体地，所述PDE9介导的相关疾病为由中枢神经系统紊乱导致的认知损害；更为具体地，所述认知损害包括：知觉、注意力、记忆力及学习损害；包括但不限于老年痴呆症、精神分裂症、年龄相关性记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆、外伤后痴呆、一般性注意力损害、儿童注意力损害伴学习及记忆问题、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶变性痴呆、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑变性、库贾氏痴呆、HIV痴呆、精神分裂症、科尔萨科夫精神病或与抑郁症或双相情感障碍。
本发明还提供了前述式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗或者预防疾病中的用途。
本发明还提供了前述式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病中的用途；具体地，所述PDE9介导的相关疾病为由中枢神经系统紊乱导致的认知损害；更为具体地，所述认知损害包括：知觉、注意力、记忆力及学习损害；包括但不限于老年痴呆症、精神分裂症、年龄相关性记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆、外伤后痴呆、一般性注意力损害、儿童注意力损害伴学习及记忆问题、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶变性痴呆、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑变性、库贾氏痴呆、HIV痴呆、精神分裂症、科尔萨科夫精神病或与抑郁症或双相情感障碍
本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物；所述疾病为PDE9介导的相关疾病；具体地，所述PDE9介导的相关疾病为由中枢神经系统紊乱导致的认知损害；更为具体地，所述认知损害包括：知觉、注意力、记忆力及学习损害；包括但不限于老年痴呆症、精神分裂症、年龄相关性记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆、外伤后痴呆、一般性注意力损害、儿童注意力损害伴学习及记忆问题、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶变性痴呆、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑变性、库贾氏痴呆、HIV痴呆、精神分裂症、科尔萨科夫精神病或与抑郁症或双相情感障碍。
发明详述
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟，氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C 1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、 2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C 1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C 2-8烯基”指含有碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链或环状的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基。
本发明所述的“C 2-8炔基”指含有碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C 1-6烷氧基”是指前文所定义的“C 1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C 1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C 1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C 1-4烷基-O-”基团。
发明所述的“C 1-6烷基氨基”、“(C 1-6烷基) 2氨基”、“C 1-6烷基羰基氨基”、“C 1-6烷基磺酰氨基”、“C 1-6烷基氨基羰基”、“(C 1-6烷基) 2氨基-羰基”、“C 1-6烷氧基-羰基”、“C 1-6烷基磺酰基”、“C 1-6烷基硫基”、“C 1-6烷基羰基”、分别指C 1-6烷基-NH-、(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)N-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-S(O) 2-NH 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-、(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)N-C(O)-、C 1-6烷基-O-C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-C(O)-；所述“C 1-6烷基”如前文所定义，优选为“C 1-4烷基”。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“3-12元环烯基”，在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形，例如3-8元单环烯、7-11元螺环烯、7-11元并环烯、6-11元桥环烯等。
本发明所述的环烷基包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形；例如“3-12元环烷基”，可以是单环、双环、或者多环环烷基系统(也称为稠环系统)。在不特别指明的情况下，单环系统是含3-8个碳原子的环烃基基团。3-8元环烷基实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。所述的螺环基可以为7-12元螺环基、7-11元螺环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2018107461-appb-000034
Figure PCTCN2018107461-appb-000035
所述的桥环基可以为6-11元桥环基、7-10元桥环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2018107461-appb-000036
本发明所述的“杂环基”是指3-12元的至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“3-12元杂环基”，是指单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、部分饱和的情形。
单杂环基可以为3-8元杂环基、3-8元饱和杂环基、3-6元杂环基、4-7元元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、3-8元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。“3-8”元饱和杂环基，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基是稠合到苯环、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环。所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2018107461-appb-000037
Figure PCTCN2018107461-appb-000038
Figure PCTCN2018107461-appb-000039
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2018107461-appb-000040
Figure PCTCN2018107461-appb-000041
本发明所述“芳基”，是指含有6-14个碳原子的环状芳香性基团，包括，苯基、萘、菲等。
本发明所述的杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。例如“5-10元杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O) 2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，单杂芳基可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实施例中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基、杂环基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH 2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、组合物或药物制剂的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
具体实施方式
本文中使用的缩写，“DMF”是指二甲基甲酰胺；“CDI”是指N,N'-羰基二咪唑；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“EA”是指乙酸乙酯；“PE”是指石油醚；“DIBAL-H”是指二异丁基氢化铝；“THF”是指四氢呋喃；“DCM”是指二氯甲烷；“TBAF”是指四丁基氟化铵；“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶；“HATU”是指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；“AD-mix-β”是指含有0.0016摩尔的(DHQD)2PHAL(氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚)、0.4988摩尔的碳酸钾粉末、0.4988摩尔的铁氰化钾和0.0007摩尔的二水合锇酸钾混合物；“DMAC”是指二甲基乙酰胺；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“Boc”是指叔丁氧羰基；“TFA”是指三氟乙酸；“Xphos”是指2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；“DAST”是指二乙胺基三氟化硫；“LiHMDS”是指双三甲基硅基胺基锂；“TMSCF 3”是指三氟甲基三甲基硅烷。
制备例1：中间体4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000042
步骤1：2H-吡啶并[3,4-d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000043
将原料3-氨基异烟酸(1000mg,7.240mmol,1.0eq)溶解在DMF(20mL)中，冷却至0℃，分批加入CDI(2000mg,12.334mmol,1.7eq)，缓慢升至室温，反应过夜，LC-MS监测反应完全，反应液冷却至室温，得到的反应液不经处理，直接投下步反应。
步骤2：4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000044
在上述步骤得到的含有中间体2H-吡啶并[3,4-d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮(按1188mg计,7.240mmol,1eq)的反应液中加入氰基乙酸乙酯(819mg,7.240mmol)和三乙胺(1581mg, 14.480mmol,2eq)，加热至150℃，反应约4小时，LC-MS监测反应完全，反应液冷却至50℃，减压浓缩至干，得到红色半固态物，冷却至10℃，加入水(5mL)，搅拌，加入1mol/L盐酸调节体系pH值为1，搅拌15分钟，抽滤，滤饼水洗，抽干，40℃减压干燥，得到4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(889mg,收率66％)。
步骤3：4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000045
将4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(789mg,4.216mmol,1eq)、三氯氧磷(2908mg,18.970mmol,4.5eq)和五氯化磷(1756mg,8.431mmol,2eq)加入反应瓶中，加热至100℃，反应1小时，LC-MS检测反应完全，冷却至室温，将反应液小心滴加到冰中，有大量固体析出，抽滤，水洗滤饼，40℃减压干燥，得到4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(515mg，收率:60.0％)。
制备例2：中间体4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
步骤1：6-氯-2H-吡啶并[3,4-d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000046
将5-氨基-2-氯异烟酸(30g,0.1738mol,1.0eq)，溶于 N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，0℃下分批加入N,N’-羰基二咪唑(48g,0.2955mol,1.7eq)，缓慢升至室温过夜。LC-MS显示反应完全，冷却至室温，不经处理直接进行下一步。
步骤2：6-氯-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000047
向上述反应液中加入三乙胺(35.182g,0.3478mol,2eq)和氰乙酸乙酯(19.665g,0.1738mol)，150℃反应3h，LC-MS监测反应完全，反应液冷却至室温，减压浓缩，加入水(200mL)，用盐酸(1mol/L)调节pH值至1，搅拌15分钟，抽滤，滤饼用EA洗涤两次，40℃烘干得浅砖红色固体状产物(25.655g,产率:66％)。
步骤3：4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000048
将6-氯-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(5.0g,0.0226mol,1eq)和三氯氧磷(15mL)加入反应瓶，将反应瓶放入已经加热至100℃的油浴中，反应约6min，固体开始慢慢溶解，颜色由淡黄色开始加慢慢加深。TLC检测反应完全，冷却至室温，向瓶中加入适量DCM，倒入冰水(100mL)中，搅拌10min，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗，抽干，40℃真空干燥得淡黄色固体状产品。分五批投料，共投料6-氯-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈25.655g(0.1157mol)得到产品19.486g(产率:70.1％)。
实施例1：4-(氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物3)
Figure PCTCN2018107461-appb-000049
将原料4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(19mg,0.092mmol,1.0eq)溶解在DMF(0.7mL)中，加入氮杂环庚烷(17.4mg,0.204mmol,1.4eq)，DIPEA(48mg,0.370mmol,4eq)，升温至100℃，反应4小时，LC-MS监测反应完全，反应液冷却至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用水(20mL)洗涤，抽干，真空干燥，得到4-(氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(10.02mg,27.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.96(s,1H),8.64(s,1H),8.31-8.32(d,1H),7.75-7.77(d,1H),3.80-3.83(t,4H),1.84(s,4H),1.71(s,4H).
分子式:C 15H 16N 4O,分子量:268.32,LC-MS(Pos,m/z)＝269.2[M+H +].
实施例2：2-氧代-4-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物4)
Figure PCTCN2018107461-appb-000050
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(30mg,0.146mmol,1.0eq)溶解在DMF(1mL)中，加入哌啶(17.4mg,0.204mmol,1.4eq)，DIPEA(75.4mg,0.584mmol,4eq)，升温至100℃反应1.5小时，LC-MS监测反应完全，冷却，反应液抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到黄色固体状产物(10.02mg,产率:27.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.99(s,1H),8.64(s,1H),8.33-8.35(d,1H),7.58-7.59(d,1H),3.60(s,4H),1.72-1.76(m,6H).
分子式:C 14H 14N 4O,分子量:254.29,LC-MS(Pos,m/z)＝255.1[M+H] +.
实施例3：4-(苄基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物10)
Figure PCTCN2018107461-appb-000051
将原料4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(30mg,0.146mmol,1.0eq)溶解在DMF(0.7mL)中，加入苄胺(22mg,0.204mmol,1.4eq)，DIPEA(75.4mg,0.584mmol,4eq)，升温至100℃，反应1.5小时。LC-MS监测反应完全，在反应液中加入甲基叔丁基醚(2mL)，再加入水(2mL)，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥，得到黄色固体4-(苄基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(9mg,22.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.62(s,1H),8.79-8.82(t,1H),8.60(s,1H),8.38-8.40(d,1H),8.10-8.11(d,1H),7.26-7.38(m,5H),5.05-5.06(d,2H).
分子式:C 16H 12N 4O,分子量:276.30,LC-MS(Pos,m/z)＝277.02[M+H +].
实施例4：4-((4-氯苄基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物11)
Figure PCTCN2018107461-appb-000052
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(30mg,0.146mmol,1.0eq)溶解在DMF(0.7mL)中，加入(4-氯苯基)甲胺(29mg,0.204mmol,1.4eq)和DIPEA(75.4mg,0.584mmol,4eq)，升温至100℃反应1.5小时，LC-MS监测反应完全，加入MTBE(2mL)，搅拌，加入水(2mL)，搅拌15分钟，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到黄色固体状产物(19mg,产率:41.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.56(s,1H),8.80(s,1H),8.60(s,1H),8.38-8.40(d,1H),8.08-8.10(d,1H),7.34-7.44(t,4H),5.02(s,2H).
分子式:C 16H 11ClN 4O,分子量:310.74,LC-MS(Neg,m/z)＝309.1[M-H] -.
实施例5：2-氧代-4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物13)
Figure PCTCN2018107461-appb-000053
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.234mmol,1.0eq)溶解在DMF(1mL)中，加入2-氮杂螺[3.5]壬烷(43mg,0.340mmol,1.4eq)，DIPEA(188mg,1.458mmol,4eq)，升温至80℃，反应2小时，LC-MS监测反应完全，冷却反应液，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到类白色固体状产物(27.42mg,产率:39.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.49(s,1H),8.58(s,1H),8.24-8.25(d,1H),7.74-7.76(d,1H),4.46(s,4H),1.69(s,4H),1.36-1.43(d,6H).
分子式:C 17H 18N 4O,分子量:294.36,LC-MS(Pos,m/z)＝295.1[M+H] +.
实施例6：2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物16)
Figure PCTCN2018107461-appb-000054
将原料4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.234mmol,1.0eq)溶解在DMF(1mL)中，加入7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(55mg,0.340mmol,1.4eq)，DIPEA(188mg,1.458mmol,6eq)，升温至80℃，反应2小时，LC-MS监测反应完全，冷却反应液，抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，减压干燥，得到淡黄色固体2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(23.24mg,33.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):11.98(s,1H),8.64(s,1H),8.32-8.34(d,1H),7.59-7.60(d,1H),3.53(s,4H),3.41-3.47(m,4H),1.79-1.92(m,6H).
分子式:C 17H 18N 4O,分子量:294.36,LC-MS(Pos,m/z)＝295.1[M+H +].
实施例7：4-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物18)
Figure PCTCN2018107461-appb-000055
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200mg,0.973mmol,1.0eq)溶解在DMF(3 mL)中，加入对氯苯胺(174mg,1.362mmol,1.4eq)和DIPEA(752mg,3.893mmol,4eq)，升温至80℃反应1.5小时，冷却反应液，加水(10mL)，EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品加入少量DCM和甲醇溶解，加入少量EA，有固体析出，抽滤，滤饼用少量DCM洗涤，干燥得到黄色固体状产物(44mg,产率:50.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.84(s,1H),9.94(s,1H),8.66(s,1H),8.41-8.42(d,1H),8.10-8.12(d,1H),7.47-7.49(d,2H),7.35-7.37(d,2H).
分子式:C 15H 9ClN 4O,分子量:296.71,LC-MS(Pos,m/z)＝296.96[M+H] +.
实施例8：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物19)
步骤1：(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000056
将(S)-吡咯烷-3-醇溶(3.0g,24.28mmol,1.0eq)溶解于THF(54mL)，冷却至0℃，滴加三乙胺(12.28g,121.38mmol,5eq)。搅拌下缓慢滴加(Boc) 2O(5.83g,26.70mmol,1.1eq)，缓慢升至室温反应2天，将反应液减压浓缩，加入水，搅拌，DCM萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.42g,产率97.2％)。
步骤2：(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000057
将(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g,16.02mmol,1eq)加入反应瓶，加入THF(30mL)溶解，冷却至0℃，加入三乙胺(3.24g,32.04mmol,2eq)，缓慢滴加甲磺酰氯(2.2g,19.23mmol,1.2eq)，缓慢升至室温，反应3小时，TLC监测反应完全，将反应液抽滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，不经纯化直接投下步反应。
步骤3：(R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000058
将吡唑(1.2g,17.62mmol,1.1eq)用DMAC(72mL)溶解，冷却至0℃，加入氢化钠(2051mg,51.27mmol,3.2eq,含量60％)，氮气保护下反应1小时。将上步得到的(S)-3-((甲基磺 酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用少量DMAC溶解，缓慢滴加到反应液中，氮气保护下加热至100℃反应过夜。将反应液冷至室温，加入水稀释，搅拌，用EA萃取，分液，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)分离得到无色油状物(R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.83g,两步产率48.2％)。
步骤4：(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000059
将(R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.8428mmol,1.0eq)用DCM(4mL)溶解，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(2mL)，反应2-3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入适量DIPEA使反应体系呈碱性，得到(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑粗品，直接投下步反应。
步骤5：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000060
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(124mg,0.602mmol,1.0eq)溶解在DMAC(2mL)中，加入上步所得(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑粗品和DIPEA(467mg,3.612mmol,6eq)，升温至80℃反应1.5小时。LC-MS监测反应完全，在反应液中加入水(10mL)稀释，EA萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到棕黄色固体，加入少量DCM和EA打浆，抽滤，滤饼少量DCM洗涤，真空干燥得到棕黄色固体(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(35.96mg,两步产率13.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.64(s,1H),8.61(s,1H),8.26-8.28(d,1H),7.97-7.98(d,1H),7.89-7.90(d,1H),7.50-7.51(d,1H),6.30(s,1H),5.14-5.20(m,1H),4.51-4.56(q,1H),4.32-4.36(q,1H),4.17-4.30(m,2H),2.43-2.49(m,2H).
分子式:C 16H 14N 6O,分子量:306.33,LC-MS(Pos,m/z)＝307.0[M+H +].
实施例9：2-氧代-4-(苯基氨基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物21)
Figure PCTCN2018107461-appb-000061
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50.0mg,0.243mmol,1.0eq)和苯胺(31.7mg,0.340mmol,1.4eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(125.8mg,0.973mmol,4.0eq)，80℃回流2h。TLC显示反应完全，冷却至室温，抽滤，滤饼用水(4.0mL)浆洗30min，抽滤，60℃烘干得黄色固体状产物(10.0mg,产率:20％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.80(s,1H),9.93(s,1H),8.67(s,1H),8.42-8.41(m,1H),8.15-8.14(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.35-7.29(m,3H).
分子式:C 15H 10N 4O分子量:262.27LC-MS(Pos,m/z)＝263.0[M+H] +.
实施例10：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物23)
步骤1：(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000062
将(R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.8mg,0.0583mmol,1.0eq)溶于乙醇(1.0mL)中，0℃下加入氯化氢乙醇溶液(25％,1.0mL)，缓慢升至室温搅拌1h，TLC显示反应完全，将反应液浓缩，粗品用于下一步。
步骤2：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000063
将上一步粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(32.3mg,0.250mmol,6.0eq)和4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(10.0mg,0.0416mmol,1.0eq)，80℃回流2h。TLC显示反应完全，减压浓缩，粗品依次经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)和硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～40:1)纯化得黄色固体状产物(6.49mg,产率:64.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.77(s,1H),8.41(s,1H),8.00(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.52-7.51(m,1H),6.31-6.30(m,1H),5.18-5.15(m,1H),4.54-4.50(m,1H),4.36-4.16(m,3H), 2.01-1.99(m,1H),0.88(m,1H).
分子式:C 16H 13ClN 6O分子量:340.77LC-MS(Pos,m/z)＝341.0[M+H] +.
实施例11：2-氧代-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物24)
步骤1：2-氧代-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000064
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50.0mg,0.243mmol,1.0eq)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(58.6mg,0.170mmol,0.7eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(188.4mg,1.458mmol,6.0eq)，80℃回流2h。TLC显示反应完全，冷却至室温，抽滤，滤饼用水(4.0mL)浆洗30min，抽滤，滤饼60℃烘干得黄色固体状产物(10.0mg,产率:20％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.02(s,1H),8.66(s,1H),8.35-8.34(m,1H),7.59-7.58(m,1H),4.42(s,4H),3.56-3.54(m,4H),2.07-2.05(m,4H).
分子式:C 16H 16N 4O 2分子量:296.33LC-MS(Pos,m/z)＝297.2[M+H] +.
实施例12：2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物25)
Figure PCTCN2018107461-appb-000065
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50.0mg,0.243mmol,1.0eq)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(50.2mg,0.340mmol,1.4eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(188.4mg,1.458mmol,6.0eq)，80℃回流2h。TLC显示反应完全，冷却至室温，抽滤，滤饼用水(4.0mL)浆洗30min，抽滤，滤饼60℃烘干得黄色固体状产物(18.0mg,产率:36％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.02(s,1H),8.66(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.65-7.64(m,1H),3.66-3.63(m,4H),1.62(m,4H),0.44(s,4H).
分子式:C 16H 16N 4O分子量:280.33LC-MS(Pos,m/z)＝281.1[M+H] +.
实施例13：4-(4-乙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物26)
Figure PCTCN2018107461-appb-000066
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(300.0mg,1.459mmol,1.0eq)、(4-乙基苯基)硼酸(262.6mg,1.751mmol,1.2eq)、磷酸钾(619.4mg,2.918mmol,2.0eq)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(47.5mg,0.0729mmol,0.05eq)溶于二氧六环(9.0mL)和水(4.5mL)中，氮气保护115℃回流过夜。TLC显示反应完全，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10.0mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝200:1～40:1)纯化得黄色固体状产物(100.0mg,产率:33.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.83(s,1H),8.80(s,1H),8.38-8.36(m,1H),7.49(m,4H),7.16-7.15(m,1H),2.77-2.75(m,2H),1.30-1.26(m,3H).
分子式:C 17H 13N 3O分子量:275.31LC-MS(Pos,m/z)＝276.1[M+H] +.
实施例14：4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物27)
步骤1：4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000067
将4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(180mg,0.75mmol,1.0eq)和1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(303mg,1.28mmol,1.7eq,57.6％)溶于DMF(5mL)，加入DIEA(387mg,3.0mmol,4.0eq)，80℃搅拌2h。冷却，反应液经反相柱层析纯化(乙腈:水:氨水＝30:100:0.05％)得到黄色固体状产物(200mg,产率:78.4％)。
步骤2：4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000068
将4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(112.0mg,0.33mmol,1.0eq.)、三甲基环三硼氧烷(330.0mg,1.30mmol,4.0eq,50％)、碳酸铯(322.0mg,0.99mmol,3.0eq.)、磷酸钾(70.0mg,0.33mmol,1.0eq.)和Pd(dppf) 2Cl 2(120mg,0.16mmol,0.5eq.)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下升温至105℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，向反应液加入H 2O(10mL)淬灭，搅拌30分钟，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取(10.0mL×3)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10.0mL×2)，无水Na 2SO 4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝80:1～60:1)纯化得黄色固体状产物(55.0mg,产率:52.1％)
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.04(s,1H),8.69(s,1H),7.57(m,3H),6.34(s,1H),5.11(s,1H),4.49-4.64(m,3H),4.49(s,1H),2.60-2.67(m,5H).
分子式:C 17H 16N 6O分子量:320.14LC-MS(Neg,m/z)＝319.17[M-H] -.
实施例15：4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物28)
Figure PCTCN2018107461-appb-000069
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(60mg,0.29mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(112mg,0.87mmol,3.0eq)和2-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇(38mg,0.29mmol,1.0eq)，升至80℃反应2小时，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼依次用四氢呋喃(1mL)和石油醚(1mL)洗，45℃烘干后得黄色固体状产物(16mg,产率:18％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.98(s,1H),8.65(s,1H),8.33-8.35(d,1H),7.58-7.80(d,1H),4.40-4.42(m,1H),3.83-3.86(m,2H),3.48-3.53(m,2H),3.37-3.43(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.74-1.80(m,1H),1.45-1.50(m,4H).
分子式:C 16H 18N 4O 2分子量:298.35LC-MS(Neg,m/z)＝297.15[M-H] -
实施例16：6-(甲硫基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲 腈的合成(化合物30)
步骤1：2-溴-5-硝基异烟酸的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000070
将2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(2.5g,11.58mmol)溶解在浓硫酸(25mL)中，冰浴降温至0℃，加入三氧化铬(3.88g,38.8mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水(75mL)中，搅拌10分钟，抽滤得白色固体状产物(2.5g,产率:87.8％)。
步骤2：2-(甲硫基)-5-硝基异烟酸的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000071
将2-溴-5-硝基异烟酸(1.5g,6.1mmol)溶解在DMF(30mL)中，冰浴降温至0℃，加入甲硫醇钠(1.07g,15.25mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，将反应液减压浓缩，倒入水(8mL)，用1mol/L盐酸调节pH值至2，有固体析出，抽滤得红色固体状产物(1.0g粗品)。
步骤3：5-氨基-2-(甲硫基)异烟酸的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000072
将2-(甲硫基)-5-硝基异烟酸(1.0g粗品)溶解在乙醇(10mL)中，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和铁粉(5.23g,93.5mmol)，加热至70℃反应过夜。LC-MS检测反应完全，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经反相柱层析分离得产物(400mg,两步产率35.6％)。
步骤4：6-(甲硫基)-2H-吡啶并[3,4-d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000073
将5-氨基-2-(甲硫基)异烟酸(300.0mg,1.63mmol)溶解在DMF(3mL)中，冰浴降温至0℃，加入CDI(449.4mg,2.77mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，减压浓缩得产物(400.0mg粗品)，不经纯化直接用于下一步。
步骤5：4-羟基-6-甲硫基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000074
将6-(甲硫基)-2H-吡啶并[3,4-d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮(300.0mg粗品)溶解在DMF(3mL)中，加入氰基乙酸乙酯(193.6mg,1.71mmol)和三乙胺(329.9mg,3.26mmol)，150℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(10mL)，用盐酸调节pH值至1，有固体析出，抽滤得到产品(140.0mg粗品)。
步骤6：2,4-二氯-6-甲硫基-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000075
将4-羟基-6-甲硫基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(130.0mg粗品)溶于三氯氧磷(2mL)中，加入五氯化磷(168.7mg,1.1mmol)，100℃回流过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水(15mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至1，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品与滤饼合并，经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1)得黄色固体状产物(60.0mg,三步产率13.7％)。
步骤7：4-氯-6-甲硫基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000076
将2,4-二氯-6-甲硫基-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50.0mg,0.186mmol)溶于TFA(4mL)和水(1mL)中，100℃加热2h。TLC监测反应完全，将反应液减压浓缩得产物(68.0mg粗品)，不经纯化直接用于下一步。
步骤8：6-甲硫基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000077
将4-氯-6-甲硫基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(60.0mg粗品)溶于DMF(2mL)中，加入7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(54.12mg,0.336mmol)和DIPEA(93.53mg,0.72mmol)，70℃加热2小时。TLC监测反应完全，将反应液减压浓缩，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1,60:1,40:1)得产物(50.0mg,两步产率:79％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.94(s,1H),8.54(s,1H),7.33(s,1H),3.50(s,4H), 2.55(s,3H),1.92-1.80(m,10H).
分子式:C 18H 20N 4OS分子量:340.45LC-MS(Pos,m/z)＝341.0[M+H] +.
实施例17：6-(甲基磺酰基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物31)
步骤1：6-(甲基磺酰基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000078
将6-甲硫基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(40.0mg,0.12mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，冰浴降温至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(59.2mg,0.24mmol)，缓慢升温至室温反应。TLC和LC-MS检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1,80:1)得黄色固体状产物(10.0mg,产率:20.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.44(s,1H),8.75(s,1H),8.19(s,1H),3.57(s,4H),3.26(s,3H),1.94-1.82(m,10H)。
分子式:C 18H 20N 4O 3S分子量:372.44LC-MS(Pos,m/z)＝373.1[M+H] +.
实施例18：6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物32)
Figure PCTCN2018107461-appb-000079
将2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(700.2mg,2.285mmol,1.0eq.)溶于叔丁醇(30mL)和水(30mL)的混合液中，冰浴冷却至0℃，缓慢加入甲磺酰胺(217.4mg,2.285mmol,1.0eq.)和AD-mix-β(7.76g)，室温下剧烈搅拌过夜。TLC监测反应完全，将反应液抽滤，滤饼用水(30mL×3)洗涤，真空干燥得黄色固体状产物(504.7mg,产率:64.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.97(s,1H),8.60(s,1H),7.77(s,1H),5.56(s,1H),4.69-4.65(d,2H),3.65(s,5H),3.50(s,1H),1.63(s,4H),0.45(s,4H)。
分子式:C 18H 20N 4O 3分子量:340.38LC-MS(Pos,m/z)＝341.08[M+H] +.
实施例19：6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物33)
步骤1：2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2018107461-appb-000080
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(4.61g,14.02mmol,1.0eq.)、三氟乙烯基硼酸钾(3.05g,22.77mmol,3.0eq.)、碳酸铯(13.70g,42.06mmol,3.0eq.)、Pd(PPh 3) 4(810.1mg,0.70mmol,0.05eq.)和Pd(dppf)Cl 2(512.9mg,0.70mmol,0.05eq.)溶于1,4-二氧六环(40mL)与水(10mL)的混合液中，氮气保护下升温至105℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，向反应液加入H 2O(20mL)，搅拌30min，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水Na 2SO 4干燥，抽滤，减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1～30:1)，再用乙酸乙酯(10mL)浆洗得黄色固体状产物(2.3g,产率:51.27％)。
步骤2：6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2018107461-appb-000081
将2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(2.3g,7.2mmol,1.0eq.)溶于叔丁醇(60mL)和水(60mL)的混合液中，冰浴冷却至0℃，缓慢加入甲磺酰胺(682.0mg,7.2mmol,1.0eq.)和AD-mix-β(10g)，常温剧烈搅拌过夜。TLC监测反应完全，将反应液抽滤，滤饼用水(30mL×3)洗涤，真空干燥得黄色固体状产物(857.0mg,产率:33.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.89(s,1H),8.58(s,1H),7.77(s,1H),5.56(s,1H),4.68(m,2H),3.73(s,1H),3.57(m,4H),1.84-2.01(m,10H).
分子式:C 19H 22N 4O 3分子量:354.17LC-MS(Pos,m/z)＝355.11[M+H] +.
实施例20：4-(4-乙基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物34)
步骤1：4-乙基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000082
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,.038mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，0℃氮气保护下缓慢加入四氢呋喃(10.0mL)稀释后的乙基氯化镁溶液(10.04mL,20.075mmol,2.0eq)，缓慢升至室温过夜。TLC显示反应完全，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)纯化得产物(800.0mg,产率:40％)。
步骤2：4-乙基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000083
将4-乙基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(800.0mg,3.488mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5.0mL)，加入吡啶(827.9mg,10.466mmol,3.0eq)，0℃氮气保护下滴入二氯亚砜(830.1mg,6.977mmol,2.0eq)缓慢升至室温过夜。TLC显示反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，有机相用盐酸(1mol/L)洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1～5:1)得黄色油状产物(450.0mg,产率:56％)。
步骤3：4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000084
将4-乙基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(450.0mg,2.129mmol,1.0eq)溶于甲醇(10.0mL)，加入Pd/C(225.0mg)，置换氢气，反应4天，TLC显示反应完全，过滤，滤液减压浓缩，粗品直接投下一步。
步骤4：4-乙基哌啶盐酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000085
将上述粗品溶于乙醇(3.0mL)，向反应液中滴入氯化氢的乙醇溶液(25％，3.0mL)，室温反应2h，TLC反应完全。反应液减压浓缩，粗品(102.0mg)直接投下一步。
步骤5：4-(4-乙基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000086
将上步所得粗品(102.0mg,0.681mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(528.1mg,4.086mmol,6.0eq)和4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3- 甲腈(140.0mg,0.681mmol,1.0eq)，80℃反应2h。TLC显示反应完全，将N,N-二甲基甲酰胺减压浓缩，加乙酸乙酯(1.5mL)和甲基叔丁基醚(5.0mL)浆洗，抽滤，滤饼水洗得黄色固体状产物(100.0mg,产率:52.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.00(s,1H),8.65(s,1H),8.35-8.34(m,1H),7.60-7.58(m,1H),3.87-3.84(m,2H),3.42-3.39(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.44-1.36(m,5H),1.01-0.89(m,3H).
分子式:C 16H 18N 4O分子量:282.35LC-MS(Pos,m/z)＝283.2[M+H] +.
实施例21：4-(4,4-双(羟甲基)哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物38)
Figure PCTCN2018107461-appb-000087
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200.0mg,0.973mmol,1.0eq.)、哌啶-4,4-二基二甲醇(265.1mg,1.459mmol,1.5eq.)和DIPEA(1005.8mg,7.782mmol,8.0eq.)溶解在DMF(5mL)中，80℃搅拌反应3h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)浆洗3h，抽滤，滤饼用少量甲醇淋洗得深红色固体状产物(55.0mg,产率:18.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.94(s,1H),8.65(s,1H),8.36-8.34(d,1H),7.60-7.59(d,1H),4.55(t,2H),3.63(t,4H),3.43-3.42(d,4H),1.65(t,4H).
分子式:C 16H 18N 4O 3分子量:314.35LC-MS(Pos,m/z)＝315.04[M+H] +.
实施例22：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物39)
Figure PCTCN2018107461-appb-000088
将(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(60.0mg,0.176mmol)、吗啡啉(36.85mg,0.423mmol)、Pd 2(dba) 3(6.7mg,0.007mmol)、叔丁醇钠(47.54mg,0.493mmol)和XPhos(6.7mg,0.014mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)和DMA(0.2mL)，氮气保护下微波110℃反应4小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，加入水，乙酸 乙萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝80:1,60:1,40:1,20:1)纯化得红色固体状产物(13.0mg,18.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.30(s,1H),8.30(s,1H),7.89-7.88(d,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,1H),6.30-6.29(m,1H),5.17-5.15(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.29-4.16(m,2H),3.74-3.72(m,4H),3.37(s,3H),2.46-2.33(m,2H).
分子式:C 20H 21N 7O 2分子量:391.44LC-MS(Pos,m/z)＝392.1[M+H] +.
实施例23：4-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物40)
Figure PCTCN2018107461-appb-000089
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.24mmol,1.0eq)溶解在DMF中，加入7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇盐酸盐(60.5mg,0.34mmol,1.4eq)和DIPEA(188.5mg,1.46mmol,6.0eq)，80℃反应2h。LC-MS监测反应完全，加MTBE(2mL)和H 2O(2mL)，震荡，抽滤得产品(37mg,产率:49.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.97(s,1H),8.64(s,1H),8.32-8.33(m,1H),7.57-7.59(m,1H),4.97-4.98(m,1H),4.12-4.19(m,1H),3.50-3.55(m,4H),2.21-2.26(m,2H),1.74-1.75(m,4H),1.64-1.69(m,2H).
分子式:C 17H 18N 4O 2分子量:310.36LC-MS(Pos,m/z)＝311.02[M+H] +.
实施例24：4-(2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物42)
Figure PCTCN2018107461-appb-000090
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.24mmol,1.0eq)溶解在DMF中，加入7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-腈盐酸盐(51.2mg,0.34mmol,1.4eq)和DIPEA(188.5mg,1.46mmol,6.0eq)，80℃反应1.5h。LC-MS监测反应完全，抽滤得产品(19mg,产率:24.4％)。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.00(s,1H),8.64(s,1H),8.32-8.34(m,1H),7.57-7.58 (m,1H),3.52-3.55(m,4H),3.38-3.46(m,1H),2.29-2.34(m,2H),2.15-2.20(m,2H),1.84-1.88(m,4H).
分子式:C 18H 17N 5O分子量:319.37LC-MS(Pos,m/z)＝320.05[M+H] +.
实施例25：4-(2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物43)
步骤1：2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000091
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(500.0mg,2.09mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，冰浴至0℃，加入DAST(673.8mg,4.18mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并，水洗，盐水洗，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝30:1,25:1,20:1)得产物(170.0mg,产率:31.2％)。
步骤2：2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000092
将2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(170.0mg,0.65mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，冰浴至0℃，加入三氟乙酸(1.5mL)，缓慢升至室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，减压浓缩得产物(115.0mg粗品)。
步骤3：4-(2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000093
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(95.6mg,0.465mmol)和2,2-二氟-7-氮杂螺[3.5]壬烷(104.72mg粗品)溶于DMF(3mL)中，加入DIPEA(181.2mg,1.395mmol)，加热至80℃反应2小时，TLC监测反应完全，将反应液倒入水(10mL)中，抽滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚浆洗得产物(50.0mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.03(s,1H),8.65(s,1H),8.35-8.33(d,1H),3.58(s,4H),2.51(s,2H),1.99-1.88(d,4H),1.26-1.24(d,2H).
19FNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):-73.42,-84.55,-89.14.
分子式:C 17H 16F 2N 4O分子量:330.34LC-MS(Pos,m/z)＝331.1[M+H] +.
实施例26：6-氨基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物44)
Figure PCTCN2018107461-appb-000094
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(30mg,0.095mmol,1.0eq)、LiHMDS的THF溶液(1mol/L,1mL)、Pd 2(dba) 3(9mg,0.0095mmol,0.1eq)和2-(二环己基膦基)联苯(7mg,0.0191mmol,0.2eq)加入微波管，微波100℃加热2小时，冷却反应液，加入1mol/L盐酸(12mL)，搅拌20min，用碳酸钠水溶液将体系调至弱碱性，EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，经制备薄层色谱板分离2次(DCM:MeOH＝30:1,15:1)得到产物(1.03mg,产率:3.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.55(s,1H),8.13(s,1H),6.71(s,1H),5.93(s,1H),
7.32-7.34(t,1H),3.54-3.56(t,4H),1.96-2.03(m,4H),1.63(m,2H),0.86(m,2H).
分子式:C 16H 17N 5O分子量:295.35LC-MS(Pos,m/z)＝296.05[M+H] +.
实施例27：6-甲氨基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物45)
Figure PCTCN2018107461-appb-000095
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.159mmol,1.0eq)、甲胺的THF溶液(1mol/L,0.8mL,0.794mmol,5eq)、Pd 2(dba) 3(6mg,0.006mmol,0.04eq)、叔丁醇钠(46mg,0.476mmol,2.8eq)和Xphos(6mg,0.013mmol,0.08eq)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和DMAC(0.2mL)，微波110℃加热4小时，冷却反应液，加入水，EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH＝100:1-50:1)得到产物(5.69mg,产率:11.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.54(s,1H),8.21(s,1H),6.54-6.55(d,1H),6.61(s,1H),3.57(m,4H),2.77-2.78(d,3H),1.62(m,4H),0.43(m,4H).
分子式:C 17H 19N 5O分子量:309.37LC-MS(Pos,m/z)＝310.17[M+H] +.
实施例28：6-二甲氨基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物46)
Figure PCTCN2018107461-appb-000096
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.159mmol,1.0eq)、二甲胺的THF溶液(2mol/L,0.4mL,0.794mmol,5eq)、Pd 2(dba) 3(6mg,0.006mmol,0.04eq)、叔丁醇钠(43mg,0.445mmol,2.8eq)和Xphos(6mg,0.013mmol,0.08eq)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和DMAC(0.2mL)，微波110℃加热4小时，冷却反应液，加入水，EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产物(26.63mg,产率:51.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.58(s,1H),8.34(s,1H),6.63(s,1H),3.62(s,4H),3.05(s,6H),1.62(m,4H),0.44(m,4H).
分子式:C 18H 21N 5O分子量:323.40LC-MS(Pos,m/z)＝324.1[M+H] +.
实施例29：6-异丙基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物47)
Figure PCTCN2018107461-appb-000097
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.152mmol,1.0eq)、二甲胺THF溶液(2mol/L,0.38mL,0.76mmol,5eq)、Pd 2(dba) 3(5.7mg,0.006mmol,0.04eq)、叔丁醇钠(41.5mg,0.43mmol,2.8eq)和Xphos(5.72mg,0.012mmol,0.08eq)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和DMAC(0.2mL)，微波110℃加热4小时，冷却反应液，加入水，EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，粗品经制备薄层色谱分离(展开剂：DCM:MeOH＝20:1)，得到6-异丙基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(11.56mg,22.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.57(s,1H),8.30(s,1H),6.59(s,1H),3.51(s,4H),3.03(s,6H),1.79-2.07(m,10H).
分子式:C 19H 23N 5O分子量:337.43LC-MS(Pos,m/z)＝338.15[M+H] +.
实施例30：6-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物48)
Figure PCTCN2018107461-appb-000098
将6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(10mg,0.03mmol,1.0eq.)溶于1,2-二氯乙烷(1mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L,0.06mL,0.13mmol,4.0eq.)，常温搅拌1h。冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg,0.10mmol,3.0eq)，常温搅拌2h。用水(1mL)淬灭，二氯甲烷(5mL×2)萃取，有机相合并，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得灰白色固体状产品(1.6mg,收率:14.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.03(s,1H),8.62(s,1H),7.66(s,1H),3.64(m,6H),2.26(m,6H),1.62(m,4H),0.45(m,4H).
分子式:C 19H 23N 5O分子量:337.19LC-MS(Neg,m/z)＝336.17[M-H] -.
实施例31：6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物49)
Figure PCTCN2018107461-appb-000099
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.159mmol,1.0eq)、氮杂环丁烷盐酸盐(74mg,0.794mmol,5eq)、Pd 2(dba) 3(6mg,0.006mmol,0.04eq)、叔丁醇钠(119mg,1.239mmol,7.8eq)和Xphos(6mg,0.013mmol,0.08eq)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和DMAC(0.2mL)，微波110℃加热4小时，冷却反应液，加入水，EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得到产物(1.25mg,产率:2.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.65(s,1H),8.28(s,1H),6.42(s,1H),3.92-3.95(t,4H),3.59-3.62(t,4H),2.29-2.36(m,2H),1.60(m,4H),0.432(m,4H).
分子式:C 19H 21N 5O分子量:335.41LC-MS(Pos,m/z)＝336.15[M+H] +.
实施例32：6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物50)
Figure PCTCN2018107461-appb-000100
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200mg,0.64mmol,1.0eq)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(278mg,2.54mmol,4.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入叔丁醇钠(478mg,4.96mmol,7.8eq)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(24mg,0.051mmol,0.08eq)和Pd 2(dba) 3(24mg,0.025mmol,0.04eq)，氮气保护下升温至120℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化，再用乙酸乙酯浆洗，抽滤得到产物(74mg,产率:33％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.64(s,1H),8.27(s,1H),6.44(s,1H),5.64-5.66(t,1H),4.56-4.59(m,1H),4.14-4.18(t,2H),3.60-3.66(m,6H),1.59(m,4H),0.43(m,4H).
分子式:C 19H 21N 5O 2分子量:351.41LC-MS(Pos,m/z)＝352.17[M+H] +.
实施例33：6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物51)
Figure PCTCN2018107461-appb-000101
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(80mg,0.243mmol,1.0eq)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(89mg,0.81mmol,3.3eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入叔丁醇钠(70mg,0.73mmol,3.0eq)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(11mg,0.024mmol,0.1eq)和Pd 2(dba) 3(12mg,0.012mmol,0.05eq)，氮气保护下升温至120℃反应3小时，LC-MS检测反应完全。反应液过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得黄色固体状产物(9mg,产率:10％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.59(s,1H),8.27(s,1H),6.41(s,1H),5.63-5.65(d,1H),4.56-4.63(m,1H),4.14-4.18(m,2H),3.63-3.67(m,2H),3.49(s,4H),1.74-1.94(m,10H).
分子式:C 20H 23N 5O 2分子量:365.44LC-MS(Pos,m/z)＝366.14[M+H] +.
实施例34：6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物52)
步骤1：(1-(3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000102
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(300mg,0.95mmol,1.0eq)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(795.5mg,3.81mmol,4.0eq)溶解在1,4-二氧六环中，加入Pd 2(dba) 3(36.1mg,0.04mmol,0.04eq)、t-BuONa(643.3mg,6.67mmol,7.0eq)和Xphos(36.3mg,0.08mmol,0.08eq)，120℃反应2h，LC-MS显示反应完全，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～20:1)得产品(177mg,产率:41.2％)。
步骤2：6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000103
将(1-(3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(177mg,0.39mmol,1.0eq)溶解在DCM中，加入三氟乙酸(1mL)，25℃反应0.5h，LC-MS显示反应完全，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得产品(25.5mg,产率:18.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):8.29(s,1H),6.46(s,1H),3.94-4.18(m,3H),3.67-3.70(m,2H),3.60(m,4H),1.60(s,4H),1.09-1.13(m,2H),0.81-0.85(m,4H).
分子式:C 19H 22N 6O分子量:350.43LC-MS(Pos,m/z)＝351.15[M+H] +.
实施例35:6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物53)
步骤1：(1-(3-氰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000104
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200mg,0.61 mmol,1.0eq)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(105mg,0.61mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入叔丁醇钠(175mg,1.82mmol,3.0eq)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(25mg,0.061mmol,0.1eq)和Pd 2(dba) 3(30mg,0.031mmol,0.05eq)，氮气保护下升温至120℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得黄色固体状产物(140mg,产率:49％)。
步骤2：6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000105
将(1-(3-氰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯(140mg,0.30mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。LC-MS检测反应完全，析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗(5mL×2)，45℃烘干后得产品(19mg,产率:17％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):8.26(s,1H),6.39(s,1H),4.10-4.14(m,2H),3.79-3.85(m,1H),3.50-3.53(m,6H),1.79-1.93(m,10H).
分子式:C 20H 24N 6O分子量:364.45LC-MS(Pos,m/z)＝365.16[M+H] +
实施例36:6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物54)
Figure PCTCN2018107461-appb-000106
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(150mg,0.46mmol,1.0eq)和氮杂环丁烷(130mg,2.28mmol,5.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)和DMAC(1mL)中，加入叔丁醇钠(343mg,3.56mmol,7.8eq)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(17mg,0.036mmol,0.08eq)和Pd 2(dba) 3(17mg,0.018mmol,0.04eq)，氮气保护下升温至110℃反应8小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水中，用EA萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产物(61mg,产率:38％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.60(s,1H),8.27(s,1H),6.37(s,1H),3.90-3.94(t,4H),3.48(s,4H),2.30-2.36(m,2H),1.78-1.92(m,10H).
分子式:C 20H 23N 5O分子量:349.44LC-MS(Pos,m/z)＝350.12[M+H] +.
实施例37：6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物55)
Figure PCTCN2018107461-appb-000107
将4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(500.0mg,2.08mmol,1.0eq.)、7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(505.1mg,3.12mmol,1.5eq.)和DIPEA(2153.6mg,16.66mmol,8.0eq.)溶解在DMF(10mL)中，80℃搅拌反应3h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)浆洗3h，抽滤，滤饼用少量甲醇淋洗得深红色固体状产物(67.0mg,产率:9.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.11(s,1H),8.45(s,1H),7.59(s,1H),3.54(s,4H),1.86-1.80(d,10H).
分子式:C 17H 17ClN 4O分子量:328.80LC-MS(Pos,m/z)＝329.15[M+H] +.
实施例38：6-吗啉代-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物56)
Figure PCTCN2018107461-appb-000108
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50.0mg,0.152mmol)、吗啡啉(32.23mg,0.37mmol)、Pd 2(dba) 3(5.7mg,0.006mmol)、叔丁醇钠(41.5mg,0.43mmol)和XPhos(5.72mg,0.012mmol)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和DMA(0.2mL)，氮气保护下，微波110℃反应4小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1～20:1)得产物(15.0mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.67(s,1H),8.35(s,1H),6.78(d,1H),3.76-3.74(t,4H),3.52(s,4H),3.38-3.35(t,4H),1.99-1.80(m,10H).
分子式:C 21H 25N 5O 2分子量:379.46LC-MS(Pos,m/z)＝380.17[M+H] +.
实施例39：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮 杂萘-3-甲腈的合成(化合物57)
Figure PCTCN2018107461-appb-000109
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(80.0mg,0.243mmol,1.0eq)、N-甲基哌嗪(58.4mg,0.584mmol,2.4eq)、叔丁醇钠(65.7mg,0.681mmol,2.8eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg,0.00972mmol,0.04eq)和2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(9.3mg,0.0194mmol,0.08eq)溶于1,4-二氧六环(2.0mL)和N,N-二甲基乙酰胺(0.4mL)，氮气保护下120℃搅拌过夜。TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，加入水(5.0mL)，乙酸乙酯萃取(5.0mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝80:1～20:1)纯化得黄色固体状产物(20.0mg,产率:25％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.64(s,1H),8.33(s,1H),6.77(s,1H),3.52-3.32(m,6H),2.47(s,3H),2.24(m,2H),1.91-1.78(m,8H),1.36(m,2H),1.34-1.24(m,4H).
分子式:C 22H 28N 6O分子量:392.51LC-MS(Pos,m/z)＝393.21[M+H] +.
实施例40：2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物58)
步骤1：6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000110
4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(4.00g,16.66mmol,1.0eq.)、6-氮杂螺[2.5]辛烷(2.22g,20.00mmol,1.2eq.)和DIPEA(8.61g,66.66mmol,4.0eq.)溶解在DMF(40mL)中，80℃搅拌3h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)浆洗3h，抽滤，用少量甲醇淋洗滤饼得黄色固体状产物(3.63g,产率:69.2％)。
步骤2：2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000111
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(4.63g,14.71mmol,1.0eq.)、三氟乙烯基硼酸钾(5.91g,44.13mmol,3.0eq.)、碳酸铯(14.38g,44.13mmol,3.0eq.)、Pd(PPh 3) 4(849.9mg,0.74mmol,0.05eq.)和Pd(dppf)Cl 2(538.1mg,0.74mmol,0.05eq.)溶于1,4-二氧六环(40mL)与水(10mL)的混合液中，氮气保护下升温至105℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，向反应液加入H 2O(20mL)，搅拌30min，冷却至室温，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相合并，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水Na 2SO 4干燥，抽滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝80:1～30:1)纯化后，再用乙酸乙酯(10mL)浆洗得黄色固体状产物(1.28g,产率:28.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.09(s,1H),8.65(s,1H),7.590(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.17(d,J＝16Hz,1H),5.40(d,J＝12Hz,1H),3.68(m,4H),1.64(m,4H),0.44(m,4H).
分子式:C 18H 18N 4O分子量:306.15LC-MS(Neg,m/z)＝305.06[M-H] -.
实施例41：6-环丙基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物59)
Figure PCTCN2018107461-appb-000112
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.16mmol,1.0eq)和环丙基硼酸(55mg,0.64mmol,4.0eq)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碳酸铯(155mg,0.48mmol,3.0eq)、磷酸钾(34mg,0.16mmol,1.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg,0.016mmol,0.1eq)，氮气保护下升温至120℃反应3小时，LC-MS检测反应完全，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(2.5mg,产率:4.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.89(s,1H),8.52(s,1H),7.47(s,1H),3.65(m,4H),2.16-2.25(m,1H),1.63(s,4H),0.93-0.95(m,2H),0.86-0.87(m,2H),0.44(m,4H).
分子式:C 19H 20N 4O分子量:320.40LC-MS(Pos,m/z)＝321.13[M+H] +.
实施例42：6-环丙基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物60)
Figure PCTCN2018107461-appb-000113
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.15mmol,1.0eq)和环丙基硼酸(53mg,0.61mmol,4.0eq)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碳酸铯(149mg,0.46mmol,3.0eq)、磷酸钾(33mg,0.15mmol,1.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol,0.1eq)，氮气保护下，微波120℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(4mg,产率:8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.83(s,1H),8.51(s,1H),7.43(s,1H),3.54(s,4H),2.23-2.25(m,1H),2.17-2.22(m,10H),0.93-0.95(m,2H),0.87-0.88(m,2H).
分子式:C 20H 22N 4O分子量:334.42LC-MS(Pos,m/z)＝335.07[M+H] +.
实施例43：6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物61)
Figure PCTCN2018107461-appb-000114
将6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.15mmol,1.0eq)和N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺(78mg,0.76mmol,5.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)和DMAC(0.2mL)，加入叔丁醇钠(114mg,1.19mmol,7.8eq)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(6mg,0.012mmol,0.08eq)和Pd 2(dba) 3(6mg,0.006mmol,0.04eq)，氮气保护下升温至120℃反应8小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，用EA萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产物(14mg,产率:23％)。 1HNMR(400MHz,
DMSO-d 6)δ(ppm):11.65(s,1H),8.28-8.32(d,1H),6.57-9.59(d,1H),3.80(s,3H),3.51
(s,3H),2.96-3.02(t,3H),2.85(s,4H),1.80-2.03(d,10H),1.24-1.47(t,4H).
分子式:C 22H 30N 6O分子量:394.52LC-MS(Pos,m/z)＝395.24[M+H] +.
实施例44：6-(羟甲基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物62)
Figure PCTCN2018107461-appb-000115
将高碘酸钠(634.3mg,2.966mmol,1.0eq.)溶于水(10mL)，加入四氢呋喃(10mL)，冰浴冷却至0℃后缓慢加入6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(504.7mg,1.483mmol,0.5eq.)，室温搅拌3h。TLC监测反应完全，加入二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并，用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得黄色固体产物(350.0mg,产率:38.4％)。
步骤2：6-(羟甲基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000116
将6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(100.0mg,0.324mmol,1.0eq.)溶于甲醇(15mL)中，冰浴冷却至0℃，加入三乙酰基硼氢化钠(206.2mg,0.973mmol,3.0eq.)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入H 2O(10mL)淬灭反应，搅拌30min，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～20:1)得黄色固体状产品(96.9mg,产率:96.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.97(s,1H),8.59(s,1H),7.72(s,1H),5.58-5.55(t,1H),4.62-4.60(d,2H),3.66-3.63(t,4H),1.63(m,4H),0.45(m,4H).
分子式:C 17H 18N 4O 2分子量:310.36LC-MS(Pos,m/z)＝311.08[M+H] +.
实施例45:6-甲基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物63)
Figure PCTCN2018107461-appb-000117
将6-氯-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.16mmol,1.0eq)和三甲基环三硼氧烷(160mg,0.64mmol,4.0eq,50％)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碳酸铯(155mg,0.48mmol,3.0eq)、磷酸钾(34mg,0.16mmol,1.0eq)和[1,1'-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg,0.016mmol,0.1eq)，氮气保护下升温至120℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得淡黄色固体状产物(10mg,产率:21％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.45(s,1H),3.63(m,4H),2.53(s,3H),1.63(m,4H),0.44(m,4H).
分子式:C 17H 18N 4O分子量:294.36LC-MS(Pos,m/z)＝295.09[M+H] +.
实施例46：6-甲氧基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物64)
Figure PCTCN2018107461-appb-000118
将4-氯-6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(139.4mg粗品)溶于DMF(2mL)中，加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(122.5mg,0.83mmol)和DIPEA(231.1mg,1.78mmol)，加热至80℃反应2小时。TLC监测反应完全，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，粗品经制备薄层色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得产物(2.28mg,产率:1.23％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.82(s,1H),8.32(s,1H),6.98(s,1H),3.88(s,3H),3.63-3.61(t,4H),1.60(m,4H),0.43(m,4H).
分子式:C 17H 18N 4O 2分子量:310.36LC-MS(Pos,m/z)＝311.1[M+H] +.
实施例47：6-甲基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物65)
Figure PCTCN2018107461-appb-000119
将原料6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50mg,0.15mmol,1.0eq)和三甲基环三硼氧烷(153mg,0.61mmol,4.0eq,50％)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入碳酸铯(148mg,0.47mmol,3.0eq)、磷酸钾(32mg,0.15mmol,1.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol,0.1eq)，氮气保护下升温至120℃反应3小时。LC-MS检测反应完全，反应液过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得淡黄色固体状产物(15mg,产率:32％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.55(s,1H),7.41(s,1H),3.52(s,4H),2.52(s,3H), 1.81-1.86(m,10H).
分子式:C 18H 20N 4O分子量:308.39LC-MS(Pos,m/z)＝309.07[M+H] +.
实施例48：6-甲氧基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物66)
步骤1：6-甲氧基-2H-吡啶并[3,4-d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000120
将5-氨基-2-甲氧基异烟酸(500.0mg,2.97mmol)溶解在DMF(3.5mL)中，冰浴至0℃，加入CDI(819.7mg,5.05mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩得产品(700.0mg粗品)，不经纯化直接用于下一步。
步骤2：4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000121
将6-甲氧基-2H-吡啶并[3,4-d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮(576.3mg粗品)加入到烧瓶(50mL)中，加入氰基乙酸乙酯(353.0mg,3.12mmol)和三乙胺(601.1mg,5.94mmol)，加热至150℃过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(10mL)，用盐酸调节pH值至1，有固体析出，抽滤得到产物(500.0mg粗品)。
步骤3：2,4-二氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000122
将4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(420.0mg粗品)溶于三氯氧磷(1.34g,8.73mmol)中，加入五氯化磷(807.9mg,3.88mmol)，加热至100℃过夜。LC-MS监测反应完全，将反应液倒入冰水(15mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至1，抽滤得产品(260.0mg粗品)。
步骤4：4-氯-6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成:
Figure PCTCN2018107461-appb-000123
将2,4-二氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(100.0mg粗品)溶于TFA(2mL)和水(1mL) 中，加热至100℃反应2h。TLC监测反应不完全，再加入TFA(2mL)，100℃反应2h。TLC监测反应完全，将反应液减压浓缩得产品(50.0mg粗品)，不经纯化直接用于下一步。
步骤5：6-甲氧基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成:
Figure PCTCN2018107461-appb-000124
将4-氯-6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50.0mg粗品)溶于DMF(2mL)中，加入7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(48.2mg,0.298mmol)和DIPEA(83.0mg,0.639mmol)，80℃加热过夜。TLC监测反应完全，将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1～40:1)得产品(4.1mg,五步产率:0.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.76(s,1H),8.31(s,1H),6.95(d,1H),3.88(s,3H),3.51-3.50(t,4H),1.93-1.80(m,10H).
分子式:C 18H 20N 4O 2分子量:324.38LC-MS(Pos,m/z)＝325.1[M+H] +.
实施例49：6-乙基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物76)
Figure PCTCN2018107461-appb-000125
将2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(50.0mg,0.163mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(10.0mg)，氢气氛围下常温搅拌30min。TLC监测反应完全，将反应液抽滤并用少量甲醇洗涤滤渣，滤液减压浓缩得产品(48.9mg,收率:97.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.94(s,1H),8.60(s,1H),7.44(s,1H),3.65(t,4H),2.85-2.79(m,2H),1.63(s,4H),1.27-1.23(t,3H),0.44(m,4H).
分子式:C 18H 20N 4O分子量:308.39LC-MS(Pos,m/z)＝309.08[M+H] +.
实施例50：2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3,6-二腈的合成(化合物77)
步骤1：6-((羟基亚氨基)甲基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000126
6-甲酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200mg,0.62mmol,1.0eq)、盐酸羟胺(66mg,0.93mmol,1.5eq)和碳酸钾(112mg,0.8mmol,1.3eq)溶于甲醇(4.5mL)和水(1.5mL)中，65℃下搅拌2h。冷却，过滤，滤饼用水洗涤(2mL×2)得灰白色固体状产物(170mg,产率:81.36％)。
步骤2：2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3,6-二腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000127
将6-((羟基亚氨基)甲基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(60mg,0.18mmol,1.0eq)溶于乙酸酐(3mL)，120℃下搅拌2h。反应液冷却，过滤得黄色固体状产物(18mg,产率:31.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.25(s,1H),8.70(s,1H),8.08(s,1H),3.55(m,4H),1.82-1.91(m,10H).
分子式:C 18H 17N 5O分子量:319.14LC-MS(Neg,m/z)＝318.10[M-H] -.
实施例51：6-(氨基甲基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈三氟乙酸盐的合成(化合物78)
Figure PCTCN2018107461-appb-000128
将6-甲酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(100mg,0.31mmol,1.0eq.)和钛酸四异丙酯(440.2mg,1.55mmol,5.0eq)溶于氨甲醇(10mL)中，常温搅拌18h。冰浴冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(350mg,1.24mmol,4.0eq)，常温搅拌1h。TLC监测反应完全，加入水(1mL)淬灭，粗品经反相柱层析纯化(乙腈:水:三氟乙酸 ＝30:100:0.05％)得黄色固体状产品(16.27mg,收率:16.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.09(s,1H),8.67(s,1H),8.29(brs,2H),7.66(s,1H),4.25(m,2H),3.63(m,4H),1.88-1.83(s,10H).
分子式:C 18H 21N 5O分子量:323.17LC-MS(Neg,m/z)＝324.14[M-H] -.
实施例52：6-(甲硫基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物79)
步骤1：4-氯-6-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000129
将2,4-二氯-6-(甲硫基)-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(180.0mg,0.666mmol)溶解在三氟乙酸(4.0mL)与水(1.0mL)的混合液中，100℃搅拌1h。TLC监测反应完全，减压浓缩得深红色固体(180mg粗品)，直接用于下一步反应。
步骤2：6-(甲硫基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000130
将4-氯-6-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(167.7mg,0.666mmol,1.0eq.)、6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(118.1mg,0.800mmol,1.2eq.)和DIPEA(688.9mg,5.331mmol,8.0eq.)溶解在DMF(5mL)中，80℃下搅拌3h。TLC监测反应完全，减压浓缩除去大部分DMF，用二氯甲烷(5mL)溶解，减压浓缩，重复此操作三次，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～60:1)得黄色固体状产品(21.0mg,收率:9.66％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.95(s,1H),8.56(s,1H),7.37(s,1H),3.65-3.63(t,4H),2.56(s,4H),1.62(m,4H),0.44(m,3H).
分子式:C 17H 18N 4OS分子量:326.42LC-MS(Pos,m/z)＝327.20[M+H] +.
实施例53：2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物80)
步骤1：2H-吡啶并[3,2-d][1,3]恶嗪-2,4-(1H)-二酮的合成
3-氨基吡啶甲酸(460mg,3.3mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(8mL)，冰浴下分批加入N,N- 羰基二咪唑(920mg,5.7mmol,1.7eq)，常温搅拌24h。过滤，滤液浓缩得黄色固体状产品(235mg,粗品).
步骤2：4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000132
将氰基乙酸乙酯(172mg,1.5mmol,1.05eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(128mg,3.2mmol,2.2eq)，回流30分钟。回流下加入2H-吡啶并[3,2-d][1,3]恶嗪-2,4-(1H)-二酮(235mg,1.43mmol,1.0eq)，继续反应18h。反应液冷却，倒入冰浴中，调节pH值至3～4，有固体析出，过滤得到黑色固体状产品(130mg,收率:48.5％)。
步骤3：4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000133
4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈(130mg,0.69mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷(3mL)，80℃下搅拌2h。反应液冷却，倒入冰浴中，析出黑色固体，过滤，得到黑色固体状产品(60mg粗品)。
步骤4：2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000134
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,5-二氮杂萘-3-甲腈(38mg,0.18mmol,1.0eq)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(30mg,0.20mmol,1.1eq)溶于DMF(2mL)，加入三乙胺(73mg,0.72mmol,4.0eq)，加热至80℃搅拌2h。冷却，反应液经反相柱层析纯化(乙腈:水:氨水＝30:100:0.05％)得到白色固体状产品(15.1mg,收率:30.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.66(s,1H),8.49(d,J＝4Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60-7.58(m,1H),3.88(m,4H),1.60(m,4H),0.41(m,4H).
分子式:C 16H 16N 4O分子量:280.33LC-MS(Pos,m/z)＝281.35[M-H] +.
实施例54：4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物81)
Figure PCTCN2018107461-appb-000135
将原料4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(300mg,1.46mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)，加入DIPEA(1.13g,8.76mmol,6.0eq)和4-甲氧基-4-甲基哌啶三氟乙酸盐(496mg,2.04mmol,1.4eq)，80℃反应2小时，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到黄色固体状产品(210mg,收率:48％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.99(s,1H),8.65(s,1H),8.33-8.34(d,1H),7.61-7.62(d,1H),3.59-3.62(m,4H),3.19(s,3H),1.90-1.92(d,2H),1.77-1.82(m,2H),1.21(s,3H).
分子式:C 16H 18N 4O 2分子量:298.35LC-MS(Pos,m/z)＝299.14[M+H] +.
实施例55：6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物82)
步骤1：6-乙酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000136
将6-(1-羟乙基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(220mg,0.65mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(552mg,1.3mmol,2.0eq)，常温搅拌18小时。加入水(10mL)和二氯甲烷(30mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到产品(170mg,产率:77.8％)。
步骤2：6-乙酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000137
将6-乙酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(60mg,0.18mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)，氮气保护下，-10℃加入甲基氯化镁(3.0mol/L四氢 呋喃溶液,0.12mL,0.37mmol,2.0eq)，升温至0℃搅拌2小时。冰浴下用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1)得产品(17.4mg,产率:27.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.74(s,1H),7.73(s,1H),3.65-3.84(m,4H),1.84-2.07(m,10H),1.47-1.77(m,6H).
分子式:C 20H 24N 4O 2分子量:352.19LC-MS(Neg,m/z)＝351.15[M-H] -.
实施例56：3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸的合成(化合物83)
Figure PCTCN2018107461-appb-000138
将6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(92.8mg,0.301mmol,1.0eq.)溶于甲酸(10mL)中，冰浴冷却至0℃，滴加过氧化氢(30％,2.4mL,24.08mmol,80.0eq.)，滴加完毕后冰浴下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，滤饼水洗(3mL×3)，40℃干燥2h得黄色固体状产品(46.6mg,收率:47.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):13.24(s,1H),12.32(s,1H),8.70(s,1H),8.34(s,1H),3.68(t,4H),1.63(s,4H),0.46(s,4H).
分子式:C 17H 16N 4O 3分子量:324.34LC-MS(Pos,m/z)＝325.10[M+H] +.
实施例57：6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物84)
Figure PCTCN2018107461-appb-000139
将6-乙酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(277.6mg,0.86mmol,1.0eq.)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下冷却至-10℃，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3mol/L,1.2mL,3.44mmol,4.0eq.)，滴加完毕后，冰浴(0℃)下搅拌反应4～5h。TLC监测反应完全，加入饱和NH 4Cl水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，分液，有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1～15:1)纯化得黄色固体状产品(257.4mg,收率:88.3％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.93(s,1H),8.60(s,1H),7.95(s,1H),5.35(s,1H),3.66-3.64(t,4H),1.63(s,4H),1.45(s,6H),0.45(s,4H).
分子式:C 19H 22N 4O 2分子量:338.41LC-MS(Pos,m/z)＝339.20[M+H] +
实施例58：6-(羟甲基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物85)
步骤1：6-甲酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000140
将高碘酸钠(1.63g,7.6mmol,1.0eq.)溶于水(50mL)，加入四氢呋喃(50mL)，冰浴冷却至0℃，缓慢加入6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(2.7g,7.6mmol,0.5eq.)，常温搅拌3h。TLC监测反应完全，加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得产品(857.0mg,收率:34.89％)。
步骤2：6-(羟甲基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000141
将6-甲酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(100.0mg,0.324mmol,1.0eq.)溶于甲醇(15mL)中，冰浴冷却至0℃，加入硼氢化钠(36.8mg,0.973mmol,3.0eq.)，常温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入H 2O(10mL)淬灭，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～20:1)纯化得产品(96.9mg,收率:96.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.97(s,1H),8.58(s,1H),7.68(s,1H),5.58-5.55(m,1H),4.60(d,2H),3.66-3.63(t,4H),1.94-1.81(s,10H).
分子式:C 18H 20N 4O 2分子量:324.16LC-MS(Neg,m/z)＝323.15[M-H] -.
实施例59：6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成(化合物86)
步骤1：1-(叔丁基)3-乙基-2-(4-(甲氧基羰基)-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000142
将原料丙二酸乙酯叔丁酯(41.7g,222mmol,1.2eq.)溶于无水DMF(100mL)，冰浴冷却至0℃，搅拌0.5h，加入NaH(14.8g,370mmol,2eq.)，搅拌0.5h后缓慢加入2-氯-5-硝基异烟酸甲酯(40.0g,185mmol,1.0eq.)，常温搅拌5h。TLC监测反应完全，0℃滴加水淬灭，浓缩，加入EA(3×500mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得产物(35g,收率:51.4％)。
步骤2：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-硝基异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000143
0℃下将中间体1-(叔丁基)3-乙基-2-(4-(甲氧基羰基)-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸酯(36.0g,97.8mmol,1.0eq.)溶于三氟乙酸(55.7g,0.5mol,5eq)中，室温搅拌0.5h，TLC监测反应完全。0℃下滴加饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h，加入EA(3×500mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得产物(23g,收率:87.7％)。
步骤3：2-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-硝基异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000144
将中间体2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-硝基异烟酸甲酯(10.7g,40.2mmol,1.0eq.)溶于DMF(100mL)中，0℃下搅拌0.5h，加入NaH(1.1g,44.2mmol,1.1eq.)，缓慢升至室温，搅拌0.5h，再降温至0℃，缓慢滴加CH 3I(6.2g,44.2mmol,1.1eq.)，升至室温搅拌1h，TLC监测原料完全，降温至0℃，重复上述操作。LC-MS检测反应完全，0℃下滴加水淬灭，搅拌0.5h，浓缩，加入EA(3×100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得产品(5.3g,收率:44.5％)。
步骤4：5-氨基-2-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000145
将中间体2-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-5-硝基异烟酸甲酯(5.0g,16.9mmol,1.0eq.)溶于甲醇(30mL)中，向其中加入钯碳(500.0mg)，置换氢气，室温下反应。LC-MS监测反应完全，经硅藻土过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(4.3g,收率:95.6％)。
步骤5：5-(2-氰基乙酰胺基)-2-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000146
将中间体5-氨基-2-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)异烟酸甲酯(4.0g,15.0mmol,1.0eq)和氰基乙酸(2.6g,30.0mmol,2.0eq)溶于DMF(20mL)中，0℃条件下加入EDCI(8.6g,45.0mmol,3.0eq)，室温下反应。LC-MS监测反应完全，浓缩，加入水，EA(3×100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得产品(3.4g,收率:68.1％)。
步骤6：2-(3-氰基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000147
0℃下将中间体5-(2-氰基乙酰胺基)-2-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)异烟酸甲酯(4.0g,12.0mmol,1.0eq)和乙醇钠(1.8g,26.4mmol,2.2eq)依次加入乙醇(30mL)中，室温下搅拌。LC-MS监测反应完全，将上述反应液滴加到冰水(150mL)，调节pH＝2，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥得产物(3.4g,收率:94.1％)。
步骤7：2-(4-氯-3-氰基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000148
0℃下将中间体2-(3-氰基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯(2.0g,6.6mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷(5mL)中，100℃反应0.5h。LC-MS监测原料反应完全，降温至0℃，向反应液中缓慢滴加水淬灭，EA萃取(3×80mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品加入三氟乙酸(3mL)，加热至回流，LC-MS监测二氯取代产物反应完全，降温至0℃，向反应液中缓慢滴加水，EA萃取(3×20mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物(1.3g,收率:61.7％)。
步骤8：2-(3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000149
将中间体2-(4-氯-3-氰基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯(800.0mg,2.5mmol,1.0eq)溶于DMF中(5mL)，向其中依次加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(404.2mg,2.75 mmol,1.1eq)和DIPEA(1.9g,15.0mmol,6.0eq)，80℃反应0.5h，TLC监测反应完全，浓缩，加入水，EA萃取(3×60mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:2)纯化得到产品(500.0mg,收率:50.7％)。
步骤9：6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000150
将中间体2-(3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯(400.0mg,1.01mmol,1.0eq)溶于无水2-甲基四氢呋喃中(5mL)，氮气保护下，-60℃滴加DIBAL-H(1.5mol/L甲苯溶液,3.4mL,5.05mmol,5.0eq)，加完逐渐升至室温，搅拌6h，0℃下滴加水淬灭，浓缩，EA萃取(3×60mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:2)纯化得到黄色固体状产品(150.0mg,收率:42.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.93(s,1H),8.64(s,1H),7.58(s,1H),4.65(t,1H),3.63-3.66(m,4H),3.53(d,2H),1.63(s,4H),1.28(s,6H),0.45(s,4H).
分子式:C 20H 24N 4O 2分子量:352.44LC-MS(Pos,m/z)＝353[M+H] +.
实施例60：6-(1-羟乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物87)
步骤1：6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000151
将高碘酸钠(4.00g,18.70mmol,2.0eq.)溶于水(10mL)后加入四氢呋喃(100mL)，冰浴冷却至0℃，缓慢加入6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(3.18g,9.35mmol,1.0eq.)，常温搅拌3h。TLC监测反应完全，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得黄色固体状产品(1.50g,收率:52.0％)。
步骤2：6-(1-羟乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000152
将6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(1.00g,3.24mmol,1.0eq.)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下降温至-10℃，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3mol/L,4.3mL,12.97mmol,4.0eq.)，滴加完毕，冰浴下搅拌反应4～5h。TLC监测反应完全，加入NH 4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1～15:1)纯化得黄色固体状产品(0.95g,收率:90.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.96(s,1H),8.59(s,1H),7.78(s,1H),5.50-5.49(d,1H),4.81-4.77(m,1H),3.65(s,4H),1.63(s,4H),1.40-1.38(d,3H),0.45(s,4H).
分子式:C 18H 20N 4O 2分子量:324.38LC-MS(Pos,m/z)＝325.10[M+H] +.
实施例61：6-(环丙基(羟基)甲基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈)的合成(化合物90)
Figure PCTCN2018107461-appb-000153
将中间体6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200.0mg,0.65mmol,1.0eq)溶于干燥的THF(5mL)中，-10℃，氮气保护下将环丙基溴化镁(1.95mL,1.95mmol,3.0eq)加入上述反应液中，反应缓慢升至0℃后搅拌1h，反应结束后向其中加入饱和氯化铵水溶液猝灭，浓缩，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCE:MeOH＝100:1～75:1)纯化得到类白色固体状产品(92mg，收率40.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.96(br,1H),8.60(s,1H),7.74(s,1H),5.44(s,1H),4.24-4.27(m,1H),3.65(t,4H),1.63(s,4H),1.12-1.18(m,1H),0.45(s,4H),0.40-0.43(m,4H).分子式:C 20H 22N 4O 2分子量:350.42LC-MS(m/z)＝351[M+H] +.
实施例62：中间体4-甲氧基-4-甲基哌啶三氟乙酸盐的合成
步骤1：4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000154
将原料4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g,25mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(25mL)，氮气保护0℃下加入甲基氯化镁试剂(9mL,27mmol,1.1eq)。反应2小时后TLC检测反应完全，加入稀盐酸调节pH＝4，再加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得产品(5.2g,收率:96％)。
步骤2:4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000155
将中间体4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.32mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)，加入钠氢(186mg,4.64mmol,2.0eq)，反应1h，加入碘甲烷(659mg,4.64mmol,2.0eq)，反应8h，TLC检测反应完全。向反应瓶中加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得产品(306mg,收率:57％)。
步骤3：4-甲氧基-4-甲基哌啶三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000156
将中间体4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.18mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4mL),在0℃下加入三氟乙酸(3mL)，反应1h，TLC检测反应完全，减压浓缩得产物(530mg,收率:100％)。
实施例63：6-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成(化合物91)
Figure PCTCN2018107461-appb-000157
将中间体6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200.0mg,0.65mmol,1.0eq)溶于无水THF(5mL)中，-10℃氮气保护下将乙炔基溴化镁(6.48mL,3.25mmol,5.0eq)加入上述反应液中，缓慢升至0℃搅拌1h，反应结束后向其中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，浓缩，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～75:1)得到白色固体状产物(40mg,收率:18.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.05(brs,1H),8.61(s,1H),7.86(s,1H),6.36(d,1H),5.39-5.42(m,1H),3.64(s,4H),3.51(d,1H),1.64(s,4H),0.45(m,4H).
分子式:C 19H 18N 4O 2分子量:334.38LC-MS(m/z)＝335[M+H] +.
实施例64：2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成(化合物92)
Figure PCTCN2018107461-appb-000158
将6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(300mg,0.973mmol,1.0eq.)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中，N 2保护下冷却至-10℃，加入TMSCF 3(1.44mL,9.730mmol,10.0eq.)，滴加无水TBAF的四氢呋喃溶液(0.96mL,0.96mmol)，滴加完毕后-10℃下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，水(20mL×4)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1～15:1)纯化得黄色固体状产品(116mg,收率:31.5％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.11(s,1H),8.65(s,1H),7.87(s,1H),7.13-7.12(d,1H),5.24-5.22(t,1H),3.64(s,4H),1.63(s,4H),0.45(s,4H).
分子式:C 18H 17F 3N 4O 2分子量:378.36LC-MS(Pos,m/z)＝379.20[M+H] +.
实施例65：1-(3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-基)乙酸乙酯的合成(化合物93)
Figure PCTCN2018107461-appb-000159
将6-(1-羟乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(100mg,0.308mmol,1.0eq.)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴冷却至0℃，加入乙酸酐(63mg,0.616mmol,2.0eq.)、三乙胺(125mg,1.233mmol,4.0eq.)和DMAP(19mg,0.154mmol,0.5eq.)，加完后冰浴(0℃)下搅拌反应5min，随后升至室温搅拌2h。TLC监测反应完全，加入饱和NaHCO 3水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得橙黄色固体状产品(98mg,收率:86.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.05(s,1H),8.64(s,1H),7.62(s,1H),5.90-5.85(q, 1H),3.64(s,4H),2.06(s,3H),1.64(s,4H),1.55-1.53(d,3H),0.45(s,4H).
分子式:C 20H 22N 4O 3分子量:366.42LC-MS(Pos,m/z)＝367.20[M+H] +.
实施例66：6-(1-羟乙基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物94)
Figure PCTCN2018107461-appb-000160
将6-甲酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(530.0mg,1.65mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至-10℃，缓慢加入3mol/L甲基氯化镁(1.7mL,5.1mmol,3.0eq)，冰浴下搅2h。TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相合并，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～20:1)纯化得产品(56.1mg,收率:10.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.92(s,1H),8.58(s,1H),7.73(s,1H),5.49(d,1H,J＝4.64Hz),4.71-4.82(m,1H),3.50-3.61(m,4H),1.79-1.98(m,10H),1.38(d,3H,J＝6.48Hz).分子式:C 19H 22N 4O 2分子量:338.17LC-MS(Neg,m/z)＝337.15[M-H] -.
实施例67：:6-乙酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物95)
Figure PCTCN2018107461-appb-000161
将6-(1-羟乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(0.85g,2.62mmol,1.0eq.)溶于无水二氯甲烷(60mL)中，氮气保护下冷却至0℃，加入戴斯-马丁氧化剂(2.22g,5.24mmol,2.0eq.)，常温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入饱和NaHCO 3水溶液(20mL)淬灭反应，经硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷(20mL×3)萃取，分液，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝80:1～50:1)纯化得黄色固体状产品(0.35g,收率:41.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.35(s,1H),8.72(s,1H),8.25(s,1H),3.68(t,4H),2.64(s,3H),1.64(s,4H),0.46(s,4H).
分子式:C 18H 18N 4O 2分子量:322.37LC-MS(Pos,m/z)＝323.10[M+H] +.
实施例68:3-氰基-N-甲基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物96)
Figure PCTCN2018107461-appb-000162
将中间体3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(130mg,0.4mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol,3.0eq)和HATU(228mg,0.6mmol,1.5eq)，室温反应1h，加入甲胺的甲醇溶液(0.5mL),室温反应2h。LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝15:1)纯化得产品(50mg,收率:37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.19(s,1H),8.72-8.73(m,1H),8.64(s,1H),8.32(s,1H),3.66-3.68(m,4H),2.83-2.84(d,3H),1.64(m,4H),0.46(s,4H)。
分子式:C 18H 19N 5O 2分子量:337.38LC-MS(Pos,m/z)＝338.16[M+H] +
实施例69:3-氰基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物97)
Figure PCTCN2018107461-appb-000163
将中间体3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(162mg,0.5mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入三乙胺(152mg,1.5mmol,3.0eq)和HATU(285mg,0.75mmol,1.5eq)，室温反应1h。加入乙醇胺(31mg,0.5mmol,1.0eq)，室温反应2h。LC-MS检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝15:1)后得产品(60mg,收率:33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.24(s,1H),8.61-8.65(m,2H),8.33(s,1H),4.77-4.80(m,1H),3.66-3.69(m,4H),3.51-3.56(m,2H),3.38-3.42(m,2H),1.65(m,4H),0.46(s,4H).
分子式:C 19H 21N 5O 3分子量:367.41LC-MS(Pos,m/z)＝368.28[M+H] +
实施例70：4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物106)
步骤1：4-甲基哌啶-4-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000164
将原料4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg,1.77mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃下加入三氟乙酸(3mL)，反应1h，TLC检测反应完全，减压浓缩得产品(404mg,收率:100％)。
步骤2：4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000165
将中间体4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200mg,0.97mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(753mg,5.87mmol,6.0eq)和4-甲基哌啶-4-醇三氟乙酸盐(312mg,1.36mmol,1.4eq)，80℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，把反应液滴到水中(5mL)搅拌10min，抽滤，滤饼再用二氯甲烷(5mL)打浆，抽滤，50℃干燥得到黄色固体状产品(136mg,收率:49％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.95(s,1H),8.62-8.65(d,1H),8.33-8.34(d,1H),7.59-7.61(d,1H),4.56-4.61(m,1H),3.68-3.79(m,2H),3.58-3.62(d,2H),1.77-1.83(m,2H),1.66-1.76(m,2H),1.24(s,3H).
分子式:C 15H 16N 4O 2分子量:284.32LC-MS(Pos,m/z)＝285.13[M+H] +.
实施例71：6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物107)
步骤1：6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000166
将中间体4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(2.0g,8.33mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)，加入DIPEA(6.45g,50mmol,6.0eq)和4-甲氧基-4-甲基哌啶三氟乙酸盐(2.2g, 9.16mmol,1.1eq)，80℃反应2小时。LC-MS检测反应完全，加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体状产物(2.7g粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.11(s,1H),8.45(s,1H),7.61(s,1H),3.61-3.59(m,4H),3.18(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.21(s,3H).
分子式:C 16H 17N 4O 2Cl分子量:332.79LC-MS(Pos,m/z)＝333.7[M+H] +
步骤2：4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000167
将中间体6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(2.7g粗品,8.11mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(20mL)和H 2O(5mL)，加入乙烯基三氟硼酸钾(1.63g,12.17mmol,1.5eq)、碳酸铯(3.965g,12.17mmol,1.5eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(297mg,0.41mmol,0.05eq)，氮气保护下100℃反应8小时。LC-MS检测反应完全，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝70:1)纯化得到黄色固体状产品(1.15g,收率:43％)。
步骤3：6-乙基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000168
将中间体4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(150mg,0.46mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)，加入Pd/C(100mg)，氢气置换三次，氢气氛围下反应1小时，LC-MS检测反应完全。抽滤，滤液减压浓缩得到产品(120mg,收率:80％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.89(s,1H),8.59(s,1H),7.41(s,1H),3.60-3.62(m,4H),3.19(s,3H),2.79-2.84(m,2H),1.89-1.93(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.22-1.27(m,6H).分子式:C 18H 22N 4O 2分子量:326.40LC-MS(Pos,m/z)＝327.26[M+H] +.
实施例72：6-(1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物108)
步骤1：6-(1,2-二羟基乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000169
将中间体4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(500mg,1.542mmol,1.0eq)溶于叔丁醇(10mL)和水(10mL)，加入甲磺酰胺(147mg,1.542mmol,1.0eq)和AD-mix-β(6.0g)，常温反应12小时，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产品(552mg,收率:100％)。
步骤2：6-甲酰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000170
将中间体6-(1,2-二羟基乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(552mg,1.542mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)，加入高碘酸钠(650mg,3.084mmol,2.0eq)，反应4个小时，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1)得到黄色固体状产品(160g,两步收率:32％)。
步骤3：6-(1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000171
将中间体6-甲酰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲 腈(160mg,0.49mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)，在0℃下滴加甲基氯化镁(1mL)，反应1小时，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)得到产品(108mg,收率：64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.93(s,1H),8.58(s,1H),7.72(s,1H),5.48-5.49(d,1H),4.75-4.81(m,1H),3.56-3.65(m,4H),3.20(s,3H),1.91-1.95(m,2H),1.73-1.79(m,2H),1.38-1.40(d,3H),1.23(s,3H).
分子式:C 18H 22N 4O 3分子量:342.40LC-MS(Pos,m/z)＝343.17[M+H] +.
实施例73：6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物109)
步骤1：6-乙酰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000172
将中间体6-(1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(187mg,0.55mmol,1.0eq)溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中，降温至0～5℃，加入戴斯-马丁氧化剂(463.5mg,1.10mmol,2.0eq)，加完自然升至室温反应2h，TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:50)纯化得到产品(185.8mg,收率:100％)。
步骤2：6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000173
将中间体6-乙酰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(185.8mg,0.55mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，降温至-10～0℃，氮气保护下滴加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(0.6mL,3.0eq)，加完自然升至室温搅拌过夜，TCL检测有大量原料剩余，补加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(0.6mL,3.0eq)，反应3h，再补加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(0.6mL,3.0eq)，反应2h。降温至0～10℃，用乙酸调pH＝5～6，浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:70)纯化得到产品(63.9mg, 收率:32.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.91(s,1H),8.59(s,1H),7.89(s,1H),5.35(s,1H),3.62-3.60(m,4H),3.20(s,3H),1.95-1.92(m,2H),1.80-1.73(m,2H),1.45(s,6H),1.23(s,3H).分子式:C 19H 24N 4O 3分子量:356.43LC-MS(Pos,m/z)＝357.25[M+H] +.
实施例74：(S)-4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物112)
步骤1：(S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000174
将原料(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.34mmol,1.0eq)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，加入1H-1,2,4-三唑(368mg,5.34mmol,1.0eq)和三苯基膦(2.8g,10.68mmol,2.0eq)，加毕，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.86g,10.68mmol,2.0eq)，加毕室温反应12h，TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:15～1:2)纯化得到产品(559mg,收率:44％)。
步骤2：(S)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000175
将中间体(S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(559mg,2.34mmol,1.0eq)溶于无水甲醇(5mL)中，加入30％氯化氢乙醇溶液(5mL)，室温反应2h，析出白色固体，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(10mL)，用EA萃取(3×5mL)，水相冻干得到类白色固体状产品(410mg,收率:100％)。
步骤3：(S)-4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000176
将中间体4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(346.2mg,1.68mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)中，加入(S)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(410mg,2.34mmol,1.4eq)和DIPEA(1.1g,8.4mmol,5.0eq)，加毕，升温至80℃反应2h，LC-MS检测反应完全，降至室温，反应液经反相柱层析分离(0.1％盐酸水溶液:乙腈＝70:30)得到产品(226mg,收率:43.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.68(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.28-8.27(d, 1H),8.04(s,1H),7.98-7.97(s,1H),5.33-5.30(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.35-4.28(m,2H),4.23-4.17(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.50-2.47(m,1H).
分子式:C 15H 13N 7O分子量:307.21LC-MS(Pos,m/z)＝307.98[M+H] +.
实施例75：2-氧代-4-(3-(噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物113)
步骤1：3-(噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000177
将原料3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.0g,3.39mmol,1.0eq)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，加入2-溴噻唑(666.6mg,4.06mmol,1.2eq)、无水碳酸钠(897.5mg,8.47mmol,2.5eq)和水(4mL)。氮气置换三次，加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(247.8mg,0.34mmol,0.1eq)，氮气置换三次，升温至80℃反应2h，TLC监测反应完全，降至室温，加水(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:30～1:20)纯化得到淡黄色油状产物(719mg,收率:84.2％)。
步骤2：3-(噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000178
将中间体3-(噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(719mg,2.84mmol,1.0eq)溶于无水乙醇(20mL)中,加入10％钯碳(0.5g)，加毕，氢气置换三次，升温至50℃反应12h，TLC监测反应完全，降至室温，过滤，滤饼用乙醇淋洗，母液减压浓缩得到淡黄色油状产物(653mg,收率:90.5％)。
步骤3：2-(吡咯烷-3-基)噻唑盐酸盐的合成：
Figure PCTCN2018107461-appb-000179
将中间体3-(噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(653mg,2.57mmol,1.0eq)溶于无水甲醇(2mL)中，加入30％氯化氢乙醇溶液(5mL)，室温反应2h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩得到产物(880mg粗品)，不经纯化直接进行下一步。
步骤4：2-氧代-4-(3-(噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000180
将中间体4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(210mg,1.02mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入2-(吡咯烷-3-基)噻唑盐酸盐(195mg,1.02mmol,1.0eq)和DIPEA(792.7mg,6.14mmol,6.0eq)，加毕，升温至80℃反应2h，LC-MS检测反应完全，降至室温，经制备HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水溶液:乙腈＝70:30)，冻干，加水(1mL)溶解，加饱和碳酸钠水溶液调pH＝8左右，析出固体，过滤，滤饼干燥得产品(92mg,收率:27.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.63(s,1H),8.61(s,1H),8.28-8.27(d,1H),7.99-7.98(d,1H),7.79-7.78(d,1H),7.70-7.69(d,1H),4.48-4.44(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.27-4.15(m,2H),4.06-4.00(m,1H),2.50(m,1H),2.30-2.27(m,1H).
分子式:C 16H 13N 5OS分子量:323.37LC-MS(Pos,m/z)＝346.14[M+Na] +.
实施例76：2-(甲硫基)-6-氧代-8-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈的合成(化合物129)
步骤1：6-(甲硫基)-2H-嘧啶并[5,4-d][1,3]噁嗪-2,4-(1H)-二酮的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000181
将4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(2.00g,10.80mmol,1.0eq)溶解在无水四氢呋喃(100.0mL)中，冰浴下加入N,N’-羰基二咪唑(3.50g,21.60mmol,2.0eq)，室温搅拌反应16h。TLC监测反应完全，滤除固体，将滤液直接用于下一步反应。
步骤2：8-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000182
冰浴下，将氢化钠(60％,1.88g,46.96mmol,4.35eq)缓慢加入无水四氢呋喃(100.0mL)中，搅拌10min，缓慢滴加氰基乙酸乙酯(3.50g,30.95mmol,2.86eq)，氮气保护下，75℃搅拌20min，将6-(甲硫基)-2H-嘧啶并[5,4-d][1,3]噁嗪-2,4-(1H)-二酮的THF溶液缓慢滴入，氮气保护下75℃搅拌过夜。TLC监测反应完全，向其中加入冰水(30mL)，用浓盐酸调节pH至3～4，抽滤得黄色固体状产品(880.0mg,两步收率:34.8％)。
步骤3：8-氯-2-(甲硫基)-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000183
将8-羟基-2-(甲硫基)-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(705mg,3.01mmol)加入POCl 3(10mL)与1,2-二氯乙烷(20mL)的混合溶剂中，氮气保护下，75℃搅拌反应3～4h。TLC监测反应完全，冰浴冷却，向其中加入冰水(10mL)，搅拌，抽滤得产品(400.0mg,收率:52.6％)。
步骤4：2-(甲硫基)-6-氧代-8-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000184
将8-氯-2-(甲硫基)-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(400mg,1.58mmol,1.0eq)、6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(280.5mg,1.90mmol,1.2eq)和DIPEA(1636.7mg,12.66mmol,8.0eq)加入DMF(20mL)中，80℃搅拌反应3h。TLC监测反应完全后，减压浓缩，加入EA(5mL)和水(10mL)，搅拌2h，抽滤，滤饼加入EA(5mL)再次打浆1h，抽滤得产品(59.0mg,收率:11.4％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.58(s,1H),8.69(s,1H),3.90(t,4H),2.53(s,3H),1.61(t,4H),0.42(s,4H).
分子式:C 16H 17N 5OS分子量:327.41LC-MS(Pos,m/z)＝328.10[M+H] +.
实施例77：6-(环丙基(羟基)甲基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物130)
Figure PCTCN2018107461-appb-000185
将中间体6-甲酰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(500mg,1.53mmol,1.0eq)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，降温至-10℃，滴加1mol/L环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(4.6mL,4.60mmol,3eq)，加完0℃反应3h，LC-MS检测有20％原料剩余，再补加1mol/L环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3mL,3mmol,2eq)，反应2～3h。LC-MS检测还有10％原料，滴加乙酸至pH＝5～6左右，减压浓缩，粗品 经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:40)纯化得到产品(225.7mg,收率:40.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.93(s,1H),8.59(s,1H),7.68(s,1H),5.42-5.40(d,1H),4.24-4.22(m,1H),3.63-3.60(m,4H),3.19(s,3H),1.95-1.91(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.23(s,3H),1.23(s,1H),0.42(m,4H).
分子式:C 20H 24N 4O 3分子量:368.44LC-MS(Pos,m/z)＝369.40[M+H] +.
实施例78：3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物131)
步骤1：3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000186
将中间体6-甲酰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(681mg,2.09mmol,1.0eq)溶解在甲酸(5mL)中，降温-5～0℃，加入30％双氧水(1.32mL,10.44mmol,5eq)，加完0℃反应12h，再补加30％双氧水(1.32mL,10.44mmol,5eq)，室温反应2-3h。TLC监测反应完全，将反应液倒入甲基叔丁基醚(50mL)溶液中，析出淡黄色固体，过滤，滤饼干燥得到产品(300mg,收率:42.0％)。
步骤2：3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000187
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(300mg,0.88mmol,1.0eq)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，加入DIPEA(565.8mg,4.38mmol,5.0eq)，加毕，降温至0℃，加入HATU(499.7mg,1.31mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5～1h，再加入甲胺盐酸盐(118.2mg,1.75mmol,2.0eq)，室温反应1h，析出固体，TLC监测反应完全，加水(50mL)，搅拌5min，过滤，滤饼用水淋洗，加入到乙酸乙酯(10mL)中加热回流1h，趁热过滤，滤饼干燥得到产品(199mg,收率:63.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.21(s,1H),8.74-8.73(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),3.64-3.62(m,4H),3.20(s,3H),2.84-2.83(d,3H),1.96(m,1H),1.93(m,1H),1.79-1.77(m,2H),1.24(s,3H).
分子式:C 18H 21N 5O 3分子量:355.40LC-MS(Pos,m/z)＝356.26[M+H] +.
实施例79：4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物132)
Figure PCTCN2018107461-appb-000188
将中间体6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(20.1g,60.40mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(600mL)和H 2O(150mL)，加入三氟(乙烯基)硼酸钾(12.14g,90.6mmol,1.5eq)、碳酸铯(58g,181.2mmol,3.0eq)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.4g,6.04mmol,1.0eq)，氮气保护下100℃反应8小时，LC-MS检测反应完全。加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)纯化得到产品(14.63g,收率:74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.03(s,1H),8.64(s,1H),7.56(s,1H),6.89-6.96(m,1H),6.15-6.19(m,1H),5.39-5.42(m,1H),3.61-3.64(m,4H),3.19(s,3H),1.77-1.93(m,4H),1.21(s,3H).
分子式:C 18H 20N 4O 2分子量:324.38LC-MS(Pos,m/z)＝325.16[M+H] +.
实施例80：6-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物134)
步骤1：6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000189
将高碘酸钠(4.00g,18.70mmol,2.0eq.)溶于水(10mL)后加入四氢呋喃(100mL)，冰浴冷却至0℃后缓慢加入6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(3.18g,9.35mmol,1.0eq.)，常温搅拌3h。TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，分出有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水Na 2SO 4(0.8g)干燥，抽滤，减压浓缩得黄色固体状产品(1.50g,收率:52.0％)。
步骤2：6-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000190
将6-甲酰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(968.0mg,3.14mmol,1.0eq.)溶于新蒸馏的四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下干冰乙醇浴冷却至-30℃后快速滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2mol/L,7.85mL,15.70mmol,5.0eq.)，滴加完毕后-30℃下搅拌反应30min。TLC监测反应完全，加入饱和NH 4Cl水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，分出有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水Na 2SO 4(0.8g)干燥，抽滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1～20:1)纯化得黄色固体状产品(564.0mg,收率:50.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.96(s,1H),8.59(s,1H),7.71(s,1H),5.36-5.35(d,1H),4.47-4.45(t,1H),3.66-3.63(t,4H),2.09-2.01(m,1H),1.63(s,4H),0.90-0.88(d,3H),0.75-0.73(d,3H),0.45(m,4H).
分子式:C 20H 24N 4O 2分子量:352.44LC-MS(Pos,m/z)＝353.26[M+H] +.
实施例81:N-(2-氨基乙基)-3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-甲酰胺(化合物138)盐酸盐的合成
步骤1：(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000191
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)、HATU(333mg,0.88mmol,1.5eq)和DIPEA(376mg,1.76mmol,3.0eq)溶于DMAC(2mL)，常温搅拌30min，再加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(281mg,1.76mmol,2.0eq)，常温反应1h，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化得到产品(220mg,收率:78.3％)。
步骤2：N-(2-氨基乙基)-3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000192
将中间体(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.45mmol,1.0eq)溶于甲醇(3mL)，加入氯化氢乙醇溶液(25％，2mL)，常温反应2h，TLC检测反应完全。有固体析出，过滤，滤饼干燥得到产品(150mg,收率:79％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.28(s,1H),9.01-9.03(m,1H),8.68(s,1H),8.29(s,1H),7.91(s,3H),3.55-3.64(m,6H),3.21(s,3H),3.00-3.02(m,2H),1.94-1.97(d,2H),1.73-1.80(d,2H),1.24(s,3H).
分子式:C 19H 24N 6O 3分子量:384.44LC-MS(Pos,m/z)＝385.19[M+H] +.
实施例82:3-氰基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物139)
Figure PCTCN2018107461-appb-000193
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)、HATU(333mg,0.88mmol,1.5eq)和DIPEA(226mg,1.76mmol,3.0eq)溶于DMAC(2mL)，常温搅拌30min，再加入N,N-二甲基乙二胺(103mg,1.16mmol,2.0eq)，常温反应1h，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(86mg,收率:36％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.20(s,1H),8.79(s,1H),8.66(s,1H),8.28(s,1H),3.62-3.64(d,4H),3.50-3.51(d,2H),3.21(s,3H),2.76(s,2H),2.44(s,6H),1.94-1.97(d,2H),1.74-1.81(m,2H),1.25(s,3H).
分子式:C 21H 28N 6O 3分子量:412.49LC-MS(Pos,m/z)＝413.22[M+H] +.
实施例83:3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-甲酰胺的合成(化合物140)
Figure PCTCN2018107461-appb-000194
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)、HATU(333mg,0.88mmol,1.5eq)和DIPEA(226mg,1.76mmol,3.0eq)溶于DMAC(2mL)，常温搅拌30min，再加入2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺(134mg,1.16mmol,2.0eq)，常温反应1h，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(106mg,收率:41％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.26(s,1H),9.08-9.11(m,1H),8.67(s,1H),8.30(s,1H),3.63-3.64(d,8H),3.06-3.20(m,6H),1.73-1.98(m,9H),1.25(s,3H).
分子式:C 23H 30N 6O 3分子量:438.53LC-MS(Pos,m/z)＝439.24[M+H] +.
实施例84：3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-甲酰胺(化合物141)三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000195
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入DIPEA(226.3mg,1.75mmol,3.0eq)和HATU(333.1mg,0.88mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5～1h，加入(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(150mg,1.17mmol,2.0eq)，室温反应1h，LC-MS监测仍有原料剩余，补加(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(150mg,1.17mmol,2.0eq)，继续反应2h，经制备HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水溶液：乙腈＝70:30)得到产品(68.8mg,收率:20.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.22(s,1H),9.00-8.99(s,1H),8.95-8.94(s,1H),8.65(s,1H),8.28(s,1H),3.63-3.62(m,4H),3.43-3.40(m,2H),3.23(s,3H),2.95-2.83(m,2H),2.75-2.74(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.78-1.75(m,3H),1.24(s,3H).
分子式:C 24H 32N 6O 3分子量:452.56LC-MS(Pos,m/z)＝453.45[M+H] +.
实施例85：3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-甲酰胺(化合物142)三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000196
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入DIPEA(226.3mg,1.75mmol,3.0eq)和HATU(333.1mg,0.88mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5～1h，加入1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(100.6mg,1.17mmol,2.0eq)，室温反应12h，粗品经制备HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水溶液:乙腈＝70:30)得到产品(113.13mg,收率:37.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.27(s,1H),9.59-9.53(s,2H),8.68(s,1H),8.27(s,1H),4.90-4.86(m,1H),4.45(m,2H),4.16(m,2H),3.63-3.62(m,4H),3.20(s,3H),2.91(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.24(s,3H).
分子式:C 21H 26N 6O 3分子量:410.48LC-MS(Pos,m/z)＝411.40[M+H] +.
实施例86:3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物143)
Figure PCTCN2018107461-appb-000197
将原料3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(226mg,1.75mmol,3.0eq)和HATU(333mg,0.87mmol,1.5eq)，室温反应1h，加入1-甲基哌啶-4-胺(67mg,0.58mmol,1.0eq)，室温反应2h。LC-MS检测反应完全，反应液经制备HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水溶液:乙腈＝70:30)得产品(49mg,收率:19％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.22(s,1H),9.37(s,1H),8.90(m,1H),8.67(s,1H),8.27(s,1H),4.02-4.04(m,1H),3.62-3.64(m,4H),3.46-3.48(m,2H),3.21(s,3H),3.09(m,1H),2.78(s,3H),1.88-2.01(m,6H),1.73-1.80(m,2H),1.24(s,3H).
分子式:C 23H 30N 6O 3分子量:438.53LC-MS(Pos,m/z)＝439.37[M+H] +
实施例87：3-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物144)
Figure PCTCN2018107461-appb-000198
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入DIPEA(226.3mg,1.75mmol,3.0eq)和HATU(333.1mg,0.88mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5～1h，加入3-氨基丙烷-1,2-二醇(106.4mg,1.17mmol,2.0eq)，室温反应12h，粗品经制备HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水溶液:乙腈＝70:30)，冻干得到产品(93.79mg)，将样品溶于水，用碳酸氢钠水溶液调pH至8，用正丁醇萃取(20mL×5)，有机相浓缩得产品(47.2mg,产率:19.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):8.42-8.39(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),4.96(s,1H),4.66(s,1H),3.49(m,1H),3.47-3.45(m,6H),3.25-3.23(m,2H),3.19(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.23(s,3H).
分子式:C 20H 25N 5O 5分子量:415.45LC-MS(Neg,m/z)＝414.34[M-H] -.
实施例88：4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物145)
步骤1：2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000199
将原料乙二醇单甲醚(3.5g,46.17mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(50mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(3.7g,92.34mmol,2.0eq)，反应1小时后，加入2-氯-5-硝基异烟酸甲酯(10.0g,46.17mmol,1.0eq)。TLC(PE:EA＝5:1)检测反应完全，反应液倒入冰水(100mL)中淬灭，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得淡黄色油状产物(1.8g,收率:15％)。
步骤2：5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000200
将中间体2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基异烟酸甲酯(1.8g,7.02mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(500mg)，通入氢气室温反应过夜。TLC(PE:EA＝3:1)检测反应完全，反应液过滤浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得淡黄色固体状产物(1.2g,收率:75％)。
步骤3：5-(2-氰基乙酰氨基)-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000201
将中间体5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸甲酯(1.2g,5.3mmol,1.0eq)和氰基乙酸(901mg,10.6mmol,2.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入EDCI(3.04g,15.9mmol,3.0eq)，室温反应2小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入冰水(30mL)中淬灭，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经甲基叔丁基醚打浆后得淡黄色固体状产物(1.2g,收率:77％)。
步骤4：4-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000202
将中间体5-(2-氰基乙酰氨基)-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟酸甲酯(1.2g,4.09mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氢化钠(327mg,8.18mmol,2.0eq)，升温至80℃反应4小时。LC-MS检测反应完全，反应液降温至0℃左右，用2mol/L盐酸水溶液调节pH值至2，析出固体，过滤，滤饼50℃常压干燥后得黄色固体状产物(800mg,收率:75％)。
步骤5：4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000203
将中间体4-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(800mg,3.06mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷(8mL)中，升温至100℃反应一个小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经甲基叔丁基醚打浆后得淡黄色固体状产物(180mg,收率:21％)。
步骤6：4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000204
将中间体4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(180mg,0.64mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(332mg,2.58mmol,4.0eq)和4-甲氧基-4-甲基哌啶(110mg,0.97mmol,1.0eq)，升至80℃反应两个小时。LC-MS检测反应完全，反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝15:1)纯化得淡黄色油状产物(60mg,收率:25％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.78(s,1H),8.28(s,1H),6.94(s,1H),4.37(m,2H),3.67(m,2H),3.56-3.58(m,4H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),1.88-1.91(m,2H),1.75-1.80(m,2H),1.21(s,3H).
分子式:C 19H 24N 4O 4分子量:372.43LC-MS(Pos,m/z)＝373.3[M+H] +
实施例89：3-氰基-N,N-二甲基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物149)
Figure PCTCN2018107461-appb-000205
将3-氰基-2-氧代-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(256.4mg,0.790mmol,1.0eq.)溶于DMF(20mL)中，冰浴冷却至0℃，加入HATU(450.8mg,1.186mmol,1.5eq.)，然后加入DIPEA(613.0mg,4.743mmol,6.0eq.)和二甲胺盐酸盐(193.3mg,2.371mmol,3.0eq.)，加完室温搅拌30min。TLC监测反应完全，加水(100mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(10mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝8:1)纯化得黄色固体状产品(91.0mg,收率:32.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.19(s,1H),8.61(s,1H),7.89(s,1H),3.68-3.65(t,4H),3.06(s,3H),3.02(s,3H),1.61(s,4H),0.44(s,4H).
分子式:C 19H 21N 5O 2分子量:351.41LC-MS(Pos,m/z)＝352.20[M+H] +.
实施例90:4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物153)
Figure PCTCN2018107461-appb-000206
将中间体4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(60mg,0.29mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(112mg,0.87mmol,3.0eq)，再加入2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(38mg,0.29mmol,1.0eq)。升至80℃反应2个小时，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼依次用四氢呋喃(1mL)和石油醚(1mL)淋洗,45℃干燥得黄色固体状产品(16mg,收率:18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.98(s,1H),8.65(s,1H),8.33-8.35(d,1H),7.58-7.80(d,1H),4.40-4.42(m,1H),3.83-3.86(m,2H),3.48-3.53(m,2H),3.37-3.43(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.74-1.80(m,1H),1.45-1.50(m,4H).
分子式:C 16H 18N 4O 2分子量:298.35LC-MS(Neg,m/z)＝297.15[M-H] -
实施例91：(R)-4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物154)
步骤1：(R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000207
将原料(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.34mmol,1.0eq)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，加入1H-1,2,4-三唑(552.7mg,8.01mmol,1.5eq)和三苯基膦(2.8g,10.68mmol,2.0eq)，加毕，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.86g,10.68mmol,2.0eq)，加毕室温反应12h，TLC监测反应完全，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得到产品(1.05g,收率:83.3％)。
步骤2：(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000208
将中间体(R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g,4.41mmol,1.0eq)溶于无水甲醇(4mL)中，加入30％氯化氢乙醇溶液(10mL)，室温反应2h，析出白色固体，TLC监测反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得到产品(770mg,收率:100％)。
步骤3：(R)-4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000209
将中间体4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(200mg,0.97mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(238mg,1.36mmol,1.4eq)和DIPEA(753.7mg,5.84mmol,6.0eq)，加毕，升温至80℃反应2h，LC-MS检测反应完全，降至室温，反应液经制备HPLC纯化(0.1％三氟乙酸水溶液:乙腈＝70:30)得到产品(98.6mg，收率:33％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.67(s,1H),8.69(s,1H),8.62(s,1H),8.28-8.27(d,1H),8.03(s,1H),7.98-7.96(s,1H),5.33-5.28(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.35-4.29(m,2H),4.23-4.17(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.48-2.47(m,1H).
分子式:C 15H 13N 7O分子量:307.21LC-MS(Pos,m/z)＝307.98[M+H] +.
实施例92：4-(R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(1-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-腈的合成(化合物156)
步骤1：(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000210
将原料(R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.7g,11.37mmol)溶解在无水甲醇(4mL)中，加入30％氯化氢乙醇溶液(10mL)，加毕，室温反应2h，TLC监测反应完全，减压浓缩，得到油状产物(3.29g粗品)。
步骤2：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000211
将中间体4-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(2.27g,9.46mmol,1.0eq)溶于DMF(8mL)中，加入(R)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐(3.29g粗品)和DIPEA(7.3g,56.76mmol,6.0eq)，加毕，升温至80℃反应2h，LC-MS检测反应完全，降至室温，将反应液倒入水(50mL)中，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水淋洗，再用甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤 饼干燥得到产物(2.35g,两步收率:73.4％)。
步骤3：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2018107461-appb-000212
将中间体(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(2.3g,6.75mmol,1.0eq)、碳酸铯(6.6g,20.25mmol,3.0eq)和乙烯基三氟硼酸钾(1.3g,10.12mmol,1.5eq)溶解在1,4-二氧六环(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，氮气置换3次，再加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(493mg,0.68mmol,0.1eq)，氮气置换3次，加热回流反应12h，TLC检测反应完全，降至室温，加乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)，搅拌10min，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩，加甲基叔丁基醚打浆，析出淡黄色固体，过滤，滤饼干燥得到产物(1.45g,收率:65.9％)
步骤4：4-((R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(1,2-二羟基乙基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-腈的合成：
Figure PCTCN2018107461-appb-000213
将中间体(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(453mg,1.36mmol,1.0eq)溶于叔丁醇(7mL)和水(7mL)的混合溶剂中，加入甲磺酰胺(129.5mg,1.36mmol,1.0eq)和AD-mix-β(5.4g)，加毕，室温反应12h，LC-MS检测反应完全，将反应液直接用于下一步。
步骤5：(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-甲酰基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2018107461-appb-000214
向上步所得的反应液中加入高碘酸钠(582.6mg,2.72mmol,2.0eq)和四氢呋喃(5mL)，加毕室温反应4h，LC-MS检测反应完全，加水(20mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体，再用甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼干燥得到产物(215mg,两步收率:47.2％)。
步骤6：4-(R)-3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-(1-羟乙基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-腈的合成：
Figure PCTCN2018107461-appb-000215
将中间体(R)-4-(3-(1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)-6-甲酰基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(215mg,0.64mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，氮气保护下，降温至-10～0℃，滴加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3mol/L,0.32mL,0.96mmol,1.5eq)，加完室温反应12h，LC-MS检测反应完全，滴加饱和氯化铵水溶液调pH＝8左右，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:40)纯化得到产品(44.6mg,收率:19.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.59(s,1H),8.54(s,1H),8.00(s,1H),7.90-7.89(d,1H),7.58-7.56(d,1H),7.51(d,1H),6.31-6.30(d,1H),6.29(d,1H),5.46-5.45(m,1H),5.20(d,1H),4.79-4.73(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.37-4.20(m,1H),2.48(m,2H),1.38-1.37(d,3H).
分子式:C 18H 18N 6O 2分子量:350.38LC-MS(Pos,m/z)＝351.22[M+H] +.
实施例93：4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物158)
Figure PCTCN2018107461-appb-000216
将中间体6-氯-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(1.3g,3.91mmol,1.0eq)、碳酸铯(3.8g,11.73mmol,3.0eq)和三甲基环三硼氧烷(50％THF溶液,3.9g,15.62mmol,4.0eq)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加毕，氮气置换三次，在加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(286mg,0.39mmol,0.1eq)，加毕，氮气置换三次，加热回流12h，TLC检测还有原料，再补加三甲基环三硼氧烷(50％THF溶液,3.9g,15.62mmol,4.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(286mg,0.39mmol,0.1eq)，继续回流4h，TLC检测无原料，降至室温，加水(50mL)和二氯甲烷(100mL)，搅拌5min，析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，分液，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:50)纯化得产品(309.9mg,收率:25.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.55(s,1H),7.42(s,1H),3.61-3.59(m,4H),3.19(s,3H),2.53(s,3H),1.92-1.89(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.22(s,3H).
分子式:C 17H 20N 4O 2分子量:312.37LC-MS(Pos，m/z)＝313.25[M+H] +.
实施例94：6-(环丙基(羟基)甲基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈合成(化合物160)
步骤1:6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000217
将中间体4,6-二氯-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(8.0g,33.3mmol,1.0eq)溶于DMF(100mL)，向其中依次加入原料7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(6.5g,40.0mmol,1.2eq)和DIPEA(17.2g,133.2mmol,4.0eq)，80℃反应0.5h，TLC监测反应完全。浓缩，加入水和乙酸乙酯(40mL/40mL)，搅拌过夜，过滤得到黄色固体状产品(10.0g,收率:91.5％)。
步骤2:2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000218
将中间体6-氯-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(5.0g,15.2mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(50mL)，将原料乙烯基氟硼酸钾(6.1g,45.6mmol,3.0eq)、碳酸铯(14.8g,45.6mmol,3.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.1g,15.2mmol,1.0eq)溶于水(10mL)，加入上述反应液中，氮气保护下回流反应过夜，LC-MS监测反应完全，浓缩，加入EA(3×100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得产品(4.5g,收率:92.5％)。
步骤3:6-甲酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000219
将中间体2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-6-乙烯基-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈(2.0g,6.2mmol,1.0eq)溶于叔丁醇(50mL)和水(40mL)，0℃下将ad-mix-β(20g,10eq)和甲磺酰胺(1.2g,12.5mmol,2.0eq)依次加入反应液中，室温下搅拌48h。LC-MS监测反应完全，0℃下将高碘酸钠(4.0g,18.6mmol,3.0eq)溶于水(10mL)滴加到上述反应液中，室温下搅拌12h，LC-MS监测反应完全，加入EA(3×100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1)纯化得黄色固体状产品(1.0g,收率:50.4％)。
步骤4:6-(环丙基(羟基)甲基)-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000220
将中间体6-甲酰基-2-氧代-4-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-3-甲腈 (500.0mg,1.6mmol,1.0eq)溶于2-甲基四氢呋喃(5mL)中，-20℃氮气保护下将环丙基溴化镁(7.5mL,7.75mmol,5eq)缓慢加入反应液中，-10℃搅拌12h。LC-MS监测反应完全，在0℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入EA(3×30mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1～20:1)纯化得产品(80.0mg,收率:13.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.92(br,1H),8.58(s,1H),7.69(s,1H),5.41(d,1H),4.23-4.26(m,1H),3.54(s,4H),1.80-1.99(m,9H),1.11-1.24(m,2H),0.42(s,4H).
分子式:C 21H 24N 4O 2分子量:364.45LC-MS(m/z)＝365[M+H] +.
实施例95：6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成(化合物161)
步骤1：2-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000221
将中间体2-(4-氯-3-氰基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯(600.0mg,1.87mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，向其中依次加入原料4-甲基-4-甲氧基哌啶盐酸盐(339.4mg,2.05mmol,1.1eq)和DIPEA(1.4g,11.2mmol,6.0eq)，80℃反应0.5h，TLC监测反应完全。浓缩，加水，EA萃取(3×60mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:2)纯化得到产品(300.0mg,收率:38.9％)。
步骤2：6-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2018107461-appb-000222
将中间体2-(3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-基)-2-甲基丙酸乙酯(300.0mg,0.73mmol,1.0eq)溶于无水2-甲基四氢呋喃中(5mL)，氮气保护下，-60℃滴加DIBAL-H(1.5mol/L甲苯溶液,2.4mL,3.65mmol,5.0eq)，升至室温搅拌6h，在0℃滴加水淬灭，浓缩，EA萃取(3×60mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:2)纯化得到产品(60.0mg,收率:22.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.88(s,1H),8.63(s,1H),7.53(s,1H),4.65(t,1H),3.59-3.62(m,4H),3.54(d,2H),3.19(s,3H),1.91-1.95(m,2H),1.73-1.78(m,2H),1.28(s,6H), 1.23(s,3H).
分子式:C 20H 26N 4O 3分子量:370.45LC-MS(Pos,m/z)＝371[M+H] +.
实施例96:3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-N,N-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成(化合物162)
Figure PCTCN2018107461-appb-000223
将中间体3-氰基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-二氮杂萘-6-羧酸(200mg,0.58mmol,1.0eq)、HATU(333mg,0.88mmol,1.5eq)和DIPEA(376mg,1.76mmol,3.0eq)溶于DMAC(2mL)，常温搅拌30min，加入二甲胺盐酸盐(95mg,1.16mmol,2.0eq)，常温反应1h，LC-MS检测反应完全。加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)纯化得到产品(120mg,收率:55％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.16(s,1H),8.61(s,1H),7.83(s,1H),3.61-3.63(m,4H),3.19(s,3H),3.03-3.05(d,6H),1.90-1.93(d,2H),1.71-1.78(m,2H),1.22(s,3H).
分子式:C 19H 23N 5O 3分子量:369.18LC-MS(Pos,m/z)＝370.43[M+H] +.
其他化合物的制备可以参考上述方法制备获得；本发明其它一些化合物的表征数据如下表2所示。
表2
Figure PCTCN2018107461-appb-000224
Figure PCTCN2018107461-appb-000225
根据下述实验例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实验例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1：PDE9酶学评价方法
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
一、实验材料及仪器
PDE9A2酶(BPS,Cat.No.60090)
384孔板(Perkin Elmer,Cat.No.6007279)
二、试验步骤
准备化合物：用DMSO将化合物配制成10mM化合物储存液长期储存，以DMSO 100倍稀释得到100μM化合物工作母液，再以DMSO将化合物工作母液3倍稀释，共得到8-10个浓度梯度的化合物稀释母液(100×)。
加药孵育：使用极微量液体移液系统Echo移取化合物稀释母液至384孔板中；每个化合物孔加入200nL化合物稀释母液以及10μL PDE9A2酶液，1000rpm离心1min后，室温孵育15min。随后加入10μL底物混合液，1000rpm离心1min后，室温振荡孵育30min。最后，加入终止液终止反应体系，室温振荡孵育60min。最大读值孔(Max)中，以溶剂代替化合物；最小读值孔(Min)中，以溶剂代替化合物以及酶液。
检测：使用酶标仪检测480nm/535nm处荧光读值(F)。
计算：抑制率按照如下公式计算，使用GraphPad Prism5.0拟合IC 50：
Figure PCTCN2018107461-appb-000226
三、试验结果如下表3所示；
表3
测试物 PDE9A2IC 50(nM)
化合物16 46
化合物19 28
化合物23 13
化合物24 14
化合物25 29
化合物26 10
化合物27 12
化合物30 8
化合物32 22
化合物33 10
化合物39 25
化合物44 71
化合物45 37
化合物46 18
化合物47 12
化合物49 9
化合物50 19
化合物51 5
化合物52 36
化合物53 15
化合物54 22
化合物58 44
化合物59 57
化合物60 43
化合物62 19
化合物63 9
化合物64 14
化合物65 13
化合物66 21
化合物76 16
化合物77 33
化合物78 33
化合物79 12
化合物80 20
化合物81 42
化合物82 29
化合物83 8
化合物84 78
化合物85 8
化合物87 13
化合物90 17
化合物91 47
化合物92 83
化合物93 86
化合物94 12
化合物95 91
化合物96 11
化合物97 27
化合物107 15
化合物108 4
化合物109 38
化合物129 11
化合物130 3
化合物131 11
化合物132 24
化合物134 21
化合物138的盐酸盐 14
化合物139 69
化合物140 61
化合物141的三氟乙酸盐 52
化合物142的三氟乙酸盐 85
化合物144 25
化合物145 31
化合物149 60
化合物151 38
化合物154 8
化合物156 22
化合物158 9
化合物160 5
化合物162 20
由表3可知，本发明化合物具有非常好的PDE9酶学抑制活性，具有潜在的临床应用价值。
实验例2：本发明化合物的犬药代动力学评价
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
一、动物给药及样品采集
实验用化合物25用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物25的溶液剂以2.0mg/kg的剂量给予Beagle犬灌胃给药，采血时间点为给药后：0min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物25用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物25的溶液剂以1mg/kg的剂量给予Beagle犬静脉推注给药，采血时间点为给药后：0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,10h，24h。
实验用化合物65用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物65的溶液剂以2.0mg/kg的剂量给予Beagle犬灌胃给药，采血时间点为给药后：0min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物65用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物65的溶液剂以1mg/kg的剂量给予Beagle犬静脉推注给药，采血时间点为给药后：0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,10h，24h。
实验用化合物107用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物107的溶液剂以1.0mg/kg的剂量给予Beagle犬灌胃给药，采血时间点为给药后：0min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物107用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物107的溶液剂以1.0mg/kg的剂量给予Beagle犬静脉推注给药，采血时间点为给药后：0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,10h，24h。
实验用化合物158用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物化合物158的溶液剂以1.0mg/kg的剂量给予Beagle犬灌胃给药，采血时间点为给药后：0min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物158用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物化合物158的溶液剂以1.0mg/kg的剂量给予Beagle犬静脉推注给药，采血时间点为给药后：0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,10h，24h。
经上肢静脉取血约1mL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K 2抗凝管中。血液样品在4℃条件下1800g离心5min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
二、样品分析方法
从-80℃冰箱中取出待测血浆样品，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取20μL血浆 样品至1.5mL离心管中；加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；涡旋5min后，12000rpm离心5min；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定，化合物25、化合物65、化合物107、化合物158进样体积分别为20、10、20、10μL。
三、数据处理方法
化合物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，药代动力学参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(T max为中位数)。
四、结果
实验结果如下表4所示：
表4化合物在Beagle犬体内的药代动力学参数(n＝3)
Figure PCTCN2018107461-appb-000227
注：t z1/2：末端消除半衰期，Cl _obs：清除率，V z_obs：表观分布容积，T max：血药浓度达峰时间，AUC inf：药-时曲线下面积0～∞
由上表可以看出，本发明化合物具有非常好的药代动力学特征。
实验例3本发明化合物的人肝微粒体稳定性评价
目的：评价本发明化合物的人肝微粒体稳定性。
测试物：本发明化合物和专利WO2017019723A1的化合物I-8，其结构式如下：
Figure PCTCN2018107461-appb-000228
温孵体系的构成如下表5所示：
表5温孵体系的构成
Figure PCTCN2018107461-appb-000229
Figure PCTCN2018107461-appb-000230
试验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).按照表4中“温孵体系的构成”比例，制备温孵体系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置于37℃水浴恒温振荡器上预孵育2min。
(3).对照组(不含β-NADPH)：分别取30μL水和30μL化合物工作溶液(10μM，溶剂为1％DMSO水溶液)加入到240μL步骤(2)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积300μL，复样。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min和60min。
(4).样品组：分别取70μLβ-NADPH溶液(10mM)和70μL化合物工作溶液(10μM)加入560μL步骤(2)所制备的温孵体系混合溶液中，反应总体积700μL，涡旋30s，混匀，复孔。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为计时后0min,5min,10min,20min,30min,60min。
(5).涡旋3min后，12000rpm离心5min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
数据分析：
用下列一级动力学公式计算半衰期(t 1/2)和清除率(Cl)：
Ct＝C 0*e –kt
t 1/2＝ln2/k＝0.693/k
Cl int＝V d*k
Vd＝1/肝微粒体中蛋白含量。
注：k为化合物剩余量的对数与时间作图的斜率，V d为表观分布容积。
结果如表6所示：
表6
Figure PCTCN2018107461-appb-000231
Figure PCTCN2018107461-appb-000232
从上述结果可以看出本发明化合物较现有技术在人肝微粒体有较低的清除率。
实验例4本发明化合物的大鼠药代动力学评价
目的：评价化合物在SD雄性大鼠(购自于北京维通利华实验动物技术有限公司)体内的药代动力学参数，并考察其生物利用度。
动物给药及样品采集：
实验用化合物65、90、107、158用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物65、90、107、158的溶液剂分别以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为给药后：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
实验用化合物65、90、107、158用2％DMSO+10％PEG400+88％(28％HP-β-CD)生理盐水溶解制备溶液剂，化合物65、90、107、158的溶液剂分别以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为给药后：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,24h。
实验用化合物76用30％DMF+30％PEG400+40％Saline溶解制备溶液剂，化合物76的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为给药后：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
实验用化合物76用30％DMF+30％PEG400+40％Saline溶解制备溶液剂，化合物76的溶液剂以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为给药后：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,24h。
实验用化合物25用5％DMSO+20％(30％solutol)+2％1M NaOH+73％生理盐水溶解制备溶液剂，化合物25的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为给药后：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
实验用化合物25用5％DMSO+20％(30％solutol)+2％1M NaOH+73％生理盐水溶解制备溶液剂，化合物25的溶液剂以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为给药后：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,24h。
实验用化合物84、96用5％DMSO+10％PEG400+85％(28％HP-β-CD)saline溶解制备溶液剂，化合物84、96的溶液剂分别以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为给药后：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
实验用化合物84、96用5％DMSO+10％PEG400+85％(28％HP-β-CD)saline溶解制备溶液剂，化合物84、96的溶液剂分别以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为给药后：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h,24h。
固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K 2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
从-80℃冰箱中取出待测血浆样品，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；涡旋5min后，12000rpm离心5min；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定，化合物25、65、76、84、90、96、107、154和158进样体积分别为20、20、5、10μL。
数据处理方法：
化合物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，药代动力学参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(T max为中位数)。
结果如表7所示：
表7
Figure PCTCN2018107461-appb-000233
注：t z1/2：末端消除半衰期，Cl _obs：清除率，V z_obs：表观分布容积，T max：血药浓度达峰时间，AUC last：药-时曲线下面积0～∞，F％：绝对生物利用度，-表示未测定；
由上表可以看出，本发明提供的化合物具有非常好的药代动力学特征。
实验例5 PDE酶学评价方法
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
一、实验材料及仪器
PDE1A1酶(BPS,Cat.No.60010)
PDE3A酶(BPS,Cat.No.60030)
PDE5A1酶(BPS,Cat.No.60050)
PDE8A1酶(BPS,Cat.No.60080)
384孔板(Perkin Elmer,Cat.No.6007279)
二、试验步骤
准备化合物：用DMSO将化合物配制成10mM化合物储存液长期储存，以DMSO 100倍稀释得到100μM化合物工作母液，再以DMSO将化合物工作母液3倍稀释，共得到10个浓度梯度的化合物稀释母液(100×)。
加药孵育：使用极微量液体移液系统Echo移取化合物稀释母液至384孔板中；每个化合物孔加取200nL化合物稀释母液以及10μL PDE1A1，PDE3A，PDE5A1或PDE8A1酶液，1000rpm离心1min后，室温孵育15min。随后加入10μL底物混合液，1000rpm离心1min后，室温振荡孵育30min。最后，加入终止液终止反应体系，室温振荡孵育60min。最大读值孔(Max)中，以溶剂代替化合物；最小读值孔(Min)中，以溶剂代替化合物以及酶液。
检测：使用酶标仪检测480nm/535nm处荧光读值(F)。
计算：抑制率按照如下公式计算，使用GraphPad Prism5.0拟合IC 50：
Figure PCTCN2018107461-appb-000234
三、试验结果如下表8所示：
表8
Figure PCTCN2018107461-appb-000235
实验结论：本发明化合物对PDE1A1，PDE3A，PDE5A15或PDE8A1酶没有明显的抑制活性，本发明化合物对PDE9有较高的选择性。
需要说明的是，上述的各实验例，除非有特殊说明，均可以采用本领域的常规方法实现；也可以委托第三方机构来实现各实验例；例如本文中的实验例1、5即为委托第三方机构来实现。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (15)

  1. 通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
    Figure PCTCN2018107461-appb-100001
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 1、X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
    R 3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、氨基羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、氨基羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷羰氧基、C 3-6环烷基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基、C 2-8烯基、卤代C 1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的4-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的杂芳基的基团取代；
    上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；
    L为键、-NH-(CH 2)t-，t为0、1、2或3；
    环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
    每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 2选自氢、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 1、X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
    R 3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 3-6环烷基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基磺酰氨基、C 1-6烷羰氧基和未被取代或被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
    L为键、-NH-(CH 2)t-，t为0、1、2或3；
    环A为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合；
    每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 2选自氢、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、卤代C 1-6烷基。
  3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，具有通式(II)所示结构，
    Figure PCTCN2018107461-appb-100002
    其中，X 2、X 3、X 4、R 1、R 2、R 3、环A、L和m如权利要求2所定义，且X 2、X 3、X 4不同时为CR 3。
  4. 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，X 2、X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N，且X 2、X 3、X 4不同时为CR 3；
    R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、羧基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、C 3-6环烷基、4-6元含氮杂环基、C 1-6烷羰基、C 1-6烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷羰氧基、C 3-6环烷基和未被取代或被C 1-6烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
    L为键；
    环A为3-12元杂环基，所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或其任意组合，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2；
    每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和5-6元杂芳基，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和5-6元杂芳基未被取代或被羟基取代；
    m为0、1或2；
    R 2选自氢或C 1-6烷基。
  5. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，X 2为N，X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N；
    R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基、未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
    L为键；
    环A为4-12元杂环基，所述4-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O) 2；
    每个R 1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
    m为0、1或2。
  6. 如权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，
    X 2为N，X 3为CR 3，X 4选自CR 3或N；
    R 3在每次出现时独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、C 1-4烷氧基、环丙基、氨基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
    L为键；
    环A为4-7元单杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O) 2；
    优选地，环A选自
    Figure PCTCN2018107461-appb-100003
    每个R 1分别独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；
    m为0、1或2。
  7. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，
    X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3；
    R 3在每次出现时独立地选自氢、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基和氨基羰基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、环丙基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基和未被取代或被C 1-4烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；
    L为键；
    环A为
    Figure PCTCN2018107461-appb-100004
    每个R 1分别独立地选自氢、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基；
    m为0、1或2。
  8. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，
    X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3；
    R 3在每次出现时，选自氢、卤素、C 1-4烷基和吗啉基，其中所述C 1-4烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；
    L为键；
    环A为
    Figure PCTCN2018107461-appb-100005
    每个R 1分别独立地选自吡唑基、噻唑基和三唑基。
  9. 如权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，
    R 3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-4烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、C 2-6烯基和环丙基，基中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷氨羰基、(C 1-6烷基) 2氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、C 2-6烯基和环丙基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基和C 1-4烷羰氧基的基团取代；
    L为键；
    环A为7-12元螺杂环基，所述螺杂环基的杂原子选自O、S、N中的一种或两种的组合，且至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接，S原子可任选被氧化为S(O) 2；
    优选地，环A选自
    Figure PCTCN2018107461-appb-100006
    每个R 1分别独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、及未被取代或被羟基取代的C 1-4烷基；
    m为为0、1或2。
  10. 如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，
    X 2为N，X 3、X 4分别独立地为CR 3或N；
    R 3在每次出现时独立地选自氢、氰基、氨基、卤素、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 1-4烷氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基，其中所述C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 1-4烷羰基、C 2-6炔基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、C 1-4烷氨羰基、C 1-4烷基硫基、C 1-4烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷基氨基、(C 1-4烷基) 2氨基、环丙基、C 1-4烷羰氧基的基团取代；
    L为键；
    环A选自
    Figure PCTCN2018107461-appb-100007
    m为0。
  11. 如权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
    其中，L为键；
    X 2为N，X 3、X 4分别独立地选自CR 3或N；
    环A选自如下基团：
    Figure PCTCN2018107461-appb-100008
  12. 如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，选自如下结构的化合物：
    Figure PCTCN2018107461-appb-100009
    Figure PCTCN2018107461-appb-100010
    Figure PCTCN2018107461-appb-100011
    Figure PCTCN2018107461-appb-100012
    Figure PCTCN2018107461-appb-100013
  13. 含有权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，及 一种或多种第二治疗活性剂的药物组合物。
  14. 含有权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体的药物制剂，优选地，所述药物制剂包含一种或多种药用载体。
  15. 权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或权利要求13所述的药物组合物或权利要求14所述的药物制剂在制备治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病的药物中的用途；优选地，所述PDE9介导的相关疾病为由中枢神经系统紊乱导致的认知损害，更优选地，所述认知损害包括知觉、注意力、记忆力及学习损害。
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