CN112574230A - 肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途，具体涉及式(I)及各个子通式所示的肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，以及它们的药物组合物、药物制剂及用途。通式中的各个变量如说明书中所定义。本发明所涉及的化合物对肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4具有抑制作用，可以用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。

Description

肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)及各个子通式所表示的肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，以及它们的药物组合物、药物制剂及其用途。本发明所涉及的化合物对肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4具有抑制作用，可以用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
背景技术
PAD4是肽酰精氨酸脱亚胺酶(peptidylarginine deiminase，PAD)家族的一员，具有同型二聚体的结构，是Ca2+依赖性酶，每个单体含有5个钙离子结合位点，由663个氨基酸残基组成，分子量为74kDa，在Ca2+的存在下将蛋白多肽中的精氨酸残基催化生成瓜氨酸。瓜氨酸化后的蛋白质往往改变其原有分子构象，从而导致蛋白质的生化活性亦发生改变，并参与多种生理和病理反应，比如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血管炎、癌症等。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自体免疫疾病，主要临床表现为小关节滑膜所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄、关节僵直、畸形等功能性障碍。世界范围内的发病率为0.4％-1％，其中，中国约有500万名类风湿性关节炎患者。该疾病在女性人群中更加高发，女性与男性发病率比值为3:1，发病年龄主要集中在25-55周岁。研究发现RA患者血清中PAD4含量明显升高，患者机体可产生自身抗PAD4抗体，并且PAD4瓜氨酸化多种蛋白质，引起机体自身的免疫反应，参与RA的发生与发展。如波形蛋白发生瓜氨酸化后，瓜氨酸肽段被HLA-DR分子识别，引发T细胞免疫反应。
另外，多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)患者脑中PAD4表达升高，因此，PAD4抑制剂也可以用于治疗多发性硬化症。同时组蛋白瓜氨酸化与嗜中性粒细胞细胞外Trap(NET)的形成(先天性免疫反应机制)有关，而PAD4抑制剂可以降低多种疾病病理学下的嗜中性粒细胞活性。因此，PAD4抑制剂可以用于因NET形成所导致的组织损伤疾病。这些疾病包括，但不限于系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血管炎、囊性纤维化和哮喘等。另外，NET形成与皮肤疾病的病理学相关，比如银屑病和皮肤型红斑狼疮等。因此，PAD4抑制剂也可以用于治疗由于NET形成引起的皮肤疾病。除此之外，PAD4抑制剂也可以用于治疗癌症，目前已在众多癌症中证实了PAD4的过表达。
目前靶向PAD的抑制剂均处于临床前研究阶段，都是针对其催化活性位点，主要分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂两大类：第一类主要是PAD酶底物类似物，即模拟肽，为非选择性抑制剂，包括卤脒类、O-卤脒类和三肽类。第二类主要为PAD4选择性可逆抑制剂，WO2014/015905A1公开了如下结构的化合物(GSK199)。GSK199目前处于临床前研究阶段，主要的适应症是类风湿性关节炎(RA)，但其体外酶学活性仍未达到理想水平。
Figure BDA0002701814050000021
目前在研的PAD4抑制剂品种较少，为了更好的满足巨大的临床需求，我们旨在开发出具有较高活性、成药性更好的PAD4抑制剂。
发明内容
1.发明概述
本发明的目的是提供一类肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。本发明化合物具有良好的肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4激酶抑制活性，可用于治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病。
因此，在本发明的第一个方面中，提供了通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000022
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q或-L5-Ra；
R选自
Figure BDA0002701814050000031
或-L6-Rb；
Figure BDA0002701814050000032
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中，所述氨基未被取代或被C1-6烷基、C1-6烷基羰基取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时分别独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂芳基；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000041
Figure BDA0002701814050000042
或5元杂芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000043
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000044
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000045
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000046
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000047
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000048
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000051
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000052
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第二个方面中，提供了通式(I')表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000053
其中，
Figure BDA0002701814050000054
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000061
或5元杂芳基，
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000062
且环A为
Figure BDA0002701814050000063
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000064
且环A为
Figure BDA0002701814050000065
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第三个方面中，提供了通式(I”)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000071
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q或-L5-Ra；
R选自
Figure BDA0002701814050000072
或-L6-Rb；
Figure BDA0002701814050000073
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时分别独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000081
或5元杂芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
在本发明的第四个方面中，提供了通式(I”')表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
1.通式(I”')表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000091
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q或-L5-Ra；
R选自
Figure BDA0002701814050000092
或-L6-Rb；
Figure BDA0002701814050000093
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时分别独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂芳基；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000101
Figure BDA0002701814050000102
或5元杂芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000111
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000112
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000113
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000114
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000115
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000116
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000117
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000118
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第五个方面中，提供了含有一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体并任选被制成药学上可接受的任一剂型。
在本发明的第六个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物，其用于治疗或者预防疾病。
在本发明的第七个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物，其用于治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病。
在本发明的第八个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物在制备治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的第九个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物在治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病中的用途。
在本发明的第十个方面中，提供了一种治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物。
在上述任一方面中，所述肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病选自类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
2.详细描述
如上所述，在本发明的第一个方面中，提供了通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000121
其中上述通式(I)中的各个变量如上文中所定义。
在一个实施方式中，Y为CR6。在另一个实施方式中，Y为N。
在一个实施方式中，R1为氢。
在一个实施方式中，R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。在另一个实施方式中，R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基。在另一个实施方式中，R2为C1-6烷氧基。在另一个实施方式中，R2为甲氧基。
在一个实施方式中，R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q。在另一个实施方式中，R3为-L1-Cy1。在另一个实施方式中，R3为-L5-Ra。在另一个实施方式中，R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代。在另一个实施方式中，R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R3为氢、C1-6烷基。在另一个实施方式中，R3为C1-6烷基。在另一个实施方式中，R3为甲基。
在一个实施方式中，R是
Figure BDA0002701814050000122
在另一个实施方式中，R是
Figure BDA0002701814050000123
在另一个实施方式中，R是-L6-Rb。
在一个实施方式中，R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基。在另一个实施方式中，R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为氢、氰基元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为被3-6元基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为被取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为氢，或未被取代或被卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R4为被环丙基或环丁基取代的甲基。
在一个实施方式中，R5为卤素、氰基、氨基、羟基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基。在一个实施方式中，R5为-L2-Cy2。在另一个实施方式中，R5为卤素、C1-6烷氧基、3-12元环烷基、未被取代或被卤素取代的C1-6烷基。在另一个实施方式中，R5为甲基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基。
在一个实施方式中，L1不存在或者为C1-6亚烷基。
在一个实施方式中，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基。
在一个实施方式中，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代。在另一个实施方式中，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基取代。
在一个实施方式中，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代。
在一个实施方式中，Ra、Rc、Rd在每次出现时独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基。
在一个实施方式中，R6为氢或C1-6烷基。
在一个实施方式中，R7为氢。
在一个实施方式中，环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基或6-10元桥杂环基。在另一个实施方式中，环A为4-7元含氮单杂环基、6-11元含氮并杂环基、7-12元含氮螺杂环基、6-10元含氮桥杂环基。在另一个实施方式中，环A为4-7元含氮单杂环基、6-10元含氮桥杂环基。在另一个实施方式中，环A为6-10元桥杂环基。在另一个实施方式中，环A为6-10元含氮桥杂环基。在另一个实施方式中，环A为7元含氮桥杂环基。在另一个实施方式中，环A为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或7元含氮桥杂环基。在另一个实施方式中，环A为
Figure BDA0002701814050000141
在另一个实施方式中，环A为
Figure BDA0002701814050000142
Figure BDA0002701814050000143
在另一个实施方式中，环A为
Figure BDA0002701814050000144
在另一个实施方式中，环A为
Figure BDA0002701814050000145
Figure BDA0002701814050000146
Figure BDA0002701814050000147
在另一个实施方式中，环A为
Figure BDA0002701814050000148
Figure BDA0002701814050000149
Figure BDA00027018140500001410
在另一个实施方式中，环A为
Figure BDA00027018140500001411
在另一个实施方式中，环A为
Figure BDA00027018140500001412
另一个实施方式中，环A为
Figure BDA00027018140500001413
在一个实施方式中，每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。在另一个实施方式中，每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基。在另一个实施方式中，每个R8分别独立地选自氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。在另一个实施方式中，每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。在另一个实施方式中，每个R8分别独立地选自卤素和氨基。在另一个实施方式中，R8为卤素或氨基。在另一个实施方式中，一个R8为卤素，另一个R8为氨基。在另一个实施方式中，一个R8为氟，另一个R8为氨基。在另一个实施方式中，R8为氨基。
在一个实施方式中，环B为5元杂芳基。在另一个实施方式中，环B为五元含硫杂芳基。在另一个实施方式中，环B为五元含氮杂芳基。在另一个实施方式中，环B为五元含氧杂芳基。在另一个实施方式中，环B为五元含硫和氮杂芳基。在另一个实施方式中，环B为五元含硫和氧杂芳基。在另一个实施方式中，环B为五元含氧和氮杂芳基。在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000151
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000152
Figure BDA0002701814050000153
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000154
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000155
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000156
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000157
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000158
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA0002701814050000159
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA00027018140500001510
在另一个实施方式中，环B为
Figure BDA00027018140500001511
在一个实施方式中，m为0-4的整数。在另一个实施方式中，m为0或1。在另一个实施方式中，m为0。在另一个实施方式中，m为1。
在一个实施方式中，n为0-4的整数。在另一个实施方式中，n为1或2。在另一个实施方式中，n为1。在另一个实施方式中，n为2-4的整数。
在本发明的第一个方面的第一优选方案中，提供了通式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000161
其中，
Figure BDA0002701814050000162
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000171
Figure BDA0002701814050000172
或5元杂芳基，
m、n在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000173
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000174
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000181
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000182
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000183
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000184
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000185
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000186
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第二优选方案中，提供了通式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000187
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基；
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000191
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000192
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000201
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000202
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000203
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000204
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000205
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000206
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第三优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-11元含氮并杂环基、7-12元含氮螺杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000211
优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000212
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000213
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000214
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000215
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000216
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000217
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000218
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000219
R3为甲基，且环A为
Figure BDA00027018140500002110
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第四优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000221
优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000222
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000223
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000224
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000225
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000226
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000227
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000228
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000229
R3为甲基，且环A为
Figure BDA00027018140500002210
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第五优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000231
优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000232
m为0-4的整数；
n为1；
条件是，
当Y为N，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000233
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000234
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000235
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000236
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000237
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000238
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000241
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000242
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第六优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000243
m为0-4的整数；
n为1或2；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000244
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000245
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000251
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000252
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第七优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000253
m为0-4的整数；
n为1或2；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000254
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000255
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000261
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000262
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第八优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000263
m为0-4的整数；
n为1或2。
在本发明的第一个方面的第九优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，环A为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、7元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
n为2-4的整数。
在本发明的第一个方面的第十优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢，或未被取代或被卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为哌啶基；
每个R8分别独立地选自氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000271
优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000272
m为0或1；
n为2-4的整数。
在本发明的第一个方面的第十一优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000273
Figure BDA0002701814050000274
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
当Y为N，n为1，R8为氨基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000281
时，R不为
Figure BDA0002701814050000282
在本发明的第一个方面的第十二优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000283
Figure BDA0002701814050000284
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
当Y为N，n为1，R8为氨基，R3为甲基且环A为
Figure BDA0002701814050000285
时，R不为
Figure BDA0002701814050000286
Figure BDA0002701814050000287
在本发明的第一个方面的第十三优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000288
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
在本发明的第一个方面的第十四优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L5-Ra；
R为
Figure BDA0002701814050000291
L5为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-；
Ra、Rc、Rd在每次出现时独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000292
更优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000293
Figure BDA0002701814050000294
m、n、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure BDA0002701814050000295
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000296
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure BDA0002701814050000297
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000298
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure BDA0002701814050000301
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000302
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure BDA0002701814050000303
R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000304
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
在本发明的第一个方面的第十五优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1；
R选自
Figure BDA0002701814050000305
L1为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基取代；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000306
m、n、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
在本发明的第一个方面的第十六优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
环A为6-10元桥杂环基；
环B为
Figure BDA0002701814050000311
在本发明的第一个方面的第十七优选方案中，提供了由任一前述优选方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
Y为N；
R1为氢；
R2为C1-6烷氧基；
R3为C1-6烷基；
R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R7为氢；
环A为
Figure BDA0002701814050000312
n为1或2，R8为卤素或氨基；
环B为
Figure BDA0002701814050000313
m是0。
在本发明的第一个方面的其它优选方案中，通式(I)及各个子通式所表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体进一步满足以下条件：
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基，环B为
Figure BDA0002701814050000314
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000315
Figure BDA0002701814050000316
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(2)当Y为N，n为1，R8为氨基，环B为
Figure BDA0002701814050000317
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000318
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(3)当Y为N，n为1，R8为氨基，环B为
Figure BDA0002701814050000319
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA00027018140500003110
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(4)当Y为N，n为1，R8为氨基，环B为
Figure BDA0002701814050000321
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000322
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基；或
(5)
Figure BDA0002701814050000323
不为
Figure BDA0002701814050000324
在本发明的第一个方面中，特别提及的是如表下所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000325
Figure BDA0002701814050000331
Figure BDA0002701814050000341
Figure BDA0002701814050000351
Figure BDA0002701814050000361
Figure BDA0002701814050000371
Figure BDA0002701814050000381
Figure BDA0002701814050000391
Figure BDA0002701814050000401
Figure BDA0002701814050000411
在本发明的第二个方面中，提供以下优选方案：
1.通式(I')表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000412
其中，
Figure BDA0002701814050000413
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000421
或5元杂芳基，
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000431
且环A为
Figure BDA0002701814050000432
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000433
且环A为
Figure BDA0002701814050000434
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
2.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，具有通式(II')所示结构：
Figure BDA0002701814050000435
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基；
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000441
且环A为
Figure BDA0002701814050000442
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000443
且环A为
Figure BDA0002701814050000444
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
3.如方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-11元含氮并杂环基、7-12元含氮螺杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000451
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000452
且环A为
Figure BDA0002701814050000453
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000461
且环A为
Figure BDA0002701814050000462
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
4.如方案3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000463
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000464
且环A为
Figure BDA0002701814050000465
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000466
且环A为
Figure BDA0002701814050000467
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
5.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000471
m为0-4的整数；
n为1；
当Y为N，且环B为
Figure BDA0002701814050000472
时，R4为被3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
当Y为N，且环B为
Figure BDA0002701814050000473
时，R4为被卤素、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基。
6.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，环A为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
n为2-4的整数。
7.如方案6述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢，或未被取代或被卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为哌啶基；
每个R8分别独立地选自氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000481
m为0或1；
n为2-4的整数。
8.如方案1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000482
Figure BDA0002701814050000483
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
9.如方案1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000484
Figure BDA0002701814050000491
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
当Y为N，n为1，环B为
Figure BDA0002701814050000492
且环A为
Figure BDA0002701814050000493
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
10.如方案1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000494
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
11.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000495
Figure BDA0002701814050000501
Figure BDA0002701814050000511
Figure BDA0002701814050000521
在本发明的第三个方面中，提供以下优选方案：
1.通式(I”)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000522
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q或-L5-Ra；
R选自
Figure BDA0002701814050000531
或-L6-Rb；
Figure BDA0002701814050000532
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时分别独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000541
或5元杂芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
2.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，具有通式(II”)所示结构：
Figure BDA0002701814050000542
其中，
Figure BDA0002701814050000543
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000561
或5元杂芳基，m、n在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
3.如方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，具有通式(III”)所示结构：
Figure BDA0002701814050000562
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基；
m、n分别独立地为0-4的整数。
4.如方案3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-11元含氮并杂环基、7-12元含氮螺杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000581
m、n分别独立地为0-4的整数。
5.如方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000591
m、n分别独立地为0-4的整数。
6.如方案1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000592
m为0-4的整数；
n为1。
7.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR4或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或被氰基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元杂环基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000601
m为0-4的整数；
n为1。
8.如方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或被氰基、卤素、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代取代的C1-6烷基；优选地，R4为被卤素取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000602
m为0-4的整数；
n为1。
9.如方案1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，环A为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
n为2-4的整数。
10.如方案9述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢，或未被取代或被卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为哌啶基；
每个R8分别独立地选自氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000611
m为0或1；
n为2-4的整数。
11.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000612
Figure BDA0002701814050000613
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
12.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000621
Figure BDA0002701814050000622
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
当Y为N，n为1，R8为氨基，环B为
Figure BDA0002701814050000623
且环A为
Figure BDA0002701814050000624
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
13.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000625
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
14.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L5-Ra；
R为
Figure BDA0002701814050000631
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L2、L5在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rc、Rd在每次出现时独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000641
m、n、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
15.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q；
R选自
Figure BDA0002701814050000642
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Rc和Rd在每次出现时独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000661
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
16.如方案14或15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
环A为6-10元桥杂环基；
环B为
Figure BDA0002701814050000662
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
17.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000671
Figure BDA0002701814050000681
Figure BDA0002701814050000691
Figure BDA0002701814050000701
Figure BDA0002701814050000711
Figure BDA0002701814050000721
在本发明的第四个方面中，提供以下优选方案：
1.通式(I”')表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000722
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q或-L5-Ra；
R选自
Figure BDA0002701814050000723
或-L6-Rb；
Figure BDA0002701814050000724
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时分别独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂芳基；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000731
Figure BDA0002701814050000741
或5元杂芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000742
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000743
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000744
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000745
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000746
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000747
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000748
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000749
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
2.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，具有通式(II”')所示结构：
Figure BDA00027018140500007410
其中，
Figure BDA00027018140500007411
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000761
Figure BDA0002701814050000762
或5元杂芳基，
m、n在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000763
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000764
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000765
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000766
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000767
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000768
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000769
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA00027018140500007610
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
3.如方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，具有通式(III”')所示结构：
Figure BDA00027018140500007611
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基；
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000781
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000782
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000783
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000784
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000785
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000786
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000787
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000788
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
4.如方案3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-11元含氮并杂环基、7-12元含氮螺杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure BDA0002701814050000791
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000792
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000793
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000794
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000795
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000801
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000802
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000803
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000804
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
5.如方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000805
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000806
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000807
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000811
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000812
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000813
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000814
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000815
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000816
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
6.如方案1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000817
m为0-4的整数；
n为1；
条件是，
(1)当Y为N，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000818
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000819
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000821
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000822
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000823
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000824
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000825
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000826
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
7.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或被氰基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元杂环基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000827
m为0-4的整数；
n为1。
8.如方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或被氰基、卤素、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被卤素取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure BDA0002701814050000831
m为0-4的整数；
n为1。
9.如方案1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，环A为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基；
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
n为2-4的整数。
10.如方案9述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢，或未被取代或被卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为哌啶基；
每个R8分别独立地选自氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure BDA0002701814050000841
m为0或1；
n为2-4的整数。
11.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000842
Figure BDA0002701814050000843
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
12.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000844
Figure BDA0002701814050000845
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
当Y为N，n为1，R8为氨基，环B为
Figure BDA0002701814050000851
且环A为
Figure BDA0002701814050000852
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
13.如方案1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure BDA0002701814050000853
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
14.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L5-Ra；
R为
Figure BDA0002701814050000854
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L2、L5在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rc、Rd在每次出现时独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000871
m、n、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
(1)当Y为N，n为1，R8为氨基时，
(i)环B为
Figure BDA0002701814050000872
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000873
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)环B为
Figure BDA0002701814050000874
m为1，R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000875
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)环B为
Figure BDA0002701814050000876
m为0，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000877
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)环B为
Figure BDA0002701814050000878
m为1，R5为甲基，R3为甲基，且环A为
Figure BDA0002701814050000879
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
15.如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q；
R选自
Figure BDA00027018140500008710
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨羰基、C1-6烷氧氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Rc和Rd在每次出现时独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure BDA0002701814050000891
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
16.如方案14或15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
环A为6-10元桥杂环基；
环B为
Figure BDA0002701814050000892
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷羰基、氨基羰基、C1-6烷氨羰基、(C1-6烷基)2氨羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
17.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure BDA0002701814050000901
Figure BDA0002701814050000911
Figure BDA0002701814050000921
Figure BDA0002701814050000931
Figure BDA0002701814050000941
Figure BDA0002701814050000951
Figure BDA0002701814050000961
18.含有方案1-17任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体并任选被制成药学上可接受的任一剂型。
19.方案1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或方案18所述的药物组合物在制备治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病的药物中的用途。
20.方案19所述的用途，肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病选自类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
在本发明的第五个方面中，提供了含有一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体并任选被制成药学上可接受的任一剂型。
本发明所述的药用载体可以是一种或多种适合于人使用的固体或液体载体。所述药用载体优选具有足够的纯度和足够低的毒性，并且与本发明活性成分具有相容性且不明显减低活性成分的药效。例如，药用载体可以选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
本发明所述的药物组合物，可以任选被制成药学上可接受的任一剂型，以任何合适的给药方式，例如通过口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射液、注射用无菌粉末等。用于直肠给药时，可以制成栓剂等。用于经肺给药时，可以制成气雾剂、喷雾剂和粉雾剂等。
在本发明的第六个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物，其用于治疗或者预防疾病。
在本发明的第七个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物，其用于治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病(包括由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4异常表达所导致的疾病)，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
在本发明的第八个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物在制备治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病(包括由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4异常表达所导致的疾病)的药物中的用途，所述疾病例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
在本发明的第九个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物在治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病(包括由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4异常表达所导致的疾病)中的用途，所述疾病例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
在本发明的第十个方面中，提供了一种治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病(包括由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4异常表达所导致的疾病)的方法，所述疾病例如例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病，所述方法包括给需要其的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或本发明的药物组合物。所述患者优选为哺乳动物，更优选为人。
3.定义
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟原子、氯原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“氰基”是指-CN基团。
本发明所述的“氨基”是指-NH2基团。
本发明所述的“羟基”是指-OH基团。
本发明所述的“羰基”是指-C(＝O)-基团。
本发明所述的“硫基”是指-S-基团。
本发明所述的“磺酰基”是指-S(＝O)2-基团。
本发明所述的“羧基”是指-C(＝O)-OH基团。
本发明所述的“硝基”是指-NO2基团。
本发明所述的“氧基”是指-O-基团。
本发明所述的“键”是指化学键“-”。
本发明所述的“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有至少一个碳碳双键的2-8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二-1-烯基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。优选地，“C2-8烯基”中含有一个碳碳双键。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有至少一个碳碳三键的2-8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。优选地，“C2-8炔基”中含有一个碳碳三键。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。
本发明所述的“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指C1-6烷氧基取代C1-6烷基所形成的基团。
本发明所述的“C1-6烷氧基羰基”或“C1-6烷氧羰基”是指以C1-6烷氧基-C(O)-方式所形成的基团。
本发明所述的“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基羰基”、“氨基羰基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“(C1-6烷基)2氨基羰基”、“3-6元杂环基羰基”、“5-6元杂芳基-氧基”、“C1-6烷羰氧基”、“3-6元环烷基C1-6烷基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“氨基C1-6烷基”分别指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-S(O)2-NH-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、NH2-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-C(O)-、3-6元杂环基-C(O)-、5-6元杂芳基-O-、C1-6烷基-C(O)-O-、3-6元环烷基-C1-6烷基-、(C1-6烷基)-(C)O-NH-、NH2-C1-6烷基-方式所形成的基团。
本发明所述的“C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氧基、C1-6亚烷氨基”的“亚”分别是指C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基基团去除两个氢原子衍生的二价基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“3-12元环烷基”，是指从3-12元环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团，其可以是单环、双环、或者多环环烷基系统。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。单环系统通常是含3-12个碳原子如3-8个或3-6个碳原子的环烃基团。环烷基的实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。稠环环烷基包括并环烷基、桥环烷基、螺环烷基。并环烷基可以为6-11元并环烷基如7-10元并环烷基，其代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷基。螺环烷基可以为7-12元螺环烷基如7-11元螺环烷基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002701814050000991
Figure BDA0002701814050000992
基。桥环烷基可以是6-10元桥环烷基如7-10元桥环烷基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002701814050000993
基。
本发明所述的“3-6元环烷基”，是指从3-6元环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团。3-6元环烷基的实例包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基。
本发明所述的“3-12元环烯基”，是指在上述3-12元环烷基的基团中具有至少一个双键而得的基团，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。因此，本发明所述的“3-12元环烯基”，在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形，例如3-8元环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环烯基、6-11元桥环烯基等。螺环烯基可以为7-12元螺环烯基如7-11元螺环烯基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002701814050001001
基。桥环烯基可以是6-10元桥环烯基如7-10元桥环烯基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002701814050001002
基。
本发明所述的“3-12元杂环基”，是指从3-12元杂环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团，即3-12元的至少一个环碳原子被选自O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，其优选含有1-3个杂原子。“3-12元杂环基”包括单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统，其中一个或多个环可以是饱和或部分饱和的，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和和部分饱和的情形。
单环杂环基可以为3-8元杂环基如3-6元杂环基、4-7元杂环基或5-6元杂环基，3-8元含氮杂环基如4-7元含氮杂环基或5-6元含氮杂环基，3-8元饱和杂环基如5-6元饱和杂环基等。
其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
稠杂环基包括并杂环基、螺杂环基和桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基可以是稠合到苯环、5-6元单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环。
所述的并杂环基可以为6-12元并杂环基如6-11元并杂环基或7-10元并杂环基，6-11元饱和并杂环基，6-11元含氮并杂环基，其代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基如7-12元螺杂环基、7-12元饱和螺杂环基、7-12元含氮螺杂环基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002701814050001011
Figure BDA0002701814050001012
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基如6-10元桥杂环基(例如6-10元含氮桥杂环基，特别是7元含氮桥杂环基)、7-10元桥杂环基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002701814050001013
Figure BDA0002701814050001014
本发明所述的“4-7元含氮单杂环基”、“6-11元含氮并杂环基”、“7-12元含氮螺杂环基、“6-10元含氮桥杂环基”，是指环上至少一个碳原子被氮杂原子替换，其余碳原子可以任选被一个或多个选自O、S、N的杂原子替代的环状基团。
本发明所述的“3-6元杂环基”，是指从3-6元杂环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团，即3-6元的至少一个环碳原子被选自O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，其优选含有1-3个杂原子。“3-6元杂环基”的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
本发明所述的“5-6元杂环基”，是指从5-6元杂环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价基团，即5-6元的至少一个环碳原子被选自O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，其优选含有1-3个杂原子。“5-6元杂环基”的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
本发明所述的“芳基”，是指含有6-14个碳原子的从芳香性的碳环烃衍生得到的一价或根据需要的二价环状芳香性基团，包括，苯基、萘基、菲基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的5-10元环状基团，优选含有1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。“5元杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的5元环状基团，优选含有1-2个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。单杂芳基可以为5-7元杂芳基如5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实施方案中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基或杂环基所形成的基团。在某些实施方案中，稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基如9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的加成盐或其溶剂化物。这样的药学上可接受的盐包括诸如以下的酸的加成盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸和链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。这样的药学上可接受的盐还包括诸如以下的碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐和铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的药学上可接受的加成盐。
本发明所述的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。当化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的一种特殊的官能团异构体。其实例包括含有α-H的羰基化合物的互变异构，具体如
Figure BDA0002701814050001031
(T、T1、T2分别独立地为任意符合化合物成键规律的基团)和其它质子迁移互变异构，具体如酚-酮互变异构、亚硝基-肟互变异构、亚胺-烯胺互变异构。
本发明中提及的所有数值范围，均表示包括该范围的两个端点、该范围之内的所有整数以及由这些整数形成的子范围。例如“3-6元”包括3、4、5、6元，“4-7元”包括4、5、6、7元等等。
4.化合物制备
通过标准化学方法在内的多种方法，可以制备本发明的化合物。除非另外指出，否则任何前面定义的变量将继续具有前面定义的含义。示例性的一般合成方法阐述在下述方案中，并且可以很容易的改进以制备本发明的其它化合物。在后面的具体实施方式部分中，描述了根据本发明的具体化合物的合成方法。
式(I)的化合物
Figure BDA0002701814050001032
可以通过式(a)的化合物去保护来制备：
Figure BDA0002701814050001033
其中，R1、R2、R3、R7、R8、R和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；此后，如果需要的话，制备如此形成的化合物的盐，诸如药学上可接受的盐。
下面提供了由式(a)的化合物去保护来制备式(I)的化合物的方法：
例如，向式(a)的化合物在合适的溶剂(如二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈或乙酸乙酯)中的溶液中，加入合适的反应试剂(如三氟乙酸、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液，三甲基碘硅烷或三氟甲磺酸三甲基硅酯，某些实施方案加入苯酚)，在合适的温度(如0℃或环境温度)搅拌合适的时间段(如10分钟到10小时)。反应结束后，向反应液中加入合适的碱(如饱和碳酸氢钠水溶液或氨水)将反应混合物调节pH值至中性，或将反应混合物在减压下浓缩至干，得到粗品，粗品用水溶解后加入合适的碱(如饱和碳酸氢钠水溶液或氨水)调节pH值至中性，然后用合适的萃取剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，有机相减压浓缩后，通过合适的纯化方法(如硅胶柱色谱、制备薄层色谱或反相柱色谱等)分离得到式(I)的化合物。或者直接将反应结束后得到的反应液浓缩，进行脱保护(例如用氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液脱保护)，干燥后直接得到式(I)的化合物的相应的盐。
当Y为N时，式(a)的化合物可以通过式(b)的化合物与式(IV)的化合物的反应来制备：
Figure BDA0002701814050001041
其中R1、R2、R3、R7、R8、R和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
下面提供了由式(b)的化合物和式(IV)的化合物的反应来制备式(a)化合物的方法：
例如，将式(b)的化合物和式(IV)的化合物加入合适的溶剂(如乙醇和水)中，加入合适的还原剂(如连二亚硫酸钠)，在合适的温度(如60℃～100℃)下加热或微波搅拌合适的时间段(如0.5～20小时)。反应结束后，将反应液倒入适量的水中，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，有机相减压浓缩后，通过合适的纯化方法(如硅胶柱色谱、制备薄层色谱等)分离得到式(a)的化合物。
式(b)的化合物可由式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物通过酸胺缩合反应来制备：
Figure BDA0002701814050001042
Figure BDA0002701814050001051
其中R1、R2、R3、R7、R8和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
下面提供了由式(VII)的化合物和式(VIII)的化合物通过酸胺缩合反应来制备式(b)的化合物的方法：
例如，将式(VII)的化合物和式(VIII)的化合物加入合适的溶剂(如四氢呋喃、DMF、二氯甲烷)中，加入合适的肽偶联剂(如2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，再加入合适的碱(如N,N-二异丙基乙胺)，在适当的温度(如环境温度)下搅拌合适的时间段(如0.5～10小时)。将反应液减压浓缩，加入适量的水，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，将萃取液浓缩，得到粗品，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱色谱)分离得到式(b)的化合物。
式(IV)的化合物可由式(IX)的化合物通过氧化制备；
Figure BDA0002701814050001052
其中，X2、X3、X4、环B、R4、R5和m如上文中所定义。
下面提供了由式(IX)的化合物通过氧化来制备式(IV)的化合物的方法：
例如，将式(IX)化合物加入合适的溶剂(如二氯甲烷)中，加入合适的氧化剂(如二氧化锰)，在适当的温度(如室温或回流)下搅拌合适的时间段(如124小时)。然后，将反应物过滤，滤饼用适量的溶剂淋洗，将淋洗液与滤液合并，减压浓缩，得到式(IV)的化合物。
式(IX)的化合物可由式(X)的化合物通过还原制备；
Figure BDA0002701814050001053
其中，X2、X3、X4、环B、R4、R5和m如上文中所定义，R9为甲基、乙基或异丙基。
下面提供了由式(X)的化合物通过还原来制备式(IX)的化合物的方法：
例如，将式(X)的化合物加入合适的溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷)中，加入合适的还原剂(如四氢铝锂或二异丁基氢化铝)，在适当的温度(如冰浴、环境温度)下搅拌合适的时间段(如0.5～10小时)。加入合适的淬灭试剂(如水)，过滤，向滤液中加入干燥剂(如无水硫酸钠)干燥，然后将滤液减压浓缩，得到式(IX)的化合物。
当X4为-CH时，式(X)的化合物可由以下方案来制备
Figure BDA0002701814050001061
其中，L为离去基团(如卤素、三氟甲磺酸酯)；X2、X3、环B、R4、R5和m如上文中所定义，R9为甲基、乙基或异丙基。
当X4为-CH时，式(X)的化合物也可由以下方案来制备：
Figure BDA0002701814050001062
其中，L为离去基团(如卤素、三氟甲磺酸酯)；X2、X3、环B、R4、R5和m如上文中所定义，R9为甲基、乙基或异丙基。
可替代地，式(a)的化合物也可由式(A)的化合物在酸性或者碱性环境下的闭环反应来制备；
Figure BDA0002701814050001063
其中R1、R2、R3、R7、R8、R和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
下面提供了由式(A)的化合物通过闭环反应来制备式(a)的化合物的方法：
例如，向式(A)的化合物在合适的溶剂(如乙醇)中的溶液中，加入合适的碱(如乙醇钠、叔丁醇钠)，在合适的温度(如回流温度)下搅拌合适的时间段(如30分钟到12小时)。反应结束后，向反应液中加入适量的水，用合适的萃取剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，将有机相减压浓缩后，通过合适的纯化方法(如硅胶柱色谱、制备薄层色谱或反相柱色谱等)分离得到式(a)的化合物。
式(A)的化合物可由式(B)的化合物和式(C)的化合物通过常规的酸胺缩合反应或者式(B)的化合物和式(C)的化合物的衍生物酰氯反应来制备：
Figure BDA0002701814050001071
其中R1、R2、R3、R7、R8、R和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
下面提供了由式(B)的化合物和式(C)的化合物反应来制备式(A)的化合物的方法：
例如，将式(C)的化合物溶于合适的溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃)中，然后加入合适的碱(如三乙胺)和氯化试剂(如氯化亚砜、草酰氯)，在合适的温度(如冰水浴温度、室温或回流温度)搅拌合适的时间段(如30分钟到5小时)。反应结束后，向反应液中加入适量的碱(如三乙胺)和式(B)的化合物，在合适的温度(如室温或回流温度)下搅拌合适的时间段(如10分钟到10小时)，然后用适量的水淬灭反应，再用合适的萃取剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，有机相减压浓缩后，通过合适的纯化方法(如硅胶柱色谱、制备薄层色谱或反相柱色谱等)分离得到式(A)的化合物。
式(B)的化合物也可由式(b)的化合物通过硝基还原反应来制备；
Figure BDA0002701814050001072
Figure BDA0002701814050001081
其中R1、R2、R3、R7、R8、R和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
下面提供了由式(b)的化合物通过硝基还原反应来制备式(B)的化合物的方法：
例如，向式(b)的化合物在合适的溶剂(如乙醇和水)中的溶液中，加入合适的还原剂(如连二亚硫酸钠)，在合适的温度(如回流温度)搅拌合适的时间段(如10分钟到10小时)。反应结束后，向反应液中加入适量的水淬灭反应，再用合适的萃取剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，有机相减压浓缩后，通过合适的纯化方法(如硅胶柱色谱、制备薄层色谱或反相柱色谱等)分离得到式(B)的化合物。
式(C)的化合物可由式(X)的化合物通过常规的酯水解反应来制备；
Figure BDA0002701814050001082
其中X2、X3、X4、R4、R5、环B和m如上文中所定义，R9为甲基、乙基或异丙基。
下面提供了由式(X)的化合物通过常规的酯水解反应来制备式(C)的化合物的方法：
例如，向式(X)的化合物在合适的溶剂(如甲醇、乙醇或四氢呋喃和水)中的溶液中，加入合适的碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂一水合物)，在合适的温度(如室温或回流温度)下搅拌合适的时间段(如10分钟到10小时)。反应结束后，向反应液中加入适量的稀盐酸将反应混合物调节pH至弱酸性，直接过滤，滤饼经干燥后得到式(C)的化合物或者用合适的萃取剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，有机相减压浓缩后，通过合适的纯化方法(如硅胶柱色谱、制备薄层色谱或反相柱色谱等)分离得到式(C)的化合物。
可替代地，式(a)的化合物也可由式(D)的化合物和式(VIII)的化合物通过酸胺缩合反应来制备，具体方法如上述制备式(b)的化合物的方法：
Figure BDA0002701814050001083
Figure BDA0002701814050001091
式(D)的化合物也可由式(E)的化合物和式(IV)的化合物的反应来制备，具体方法如上述制备式(a)化合物的方法：
Figure BDA0002701814050001092
其中，R1、R2、R3、R7、R8、R和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
当Y为-CH时，式(a)的化合物可以通过以下方案来制备。
Figure BDA0002701814050001093
其中，R1、R2、R3、R7、R8、R和n如上文中所定义；环A为3-12元含氮杂环基；PG为胺的合适保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
上述制备方法以及方法中的各个步骤的先后顺序仅仅是示例性的，本领域技术人员参照上述方法可制备本发明的化合物，并且可根据具体情况调整步骤顺序。另外，上述制备方法中的没有说明其来源的化合物通常是市售的，或者可以由本领域技术人员通过已知的方法从市售的化合物合成。
具体实施方式
本文中使用的缩写，“DMF”是指二甲基甲酰胺；“HATU”是指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；“DIPEA”和“DIEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DCM”是指二氯甲烷；“PMBCl”是指对甲氧基苄基氯；“mCPBA”是指间氯过氧苯甲酸；“NBS”是指N-溴代丁二酰亚胺；“TBAHS”是指四丁基硫酸氢铵；“TMSOTf”是指三氟甲磺酸三甲基硅酯；“PE”是指石油醚；“EA”是指乙酸乙酯；“THF”是指四氢呋喃；“TMEDA”是指四甲基乙二胺；“LDA”是指二异丙基胺基锂；“TFA”是指三氟乙酸；“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“DIBAL-H”是指二异丁基氢化铝；“LAH”是指氢化铝锂；“ACN”是指乙腈；“TEA”是指“三乙胺”。
中间体1：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002701814050001101
步骤:
Figure BDA0002701814050001111
步骤1：中间体1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001112
冰浴条件下，将氢化钠(10.4g,0.26mol,2.0eq)加入DMF(230mL)中，氮气保护下分四次加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(23.0g,0.13mol,1.0eq)，加完室温搅拌反应20min，冰浴条件下滴加碘乙烷(60.8g,0.39mol,3.0eq)，室温反应30min，TLC监测反应完全，冰浴条件下滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝0～1:20)纯化得到产品(26.5g,收率:100％)。
步骤2：中间体(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001113
冰浴条件下，将四氢铝锂(7.4g,0.19mol,1.5eq)加入无水四氢呋喃(200mL)中，滴加1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(26.5g,0.13mol,1.0eq)的四氢呋喃(100mL)溶液，升至室温，冰浴下反应2h，TLC监测反应完全，冰浴条件下向反应液滴加饱和硫酸钠水溶液，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，向滤液中加入水(100mL)和DCM(200mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品(22.9g,收率:100％)。
步骤3：中间体1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001114
将中间体(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(22.9g,0.13mol,1.0eq)溶于DCM(200mL)中，加入二氧化锰(113.0g,1.3mol,10.0eq)，45℃反应1h，TLC监测反应完全，滤去二氧化锰，滤液浓缩得产品(21.7g,收率:96％)。
步骤4：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001121
将中间体叔丁基(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(43.7g,0.107mol,0.9eq)溶于EtOH(300mL)和水(150mL)中，加入1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(20.7g,0.119mol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(103.6g,0.595mol,5.0eq)，90℃反应4h，LC-MS监测反应完全，将反应液冷却至室温，将乙醇浓缩，加入水(200mL)和EA(300mL)，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝0～1:4)得到产品(45g,收率:75％)。
中间体2：6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成
步骤1：6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001122
将金属钠(3.0g,130.0mmol,4.86eq.)加入到无水乙醇(60mL)中，搅拌至溶解后滴加噻吩-3-甲醛(3.0g,26.7mmol,1.0eq)和叠氮乙酸乙酯(15.0g,116.0mmol,4.3eq.)的乙醇溶液(40mL)，逐渐升至室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，冰浴下加饱和氯化铵水溶液(200mL)，加入甲基叔丁基醚(200mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入二甲苯(50mL)回流搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1v/v)纯化得到产品(435.0mg,收率:8.3％)。
步骤2：6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001123
将6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(435.0mg,2.22mmol,1.0eq)溶解于DMF(5mL)，加入(溴甲基)环丙烷(449.5mg,3.33mmol,1.5eq)和无水碳酸钾(613.6mg,4.44mmol,2.0eq)，50℃反应3小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(15mL)和水(40mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1v/v)纯化得到产品(507.6mg,收率:91.7％)。
步骤3：(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001131
将6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(507.6mg,2.03mmol,1.0eq)溶于THF(2.5mL)中，冰浴下加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5mol/L,4.66mL)，冰浴反应2小时，TLC监测反应完全，加入饱和硫酸钠水溶液(20mL)，搅拌半小时，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(430.9mg粗品)。
步骤4：6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001132
将(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(430.9mg粗品)加入到二氯甲烷(12.5mL)中，加入二氧化锰(1.8g,20.3mmol,10.0eq)，40℃反应1小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压浓缩得到产品(371.7mg,两步收率:89.2％)。
中间体3：(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸的合成
Figure BDA0002701814050001133
将3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,4.16mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，加入一水合氢氧化锂(500mg，11.9mmol，2.9eq)的水(5mL)溶液，50℃搅拌2h。TLC监测反应完全，减压浓缩除去大部分有机溶剂，用盐酸(1mol/L)调节pH值至5，过滤得棕黄色固体3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸(600.0mg,收率:63.7％)。
步骤2：(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001141
将3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸(500.0mg,2.21mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶剂中，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(570.8mg,4.42mmol,2.0eq)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(923.9mg,2.43mmol,1.1eq)，冰浴下搅拌40分钟，滴加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(530.7mg,2.65mmol,1.2eq)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加完毕逐渐升至室温搅拌10小时。TLC显示反应完全，将体系浓缩，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(200-300目硅胶,二氯甲烷:甲醇＝40:1v/v)得到产物(960.3mg,收率:100％)。
实施例1：化合物((3S,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(化合物3)的合成
Figure BDA0002701814050001142
步骤:
Figure BDA0002701814050001143
步骤1：3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酸的合成
Figure BDA0002701814050001144
将3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(10.0g,41mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(200mL)中，滴加一水合氢氧化锂(7.0g,166mmol,4.0eq)的水溶液(40mL)，45℃搅拌1小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加水(200mL)，冰浴下用2mol/L盐酸调节pH值至2～3，用二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品(8.1g,收率:87.9％)。
步骤2：中间体(3S,4R)-4-羟基-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001151
将中间体3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酸(550mg,2.43mmol,1.0eq)溶于DMF(33mL)，加入HATU(1.2g,3.16mmol,1.3eq)，室温搅拌10min，加入((3S,4R)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(631mg,2.92mmol,1.2eq)和DIPEA(942mg,7.29mmol,3.0eq)，室温搅拌3h，LC-MS监测反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分液，有机相用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝100:1～40:1)纯化得到产品(1g,收率:97％)。
步骤3：中间体((3S,4R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001152
将中间体(3S,4R)-4-羟基-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.36mmol,0.9eq)溶于乙醇(30mL)和水(10mL)中，加入6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(550mg,2.68mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(2.3g,13.4mmol,5.0eq)，90℃回流反应4h，LC-MS监测反应完全，将反应液冷却至室温，浓缩，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(600mg,收率:43％)。
步骤4：化合物((3S,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001161
将中间体((3S,4R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.03mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)和苯酚(292mg,3.10mmol,3.0eq)，室温搅拌反应3h，TLC监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至8～9，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(250mg,收率:51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.34(m,1H),7.16-7.17(m,1H),7.10-7.12(m,1H),6.91(m,1H),6.88-6.89(m,1H),5.76-6.08(m,2H),5.29(m,1H),4.25-4.26(m,2H),4.10(s,3H),3.98(s,3H),3.91(m,1H),3.45(m,4H),3.17(m,1H),1.71(m,2H),1.18-1.25(m,1H),0.48-0.49(m,2H),0.46-0.47(m,2H).
分子式:C25H29N5O3S分子量:479.20 LC-MS(m/z)＝480.03[M+H]+.
实施例2：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(化合物5)的合成
Figure BDA0002701814050001162
步骤1：(R)-(1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001163
将(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,1.224mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(639.0mg,3.672mmol,3.0eq)溶于乙醇(6.0ml)和水(3.0ml)，氮气保护下，90℃反应过夜，TLC显示未反应完全，补加连二亚硫酸钠(211.0mg,1.224mmol,1.0eq)，1h后TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝200:1～60:1v/v)纯化得产品(450.0mg,收率:97.2％)。
步骤2：6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸的合成
Figure BDA0002701814050001171
将(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,1.224mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(639.0mg,3.672mmol,3.0eq)溶于乙醇(6.0ml)和水(3.0ml)，氮气保护下，90℃反应过夜，TLC显示未反应完全，补加连二亚硫酸钠(211.0mg,1.224mmol,1.0eq)，1h后TLC显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝200:1～60:1v/v)纯化得产品(450.0mg,收率:97.2％)。
步骤3：6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-碳酰氯的合成
Figure BDA0002701814050001172
将6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸(100mg,0.43mmol,1.0eq)悬浮于二氯甲烷(3mL)中，滴加DMF(0.05mL)，冷却至0℃。将草酰氯(60mg,0.47mmol,1.1eq)滴加入反应体系中，升至室温反应1小时，反应液变澄清。补加草酰氯(30mg,0.47mmol,0.55eq)，继续搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液减压浓缩得粗品(100mg)，直接投下一步反应。
步骤4：(R)-(1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯)-5-甲酰氨基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001173
将(R)-(1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(179mg,0.47mmol,1.1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(86mg,0.86mmol,2.0eq)，冰浴下缓慢加入6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-碳酰氯粗品(100mg)，搅拌反应直至中间体(R)-(1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯反应完全，加入水(4mL)，用二氯甲烷萃取(8mL×3)，有机相合并，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝80:1)纯化得黄色固体(200mg,产率:78.4％)。
分子式:C28H34F3N5O6分子量:593.25 LC-MS(Pos,m/z)＝594.36[M+H]+.
步骤5：(R)-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001181
将钠(67mg,2.9mmol,4.0eq)加入乙醇(6mL)中，搅拌溶解，加入(R)-(1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯)-5-甲酰氨基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(435mg,0.73mmol,1.0eq)，回流2小时，反应完毕。反应液减压浓缩，加入水(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相用水洗，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1)得产品(230mg,产率:54.8％)。
分子式:C28H32F3N5O5分子量:575.24 LC-MS(Pos,m/z)＝576.36[M+H]+.
步骤6：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001182
将(R)-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.4mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(3mL)，常温搅0.5小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(30mL)，用15％氢氧化钠水溶液洗(8mL×2)，有机相干燥减压浓缩，加入乙酸乙酯(2mL)和石油醚(6mL)，析出白色固体，过滤得到产品(94mg,产率:49.5％)。
分子式:C23H24F3N5O3分子量:475.18 LC-MS(Pos,m/z)＝476.65[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.69(s,1H),7.48(s,2H),7.33(s,1H),6.88(s,1H),6.78(s,1H),5.55-5.70(m,2H),4.14(s,3H),3.98(s,3H),2.82-3.43(m,5H),1.92-2.06(m,1H),1.70-1.81(m,1H),1.45-1.62(m,2H)。
实施例3：((2S,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物6)
Figure BDA0002701814050001191
步骤：
Figure BDA0002701814050001192
步骤1：中间体(3R,6S)-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001193
将3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酸(1.2g,4.9mmol,1eq)、(3R,6S)-6-甲基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯(1.05g,4.9mmol,1eq)和TEA(1g,9.8mmol,2eq)溶于DMF(9mL)，搅拌5min后，加入HATU(2.1g,5.4mmol,1.1eq)，反应1h，LC-MS检测反应完全。反应液滴加至水中(40mL)，甲基叔丁基醚萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得产品(1.78g,产率:66.2％)。
步骤2：中间体((3R,6S)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001194
将6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(400mg,1.95mmol,1.4eq)、(3R,6S)-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(587mg,1.39mmol,1eq)溶于乙醇/水(15mL/7.5mL)，加入Na2S2O4(1.21g,6.95mmol,5eq)，升温至90℃，反应15h，反应完全。将反应物倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品(760mg)，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得产物(570mg,产率:71％)。
步骤3：化合物((2S,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001201
将((3R,6S)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(570mg,0.987mmol,1eq)和苯酚(372mg,3.948mmol,4eq)溶于DCM(15mL)，缓慢向其中滴加TFA(5mL)，反应30min，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，加入DCM(20mL)，NaHCO3水溶液调节pH至中性，分出有机相，依次用15％NaOH溶液、水、饱和食盐水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品(480mg)，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:3,10:1)得产物(300mg,产率:91.3％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.21(d,1H),7.15-7.16(d,1H),7.10-7.11(d,1H),6.9(d,1H),6.78(s,1H),4.24-4.26(d,2H),4.09(s,3H),3.97(s,3H),3.10-3.50(m,2H),2.60(m,2H),1.64-1.70(m,3H),1.39-1.51(m,3H),1.18-1.23(m,4H),0.48-0.49(m,2H,0.20-0.30(m,2H)分子式:C26H31N5O2S分子量:477.63LC-MS(m/z)＝478.47[M+H]+.
实施例4：((2R,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物7)
Figure BDA0002701814050001202
步骤：
Figure BDA0002701814050001211
步骤1：中间体(3R,6R)-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001212
将3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酸(527mg,2.3mmol,1eq)、(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.3mmol,1eq)和TEA(472mg,4.66mmol,2eq)溶于DMF(9mL)，搅拌5min后，加入HATU(974mg,2.56mmol,1.1eq)，反应2h，LC-MS检测反应完全。反应液滴加至水(40mL)中，甲基叔丁基醚萃取(50mL×3)，有机相合并，水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得产物(860mg,产率:87.4％)。
步骤2：中间体((3R,6R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001213
将6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(400mg,1.95mmol,1.4eq)和(3R,6R)-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(587mg,1.39mmol,1eq)溶于乙醇/水(15mL/7.5mL)混合溶剂中，加入Na2S2O4(1.21g,6.95mmol,5eq)。加毕，升温至90℃，反应15h，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品(860mg)，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得产物(620mg,产率:77％)。
步骤3：化合物((2R,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001221
将中间体((3R,6R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(620mg,1.074mmol,1eq)和苯酚(403mg,4.298mmol,4eq)溶于DCM(15mL)，缓慢向其中滴加TFA(5mL)，反应30min，TLC检测反应完毕。反应液浓缩，加入DCM(20mL)，NaHCO3水溶液调节pH至中性，分液，有机相依次用15％NaOH溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品(520mg)，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:3,10:1)得产物(250mg,产率:78％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.30(d,1H),7.15-7.16(d,1H),7.10-7.11(d,1H),6.8-6.9(d,2H),4.45(d,1H),4.24-4.26(d,2H),4.09(s,3H),3.97(s,3H),3.75(m,1H),3.15-3.18(d,1H),2.97(s,1H),2.08-2.09(m,1H),1.83-1.90(m,3H),1.39-1.42(m,1H),1.21-1.26(m,2H),1.17-1.19(m,3H),0.44-0.49(m,2H),0.23-0.27(m,2H).
分子式:C26H31N5O2S分子量:477.63 LC-MS(m/z)＝478.41[M+H]+.
实施例5：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物8)
步骤：
Figure BDA0002701814050001231
步骤1：中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001232
将2-氨基吡啶(5g,53mmol,1eq)溶于EtOH(50mL)，向其中滴加3-溴丙酮酸乙酯(11.5g,58.5mmol,1.1eq)，升温至90℃，反应5h，反应完毕。反应液浓缩，加入DCM(50mL)，依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得粗品(5.7g)，经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,1:1)得产物(2.75g,产率:27.2％)。
步骤2：中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001233
将咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(3.45g,18.2mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(70mL)中，降至0℃，缓慢加入四氢铝锂(1.04g,27.3mmol,1.5eq)，温度控制在5℃以下。加毕，反应4h，TLC检测反应完全。依次缓慢滴加水(1.04mL)、15％NaOH溶液(1.04mL)和H2O(3.12mL)，加入无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,0:1)得产物(1.42g,产率:52.8％)。
步骤3：中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001234
将咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醇(450mg,3mmol,1eq)溶于DCM(30mL)，加入MnO2(3.9g,45mmol,15eq)，N2保护下，40℃反应7h，反应完毕，反应液经硅藻土过滤，DCM洗涤，滤液浓缩得产物(420mg,产率:95.9％)。
步骤4：中间体(R)-(1-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001241
将中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(420mg,2.88mmol,1.2eq)和(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(980mg,2.4mmol,1eq)溶于EtOH(20mL)，缓慢滴加Na2S2O4(2.09g)的水溶液(10mL)。加毕，升温至90℃反应18h，反应完毕。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得产物(840mg,产率:69.4％)。
步骤5：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001242
将中间体(R)-(1-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(840mg)溶于DCM(10mL)，缓慢滴加3mol/L氯化氢乙醇溶液(20mL)，反应30min，TLC确定反应完毕。反应液浓缩，加入DCM(50mL)，饱和NaHCO3水溶液调节pH至中性，分液，有机相饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗品(530mg)，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.1)得产品(370mg,产率:54.8％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.63-8.65(m,2H),7.69-7.71(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.23(d,1H),7.00-7.04(m,1H),6.8(s,1H),4.54(s,3H),3.97(s,3H),3.56-3.77(m,1H),3.10-3.50(m,3H),2.92(m,1H),2.68(m,2H),1.86-1.89(m,1H),1.43-1.45(m,1H),1.28-1.29(m,1H),1.20-1.23(m,1H).
分子式:C22H24N6O2分子量:404.47 LC-MS(m/z)＝405.47[M+H]+.
实施例6：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮合成(化合物9)
Figure BDA0002701814050001251
步骤:
Figure BDA0002701814050001252
步骤1：中间体2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001253
将哒嗪-3(2H)-酮(15.0g,0.156mol,1.0eq)溶于乙腈(240mL)，加入2-溴丁酸乙酯(45.7g,0.234mol,1.5eq)和碳酸钾(43.1g,0.312mol,2.0eq)，90℃反应2h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，分液，有机相用水(2×100mL)和饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产品(21.9g,收率:67％)，直接用于下一步反应。
步骤2：中间体2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丁酸合成
Figure BDA0002701814050001261
将中间体2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丁酸乙酯(21.9g,0.104mol,1.0eq)溶于氢氧化钠水溶液(250mL,6mol/L)，90℃反应5h，TLC监测反应完全，将反应液浓缩，加入DCM:MeOH＝1:1混合溶液(500mL)，搅拌反应2h，滤去固体，滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得产品(18g,收率:95％)，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5,6-二羧酸二乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001262
将中间体2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丁酸(18.0g,98.8mmol,1.0eq)溶于乙酸酐(500mL)中，加入2-丁炔丁二酸二乙酯(20.2g,118.6mmol,1.2eq)，90℃反应4h，TLC监测反应完全，将溶液浓缩，加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝0～1:5)得产品(7g,收率:24％)。
步骤4：中间体7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸的合成
Figure BDA0002701814050001263
将中间体7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5,6-二羧酸二乙酯(7.0g,24.1mmol,1.0eq)溶于氢氧化钠水溶液(50mL,6mol/L)中，90℃反应3h，TLC监测反应完全，用6mol/L盐酸调节溶液pH＝1，100℃回流反应12h，LC-MS监测反应完全，将反应液冷却至室温，滴加6mol/L盐酸直至溶液中有固体析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到产品(4.2g,收率:92％)。
步骤5：中间体(7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001264
将中间体7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸(550mg,2.89mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃和氮气保护条件下加入四氢铝锂(164.6mg,4.34mmol,1.5eq)，室温反应3h，TLC监测反应完全，冰浴下加入饱和硫酸钠水溶液，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到产品(500mg,收率:98％)。
步骤6：中间体7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001271
将中间体(7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)甲醇(500mg,2.84mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)中，加入二氧化锰(2.5g,28.4mmol,10.0eq)，40℃回流反应12h，TLC监测反应完全，经硅藻土滤去二氧化锰，滤液浓缩，得到产品(313mg,收率:63％)。
步骤7：中间体(R)-(1-(2-(7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001272
将中间体(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(440.3mg,1.08mmol,0.6eq)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)中，加入7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-甲醛(313.0mg,1.80mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(1.6g,9.0mmol,5.0eq)，90℃回流反应4h，LC-MS监测反应完全，将反应液冷却至室温，浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(PE:EA＝2:1)得到产品(383mg,收率:67％)。
步骤8：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001273
将中间体(R)-(1-(2-(7-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(383.0mg,0.719mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL)，室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝8～9，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到产品(270mg,收率:87％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31-8.33(m,1H),8.03-8.06(m,1H),7.29(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),6.73-6.76(m,1H),4.32(m,2H),4.07(s,3H),3.97(s,3H),3.22-3.24(m,2H),3.00(m,1H),2.84-2.86(m,2H),1.91-1.94(m,1H),1.70(m,1H),1.47-1.51(m,1H),1.38(m,1H),1.22(m,3H).
分子式:C24H28N6O2分子量:432.53 LC-MS(m/z)＝433.42[M+H]+.
实施例7：化合物(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-酮盐酸盐的合成(化合物10的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001281
步骤:
Figure BDA0002701814050001282
步骤1：中间体(R)-2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的合成
Figure BDA0002701814050001283
将(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.80g,7.13mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(80mL)中。将间氯过氧苯甲酸(5.28g,21.4mmol,3.0eq)分批加入到上述溶液中，加毕，室温搅拌反应5h，将反应液中析出的固体过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1/20,1/10,v/v)得产品(0.9g,1.64mmol,产率:23％)。
步骤2：中间体(R)-2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基乙酸酯的合成
Figure BDA0002701814050001291
将中间体(R)-2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(0.9g,1.64mmol,1.0eq)加入到乙酸酐(1.67g,16.40mmol,10.0eq)中，加热至130℃，搅拌反应3h，反应液浓缩得产品，按理论收率计算，直接用于下一步反应中。
步骤3：中间体(R)-(1-(2-(1-乙基-6-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001292
将上步所得中间体(R)-2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基乙酸酯(粗品)和三乙胺(831mg,8.21mmol,5.0eq)加入到甲醇(10mL)中，加热回流至反应完全，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1/20,1/10,v/v)得产品(0.7g,2步产率:77.7％)。
步骤4：化合物(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001293
将中间体(R)-(1-(2-(1-乙基-6-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.365mmol,1.0eq)加入到3mol/L氯化氢甲醇溶液中(5.0mL)，室温搅拌反应至完全，浓缩，加水(15.0mL)，冻干得产品(48mg,产率:22.5％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38(brs,3H),7.97(d,1H),7.44(s,1H),7.06(s,2H),6.56(d,1H),4.47-4.51(m,2H),4.10-4.45(m,3H),4.09(s,3H),4.02(s,3H),3.27-3.40(m,2H),3.12-3.17(m,1H),2.00-2.03(m,1H),1.54-1.78(m,3H),1.17(m,3H).
分子式:C24H28N6O3分子量:448.53 LC-MS(m/z)＝449.42[M+H]+.
实施例8：化合物(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-7-甲基-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-酮盐酸盐和(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物11的盐酸盐，化合物12的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001301
步骤:
Figure BDA0002701814050001302
步骤1：中间体(R)-(1-(2-(1-乙基-7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(1-(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001311
将(R)-(1-(2-(1-乙基-6-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.911mmol,1.0eq)和碳酸钾(630mg,4.56mmol,5.0eq)加入到甲醇(15mL)中，再加入碘甲烷(647mg,4.56mmol,5.0eq)，封管加热至70℃反应15h，TLC显示反应完全，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得粗品，加入二氯甲烷(20mL)，用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1/10,v/v)得产品(R)-(1-(2-(1-乙基-7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，产率9.8％)和(R)-(1-(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,产率:15.6％)。
步骤2：(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-7-甲基-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001312
将(R)-(1-(2-(1-乙基-7-甲基-6-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.089mmol,1.0eq)加入到3mol/L氯化氢甲醇溶液中(3.0mL)，室温搅拌反应至完全。浓缩，加水(15.0mL)，冻干得产品盐酸盐(15mg,产率28.2％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(brs,3H),7.74(s,1H),7.39(s,1H),7.02(s,2H),6.27(s,1H),4.53(m,2H),3.55-4.08(m,11H),3.00-3.25(m,3H),1.97-2.05(m,1H),1.44-1.76(m,3H),1.10(m,3H).
分子式:C25H30N6O3分子量:462.64 LC-MS(m/z)＝463.43[M+H]+.
步骤3：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001321
将(R)-(1-(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.142mmol,1.0eq)加入到3mol/L氯化氢甲醇溶液中(3.0mL)，室温搅拌反应至完成。浓缩，加水(15.0mL)，冻干得产品盐酸盐(30mg,产率:35.2％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.32(brs,3H),8.04(d,1H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),6.68-6.70(m,1H),4.54-4.56(m,2H),4.15(s,3H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),3.84-3.90(m,2H),3.11-3.25(m,3H),2.00-2.03(m,1H),1.54-1.78(m,3H),1.25(m,3H).
分子式:C25H30N6O3分子量:462.64 LC-MS(m/z)＝463.41[M+H]+.
实施例9：化合物((2S,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮合成(化合物13)
Figure BDA0002701814050001322
步骤:
Figure BDA0002701814050001323
步骤1：中间体6-(环丙基甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸的合成
Figure BDA0002701814050001331
将中间体6-(环丙基甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(2.5g,10.7mmol,1.0eq)溶于THF(2.5mL)和甲醇(2.5mL)，加入氢氧化钠(1.5g,37.5mmol,3.5eq)和水(2.5mL)，室温反应12h，TLC监测反应完全，用1mol/L稀盐酸调节溶液pH＝4～5，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得产品(2.0g,收率:91％)。
步骤2：中间体((3R,6S)-1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001332
将中间体(3R,6S)-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,1.18mol,1.0eq)溶于乙醇(6mL)，加入连二亚硫酸钠(1.07g,6.13mol,5.2eq)和水(3mL)，90℃回流反应1h，TLC监测反应完全，将反应液浓缩，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，饱和食盐水洗涤(3×30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得产品(425mg,收率:91.7％)。
步骤3：中间体((3R,6S)-1-(3-氨基-4-(环丙基甲基)-N-甲基-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001333
将中间体6-(环丙基甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸(134mg,0.654mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)中，加入三乙胺(87mg,0.860mmol,1.3eq)，缓慢滴加氯化亚砜(73mg,0.610mmol,0.94eq)的DCM(2mL)溶液，室温反应2h，TLC监测反应完全，加入三乙胺(116mg,1.15mmol,1.75eq)，冰浴下加入((3R,6S)-1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(甲氨基)苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.610mmol,1.05eq)的DCM(2mL)溶液，室温搅拌反应18h，LC-MS监测反应完全，冰浴下加入水(2mL)淬灭，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝0～1:100)纯化得到产品(280mg,收率:74％)。
步骤4：中间体((3R,6S)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001341
将钠(41mg,1.8mmol,4.0eq)溶于乙醇(4mL)中，加入中间体((3R,6S)-1-(3-氨基-4-(环丙基甲基)-N-甲基-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.45mmol,1.0eq)，回流反应2h，LC-MS监测反应完全，加入水(30mL)淬灭反应，浓缩，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝0～1:50)得到产品(220mg,收率:87％)。
步骤5：化合物((2S,5R)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001342
将中间体((3R,6S)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.285mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(320mg,1.440mmol,5.0eq)和2,6-二甲基吡啶(305mg,2.85mmol,10.0eq)，室温搅拌反应18h，TLC监测反应完全，加入水(10mL)和DCM(10mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(2×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到产品(120mg,收率:91％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.87(m,2H),7.64(m,1H),7.29(m,1H),6.94(m,1H),6.87(m,1H),6.74(m,1H),6.70(m,1H),4.23-4.24(m,2H),4.13(s,3H),3.99(s,3H),3.18(m,1H),2.96(m,1H),1.89(m,1H),1.75-1.77(m,2H),1.66(m,1H),1.20-1.24(m,5H),0.45(m,2H),0.43(m,2H).
分子式:C26H31N5O3分子量:461.57 LC-MS(m/z)＝462.46[M+H]+.
实施例10：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物42的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001351
步骤1：((3R,5R)-1-(2-(6-(6-环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001352
将2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(150mg,0.39mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)中，加DIPEA(202mg,1.56mmol,4.0eq)，氮气保护下，加入HATU(224.2mg,0.59mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5h，加((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(111.3mg,0.51mmol,1.3eq)，室温搅拌反应1h，LC-MS检测无原料剩余，加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌5min，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:80)纯化得淡黄色产品(222mg,收率:97.1％)。
步骤2：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001353
将((3R,5R)-1-(2-(6-(6-环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(222mg,0.38mmol,1.0eq)和苯酚(55.9mg,1.14mmol,3.0eq)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，30℃搅拌反应1h，LC-MS检测无原料剩余，减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(10mL)，打浆5min，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)反萃，分液，水相冻干得到产品(137mg,收率:69.9％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.40(s,3H),7.37(s,1H),7.22-7.21(d,1H),7.14-7.13(d,1H),7.02-7.00(d,2H),5.06-4.95(m,2H),4.76-4.69(m,1H),4.24-4.22(m,2H),4.13(s,3H),4.01(s,3H),3.39-3.38(m,2H),3.05(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.02-1.86(m,1H),1.23-1.18(m,1H),0.50-0.48(m,2H),0.27-0.26(m,2H).
分子式:C25H29ClFN5O2S分子量:518.05(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝482.29[M+H]+.
实施例11：((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物43的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001361
步骤1：((1R,4R,7R)-2-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001362
将2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(150mg,0.39mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)中，加DIPEA(202mg,1.56mmol,4.0eq)，氮气保护下，加入HATU(224.2mg,0.59mmol,1.5eq)，室温搅拌0.5h，加((1R,4R,7R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯(107.6mg,0.51mmol,1.3eq)，室温搅拌反应1h，LC-MS检测无原料剩余，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:80)纯化得淡黄色产品(199mg,收率:88.6％)。
步骤2：((1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001371
将((1R,4R,7R)-2-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯(199mg,0.385mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，30℃搅拌反应1h，LC-MS检测无原料剩余，减压浓缩，加乙酸乙酯(10mL)，打浆5min，过滤，滤饼溶于水(10mL)，冻干得到淡黄色产品(150mg,收率:83.7％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56-8.45(d,3H),7.52-7.43(d,1H),7.23-7.22(d,1H),7.15-7.05(d,3H),4.23-4.21(m,2H),4.13(s,3H),4.04-4.02(d,3H),3.61-3.51(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.10-3.08(m,1H),2.92-2.60(m,1H),1.99-1.97(m,3H),1.64-1.63(m,1H),1.22-1.18(m,1H),0.51-0.49(m,2H),0.26(m,2H).
分子式:C26H30ClN5O2S分子量:512.07(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝476.26[M+H]+.实施例12：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐合成(化合物53的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001372
步骤:
Figure BDA0002701814050001381
步骤1：中间体2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001382
取6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1g,5.58mmol,1.0eq)溶于DMF(15mL)中，降温至0℃，加入2,8-二氟-5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩-5-鎓三氟甲磺酸盐(2.9g,6.70mmol,1.2eq)和4-甲基吗啉(0.7g,7.26mmol,1.3eq)，25℃反应5h后，TLC显示原料反应完全。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，水(100mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得产品(800mg,产率:58％)。
步骤2：中间体6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001383
将2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(900mg,3.64mmol,1.0eq)溶于乙腈(15mL)中，加入溴甲基环丙烷(590mg,4.37mmol,1.2eq)和碳酸铯(1.8g,5.46mmol,1.5eq)，75℃搅拌2h，TLC显示反应完全。反应液抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得产品(900mg,产率:82％)。
步骤3：中间体6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸的合成
Figure BDA0002701814050001391
将6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(800mg,2.66mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中，加入氢氧化锂一水合物(560mg,13.25mmol,5.0eq)，30℃反应18h，TLC显示反应完全。反应液用2mol/L盐酸调节pH值至酸性。加入乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得产品(700mg,产率:96％)。
步骤4：中间体(R)-(1-(3-氨基-4-(6-(环丙基甲基)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001392
将6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸(500mg,1.83mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(590mg,4.57mmol,2.5eq)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(905mg,2.38mmol,1.3eq)和(R)-(1-(3-氨基-5-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(831mg,2.19mmol,1.2eq)，35℃反应3h，TLC显示反应完全，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(100mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得产品(800mg,产率:69％)。
步骤5：中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001401
将(R)-(1-(3-氨基-4-(6-(环丙基甲基)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.26mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)中，加入叔丁醇钠(364mg,3.79mmol,3.0eq)，80℃反应8h。反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:3)得粗产品(350mg)。将粗产物(350mg)溶于乙醇(5mL)中，加入叔丁醇钠(106mg,1.10mmol)，80℃反应16h，HPLC检测反应完全，反应液浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:3)纯化得产品(80mg,产率:10％)。
步骤6：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐合成
Figure BDA0002701814050001402
将(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.13mmol,1.0eq)溶于4mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL)中，25℃搅拌3h。反应液浓缩得产品(53mg,产率:74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28(s,3H),7.58(d,J＝0.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.0(s,1H),6.87(s,1H),4.24-4.26(d,J＝7.2Hz,2H),4.2(brs,2H),4.12(s,3H),4.0(s,3H),3.26(s,2H),3.11(s,1H),2.01-2.07(m,1H),1.70(m,2H),1.55(m,2H),0.47(m,2H),0.26(m,2H).
分子式:C26H28F3N5O3分子量:515.54 LC-MS(m/z)＝516.19[M+H]+.
实施例13：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮三氟乙酸盐的合成(化合物62的三氟乙酸盐)
Figure BDA0002701814050001403
步骤1：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001411
将(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.3mmol,1.0eq)溶于DCE(3.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)，回流反应12h，反应液浓缩，加入叔丁基甲醚(5.0mL)，有固体析出，过滤，将固体溶于水中，冻干得产品(120mg,产率:89.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.10(s,3H),7.72(s,1H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),6.60(s,1H),3.99-4.12(m,11H),3.19-3.25(m,3H),2.00-2.02(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.58-1.63(m,2H),1.14-1.16(m,1H),0.32-0.34(m,2H),0.15-0.16(m,2H).
分子式:C24H29N7O2分子量:447.54 LC-MS(m:z)＝448.36[M+H]+.
实施例14：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐合成(化合物63的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001412
步骤:
Figure BDA0002701814050001413
步骤1：中间体1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001421
将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(16.8g,119.88mmol,1.0eq)、碳酸钾(24.85g,179.82mmol,1.5eq)和对甲氧基苄基氯(20.65g,131.87mmol,1.1eq)依次加入到DMF(160mL)中，加热至60℃反应1.5h，TLC显示反应完全，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10)得产品(25.0g,产率:80.1％)。
步骤2：中间体(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001422
将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15g,57.63mmol,1.0eq)溶于THF(300mL)中，冰水浴冷却至0℃，将氢化铝锂(3.06g,80.68mmol,1.4eq)加入到上述溶液中，搅拌反应0.5h后，升至室温反应2h，TLC显示反应完全。依次加入水(3.1mL)、15％氢氧化钠溶液(3.1mL)和水(9.3mL)，有大量白色絮状固体析出，过滤，滤液加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得产品(11.5g,产率:91.4％)，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001423
将(6-(环丁基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇)(11.5g,52.69mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(220mL)中，再加入二氧化锰(54.97g,632.29mmol,12eq)，室温搅拌反应15h，TLC显示反应完全，过滤，滤液浓缩得淡黄色产物(11.0g，产率:96.5％)，直接用于下一步反应。
步骤4：中间体2-叠氮基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001424
将钠(4.25g,184.98mmol,4.0eq)溶于无水乙醇(125mL)中，冷却至-5℃，将中间体1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲醛(10.0g,46.24mmol,1.0eq)和叠氮乙酸乙酯(23.88g,184.98mmol,4.0eq)混溶于无水乙醇(15mL)中，缓慢滴加入上述制备的乙醇钠溶液中(约1.0h)，加毕，低于5℃反应1h。将氯化铵(9.9g)溶于水(20mL)中，在0℃下滴加到上述反应液中，滴完将反应液倒入到冰水中(200mL)，搅拌10分钟，加入叔丁基甲醚(200mL×2)萃取，有机相合并，用水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥得黄色产品(12.0g)，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤5：中间体1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001431
将2-叠氮基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(12.0g,36.66mmol,1.0eq)溶于甲苯(500mL)中，加热回流1.5h，TLC显示反应完全，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10)得淡黄色产品(1.6g,产率:14.6％)。
步骤6：中间体6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001432
将中间体1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(1.6g,5.35mmol,1.0eq)、碳酸铯(3.48g,10.69mmol,2.0eq)和溴甲基环丙烷(866mg,6.41mmol,1.2eq)加入到乙腈(32mL)中，加热至90℃反应1.5h，TLC显示反应完全，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:100～1:10)得产品(1.5g,产率:79.4％)。
步骤7：中间体(6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001433
将6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g,4.24mmol,1.0eq)溶于THF(30mL)中，冰水浴冷却至0℃，将氢化铝锂(226mg,5.94mmol,1.4eq)加入到上述溶液中，搅拌反应0.5h后，升至室温反应2h，TLC显示反应完全。依次将水(0.23mL)、15％氢氧化钠溶液(0.23mL)和水(0.69mL)加入到上述反应液中，有大量白色絮状固体析出，过滤，滤液加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，按理论收率计算，直接用于下步反应。
步骤8：中间体6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001434
将(6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇(4.24mmol,1.0eq)加入到二氯甲烷(30mL)中，再加入二氧化锰(4.43g,50.93mmol,12eq)，室温搅拌反应过夜15h，TLC显示反应完全，过滤，滤液浓缩得黄色固体产物6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲醛(1.1g,产率:83.8％)。
步骤9：中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001441
将6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲醛(1.1g,3.56mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.16g,2.84mmol,0.8eq)和连二亚硫酸钠(1.86g,10.67mmol,3.0eq)依次加入到乙醇(15mL)和水(7.5mL)的混合溶剂中，加热至90℃反应8h，TLC显示反应完全，将反应液倒入水中(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，依次用水(20mL)和饱和食盐水洗(20mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:100～1:30)得产品(750mg,产率:39.5％)。
步骤10：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001442
将(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.3mmol,1.0eq)加入到3mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(8mL)中，室温搅拌反应2h，TLC显示反应完全，过滤，滤饼干燥得产品(155mg,产率:91.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.59(s,3H),7.69(d,1H),7.43(s,1H),7.16-7.19(m,3H),6.99(s,1H),6.90(d,2H),5.56(s,2H),3.99-4.15(m,10H),3.71(s,3H),3.12-3.26(m,3H),1.99-2.04(m,1H),1.56-1.77(m,3H),0.49-0.51(m,1H),0.11-0.14(m,2H),-0.30--0.40(m,2H).
分子式:C32H37N7O3分子量:567.69 LC-MS(m:z)＝568.38[M+H]+.
实施例15：化合物(2R)-5-氨基-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成(化合物64)
Figure BDA0002701814050001451
步骤:
Figure BDA0002701814050001452
步骤1：中间体1-苄基2-甲基(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
Figure BDA0002701814050001453
氮气保护下，将中间体(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(20.0g,139.7mmol,1.0eq)溶于THF(200mL)，降温至-78℃，滴加六甲基二硅基氨基锂(140ml,139.7mmol,1.0eq)，温度不超过-60℃，加完-78℃反应30min，缓慢滴加氯甲酸苄酯(26.0g,153.7mmol,1.1eq)，滴加温度不超过-60℃，加完-78℃反应1h，缓慢滴加水到反应液中淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～2:1)纯化得到产品(31g,收率:80％)。
步骤2：中间体(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺叉基)-5-氧代己酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001461
将叔丁醇钾(13.8g,0.123mol,1.1eq)和三甲基碘化亚砜(28.6g,0.130mol,1.16eq)溶于THF(200mL)，缓慢滴加DMSO(200mL)，加完反应1h，降温至-8℃，滴加中间体1-苄基2-甲基(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(31.0g,0.112mol,1.0eq)的THF(200mL)溶液，加完反应3h，TLC监测反应完全，滴加饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～30:1)纯化得到产品(28g,收率:68％)。
步骤3：中间体1-苄基-2-甲基(R)-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure BDA0002701814050001462
将中间体(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺叉基)-5-氧代己酸甲酯(26.2g,70.9mmol,1.0eq)溶于1,2-二氯乙烷(500mL)中，加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(476.4g,0.709mmol,0.01eq)，70℃反应1h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～2:1)纯化得到产品(12.5g,收率:61％)。
步骤4：中间体1-苄基-2-甲基(2R)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure BDA0002701814050001463
将中间体1-苄基-2-甲基(R)-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(7.0g,24.03mmol,1.0eq)溶于乙醇(40mL)中，降温至0℃，分批次加入硼氢化钠(1.5g,36.05mmol,1.5eq)，0℃反应20min，TLC监测反应完全，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，将反应液浓缩，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～2:1)纯化得产品(4.3g,收率:59％)。
步骤5：中间体1-苄基-2-甲基(2R)-5-叠氮基哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure BDA0002701814050001471
将中间体1-苄基-2-甲基(2R)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(3.78g,12.89mmol,1.0eq)和三苯基膦(4.23g,16.11mmol,1.25eq)溶于THF(20mL)中，降温至0℃，氮气保护下，滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.92g,16.76mmol,1.3eq)，加完反应5min，滴加叠氮磷酸二苯酯(4.43g,16.11mmol,1.25eq)，缓慢升至室温，室温搅拌反应12h，TLC监测反应完全，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～4:1)得产品(3.28g,收率:80％)。
步骤6：中间体1-苄基-2-甲基(2R)-5-(((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure BDA0002701814050001472
将中间体1-苄基-2-甲基(2R)-5-叠氮基哌啶-1,2-二羧酸酯(2.5g,7.85mmol,1.0eq)和三苯基膦(2.7g,10.21mmol,1.3eq)溶于THF(30mL)和水(5mL)中，60℃反应4h，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、MeOH(10mL)和二碳酸二叔丁酯(2.2g,10.21mmol,1.3eq)，反应8h，TLC监测反应完全，将反应液浓缩，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～4:1)纯化得产品(2.4g,收率:80％)。
步骤7：中间体(2R)-5-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001473
将中间体1-苄基-2-甲基(2R)-5-(((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸酯(700.0mg,1.78mmol,1.0eq)和Pd/C(200mg)溶于MeOH(10mL)中，氢气条件下反应8h，TLC监测反应完全，过滤，滤液浓缩得产品(450mg，收率:98％)。
步骤8：中间体(2R)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001481
将中间体3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸(450.0mg,1.74mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)中，加入HATU(720.9mg,1.90mmol,1.2eq)和DIPEA(612.2mg,4.74mmol,3.0eq)，搅拌反应10min，加入中间体(2R)-5-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(450.0mg,1.74mmol,1.1eq)，反应8h，LCMS监测反应完全，加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤(4×30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～30:1)纯化得产品(680mg,收率:92％)。
步骤9：中间体(2R)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001482
将中间体(2R)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-2-甲酸甲酯(630.0mg,1.35mmol,1.0eq)和6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(332.7mg,1.62mmol,1.2eq)溶于乙醇(10mL)和水(4mL)中，加入连二亚硫酸钠(1.2g,6.75mmol,5.0eq)，90℃回流反应4h，LC-MS监测反应完全，将反应液冷却至室温，浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得产品(380mg,收率:45％)。
步骤10：化合物(2R)-5-氨基-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001483
将中间体(2R)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯(380.0mg,0.61mmol,1.0eq)和苯酚(172.6mg,1.83mmol,3.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌反应2h，TLC监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝8～9，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(200mg,收率:63％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):7.44(m,1H),7.02-7.07(m,2H),6.98(m,1H),6.84(m,1H),4.87(m,2H),4.76(m,1H),4.14(m,5H),4.04(s,3H),3.64-3.83(s,3H),3.55-3.59(m,1H),2.54(m,1H),2.17-2.19(m,1H),1.93-2.05(m,2H),1.09-1.12(m,1H),0.46-0.49(m,2H),0.12(m,2H).
分子式:C27H31N5O4S分子量:521.64 LC-MS(m/z)＝522.15[M+H]+.
实施例16：(2R)-5-氨基-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸盐酸盐(化合物65的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001491
步骤1：(2R)-5-氨基-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001492
将(2R)-5-氨基-1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯(200.0mg,0.42mmol,1.0eq)和一水合氢氧化锂(52.8mg,1.26mmol,3.0eq)溶于THF(6mL)和水(6mL)中，室温搅拌反应12h，TLC监测反应完全，用盐酸(1mol/L)调节溶液pH＝2，粗品经反相柱层析(乙腈/0.1％的盐酸水溶液洗脱)得到产品(90mg,收率:39％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):8.58(brs,3H),6.89-7.53(m,5H),4.19-4.21(m,2H),4.13(s,3H),4.05(s,3H),3.51-3.57(m,1H),3.08-3.12(m,1H),2.50(m,1H),3.15(m,1H),1.90-1.99(s,1H),1.73(m,2H),1.70(m,1H),1.17-1.23(m,1H),0.52(m,2H),0.50(m,2H).
分子式:C26H29N5O4S分子量:507.61 LC-MS(m/z)＝508.45[M+H]+.
实施例17：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物68)
Figure BDA0002701814050001501
步骤:
Figure BDA0002701814050001502
步骤1：中间体6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001503
将中间体6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(500.0mg,2.56mmol,1.0eq)和氢氧化钠(921.6mg,23.04mmol,9.0eq)溶于DCM(20mL)和水(2.5mL)，加入四丁基硫酸氢铵(86.9mg,0.256mol,0.1eq)，氮气保护条件下滴加环丙基甲磺酰氯(629.8mg,4.48mol,1.75eq)的DCM(5mL)溶液，滴完室温反应1h，TLC监测反应完全，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝100:1～10:1)纯化得产品(650mg,收率:85％)。
步骤2：中间体(6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001504
冰浴条件下将四氢铝锂(164.8mg,4.34mol,2.0eq)悬浮于THF(10mL)，滴加6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(650.0mg,2.17mol,1.0eq)的THF(10mL)溶液，滴加完冰浴条件下反应30min，TLC监测反应完全，滴加饱和硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，滤饼用DCM洗涤(3×10mL)，滤液合并，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得产品(502mg,收率:90％)，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001511
将中间体(6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(502.0mg,1.95mmol,1.0eq)溶于DCM(20mL)中，加入二氧化锰(1.7g,19.5mmol,10.0eq)，室温反应12h，TLC监测反应完全，过滤，滤饼用DCM洗涤(3×20mL)，有机相合并，浓缩得产品(448mg,收率:90％)。
步骤4：中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001512
将中间体(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(651.6mg,1.60mmol,1.0eq)和6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(448.0mg,1.75mmol,1.1eq)溶于乙醇(30mL)和水(10mL)中，加入连二亚硫酸钠(1.5g,8.75mmol,5.0eq)，90℃回流反应3h，LC-MS监测反应完全，将反应液冷却至室温，浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(687.4mg,收率:70％)。
步骤5：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001521
将中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(687.4mg,1.12mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应1h，TLC监测反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8～9，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到产品(300mg,收率:52％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.38-7.40(m,1H),7.27(m,1H),7.17-7.19(m,2H),6.85(m,1H),4.09-4.44(m,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.74(m,1H),3.48-3.56(m,1H),2.92(m,1H),2.65-2.72(m,2H),1.87(m,1H),1.83(m,2H),1.66(m,1H),1.15-1.23(m,4H).
分子式:C24H27N5O4S2分子量:513.63 LC-MS(m/z)＝513.94[M+H+].
实施例18：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙烷羰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐合成(化合物69的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001522
步骤:
Figure BDA0002701814050001523
步骤1：中间体(6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001531
取四氢铝锂(250mg,6.58mmol,2.5eq)悬浮于THF(10mL)中，降温至0℃，加入6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(500mg,2.56mmol,1.0eq)，25℃反应2h后，TLC显示原料反应完全。0℃下，依次向反应液中加入水(0.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)和水(0.2mL)，加入无水硫酸钠干燥，垫硅藻土抽滤，滤液浓缩得产品(430mg粗品)，直接用于下一步反应。步骤2：中间体6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001532
将(6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(580mg,3.80mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)中，加入二氧化锰(6.6g,75.82mmol,20.0eq)，40℃搅拌15h，TLC显示有原料剩余，升温至45℃反应2h，TLC显示反应完全。垫硅藻土抽滤，滤液浓缩得产品(300mg,两步产率:79％)。
步骤3：中间体(R)-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001533
将6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(420mg,2.78mmol,1.0eq)溶于乙醇(15mL)和水(5mL)中，加入(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(907mg,2.23mmol,0.8eq)和连二亚硫酸钠(2.42g,13.9mmol,5.0eq)，90℃反应2h，TLC显示反应完全。减压浓缩，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得产物(800mg,产率:70％)。
步骤4：中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基羰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001541
将(R)-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.79mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(6mL)和水(1.5mL)中，加入环丙烷碳酰氯(124mg,1.18mmol,1.5eq)、氢氧化钠(280mg，7.07mmol,9.0eq)和四丁基硫酸氢铵(27mg,0.08mmol,0.1eq)，室温反应2h，TLC显示有原料剩余。减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相浓缩，粗品经制备薄层色谱(乙酸乙酯)纯化得产品(200mg,产率:43％)。
步骤5：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙烷羰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001542
将中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基羰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.34mmol,1.0eq)溶于3mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)中，室温搅拌1h，TLC显示反应完全，有大量固体产生。反应液浓缩，用乙酸乙酯(2mL)打浆，过滤得产品(78mg,产率:43％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.37(br,3H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),7.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.01-4.03(m,6H),3.24(s,3H),3.10(s,2H),1.90(m,1H),1.50-1.85(m,5H),1.10-1.16(m,2H),0.96-0.97(m,2H)
分子式:C25H27N5O3S分子量:477 LC-MS(m/z)＝478.02[M+H]+.
实施例19：(R)-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物70的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001543
步骤:
Figure BDA0002701814050001551
步骤1：2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成
Figure BDA0002701814050001552
将6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(2.3g,11.20mmol,1.0eq)、3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸(2.28g,10.08mmol,0.9eq)和连二亚硫酸钠(7.8g,44.08mmol,4.0eq)依次加入到乙醇(50mL)和水(25mL)的混合溶剂中，加热至99℃反应18h，TLC检测无原料，减压浓缩，加水(50mL)，搅拌10min，过滤，滤饼用水(25mL)淋洗，75℃烘干得到淡黄色产品(1.6g,收率:42.1％)。
步骤2：(R)-(1-(2-(6-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001553
将2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(300mg,0.78mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，加HATU(448.5mg,1.18mmol,1.5eq)和DIPEA(406mg,3.14mmol,4.0eq)，氮气保护下，室温搅拌反应0.5h，加(R)-甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(219mg,1.02mmol,1.3eq)，室温搅拌反应1h，TLC检测无原料，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，分液，有机相合并，用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100)纯化得淡黄色产品(451mg,收率:99.3％)。
步骤3：(R)-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001561
将(R)-(1-(2-(6-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(451mg,0.78mmol,1.0eq)和苯酚(114.4mg,2.34mmol,3.0eq)溶于乙醇(5mL)中，加入质量分数为20％的氯化氢乙醇溶液(5mL)，室温搅拌反应1h，LC-MS检测无原料，减压浓缩，加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，加碳酸钾固体调pH＝8-9，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:50)纯化得产物(300mg)，加乙酸乙酯(5mL)溶解，滴加质量分数为20％的氯化氢乙醇溶液至pH＝4-5，析出固体，过滤，滤饼加水(5mL)溶解，冻干得到产品(240mg,收率:59.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.28(s,1H),9.11(s,1H),7.43(s,1H),7.22-7.21(d,1H),7.14-7.13(d,1H),7.05(d,1H),7.02(d,1H),4.23-4.22(m,2H),4.13(s,4H),4.02(s,3H),3.51(m,2H),3.25(m,2H),2.57(s,3H),2.09-2.09(m,1H),1.81-1.76(m,2H),1.53-1.51(m,1H),1.24-1.17(m,1H),0.50-0.48(m,2H),0.27-0.25(m,2H).
分子式:C26H32N5O2S分子量:514.09(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝478.30[M+H]+.
实施例20：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物46)
Figure BDA0002701814050001571
步骤:
Figure BDA0002701814050001572
步骤1：2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001573
将6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(5.0g,20.05mmol,1.0eq)、NBS(3.88g,22.06mmol,1.1eq)和四丁基氟化铵(7.86g,30.08mmol,1.5eq)溶于四氢呋喃(50mL)，室温反应17h，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝50:1)得产品(5.6g,收率:67％)。步骤2：6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001574
将2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.0g,3.05mmol,1.0eq)、甲烷亚磺酸钠(623g,6.10mmol,2.0eq)、碘化亚铜(289mg,1.52mmol,0.5eq)、磷酸钾(1.94g,9.15mmol,3.0eq)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(216mg,1.52mmol,0.5eq)溶于二甲亚砜(10mL)，氮气保护下120℃反应19h，LC-MS监测反应完全，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相水(30mL×3)洗，干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得产品(420mg,收率:42.1％)。
步骤3：(6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001581
将6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(400mg,1.22mmol,1.0eq)溶于THF(4mL)中，冰浴下加入四氢铝锂(65mg,1.71mmol,1.4eq)，反应0.5h，TLC监测反应完全，依次加入水(65mg)、15％氢氧化钠溶液(65mg)和水(195mg)，搅拌5min，抽滤，滤液减压浓缩得产品(300mg,收率:86.2％)
步骤4：6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001582
将(6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(300mg,1.05mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)中，加入二氧化锰(913mg,10.50mmol,10.0eq)，45℃反应19h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩得产品(200mg,收率:67.3％)。
步骤5：(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001583
将6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(200mg,0.70mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(286mg,0.70mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(488mg,2.8mmol,4.0eq)溶于乙醇(4mL)和水(2mL)中，90℃回流反应3h，TLC监测反应完全，反应液浓缩，向粗品中加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相干燥，减压浓缩得产品(400mg,收率:89.1％)。
步骤6：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050001584
将(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-(甲基磺酰基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.62mmol,1.0eq)和苯酚(175mg,1.86mmol,3.0eq)溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(6mL)，反应0.5h，TLC检测反应完全，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品先经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，再经冻干得产品(240mg,收率:71.6％)。
1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm):7.90(s,1H),7.29-7.28(d,1H),7.09(s,1H),6.85(s,1H),4.28-4.26(d,2H),4.08(s,3H),3.97(s,3H),3.37(s,3H),3.32(s,3H),2.93(m,1H),2.68-2.67(m,2H),1.88-1.86(m,2H),1.67(m,1H),1.46-1.43(d,1H),1.26-1.20(m,2H),0.54-0.52(m,2H),0.30-0.29(m,2H).
分子式:C26H31N5O4S2分子量:541.69 LC-MS(m/z)＝542.13[M+H]+.
实施例21：(R)-1-(2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸双三氟乙酸盐的合成(化合物50的三氟乙酸盐)
Figure BDA0002701814050001591
步骤:
Figure BDA0002701814050001592
步骤1：中间体1-(氰甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001601
将2-溴乙腈(3g,25mmol,1.0eq)溶于乙腈(60mL)中，加入哌啶-4-羧酸叔丁酯(6.6g,30mmol,1.2eq)和碳酸钾(8.6g,62.5mmol,2.5eq)，25℃搅拌4h，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产品(6g,产率:92％)。
步骤2：中间体1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001602
将1-(氰甲基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(5g,19.2mmol,1.0eq)溶于乙醇(60mL)中，加入胺甲醇溶液(5mL,7mol/L,35mmol)和雷尼镍，氢气置换三次，25℃搅拌16h，TLC显示有原料剩余。经硅藻土抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1～5:1)得粗产品(1.5g)。步骤3：中间体(R)-1-(2)-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001603
将(R)-(1-(4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.4mmol,1.0eq)溶于乙腈(15mL)中，加入1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(1.5g,6.58mmol,3eq)，80℃搅拌16h，TLC检测有原料剩余。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:3)得产品(800mg,产率:54％)。
步骤4：中间体(R)-1-(2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001604
将(R)-1-(2)-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(1g,1.65mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)中，加入6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(410mg,1.98mmol,1.2eq)和连二亚硫酸钠(1.4g,8.25mmol,5.0eq)，90℃反应16h，LC-MS显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:3)得产品(570mg,产率:46％)。
步骤5：(R)-1-(2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸双三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001611
将(R)-1-(2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(570mg,0.10mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，25℃搅拌2.5h。LC-MS检测原料反应完全。减压除去溶剂，加入叔丁基甲醚(5mL)，搅拌，抽滤，滤饼用超纯水溶解，冻干得产品(600mg,产率:89％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.85(br,1H),8.07(s,3H),7.42(s,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.96(s,1H),4.83(m,2H),4.17(d,J＝6.96Hz,2H),4.02(m,3H),3.61-3.64(m,2H),3.50(br,3H),3.08-3.28(m,6H),2.02-2.13(m,3H),1.91(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.54-1.63(m,2H),1.19-1.24(m,1H),0.48(m,2H),0.26(m,2H).
分子式:C36H42F6N6O8S分子量:832.82(含两分子三氟乙酸)LC-MS(m/z)＝605.27[M+H]+.
实施例22：(R)-5-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐的合成(化合物80的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001612
步骤:
Figure BDA0002701814050001621
步骤1：中间体5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001622
将1,2-二氯乙烷(20mL)加入DMF(6.1mL,79mmol,1.1eq)中，降温至0℃，缓慢滴加POCl3(7.2mL,79mmol,1.1eq)，约5min滴完，滴加完毕，搅拌15min。0℃下滴加1H-吡咯-2-羧酸乙酯(10g,71.8mmol,1eq)的1,2-二氯乙烷溶液(40mL)，滴加约1h，滴加完毕，升温至85℃回流反应1h，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，向反应液中加入EA(120mL)和冰水(200mL)，分液，水相用饱和NaHCO3水溶液中和，EA(50mL×4)萃取，有机相合并，依次用稀NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝60:1～20:1→DCM:MeOH＝60:1)得产品(7g,产率:58.3％)。
步骤2：中间体1-(环丙基甲基)-5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001623
将5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3g,17.95mmol,1.0eq)溶于CH3CN(40mL)中，加入溴甲基环丙烷(3.15g,23.34mmol,1.3eq)和CsCO3(8.78g,26.93mmol,1.5eq)，90℃反应1h，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入EA和水，分液，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝100:1)得产物(3.22g,产率:81％)。
步骤3：中间体(R)-5-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001631
将1-(环丙基甲基)-5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2g,9.04mmol,1.2eq)溶于乙醇(30mL)和水(15mL)中，加入(R)-(1-(3-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.08g,7.53mmol,1eq)和连二亚硫酸钠(4.72g,27.12mmol,5.0eq)，70℃反应过夜(17h)，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入水，DCM萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1)得产物(3.7g,产率:84.7％)。
步骤4：中间体(R)-5-(5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸的合成
Figure BDA0002701814050001632
将(R)-5-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1g,1.73mmol,1.0eq)溶于乙醇(15mL)中，加入一水合氢氧化锂(218mg,5.19mmol,3eq)的水(15mL)溶液，40℃反应过夜(16h)，LC-MS检测反应完全。减压浓缩，调节pH至弱酸性，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩得产物(600mg,产率:63％)。直接投入下一步。
步骤5：中间体(R)-(1-(2-(5-氨基甲酰-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0002701814050001633
将(R)-5-(5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(300mg,0.544mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)中，加入HATU(228mg,0.598mmol,1.1eq)和三乙胺(221mg,2.176mmol,4eq)，0℃搅拌5min，加入氯化铵(44mg,0.816mmol,1.5eq)，常温搅拌过夜(17h)，LC-MS显示反应完全。将反应液滴入水(20mL)中，析出固体，过滤，干燥得产物(143mg,产率:47.8％)。
步骤6：化合物(R)-5-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001641
将中间体(R)-(1-(2-(5-氨基甲酰-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(143mg,0.26mmol,1.0eq)溶于少量EA中，缓慢滴入2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)中，室温搅拌2h，LC-MS显示反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1～10:1)得产物(22mg,产率:17.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.78(s,1H),7.31(s,1H),7.17(s,1H),6.99-7.00(d,1H),6.88(s,1H),6.58-6.59(s,1H),4.59-4.61(d,2H),4.02-4.06(t,2H)3.97-3.99(d,6H),3.02-3.04(d,3H),1.98(s,1H),1.74(s,1H),1.51-1.56(m,2H),0.95-1.00(m,1H),0.23-0.24(m,2H),-0.09--0.08(m,2H).
分子式:C24H30N6O3·HCl分子量:487.00(含一分子盐酸)LC-MS(m/z)＝451.23[M+H]+
实施例23：化合物(R)-5-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环丙基-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐的合成(化合物81的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001642
步骤1：中间体(R)-(1-(2-(5-(环丙基氨基甲酰基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001643
将中间体(R)-5-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(300mg,0.544mmol,1.0eq)溶于DMF(3mL)中，向其中加入HATU(228mg，0.598mmol，1.1eq)和三乙胺(138mg，1.36mmol，2.5eq)，0℃搅拌5min，加入环丙胺(37mg，0.653mmol，1.2eq)，常温反应5min，LC-MS显示反应完全。将反应液滴入水(20mL)中，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得产物(210mg,产率:65.4％)。
步骤2：化合物(R)-5-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-环丙基-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001651
将中间体(R)-(1-(2-(5-(环丙基氨基甲酰基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(210mg,0.355mmol)溶于少量EA中，缓慢滴入2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)中，室温搅拌2h，LC-MS显示反应完全。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1～9:1)得产物(90mg,产率:48.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.32-8.33(d,1H),7.31(s,1H),6.88-6.90(t,2H),6.57-6.58(d,1H),4.56-4.58(d,2H),3.97-4.04(m,8H),3.03-3.05(d,3H),2.76-2.83(m,1H),1.98(s,1H),1.74(s,1H),1.52(s,2H),0.93-0.99(m,1H),0.67-0.72(m,2H),0.55-0.59(m,2H),0.23-0.26(m,2H),-0.07--0.06(m,2H).
分子式:C27H34N6O3·HCl分子量:527.07(含一分子盐酸)LC-MS(m/z)＝491.26[M+H]+
实施例24：(R)-5-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐的合成(化合物82的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001652
步骤1：(R)-5-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001653
将(R)-5-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(500mg,0.863mmol)溶于少量EA中，缓慢滴入2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)中，室温搅拌2h，LC-MS显示反应完全。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得产物(330mg,产率:74.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(s,3H),7.41(s,1H),7.10-7.11(d,1H),7.05(s,1H),6.77-6.78(d,1H),4.50-4.52(d,2H),4.28-4.33(q,2H),4.01-4.04(m,8H),3.26(s,3H),2.04-2.06(m,1H),1.69-1.83(m,2H),1.54-1.56(m,1H),1.30-1.34(t,3H),0.96-1.06(m,1H),0.27-0.31(m,2H),-0.07--0.04(m,2H).
分子式:C26H33N5O4·HCl分子量:516.04 LC-MS(m/z)＝480.21[M+H]+
实施例25：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物83的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001661
步骤:
Figure BDA0002701814050001662
步骤1：中间体6-(环丙基甲基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001671
将6-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(2.3g,6.51mmol,1.0eq)加入到DCE(10mL)中，再加入TFA(10mL)，加热回流反应18h，冷却至室温，浓缩，再加入水(20mL)，调pH值至中性，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10％～50％)得产品(1.3g,产率:85.6％)。
步骤2：中间体6-(环丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001672
将6-(环丙基甲基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(0.8g,3.43mmol,1.0eq)、碳酸钾(1.42g,10.29mmol,3.0eq)和碘甲烷(4.87g,34.29mmol,10eq)依次加入到DMF(15mL)中，封管45℃反应18h，反应液冷却至室温，倒入冰水中(25mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝10％～30％)纯化得产品(含有异构体,320mg,产率:37.7％)。
步骤3：中间体(6-(环丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001673
将上述含有异构体的6-(环丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(300mg,1.21mmol,1.0eq)溶于THF(10mL)中，加入氢化铝锂(92.08mg,2.43mmol,2.0eq)，室温搅拌反应0.5h，依次用水(0.1mL)、15％氢氧化钠溶液(0.1mL)和水(0.3mL)淬灭反应，有大量固体析出，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产品(250mg,产率:100％)，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤4：中间体6-(环丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001674
将上步得到的产品(250mg,1.22mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入二氧化锰(1.27g,14.62mmol,12eq)，加热回流反应16h，冷却至室温，过滤，滤液浓缩得产品，直接用于下一步反应。
步骤5：中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001681
将上步所得产品(153mg,0.754mmol,1.1eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.686mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(358mg,2.06mmol,3.0eq)依次加入到乙醇(8.0mL)和水(4.0mL)中，90℃反应12h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩，粗品经两次制备薄层色谱((乙酸乙酯:甲醇＝20:1)和(二氯甲烷:甲醇＝20:1))纯化后得产品(90mg,产率:23.4％)。
步骤6：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001682
将上步所得产品(90mg,0.16mmol)加入到3mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5.0mL)中，室温搅拌反应2h，浓缩，加水(10mL)，冻干得产品(58mg,产率:72.7％，1HNMR显示异构体比例2:1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(s,3H),7.90(s,1H),7.47(s,1H),7.21(s,1H),6.89(s,1H),4.00-4.25(m,13H),3.04-3.47(m,3H),2.00-2.05(m,1H),1.78-1.91(m,2H),1.56-1.59(m,1H),1.04-1.07(m,1H),0.30-0.32(m,2H)，0.00-0.08(m,2H).
分子式:C25H31N7O2·HCl分子量:498.03(含一分子盐酸)LC-MS(m:z)＝462.24[M+H]+.
实施例26：(R)-1-(2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯双盐酸盐的合成(化合物84的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001691
步骤:
Figure BDA0002701814050001692
步骤1：中间体1-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001693
将哌啶-4-羧酸甲酯(5g,34.9mmol,1.0eq)溶于乙腈(80mL)中，加入2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(9.9g,41.9mmol,1.2eq)和碳酸钾(6.3g,47.8mmol,1.5eq),80℃搅拌4h，TLC显示原料基本反应完全。抽滤除去固体，母液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得产品(8g,产率:73％)。
步骤2：中间体1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001701
将1-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(5g,15.8mmol,1.0eq)溶于乙醇(30mL)中，加入水合肼(1.6g,31.5mmol,2.0eq)，80℃搅拌5h，TLC显示原料基本反应完全。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～1:1)得粗产品(1g)。
步骤3：中间体(R)-1-(2-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001702
将(R)-(1-(4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g,4.3mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(1g粗品)，80℃搅拌16h。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产品(520mg,产率:21％)。
步骤4：中间体(R)-1-(2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001703
将(R)-1-(2-((4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(520mg,0.92mmol,1.0eq)溶于乙醇(4.5mL)和水(1.5mL)中，加入6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(230mg,1.2mmol,1.2eq)和连二亚硫酸钠(810mg,4.5mmol,5.0eq)，90℃反应16h，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产品(360mg,产率:55％)。
步骤5：(R)-1-(2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯双盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001711
将(R)-1-(2-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(70mg,0.10mmol,1.0eq)溶于4mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液(1mL)，25℃搅拌2h。LC-MS检测原料反应完全，反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，再用超纯水溶解，冻干得产品(20mg,产率:30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.35(s,1H),8.37(br,3H),7.40(s,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),4.93(m,2H),4.20(m,2H),4.06(s,3H),3.64(s,3H),3.56-3.60(m,2H),3.48(br,2H),3.25(br,2H),3.06-3.17(m,3H),2.63-2.69(m,1H),2.01-2.08(m,3H),1.91-1.99(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.54-1.60(m,1H)1.16-1.19(m,1H),0.48(m,2H),0.26(m,2H).
分子式:C33H42N6O4S·2HCl分子量:691.71(含两分子盐酸)LC-MS(m/z)＝619.36[M+H]+.
实施例27：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物86的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001712
步骤:
Figure BDA0002701814050001721
步骤1：中间体1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001722
将1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20g,142.71mmol,1.0eq)和碳酸铯(69.8g,214.07mmol,1.5eq)加入到DMF(100mL)中，再加入碘甲烷(26.3g,185.53mmol,1.3eq)，室温搅拌反应18h，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液倒入水中(200mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:100～1:10)得无色油状产品(16g,产率:72.7％)。
步骤2：中间体(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001723
将1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(16.0g,103.78mmol,1.0eq)溶于THF(350mL)中，冷却至0℃，将氢化铝锂(5.12g,134.92mmol,1.3eq)分批加入到上述溶液中，加毕，搅拌反应2h，依次加入水(5.2mL)、15％氢氧化钠溶液(5.2mL)和水(16.0mL)淬灭，有大量絮状固体析出，过滤，滤饼用THF(30mL)淋洗，滤液加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得无色油状产品(11.5g,产率:98.8％)，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001731
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(11.5g)加入到二氯甲烷(250mL)中，加入二氧化锰(107g,1.23mol,12eq)，40℃反应15h，冷却至室温，过滤，滤饼用DCM(50mL)淋洗，滤液浓缩得棕色油状产物(10.5g,产率:93.0％)，直接用于下一步反应。
步骤4：中间体2-叠氮基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001732
将钠(8.35g,363.25mmol,4.0eq)加入到无水乙醇(360mL)中制成乙醇钠溶液，冷却至0℃以下，将中间体1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(10.0g,90.81mmol,1.0eq)和叠氮乙酸乙酯(46.9g,363.25mmol,4.0eq)溶于无水乙醇(40mL)中，缓慢滴加入上述制备的乙醇钠溶液中(约1.5h)，加毕继续反应2h。将氯化铵(20g)溶于水(50mL)中，缓慢滴加到上述反应体系中，加毕，将反应液倒入到冰水混合物中(700g)，有大量淡黄色絮状物产生，过滤，滤饼用水(30mL)淋洗，抽干，将滤饼用乙酸乙酯(100mL)溶解，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得产品(5.0g,产率:24.9％)，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤5：中间体1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001733
将2-叠氮基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(5.0g,22.60mmol,1.0eq)溶于甲苯(500mL)中，加热至125℃，回流反应15h，冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:2)得淡黄色产品(3.0g,产率:68.7％)。
步骤6：中间体6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001734
将中间体1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(3.0g,15.53mmol,1.0eq)、碳酸铯(10.12g,31.05mmol,2.0eq)和溴甲基环丙烷(3.14g,23.29mmol,1.5eq)依次加入到乙腈(45mL)中，室温搅拌反应5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL)洗涤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(20mL)和饱和食盐水洗(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:3)得产品(3.1g,产率:80.7％)。
步骤7：中间体(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001741
将6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g,4.04mmol,1.0eq)溶于THF(20mL)中，加入氢化铝锂(230mg,6.07mmol,1.5eq)，室温搅拌反应1h，依次用水(0.23mL)、15％氢氧化钠溶液(0.23mL)和水(0.7mL)淬灭反应，有大量絮状物生成，过滤，滤液加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，直接用于下一步反应。
步骤8：中间体6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001742
将(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇(4.04mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入二氧化锰(4.22g,48.52mmol,12eq)，40℃回流反应15h，过滤，滤液浓缩产品(800mg,产率:97.3％)，直接用于下一步反应。
步骤9：中间体(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001743
将6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲醛(0.4g,1.98mmol,1.35eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.47mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(767mg,4.41mmol,3.0eq)加入到乙醇(15mL)和水(7.5mL)中，90℃反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水洗(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩得粗品(1.2g)，取600mg经制备薄层色谱(甲醇:二氯甲烷＝1:15)纯化得产品(260mg,产率:47.0％)。
步骤10：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001751
将(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.463mmol,1.0eq)加入到3mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(6mL)中，室温搅拌反应2h，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯(3mL)洗涤，将产物溶于水(10mL)，冻干得产品(110mg,产率:47.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(s,3H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),7.16(s,1H),6.89(s,1H),4.05-4.27(m,12H),3.03-3.28(m,4H),2.00-2.04(m,1H),1.71-1.78(m,2H),1.56-1.57(m,1H),0.92-0.96(m,1H),0.30-0.32(m,2H)，-0.06--0.04(m,2H).
分子式:C25H31N7O2·HCl分子量:498.03 LC-MS(m:z)＝462.21[M+H]+.
实施例28：(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的合成(化合物87)
Figure BDA0002701814050001752
步骤:
Figure BDA0002701814050001753
步骤1：中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺的合成
Figure BDA0002701814050001761
将原料1H-吡咯-2-羧酸(10g,90.01mmol,1.0eq)、HATU(41.07g,108.01mmol,1.2eq)和DIPEA(34.91g,270.03mmol,3.0eq)溶于DMF(500mL)，反应20min，滴加2,2-二甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺(10.72g,90.01mmol,1.0eq)，室温反应20min，TLC监测反应完全，把反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(200mL×4)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(200mL×4)洗，干燥，过滤，浓缩得产品(19.1g,收率:100％)。
步骤2：中间体6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮合成
Figure BDA0002701814050001762
将中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(19.1g,90.01mmol,1.0eq)和对甲苯磺酸(15.5g,90.01mmol,1.0eq)溶于甲苯(200mL)，100℃反应0.5h，TLC监测反应完全，冷却至室温，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:60)得产品(7.8g,收率:58％)。
步骤3：中间体6-甲基-1-(苯磺酰基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002701814050001763
将中间体6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(6.0g,40.49mmol,1.0eq)溶于DMF(30mL)，室温下分批加入60％的氢化钠(2.43g,60.74mmol,1.5eq)反应20min，滴加苯磺酰氯(7.82g,44.54mmol,1.1eq)。反应20min，TLC监测反应完全，把反应液倒入水中(150mL)，搅拌10min，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，60℃烘干得产品(10g,收率:85％)。
步骤4：中间体6-甲基-7-氧代-1-(苯磺酰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸异丙酯的合成
Figure BDA0002701814050001764
将中间体6-甲基-1-(苯磺酰基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.0g,6.93mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(40mL)，降温至-30℃，滴加2.5mol/L正丁基锂的四氢呋喃溶液(4.16mL,10.40mmol,1.5eq)反应1h，滴加氯甲酸异丙酯(1.70g,13.86mmol,2.0eq)，滴加过程控温至-25℃以下，反应20min，将反应液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到产品(450mg,收率:17％)。
步骤5：中间体6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001771
将中间体6-甲基-7-氧代-1-(苯磺酰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸异丙酯(450mg,1.20mmol,1.0eq)和碳酸铯(1.17g,3.60mmol,3.0eq)溶于甲醇(5mL)，70℃反应0.5h，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(200mg,收率:81％)。
步骤6：化合物1-(环丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001772
将中间体6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(200mg,0.97mmol,1.0eq)、碳酸铯(948mg,2.91mmol,3.0eq)和溴甲基环丙烷(157mg,1.16mmol,1.2eq)溶于乙腈(4mL)中，90℃反应0.5h，LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得产品(140mg,收率:55％)。
步骤7：中间体1-(环丙基甲基)-2-(羟甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002701814050001773
将中间体1-(环丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(140mg,0.54mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，0℃下加入四氢铝锂(30mg,0.77mmol,1.4eq)，反应10min，LC-MS监测反应完全，向反应液中依次加入水(30mg)、15％氢氧化钠水溶液(30mg)和水(90mg)，搅拌2min后，抽滤，滤液减压浓缩得产品(120mg,收率:96％)。
步骤8：中间体1-(环丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001781
将中间体1-(环丙基甲基)-2-(羟甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(120mg,0.51mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)中，加入二氧化锰(443mg,5.1mmol,10.0eq)，45℃反应1h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩得产品(100mg,收率:85％)。
步骤9：中间体(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001782
将中间体1-(环丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg,0.43mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯叔丁酯(176mg,0.43mmol,1eq)和连二亚硫酸钠(300mg,1.72mmol,4.0eq)溶于乙醇(2mL)和水(2mL)中，90℃回流反应0.5h，LC-MS监测反应完全，反应液浓缩，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得到产品(150mg,收率:59％)。
步骤10：(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002701814050001783
将中间体(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.25mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(2mL)，加入2mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL)，反应0.5h，LC-MS检测反应完全，有固体析出，抽滤，滤饼用水(3mL)溶解，经冻干得粗品(120mg)，用饱和碳酸钠水溶液(5mL)溶解，再用DCM:MeOH＝10:1(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝7:1)得产品(70mg,收率:57％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.31-7.30(d,2H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.58-6.56(s,1H),4.74-4.73(d,2H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.53(s,3H),3.32(m,2H),2.95(m,2H),2.73(m,3H),1.90-1.87(d,1H),1.69(m,1H),1.48-1.45(d,1H),1.34-1.26(t,1H),1.06-1.01(m,1H),0.25-0.23(d,2H),0.04-0.03(d,2H).
分子式:C27H32N6O3分子量:488.59 LC-MS(m/z)＝489.31[M+H]+.
实施例29：(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮盐酸盐合成(化合物88的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001791
步骤:
Figure BDA0002701814050001792
步骤1：1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001793
将6-甲基-7-氧代-1-(苯磺酰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸异丙酯(450mg,1.20mmol,1.0eq)和碳酸铯(1.17g,3.60mmol,3.0eq)溶于甲醇(5mL)，70℃反应0.5h，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，加入水(10mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化得产品(30mg,收率:11.3％)。
步骤2：2-(羟甲基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的合成
Figure BDA0002701814050001801
将1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(30mg,0.14mmol,1.0eq)溶于THF(1mL)中，加入四氢铝锂(8mg,0.20mmol,1.4eq)，反应2min，TLC监测反应完全，依次加入水(8mg)、15％氢氧化钠溶液(8mg)和水(24mg)，搅拌2min，抽滤，滤液干燥，减压浓缩得产品(26mg,收率:100％)。
步骤3：1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001802
将2-(羟甲基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(26mg,0.14mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)中，加入二氧化锰(122mg,1.4mmol,10.0eq)，45℃反应1h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩得产品(20mg,收率:76.9％)。
步骤4：(R)-(1-(2-(1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001803
将1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(20mg,0.10mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg,0.10mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(70mg,0.40mmol,4.0eq)溶于乙醇(1mL)和水(1mL)中，90℃回流反应0.5h，LC-MS监测反应完全，反应液浓缩，粗品加入乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得到产品(40mg,收率:74％)。
步骤5：化合物(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,6-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001811
将(R)-(1-(2-(1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.07mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入2mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(1mL)，反应0.5h，LC-MS检测反应完全，有固体析出，抽滤，滤饼用水(1mL)溶解，经冻干得产品(25mg,收率:71％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.39(brs,3H),7.47(s,1H),7.32-7.30(d,1H),7.09(s,1H),6.96(s,1H),6.58-6.57(d,1H),4.24-4.03(m,11H),3.52(s,3H),3.27(s,2H),3.12(m,1H),2.04(m,1H),1.77(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.56(m,1H).
分子式:C24H28N6O3·HCl分子量:484.99(含一分子盐酸)LC-MS(m/z)＝449.24[M+H]+.
实施例30：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物89)
Figure BDA0002701814050001812
步骤:
Figure BDA0002701814050001813
步骤1：中间体3-氨基-5-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯的合成：
Figure BDA0002701814050001821
将3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1g,4.15mmol,1.0eq)溶于乙醇(6mL)和水(2mL)中，加入连二亚硫酸钠(3.6g,20.7mmol,5.0eq)，90℃反应2h，TLC显示反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得产品(800mg,产率:91％)。
步骤2：中间体3-氨基-4-(6-(环丙基甲基)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002701814050001822
将6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-羧酸(250mg,0.91mmol,1.0eq)于DMF(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(295mg,2.3mmol,2.5eq)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(452mg,1.1mmol,1.2eq)和3-氨基-5-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(231mg,1.1mmol,1.2eq)，25℃反应16h。TLC显示反应完全，反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水洗涤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得产品(180mg)及异构体(70mg)。
步骤3：中间体2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成：
Figure BDA0002701814050001823
将3-氨基-4-(6-(环丙基甲基)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯及异构体(250mg,0.54mmol,1.0eq)溶于甲醇(4mL)中，加入叔丁醇钠(258mg,2.69mmol,5.0eq)，65℃反应16h，原料反应完全，异构体有少量剩余。将反应液浓缩，用盐酸调节pH至酸性，用二氯甲烷萃取，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得产品(100mg,两步产率:25％)。
步骤4：中间体((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0002701814050001831
向2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(100mg,0.23mmol,1.0eq)的DMF(4mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(74mg,0.57mmol，2.5eq)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(114mg,0.3mmol,1.3eq)和((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(55mg,0.25mmol,1.1eq)，25℃反应16h，TLC显示反应完全。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产品(120mg,产率:82％)。
步骤5：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成：
Figure BDA0002701814050001832
将((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.19mmol,1.0eq)溶于4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(1.5mL)中，25℃搅拌3h。将反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产品(81mg,产率:80％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42(s,1H),6.97(s,1H),6.88(s,1H),6.44(s,1H),4.85(m,2H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H),4.11(s,3H),3.96(s,3H),3.53(br,2H),3.23-3.30(m,3H),2.92-2.99(m,1H)2.49(br,1H),1.77-1.87(m,1H),1.14-1.20(m,1H),0.44(m,2H),0.19(m,2H).
分子式:C26H27F4N5O3分子量:533.53 LC-MS(m/z)＝534.48[M+H+].
实施例31：(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-4,5-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-7(1H)-酮盐酸盐合成(化合物90的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001841
步骤:
Figure BDA0002701814050001842
步骤1：4,5-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-7(1H)-酮的合成
Figure BDA0002701814050001843
将碳酸铯(78.1g,239.7mmol,1.0eq)和溴化亚铜(34.39g,239.7mmol,1.0eq)加入DMF(1L)，氮气保护下，滴加3-丁炔-1-醇(16.8g,239.7mmol,1.0eq)，120℃反应10min，然后滴加2-异氰基乙酸乙酯(54.24g,479.5mmol,2.0eq)的DMF(900mL)溶液，5小时滴完，再反应1h，反应液经硅藻土过滤，滤饼二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷溶解，再经硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品再经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得产品(5.3g,收率:16.1％)。
步骤2：1-(苯磺酰基)-4,5-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-7(1H)-酮的合成
Figure BDA0002701814050001844
将4,5-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-7(1H)-酮(4g,29.17mmol,1.0eq)溶于DMF(20mL)，加入氢化钠(1.75g,43.75mmol,1.5eq)，室温反应30min，加入苯磺酰氯(5.67g,32.09mmol,1.1eq)，室温反应20min，TLC监测反应完全，把反应液倒入水(60mL)中，有大量固体析出，过滤，滤饼再用乙酸乙酯(100mL)溶解，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(4.6g,收率:56.9％)。
步骤3：7-氧代-1-(苯磺酰基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001851
将1-(苯磺酰基)-4,5-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-7(1H)-酮(4.0g,14.42mmol,1.0eq)和TMEDA(335mg,2.88mmol,0.2eq)溶于四氢呋喃(40mL)，降温至-60℃，滴加LDA的四氢呋喃溶液(2.0mol/L,10.8mL,21.63mmol,1.5eq)，反应1h，滴加DMF(2.11g,28.84mmol,2.0eq)，反应1h，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)得产品(400mg,收率:9.1％)。
步骤4：7-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001852
将7-氧代-1-(苯磺酰基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醛(350mg,1.14mmol,1.0eq)和叔丁醇钠(120mg,1.25mmol,1.1eq)溶于1,4-二氧六环(4mL)，80℃反应20min，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩得产品(110mg,收率:58.5％)。
步骤5：1-(环丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001853
将7-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醛(100mg,0.60mmol,1.0eq)、碳酸铯(586mg,1.80mmol,3.0eq)和溴甲基环丙烷(97mg,0.72mmol,1.2eq)溶于乙腈(3mL)中，90℃反应20min，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得产品(100mg,收率:76.3％)。
步骤6：(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001861
将1-(环丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-甲醛(100mg,0.45mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(184mg,0.45mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(313mg,1.81mmol,4.0eq)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(1mL)中，90℃回流反应0.5h，TLC监测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到产品(140mg,收率:53.8％)。
步骤7：(R)-2-(5-(3-氨基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(环丙基甲基)-4,5-二氢吡喃并[3,4-b]吡咯-7(1H)-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001862
将(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.25mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(4mL)，再加入2mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(2mL)，反应20min，有固体析出，TLC检测反应完全，有固体析出，抽滤，滤饼用甲醇(3mL)溶解，减压浓缩，再用水(3mL)溶解，经冻干得产品(95mg,收率:77.2％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.33(s,3H),7.38(s,1H),6.98(s,1H),6.70(s,1H),4.45-4.54(m,4H),4.03(s,4H),4.0(s,4H),3.24(s,2H),3.09-3.10(d,1H),2.94-2.98(t,2H),2.03(s,1H),1.68-1.74(m,2H),1.53-1.56(d,1H),1.02-1.07(m,1H),0.27-0.30(t,2H),-0.03--0.01(d,2H).
分子式:C26H31N5O4·HCl分子量:514.02(含一分子盐酸)LC-MS(m/z)＝478.23[M+H]+.
实施例32：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物91的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001871
步骤:
Figure BDA0002701814050001872
步骤1：2-叠氮基-3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001873
将金属钠(2.0g,88.40mmol,4.0eq)溶于无水乙醇(20mL)中制备成乙醇钠的乙醇溶液。将原料噻唑-5-甲醛(2.5g,22.10mmol,1.0eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(11.4g,88.40mmol,4.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)，降温-10℃，滴加上述制备的乙醇钠乙醇溶液，滴毕，保温-10℃反应1-2h，TLC显示原料有少量剩余。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，有机相合并，依次用水(50mL)和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(741mg,产率:14.9％)。
步骤2：4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001874
将2-叠氮基-3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(741mg,3.3mmol,1.0eq)溶于甲苯(100mL)中，加热回流19h，减压浓缩得到油状液体，按理论量投入下一步。
步骤3：4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001881
将4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(3.3mmol,1.0eq)溶于乙腈(20mL)中，加碳酸铯(1.61g,4.95mmol,1.5eq)和溴甲基环丙烷(668.25mg,4.95mmol,1.5eq)，加毕，加热回流1-2h，TLC显示有产物生成，降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得产品(89mg,两步产率:10.7％)。
步骤4：(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001882
将4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(89mg,0.36mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，降温至0-5℃，加入四氢铝锂(27.3mg,0.72mmol,2.0eq)，保温反应0.5h，TLC监测反应完全，依次向反应液中加入水(27.3mg)、质量分数为15％的氢氧化钠溶液(27.3mg)和水(81.9mg)，搅拌5min，加乙酸乙酯(5mL)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得产品(62mg,产率:82.7％)。
步骤5：4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001883
将(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)甲醇(62mg,0.30mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入二氧化锰(260.8mg,3mmol,10.0eq)，加热至40℃反应15h。TCL监测无原料剩余，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得产品(60mg,产率:97％)。
步骤6：(R)-(1-(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯合成
Figure BDA0002701814050001891
将4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛(60mg,0.29mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(118.4mg,0.29mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(201.9mg,1.16mmol,4.0eq)溶于乙醇(3mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加热回流2-3h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100-1:50)纯化得产品(75mg,产率:45.8％)。
步骤7：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成：
Figure BDA0002701814050001892
将(R)-(1-(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.13mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL)，冰水下搅拌反应0.5h，LC-MS监测无原料剩余，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，然后溶于水(5mL)中，冻干得到产品(51mg,产率:76.7％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):8.96(s,1H),7.47(s,1H),7.13-7.11(s,2H),4.35-4.33(d,2H),4.23(d,3H),4.11(s,3H),3.43(m,3H),2.23-2.20(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.76-1.73(m,2H),1.31(m,2H),1.08-1.00(m,1H),0.40-0.37(m,2H),0.10-0.09(m,2H).
分子式:C24H28N6O2·HCl分子量:501.05(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝465.60[M+H]+.
实施例33：化合物((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物93的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001901
步骤:
Figure BDA0002701814050001902
步骤1：中间体2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成
Figure BDA0002701814050001903
将6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-甲醛(448.8mg,1.55mmol,1.0eq)溶于EtOH(15mL)和水(7.5mL)中，向其中加入3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸(247mg,1.09mmol,0.7eq)和Na2S2O4(810mg,4.65mmol,3.0eq)，升温至90℃反应4h，LC-MS检测反应基本完全。补加3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸(104mg)，继续反应十分钟。将反应液浓缩，加入水(10mL)，搅拌，大量固体析出，过滤，滤饼烘干得产物(465mg粗品)。
步骤2：中间体((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001911
将2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(280mg粗品)溶于DMF(5mL)中，加入HATU(309mg,0.812mmol,1.1eq)和三乙胺(187mg,1.845mmol,2.5eq)，搅拌5min后，加入((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(161mg,0.738mmol,1.0eq)，反应5min，TLC显示反应完全。将反应液滴入水(10mL)中，大量固体析出，过滤得粗产品270mg，再经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:15)得产品(135mg,两步产率:12.8％)。
步骤5：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001912
将中间体((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(135mg,0.233mmol)溶于EA(0.5mL)中，将其缓慢滴入2mol/L氯化氢的EA溶液(5mL)中，室温搅拌10min，LC-MS显示反应完全。过滤，冻干得产物(73mg,产率:65.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(brs,3H),7.54(s,1H),7.36(s,1H),7.01(s,1H),6.81(s,1H),4.29-4.28(d,2H),4.13(s,3H),4.06(m,4H),4.02(s,6H),3.39-3.38(m,2H),2.40(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.01-0.91(m,1H),0.35-0.27(m,2H),0.028-0.098(m,2H).
分子式C25H30FN7O2分子量:479.56LC-MS(m/z)＝480.25[M+H]+.
实施例34：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基甲酮盐酸盐的合成(化合物95的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001913
步骤1：(3R,5R)-1-(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001921
将4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛(228mg,1.10mmol,1.0eq)、((3R,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(469.1mg,1.10mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(766mg,4.40mmol,4.0eq)溶于乙醇(5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中，加热100℃反应2h，减压浓缩，加水(20mL)，搅拌5min，过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(30mL)中，用水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100-1:50)纯化得产品(376mg,产率:58.6％)。
步骤2：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基甲酮盐酸盐的合成：
Figure BDA0002701814050001922
将(3R,5R)-1-(2-(4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(370mg,0.63mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(5mL)中，冰水降温，加4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，冰水下搅拌反应1h，LC-MS监测无原料，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤饼溶于水(5mL)中，冻干得到产品(310mg,产率:94.8％)。HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):9.05(s,1H),7.50(s,1H),7.29-7.24(s,2H),5.07(m,1H),4.37-4.34(d,2H),4.30(d,3H),4.14(m,4H),3.67-3.44(m,2H),3.09(m,1H),2.56(m,1H),2.21-1.88(m,1H),1.31(m,1H),1.05(m,1H),0.43-0.41(m,2H),0.14-0.13(m,2H).
分子式:C24H28ClFN6O2S分子量:519.04(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝483.33[M+H]+.
实施例35：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物96的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001923
步骤1：4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001931
将4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(1g,5.09mmol,1.0eq)溶于乙腈(10mL)中，加碳酸铯(2.49g,7.64mmol,1.5eq)和溴甲基环丁烷(1.13g,7.64mmol,1.5eq)，加热至回流反应2h，TLC显示无原料，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得产品(1.2g,产率:89.5％)。
步骤2：(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001932
将4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(300mg,1.13mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，冰水降温，加入四氢铝锂(85.7mg,2.26mmol,2.0eq)，反应0.5h，TLC监测无原料，向反应液中依次加入水(85.7mg)、质量分数为15％的氢氧化钠溶液(85.7mg)和水(257.1mg)，搅拌5min，加乙酸乙酯(5mL)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得产品(210mg,产率:83.6％)。
步骤3：4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050001933
将(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)甲醇(210mg,0.94mmol,1.0eq)和二氧化锰(821.2mg,9.4mmol,10.0eq)加入二氯甲烷(10mL)中，加热至40℃反应15h。TCL监测还有原料，补加二氧化锰(821.2mg,9.4mmol,10.0eq)继续反应24h，TCL监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得产品(207mg,产率:100％)。
步骤4：((3R,5R)-1-(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001941
将4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛(207mg,0.94mmol,1.0eq)、((3R,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400.8mg,0.94mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(654.6mg,3.76mmol,4.0eq)溶于乙醇(8mL)和水(4mL)的混合溶液中，加热至100℃反应2-3h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100-1:50)纯化得产品(299mg,产率:53.3％)。
步骤5：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成：
Figure BDA0002701814050001942
将((3R,5R)-1-(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(299mg,0.50mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(4mL)中，冰水降温，滴加4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(4mL)，搅拌反应0.5h，LC-MS监测无原料，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤饼溶于水(5mL)中，冻干得到产品(256mg,产率:96％)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):9.07(s,1H),7.52(s,1H),7.31-7.27(s,2H),5.08(m,2H),4.53-4.50(d,2H),4.31(s,3H),4.15(m,4H),3.64-3.50(m,2H),3.11(m,1H),2.61-2.58(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.95-1.72(m,4H),1.61-1.56(m,2H).
分子式:C25H30ClFN6O2S分子量:533.06(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝497.32[M+H]+.
实施例36：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物97的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001951
步骤1：(R)-(1-(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001952
将4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛(240mg,1.09mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(445.2mg,1.09mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(759.1mg,4.36mmol,4.0eq)溶于乙醇(6mL)和水(3mL)的混合溶液中，加热至回流反应2-3h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相合并，依次用0.2mol/L盐酸(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，分液，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100-1:50)纯化得产品(445mg,产率:70.5％)。
步骤2：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050001953
将(R)-(1-(2-(4-(环丁基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(445mg,0.77mmol,1.0eq)溶于乙酸乙酯(5mL)中，冰水降温，加4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，冰水下搅拌反应1h，LC-MS监测无原料，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤饼溶于水(5mL)中，冻干得到产品(350mg,产率:88.2％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):9.07(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,2H),4.54-4.51(m,3H),4.31(s,3H),4.16(s,3H),3.64-3.48(m,3H),2.63-2.55(m,1H),2.21(m,1H),1.81-1.72(m,7H),1.61-1.56(m,2H).
分子式:C25H31 ClN6O2S分子量:515.07(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝479.34[M+H]+.
实施例37：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物103)
Figure BDA0002701814050001961
步骤:
Figure BDA0002701814050001962
步骤1：2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001963
将6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(500mg,2.0mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，冰水降温，加NBS(351.9mg,2.0mmol,1.0eq)，反应2h，LC-MS检测无原料，加质量分数10％为亚硫酸钠水溶液(10mL)，搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相合并，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝150:1)纯化得产品(576mg,产率:87.7％)。
步骤2：(2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成：
Figure BDA0002701814050001964
将2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(576mg,1.75mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下，降温至低于-60℃，滴加1.5mol/L的DIBAL-H甲苯溶液(3.5mL,3.0eq)，滴毕，低于-60℃保温反应0.5-1h。TLC监测无原料，滴加酒石酸钠钾(4.4g)的水溶液(15mL)，室温搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液按理论量投入下一步。
步骤3：2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成：
Figure BDA0002701814050001971
向(2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(1.75mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液中，加二氧化锰(1.52g,17.5mmol,10.0eq)，室温反应18h，TLC监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得产品(342mg,两步产率:68.8％)。
步骤4：((3R,5R)-1-(2-(2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001972
将2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(340mg,1.2mmol,1.0eq)、((3R,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(255.8mg,0.6mmol,0.5eq)和连二亚硫酸钠(835.7mg,4.8mmol,4.0eq)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加热至100℃保持3h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:50)纯化得产品(144mg,产率:36.3％)。
步骤5：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成：
Figure BDA0002701814050001973
将((3R,5R)-1-(2-(2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(144mg,0.218mmol,1.0eq)溶于1.2mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)中，室温反应3h，LC-MS监测无原料，加水(10mL)搅拌5min，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)反萃，水相冻干，产品易吸潮，加水(15mL)溶解，用碳酸钠调pH＝7-8左右，用二氯甲烷(20mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(50mg,产率:40.9％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):7.37(s,1H),7.17(s,1H),6.93(s,1H),6.80(m,1H),4.61(d,2H),4.19-4.09(m,5H),4.04(s,3H),3.22-3.19(m,1H),2.40-2.36(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.34(m,2H),1.14-1.09(m,1H),0.93-0.88(m,1H),0.54-0.52(m,2H),0.17-0.15(m,2H).
分子式:C25H27BrFN5O2S分子量:560.49 LC-MS(Pos,m/z)＝560.16,562.11[M+H]+.
实施例38：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物104的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050001981
步骤:
Figure BDA0002701814050001982
步骤1：6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050001983
将2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1g,3.05mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加无水碳酸钾(1.26g,9.15mmol,3.0eq)、质量分数为60％的三甲基环三硼氧烷(3.2g,15.25mmol,5.0eq)，氮气保护下，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(253.2mg,0.31mmol,0.1eq)，氮气保护下加热回流反应17h，TLC监测无原料，降至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:200)纯化得产品(707mg,产率:88％)。
步骤2：(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050001991
将6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(700mg,2.66mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下，降温至-60℃，滴加1.5mol/L的DIBAL-H甲苯溶液(5.32mL,3.0eq)，滴毕保温反应0.5-1h。TLC监测无原料，滴加质量分数为10％的酒石酸钠钾水溶液(40mL)，滴毕，室温搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液按理论量投入下一步。
步骤3：6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成：
Figure BDA0002701814050001992
向(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(2.66mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液(20mL)中，加入二氧化锰(3.46g,39.9mmol,15.0eq)，室温反应19h，TLC监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得产品(480mg,两步产率:81.5％)。
步骤4：((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050001993
将6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(480mg,2.19mmol,1.0eq)、((3R,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(422mg,0.99mmol,0.45eq)和连二亚硫酸钠(1.5g,8.76mmol,4.0eq)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶液中，加热至100℃反应18h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100-1:75)纯化，再经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得产品(209mg,产率:35.4％)。
步骤5：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成：
Figure BDA0002701814050002001
将((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.33mmol,1.0eq)溶于无水甲醇(2mL)，加2mol/L氯化氢乙醇溶液(10mL)，室温反应19h，LC-MS监测无原料，30℃减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)反萃，水相用碳酸钠调pH＝8左右，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，加甲醇(2mL)和水(10mL)，滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液至pH＝4左右，水相冻干得到产品(145mg,产率:82.6％)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):7.44(s,1H),7.15(s,1H),6.98(s,1H),6.79-6.78(m,1H),5.07(d,2H),4.24(s,3H),4.11-4.07(m,5H),3.68-3.55(m,2H),3.09-3.08(m,1H),2.56-2.55(m,4H),2.04-1.86(m,1H),1.30(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.57-0.54(m,2H),0.22-0.20(m,2H).
分子式:C26H31ClFN5O2S分子量:532.08(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝496.34[M+H]+.
实施例39：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物105的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050002002
步骤:
Figure BDA0002701814050002003
步骤1：2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050002011
将2-溴-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1g,3.05mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加无水碳酸钾(1.26g,9.15mmol,3.0eq)、环丙硼酸(2.62g,30.5mmol,10.0eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(253.2mg,0.31mmol,0.1eq)，氮气保护下加热至回流反应18h，TLC监测无原料，降至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:200)纯化得产品(393mg,产率:44.5％)。
步骤2：(2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050002012
将2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(390mg,1.35mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下降温至-60℃，滴加DIBAL-H甲苯溶液(1.5mol/L,2.7mL,3.0eq)，滴毕，保温反应1h。TLC监测无原料，滴加质量分数为10％的酒石酸钠钾水溶液(30mL)，滴毕，室温搅拌10min，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液按理论量投入下一步。
步骤3：2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成：
Figure BDA0002701814050002013
向(2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(1.35mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液中，加二氧化锰(1.76g,20.25mmol,15.0eq)，室温反应18h，TLC监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得产品(278mg,两步产率:83.9％)。
步骤4：((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050002021
将2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(270mg,1.1mmol,1.0eq)、((3R,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(328.5mg,0.77mmol,0.7eq)和连二亚硫酸钠(766mg,4.4mmol,4.0eq)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加热至100℃反应22h，减压浓缩，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100-1:50)纯化，再经两次制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:30)纯化得产品(80mg,产率:16.7％)。
步骤5：((3R,5R)-3-氨基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-环丙基-6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成：
Figure BDA0002701814050002022
将((3R,5R)-1-(2-(6-(环丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.128mmol,1.0eq)溶于2mol/L氯化氢乙醇溶液(10mL)，室温反应4.5h，LC-MS监测无原料，30℃减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)反萃，水相冻干，得到产品(51mg,产率:71％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):7.45(s,1H),7.19(s,1H),7.03(s,1H),6.81(m,1H),4.23(s,3H),4.12-4.06(m,6H),3.63-3.61(m,1H),3.09(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.17-2.10(m,1H),2.02-2.00(m,1H),1.30-1.22(m,1H),1.16-1.14(m,1H),1.05-1.02(m,2H),0.80-0.78(m,2H),0.58-0.56(m,2H),0.23-0.22(m,2H).
分子式:C28H33ClFN5O2S分子量:558.11(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝522.29[M+H]+.
实施例40：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物106的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050002031
步骤:
Figure BDA0002701814050002032
步骤1：6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050002033
将6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1g,5.12mmol,1.0eq)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1g,7.68mmol,1.5eq)和无水碳酸铯(2.5g,7.68mmol,1.5eq)加入乙腈(20mL)中，加热回流反应1h，TLC检测无原料，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝50:1～40:1)纯化得到产品(1.29g,产率:100％)。
步骤2：(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050002034
将6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(400mg,1.58mmol,1.0eq)溶于无水THF(5mL)中，冰水降温，加四氢铝锂(120mg,3.16mmol,2.0eq)，反应0.5h。TLC监测无原料，向反应液中依次加入水(120mg)、质量分数为15％的氢氧化钠溶液(120mg)和水(360mg)，搅拌10min，加乙酸乙酯(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得到产品，按理论量投入下一步。
步骤3：6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050002041
将(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(1.58mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加二氧化锰(2.0g,23.7mmol,15.0eq)，40℃反应16h，TLC监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得到产品(290mg,两步产率:87.7％)。
步骤4：(R)-(1-(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050002042
将6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(290mg,1.39mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(567.6mg,1.39mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(968mg,5.56mmol,4.0eq)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加热至100℃反应2h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:50)纯化得到产品(374mg,产率:47.3％)。
步骤5：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050002043
将(R)-(1-(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(370mg,0.65mmol,1.0eq)溶于2.0mol/L氯化氢的乙醇溶液(20mL)中，室温反应18h，LC-MS监测无原料，常温减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)反萃，水相冻干得到产品(280mg,产率:85.4％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):7.51(s,1H),7.25(s,1H),7.21-7.19(d,2H),7.16-7.14(d,1H),4.48-4.44(m,2H),4.29(s,3H),4.15(s,3H),3.68-3.64(m,2H),3.33-3.21(m,2H),3.17(s,3H),2.23-2.21(m,1H),1.80-1.76(m,3H),1.30-1.23(m,1H).
分子式:C24H30ClN5O3S分子量:504.05(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝468.25[M+H]+.
实施例41：((R)-3-氨基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成(化合物107)
Figure BDA0002701814050002051
步骤:
Figure BDA0002701814050002052
步骤1：6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050002053
将6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(400mg,2.05mmol,1.0eq)、3-溴四氢呋喃(464.3mg,3.07mmol,1.5eq)和无水碳酸铯(1.0g,3.07mmol,1.5eq)溶于乙腈(10mL)，加热回流反应18h，TLC检测还有原料，补加3-溴四氢呋喃(309.5mg,2.05mmol,1.0eq)，继续回流反应24h，TCL检测无原料，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝30:1)纯化得到产品(499mg,产率:91.7％)。步骤2：(6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050002061
将6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(250mg,0.94mmol,1.0eq)溶于无水THF(4mL)中，冰水降温，加四氢铝锂(71.3mg,1.88mmol,2.0eq)，反应0.5h。TLC监测无原料，向反应液中依次加入水(71.3mg)、质量分数为15％的氢氧化钠溶液(71.3mg)和水(213.9mg)，搅拌10min，加乙酸乙酯(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得到产品，按理论量，投入下一步。
步骤3：6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050002062
将(6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(0.94mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加二氧化锰(1.22g,14.1mmol,15.0eq)，40℃反应18h，TLC监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得到产品，按理论量，投入下一步。
步骤4：((3R)-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050002063
将6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(0.94mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(383.9mg,0.94mmol,1.0eq)和连二亚硫酸钠(654.6mg,3.76mmol,4.0eq)溶于乙醇(8mL)和水(4mL)的混合溶液中，加热至100℃反应2h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:50)纯化得到产品(253mg,产率:46.4％)。
步骤5：((R)-3-氨基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure BDA0002701814050002071
将((3R)-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氢呋喃-3-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.43mmol,1.0eq)溶于2.0mol/L氯化氢的乙醇溶液(15mL)中，室温反应16h，LC-MS监测无原料，常温减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)反萃，水相冻干，得到产品盐酸盐(200mg)，溶于水(10mL)，用碳酸钠调pH＝8左右，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:10)纯化得到产品(85mg,产率:41.2％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):7.35(s,1H),7.34-7.02(d,2H),6.92(s,1H),6.80(s,1H),5.38-5.34(m,1H),4.27-4.19(m,2H),4.11(s,3H),4.03(s,3H),3.95-3.90(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.45-2.31(m,2H),2.08-2.04(m,1H),1.79(m,1H),1.58(m,1H),1.46-1.33(m,3H),0.92-0.88(m,1H).
分子式:C25H29N5O3S分子量:479.60 LC-MS(Pos,m/z)＝480.27[M+H]+.
实施例42：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成(化合物118的盐酸盐)
Figure BDA0002701814050002072
步骤:
Figure BDA0002701814050002073
步骤1：2-环丙基噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050002081
将2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(23g,97.42mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(300mL)中，依次加无水碳酸钾(40.3g,292.26mmol,3.0eq)和环丙硼酸(41.8g,487.1mmol,5.0eq)，氮气保护下，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.95g,9.74mmol,0.1eq)，加热回流反应16h，TLC监测无原料，降至室温，加水(250mL)，搅拌5min，过滤，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得到产品(6g,产率:31.2％)。
步骤2：(2-环丙基噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050002082
将2-环丙基噻唑-5-羧酸乙酯(6.0g,30.42mmol,1.0eq)溶于无水THF(100mL)中，冰水降温，分批加四氢铝锂(2.3g,60.84mmol,2.0eq)，反应0.5h。TLC监测无原料，冰水降温，向反应液中依次加入水(2.3g)、质量分数为15％的氢氧化钠溶液(2.3g)和水(6.9g)，搅拌10min，加乙酸乙酯(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩得到产品(3.6g,产率:76.5％)。
步骤3：2-环丙基噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050002083
将(2-环丙基噻唑-5-基)甲醇(3.6g,23.19mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加二氧化锰(30.2g,347.85mmol,15.0eq)，40℃反应23h，TLC监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得到产品(3.0g,产率:85.8％)。
步骤4:2-叠氮基-3-(2-环丙基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050002084
将金属钠(1.8g,78.32mmol,4.0eq)溶于无水乙醇(30mL)中，搅拌至溶液变澄清，降温至-10℃～0℃。滴加2-环丙基噻唑-5-甲醛(3.0g,19.58mmol,1.0eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(10.1g,78.32mmol,4.0eq)的无水乙醇(20mL)混合溶液，滴毕，保温-10℃～0℃反应2h，TLC监测无原料，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液(50mL)，滴毕，搅拌10min，将反应液倒入水(400mL)中，用甲基叔丁基醚(200mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品，按理论量，投入下一步。
步骤5：2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050002091
将2-叠氮基-3-(2-环丙基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(19.58mmol,1.0eq)溶于甲苯(100mL)中，加热回流19h，减压浓缩得到油状液体，按理论量，投入下一步。
步骤6：2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002701814050002092
将2-环丙基-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(19.58mmol,1.0eq)溶于乙腈(50mL)中，加无水碳酸铯(9.5g,29.37mmol,1.5eq)和溴甲基环丙烷(3.9g,29.37mmol,1.5eq)，加热回流反应2h，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:50)纯化得到产品(1g,两步产率:17.6％)。
步骤7：(2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure BDA0002701814050002093
将2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-羧酸乙酯(450mg,1.55mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下，降温至-60℃，滴加1.5mol/L的DIBAL-H甲苯溶液(3.1mL,3.0eq)，滴毕保温反应1h。TLC监测无原料，滴加质量分数为10％的酒石酸钠钾水溶液(40mL)，室温搅拌0.5h，分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液按理论量，投入下一步。
步骤8：2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛的合成
Figure BDA0002701814050002101
向(2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)甲醇(1.55mmol,1.0eq)的二氯甲烷溶液中，加二氧化锰(2.0g,23.25mmol,15.0eq)，室温反应19h，TLC监测无原料，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得到产品，按理论量，投入下一步。
步骤9：(R)-(1-(2-(2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002701814050002102
将2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲醛(1.55mmol,1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(506.5mg,1.24mmol,0.8eq)和连二亚硫酸钠(1.08g,6.20mmol,4.0eq)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶液中，加热至100℃反应18h，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100-1:50)纯化，再经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:40)纯化得到产品(110mg,产率:14.7％)。
步骤10：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮盐酸盐的合成
Figure BDA0002701814050002103
将(R)-(1-(2-(2-环丙基-4-(环丙基甲基)-4H-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.18mmol,1.0eq)溶于2mol/L氯化氢乙醇溶液(15mL)，室温反应4h，LC-MS监测无原料，减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)反萃，水相冻干得到产品(81mg，产率:83.2％)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):7.47(s,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),4.29-4.26(d,5H),4.12(s,3H),3.44(m,2H),2.45-2.39(m,1H),2.22-2.20(m,1H),1.76(m,3H),1.33-1.16(m,6H),0.99(m,1H),0.40-0.37(m,2H),0.10-0.08(m,2H).
分子式:C27H33ClN6O2S分子量:541.11(含一分子盐酸)LC-MS(Pos,m/z)＝505.30[M+H]+.
实施例43：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮的合成(化合物1)
Figure BDA0002701814050002111
步骤：
Figure BDA0002701814050002112
步骤1：化合物6-(环丙基甲基)-5-乙炔基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯的合成：
Figure BDA0002701814050002113
将碳酸钾(6.7g,0.0484mol,4.0eq)加入甲醇(20mL)和THF(10mL)中，冰浴下向上述混合物中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(4.7g,0.0244mol,2.0eq)的甲醇(10mL)溶液，搅拌5分钟后，将6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(2.5g,0.0122mol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)和THF(5mL)中，冰浴下滴入前述反应液中。升温至20℃，搅拌20h。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，过滤，将滤液浓缩，在浓缩液中加入乙酸乙酯(20mL)、水(20mL)并分液。有机相用水(10mL)洗涤三次，将有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：100～1：10)得黄色油状物产物(670mg，产率27.3％)。
步骤2：化合物4-氨基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
Figure BDA0002701814050002121
将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5g,0.0276mol,1.0eq)溶于DCM(80mL)中，加入碳酸氢钠(4.6g，0.055mol，2.0eq)，常温下缓慢滴加氯化碘(5g，0.03mmol，1.1eq)的DCM(20mL)溶液，常温搅拌4h，TLC显示有少量原料剩余。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)，萃取分液，有机相用硫代硫酸钠溶液(20mL)洗涤三次。有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：20)得白色固体产物(5.3g，产率：62.5％)。
步骤3：化合物2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的合成：
Figure BDA0002701814050002122
将4-氨基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.13g,3.67mmol,1.1eq)和6-(环丙基甲基)-5-乙炔基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(0.67g,3.33mmol,1.0eq)加入到单口瓶中，加入三乙胺(1.68g,16.65mmol,5.0eq)、DMF(13mL)、碘化亚铜(63mg,0.333mmol,0.1eq)、二(三苯基膦)二氯化钯(234mg,0.333mmol,0.1eq)，用氮气置换三次，将反应液常温搅拌2h。加入叔丁醇钠(1.6g,16.65mmol,5.0eq)，用氮气置换2次，将反应液在120℃搅拌2h。TLC检测反应完毕。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)、水(20mL)，萃取分液，有机相用水(10mL)洗涤四次，干燥，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得白色固体产物(510mg，产率：40.2％)。步骤4：化合物2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的合成：
Figure BDA0002701814050002131
将2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(510mg,1.34mmol,1.0eq)溶于DMSO(6mL)中，加入KOH(143mg，2.55mmol，1.9eq)，再在冰浴条件下缓慢滴加MeI(276mg，1.94mmol，1.45eq)。搅拌反应2h，TLC显示反应完成。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)，萃取分液，将有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：30)得白色固体产物(460mg，产率：87.0％)。
步骤5：化合物2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸的合成：
Figure BDA0002701814050002132
将2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(420mg,1.06mmol,1.0eq)溶于MeOH(3mL)和THF(3mL)，向其中加入NaOH(256mg,6.39mmol,6.0eq)的水溶液(5mL)中，升温至70℃回流反应6h，TLC显示反应完成。浓缩反应液，向其中加入水(10mL)，调节溶液pH至6左右，有白色固体析出，过滤，干燥得黄色固体产物(360mg，产率：88.9％)。
步骤6：化合物(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯的合成：
Figure BDA0002701814050002133
将(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(340mg,0.89mmol,1.0eq)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(232mg,1.16mmol,1.3eq)、三乙胺(180mg，1.78mmol，2.0eq)加入DMF(4mL)中，缓慢加入HATU(507mg，1.33mmol，1.5eq)，常温搅拌1h，LCMS显示反应完毕。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)，萃取分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，干燥，浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：2～1：1)得白色固体产物(500mg，产率99.6％)。
步骤7：化合物(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮的合成：
Figure BDA0002701814050002141
将(R)-(1-(2-(6-(环丙基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(400mg,0.71mmol,1.0eq)溶于DCM(5mL)中，冰浴下加入2,6-二甲基吡啶(760mg，7.1mmol，10.0eq)，再缓慢加入TMSOTf(800mg，3.56mmol，5.0eq)，常温搅拌6h，TLC显示少量原料剩余，直接浓缩，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20：1)得类白色固体产物(172mg，产率：52.3％)。
HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28-7.30(m,2H),7.05(d,1H),6.91(d,1H),6.85(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),4.31-4.34(m,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.60-3.74(m,5H),3.35-3.36(m,1H),2.16(s,1H),1.78-1.90(s,2H),1.55(s,1H),1.11-1.14(m,1H),0.51-0.53(m,2H),0.18-0.19(m,2H).
分子式:C26H30N4O2S分子量:462.61 LCMS(m/z)＝463.38[M+H+].
实施例44：((3S,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(6-(环丁基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮合成(化合物4)
Figure BDA0002701814050002142
步骤:
Figure BDA0002701814050002143
步骤1：化合物((3S,4R)-4-羟基-1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0002701814050002151
在50mL单口瓶中加入3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸(350mg,1.547mmol,1.0eq)，加入DMF(15mL)和HATU(764.7mg，2.011mmol，1.3eq)，搅拌反应10min，加入((3S，4R)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(401.6mg，1.857mmol，1.2eq)和DIPEA(599.8mg，4.641mmol，3.0eq)，常温反应3h，LCMS显示反应完全，加入乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)，萃取分液，有机相用水(10mL)洗涤三次，干燥，浓缩，经硅胶柱层析得红色固体(550mg，产率83.8％)。
步骤2：化合物((3S，4R)-1-(2-(6-(6-环丁基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成：
Figure BDA0002701814050002152
在100mL单口瓶中加入((3S，4R)-4-羟基-1-(3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.296mmol，0.9eq)、6-(环丁基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲醛(312.6mg，1.425mmol，1.0eq)、连二亚硫酸钠(1.1g，6.480mmol)、EtOH(30mL)和水(15mL)，加热至90℃反应10h，LCMS显示反应完成。冷却至室温，将乙醇浓缩至干，加入乙酸乙酯(15mL)萃取，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩得粗品，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20/1,v/v)得白色固体产品(450mg，产率58％)。
步骤3：化合物((3S,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基)(2-(6-(环丁基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮合成
Figure BDA0002701814050002153
在50mL单口瓶中加入((3S，4R)-1-(2-(6-(6-环丁基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(450mg，0.758mmol，1.0eq)、DCM(10mL)、苯酚(214mg，2.274mmol，3.0eq)，加入TFA(4.305mL)，常温搅拌40min，TLC显示反应完成，向反应液中加入DCM(30mL)稀释，边搅拌边滴加饱和碳酸氢钠溶液直至不冒气泡，萃取分液，有机相经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得白色固体产物(300mg，产率80.2％)。
HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):7.35(s,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),6.88-6.89(m,2H),5.60-5.76(m,2H),5.28(s,1H),4.45-4.47(m,2H),4.10(s,3H),4.02(s,3H),3.91(m,1H),3.30-3.50(m,4H),3.05-3.06(m,1H),2.68-2.72(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.65-1.75(m,4H),1.50-1.60(m,2H).
分子式:C26H31N5O3S分子量:493.21 LCMS(m/z)＝493.97[M+H+].
根据下述实验例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实验例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下生物实验例所用到的本发明的化合物，当以游离形式进行测试时，其剂量以游离形式计算，当以盐形式进行测试时，其剂量均折算为游离形式的化合物进行计算。
实验例1：化合物的酶抑制活性测试
测试物：本发明化合物，按照实施例方法制备
(1)试剂与耗材
肽酰精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)；
羧基荧光素标记肽(Peptide FAM-AcH4(1-5))；
二甲基亚砜(DMSO)；
乙二胺四乙酸(EDTA)；
96孔板；
384孔板。
(2)5×浓度化合物配制
取待测化合物适量，DMSO溶解至10mM。取适量10mM待测化合物母液用DMSO稀释至1.5mM溶液，然后用DMSO进行3倍梯度稀释，得到50×浓度化合物梯度溶液。最后用反应缓冲液(含有0.01％v/v Triton的100mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙硫磺酸)的水溶液，其pH值为8.0)进行10倍稀释，得到5×浓度化合物梯度溶液(150、50、16.667、5.556、1.852、0.617、0.206、0.069、0.023和0.008μM)。
(3)溶液配制
1)反应缓冲液：含有0.01％v/v Triton的100mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙硫磺酸)的水溶液，其pH值为8.0；
2)终止液：含有0.015％w/v Brij-35、0.2％v/v Coating Reagent(包被液)#3(PE)和50mM EDTA的100mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙硫磺酸)的水溶液，其pH值为8.0；
3)2.5×酶溶液：取PAD4酶适量，用反应缓冲液稀释至2.5×(终浓度10nM)；
4)2.5×多肽溶液：取羧基荧光素标记肽(FAM-AcH4(1-5)peptide)和CaCl2溶液适量，用反应缓冲液稀释至2.5×(多肽终浓度5μM，Ca2+终浓度0.1mM)。
(4)实验方法
首先向384孔板中加入5μL不同浓度的5×化合物溶液或溶剂，然后加入10μL 2.5×酶溶液，室温孵育10min。然后每孔加入10μL 2.5×多肽溶液，28℃孵育一定时间，加入25μL终止液，终止反应。用Caliper进行检测。抑制率按照如下公式计算：
抑制百分比＝(max-转化)/(max-min)*100。
“max”表示DMSO对照；“min”表示低对照。
“×”表示“倍数”。
实验结果
表1
Figure BDA0002701814050002171
Figure BDA0002701814050002181
由表1实验结果可见，本发明的化合物对PAD4酶具有良好的抑制活性，对于治疗由PAD4酶异常介导的疾病方面具有较好的临床应用潜力。
实验例2：化合物的大鼠药代动力学(PK)评价
测试物：
本发明化合物，按照实施例方法制备。
动物给药及样品采集：
将实验用化合物5用5v/v％DMSO+10v/v％(30v/v％solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯))+85v/v％saline(生理盐水)溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h。
将实验用化合物5用5v/v％DMSO+10v/v％(30％v/v solutol)+85v/v％saline溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为：5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h。
将实验用化合物6用5v/v％DMSO+10v/v％(30％v/v solutol)+85v/v％(pH＝1.0HCl调节pH至7.20+saline)溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h。
将实验用化合物6用5v/v％DMSO+10v/v％(30％v/v solutol)+85v/v％(pH＝1.0HCl调节pH至7.20+saline)溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为：5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h。
将实验用化合物42的盐酸盐、化合物43的盐酸盐、化合物96的盐酸盐、化合物97的盐酸盐、化合物104的盐酸盐、化合物105的盐酸盐，分别用saline溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量灌胃给予SD大鼠，采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
将实验用化合物42的盐酸盐、化合物43的盐酸盐、化合物96的盐酸盐、化合物97的盐酸盐、化合物104的盐酸盐、化合物105的盐酸盐，分别用saline溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量静脉推注给予SD大鼠，采血时间点为：5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
将实验用化合物89用saline(用盐酸调至pH＝5-6)溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量灌胃给予SD大鼠，采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
将实验用化合物89用saline(用盐酸调至pH＝5-6)溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量静脉推注给予SD大鼠，采血时间点为：5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
动物于给药前一天行颈静脉插管，给药后在预订的采血时间点通过颈静脉插管采集300μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2的抗凝管中。将血液样品在4℃条件下以8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
1.从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min；
2.精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；
3.加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；
4.涡旋5min后，12000rpm离心5min；
5.精密吸取50μL上清液至预先加有150μL水/孔的96-孔板中；
6.涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
测试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。采用Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果：
化合物在SD大鼠体内的PK参数(IV：1.0mg/kg，PO：5.0mg/kg，n＝3)
Figure BDA0002701814050002201
注：iv：静脉推注，po：灌胃给予，NA：不适用，tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vz_obs：表观分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，AUClast：药-时曲线下面积0～24h，F％：绝对生物利用度
由上表可知，本发明化合物具有较高的暴露量和较低的清除率。
实验例3：本发明化合物的肝微粒体稳定性评价
测试物：
本发明化合物，按照实施例方法制备。
温孵体系的构成：
Figure BDA0002701814050002202
Figure BDA0002701814050002211
化合物工作溶液配制：
精确称取适量化合物，用DMSO溶解配成5.0mM储备液。将5.0mM的储备液，用DMSO稀释成1.0mM，最后用水稀释成10μM的化合物工作溶液，待用(反应体系中DMSO含量为0.1v/v％)。
试验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).按照上面“温孵体系的构成”比例，制备温孵体系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置于37℃水浴恒温振荡器上预孵育2min。
3).对照组(不含β-NADPH)：分别取30μL水和30μL化合物工作溶液(10μM)加入到240μL步骤(2)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积300μL，平行样2份。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min和60min。
4).样品组：分别取70μLβ-NADPH溶液(10mM)和70μL化合物工作溶液(10μM)加入560μL步骤(2)所述温孵体系混合溶液中，反应总体积700μL，涡旋30s，混匀，平行样2份。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为计时后0min、5min、10min、20min、30min和60min。
(5).涡旋3min后，4000rpm离心10min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
数据分析：
用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(Cl)：
Ct＝C0*e–kt
t1/2＝ln2/k＝0.693/k
Clint＝Vd*k
Vd＝1/肝微粒体中蛋白含量
注：k为化合物剩余量的对数与时间作图的斜率，Vd为表观分布容积，t1/2为药物消除的半衰期，C0为0h药物浓度，Ct为t时刻药物浓度，t为时间，e为自然数，Clint为固有清除率。
结果：
本发明化合物的小鼠肝微粒体稳定性实验
测试物 CL<sub>int</sub>(mL/min/mg) t<sub>1/2</sub>(min)
化合物3 0.0008 1733
化合物4 0.0044 315
化合物5 0.0024 578
化合物6 0 →∞
化合物42的盐酸盐 0.0032 433
化合物43的盐酸盐 0.0054 257
化合物86的盐酸盐 0 →∞
化合物96的盐酸盐 0.0012 1155
本发明化合物的人肝微粒体稳定性实验
测试物 CL<sub>int</sub>(mL/min/mg) t<sub>1/2</sub>(min)
化合物50的三氟乙酸盐 0 →∞
化合物53的盐酸盐 0 →∞
化合物83的盐酸盐 0.0070 198
化合物93的盐酸盐 0.0072 193
本发明化合物的犬肝微粒体稳定性实验
测试物 CL<sub>int</sub>(mL/min/mg) t<sub>1/2</sub>(min)
化合物63的盐酸盐 0.0070 198
化合物87 0.0012 1155
化合物89 0 →∞
化合物95的盐酸盐 0.0028 495
化合物97的盐酸盐 0.0022 630
由上表可知，本发明化合物在小鼠、人、犬肝微粒体中稳定性较好，清除率较低。
实验例4：化合物的小鼠PK评价
测试物：
本发明化合物，按照实施例方法制备。
动物给药及样品采集：
将实验用化合物42的盐酸盐、化合物43的盐酸盐、化合物96的盐酸盐，分别用saline溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以10.0mg/kg的剂量灌胃给予BalbC雄性小鼠，采血时间点为：15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、30h。
将实验用化合物42的盐酸盐、化合物43的盐酸盐、化合物96的盐酸盐，分别用saline溶解制备溶液剂，将化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量静脉推注给予BalbC雄性小鼠，采血时间点为：5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
给药后在预订的采血时间点经眼眶后静脉丛采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2的抗凝管中。将血液样品在4℃条件下以8000rpm离心10min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
1.从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min；
2.精密吸取10μL血浆样品至1.5mL离心管中；
3.加入300μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；
4.涡旋5min后，12000rpm离心5min；
5.精密吸取50μL上清液至预先加有150μL水/孔的96-孔板中；
6.涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
测试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。采用Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果：
化合物在BalbC雄性小鼠体内的PK参数(IV：5.0mg/kg，PO：10.0mg/kg，n＝3)
Figure BDA0002701814050002231
注：iv：静脉推注，po：灌胃给予；tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vz_obs：表观分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，AUClast：药-时曲线下面积0～24h，F％：绝对生物利用度
由上表可知，本发明化合物具有较高的暴露量和较低的清除率。
实验例5：化合物的CYP酶抑制评价
测试物：
本发明化合物，按照实施例方法制备。
实验方案：
1.储备液的配制
1.1.测试化合物储备液的配制：
测试化合物 溶剂种类 储备液浓度(mM)
化合物91的盐酸盐 DMSO 10
化合物42的盐酸盐 DMSO 10
化合物86的盐酸盐 DMSO 10
化合物87 DMSO 10
化合物13 DMSO 10
化合物6 DMSO 10
化合物43的盐酸盐 DMSO 10
化合物89 DMSO 10
化合物96的盐酸盐 DMSO 10
化合物103 DMSO 10
化合物104的盐酸盐 DMSO 10
化合物105的盐酸盐 DMSO 10
1.2.阳性对照物储备液的配制：
称取适量阳性对照物，用甲醇溶解配制成浓度为10mM的阳性对照物储备液，如下表所示：
Figure BDA0002701814050002241
Figure BDA0002701814050002251
1.3.底物储备液的配制：
CYP酶 底物 溶剂种类 储备液浓度(mM)
1A2 Phenacetin(非那西丁) 甲醇 40
2C9 Diclofenac(双氯芬酸) 水 5
2C19 S-Mephenytoin(S-苯妥英) 甲醇 40
2D6 Dextromethorphan(右美沙芬) 甲醇 10
3A4 Midazolam(咪达唑仑) 甲醇 5
2.工作溶液的配制
2.1.测试化合物工作溶液的配制：
Figure BDA0002701814050002252
Figure BDA0002701814050002261
备注：化合物稀释用的PBS溶液含3mM的氯化镁和0.5v/v％的甲醇。
2.2.阳性对照物工作溶液的配制：
Figure BDA0002701814050002262
备注：将5个阳性对照药物混合在一起配制中间工作溶液。
2.3.底物工作溶液的配制：
Figure BDA0002701814050002263
备注：将5个底物混合在一起配制中间工作溶液。
2.4.肝微粒体工作溶液的配制：
Figure BDA0002701814050002264
Figure BDA0002701814050002271
2.5.β-NADPH工作溶液的配制：
还原剂种类 分子量 溶剂种类 浓度(mM)
β-NADPH 833.4 PBS溶液 10
3.实验温孵体系的构成
Figure BDA0002701814050002272
4.实验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).阳性对照或测试化合物组：加140μL肝微粒体工作溶液，20μL阳性对照物工作溶液或测试化合物工作溶液，20μL底物工作溶液，组成预孵育体系，混匀，n＝3。放入到37℃水浴恒温振荡器中预孵育10min。
(3).阴性对照组：加140μL肝微粒体工作溶液，20μL PBS溶液，20μL底物工作溶液，组成预孵育体系，混匀，n＝3。放入到37℃水浴恒温振荡器中预孵育10min。
(4).基质对照组：加140μL肝微粒体工作溶液，20μL PBS溶液，20μL底物工作溶液，组成预孵育体系，混匀，n＝3。放入到37℃水浴恒温振荡器中预孵育10min。
(5).预孵育结束时，向阳性对照或测试化合物组和阴性对照组预孵育体系中加入20μL预孵育10min的β-NADPH工作溶液，基质对照组预孵育体系中加入20μL预孵育10min的PBS溶液，组成反应体系，混匀，放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育20min。
(6).孵育结束时，加入1倍体积(400μL)的含内标的终止剂(100ng/mL甲苯黄丁脲的乙腈溶液)，终止反应。
(7).涡旋3min后，离心5min(12000rpm)。
(8).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
5.数据分析处理方法：
采用LCMS/MS测定底物产生的代谢产物，用代谢产物的峰面积与内标的峰面积比值代表产生的代谢产物的浓度。使用AB公司的Analyst 1.6.3/1.7.1输出结果。采用Microsoft Excel计算均值、酶活、抑制率和IC50。(通常CYP亚型酶IC50值大于10μM视为化合物对其弱抑制或无抑制)
结果：
化合物对CYP酶(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)抑制作用研究结果
Figure BDA0002701814050002281
“—”表示未测定
由上表可知，本发明化合物对1A2、2C9、2C19、2D6或3A4为弱抑制或无抑制作用，其潜在的药物相互作用性相对较低，具有较好的成药性质。

Claims (22)

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure FDA0002701814040000011
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢、C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1-(L3-Cy3)p-(L4-Cy4)q或-L5-Ra；
R选自
Figure FDA0002701814040000012
或-L6-Rb；
Figure FDA0002701814040000013
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、羰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
L1、L2、L3、L4、L5、L6在每次出现时分别独立地为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4在每次出现时分别独立地为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基取代，其中，所述氨基未被取代或被C1-6烷基、C1-6烷基羰基取代，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基羰基、C2-8炔基羰基、氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基未被取代或被氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时分别独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂芳基；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure FDA0002701814040000021
Figure FDA0002701814040000022
或5元杂芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000023
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000024
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000025
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000026
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000031
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000032
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA0002701814040000033
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000034
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，具有通式(II)所示结构：
Figure FDA0002701814040000035
其中，
Figure FDA0002701814040000036
表示在环结构中任选存在的双键部分；
X1、X2、X3、X4分别独立地选自C、CR4、C(R4)2、N或NR4；
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure FDA0002701814040000041
Figure FDA0002701814040000042
或5元杂芳基，
m、n在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000043
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000044
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000045
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000046
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000047
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000048
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA0002701814040000051
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000052
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，具有通式(III)所示结构：
Figure FDA0002701814040000053
其中，
Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
R6为氢、C1-6烷基或3-6元环烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为5元杂芳基；
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000061
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000062
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000063
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000064
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000065
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000066
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA0002701814040000067
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000068
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-11元含氮并杂环基、7-12元含氮螺杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、3-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷羰氧基、3-6元环烷基、C2-8炔基、卤代C1-6烷基、C2-8烯基、卤代C1-6烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的3-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的5-6元杂芳基的基团取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂环基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
环B为
Figure FDA0002701814040000071
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000072
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000073
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000074
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000075
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000076
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000077
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA0002701814040000081
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000082
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure FDA0002701814040000083
m、n分别独立地为0-4的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000084
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000085
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000086
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000087
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000088
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000089
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA00027018140400000810
R3为甲基，且环A为
Figure FDA00027018140400000811
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，或未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure FDA0002701814040000091
m为0-4的整数；
n为1；
条件是，
当Y为N，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000092
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000093
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000094
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000095
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000096
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000097
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA0002701814040000098
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000099
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基、6-10元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure FDA0002701814040000101
m为0-4的整数；
n为1或2；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000102
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000103
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000104
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000105
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure FDA0002701814040000111
m为0-4的整数；
n为1或2；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000112
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000113
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA0002701814040000114
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000115
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢、氰基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基，未被取代或被氰基、卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基取代的C1-6烷基；优选地，R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为4-7元含氮单杂环基，优选为哌啶基；
每个R8分别独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基；
环B为
Figure FDA0002701814040000116
m为0-4的整数；
n为1或2。
10.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
环A为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、7元含氮桥杂环基；
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
n为2-4的整数。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为氢、C1-6烷基；
R4为氢，或未被取代或被卤素、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基；
R5为卤素、未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元环烷基；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为氢或C1-6烷基；
环A为哌啶基；
每个R8分别独立地选自氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
环B为
Figure FDA0002701814040000121
m为0或1；
n为2-4的整数。
12.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure FDA0002701814040000122
Figure FDA0002701814040000123
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
当Y为N，n为1，R8为氨基，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000124
时，R不为
Figure FDA0002701814040000125
13.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure FDA0002701814040000131
Figure FDA0002701814040000132
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代；
当Y为N，n为1，R8为氨基，R3为甲基且环A为
Figure FDA0002701814040000133
时，R不为
Figure FDA0002701814040000134
Figure FDA0002701814040000135
14.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，Y为CR6或者N；
环A为
Figure FDA0002701814040000136
每个R8分别独立地选自卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基未被取代或被一至多个独立选自氰基、氨基、羧基、羟基的基团取代。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L5-Ra；
R为
Figure FDA0002701814040000137
L5为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-；
Ra、Rc、Rd在每次出现时独立地为氢、氰基、氨基、羧基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基、3-6元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为3-12元杂环基，优选为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure FDA0002701814040000141
m、n、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数；
条件是，
当Y为N，n为1，R8为氨基时，并且
(i)R为
Figure FDA0002701814040000142
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000143
时，R4不为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(ii)R为
Figure FDA0002701814040000144
R5为甲基、甲氧基、氟，R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000145
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iii)R为
Figure FDA0002701814040000146
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000147
时，R4不为C1-6烷基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
(iv)R为
Figure FDA0002701814040000148
R3为甲基，且环A为
Figure FDA0002701814040000149
时，R4不为3-6元环烷基取代的C1-6烷基。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3为-L1-Cy1；
R选自
Figure FDA00027018140400001410
L1为键、-(CRcRd)j-(NRc)k-、-(CRcRd)j-O-、-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(CRcRd)j-、-C(O)-(C2-8炔基)j-、-C(O)-(C2-8烯基)j-、-C(O)-(NRc)k-、-(NRc)k-C(O)-、-C(O)O-(CRcRd)j-、-S(O)2-(CRcRd)j-；Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被一至多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基取代；
R6为氢、C1-6烷基；
R7为氢、C1-6烷基；
环A为4-7元单杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基；
环B为5元杂芳基，优选地，环B为
Figure FDA0002701814040000151
m、n、j、k在每次出现时分别独立地选自0-5的整数。
17.如权利要求15或16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
环A为6-10元桥杂环基；
环B为
Figure FDA0002701814040000152
18.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，
其中，
Y为N；
R1为氢；
R2为C1-6烷氧基；
R3为C1-6烷基；
R4为被3-6元环烷基取代的C1-6烷基；
R7为氢；
环A为
Figure FDA0002701814040000153
n为1或2，R8为卤素、氨基；
环B为
Figure FDA0002701814040000154
m是0。
19.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：
Figure FDA0002701814040000155
Figure FDA0002701814040000161
Figure FDA0002701814040000171
Figure FDA0002701814040000181
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20.含有权利1-19任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体并任选被制成药学上可接受的任一剂型。
21.权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体或权利要求20所述的药物组合物在制备治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病的药物中的用途。
22.权利要求21所述的用途，肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病选自类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
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