TW202115083A - 肽醯精胺酸脫亞胺酶抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及肽醯精胺酸脫亞胺酶抑制劑及其用途，具體涉及式（I）及各個子通式所示的肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，以及它們的藥物組合物、藥物製劑及用途。通式中的各個變數如說明書中所定義。本發明所涉及的化合物對肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4具有抑制作用，可以用於治療多種病症，例如類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。

Description

肽醯精胺酸脫亞胺酶抑制劑及其用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及通式（I）及各個子通式所表示的肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4抑制劑化合物及其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，以及它們的藥物組合物、藥物製劑及其用途。本發明所涉及的化合物對肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4具有抑制作用，可以用於治療多種病症，例如類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。
PAD4是肽醯精胺酸脫亞胺酶（peptidylarginine deiminase，PAD）家族的一員，具有同型二聚體的結構，是Ca2+ 依賴性酶，每個單體含有5個鈣離子結合位點，由663個胺基酸殘基組成，分子量為74kDa，在Ca2+ 的存在下將蛋白多肽中的精胺酸殘基催化生成瓜胺酸。瓜胺酸化後的蛋白質往往改變其原有分子構象，從而導致蛋白質的生化活性亦發生改變，並參與多種生理和病理反應，比如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、血管炎、癌症等。
類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、炎性、系統性的自體免疫疾病，主要臨床表現為小關節滑膜所致的關節腫痛，繼而軟骨破壞、關節間隙變窄、關節僵直、畸形等功能性障礙。世界範圍內的發病率為0.4%-1%，其中，中國約有500萬名類風濕性關節炎患者。該疾病在女性人群中更加高發，女性與男性發病率比值為3:1，發病年齡主要集中在25-55周歲。研究發現RA患者血清中PAD4 含量明顯升高，患者機體可產生自身抗PAD4抗體，並且PAD4瓜胺酸化多種蛋白質，引起機體自身的免疫反應，參與RA的發生與發展。如波形蛋白發生瓜胺酸化後，瓜胺酸肽段被HLA-DR分子識別，引發T細胞免疫反應。
另外，多發性硬化症（multiple sclerosis，MS）患者腦中PAD4表達升高，因此，PAD4抑制劑也可以用於治療多發性硬化症。同時組蛋白瓜胺酸化與嗜中性粒細胞細胞外Trap（NET）的形成（先天性免疫反應機制）有關，而PAD4抑制劑可以降低多種疾病病理學下的嗜中性粒細胞活性。因此，PAD4抑制劑可以用於因NET形成所導致的組織損傷疾病。這些疾病包括，但不限於系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、血管炎、囊性纖維化和哮喘等。另外，NET形成與皮膚疾病的病理學相關，比如牛皮癬和皮膚型紅斑狼瘡等。因此，PAD4抑制劑也可以用於治療由於NET形成引起的皮膚疾病。除此之外，PAD4抑制劑也可以用於治療癌症，目前已在眾多癌症中證實了PAD4的過表達。
目前靶向PAD的抑制劑均處於臨床前研究階段，都是針對其催化活性位點，主要分為不可逆抑制劑和可逆抑制劑兩大類：第一類主要是PAD酶底物類似物，即模擬肽，為非選擇性抑制劑，包括鹵脒類、O-鹵脒類和三肽類。第二類主要為PAD4選擇性可逆抑制劑，WO2014/015905A1公開了如下結構的化合物(GSK199)。GSK199目前處於臨床前研究階段，主要的適應症是類風濕性關節炎（RA），但其體外酶學活性仍未達到理想水準。
Figure 02_image001
(GSK199)
目前在研的PAD4抑制劑品種較少，為了更好的滿足巨大的臨床需求，我們旨在開發出具有較高活性、成藥性更好的PAD4抑制劑。
1. 發明概述
本發明的目的是提供一類肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4抑制劑的化合物及其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體。本發明化合物具有良好的肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4激酶抑制活性，可用於治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病。
因此，在本發明的第一個方面中，提供了通式（I）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image003
（I）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q 或-L5 -Ra ；
R選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或-L6 -Rb ；
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中，所述胺基未被取代或被C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基取代，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Ra 、Rb 、Rc 和Rd 在每次出現時分別獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、5-6元雜芳基；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或5元雜芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第二個方面中，提供了通式（I'）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image045
（I'）
其中，
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image015
或5元雜芳基，
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image059
，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第三個方面中，提供了通式（I''）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image003
（I''）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q 或-L5 -Ra ；
R選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或-L6 -Rb ;
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Ra 、Rb 、Rc 和Rd 在每次出現時分別獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
或5元雜芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
在本發明的第四個方面中，提供了通式（I'''）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
1．通式（I'''）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image003
（I'''）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q 或-L5 -Ra ；
R選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或-L6 -Rb ；
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Ra 、Rb 、Rc 和Rd 在每次出現時分別獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、5-6元雜芳基；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或5元雜芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數；
條件是，
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第五個方面中，提供了含有一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體的藥物組合物，其可以任選含有一種或多種藥用載體並任選被製成藥學上可接受的任一劑型。
在本發明的第六個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物，其用於治療或者預防疾病。
在本發明的第七個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物，其用於治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病。
在本發明的第八個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物在製備治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病的藥物中的用途。
在本發明的第九個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物在治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病中的用途。
在本發明的第十個方面中，提供了一種治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病的方法，所述方法包括給需要其的患者施用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物。
在上述任一方面中，所述肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病選自類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。
2. 詳細描述
如上所述，在本發明的第一個方面中，提供了通式（I）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image003
（I）
其中上述通式（I）中的各個變數如上文中所定義。
在一個實施方式中，Y為CR6 。在另一個實施方式中，Y為N。
在一個實施方式中，R1 為氫。
在一個實施方式中，R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基。在另一個實施方式中，R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基。在另一個實施方式中，R2 為C1-6 烷氧基。在另一個實施方式中，R2 為甲氧基。
在一個實施方式中，R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q 。在另一個實施方式中，R3 為-L1 -Cy1 。在另一個實施方式中，R3 為-L5 -Ra 。在另一個實施方式中，R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代。在另一個實施方式中，R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R3 為氫、C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R3 為C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R3 為甲基。
在一個實施方式中，R是
Figure 02_image005
。在另一個實施方式中，R是
Figure 02_image007
。在另一個實施方式中，R是-L6 -Rb 。
在一個實施方式中，R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基。在另一個實施方式中，R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為氫、氰基元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為被3-6元基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為被取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為氫，或未被取代或被鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R4 為被環丙基或環丁基取代的甲基。
在一個實施方式中，R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基。在一個實施方式中，R5 為-L2 -Cy2 。在另一個實施方式中，R5 為鹵素、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基、未被取代或被鹵素取代的C1-6 烷基。在另一個實施方式中，R5 為甲基、甲氧基、氟、溴、三氟甲基。
在一個實施方式中，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基。
在一個實施方式中，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基。
在一個實施方式中，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代。在另一個實施方式中，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基取代。
在一個實施方式中，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代。
在一個實施方式中，Ra 、Rc 、Rd 在每次出現時獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基。
在一個實施方式中，R6 為氫或C1-6 烷基。
在一個實施方式中，R7 為氫。
在一個實施方式中，環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基或6-10元橋雜環基。在另一個實施方式中，環A為4-7元含氮單雜環基、6-11元含氮駢雜環基、7-12元含氮螺雜環基、6-10元含氮橋雜環基。在另一個實施方式中，環A為4-7元含氮單雜環基、6-10元含氮橋雜環基。在另一個實施方式中，環A為6-10元橋雜環基。在另一個實施方式中，環A為6-10元含氮橋雜環基。在另一個實施方式中，環A為7元含氮橋雜環基。在另一個實施方式中，環A為吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基或7元含氮橋雜環基。在另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
。在另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
。在另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image033
。在另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
。在另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image037
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
或
Figure 02_image146
。在另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image037
。在另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
或
Figure 02_image154
。另一個實施方式中，環A為
Figure 02_image033
或
Figure 02_image152
。
在一個實施方式中，每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。在另一個實施方式中，每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基。在另一個實施方式中，每個R8 分別獨立地選自胺基、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。在另一個實施方式中，每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。在另一個實施方式中，每個R8 分別獨立地選自鹵素和胺基。在另一個實施方式中，R8 為鹵素或胺基。在另一個實施方式中，一個R8 為鹵素，另一個R8 為胺基。在另一個實施方式中，一個R8 為氟，另一個R8 為胺基。在另一個實施方式中，R8 為胺基。
在一個實施方式中，環B為5元雜芳基。在另一個實施方式中，環B為五元含硫雜芳基。在另一個實施方式中，環B為五元含氮雜芳基。在另一個實施方式中，環B為五元含氧雜芳基。在另一個實施方式中，環B為五元含硫和氮雜芳基。在另一個實施方式中，環B為五元含硫和氧雜芳基。在另一個實施方式中，環B為五元含氧和氮雜芳基。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
或
Figure 02_image163
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image167
或
Figure 02_image169
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
或
Figure 02_image163
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image167
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image053
或
Figure 02_image059
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image053
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image059
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image167
。在另一個實施方式中，環B為
Figure 02_image053
或
Figure 02_image167
。
在一個實施方式中，m為0-4的整數。在另一個實施方式中，m為0或1。在另一個實施方式中，m為0。在另一個實施方式中，m為1。
在一個實施方式中，n為0-4的整數。在另一個實施方式中，n為1或2。在另一個實施方式中，n為1。在另一個實施方式中，n為2-4的整數。
在本發明的第一個方面的第一優選方案中，提供了通式（II）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image045
（II）
其中，
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或5元雜芳基，
m、n在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第二優選方案中，提供了通式（III）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image190
（III）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第三優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基、6-11元含氮駢雜環基、7-12元含氮螺雜環基、6-10元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
或
Figure 02_image163
，優選地，環B為
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
或
Figure 02_image163
；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第四優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基、6-10元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image167
或
Figure 02_image169
，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第五優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基、6-10元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image167
或
Figure 02_image169
，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m為0-4的整數；
n為1；
條件是，
當Y為N，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第六優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基、6-10元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image053
；
m為0-4的整數；
n為1或2；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第七優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image203
；
m為0-4的整數；
n為1或2；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第八優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image167
；
m為0-4的整數；
n為1或2。
在本發明的第一個方面的第九優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，環A為吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、7元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
n為2-4的整數。
在本發明的第一個方面的第十優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫，或未被取代或被鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為哌啶基；
每個R8 分別獨立地選自胺基、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image167
，優選地，環B為
Figure 02_image053
或
Figure 02_image059
；
m為0或1；
n為2-4的整數。
在本發明的第一個方面的第十一優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
當Y為N，n為1，R8 為胺基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image093
時，R不為
Figure 02_image216
。
在本發明的第一個方面的第十二優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image037
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
或
Figure 02_image146
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
當Y為N，n為1，R8 為胺基，R3 為甲基且環A為
Figure 02_image037
時，R不為
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
。
在本發明的第一個方面的第十三優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
或
Figure 02_image154
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
在本發明的第一個方面的第十四優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為-L5 -Ra ；
R為
Figure 02_image005
；
L5 為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -；
Ra 、Rc 、Rd 在每次出現時獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫、C1-6 烷基；
R7 為氫、C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
環B為5元雜芳基，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image167
，更優選地，環B為
Figure 02_image053
或
Figure 02_image059
；
m、n、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且
（i）R為
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）R為
Figure 02_image039
，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）R為
Figure 02_image041
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）R為
Figure 02_image043
，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
在本發明的第一個方面的第十五優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 ；
R選自
Figure 02_image005
L1 為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基；
R7 為氫、C1-6 烷基；
環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
環B為5元雜芳基，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m、n、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
在本發明的第一個方面的第十六優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
環A為6-10元桥杂環基；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
。
在本發明的第一個方面的第十七優選方案中，提供了由任一前述優選方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
Y為N；
R1 為氢；
R2 為C1-6 烷氧基；
R3 為C1-6 烷基；
R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
R7 為氢；
環A為
Figure 02_image033
或
Figure 02_image152
；
n為1或2，R8 為卤素或胺基；
環B為
Figure 02_image053
或
Figure 02_image167
；
m是0。
在本發明的第一個方面的其它優選方案中，通式（I）及各個子通式所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體進一步滿足以下條件：
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基，環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（2）當Y為N，n為1，R8 為胺基，環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（3）當Y為N，n為1，R8 為胺基，環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（4）當Y為N，n為1，R8 為胺基，環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；或
（5）
Figure 02_image248
不為
Figure 02_image250
。
在本發明的第一個方面中，特別提及的是如表下所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
序號 結構 序號 結構
1
Figure 02_image252
 2
Figure 02_image254
3
Figure 02_image256
 4
Figure 02_image258
5
Figure 02_image260
 6
Figure 02_image262
7
Figure 02_image264
 8
Figure 02_image266
9
Figure 02_image268
 10
Figure 02_image270
11  
Figure 02_image272
 12
Figure 02_image274
13
Figure 02_image276
 14
Figure 02_image278
15
Figure 02_image280
 16
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17
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 18
Figure 02_image286
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Figure 02_image290
    22
Figure 02_image292
23
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 24
Figure 02_image296
25
Figure 02_image298
 26
Figure 02_image300
27
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 28
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29
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 30
Figure 02_image308
31
Figure 02_image310
 32
Figure 02_image312
33
Figure 02_image314
 34
Figure 02_image316
35
Figure 02_image318
 36
Figure 02_image320
37
Figure 02_image322
 38
Figure 02_image324
39
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 40
Figure 02_image328
41
Figure 02_image330
 42
Figure 02_image332
43
Figure 02_image334
 44
Figure 02_image336
45
Figure 02_image338
 46
Figure 02_image340
47
Figure 02_image342
 48
Figure 02_image344
49
Figure 02_image346
 50
Figure 02_image348
51
Figure 02_image350
 52
Figure 02_image352
53
Figure 02_image354
 54
Figure 02_image356
55
Figure 02_image358
 56
Figure 02_image360
57
Figure 02_image362
 58
Figure 02_image364
59
Figure 02_image366
 60
Figure 02_image368
61
Figure 02_image370
 62  
Figure 02_image372
63
Figure 02_image374
 64
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65
Figure 02_image378
 66
Figure 02_image380
67
Figure 02_image382
 68
Figure 02_image384
69
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 70
Figure 02_image388
71
Figure 02_image390
 72
Figure 02_image392
73
Figure 02_image394
 74
Figure 02_image396
75
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 76
Figure 02_image400
77
Figure 02_image402
 78
Figure 02_image404
79
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 80
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81
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 82
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83
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 84
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85
Figure 02_image418
 86
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87
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 88
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89
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 90
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91
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 92
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93
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 94
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95
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 96
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97
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 100
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101
Figure 02_image450
 102
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103
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 104
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105
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 106
Figure 02_image460
107
Figure 02_image462
 108
Figure 02_image464
109
Figure 02_image466
 110
Figure 02_image468
111
Figure 02_image470
 112
Figure 02_image472
113
Figure 02_image474
 114
Figure 02_image476
115
Figure 02_image478
 116
Figure 02_image480
117
Figure 02_image482
 118
Figure 02_image484
在本發明的第二個方面中，提供以下優選方案：
1．通式（I'）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image045
（I'）
其中，
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image015
或5元雜芳基，
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
当Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image059
，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
2．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，具有通式（II'）所示結構：
Figure 02_image190
（II'）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至
多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
当Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image059
，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
3．如方案2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基、6-11元含氮駢雜環基、7-12元含氮螺雜環基、6-10元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
或
Figure 02_image163
；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image059
，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
4．如方案3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image059
，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
5．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m為0-4的整數；
n為1；
當Y為N，且環B為
Figure 02_image053
時，R4 為被3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
當Y為N，且環B為
Figure 02_image059
時，R4 為被鹵素、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基。
6．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
環A為吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
n為2-4的整數。
7．如方案6述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫，或未被取代或被鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為哌啶基；
每個R8 分別獨立地選自胺基、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m為0或1；
n為2-4的整數。
8．如方案1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
9．如方案1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image037
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
或
Figure 02_image146
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
當Y為N，n為1，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
10．如方案1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
或
Figure 02_image154
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
11．如下所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image573
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
。
在本發明的第三個方面中，提供以下優選方案：
1．通式（I''）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image003
（I''）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q 或-L5 -Ra ；
R選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或-L6 -Rb ;
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Ra 、Rb 、Rc 和Rd 在每次出現時分別獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
或5元雜芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
2．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，具有通式（II''）所示結構：
Figure 02_image045
（II''）
其中，
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
或5元雜芳基，
m、n在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
3．如方案2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，具有通式（III''）所示結構：
Figure 02_image190
（III''）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基；
m、n分別獨立地為0-4的整數。
4．如方案3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基、6-11元含氮駢雜環基、7-12元含氮螺雜環基、6-10元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
或
Figure 02_image163
；
m、n分別獨立地為0-4的整數。
5．如方案4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m、n分別獨立地為0-4的整數。
6．如方案1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m為0-4的整數；
n為1。
7．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR4 或N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或被氰基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元雜環基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image053
；
m為0-4的整數；
n為1。
8．如方案6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或被氰基、鹵素、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被鹵素取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image203
；
m為0-4的整數；
n為1。
9．如方案1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
環A為吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
n為2-4的整數。
10．如方案9述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫，或未被取代或被鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為哌啶基；
每個R8 分別獨立地選自胺基、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m為0或1；
n為2-4的整數。
11．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
12．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image037
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
或
Figure 02_image146
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
當Y為N，n為1，R8 為胺基，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
13．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
或
Figure 02_image154
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
14．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為-L5 -Ra ；
R為
Figure 02_image005
；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L2 、L5 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Ra 、Rc 、Rd 在每次出現時獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫、C1-6 烷基；
R7 為氫、C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m、n、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
15．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q ；
R選自
Figure 02_image005
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L1 、L2 、L3 、L4 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 和Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Rc 和Rd 在每次出現時獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫、C1-6 烷基；
R7 為氫、C1-6 烷基；
環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
16．如方案14或15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
環A為6-10元桥杂環基；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂環基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、胺基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基。
17．如下所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image598
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image573
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image632
。
在本發明的第四個方面中，提供以下優選方案：
1．通式（I'''）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
Figure 02_image003
（I'''）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q 或-L5 -Ra ；
R選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或-L6 -Rb ；
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Ra 、Rb 、Rc 和Rd 在每次出現時分別獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、5-6元雜芳基；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或5元雜芳基；
m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數；
條件是，
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
2．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，具有通式（II'''）所示結構：
Figure 02_image045
（II'''）
其中，
Figure 02_image009
表示在環結構中任選存在的雙鍵部分；
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或5元雜芳基，
m、n在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數；
條件是，
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
3．如方案2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，具有通式（III'''）所示結構：
Figure 02_image190
（III'''）
其中，
Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代；
R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
4．如方案3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基；
R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基、6-11元含氮駢雜環基、7-12元含氮螺雜環基、6-10元含氮橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
或
Figure 02_image163
；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
5．如方案4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m、n分別獨立地為0-4的整數；
條件是，
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
6．如方案1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image169
；
m為0-4的整數；
n為1；
條件是，
（1）當Y為N，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
7．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或被氰基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元雜環基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image053
；
m為0-4的整數；
n為1。
8．如方案6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或被氰基、鹵素、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被鹵素取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基；
每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基；
環B為
Figure 02_image203
；
m為0-4的整數；
n為1。
9．如方案1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
環A為吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
n為2-4的整數。
10．如方案9述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
R1 為氫或C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為氫、C1-6 烷基；
R4 為氫，或未被取代或被鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基；
R5 為鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R6 為氫或C1-6 烷基；
R7 為氫或C1-6 烷基；
環A為哌啶基；
每個R8 分別獨立地選自胺基、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m為0或1；
n為2-4的整數。
11．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
12．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image037
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
或
Figure 02_image146
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代；
當Y為N，n為1，R8 為胺基，環B為
Figure 02_image053
，且環A為
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
13．如方案1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，Y為CR6 或者N；
環A為
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
或
Figure 02_image154
；
每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
14．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為-L5 -Ra ；
R為
Figure 02_image005
；
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L2 、L5 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Ra 、Rc 、Rd 在每次出現時獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫、C1-6 烷基；
R7 為氫、C1-6 烷基；
環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m、n、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數；
條件是，
（1）當Y為N，n為1，R8 為胺基時，
（i）環B為
Figure 02_image053
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（ii）環B為
Figure 02_image053
，m為1，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iii）環B為
Figure 02_image059
，m為0，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基；
（iv）環B為
Figure 02_image059
，m為1，R5 為甲基，R3 為甲基，且環A為
Figure 02_image033
時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
15．如方案1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ；
Y為CR6 或者N；
R1 為氫、C1-6 烷基；
R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；
R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q ；
R選自
Figure 02_image005
R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
L1 、L2 、L3 、L4 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；
Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 和Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中所述胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氨羰基、C1-6 烷氧胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代；
Rc 和Rd 在每次出現時獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
R6 為氫、C1-6 烷基；
R7 為氫、C1-6 烷基；
環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；
環B為5元雜芳基，優選地，環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
16．如方案14或15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
其中，
環A為6-10元桥杂環基；
環B為
Figure 02_image053
、
Figure 02_image059
；
R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基；
每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷羰基、胺基羰基、C1-6 烷氨羰基、(C1-6 烷基)2 氨羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代；
上述任选被取代基取代的3-6元杂環基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基的取代基选自羟基、胺基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基。
17．如下所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體：
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、
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。
18．含有方案1-17任一項所述的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體的藥物組合物，其可以任選含有一種或多種藥用載體並任選被製成藥學上可接受的任一劑型。
19．方案1-17任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或方案18所述的藥物組合物在製備治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病的藥物中的用途。
20．方案19所述的用途，肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病選自類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。
在本發明的第五個方面中，提供了含有一種或多種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體的藥物組合物，其可以任選含有一種或多種藥用載體並任選被製成藥學上可接受的任一劑型。
本發明所述的藥用載體可以是一種或多種適合於人使用的固體或液體載體。所述藥用載體優選具有足夠的純度和足夠低的毒性，並且與本發明活性成分具有相容性且不明顯減低活性成分的藥效。例如，藥用載體可以選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、水性溶劑或非水性溶劑等。
本發明所述的藥物組合物，可以任選被製成藥學上可接受的任一劑型，以任何合適的給藥方式，例如通過口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。用於口服給藥時，可以製成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。用於腸胃外給藥時，可以製成注射液、注射用無菌粉末等。用於直腸給藥時，可以製成栓劑等。用於經肺給藥時，可以製成氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑等。
在本發明的第六個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物，其用於治療或者預防疾病。
在本發明的第七個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物，其用於治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病（包括由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4異常表達所導致的疾病），例如類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。
在本發明的第八個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物在製備治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病（包括由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4異常表達所導致的疾病）的藥物中的用途，所述疾病例如類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。
在本發明的第九個方面中，提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物在治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病（包括由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4異常表達所導致的疾病）中的用途，所述疾病例如類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。
在本發明的第十個方面中，提供了一種治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病（包括由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4異常表達所導致的疾病）的方法，所述疾病例如例如類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬，所述方法包括給需要其的患者施用本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或本發明的藥物組合物。所述患者優選為哺乳動物，更優選為人。
3.定義
本發明所述的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘等，優選氟原子、氯原子。
本發明所述的“鹵代”是指取代基中的一個或多個氫原子被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代。“鹵素”如前文所定義。
本發明所述的“氰基”是指-CN基團。
本發明所述的“胺基”是指-NH2 基團。
本發明所述的“羥基”是指-OH基團。
本發明所述的“羰基”是指-C(=O)-基團。
本發明所述的“硫基”是指-S-基團。
本發明所述的“磺醯基”是指-S(=O)2 -基團。
本發明所述的“羧基”是指-C(=O)-OH基團。
本發明所述的“硝基”是指-NO2 基團。
本發明所述的“氧基”是指-O-基團。
本發明所述的“鍵”是指化學鍵“-”。
本發明所述的“C1-6 烷基”是指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4 烷基”指含有1-4個碳原子的上述實例，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基。
本發明所述的“C2-8 烯基”是指含有至少一個碳碳雙鍵的2-8個碳原子的烯烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烯烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二-1-烯基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。優選地，“C2-8 烯基”中含有一個碳碳雙鍵。
本發明所述的“C2-8 炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵的2-8個碳原子的炔烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的炔烴基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。優選地，“C2-8 炔基”中含有一個碳碳三鍵。
本發明所述的“C1-6 烷氧基”是指前文所定義的“C1-6 烷基”通過氧原子與母體分子連接的基團，即“C1-6 烷基-O-”基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4 烷氧基” 指含有1-4個碳原子的上述實例，即“C1-4 烷基-O-”基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基。
本發明所述的“C1-6 烷氧基C1-6 烷基”是指C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基所形成的基團。
本發明所述的“C1-6 烷氧基羰基”或“C1-6 烷氧羰基”是指以C1-6 烷氧基-C(O)-方式所形成的基團。
本發明所述的“C1-6 烷基胺基”、“(C1-6 烷基)2 胺基”、“C1-6 烷基羰基胺基”、“C1-6 烷基磺醯胺基”、“C1-6 烷基磺醯基”、“C1-6 烷基硫基”、“C1-6 烷基羰基”、“胺基羰基”、“C1-6 烷基胺基羰基”、“(C1-6 烷基)2 胺基羰基”、“3-6元雜環基羰基”、“5-6元雜芳基-氧基”、“C1-6 烷羰氧基”、“3-6元環烷基C1-6 烷基”、“C1-6 烷基羰基胺基”、 “胺基C1-6 烷基”分別指以C1-6 烷基-NH-、(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)N-、C1-6 烷基-C(O)-NH-、C1-6 烷基-S(O)2 -NH-、C1-6 烷基-S(O)2 -、C1-6 烷基-S-、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 -C(O)-、C1-6 烷基-NH-C(O)-、(C1-6 烷基) (C1-6 烷基)N-C(O)-、3-6元雜環基- C(O)-、5-6元雜芳基-O-、C1-6 烷基- C(O)-O-、3-6元環烷基-C1-6 烷基-、(C1-6 烷基)-(C)O-NH-、NH2 - C1-6 烷基-方式所形成的基團。
本發明所述的“C1-6 亞烷基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷氧基、C1-6 亞烷胺基”的“亞”分別是指C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷胺基基團去除兩個氫原子衍生的二價基團。
本發明所述的“稠環”是指由兩個或兩個以上環狀結構以駢、螺、橋的連接方式所形成的多環系結構。所述的駢環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的環原子(即共用一個鍵)所形成的稠環結構。所述的橋環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的稠環結構。所述的螺環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的稠環結構。
本發明所述的“3-12元環烷基”，是指從3-12元環烷烴衍生得到的一價基團或(根據需要的)二價基團，其可以是單環、雙環、或者多環環烷基系統。在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以駢、螺、橋的形式稠合）的情形。單環系統通常是含3-12個碳原子如3-8個或3-6個碳原子的環烴基團。環烷基的實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基、環戊烷-1,3-二基、環己烷-1,4-二基、環庚烷-1,4-二基等。稠環環烷基包括駢環烷基、橋環烷基、螺環烷基。駢環烷基可以為6-11元駢環烷基如7-10元駢環烷基，其代表性例子包括但不限於雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷和雙環[4.2.1]壬烷基。螺環烷基可以為7-12元螺環烷基如7-11元螺環烷基，其實例包括但不限於：
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基。橋環烷基可以是6-10元橋環烷基如7-10元橋環烷基，其實例包括但不限於：
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、
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基。
本發明所述的“3-6元環烷基”，是指從3-6元環烷烴衍生得到的一價基團或(根據需要的)二價基團。3-6元環烷基的實例包括環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基。
本發明所述的“3-12元環烯基”，是指在上述3-12元環烷基的基團中具有至少一個雙鍵而得的基團，如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。因此，本發明所述的“3-12元環烯基”，在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以駢、螺、橋的形式稠合）的情形，例如3-8元環烯基、7-11元螺環烯基、7-11元駢環烯基、6-11元橋環烯基等。螺環烯基可以為7-12元螺環烯基如7-11元螺環烯基，其實例包括但不限於：
Figure 02_image803
、
Figure 02_image805
基。橋環烯基可以是6-10元橋環烯基如7-10元橋環烯基，其實例包括但不限於：
Figure 02_image807
基。
本發明所述的“3-12元雜環基”，是指從3-12元雜環烷烴衍生得到的一價基團或(根據需要的)二價基團，即3-12元的至少一個環碳原子被選自O、S、S(O)、S(O)2 、C(O)、N的雜原子替代的非芳香性的環狀基團，其優選含有1-3個雜原子。“3-12元雜環基”包括單環雜環基、雙環雜環基系統或多環雜環基系統，其中一個或多個環可以是飽和或部分飽和的，但不包括芳環。在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以駢、螺、橋的形式稠合）、飽和和部分飽和的情形。
單環雜環基可以為3-8元雜環基如3-6元雜環基、4-7元雜環基或5-6元雜環基，3-8元含氮雜環基如4-7元含氮雜環基或5-6元含氮雜環基，3-8元飽和雜環基如5-6元飽和雜環基等。
其實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁𠯤基、1,4-異噁𠯤基或6H-1,3-噁𠯤基等。
稠雜環基包括駢雜環基、螺雜環基和橋雜環基，其可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，但不是芳香性的。稠雜環基可以是稠合到苯環、5-6元單環環烷基、5-6元單環環烯基、5-6元單環雜環基或5-6元單環雜芳基的5-6元單環雜環基環。
所述的駢雜環基可以為6-12元駢雜環基如6-11元駢雜環基或7-10元駢雜環基，6-11元飽和駢雜環基，6-11元含氮駢雜環基，其代表性實例包括但不限於：3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、八氫吡咯駢[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯駢[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯駢[3,4-b][1,4]噁𠯤基、八氫-1H-吡咯駢[3,4-c]吡啶基、2,3-二氫苯駢呋喃-2-基、2,3-二氫苯駢呋喃-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚3-基、2,3-二氫苯駢噻吩-2基、八氫-1H-吲哚基、八氫苯駢呋喃基。
所述的螺雜環基可以為6-12元螺雜環基如7-12元螺雜環基、7-12元飽和螺雜環基、7-12元含氮螺雜環基，其實例包括但不限於：
Figure 02_image809
、
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、
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、
Figure 02_image815
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、
Figure 02_image821
、
Figure 02_image823
、
Figure 02_image825
、
Figure 02_image827
Figure 02_image829
、
Figure 02_image831
、
Figure 02_image833
和
Figure 02_image835
。
所述的橋雜環基可以為6-12元橋雜環基如6-10元橋雜環基（例如6-10元含氮橋雜環基，特別是7元含氮橋雜環基）、7-10元橋雜環基，其實例包括但不限於：
Figure 02_image837
、
Figure 02_image839
、
Figure 02_image841
、
Figure 02_image843
、
Figure 02_image845
、
Figure 02_image847
、
Figure 02_image849
、
Figure 02_image851
、
Figure 02_image853
、
Figure 02_image855
、
Figure 02_image857
和
Figure 02_image859
。
本發明所述的“4-7元含氮單雜環基”、“6-11元含氮駢雜環基”、“7-12元含氮螺雜環基、“6-10元含氮橋雜環基”，是指環上至少一個碳原子被氮雜原子替換，其餘碳原子可以任選被一個或多個選自O、S、N的雜原子替代的環狀基團。
本發明所述的“3-6元雜環基”，是指從3-6元雜環烷烴衍生得到的一價基團或(根據需要的)二價基團，即3-6元的至少一個環碳原子被選自O、S、S(O)、S(O)2 、C(O)、N的雜原子替代的非芳香性的環狀基團，其優選含有1-3個雜原子。“3-6元雜環基”的實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁𠯤基、1,4-異噁𠯤基或6H-1,3-噁𠯤基等。
本發明所述的“5-6元雜環基”，是指從5-6元雜環烷烴衍生得到的一價基團或(根據需要的)二價基團，即5-6元的至少一個環碳原子被選自O、S、S(O)、S(O)2 、C(O)、N的雜原子替代的非芳香性的環狀基團，其優選含有1-3個雜原子。“5-6元雜環基”的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁𠯤基、1,4-異噁𠯤基或6H-1,3-噁𠯤基等。
本發明所述的“芳基”，是指含有6-14個碳原子的從芳香性的碳環烴衍生得到的一價或根據需要的二價環狀芳香性基團，包括，苯基、萘基、菲基等。
本發明所述的“5-10元雜芳基”是指至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的芳香性的5-10元環狀基團，優選含有1-3個雜原子，同時包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情況，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2 替代。“5元雜芳基”是指至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的芳香性的5元環狀基團，優選含有1-2個雜原子，同時包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情況，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2 替代。雜芳基包括單雜芳基和稠雜芳基，在不特別指明的情況下，某元雜芳基，包括可能形成的所有單環、稠環、全部芳香、部分芳香的情形。單雜芳基可以為5-7元雜芳基如5-6元雜芳基，其實例包括但不僅限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三𠯤基。在某些實施方案中，稠雜芳基是指單環雜芳環稠合到苯基、環烯基、雜芳基、環烷基或雜環基所形成的基團。在某些實施方案中，稠雜芳基可以為8-12元駢雜芳基如9-10元駢雜芳基，例子包括但不限於苯駢咪唑基、苯駢呋喃基、苯駢噻吩基、苯駢噁二唑基、苯駢噻二唑基、苯駢噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃駢吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩駢吡啶基、4,5,6,7-四氫駢[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氫駢[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”是指藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽或其溶劑化物。這樣的藥學上可接受的鹽包括諸如以下的酸的加成鹽：鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸和鏈烷酸(諸如乙酸、HOOC-(CH2 )n-COOH(其中n是0～4))等。這樣的藥學上可接受的鹽還包括諸如以下的鹼的鹽：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽等。本領域技術人員知曉多種無毒的藥學上可接受的加成鹽。
本發明所述的“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體。當化合物存在不對稱碳原子時，會產生對映異構體；當化合物存在碳碳雙鍵或環狀結構時，會產生順反異構體；所有式(I)化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、順反異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物，均包括在本發明範圍中。
本發明所述的“互變異構體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的一種特殊的官能團異構體。其實例包括含有α-H的羰基化合物的互變異構，具體如
Figure 02_image861
、
Figure 02_image863
（T、T1 、T2 分別獨立地為任意符合化合物成鍵規律的基團）和其它質子遷移互變異構，具體如酚-酮互變異構、亞硝基-肟互變異構、亞胺-烯胺互變異構。
本發明中提及的所有數值範圍，均表示包括該範圍的兩個端點、該範圍之內的所有整數以及由這些整數形成的子範圍。例如“3-6元”包括3、4、5、6元，“4-7元”包括4、5、6、7元等等。
4.化合物製備
通過標準化學方法在內的多種方法，可以製備本發明的化合物。除非另外指出，否則任何前面定義的變數將繼續具有前面定義的含義。示例性的一般合成方法闡述在下述方案中，並且可以很容易的改進以製備本發明的其它化合物。在後面的具體實施方式部分中，描述了根據本發明的具體化合物的合成方法。
式（I）的化合物
Figure 02_image003
（I）
可以通過式（a）的化合物去保護來製備：
Figure 02_image866
（a）
其中，R1 、R2 、R3 、R7 、R8 、R和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）；此後，如果需要的話，製備如此形成的化合物的鹽，諸如藥學上可接受的鹽。
下面提供了由式（a）的化合物去保護來製備式（I）的化合物的方法：
例如，向式（a）的化合物在合適的溶劑（如二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈或乙酸乙酯）中的溶液中，加入合適的反應試劑（如三氟乙酸、氯化氫乙醇溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液，三甲基碘矽烷或三氟甲磺酸三甲基矽酯，某些實施方案加入苯酚），在合適的溫度（如0℃或環境溫度）攪拌合適的時間段（如10分鐘到10小時）。反應結束後，向反應液中加入合適的鹼（如飽和碳酸氫鈉水溶液或氨水）將反應混合物調節pH值至中性，或將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到粗品，粗品用水溶解後加入合適的鹼（如飽和碳酸氫鈉水溶液或氨水）調節pH值至中性，然後用合適的萃取劑（如二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取，有機相減壓濃縮後，通過合適的純化方法（如矽膠柱層析、製備薄層層析或逆相柱層析等）分離得到式（I）的化合物。或者直接將反應結束後得到的反應液濃縮，進行脫保護(例如用氯化氫乙醇溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液脫保護)，乾燥後直接得到式（I）的化合物的相應的鹽。
當Y為N時，式（a）的化合物可以通過式（b）的化合物與式（IV）的化合物的反應來製備：
Figure 02_image868
（b）
Figure 02_image870
（IV）；
其中R1 、R2 、R3 、R7 、R8 、R和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
下面提供了由式（b）的化合物和式（IV）的化合物的反應來製備式（a）化合物的方法：
例如，將式（b）的化合物和式（IV）的化合物加入合適的溶劑（如乙醇和水）中，加入合適的還原劑（如連二亞硫酸鈉），在合適的溫度（如60℃~100℃）下加熱或微波攪拌合適的時間段（如0.5~20小時）。反應結束後，將反應液倒入適量的水中，用合適的萃取劑（如乙酸乙酯）萃取，有機相減壓濃縮後，通過合適的純化方法（如矽膠柱層析、製備薄層層析等）分離得到式（a）的化合物。
式（b）的化合物可由式（VII）的化合物與式（VIII）的化合物通過酸胺縮合反應來製備：
Figure 02_image872
（VII）；
Figure 02_image874
（VIII）；
其中R1 、R2 、R3 、R7 、R8 和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
下面提供了由式（VII）的化合物和式（VIII）的化合物通過酸胺縮合反應來製備式（b）的化合物的方法：
例如，將式（VII）的化合物和式（VIII）的化合物加入合適的溶劑（如四氫呋喃、DMF、二氯甲烷）中，加入合適的肽偶聯劑（如2-(7-氮雜苯駢三氮唑)-N,N ,N',N '-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽），再加入合適的鹼（如N ,N -二異丙基乙胺），在適當的溫度（如環境溫度）下攪拌合適的時間段（如0.5~10小時）。將反應液減壓濃縮，加入適量的水，用合適的萃取劑（如乙酸乙酯）萃取，將萃取液濃縮，得到粗品，粗品經傳統的純化方法（如矽膠柱層析）分離得到式（b）的化合物。
式（IV）的化合物可由式（IX）的化合物通過氧化製備；
Figure 02_image876
（IX）；
其中，X2 、X3 、X4 、環B、R4 、R5 和m如上文中所定義。
下面提供了由式（IX）的化合物通過氧化來製備式（IV）的化合物的方法：
例如，將式（IX）化合物加入合適的溶劑（如二氯甲烷）中，加入合適的氧化劑（如二氧化錳），在適當的溫度（如室溫或回流）下攪拌合適的時間段（如124小時）。然後，將反應物過濾，濾餅用適量的溶劑淋洗，將淋洗液與濾液合併，減壓濃縮，得到式（IV）的化合物。
式（IX）的化合物可由式（X）的化合物通過還原製備；
Figure 02_image878
（X）；
其中，X2 、X3 、X4 、環B、R4 、R5 和m如上文中所定義，R9 為甲基、乙基或異丙基。
下面提供了由式（X）的化合物通過還原來製備式（IX）的化合物的方法：
例如，將式（X）的化合物加入合適的溶劑（如四氫呋喃、二氯甲烷）中，加入合適的還原劑（如四氫鋁鋰或二異丁基氫化鋁），在適當的溫度（如冰浴、環境溫度）下攪拌合適的時間段（如0.5~10小時）。加入合適的淬滅試劑（如水），過濾，向濾液中加入乾燥劑（如無水硫酸鈉）乾燥，然後將濾液減壓濃縮，得到式（IX）的化合物。
當X4 為-CH時，式（X）的化合物可由以下方案來製備
Figure 02_image880
其中，L為離去基團（如鹵素、三氟甲磺酸酯）；X2 、X3 、環B、R4 、R5 和m如上文中所定義，R9 為甲基、乙基或異丙基。
當X4 為-CH時，式（X）的化合物也可由以下方案來製備：
Figure 02_image882
其中，L為離去基團（如鹵素、三氟甲磺酸酯）；X2 、X3 、環B、R4 、R5 和m如上文中所定義，R9 為甲基、乙基或異丙基。
可替代地，式（a）的化合物也可由式（A）的化合物在酸性或者鹼性環境下的閉環反應來製備；
Figure 02_image884
（A）
其中R1 、R2 、R3 、R7 、R8 、R和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
下面提供了由式（A）的化合物通過閉環反應來製備式（a）的化合物的方法：
例如，向式（A）的化合物在合適的溶劑（如乙醇）中的溶液中，加入合適的鹼（如乙醇鈉、三級丁醇鈉），在合適的溫度（如回流溫度）下攪拌合適的時間段（如30分鐘到12小時）。反應結束後，向反應液中加入適量的水，用合適的萃取劑（如二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取，將有機相減壓濃縮後，通過合適的純化方法（如矽膠柱層析、製備薄層層析或逆相柱層析等）分離得到式（a）的化合物。
式（A）的化合物可由式（B）的化合物和式（C）的化合物通過傳統的酸胺縮合反應或者式（B）的化合物和式（C）的化合物的衍生物醯氯反應來製備：
Figure 02_image886
（B）
Figure 02_image888
（C）
其中R1 、R2 、R3 、R7 、R8 、R和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
下面提供了由式（B）的化合物和式（C）的化合物反應來製備式（A）的化合物的方法：
例如，將式（C）的化合物溶於合適的溶劑（如二氯甲烷、四氫呋喃）中，然後加入合適的鹼（如三乙胺）和氯化試劑（如氯化亞碸、草醯氯），在合適的溫度（如冰水浴溫度、室溫或回流溫度）攪拌合適的時間段（如30分鐘到5小時）。反應結束後，向反應液中加入適量的鹼（如三乙胺）和式（B）的化合物，在合適的溫度（如室溫或回流溫度）下攪拌合適的時間段（如10分鐘到10小時），然後用適量的水淬滅反應，再用合適的萃取劑（如二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取，有機相減壓濃縮後，通過合適的純化方法（如矽膠柱層析、製備薄層層析或逆相柱層析等）分離得到式（A）的化合物。
式（B）的化合物也可由式（b）的化合物通過硝基還原反應來製備；
Figure 02_image890
（b）
其中R1 、R2 、R3 、R7 、R8 、R和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
下面提供了由式（b）的化合物通過硝基還原反應來製備式（B）的化合物的方法：
例如，向式（b）的化合物在合適的溶劑（如乙醇和水）中的溶液中，加入合適的還原劑（如連二亞硫酸鈉），在合適的溫度（如回流溫度）攪拌合適的時間段（如10分鐘到10小時）。反應結束後，向反應液中加入適量的水淬滅反應，再用合適的萃取劑（如二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取，有機相減壓濃縮後，通過合適的純化方法（如矽膠柱層析、製備薄層層析或逆相柱層析等）分離得到式（B）的化合物。
式（C）的化合物可由式（X）的化合物通過傳統的酯水解反應來製備；
Figure 02_image892
（X）
其中X2 、X3 、X4 、R4 、R5 、環B和m如上文中所定義，R9 為甲基、乙基或異丙基。
下面提供了由式（X）的化合物通過傳統的酯水解反應來製備式（C）的化合物的方法：
例如，向式（X）的化合物在合適的溶劑（如甲醇、乙醇或四氫呋喃和水）中的溶液中，加入合適的鹼（如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰一水合物），在合適的溫度（如室溫或回流溫度）下攪拌合適的時間段（如10分鐘到10小時）。反應結束後，向反應液中加入適量的稀鹽酸將反應混合物調節pH至弱酸性，直接過濾，濾餅經乾燥後得到式（C）的化合物或者用合適的萃取劑（如二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取，有機相減壓濃縮後，通過合適的純化方法（如矽膠柱層析、製備薄層層析或逆相柱層析等）分離得到式（C）的化合物。
可替代地，式（a）的化合物也可由式（D）的化合物和式（VIII）的化合物通過酸胺縮合反應來製備，具體方法如上述製備式（b）的化合物的方法：
Figure 02_image894
（D）
Figure 02_image896
（VIII）
式（D）的化合物也可由式（E）的化合物和式（IV）的化合物的反應來製備，具體方法如上述製備式（a）化合物的方法：
Figure 02_image897
（E）
Figure 02_image870
（IV）
其中，R1 、R2 、R3 、R7 、R8 、R和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
當Y為-CH時，式（a）的化合物可以通過以下方案來製備。
Figure 02_image899
其中，R1 、R2 、R3 、R7 、R8 、R和n如上文中所定義；環A為3-12元含氮雜環基；PG為胺的合適保護基，如三級丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
上述製備方法以及方法中的各個步驟的先後順序僅僅是示例性的，本領域技術人員參照上述方法可製備本發明的化合物，並且可根據具體情況調整步驟順序。另外，上述製備方法中的沒有說明其來源的化合物通常是市售的，或者可以由本領域技術人員通過已知的方法從市售的化合物合成。
本文中使用的縮寫，“DMF”是指二甲基甲醯胺；“HATU”是指2-(7-氮雜苯駢三氮唑)-N,N ,N',N '-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；“DIPEA”和“DIEA”是指N,N-二異丙基乙胺；“DCM”是指二氯甲烷；“PMBCl”是指對甲氧基苄基氯；“mCPBA”是指間氯過氧苯甲酸； “NBS”是指N-溴代丁二醯亞胺；“TBAHS”是指四丁基硫酸氫銨；“TMSOTf”是指三氟甲磺酸三甲基矽酯；“PE”是指石油醚；“EA”是指乙酸乙酯；“THF”是指四氫呋喃；“TMEDA”是指四甲基乙二胺；“LDA”是指二異丙基胺基鋰；“TFA”是指三氟乙酸；“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“DIBAL-H”是指二異丁基氫化鋁；“LAH”是指氫化鋁鋰；“ACN”是指乙腈；“TEA”是指“三乙胺”。
中間體1：(R )-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image901
步驟:
Figure 02_image903
步驟1：中間體1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image905
冰浴條件下，將氫化鈉(10.4 g, 0.26 mol, 2.0 eq)加入DMF(230 mL)中，氮氣保護下分四次加入1H -吡咯駢[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(23.0 g, 0.13 mol, 1.0 eq)，加完室溫攪拌反應20 min，冰浴條件下滴加碘乙烷(60.8 g, 0.39 mol, 3.0 eq)，室溫反應30 min，TLC監測反應完全，冰浴條件下滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=0~1:20)純化得到產品(26.5 g, 收率: 100%)。
步驟2：中間體(1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure 02_image907
冰浴條件下，將四氫鋁鋰(7.4 g, 0.19 mol, 1.5 eq)加入無水四氫呋喃(200 mL)中，滴加1-乙基-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-羧酸甲酯(26.5 g, 0.13 mol, 1.0 eq)的四氫呋喃(100 mL)溶液，升至室溫，冰浴下反應2 h，TLC監測反應完全，冰浴條件下向反應液滴加飽和硫酸鈉水溶液，抽濾，濾餅用四氫呋喃洗滌，向濾液中加入水(100 mL)和DCM(200 mL)，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌(3×100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得粗品(22.9 g, 收率: 100%)。
步驟3：中間體1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-甲醛的合成
Figure 02_image909
將中間體(1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)甲醇(22.9 g, 0.13 mol, 1.0 eq)溶於DCM(200 mL)中，加入二氧化錳(113.0 g, 1.3 mol, 10.0 eq)，45℃反應1 h，TLC監測反應完全，濾去二氧化錳，濾液濃縮得產品(21.7 g, 收率: 96%)。
步驟4：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image911
將中間體三級丁基(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸酯(43.7 g, 0.107 mol, 0.9 eq)溶於EtOH(300 mL)和水(150 mL)中，加入1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-甲醛(20.7 g, 0.119 mol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(103.6 g, 0.595 mol, 5.0 eq)，90℃反應4 h，LC-MS監測反應完全，將反應液冷卻至室溫，將乙醇濃縮，加入水(200 mL)和EA(300 mL)，分液，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=0~1:4)得到產品(45 g, 收率:75%)。
中間體2：6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成
步驟1：6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image913
將金屬鈉(3.0 g, 130.0 mmol, 4.86 eq.)加入到無水乙醇(60 mL)中，攪拌至溶解後滴加噻吩-3-甲醛(3.0 g, 26.7 mmol, 1.0eq)和疊氮乙酸乙酯(15.0 g, 116.0mmol, 4.3 eq.)的乙醇溶液(40 mL)，逐漸升至室溫攪拌過夜，TLC監測反應完全，冰浴下加飽和氯化銨水溶液(200 mL)，加入甲基三級丁基醚(200 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，加入二甲苯(50 mL)迴流攪拌過夜，TLC檢測反應完全，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1 v/v)純化得到產品(435.0 mg,收率:8.3%)。
步驟2：6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image915
將6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(435.0mg, 2.22mmol, 1.0 eq)溶解於DMF(5 mL)，加入(溴甲基)環丙烷(449.5 mg, 3.33mmol, 1.5 eq)和無水碳酸鉀(613.6 mg, 4.44 mmol, 2.0 eq)，50℃反應3小時，TLC監測反應完全，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(15 mL)和水(40 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=100:1 v/v)純化得到產品(507.6 mg, 收率:91.7%)。
步驟3：(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image917
將6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(507.6mg, 2.03mmol, 1.0 eq)溶於THF(2.5 mL)中，冰浴下加入二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.5 mol/L, 4.66 mL)，冰浴反應2小時，TLC監測反應完全，加入飽和硫酸鈉水溶液(20 mL)，攪拌半小時，抽濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得產品(430.9 mg粗品)。
步驟4：6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成
Figure 02_image919
將(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(430.9mg粗品)加入到二氯甲烷(12.5 mL)中，加入二氧化錳(1.8 g, 20.3mmol, 10.0 eq)，40℃反應1小時，TLC監測反應完全，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(371.7mg,兩步收率:89.2%)。
中間體3：(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
步驟1：3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸的合成
Figure 02_image921
將3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g, 4.16 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(5 mL)和四氫呋喃(5 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(500 mg，11.9 mmol，2.9 eq)的水(5 mL)溶液，50℃攪拌2h。TLC監測反應完全，減壓濃縮除去大部分有機溶劑，用鹽酸(1 mol/L)調節pH值至5，過濾得棕黃色固體3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(600.0 mg, 收率: 63.7%)。
步驟2：(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image923
將3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(500.0 mg, 2.21 mmol, 1.0eq)溶解於四氫呋喃(30 mL)和N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)的混合溶劑中，冰浴下加入N ,N -二異丙基乙胺(570.8 mg, 4.42 mmol, 2.0 eq)和2-(7-氮雜苯駢三氮唑)-N ,N,N ',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(923.9 mg, 2.43 mmol, 1.1 eq)，冰浴下攪拌40分鐘，滴加(R)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(530.7 mg, 2.65 mmol, 1.2 eq)的四氫呋喃溶液(5 mL)，滴加完畢逐漸升至室溫攪拌10小時。TLC顯示反應完全，將系統濃縮，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(200-300目矽膠, 二氯甲烷:甲醇=40:1 v/v)得到產物(960.3 mg, 收率: 100%)。
實施例1：化合物((3S ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮（化合物3）的合成
Figure 02_image925
（化合物3）
步驟:
Figure 02_image927
步驟1：3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸的合成
Figure 02_image929
將3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g, 41mmol, 1.0 eq)溶解於四氫呋喃(200 mL)中，滴加一水合氫氧化鋰(7.0 g, 166mmol, 4.0 eq)的水溶液(40 mL)，45℃攪拌1小時，TLC監測反應完全，減壓濃縮，加水(200 mL)，冰浴下用2mol/L鹽酸調節pH值至2~3，用二氯甲烷(150 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得產品(8.1 g,收率:87.9%)。
步驟2：中間體(3S , 4R )-4-羥基-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image931
將中間體3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸(550 mg, 2.43 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(33 mL)，加入HATU(1.2 g, 3.16 mmol, 1.3 eq)，室溫攪拌10 min，加入((3S,4R )-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(631 mg, 2.92 mmol, 1.2 eq)和DIPEA(942 mg, 7.29 mmol, 3.0 eq)，室溫攪拌3 h，LC-MS監測反應完全，向反應液中加入乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)，分液，有機相用水(2×100 mL)和飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM：MeOH=100:1~40:1)純化得到產品(1 g, 收率: 97%)。
步驟3：中間體((3S ,4R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-4-羥基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image933
將中間體(3S ,4R )-4-羥基-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1 g, 2.36 mmol, 0.9 eq)溶於乙醇(30 mL)和水(10 mL)中，加入6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(550 mg, 2.68 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(2.3 g, 13.4 mmol, 5.0 eq)，90℃迴流反應4 h，LC-MS監測反應完全，將反應液冷卻至室溫，濃縮，乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=20:1)純化得到產品(600 mg, 收率: 43%)。
步驟4：化合物((3S ,4R )-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image935
將中間體((3S ,4R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-4-羥基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg, 1.03 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)和苯酚(292 mg, 3.10 mmol, 3.0 eq)，室溫攪拌反應3 h，TLC監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至8~9，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=10:1)純化得到產品(250 mg, 收率: 51%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.34 (m, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 5.76-6.08 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.25-4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 1.71 (m, 2H) , 1.18-1.25 (m, 1H) , 0.48-0.49 (m, 2H), 0.46-0.47 (m, 2H).
分子式: C25 H29 N5 O3 S     分子量:479.20    LC-MS(m/z )=480.03 [M+H]+ .
實施例2：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮（化合物5）的合成
Figure 02_image937
（化合物5）
步驟1：(R )-(1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image939
將(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg, 1.224 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(639.0 mg, 3.672 mmol, 3.0 eq)溶於乙醇(6.0 ml)和水(3.0 ml)，氮氣保護下，90℃反應過夜，TLC顯示未反應完全，補加連二亞硫酸鈉(211.0 mg, 1.224 mmol, 1.0 eq)，1h後TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM: MeOH= 200:1~60:1 v/v)純化得產品(450.0 mg, 收率: 97.2%)。
步驟2：6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸的合成
Figure 02_image941
將(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg, 1.224 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(639.0 mg, 3.672 mmol, 3.0 eq)溶於乙醇(6.0 ml)和水(3.0 ml)，氮氣保護下，90℃反應過夜，TLC顯示未反應完全，補加連二亞硫酸鈉(211.0 mg, 1.224 mmol, 1.0 eq)，1h後TLC顯示反應完全。將反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM: MeOH= 200:1~60:1 v/v)純化得產品(450.0 mg, 收率: 97.2%)。
步驟3：6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-碳醯氯的合成
Figure 02_image943
將6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸(100 mg, 0.43 mmol, 1.0eq)懸浮於二氯甲烷(3 mL)中，滴加DMF(0.05mL)，冷卻至0℃。將草醯氯(60 mg, 0.47 mmol, 1.1eq)滴加入反應系統中，升至室溫反應1小時，反應液變澄清。補加草醯氯(30 mg, 0.47 mmol, 0.55eq)，繼續攪拌2小時。TLC顯示反應完全，反應液減壓濃縮得粗品(100 mg)，直接投下一步反應。
步驟4：(R )-(1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(N -甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6H -呋喃駢[2,3-b]吡咯)-5-甲醯胺基)苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image945
將(R )-(1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(179 mg, 0.47 mmol, 1.1eq)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入三乙胺(86 mg, 0.86 mmol, 2.0eq)，冰浴下緩慢加入6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-碳醯氯粗品(100 mg)，攪拌反應直至中間體(R )-(1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯反應完全，加入水(4 mL)，用二氯甲烷萃取(8 mL×3)，有機相合併，乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷: 甲醇=80:1)純化得黃色固體(200 mg, 產率: 78.4%)。
分子式: C28 H34 F3 N5 O6 分子量: 593.25  LC-MS(Pos,m/z)=594.36 [M+H]+ .
步驟5：(R )-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)三級丁基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image947
將鈉(67 mg, 2.9 mmol, 4.0eq)加入乙醇(6 mL)中，攪拌溶解，加入(R)-(1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(N -甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-6H -呋喃駢[2,3-b]吡咯)-5-甲醯胺基)苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(435 mg, 0.73 mmol, 1.0eq)，迴流2小時，反應完畢。反應液減壓濃縮，加入水(5 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，有機相用水洗，乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=80:1)得產品(230 mg, 產率: 54.8%)。
分子式: C28 H32 F3 N5 O5 分子量: 575.24   LC-MS(Pos,m/z)= 576.36 [M+H]+ .
步驟6：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image949
將(R )-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)三級丁基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(230 mg, 0.4 mmol, 1.0eq)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(3 mL)，常溫攪0.5小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(30 mL)，用15%氫氧化鈉水溶液洗(8 mL×2)，有機相乾燥減壓濃縮，加入乙酸乙酯(2 mL)和石油醚(6 mL)，析出白色固體，過濾得到產品(94 mg, 產率: 49.5%)。
分子式: C23 H24 F3 N5 O3 分子量: 475.18   LC-MS(Pos,m/z)= 476.65 [M+H]+ .
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6 )δ(ppm):7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55-5.70 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.82-3.43 (m, 5H), 1.92-2.06 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 2H)。
實施例3：((2S ,5R )-5-胺基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成（化合物6）
Figure 02_image951
步驟：
Figure 02_image953
步驟1：中間體(3R ,6S )-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image955
將3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸(1.2 g, 4.9 mmol, 1 eq)、(3R,6S )-6-甲基哌啶-3-胺基甲酸三級丁酯(1.05 g, 4.9 mmol, 1 eq)和TEA(1 g, 9.8 mmol, 2 eq)溶於DMF(9 mL)，攪拌5 min後，加入HATU(2.1 g, 5.4 mmol, 1.1 eq)，反應1 h，LC-MS檢測反應完全。反應液滴加至水中(40 mL)，甲基三級丁基醚萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(40 mL)和飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮得產品(1.78 g, 產率: 66.2%)。
步驟2：中間體 ((3R ,6S )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image957
將6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(400 mg, 1.95 mmol, 1.4 eq)、(3R,6S )-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(587 mg, 1.39 mmol, 1 eq)溶於乙醇/水(15 mL/7.5 mL)，加入Na2 S2 O4 (1.21 g, 6.95 mmol, 5 eq)，升溫至90℃，反應15 h，反應完全。將反應物倒入水(30 mL)中，乙酸乙酯(30 mL)萃取，有機相用水、飽和食鹽水各洗滌一次，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮得粗品(760 mg)，經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=50:1)得產物(570 mg, 產率: 71%)。
步驟3：化合物((2S ,5R )-5-胺基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image959
化合物6
將((3R ,6S )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(570 mg, 0.987 mmol, 1 eq)和苯酚(372 mg, 3.948 mmol, 4 eq)溶於DCM(15 mL)，緩慢向其中滴加TFA(5 mL)，反應30 min，TLC檢測反應完畢。反應液濃縮，加入DCM(20 mL)，NaHCO3 水溶液調節pH至中性，分出有機相，依次用15% NaOH溶液、水、飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮得粗品(480 mg)，經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=100:3, 10:1)得產物(300 mg, 產率: 91.3%)。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.21 (d, 1H), 7.15-7.16 (d, 1H), 7.10-7.11 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.24-4.26 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.10-3.50 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 3H), 1.39-1.51 (m, 3H), 1.18-1.23 (m, 4H), 0.48-0.49 (m, 2H, 0.20-0.30(m, 2H)
分子式: C26 H31 N5 O2 S  分子量:477.63   LC-MS(m/z )=478.47 [M+H]+ .
實施例4：((2R ,5R )-5-胺基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成（化合物7）
Figure 02_image961
步驟：
Figure 02_image963
步驟1：中間體(3R ,6R )-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image965
將3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸(527 mg, 2.3 mmol, 1 eq)、(3R,6R )-6-甲基哌啶-3-胺基甲酸三級丁酯(500 mg, 2.3 mmol, 1 eq)和TEA(472 mg, 4.66 mmol, 2 eq)溶於DMF(9 mL)，攪拌5 min後，加入HATU (974 mg, 2.56 mmol, 1.1 eq)，反應2 h，LC-MS檢測反應完全。反應液滴加至水(40 mL)中，甲基三級丁基醚萃取(50 mL×3)，有機相合併，水(40 mL)和飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮得產物(860 mg, 產率: 87.4%)。
步驟2：中間體 ((3R ,6R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image967
將6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(400 mg, 1.95 mmol, 1.4 eq)和(3R,6R )-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(587 mg, 1.39 mmol, 1 eq)溶於乙醇/水(15 mL/7.5 mL)混合溶劑中，加入Na2 S2 O4 (1.21 g, 6.95 mmol, 5 eq)。加畢，升溫至90 ℃，反應15 h，將反應液倒入水(30 mL)中，乙酸乙酯(30 mL)萃取，有機相用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮得粗品(860 mg)，經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=50:1)得產物(620 mg, 產率: 77%)。
步驟3：化合物((2R ,5R )-5-胺基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image969
化合物7
將中間體((3R ,6R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(620 mg, 1.074 mmol, 1 eq)和苯酚(403 mg, 4.298 mmol, 4 eq)溶於DCM (15 mL)，緩慢向其中滴加TFA(5 mL)，反應30 min，TLC檢測反應完畢。反應液濃縮，加入DCM(20 mL)，NaHCO3 水溶液調節pH至中性，分液，有機相依次用15%NaOH溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮得粗品(520 mg)，經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=100:3, 10:1)得產物(250 mg, 產率: 78%)。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.30 (d, 1H), 7.15-7.16 (d,1H), 7.10-7.11 (d, 1H), 6.8-6.9 (d, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.24-4.26 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.15-3.18 (d, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.08-2.09 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 3H), 1.39-1.42 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.17-1.19 (m, 3H), 0.44-0.49 (m, 2H), 0.23-0.27 (m, 2H).
分子式: C26 H31 N5 O2 S    分子量:477.63    LC-MS(m/z )=478.41 [M+H]+ .
實施例5：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(咪唑駢[1,2-a]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成（化合物8）
步驟：
Figure 02_image971
步驟1：中間體咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image973
將2-胺基吡啶(5 g, 53 mmol, 1 eq)溶於EtOH(50 mL)，向其中滴加3-溴丙酮酸乙酯(11.5 g, 58.5 mmol, 1.1 eq)，升溫至90℃，反應5 h，反應完畢。反應液濃縮，加入DCM(50 mL)，依次用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)、水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，有機相用Na2 SO4 乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品(5.7 g)，經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1, 1:1)得產物(2.75 g, 產率: 27.2%)。
步驟2：中間體咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-甲醇的合成
Figure 02_image975
將咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-羧酸乙酯(3.45 g, 18.2 mmol, 1 eq)溶於無水四氫呋喃(70 mL)中，降至0℃，緩慢加入四氫鋁鋰(1.04 g, 27.3 mmol, 1.5 eq)，溫度控制在5℃以下。加畢，反應4 h，TLC檢測反應完全。依次緩慢滴加水(1.04 mL)、15%NaOH溶液(1.04 mL)和H2 O(3.12 mL)，加入無水MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2:1, 0:1)得產物(1.42 g, 產率: 52.8%)。
步驟3：中間體咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-甲醛的合成
Figure 02_image977
將咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-甲醇(450 mg, 3 mmol, 1 eq)溶於DCM(30 mL)，加入MnO2 (3.9 g, 45 mmol, 15 eq)，N2 保護下，40℃反應7 h，反應完畢，反應液經矽藻土過濾，DCM洗滌，濾液濃縮得產物(420 mg, 產率: 95.9%)。
步驟4：中間體(R )-(1-(2-(咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image979
將中間體咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-甲醛(420 mg, 2.88 mmol, 1.2 eq)和(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(980 mg, 2.4 mmol, 1 eq)溶於EtOH(20 mL)，緩慢滴加Na2 S2 O4 (2.09 g)的水溶液(10 mL)。加畢，升溫至90 ℃反應18 h，反應完畢。將反應液倒入水(30 mL)中，乙酸乙酯萃取，有機相用水、飽和食鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=30:1)得產物(840 mg, 產率: 69.4%)。
步驟5：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(咪唑駢[1,2-a]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image981
化合物8
將中間體(R )-(1-(2-(咪唑駢[1,2-a ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(840 mg)溶於DCM(10 mL)，緩慢滴加3mol/L氯化氫乙醇溶液(20 mL)，反應30 min，TLC確定反應完畢。反應液濃縮，加入DCM (50 mL)，飽和NaHCO3 水溶液調節pH至中性，分液，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得粗品(530 mg)，經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇:氨水=10:1:0.1)得產品(370 mg, 產率: 54.8%)。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.63-8.65 (m,2H), 7.69-7.71 (m,1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.54 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.56-3.77 (m, 1H),3.10-3.50 (m, 3H), 2.92(m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.43-1.45 (m, 1H), 1.28-1.29 (m, 1H), 1.20-1.23 (m, 1H).
分子式: C22 H24 N6 O2 分子量:404.47     LC-MS(m/z)=405.47 [M+H]+ .
實施例6：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮合成 （化合物9）
Figure 02_image983
步驟:
Figure 02_image985
步驟1：中間體2-(6-氧代嗒𠯤-1(6H )-基)丁酸乙酯的合成
Figure 02_image987
將嗒𠯤-3(2H )-酮(15.0 g, 0.156 mol, 1.0 eq)溶於乙腈(240 mL)，加入2-溴丁酸乙酯(45.7 g, 0.234 mol, 1.5 eq)和碳酸鉀(43.1 g, 0.312 mol, 2.0 eq)，90℃反應2 h，TLC監測反應完全，反應液冷卻至室溫，加入水(300 mL)和乙酸乙酯(300 mL)，分液，有機相用水(2×100 mL)和飽和食鹽水(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產品(21.9 g, 收率: 67%)，直接用於下一步反應。
步驟2：中間體2-(6-氧代嗒𠯤-1(6H )-基)丁酸合成
Figure 02_image989
將中間體2-(6-氧代嗒𠯤-1(6H )-基)丁酸乙酯(21.9 g, 0.104 mol, 1.0 eq)溶於氫氧化鈉水溶液(250 mL, 6 mol/L)，90℃反應5h，TLC監測反應完全，將反應液濃縮，加入DCM:MeOH=1:1混合溶液(500 mL)，攪拌反應2h，濾去固體，濾液用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得產品(18 g, 收率: 95%)，直接用於下一步反應。
步驟3：化合物7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-5,6-二羧酸二乙酯的合成
Figure 02_image991
將中間體2-(6-氧代嗒𠯤-1(6H )-基)丁酸(18.0 g, 98.8 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸酐(500 mL)中，加入2-丁炔丁二酸二乙酯(20.2 g, 118.6 mmol, 1.2 eq)，90℃反應4 h，TLC監測反應完全，將溶液濃縮，加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(EA:PE=0~1:5)得產品(7 g, 收率: 24%)。
步驟4：中間體7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-羧酸的合成
Figure 02_image993
將中間體7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-5,6-二羧酸二乙酯(7.0 g, 24.1 mmol, 1.0 eq)溶於氫氧化鈉水溶液(50 mL, 6 mol/L)中，90℃反應3 h，TLC監測反應完全，用6 mol/L鹽酸調節溶液pH=1，100℃迴流反應12 h，LC-MS監測反應完全，將反應液冷卻至室溫，滴加6 mol/L鹽酸直至溶液中有固體析出，抽濾，濾餅用少量水洗滌，烘乾得到產品(4.2 g, 收率: 92%)。
步驟5：中間體(7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-基)甲醇的合成
Figure 02_image995
將中間體7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-羧酸(550 mg, 2.89 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(10 mL)中，0℃和氮氣保護條件下加入四氫鋁鋰(164.6 mg, 4.34 mmol, 1.5 eq)，室溫反應3 h，TLC監測反應完全，冰浴下加入飽和硫酸鈉水溶液，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮得到產品(500 mg, 收率: 98%)。
步驟6：中間體7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-甲醛的合成
Figure 02_image997
將中間體(7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-基)甲醇(500 mg, 2.84 mmol, 1.0 eq)溶於DCM (10 mL)中，加入二氧化錳(2.5 g, 28.4 mmol, 10.0 eq)，40℃迴流反應12 h，TLC監測反應完全，經矽藻土濾去二氧化錳，濾液濃縮，得到產品(313 mg, 收率: 63%)。
步驟7：中間體(R )-(1-(2-(7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image999
將中間體(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(440.3 mg, 1.08 mmol, 0.6 eq)溶於乙醇(20 mL)和水(10 mL)中，加入7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-甲醛(313.0 mg, 1.80 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(1.6 g, 9.0 mmol, 5.0 eq)，90℃迴流反應4 h，LC-MS監測反應完全，將反應液冷卻至室溫，濃縮，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經製備薄層層析純化(PE:EA=2:1)得到產品(383 mg, 收率: 67%)。
步驟8：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(7-乙基吡咯駢[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image1001
化合物9
將中間體(R )-(1-(2-(7-乙基吡咯駢[1,2-b ]嗒𠯤-6-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(383.0 mg, 0.719 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(2.5 mL)，室溫攪拌反應2 h，TLC監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節溶液pH=8~9，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(DCM:MeOH=10:1)得到產品(270 mg, 收率: 87%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.31-8.33 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.22-3.24 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.84-2.86 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.22 (m, 3H).
分子式: C24 H28 N6 O2 分子量:432.53   LC-MS(m/z )=433.42 [M+H]+ .
實施例7：化合物 (R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-乙基-1,7-二氫-6H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-6-酮鹽酸鹽的合成（化合物10的鹽酸鹽）
Figure 02_image1003
步驟:
Figure 02_image1005
步驟1：中間體(R )-2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶7-氧化物的合成
Figure 02_image1007
將(R )-(1-(2-(1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(3.80 g, 7.13 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(80 mL)中。將間氯過氧苯甲酸(5.28 g, 21.4 mmol, 3.0 eq)分批加入到上述溶液中，加畢，室溫攪拌反應5h，將反應液中析出的固體過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(甲醇:二氯甲烷=1/20, 1/10, v/v)得產品(0.9 g, 1.64 mmol, 產率: 23%)。
步驟2：中間體(R )-2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-6-基乙酸酯的合成
Figure 02_image1009
將中間體(R )-2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶7-氧化物(0.9 g, 1.64 mmol, 1.0 eq)加入到乙酸酐(1.67 g, 16.40 mmol, 10.0 eq)中，加熱至130℃，攪拌反應3h，反應液濃縮得產品，按理論收率計算，直接用於下一步反應中。
步驟3：中間體(R )-(1-(2-(1-乙基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1011
將上步所得中間體(R )-2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-乙基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-6-基乙酸酯(粗品)和三乙胺(831mg, 8.21 mmol, 5.0 eq)加入到甲醇(10 mL)中，加熱迴流至反應完全，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(甲醇:二氯甲烷=1/20, 1/10, v/v)得產品(0.7 g, 2步產率: 77.7%)。
步驟4：化合物(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-乙基-1,7-二氫-6H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-6-酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1013
化合物10的鹽酸鹽
將中間體(R )-(1-(2-(1-乙基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.365 mmol, 1.0 eq)加入到3mol/L氯化氫甲醇溶液中(5.0 mL)，室溫攪拌反應至完全，濃縮，加水(15.0 mL)，凍乾得產品(48 mg, 產率: 22.5%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.38 (brs, 3H), 7.97 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.47-4.51 (m, 2H), 4.10-4.45 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.54-1.78 (m, 3H), 1.17 (m, 3H).
分子式: C24 H28 N6 O3 分子量:448.53    LC-MS(m/z )=449.42 [M+H]+ .
實施例8：化合物(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2 -基)-1-乙基-7-甲基-1,7-二氫-6H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-6-酮鹽酸鹽和(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成 （化合物11的鹽酸鹽，化合物12的鹽酸鹽）
Figure 02_image1015
Figure 02_image1017
步驟:
Figure 02_image1019
步驟1：中間體(R )-(1-(2-(1-乙基-7-甲基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯和(R )-(1-(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1021
將(R )-(1-(2-(1-乙基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg, 0.911 mmol, 1.0 eq)和碳酸鉀(630 mg, 4.56 mmol, 5.0 eq)加入到甲醇(15 mL)中，再加入碘甲烷(647 mg, 4.56 mmol, 5.0 eq)，封管加熱至70℃反應15 h，TLC顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮得粗品，加入二氯甲烷(20 mL)，用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(甲醇:二氯甲烷=1/10, v/v)得產品(R)-(1-(2-(1-乙基-7-甲基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，產率9.8%)和(R )-(1-(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg, 產率: 15.6%)。
步驟2：(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2 -基)-1-乙基-7-甲基-1,7-二氫-6H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-6-酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1023
化合物12的鹽酸鹽
將(R )-(1-(2-(1-乙基-7-甲基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg, 0.089 mmol, 1.0 eq)加入到3mol/L氯化氫甲醇溶液中(3.0 mL)，室溫攪拌反應至完全。濃縮，加水(15.0 mL)，凍乾得產品鹽酸鹽(15 mg, 產率28.2%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.44 (brs, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.55-4.08 (m, 11H), 3.00-3.25 (m, 3H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.44-1.76 (m, 3H), 1.10 (m, 3H).
分子式: C25 H30 N6 O3 分子量:462.64    LC-MS(m/z )=463.43 [M+H]+ .
步驟3：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1025
化合物11的鹽酸鹽
將(R )-(1-(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H -吡咯駢[2,3-b ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg, 0.142 mmol, 1.0 eq)加入到3mol/L氯化氫甲醇溶液中(3.0 mL)，室溫攪拌反應至完成。濃縮，加水(15.0 mL)，凍乾得產品鹽酸鹽(30 mg, 產率: 35.2%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.32 (brs, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 3H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.54-1.78 (m, 3H), 1.25 (m, 3H).
分子式: C25 H30 N6 O3 分子量:462.64    LC-MS(m/z )=463.41 [M+H]+ .
實施例9：化合物((2S ,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮合成 （化合物13）
Figure 02_image1027
步驟:
Figure 02_image1029
步驟1：中間體6-(環丙基甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸的合成
Figure 02_image1031
將中間體6-(環丙基甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(2.5 g, 10.7 mmol, 1.0 eq)溶於THF (2.5 mL)和甲醇(2.5 mL)，加入氫氧化鈉(1.5 g, 37.5 mmol, 3.5 eq)和水(2.5 mL)，室溫反應12 h，TLC監測反應完全，用1mol/L 稀鹽酸調節溶液pH=4~5，析出白色固體，抽濾，濾餅用少量水洗滌，烘乾得產品(2.0 g, 收率: 91%)。
步驟2：中間體((3R ,6S)-1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1033
將中間體(3R ,6S )-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(500.0 mg, 1.18 mol, 1.0 eq)溶於乙醇(6 mL)，加入連二亞硫酸鈉(1.07 g, 6.13 mol, 5.2 eq)和水(3 mL)，90℃迴流反應1 h，TLC監測反應完全，將反應液濃縮，加入水(30 mL)，乙酸乙酯萃取(3×30 mL)，飽和食鹽水洗滌(3×30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得產品(425 mg, 收率: 91.7%)。
步驟3：中間體((3R ,6S )-1-(3-胺基-4-(環丙基甲基)-N-甲基-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醯胺基)-5-甲氧基苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1035
將中間體6-(環丙基甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸(134 mg, 0.654 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(2 mL)中，加入三乙胺(87 mg, 0.860 mmol, 1.3 eq)，緩慢滴加氯化亞碸(73 mg, 0.610 mmol, 0.94 eq)的DCM(2 mL)溶液，室溫反應2 h，TLC監測反應完全，加入三乙胺(116 mg, 1.15 mmol, 1.75 eq)，冰浴下加入((3R ,6S )-1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(240 mg, 0.610 mmol, 1.05 eq)的DCM(2 mL)溶液，室溫攪拌反應18 h，LC-MS監測反應完全，冰浴下加入水(2 mL)淬滅，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌(2×10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=0~1:100)純化得到產品(280 mg, 收率: 74%)。
步驟4：中間體((3R ,6S)-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1037
將鈉(41 mg, 1.8 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(4 mL)中，加入中間體((3R,6S )-1-(3-胺基-4-(環丙基甲基)-N-甲基-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醯胺基)-5-甲氧基苯甲醯基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq)，迴流反應2 h，LC-MS監測反應完全，加入水(30 mL)淬滅反應，濃縮，乙酸乙酯萃取(3×10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=0~1:50)得到產品(220 mg, 收率:87%)。
步驟5：化合物((2S ,5R )-5-胺基-2-甲基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image1039
化合物13
將中間體((3R ,6S )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg, 0.285 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(320 mg, 1.440 mmol, 5.0 eq)和2,6-二甲基吡啶(305 mg, 2.85 mmol, 10.0 eq)，室溫攪拌反應18 h，TLC監測反應完全，加入水(10 mL)和DCM(10 mL)，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌(2×10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(DCM:MeOH=10:1)得到產品(120 mg, 收率: 91%)。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.87 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.23-4.24 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75-1.77 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H), 1.20-1.24 (m, 5H), 0.45 (m, 2H), 0.43 (m, 2H).
分子式: C26 H31 N5 O3 分子量:461.57   LC-MS(m/z )=462.46 [M+H]+ .
實施例10： ((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成(化合物42的鹽酸鹽)
Figure 02_image1041
步驟1： ((3R ,5R )-1-(2-(6-(6-環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1043
將2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸(150 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(3 mL)中，加DIPEA(202 mg, 1.56 mmol, 4.0 eq)，氮氣保護下，加入HATU(224.2 mg, 0.59 mmol, 1.5 eq)，室溫攪拌0.5h，加((3R,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(111.3 mg, 0.51 mmol, 1.3 eq)，室溫攪拌反應1 h，LC-MS檢測無原料剩餘，加水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)，攪拌5min，分液，水相用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用水(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:80)純化得淡黃色產品(222 mg, 收率: 97.1%)。
步驟2：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1045
將((3R ,5R )-1-(2-(6-(6-環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(222 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)和苯酚(55.9 mg, 1.14 mmol, 3.0 eq)溶於乙酸乙酯(3 mL)中，加4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(5 mL)，30℃攪拌反應1 h，LC-MS檢測無原料剩餘，減壓濃縮，粗品加入乙酸乙酯(10 mL)，打漿5min，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，溶於水(10 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)反萃，分液，水相凍乾得到產品(137 mg, 收率: 69.9%)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.40 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.21 (d, 1H), 7.14-7.13 (d, 1H), 7.02-7.00 (d, 2H), 5.06-4.95 (m, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.27-0.26 (m, 2H).
分子式: C25 H29 ClFN5 O2 S   分子量:518.05(含一分子鹽酸)   LC-MS (Pos,m/z )=482.29 [M+H]+ .
實施例11：((1R ,4R ,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成(化合物43的鹽酸鹽)
Figure 02_image1047
步驟1：((1R ,4R ,7R)-2-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1049
將2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸(150 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(3 mL)中，加DIPEA(202 mg, 1.56 mmol, 4.0 eq)，氮氣保護下，加入HATU(224.2 mg, 0.59 mmol, 1.5 eq)，室溫攪拌0.5 h，加((1R,4R ,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)胺基甲酸三級丁酯(107.6 mg, 0.51 mmol, 1.3 eq)，室溫攪拌反應1 h，LC-MS檢測無原料剩餘，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相合併，用水(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:80)純化得淡黃色產品(199 mg, 收率: 88.6%)。
步驟2：((1R ,4R ,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1051
將((1R ,4R ,7R)-2-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)胺基甲酸三級丁酯(199 mg, 0.385mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(3 mL)中，加4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(3 mL)，30℃攪拌反應1h，LC-MS檢測無原料剩餘，減壓濃縮，加乙酸乙酯(10 mL)，打漿5min，過濾，濾餅溶於水(10 mL)，凍乾得到淡黃色產品(150 mg, 收率: 83.7%)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.56-8.45 (d, 3H), 7.52-7.43 (d, 1H), 7.23-7.22 (d, 1H), 7.15-7.05 (d, 3H), 4.23-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.04-4.02 (d, 3H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.92-2.60 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 3H), 1.64-1.63 (m, 1H), 1.22-1.18 (m, 1H), 0.51-0.49 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
分子式: C26 H30 ClN5 O2 S     分子量:512.07(含一分子鹽酸)    LC-MS (Pos,m/z )=476.26 [M+H]+ .
實施例12：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽合成（化合物53的鹽酸鹽）
Figure 02_image1053
步驟:
Figure 02_image1055
步驟1：中間體2-(三氟甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1057
取6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(1 g, 5.58 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(15 mL)中，降溫至0℃，加入2,8-二氟-5-(三氟甲基)-5H -二苯駢[b ,d ]噻吩-5-鎓三氟甲磺酸鹽(2.9 g, 6.70 mmol, 1.2 eq)和4-甲基嗎啉(0.7 g, 7.26 mmol, 1.3 eq)，25℃反應5h後，TLC顯示原料反應完全。反應液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，水(100 mL)洗滌，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得產品(800 mg, 產率: 58%)。
步驟2：中間體6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1059
將2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(900 mg, 3.64 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(15 mL)中，加入溴甲基環丙烷(590 mg, 4.37 mmol, 1.2 eq)和碳酸銫(1.8 g, 5.46 mmol, 1.5 eq)，75℃攪拌2 h，TLC顯示反應完全。反應液抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=50:1)得產品(900 mg, 產率: 82%)。
步驟3：中間體6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸的合成
Figure 02_image1061
將6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(800 mg, 2.66 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(4 mL)和水(4 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(560 mg, 13.25 mmol, 5.0 eq)，30℃反應18h，TLC顯示反應完全。反應液用2 mol/L鹽酸調節pH值至酸性。加入乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得產品(700 mg, 產率: 96%)。
步驟4：中間體 (R )-(1-(3-胺基-4-(6-(環丙基甲基)-N -甲基-2-(三氟甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醯胺基)-5-甲氧基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1063
將6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸(500 mg, 1.83 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(10 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(590 mg, 4.57 mmol, 2.5 eq)、2-(7-氮雜苯駢三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(905 mg, 2.38 mmol, 1.3 eq)和(R)-(1-(3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(831 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq)，35℃反應3h，TLC顯示反應完全，加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(100 mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:3)得產品(800 mg, 產率: 69%)。
步驟5：中間體 (R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1065
將(R )-(1-(3-胺基-4-(6-(環丙基甲基)-N -甲基-2-(三氟甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醯胺基)-5-甲氧基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(800 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(10 mL)中，加入三級丁醇鈉(364 mg, 3.79 mmol, 3.0 eq)，80℃反應8h。反應液濃縮，粗品經製備薄層層析純化(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:3)得粗產品(350 mg)。將粗產物(350 mg)溶於乙醇(5 mL)中，加入三級丁醇鈉(106 mg, 1.10 mmol)，80℃反應16h，HPLC檢測反應完全，反應液濃縮，粗品經製備薄層層析(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:3)純化得產品(80 mg, 產率: 10%)。
步驟6：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽合成
Figure 02_image1067
將(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)溶於4 mol/L的氯化氫乙酸乙酯溶液(2 mL)中，25℃攪拌3h。反應液濃縮得產品(53 mg, 產率: 74%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ(ppm): 8.28 (s, 3H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.24-4.26 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 4.2 (brs, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.47 (m, 2H ), 0.26 (m, 2H).
分子式: C26 H28 F3 N5 O3 分子量: 515.54    LC-MS(m/z)=516.19 [M+H]+ .
實施例13：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮三氟乙酸鹽的合成（化合物62的三氟乙酸鹽）
Figure 02_image1069
步驟1：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基- 1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮三氟乙酸鹽的合成
Figure 02_image1071
將(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)溶於DCE(3.0 mL)中，加入三氟乙酸(3.0 mL)，迴流反應12 h，反應液濃縮，加入三級丁基甲醚(5.0 mL)，有固體析出，過濾，將固體溶於水中，凍乾得產品(120 mg, 產率: 89.5%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.10 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-4.12 (m, 11H), 3.19-3.25 (m, 3H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.14-1.16 (m, 1H), 0.32-0.34 (m, 2H), 0.15-0.16 (m, 2H).
分子式: C24 H29 N7 O2 分子量:447.54    LC-MS(m:z )=448.36 [M+H]+ .
實施例14：化合物 (R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽合成 （化合物63的鹽酸鹽）
Figure 02_image1073
步驟:
Figure 02_image1075
步驟1：中間體1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1077
將1H -吡唑-4-羧酸乙酯(16.8 g, 119.88 mmol, 1.0 eq )、碳酸鉀(24.85 g, 179.82 mmol, 1.5 eq)和對甲氧基苄基氯(20.65 g, 131.87 mmol, 1.1 eq)依次加入到DMF(160 mL)中，加熱至60℃反應1.5 h，TLC顯示反應完全，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:20~1:10)得產品(25.0 g, 產率: 80.1%)。
步驟2：中間體(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成
Figure 02_image1079
將1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15 g, 57.63 mmol, 1.0 eq)溶於THF (300 mL)中，冰水浴冷卻至0℃，將氫化鋁鋰(3.06 g, 80.68 mmol, 1.4 eq)加入到上述溶液中，攪拌反應0.5 h後，升至室溫反應2 h，TLC顯示反應完全。依次加入水(3.1 mL)、15%氫氧化鈉溶液(3.1 mL)和水(9.3 mL)，有大量白色絮狀固體析出，過濾，濾液加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮得產品(11.5 g, 產率: 91.4%)，直接用於下一步反應。
步驟3：中間體1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成
Figure 02_image1081
將(6-(環丁基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇)(11.5 g, 52.69 mmol, 1.0 eq)加入到二氯甲烷(220 mL)中，再加入二氧化錳(54.97 g, 632.29 mmol, 12 eq)，室溫攪拌反應15 h，TLC顯示反應完全，過濾，濾液濃縮得淡黃色產物(11.0 g，產率: 96.5%)，直接用於下一步反應。
步驟4：中間體2-疊氮基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure 02_image1083
將鈉(4.25 g, 184.98 mmol, 4.0 eq )溶於無水乙醇(125 mL)中，冷卻至-5℃，將中間體1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲醛(10.0 g, 46.24 mmol, 1.0 eq)和疊氮乙酸乙酯(23.88 g, 184.98 mmol, 4.0 eq)混溶於無水乙醇(15 mL)中，緩慢滴加入上述製備的乙醇鈉溶液中(約1.0 h)，加畢，低於5℃反應1 h。將氯化銨(9.9 g)溶於水(20 mL)中，在0℃下滴加到上述反應液中，滴完將反應液倒入到冰水中(200 mL)，攪拌10分鐘，加入三級丁基甲醚(200 mL×2)萃取，有機相合併，用水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥得黃色產品(12.0 g )，未經純化直接用於下一步反應。
步驟5：中間體1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1085
將2-疊氮基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(12.0 g, 36.66 mmol, 1.0 eq)溶於甲苯(500 mL)中，加熱迴流1.5 h，TLC顯示反應完全，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:20~1:10)得淡黃色產品(1.6 g, 產率: 14.6%)。
步驟6：中間體6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1087
將中間體1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(1.6 g, 5.35 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫(3.48 g, 10.69 mmol, 2.0 eq)和溴甲基環丙烷(866 mg, 6.41 mmol, 1.2 eq)加入到乙腈(32 mL)中，加熱至90℃反應1.5 h，TLC顯示反應完全，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:100~1:10)得產品(1.5 g, 產率: 79.4%)。
步驟7：中間體(6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1089
將6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(1.5 g, 4.24 mmol, 1.0 eq)溶於THF (30 mL)中，冰水浴冷卻至0℃，將氫化鋁鋰(226 mg, 5.94 mmol, 1.4 eq)加入到上述溶液中，攪拌反應0.5 h後，升至室溫反應2 h，TLC顯示反應完全。依次將水(0.23 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.23 mL)和水(0.69 mL)加入到上述反應液中，有大量白色絮狀固體析出，過濾，濾液加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產品，按理論收率計算，直接用於下步反應。
步驟8：中間體6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-甲醛的合成
Figure 02_image1091
將(6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇(4.24 mmol, 1.0 eq)加入到二氯甲烷(30 mL)中，再加入二氧化錳(4.43 g, 50.93 mmol, 12 eq)，室溫攪拌反應過夜15 h，TLC顯示反應完全，過濾，濾液濃縮得黃色固體產物6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-甲醛(1.1 g, 產率: 83.8%)。
步驟9：中間體 (R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1093
將6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-甲醛(1.1 g, 3.56 mmol, 1.0 eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.16 g, 2.84 mmol, 0.8 eq)和連二亞硫酸鈉(1.86 g, 10.67 mmol, 3.0 eq)依次加入到乙醇(15 mL)和水(7.5 mL)的混合溶劑中，加熱至90℃反應8 h，TLC顯示反應完全，將反應液倒入水中(30 mL)，乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，依次用水(20 mL)和飽和食鹽水洗(20 mL)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(甲醇:二氯甲烷=1:100~1:30)得產品(750 mg, 產率: 39.5%)。
步驟10：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1095
將(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)加入到3mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(8 mL)中，室溫攪拌反應2 h，TLC顯示反應完全，過濾，濾餅乾燥得產品(155 mg, 產率: 91.2%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.59 (s, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.99-4.15 (m, 10H), 3.71 (s, 3H), 3.12-3.26 (m, 3H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.56-1.77 (m, 3H), 0.49-0.51 (m, 1H), 0.11-0.14 (m, 2H), -0.30 - -0.40(m, 2H).
分子式: C32 H37 N7 O3 分子量: 567.69    LC-MS(m:z )=568.38 [M+H]+ .
實施例15：化合物 (2R )-5-胺基-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成（化合物64）
Figure 02_image1097
步驟:
Figure 02_image1099
步驟1：中間體1-苄基2-甲基(R )-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
Figure 02_image1101
氮氣保護下，將中間體(R )-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(20.0 g, 139.7 mmol, 1.0 eq)溶於THF(200 mL)，降溫至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(140 ml, 139.7 mmol, 1.0 eq)，溫度不超過-60℃，加完-78℃反應30 min，緩慢滴加氯甲酸苄酯(26.0 g, 153.7 mmol, 1.1 eq)，滴加溫度不超過-60℃，加完-78 ℃反應1 h，緩慢滴加水到反應液中淬滅反應，乙酸乙酯萃取(3×200 mL)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=10:1~2:1)純化得到產品(31 g, 收率: 80%)。
步驟2：中間體(R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-6-(二甲基(氧代)-𝜆6 -亞磺叉基)-5-氧代己酸甲酯的合成
Figure 02_image1103
將三級丁醇鉀(13.8 g, 0.123 mol, 1.1 eq)和三甲基碘化亞碸(28.6 g, 0.130 mol, 1.16 eq)溶於THF(200 mL)，緩慢滴加DMSO(200 mL)，加完反應1 h，降溫至-8 ℃，滴加中間體1-苄基2-甲基(R )-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(31.0 g, 0.112 mol, 1.0 eq)的THF (200 mL)溶液，加完反應3 h，TLC監測反應完全，滴加飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取(3×200 mL)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=100:1~30:1)純化得到產品(28 g, 收率: 68%)。
步驟3：中間體1-苄基-2-甲基(R )-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure 02_image1105
將中間體(R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-6-(二甲基(氧代)-𝜆6 -亞磺叉基)-5-氧代己酸甲酯(26.2 g, 70.9 mmol, 1.0 eq)溶於1,2-二氯乙烷(500 mL)中，加入1,5-環辛二烯氯化銥二聚體(476.4 g, 0.709 mmol, 0.01 eq)，70℃反應1 h，TLC監測反應完全，反應液冷卻至室溫，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=10:1~2:1)純化得到產品(12.5 g, 收率: 61%)。
步驟4：中間體1-苄基-2-甲基(2R )-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure 02_image1107
將中間體1-苄基-2-甲基(R )-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(7.0 g, 24.03 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(40 mL)中，降溫至0 ℃，分批次加入硼氫化鈉(1.5 g, 36.05 mmol, 1.5 eq)，0 ℃反應20 min，TLC監測反應完全，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，將反應液濃縮，乙酸乙酯萃取(3×20 mL)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=10:1~2:1)純化得產品(4.3 g, 收率: 59%)。
步驟5：中間體1-苄基-2-甲基(2R )-5-疊氮基哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure 02_image1109
將中間體1-苄基-2-甲基(2R )-5-羥基哌啶-1,2-二羧酸酯(3.78 g, 12.89 mmol, 1.0 eq)和三苯基膦(4.23 g, 16.11 mmol, 1.25 eq)溶於THF(20 mL)中，降溫至0 ℃，氮氣保護下，滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.92 g, 16.76 mmol, 1.3 eq)，加完反應5 min，滴加疊氮磷酸二苯酯(4.43 g, 16.11 mmol, 1.25 eq)，緩慢升至室溫，室溫攪拌反應12 h，TLC監測反應完全，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=10:1~4:1)得產品(3.28 g, 收率: 80%)。
步驟6：中間體1-苄基-2-甲基(2R )-5-(((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
Figure 02_image1111
將中間體1-苄基-2-甲基(2R )-5-疊氮基哌啶-1,2-二羧酸酯(2.5 g, 7.85 mmol, 1.0 eq)和三苯基膦(2.7 g, 10.21 mmol, 1.3 eq)溶於THF(30 mL)和水(5 mL)中，60℃反應4 h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、MeOH(10 mL)和二碳酸二三級丁酯(2.2 g, 10.21 mmol, 1.3 eq)，反應8 h，TLC監測反應完全，將反應液濃縮，乙酸乙酯萃取(3×30 mL)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=10:1~4:1)純化得產品(2.4 g, 收率: 80%)。
步驟7：中間體(2R )-5-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1113
將中間體1-苄基-2-甲基(2R )-5-(((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1,2-二羧酸酯(700.0 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq)和Pd/C(200 mg)溶於MeOH(10 mL)中，氫氣條件下反應8 h，TLC監測反應完全，過濾，濾液濃縮得產品(450 mg，收率:98%)。
步驟8：中間體(2R )-5-((三級丁氧羰基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1115
將中間體3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(450.0 mg, 1.74 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(10 mL)中，加入HATU(720.9 mg, 1.90 mmol, 1.2 eq)和DIPEA(612.2 mg, 4.74 mmol, 3.0 eq)，攪拌反應10 min，加入中間體(2R )-5-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-2-羧酸甲酯(450.0 mg, 1.74 mmol, 1.1 eq)，反應8 h，LCMS監測反應完全，加入水(20 mL)，乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌(4×30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(DCM:MeOH=100:1~30:1)純化得產品(680 mg, 收率: 92%)。
步驟9：中間體 (2R )-5-((三級丁氧羰基)胺基)-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1117
將中間體(2R )-5-((三級丁氧羰基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-2-甲酸甲酯(630.0 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq)和6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(332.7 mg, 1.62 mmol, 1.2 eq)溶於乙醇(10 mL)和水(4 mL)中，加入連二亞硫酸鈉(1.2 g, 6.75 mmol, 5.0 eq)，90℃迴流反應4 h，LC-MS監測反應完全，將反應液冷卻至室溫，濃縮，加入乙酸乙酯(30 mL)和水(30 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=20:1)純化得產品(380 mg, 收率: 45%)。
步驟10：化合物(2R )-5-胺基-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1119
將中間體 (2R )-5-((三級丁氧羰基)胺基)-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯(380.0 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)和苯酚(172.6 mg, 1.83 mmol, 3.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三氟乙酸(5 mL)，室溫攪拌反應2 h，TLC監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節溶液pH=8~9，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=10:1)純化得到產品(200 mg, 收率: 63%)。
1 HNMR(300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.44 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.14 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.64-3.83 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.09-1.12 (m, 1H) , 0.46-0.49 (m, 2H), 0.12 (m, 2H).
分子式: C27 H31 N5 O4 S     分子量:521.64  LC-MS(m/z )=522.15[M+H]+ .
實施例16：(2R )-5-胺基-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸鹽酸鹽（化合物65的鹽酸鹽）
Figure 02_image1121
步驟1：(2R )-5-胺基-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1123
將(2R )-5-胺基-1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸甲酯(200.0 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq)和一水合氫氧化鋰(52.8 mg, 1.26 mmol, 3.0 eq)溶於THF(6 mL)和水(6 mL)中，室溫攪拌反應12 h，TLC監測反應完全，用鹽酸(1mol/L)調節溶液pH=2，粗品經逆相柱層析(乙腈/0.1%的鹽酸水溶液洗脫)得到產品(90 mg, 收率: 39%)。
1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ(ppm): 8.58 (brs, 3H), 6.89-7.53 (m, 5H), 4.19-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.90-1.99 (s, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.17-1.23 (m, 1H), 0.52 (m, 2H) , 0.50 (m, 2H).
分子式: C26 H29 N5 O4 S   分子量:507.61       LC-MS(m/z )=508.45[M+H]+ .
實施例17：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成 （化合物68）
Figure 02_image1125
步驟:
Figure 02_image1127
步驟1：中間體6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1129
將中間體6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(500.0 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq)和氫氧化鈉(921.6 mg, 23.04 mmol, 9.0 eq)溶於DCM (20 mL)和水(2.5 mL)，加入四丁基硫酸氫銨(86.9 mg, 0.256 mol, 0.1 eq)，氮氣保護條件下滴加環丙基甲磺醯氯(629.8 mg, 4.48 mol, 1.75 eq)的DCM(5 mL)溶液，滴完室溫反應1 h，TLC監測反應完全，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=100:1~10:1)純化得產品(650 mg, 收率: 85%)。
步驟2：中間體(6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1131
冰浴條件下將四氫鋁鋰(164.8 mg, 4.34 mol, 2.0 eq)懸浮於THF(10 mL)，滴加6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(650.0 mg, 2.17 mol, 1.0 eq)的THF(10 mL)溶液，滴加完冰浴條件下反應30 min，TLC監測反應完全，滴加飽和硫酸鈉水溶液淬滅反應，過濾，濾餅用DCM洗滌(3×10 mL)，濾液合併，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮得產品(502 mg, 收率: 90%)，直接用於下一步反應。
步驟3：中間體6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成
Figure 02_image1133
將中間體(6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(502.0 mg, 1.95 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(20 mL)中，加入二氧化錳(1.7 g, 19.5 mmol, 10.0 eq)，室溫反應12 h，TLC監測反應完全，過濾，濾餅用DCM洗滌(3×20 mL)，有機相合併，濃縮得產品(448 mg, 收率:90%)。
步驟4：中間體 (R )-(1-(2-(6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1135
將中間體(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(651.6 mg, 1.60 mmol, 1.0 eq)和6-(環丙基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(448.0 mg, 1.75 mmol, 1.1 eq)溶於乙醇(30 mL)和水(10 mL)中，加入連二亞硫酸鈉(1.5 g, 8.75 mmol, 5.0 eq)，90℃迴流反應3 h，LC-MS監測反應完全，將反應液冷卻至室溫，濃縮，加入乙酸乙酯(30 mL)和水(30 mL)，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(DCM:MeOH=20:1)得產品(687.4 mg, 收率: 70%)。
步驟5：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image1137
將中間體 (R )-(1-(2-(6-(環丙基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(687.4 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(6 mL)中，加入三氟乙酸(3 mL)，室溫攪拌反應1 h，TLC監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=8~9，分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析(DCM:MeOH=10:1)純化得到產品(300 mg, 收率: 52%)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.38-7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.09-4.44 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.15-1.23 (m, 4H).
分子式: C24 H27 N5 O4 S2 分子量:513.63    LC-MS(m/z )=513.94[M+H+ ].
實施例18：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙烷羰基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽合成（化合物69的鹽酸鹽）
Figure 02_image1139
步驟:
Figure 02_image1141
步驟1：中間體(6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1143
取四氫鋁鋰(250 mg, 6.58 mmol, 2.5 eq)懸浮於THF (10 mL)中，降溫至0℃，加入6H -噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(500 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq)，25℃反應2h後，TLC顯示原料反應完全。0℃下，依次向反應液中加入水(0.2 mL)、15% 氫氧化鈉水溶液(0.2 mL)和水(0.2 mL)，加入無水硫酸鈉乾燥，墊矽藻土抽濾，濾液濃縮得產品(430 mg粗品)，直接用於下一步反應。
步驟2：中間體6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成
Figure 02_image1145
將(6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(580 mg, 3.80 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中，加入二氧化錳(6.6 g, 75.82 mmol, 20.0 eq)，40℃攪拌15 h，TLC顯示有原料剩餘，升溫至45℃反應2h，TLC顯示反應完全。墊矽藻土抽濾，濾液濃縮得產品(300 mg, 兩步產率:79%)。
步驟3：中間體(R )-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1147
將6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(420 mg, 2.78 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(15 mL)和水(5 mL)中，加入(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(907 mg, 2.23 mmol, 0.8 eq)和連二亞硫酸鈉(2.42 g, 13.9 mmol, 5.0 eq)，90℃反應2h，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=50:1)得產物(800 mg, 產率: 70%)。
步驟4：中間體 (R )-(1-(2-(6-(環丙基羰基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1149
將(R )-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg, 0.79 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(6 mL)和水(1.5 mL)中，加入環丙烷碳醯氯(124 mg, 1.18 mmol, 1.5 eq)、氫氧化鈉(280 mg，7.07 mmol, 9.0 eq)和四丁基硫酸氫銨(27 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq)，室溫反應2h，TLC顯示有原料剩餘。減壓濃縮，用乙酸乙酯(30 mL)萃取，有機相濃縮，粗品經製備薄層層析(乙酸乙酯)純化得產品(200 mg, 產率: 43%)。
步驟5：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙烷羰基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1151
將中間體(R )-(1-(2-(6-(環丙基羰基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq)溶於3mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(3 mL)中，室溫攪拌1h，TLC顯示反應完全，有大量固體產生。反應液濃縮，用乙酸乙酯(2 mL)打漿，過濾得產品(78 mg, 產率: 43%)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.37 (br, 3H), 7.45 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.01-4.03 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 5H), 1.10-1.16 (m, 2H), 0.96-0.97 (m, 2H)
分子式: C25 H27 N5 O3 S      分子量: 477    LC-MS(m/z )=478.02 [M+H]+ .
實施例 19：(R )-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物70的鹽酸鹽）
Figure 02_image1153
步驟:
Figure 02_image1155
步驟1：2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸的合成
Figure 02_image1157
將6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(2.3 g, 11.20 mmol, 1.0 eq)、3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(2.28 g, 10.08 mmol, 0.9 eq)和連二亞硫酸鈉(7.8 g, 44.08 mmol, 4.0 eq)依次加入到乙醇(50 mL)和水(25 mL)的混合溶劑中，加熱至99℃反應18 h，TLC檢測無原料，減壓濃縮，加水(50 mL)，攪拌10 min，過濾，濾餅用水(25 mL)淋洗，75℃烘乾得到淡黃色產品(1.6 g, 收率: 42.1%)。
步驟2：(R )-(1-(2-(6-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1159
將2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸(300 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(5 mL)中，加HATU(448.5 mg, 1.18 mmol, 1.5 eq)和DIPEA(406 mg, 3.14 mmol, 4.0 eq)，氮氣保護下，室溫攪拌反應0.5 h，加(R)-甲基(哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(219 mg, 1.02 mmol, 1.3 eq)，室溫攪拌反應1 h，TLC檢測無原料，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，分液，有機相合併，用水(50 mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100)純化得淡黃色產品(451 mg, 收率: 99.3%)。
步驟3：(R )-(2-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)(3-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1161
將(R )-(1-(2-(6-(6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(451 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq)和苯酚(114.4 mg, 2.34 mmol, 3.0 eq)溶於乙醇(5 mL)中，加入質量分數為20%的氯化氫乙醇溶液(5 mL)，室溫攪拌反應1h，LC-MS檢測無原料，減壓濃縮，加水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，加碳酸鉀固體調pH=8-9，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:50)純化得產物(300 mg)，加乙酸乙酯(5 mL)溶解，滴加質量分數為20%的氯化氫乙醇溶液至pH=4-5，析出固體，過濾，濾餅加水(5 mL)溶解，凍乾得到產品(240 mg, 收率: 59.8%)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 9.28 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.21 (d, 1H), 7.14-7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.23-4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.09-2.09 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.27-0.25 (m, 2H).
分子式: C26 H32 N5 O2 S     分子量:514.09(含一分子鹽酸)    LC-MS(Pos,m/z )=478.30 [M+H]+ .
實施例 20：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成（化合物46）
Figure 02_image1163
步驟:
Figure 02_image1165
步驟1：2-溴-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1167
將6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(5.0 g, 20.05 mmol, 1.0 eq)、NBS(3.88 g, 22.06 mmol, 1.1 eq)和四丁基氟化銨(7.86 g, 30.08 mmol, 1.5 eq)溶於四氫呋喃(50 mL)，室溫反應17 h，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=50:1)得產品(5.6 g, 收率: 67%)。
步驟2：6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1169
將2-溴-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(1.0 g, 3.05 mmol, 1.0 eq)、甲烷亞磺酸鈉(623g, 6.10 mmol, 2.0 eq)、碘化亞銅(289 mg, 1.52 mmol, 0.5 eq)、磷酸鉀(1.94 g, 9.15 mmol, 3.0 eq)和N ,N '-二甲基-1,2-環己二胺(216 mg, 1.52 mmol, 0.5 eq)溶於二甲亞碸(10 mL)，氮氣保護下120℃反應19h，LC-MS監測反應完全，將反應液倒入水(30 mL)中，乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相水(30 mL×3)洗，乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(420 mg, 收率: 42.1%)。
步驟3：(6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1171
將6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(400 mg, 1.22 mmol, 1.0 eq)溶於THF(4 mL)中，冰浴下加入四氫鋁鋰(65 mg, 1.71 mmol, 1.4 eq)，反應0.5 h，TLC監測反應完全，依次加入水(65 mg)、15%氫氧化鈉溶液(65 mg)和水(195 mg)，攪拌5 min，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(300 mg, 收率: 86.2%)
步驟4：6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成
Figure 02_image1173
將(6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(300 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq)溶於DCM (5 mL)中，加入二氧化錳(913 mg, 10.50 mmol, 10.0 eq)，45℃反應19 h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(200 mg, 收率: 67.3%)。
步驟5：(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1175
將6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(200 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(286 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(488 mg, 2.8mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(4 mL)和水(2 mL)中，90℃迴流反應3 h，TLC監測反應完全，反應液濃縮，向粗品中加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有機相乾燥，減壓濃縮得產品(400 mg, 收率: 89.1%)。
步驟6：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image1177
將(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq)和苯酚(175 mg, 1.86mmol, 3.0 eq)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(6 mL)，反應0.5h，TLC檢測反應完全，將反應液倒入飽和碳酸鈉水溶液中，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品先經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=20:1)，再經凍乾得產品(240 mg, 收率: 71.6%)。
1 HNMR(300 MHz, d6 -DMSO) δ(ppm): 7.90 (s, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.28-4.26 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.46-1.43 (d, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.54-0.52 (m, 2H), 0.30-0.29 (m, 2H).
分子式:C26 H31 N5 O4 S2 分子量:541.69   LC-MS(m/z )=542.13 [M+H]+ .
實施例 21：(R )-1-(2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H -苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸鹽的合成（化合物50的三氟乙酸鹽）
Figure 02_image1179
步驟:
Figure 02_image1181
步驟1：中間體1-(氰甲基)哌啶-4-羧酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1183
將2-溴乙腈(3 g, 25 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(60 mL)中，加入哌啶-4-羧酸三級丁酯(6.6 g, 30 mmol, 1.2 eq)和碳酸鉀(8.6 g, 62.5 mmol, 2.5 eq)，25℃攪拌4h，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得產品(6 g, 產率: 92%)。
步驟2：中間體1-(2-胺基乙基)哌啶-4-羧酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1185
將1-(氰甲基)哌啶-4-羧酸三級丁酯(5 g, 19.2 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(60 mL)中，加入胺甲醇溶液(5 mL, 7 mol/L, 35 mmol)和雷尼鎳，氫氣置換三次，25℃攪拌16h，TLC顯示有原料剩餘。經矽藻土抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=20:1~5:1)得粗產品(1.5 g)。
步驟3：中間體(R )-1-(2)-((4-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)乙基)哌啶-4-羧酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1187
將(R)-(1-(4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g, 2.4 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(15 mL)中，加入1-(2-胺基乙基)哌啶-4-羧酸三級丁酯(1.5 g, 6.58 mmol, 3 eq)，80℃攪拌16h，TLC檢測有原料剩餘。反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1~1:3)得產品(800 mg, 產率: 54%)。
步驟4：中間體(R )-1-(2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H -苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1189
將(R)-1-(2)-((4-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)乙基)哌啶-4-羧酸三級丁酯(1 g, 1.65 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(10 mL)和水(5 mL)中，加入6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(410 mg, 1.98 mmol, 1.2 eq)和連二亞硫酸鈉(1.4 g, 8.25 mmol, 5.0 eq)，90℃反應16h，LC-MS顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=2:1~1:3)得產品(570 mg, 產率: 46%)。
步驟5：(R )-1-(2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H -苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸鹽的合成
Figure 02_image1191
將(R )-1-(2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H -苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸三級丁酯(570 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(5 mL)，25℃攪拌2.5h。LC-MS檢測原料反應完全。減壓除去溶劑，加入三級丁基甲醚(5 mL)，攪拌，抽濾，濾餅用超純水溶解，凍乾得產品(600 mg, 產率: 89%)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 9.85 (br, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.17 (d,J = 6.96 Hz, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.50 (br, 3H), 3.08-3.28 (m, 6H), 2.02-2.13 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 1H ), 0.48 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
分子式: C36 H42 F6 N6 O8 S    分子量: 832.82(含兩分子三氟乙酸)    LC-MS(m/z)= 605.27 [M+H]+ .
實施例 22：(R )-5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成（化合物80的鹽酸鹽）
Figure 02_image1193
步驟:
Figure 02_image1195
步驟1：中間體5-甲醯基-1H -吡咯-2-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1197
將1,2-二氯乙烷(20 mL)加入DMF(6.1 mL, 79 mmol, 1.1 eq)中，降溫至0℃，緩慢滴加POCl3 (7.2 mL, 79 mmol, 1.1eq)，約5 min滴完，滴加完畢，攪拌15 min。0℃下滴加1H -吡咯-2-羧酸乙酯(10 g, 71.8 mmol, 1 eq)的1,2-二氯乙烷溶液(40 mL)，滴加約1 h，滴加完畢，升溫至85℃迴流反應1h，TLC顯示原料反應完全。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入EA(120 mL)和冰水(200 mL)，分液，水相用飽和NaHCO3 水溶液中和，EA(50 mL×4)萃取，有機相合併，依次用稀NaHCO3 水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=60:1~20:1→DCM:MeOH=60:1)得產品(7 g, 產率: 58.3 %)。
步驟2：中間體1-(環丙基甲基)-5-甲醯基-1H -吡咯-2-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1199
將5-甲醯基-1H -吡咯-2-羧酸乙酯(3 g, 17.95 mmol, 1.0 eq)溶於CH3 CN(40 mL)中，加入溴甲基環丙烷(3.15 g, 23.34 mmol, 1.3 eq)和CsCO3 (8.78 g, 26.93 mmol, 1.5 eq)，90℃反應1 h，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入EA和水，分液，有機相依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=100:1)得產物(3.22 g, 產率: 81 %)。
步驟3：中間體(R )-5-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1201
將1-(環丙基甲基)-5-甲醯基-1H -吡咯-2-羧酸乙酯(2 g, 9.04 mmol, 1.2 eq)溶於乙醇(30 mL)和水(15 mL)中，加入(R)-(1-(3-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(3.08 g, 7.53 mmol, 1 eq)和連二亞硫酸鈉(4.72 g, 27.12 mmol, 5.0 eq)，70℃反應過夜(17 h)，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入水，DCM萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=100:1)得產物(3.7 g, 產率: 84.7%)。
步驟4：中間體 (R )-5-(5-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸的合成
Figure 02_image1203
將(R )-5-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1 g, 1.73 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(15 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(218 mg, 5.19 mmol, 3 eq)的水(15 mL)溶液，40℃反應過夜(16 h)，LC-MS檢測反應完全。減壓濃縮，調節pH至弱酸性，用二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮得產物(600 mg, 產率: 63 %)。直接投入下一步。
步驟5：中間體(R )-(1-(2-(5-胺基甲醯-1-(環丙基甲基)-1H -吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成
Figure 02_image1205
將(R )-5-(5-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(300 mg, 0.544 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(3 mL)中，加入HATU(228 mg, 0.598 mmol, 1.1 eq)和三乙胺(221 mg, 2.176 mmol, 4 eq)，0℃攪拌5 min，加入氯化銨(44 mg, 0.816 mmol, 1.5 eq)，常溫攪拌過夜(17 h)，LC-MS顯示反應完全。將反應液滴入水(20 mL)中，析出固體，過濾，乾燥得產物(143 mg, 產率: 47.8 %)。
步驟6：化合物(R )-5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1207
將中間體(R )-(1-(2-(5-胺基甲醯-1-(環丙基甲基)-1H -吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯(143 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)溶於少量EA中，緩慢滴入2mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(3 mL)中，室溫攪拌2 h，LC-MS顯示反應完全。反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM: MeOH=20:1~10:1)得產物(22 mg, 產率: 17.4 %)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99-7.00 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.58-6.59 (s, 1H), 4.59-4.61 (d, 2H), 4.02-4.06 (t, 2H) 3.97-3.99 (d, 6H), 3.02-3.04 (d, 3H), 1.98 (s,1H), 1.74 (s, 1H), 1.51-1.56 (m, 2H), 0.95-1.00 (m, 1H), 0.23-0.24 (m, 2H), -0.09- -0.08 (m, 2H).
分子式: C24 H30 N6 O3 ·HCl     分子量: 487.00(含一分子鹽酸)   LC-MS(m/z )=451.23 [M+H]+
實施例 23：化合物(R )-5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-N -環丙基-1-(環丙基甲基)-1H -吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成（化合物81的鹽酸鹽）
Figure 02_image1209
步驟1：中間體(R )-(1-(2-(5-(環丙基胺基甲醯基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1211
將中間體(R )-5-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(300 mg, 0.544 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(3 mL)中，向其中加入HATU(228 mg，0.598 mmol，1.1 eq)和三乙胺(138 mg，1.36 mmol，2.5 eq)，0℃攪拌5 min，加入環丙胺(37 mg，0.653 mmol，1.2 eq)，常溫反應5min，LC-MS顯示反應完全。將反應液滴入水(20 mL)中，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥得產物(210 mg, 產率: 65.4 %)。
步驟2：化合物(R )-5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-N -環丙基-1-(環丙基甲基)-1H -吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1213
將中間體(R )-(1-(2-(5-(環丙基胺基甲醯基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(210 mg, 0.355 mmol)溶於少量EA中，緩慢滴入2mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(3 mL)中，室溫攪拌2 h，LC-MS顯示反應完全。反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM: MeOH=20: 1~9:1)得產物(90 mg, 產率: 48.1 %)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.32-8.33 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88-6.90 (t, 2H), 6.57-6.58 (d, 1H), 4.56-4.58 (d, 2H), 3.97-4.04 (m, 8H), 3.03-3.05 (d, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.52 (s, 2H), 0.93-0.99 (m, 1H), 0.67-0.72 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.23-0.26 (m, 2H), -0.07- -0.06 (m, 2H).
分子式: C27 H34 N6 O3· HCl       分子量: 527.07(含一分子鹽酸)    LC-MS(m/z )=491.26 [M+H]+
實施例 24：(R )-5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成（化合物82的鹽酸鹽）
Figure 02_image1215
步驟1：(R )-5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1217
將(R )-5-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(500 mg, 0.863 mmol)溶於少量EA中，緩慢滴入2mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(5 mL)中，室溫攪拌2 h，LC-MS顯示反應完全。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乾燥得產物(330 mg, 產率: 74.2 %)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.44 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.10-7.11 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77-6.78 (d, 1H), 4.50-4.52 (d, 2H), 4.28-4.33 (q, 2H), 4.01-4.04 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.04-2.06 (m, 1H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.30-1.34 (t, 3H), 0.96-1.06 (m, 1H), 0.27-0.31 (m, 2H), -0.07- -0.04 (m, 2H).
分子式:C26 H33 N5 O4 ·HCl       分子量: 516.04        LC-MS(m/z )=480.21 [M+H]+
實施例 25：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物83的鹽酸鹽）
Figure 02_image1219
步驟:
Figure 02_image1221
步驟1：中間體6-(環丙基甲基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1223
將6-(環丙基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(2.3 g, 6.51 mmol, 1.0 eq)加入到DCE (10 mL)中，再加入TFA(10 mL)，加熱迴流反應18 h，冷卻至室溫，濃縮，再加入水(20 mL)，調pH值至中性，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=10%~50%)得產品(1.3 g, 產率: 85.6%)。
步驟2：中間體6-(環丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1225
將6-(環丙基甲基)-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(0.8 g, 3.43 mmol, 1.0 eq)、碳酸鉀(1.42 g, 10.29 mmol, 3.0 eq)和碘甲烷(4.87 g, 34.29 mmol, 10 eq)依次加入到DMF(15 mL)中，封管45℃反應18 h，反應液冷卻至室溫，倒入冰水中(25 mL)，乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=10%~30%)純化得產品(含有異構體, 320 mg, 產率: 37.7%)。
步驟3：中間體(6-(環丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1227
將上述含有異構體的6-(環丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(300 mg, 1.21 mmol, 1.0 eq)溶於THF (10 mL)中，加入氫化鋁鋰(92.08 mg, 2.43 mmol, 2.0 eq)，室溫攪拌反應0.5 h，依次用水(0.1 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.1 mL)和水(0.3 mL)淬滅反應，有大量固體析出，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產品(250 mg, 產率: 100%)，不經純化直接用於下一步反應。
步驟4：中間體6-(環丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-甲醛的合成
Figure 02_image1229
將上步得到的產品(250 mg, 1.22 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(15 mL)中，加入二氧化錳(1.27 g, 14.62 mmol, 12 eq)，加熱迴流反應16 h，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮得產品，直接用於下一步反應。
步驟5：中間體(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1231
將上步所得產品(153 mg, 0.754 mmol, 1.1 eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(280 mg, 0.686 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(358 mg, 2.06 mmol, 3.0 eq)依次加入到乙醇(8.0 mL)和水(4.0 mL)中，90℃反應12 h，反應液濃縮，加入乙酸乙酯(20 mL)，依次用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮，粗品經兩次製備薄層層析((乙酸乙酯:甲醇=20:1)和(二氯甲烷:甲醇 =20:1))純化後得產品(90 mg, 產率: 23.4%)。
步驟6：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-2,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1233
將上步所得產品(90 mg, 0.16 mmol)加入到3mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(5.0 mL)中，室溫攪拌反應2 h，濃縮，加水(10 mL)，凍乾得產品(58 mg, 產率: 72.7%，1 HNMR顯示異構體比例2: 1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.52 (s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.00-4.25 (m, 13H), 3.04-3.47 (m, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.04-1.07 (m, 1H), 0.30-0.32 (m, 2H)，0.00-0.08 (m, 2H).
分子式: C25 H31 N7 O2 ·HCl    分子量: 498.03(含一分子鹽酸)    LC-MS(m:z )=462.24 [M+H]+ .
實施例 26：(R )-1-(2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H -苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯雙鹽酸鹽的合成（化合物84的鹽酸鹽）
Figure 02_image1235
步驟:
Figure 02_image1237
步驟1：中間體1-(2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1239
將哌啶-4-羧酸甲酯(5 g, 34.9 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(80 mL)中，加入2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(9.9 g, 41.9 mmol, 1.2 eq)和碳酸鉀(6.3 g, 47.8 mmol, 1.5 eq), 80℃攪拌4h，TLC顯示原料基本反應完全。抽濾除去固體，母液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得產品(8 g, 產率: 73%)。
步驟2：中間體1-(2-胺基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1241
將1-(2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(5 g, 15.8 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(30 mL)中，加入水合肼(1.6 g, 31.5 mmol, 2.0 eq)，80℃攪拌5h，TLC顯示原料基本反應完全。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(20 mL)，攪拌，抽濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=50:1~1:1)得粗產品(1 g)。
步驟3：中間體(R )-1-(2-((4-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1243
將(R)-(1-(4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.8 g, 4.3 mmol, 1.0 eq)溶於N,N- 二甲基甲醯胺(10 mL)中，加入1-(2-胺基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(1 g 粗品)，80℃攪拌16h。反應液用乙酸乙酯稀釋，水洗，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得產品(520 mg, 產率: 21%)。
步驟4：中間體(R )-1-(2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1245
將(R)-1-(2-((4-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(520 mg, 0.92 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(4.5 mL)和水(1.5 mL)中，加入6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(230 mg, 1.2 mmol, 1.2eq)和連二亞硫酸鈉(810 mg, 4.5 mmol, 5.0eq)，90℃反應16h，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得產品(360 mg, 產率: 55%)。
步驟5：(R )-1-(2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H -苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯雙鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1247
將(R )-1-(2-(5-(3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-苯駢[d ]咪唑-1-基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(70 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq)溶於4 mol/L的氯化氫乙酸乙酯溶液(1 mL)，25℃攪拌2h。LC-MS檢測原料反應完全，反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，再用超純水溶解，凍乾得產品(20 mg, 產率: 30%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 11.35 (s, 1H), 8.37 (br, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.48 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.06-3.17 (m, 3H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 1H) 1.16-1.19 (m, 1H ), 0.48 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).
分子式: C33 H42 N6 O4 S·2HCl   分子量: 691.71(含兩分子鹽酸)    LC-MS(m/z)= 619.36 [M+H]+ .
實施例 27：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物86的鹽酸鹽）
Figure 02_image1249
步驟:
Figure 02_image1251
步驟1：中間體1-甲基-1H -吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1253
將1H -吡唑-4-羧酸乙酯(20 g, 142.71 mmol, 1.0 eq )和碳酸銫(69.8 g, 214.07 mmol, 1.5 eq)加入到DMF(100 mL)中，再加入碘甲烷(26.3 g, 185.53 mmol, 1.3 eq)，室溫攪拌反應18 h，將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(30 mL)洗滌，濾液倒入水中(200 mL)，乙酸乙酯(60 mL×3)萃取，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:100~1:10)得無色油狀產品(16 g, 產率: 72.7%)。
步驟2：中間體(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲醇的合成
Figure 02_image1255
將1-甲基-1H -吡唑-4-羧酸乙酯(16.0 g, 103.78 mmol, 1.0 eq)溶於THF(350 mL)中，冷卻至0℃，將氫化鋁鋰(5.12 g, 134.92 mmol, 1.3 eq)分批加入到上述溶液中，加畢，攪拌反應2 h，依次加入水(5.2 mL)、15%氫氧化鈉溶液(5.2 mL)和水(16.0 mL)淬滅，有大量絮狀固體析出，過濾，濾餅用THF(30 mL)淋洗，濾液加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮得無色油狀產品(11.5 g, 產率: 98.8%)，直接用於下一步反應。
步驟3：中間體1-甲基-1H -吡唑-4-甲醛的合成
Figure 02_image1257
將(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲醇(11.5 g)加入到二氯甲烷(250 mL)中，加入二氧化錳(107 g, 1.23 mol, 12 eq)，40℃反應15 h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用DCM (50 mL)淋洗，濾液濃縮得棕色油狀產物(10.5 g, 產率: 93.0%)，直接用於下一步反應。
步驟4：中間體2-疊氮基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure 02_image1259
將鈉(8.35 g, 363.25 mmol, 4.0 eq )加入到無水乙醇(360 mL)中製成乙醇鈉溶液，冷卻至0o C以下，將中間體1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(10.0 g, 90.81 mmol, 1.0 eq)和疊氮乙酸乙酯(46.9 g, 363.25 mmol, 4.0 eq)溶於無水乙醇(40 mL)中，緩慢滴加入上述製備的乙醇鈉溶液中(約1.5 h)，加畢繼續反應2 h。將氯化銨(20 g)溶於水(50 mL)中，緩慢滴加到上述反應系統中，加畢，將反應液倒入到冰水混合物中(700 g)，有大量淡黃色絮狀物產生，過濾，濾餅用水(30 mL)淋洗，抽乾，將濾餅用乙酸乙酯(100 mL)溶解，加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮得產品(5.0 g, 產率: 24.9% )，未經純化直接用於下一步反應。
步驟5：中間體1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1261
將2-疊氮基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(5.0 g, 22.60 mmol, 1.0 eq)溶於甲苯(500 mL)中，加熱至125℃，迴流反應15 h，冷卻至室溫，濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:10~1:2)得淡黃色產品(3.0 g, 產率: 68.7%)。
步驟6：中間體6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1263
將中間體1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(3.0 g, 15.53 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫(10.12 g, 31.05 mmol, 2.0 eq)和溴甲基環丙烷(3.14g, 23.29 mmol, 1.5 eq)依次加入到乙腈(45 mL)中，室溫攪拌反應5 h，過濾，濾餅用乙酸乙酯(15 mL)洗滌，濾液濃縮，加入乙酸乙酯(30 mL)，依次用水(20 mL)和飽和食鹽水洗(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:10~1:3)得產品(3.1 g, 產率: 80.7%)。
步驟7：中間體(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1265
將6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-羧酸乙酯(1.0 g, 4.04 mmol, 1.0 eq)溶於THF(20 mL)中，加入氫化鋁鋰(230 mg, 6.07 mmol, 1.5 eq)，室溫攪拌反應1 h，依次用水(0.23 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.23 mL)和水(0.7 mL)淬滅反應，有大量絮狀物生成，過濾，濾液加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產品，直接用於下一步反應。
步驟8：中間體6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-甲醛的合成
Figure 02_image1267
將(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)甲醇(4.04 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入二氧化錳(4.22 g, 48.52 mmol, 12 eq)，40o C迴流反應15 h，過濾，濾液濃縮產品(800 mg, 產率: 97.3%)，直接用於下一步反應。
步驟9：中間體 (R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1269
將6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-甲醛(0.4 g, 1.98 mmol, 1.35 eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.6 g, 1.47 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(767 mg, 4.41 mmol, 3.0 eq)加入到乙醇(15 mL)和水(7.5 mL)中，90℃反應5 h，反應液濃縮，加入乙酸乙酯(30 mL)，依次用水(15 mL)和飽和食鹽水洗(15 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮得粗品(1.2 g)，取600 mg經製備薄層層析(甲醇:二氯甲烷=1:15)純化得產品(260 mg, 產率: 47.0%)。
步驟10：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1271
將(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg, 0.463 mmol, 1.0 eq)加入到3mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(6 mL)中，室溫攪拌反應2 h，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯(3 mL)洗滌，將產物溶於水(10 mL)，凍乾得產品(110 mg, 產率: 47.7%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.49 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.05-4.27 (m, 12H), 3.03-3.28 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.56-1.57 (m, 1H), 0.92-0.96 (m, 1H), 0.30-0.32 (m, 2H)，-0.06--0.04 (m, 2H).
分子式: C25 H31 N7 O2 ·HCl     分子量: 498.03    LC-MS(m:z )=462.21 [M+H]+ .
實施例 28：(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮的合成（化合物87）
Figure 02_image1273
步驟:
Figure 02_image1275
步驟1：中間體N-(2,2-二甲氧基乙基)-N -甲基-1H -吡咯-2-羧醯胺的合成
Figure 02_image1277
將原料1H -吡咯-2-羧酸(10 g, 90.01 mmol, 1.0 eq)、HATU(41.07 g, 108.01 mmol, 1.2 eq)和DIPEA(34.91 g, 270.03 mmol, 3.0 eq)溶於DMF(500 mL)，反應20 min，滴加2,2-二甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺(10.72 g, 90.01 mmol, 1.0 eq)，室溫反應20 min，TLC監測反應完全，把反應液倒入水(100 mL)中，用乙酸乙酯(200 mL×4)萃取，有機相合併，用飽和氯化鈉水溶液(200 mL×4)洗，乾燥，過濾，濃縮得產品(19.1g, 收率: 100%)。
步驟2：中間體6-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮合成
Figure 02_image1279
將中間體N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基-1H -吡咯-2-甲醯胺(19.1g, 90.01 mmol, 1.0 eq)和對甲苯磺酸(15.5 g, 90.01 mmol, 1.0 eq)溶於甲苯(200 mL)，100℃反應0.5 h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:60)得產品(7.8 g, 收率: 58%)。
步驟3：中間體6-甲基-1-(苯磺醯基)-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮的合成
Figure 02_image1281
將中間體6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮(6.0 g, 40.49 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(30 mL)，室溫下分批加入60%的氫化鈉(2.43 g, 60.74 mmol, 1.5 eq)反應20 min，滴加苯磺醯氯(7.82 g, 44.54 mmol, 1.1 eq)。反應20 min，TLC監測反應完全，把反應液倒入水中(150 mL)，攪拌10 min，有大量固體析出，抽濾，濾餅用水淋洗，60℃烘乾得產品(10 g, 收率: 85%)。
步驟4：中間體6-甲基-7-氧代-1-(苯磺醯基)-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸異丙酯的合成
Figure 02_image1283
將中間體6-甲基-1-(苯磺醯基)-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮(2.0 g, 6.93 mmol, 1.0 eq)溶於四氫呋喃(40 mL)，降溫至-30℃，滴加2.5 mol/L正丁基鋰的四氫呋喃溶液(4.16 mL, 10.40 mmol, 1.5 eq)反應1h，滴加氯甲酸異丙酯(1.70 g, 13.86 mmol, 2.0 eq)，滴加過程式控制溫至-25℃以下，反應20 min，將反應液倒入水中(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=1:1)純化得到產品(450 mg, 收率: 17%)。
步驟5：中間體6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1285
將中間體6-甲基-7-氧代-1-(苯磺醯基)-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸異丙酯(450 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq)和碳酸銫(1.17 g, 3.60 mmol, 3.0 eq)溶於甲醇(5mL)，70℃反應0.5 h，LC-MS監測反應完全，減壓濃縮，加入水(10 mL)，用二氯甲烷萃取(15 mL×3)，有機相乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產品(200 mg, 收率: 81%)。
步驟6：化合物1-(環丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1287
將中間體6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸甲酯(200 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫(948 mg, 2.91 mmol, 3.0 eq)和溴甲基環丙烷(157 mg, 1.16 mmol, 1.2 eq)溶於乙腈(4 mL)中，90℃反應0.5 h，LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(140 mg, 收率: 55%)。
步驟7：中間體1-(環丙基甲基)-2-(羥甲基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮的合成
Figure 02_image1289
將中間體1-(環丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸甲酯(140mg, 0.54mmol, 1.0 eq)溶於THF(2 mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(30 mg, 0.77 mmol, 1.4 eq)，反應10 min，LC-MS監測反應完全，向反應液中依次加入水(30 mg)、15%氫氧化鈉水溶液(30 mg)和水(90 mg)，攪拌2min後，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(120 mg, 收率: 96%)。
步驟8：中間體1-(環丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-甲醛的合成
Figure 02_image1291
將中間體1-(環丙基甲基)-2-(羥甲基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮(120 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(2 mL)中，加入二氧化錳(443 mg, 5.1 mmol, 10.0 eq)，45℃反應1 h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(100 mg, 收率: 85%)。
步驟9：中間體 (R )-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1293
將中間體1-(環丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-甲醛(100 mg, 0.43 mmol, 1.0eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸酯三級丁酯(176 mg, 0.43mmol, 1eq)和連二亞硫酸鈉(300 mg, 1.72 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(2 mL)和水(2 mL)中，90℃迴流反應0.5 h，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，加入水(5 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:20)得到產品(150 mg, 收率: 59%)。
步驟10：(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮的合成
Figure 02_image1295
將中間體(R )-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(2 mL)，加入2mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(2 mL)，反應0.5 h，LC-MS檢測反應完全，有固體析出，抽濾，濾餅用水(3 mL)溶解，經凍乾得粗品(120 mg)，用飽和碳酸鈉水溶液(5 mL)溶解，再用DCM:MeOH=10:1(10 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(DCM:MeOH=7:1)得產品(70 mg, 收率: 57%)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 7.31-7.30 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.58-6.56 (s, 1H), 4.74-4.73 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.73 (m,3H), 1.90-1.87 (d, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.48-1.45 (d, 1H), 1.34-1.26 (t, 1H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.25-0.23 (d, 2H), 0.04-0.03 (d, 2H).
分子式:C27 H32 N6 O3 分子量:488.59   LC-MS(m/z )=489.31 [M+H]+ .
實施例 29：(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1,6-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮鹽酸鹽合成（化合物88的鹽酸鹽）
Figure 02_image1297
步驟:
Figure 02_image1299
步驟1：1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
Figure 02_image1301
將6-甲基-7-氧代-1-(苯磺醯基)-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸異丙酯(450 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq)和碳酸銫(1.17 g, 3.60 mmol, 3.0 eq)溶於甲醇(5 mL)，70℃反應0.5 h，LC-MS監測反應完全，減壓濃縮，加入水(10 mL)，用二氯甲烷(15 mL×3)萃取，有機相乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品經矽膠柱(PE:EA=1:1)純化得產品(30 mg, 收率: 11.3%)。
步驟2：2-(羥甲基)-1,6-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮的合成
Figure 02_image1303
將1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-羧酸甲酯(30 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq)溶於THF(1 mL)中，加入四氫鋁鋰(8 mg, 0.20 mmol, 1.4eq)，反應2 min，TLC監測反應完全，依次加入水(8 mg)、15%氫氧化鈉溶液(8 mg)和水(24 mg)，攪拌2min，抽濾，濾液乾燥，減壓濃縮得產品(26 mg, 收率: 100%)。
步驟3：1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-甲醛的合成
Figure 02_image1305
將2-(羥甲基)-1,6-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮(26 mg, 0.14mmol, 1.0 eq)溶於DCM (2 mL)中，加入二氧化錳(122 mg, 1.4 mmol, 10.0 eq)，45℃反應1 h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮得產品(20 mg, 收率: 76.9%)。
步驟4：(R )-(1-(2-(1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1307
將1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-甲醛(20 mg, 0.10 mmol, 1.0eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(41 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(70 mg, 0.40 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(1 mL)和水(1 mL)中，90℃迴流反應0.5 h，LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，粗品加入乙酸乙酯(10mL)打漿，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:20)得到產品(40 mg, 收率: 74%)。
步驟5：化合物(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1,6-二甲基-1,6-二氫-7H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-7-酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1309
將(R )-(1-(2-(1,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯駢[2,3-c ]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(40 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(1 mL)，加入2mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(1 mL)，反應0.5 h，LC-MS檢測反應完全，有固體析出，抽濾，濾餅用水(1 mL)溶解，經凍乾得產品(25 mg, 收率: 71%)。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.39 (brs, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.30 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.58-6.57 (d, 1H), 4.24-4.03 (m, 11H), 3.52 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H).
分子式:C24 H28 N6 O3 ·HCl  分子量:484.99(含一分子鹽酸)   LC-MS(m/z )=449.24 [M+H]+ .
實施例 30：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成（化合物89）
Figure 02_image1311
步驟:
Figure 02_image1313
步驟1：中間體3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯的合成：
Figure 02_image1315
將3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1 g, 4.15 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(6 mL)和水(2 mL)中，加入連二亞硫酸鈉(3.6 g, 20.7 mmol, 5.0eq)，90℃反應2h，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得產品(800 mg, 產率: 91%)。
步驟2：中間體3-胺基-4-(6-(環丙基甲基)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醯胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1317
將6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸(250 mg, 0.91 mmol, 1.0eq)於DMF(5 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(295 mg, 2.3 mmol, 2.5 eq)、2-(7-氮雜苯駢三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(452 mg, 1.1 mmol, 1.2 eq)和3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(231 mg, 1.1 mmol, 1.2 eq)，25℃反應16h。TLC顯示反應完全，反應液用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水洗滌，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得產品(180 mg)及異構體(70 mg)。
步驟3：中間體2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸的合成：
Figure 02_image1319
將3-胺基-4-(6-(環丙基甲基)-N-甲基-2-(三氟甲基)-6H -呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醯胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯及異構體(250 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(4 mL)中，加入三級丁醇鈉(258 mg, 2.69 mmol, 5.0 eq)，65℃反應16h，原料反應完全，異構體有少量剩餘。將反應液濃縮，用鹽酸調節pH至酸性，用二氯甲烷萃取，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=50:1)得產品(100 mg, 兩步產率: 25%)。
步驟4：中間體((3R ,5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
Figure 02_image1321
向2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸(100 mg, 0.23 mmol, 1.0eq)的DMF(4 mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙胺(74 mg, 0.57 mmol，2.5 eq)、2-(7-氮雜苯駢三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(114 mg, 0.3 mmol, 1.3 eq)和((3R ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(55 mg, 0.25 mmol, 1.1 eq)，25℃反應16h，TLC顯示反應完全。反應液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得產品(120 mg, 產率: 82 %)。
步驟5：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成：
Figure 02_image1323
將((3R ,5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-(三氟甲基)-6H-呋喃[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq)溶於4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(1.5 mL)中，25℃攪拌3h。將反應液濃縮，用飽和碳酸氫鈉調節pH至鹼性，二氯甲烷萃取，有機相濃縮，粗品經製備薄層層析純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得產品(81 mg, 產率: 80%)。
1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 7.42 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.21 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.53 (br, 2H), 3.23-3.30 (m, 3H), 2.92-2.99 (m, 1H) 2.49 (br, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.14-1.20 (m, 1H), 0.44 (m, 2H ), 0.19 (m, 2H).
分子式: C26 H27 F4 N5 O3 分子量: 533.53    LC-MS(m/z )=534.48 [M+H+ ].
實施例 31：(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-4,5-二氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-7(1H )-酮鹽酸鹽合成（化合物90的鹽酸鹽）
Figure 02_image1325
步驟:
Figure 02_image1327
步驟1：4,5-二氫吡喃駢[3,4-b ]吡咯-7(1H )-酮的合成
Figure 02_image1329
將碳酸銫(78.1 g, 239.7 mmol, 1.0 eq)和溴化亞銅(34.39 g, 239.7 mmol, 1.0 eq)加入DMF(1 L)，氮氣保護下，滴加3-丁炔-1-醇(16.8 g, 239.7 mmol, 1.0 eq)，120℃反應10 min，然後滴加2-異氰基乙酸乙酯(54.24 g, 479.5 mmol, 2.0 eq)的DMF(900 mL)溶液，5小時滴完，再反應1h，反應液經矽藻土過濾，濾餅二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮，濃縮物用二氯甲烷溶解，再經矽藻土過濾，濾液濃縮，粗品再經矽膠柱層析(PE:EA=5:1)純化得產品(5.3 g, 收率: 16.1%)。
步驟2：1-(苯磺醯基)-4,5-二氫吡喃駢[3,4-b ]吡咯-7(1H )-酮的合成
Figure 02_image1331
將4,5-二氫吡喃駢[3,4-b ]吡咯-7(1H )-酮(4 g, 29.17 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(20 mL)，加入氫化鈉(1.75 g, 43.75 mmol, 1.5 eq)，室溫反應30 min，加入苯磺醯氯(5.67 g, 32.09 mmol, 1.1 eq)，室溫反應20 min，TLC監測反應完全，把反應液倒入水(60 mL)中，有大量固體析出，過濾，濾餅再用乙酸乙酯(100 mL)溶解，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產品(4.6 g, 收率: 56.9%)。
步驟3：7-氧代-1-(苯磺醯基)-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b ]吡咯-2-甲醛的合成
Figure 02_image1333
將1-(苯磺醯基)-4,5-二氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-7(1H )-酮(4.0 g, 14.42 mmol, 1.0 eq)和TMEDA(335 mg, 2.88 mmol, 0.2 eq)溶於四氫呋喃(40 mL)，降溫至-60℃，滴加LDA的四氫呋喃溶液(2.0 mol/L, 10.8 mL, 21.63 mmol, 1.5 eq)，反應1h，滴加DMF(2.11 g, 28.84 mmol, 2.0 eq)，反應1h，向反應液中加入水(30 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=4:1)得產品(400 mg, 收率: 9.1%)。
步驟4：7-氧代-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-2-甲醛的合成
Figure 02_image1335
將7-氧代-1-(苯磺醯基)-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-2-甲醛(350 mg, 1.14 mmol, 1.0 eq)和三級丁醇鈉(120 mg, 1.25 mmol, 1.1 eq)溶於1,4-二氧六環(4 mL)，80℃反應20 min，TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用乙酸乙酯(10 mL)打漿，過濾，濾液減壓濃縮得產品(110 mg, 收率: 58.5%)。
步驟5：1-(環丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-2-甲醛的合成
Figure 02_image1337
將7-氧代-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-2-甲醛(100 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫(586 mg, 1.80 mmol, 3.0 eq)和溴甲基環丙烷(97 mg, 0.72 mmol, 1.2 eq)溶於乙腈(3 mL)中，90℃反應20 min，TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(100 mg, 收率: 76.3%)。
步驟6：(R )-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1339
將1-(環丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-2-甲醛(100 mg, 0.45 mmol, 1.0eq)、(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(184 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(313 mg, 1.81 mmol, 4.0 eq)溶於1,4-二氧六環(2 mL)和水(1 mL)中，90℃迴流反應0.5 h，TLC監測反應完全，反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=1:1)得到產品(140 mg, 收率: 53.8%)。
步驟7：(R )-2-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-4,5-二氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-7(1H )-酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1341
將(R )-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-7-氧代-1,4,5,7-四氫吡喃駢[3,4-b]吡咯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(4 mL)，再加入2mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(2 mL)，反應20 min，有固體析出，TLC檢測反應完全，有固體析出，抽濾，濾餅用甲醇(3 mL)溶解，減壓濃縮，再用水(3 mL)溶解，經凍乾得產品(95 mg, 收率: 77.2%)。
1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.33 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.45-4.54 (m, 4H), 4.03 (s, 4H), 4.0 (s, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.09-3.10 (d, 1H), 2.94-2.98 (t, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.53-1.56 (d, 1H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.27-0.30 (t, 2H), -0.03--0.01 (d, 2H).
分子式: C26 H31 N5 O4 ·HCl    分子量:514.02(含一分子鹽酸)   LC-MS(m/z )=478.23 [M+H]+ .
實施例 32：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物91的鹽酸鹽）
Figure 02_image1343
步驟:
Figure 02_image1345
步驟1：2-疊氮基-3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure 02_image1347
將金屬鈉(2.0 g, 88.40 mmol, 4.0 eq)溶於無水乙醇(20 mL)中製備成乙醇鈉的乙醇溶液。將原料噻唑-5-甲醛(2.5 g, 22.10 mmol, 1.0 eq)和2-疊氮基乙酸乙酯(11.4 g, 88.40 mmol, 4.0 eq)溶於無水四氫呋喃(10 mL)，降溫-10℃，滴加上述製備的乙醇鈉乙醇溶液，滴畢，保溫-10℃反應1-2h，TLC顯示原料有少量剩餘。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(100 mL)中，用甲基三級丁基醚(100 mL×2)萃取，有機相合併，依次用水(50 mL)和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產品(741 mg, 產率: 14.9%)。
步驟2：4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1349
將2-疊氮基-3-(噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(741 mg, 3.3 mmol, 1.0 eq)溶於甲苯(100 mL)中，加熱迴流19h，減壓濃縮得到油狀液體，按理論量投入下一步。
步驟3：4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1351
將4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯(3.3 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(20 mL)中，加碳酸銫(1.61 g, 4.95 mmol, 1.5 eq)和溴甲基環丙烷(668.25 mg, 4.95 mmol, 1.5 eq)，加畢，加熱迴流1-2h，TLC顯示有產物生成，降至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:50)純化得產品(89 mg, 兩步產率: 10.7%)。
步驟4：(4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1353
將4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯(89 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq)溶於無水四氫呋喃(2 mL)中，降溫至0-5℃，加入四氫鋁鋰(27.3 mg, 0.72 mmol, 2.0 eq)，保溫反應0.5h，TLC監測反應完全，依次向反應液中加入水(27.3 mg)、質量分數為15%的氫氧化鈉溶液(27.3 mg)和水(81.9 mg)，攪拌5min，加乙酸乙酯(5 mL)，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮得產品(62 mg, 產率: 82.7%)。
步驟5：4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛的合成
Figure 02_image1355
將(4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)甲醇(62 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入二氧化錳(260.8 mg, 3 mmol, 10.0 eq)，加熱至40℃反應15h。TCL監測無原料剩餘，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得產品(60 mg, 產率: 97%)。
步驟6：(R )-(1-(2-(4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯合成
Figure 02_image1357
將4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛(60 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(118.4 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(201.9 mg, 1.16 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(3 mL)和水(1.5 mL)的混合溶液中，加熱迴流2-3h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸(20 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100-1:50)純化得產品(75 mg, 產率: 45.8%)。
步驟7：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成：
Figure 02_image1359
將(R )-(1-(2-(4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(75 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(2 mL)中，加4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(2 mL)，冰水下攪拌反應0.5h，LC-MS監測無原料剩餘，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，然後溶於水(5 mL)中，凍乾得到產品(51 mg, 產率: 76.7%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13-7.11 (s, 2H), 4.35-4.33 (d, 2H), 4.23 (d, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.43 (m, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.40-0.37 (m, 2H), 0.10-0.09 (m, 2H).
分子式: C24 H28 N6 O2 ·HCl   分子量:501.05(含一分子鹽酸)   LC-MS (Pos,m/z ) = 465.60 [M+H]+ .
實施例 33：化合物((3R, 5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物93的鹽酸鹽）
Figure 02_image1361
步驟:
Figure 02_image1363
步驟1：中間體2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸的合成
Figure 02_image1365
將6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-甲醛(448.8 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq)溶於EtOH(15 mL)和水(7.5 mL)中，向其中加入3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(247 mg, 1.09 mmol, 0.7 eq)和Na2 S2 O4 (810 mg, 4.65 mmol, 3.0 eq)，升溫至90 ℃反應4 h，LC-MS檢測反應基本完全。補加3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(104 mg)，繼續反應十分鐘。將反應液濃縮，加入水(10 mL)，攪拌，大量固體析出，過濾，濾餅烘乾得產物(465 mg粗品)。
步驟2：中間體((3R, 5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1367
將2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羧酸(280 mg粗品)溶於DMF(5 mL)中，加入HATU(309 mg, 0.812 mmol, 1.1 eq)和三乙胺(187 mg, 1.845 mmol, 2.5 eq)，攪拌5 min後，加入((3R,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(161 mg, 0.738 mmol, 1.0 eq)，反應5min，TLC顯示反應完全。將反應液滴入水(10 mL)中，大量固體析出，過濾得粗產品270 mg，再經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:15)得產品(135 mg, 兩步產率:12.8%)。
步驟5：((3R, 5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1369
將中間體((3R, 5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-1-甲基-1,6-二氫吡咯駢[2,3-c]吡唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(135 mg, 0.233 mmol)溶於EA(0.5 mL)中，將其緩慢滴入2mol/L氯化氫的EA溶液(5 mL)中，室溫攪拌10 min，LC-MS顯示反應完全。過濾，凍乾得產物(73 mg, 產率: 65.1%)。
1 HNMR(400MHz,DMSO-d6 ) δ(ppm): 8.45 (brs, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.29-4.28 (d, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.06 (m, 4H), 4.02 (s, 6H), 3.39-3.38 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.35-0.27 (m, 2H), 0.028-0.098 (m, 2H).
分子式C25 H30 FN7 O2 分子量:479.56   LC-MS(m/z )=480.25 [M+H]+ .
實施例 34：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基甲酮鹽酸鹽的合成（化合物95的鹽酸鹽）
Figure 02_image1371
步驟1：(3R ,5R )-1-(2-(4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1373
將4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛(228 mg,1.10 mmol, 1.0 eq)、((3R ,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(469.1 mg, 1.10 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(766 mg, 4.40 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(5 mL)和水(2.5 mL)的混合溶液中，加熱100℃反應2h，減壓濃縮，加水(20 mL)，攪拌5min，過濾，濾餅溶於乙酸乙酯(30 mL)中，用水(20 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100-1:50)純化得產品(376 mg, 產率:58.6%)。
步驟2：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基甲酮鹽酸鹽的合成：
Figure 02_image1375
將(3R ,5R )-1-(2-(4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(370 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，冰水降溫，加4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(5 mL)，冰水下攪拌反應1h，LC-MS監測無原料，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾餅溶於水(5 mL)中，凍乾得到產品(310 mg, 產率: 94.8%)。
HNMR(300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 9.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.24 (s, 2H), 5.07 (m, 1H),  4.37-4.34 (d, 2H), 4.30 (d, 3H), 4.14 (m, 4H), 3.67-3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.21-1.88 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.14-0.13 (m, 2H).
分子式: C24 H28 ClFN6 O2 S   分子量:519.04(含一分子鹽酸)  LC-MS(Pos,m/z )=483.33 [M+H]+ .
實施例 35：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物96的鹽酸鹽）
Figure 02_image1377
步驟1：4-(環丁基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1379
將4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯(1g, 5.09 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(10 mL)中，加碳酸銫(2.49 g, 7.64 mmol, 1.5 eq)和溴甲基環丁烷(1.13 g, 7.64 mmol, 1.5 eq)，加熱至迴流反應2h，TLC顯示無原料，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:50)純化得產品(1.2 g, 產率: 89.5%)。
步驟2：(4-(環丁基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1381
將4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯(300 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq)溶於無水四氫呋喃(3 mL)中，冰水降溫，加入四氫鋁鋰(85.7 mg, 2.26 mmol, 2.0 eq)，反應0.5h，TLC監測無原料，向反應液中依次加入水(85.7 mg)、質量分數為15%的氫氧化鈉溶液(85.7 mg)和水(257.1 mg)，攪拌5min，加乙酸乙酯(5 mL)，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮得產品(210 mg, 產率: 83.6%)。
步驟3：4-(環丁基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛的合成
Figure 02_image1383
將(4-(環丁基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)甲醇(210 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)和二氧化錳(821.2 mg, 9.4 mmol, 10.0 eq)加入二氯甲烷(10 mL)中，加熱至40℃反應15h。TCL監測還有原料，補加二氧化錳(821.2 mg, 9.4 mmol, 10.0 eq)繼續反應24h，TCL監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得產品(207 mg, 產率: 100%)。
步驟4：((3R ,5R )-1-(2-(4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1385
將4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛(207 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)、((3R ,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(400.8 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(654.6 mg, 3.76mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(8 mL)和水(4 mL)的混合溶液中，加熱至100℃反應2-3h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100-1:50)純化得產品(299 mg, 產率:53.3%)。
步驟5：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成：
Figure 02_image1387
將((3R ,5R )-1-(2-(4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(299 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(4 mL)中，冰水降溫，滴加4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(4 mL)，攪拌反應0.5h，LC-MS監測無原料，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾餅溶於水(5 mL)中，凍乾得到產品(256 mg, 產率: 96%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 9.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.27 (s,  2H), 5.08 (m, 2H), 4.53-4.50 (d, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.15 (m, 4H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H).
分子式: C25 H30 ClFN6 O2 S     分子量:533.06(含一分子鹽酸)   LC-MS(Pos,m/z )=497.32 [M+H]+ .
實施例 36：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成 （化合物97的鹽酸鹽）
Figure 02_image1389
步驟1：(R )-(1-(2-(4-(環丁基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1391
將4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛(240 mg,1.09 mmol, 1.0 eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(445.2 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(759.1 mg, 4.36 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(6 mL)和水(3 mL)的混合溶液中，加熱至迴流反應2-3h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，有機相合併，依次用0.2 mol/L鹽酸(30 mL×2)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，分液，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100-1:50)純化得產品(445 mg, 產率: 70.5%)。
步驟2：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(4-(環丁基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1393
將(R )-(1-(2-(4-(環丁基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(445 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，冰水降溫，加4 mol/L氯化氫乙酸乙酯溶液(5 mL)，冰水下攪拌反應1h，LC-MS監測無原料，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾餅溶於水(5 mL)中，凍乾得到產品(350 mg, 產率: 88.2%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 9.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s,  2H), 4.54-4.51 (m, 3H), 4.31 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.64-3.48 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 7H), 1.61-1.56 (m, 2H).
分子式: C25 H31 ClN6 O2 S     分子量:515.07(含一分子鹽酸)   LC-MS(Pos,m/z )=479.34 [M+H]+ .
實施例 37：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成 （化合物103）
Figure 02_image1395
步驟:
Figure 02_image1397
步驟1：2-溴-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1399
將6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(500 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)，冰水降溫，加NBS(351.9 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)，反應2h，LC-MS檢測無原料，加質量分數10%為亞硫酸鈉水溶液(10 mL)，攪拌10min，分液，水相用二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相合併，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=150:1)純化得產品(576 mg, 產率: 87.7%)。
步驟2：(2-溴-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成：
Figure 02_image1401
將2-溴-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(576 mg, 1.75 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(5 mL)中，氮氣保護下，降溫至低於-60℃，滴加1.5 mol/L的DIBAL-H甲苯溶液(3.5 mL, 3.0 eq)，滴畢，低於-60℃保溫反應0.5-1h。TLC監測無原料，滴加酒石酸鈉鉀(4.4 g)的水溶液(15 mL)，室溫攪拌10min，分液，水相用二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液按理論量投入下一步。
步驟3：2-溴-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成：
Figure 02_image1403
向(2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(1.75 mmol, 1.0 eq)的二氯甲烷溶液中，加二氧化錳(1.52 g, 17.5 mmol, 10.0 eq)，室溫反應18h，TLC監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得產品(342 mg, 兩步產率: 68.8%)。
步驟4：((3R ,5R )-1-(2-(2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1405
將2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(340 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq)、((3R ,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(255.8 mg, 0.6 mmol, 0.5 eq)和連二亞硫酸鈉(835.7 mg, 4.8 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(10 mL)和水(5 mL)的混合溶液中，加熱至100℃保持3h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:50)純化得產品(144 mg, 產率: 36.3%)。
步驟5：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成：
Figure 02_image1407
將((3R ,5R )-1-(2-(2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(144 mg, 0.218 mmol, 1.0 eq)溶於1.2 mol/L氯化氫的1,4-二氧六環溶液(10 mL)中，室溫反應3h，LC-MS監測無原料，加水(10 mL)攪拌5min，分液，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)反萃，水相凍乾，產品易吸潮，加水(15 mL)溶解，用碳酸鈉調pH=7-8左右，用二氯甲烷(20 mL×4)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(50 mg, 產率: 40.9%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.19-4.09 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H), 0.54-0.52 (m, 2H), 0.17-0.15 (m, 2H).
分子式: C25 H27 BrFN5 O2 S     分子量:560.49    LC-MS(Pos,m/z )=560.16, 562.11 [M+H]+ .
實施例 38：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成 （化合物104的鹽酸鹽）
Figure 02_image1409
步驟:
Figure 02_image1411
步驟1：6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1413
將2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(1g, 3.05 mmol, 1.0 eq)溶於1,4-二氧六環(20 mL)中，依次加無水碳酸鉀(1.26 g, 9.15 mmol, 3.0 eq)、質量分數為60%的三甲基環三硼氧烷(3.2 g, 15.25 mmol, 5.0 eq)，氮氣保護下，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(253.2 mg, 0.31 mmol, 0.1 eq)，氮氣保護下加熱迴流反應17h，TLC監測無原料，降至室溫，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:200)純化得產品(707 mg, 產率: 88%)。
步驟2：(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1415
將6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(700 mg, 2.66 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣保護下，降溫至-60℃，滴加1.5 mol/L的DIBAL-H甲苯溶液(5.32 mL, 3.0 eq)，滴畢保溫反應0.5-1h。TLC監測無原料，滴加質量分數為10%的酒石酸鈉鉀水溶液(40 mL)，滴畢，室溫攪拌30min，分液，水相用二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液按理論量投入下一步。
步驟3：6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成：
Figure 02_image1417
向(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(2.66 mmol, 1.0 eq)的二氯甲烷溶液(20mL)中，加入二氧化錳(3.46 g, 39.9 mmol, 15.0 eq)，室溫反應19h，TLC監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得產品(480 mg, 兩步產率: 81.5%)。
步驟4：((3R ,5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1419
將6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(480 mg, 2.19 mmol, 1.0 eq)、((3R ,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(422 mg, 0.99 mmol, 0.45 eq)和連二亞硫酸鈉(1.5 g, 8.76 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(20 mL)和水(10 mL)的混合溶液中，加熱至100℃反應18h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(40 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100-1:75)純化，再經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得產品(209 mg, 產率: 35.4%)。
步驟5：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成：
Figure 02_image1421
將((3R ,5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)溶於無水甲醇(2 mL)，加2 mol/L氯化氫乙醇溶液(10 mL)，室溫反應19h，LC-MS監測無原料，30℃減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)反萃，水相用碳酸鈉調pH=8左右，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，加甲醇(2 mL)和水(10 mL)，滴加2 mol/L氯化氫乙醇溶液至pH=4左右，水相凍乾得到產品(145 mg, 產率: 82.6%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.44 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.11-4.07 (m, 5H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.56-2.55 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 2H), 0.22-0.20 (m, 2H).
分子式: C26 H31 ClFN5 O2 S   分子量:532.08(含一分子鹽酸)    LC-MS(Pos,m/z )=496.34 [M+H]+ .
實施例 39：((3R ,5R )-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成 （化合物105的鹽酸鹽）
Figure 02_image1423
步驟:
Figure 02_image1425
步驟1：2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1427
將2-溴-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(1g, 3.05 mmol, 1.0 eq)溶於1,4-二氧六環(20 mL)中，依次加無水碳酸鉀(1.26 g, 9.15 mmol, 3.0 eq)、環丙硼酸(2.62 g, 30.5 mmol, 10.0 eq)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(253.2 mg, 0.31 mmol, 0.1 eq)，氮氣保護下加熱至迴流反應18h，TLC監測無原料，降至室溫，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:200)純化得產品(393 mg, 產率: 44.5%)。
步驟2：(2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1429
將2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(390 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣保護下降溫至-60℃，滴加DIBAL-H甲苯溶液(1.5 mol/L, 2.7 mL, 3.0eq)，滴畢，保溫反應1h。TLC監測無原料，滴加質量分數為10%的酒石酸鈉鉀水溶液(30 mL)，滴畢，室溫攪拌10min，分液，水相用二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液按理論量投入下一步。
步驟3：2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成：
Figure 02_image1431
向(2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(1.35 mmol, 1.0 eq)的二氯甲烷溶液中，加二氧化錳(1.76 g, 20.25 mmol, 15.0 eq)，室溫反應18h，TLC監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得產品(278 mg, 兩步產率: 83.9%)。
步驟4：((3R ,5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1433
將2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(270 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq)、((3R ,5R)-5-氟-1-(3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(328.5 mg, 0.77 mmol, 0.7 eq)和連二亞硫酸鈉(766 mg, 4.4 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(10 mL)和水(5 mL)的混合溶液中，加熱至100℃反應22h，減壓濃縮，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(50 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100-1:50)純化，再經兩次製備薄層層析(MeOH:DCM=1:30)純化得產品(80 mg, 產率: 16.7%)。
步驟5：((3R ,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2-環丙基-6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成：
Figure 02_image1435
將((3R ,5R )-1-(2-(6-(環丙基甲基)-2-甲基-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg, 0.128 mmol, 1.0 eq)溶於2 mol/L氯化氫乙醇溶液(10 mL)，室溫反應4.5h，LC-MS監測無原料，30℃減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)反萃，水相凍乾，得到產品(51 mg, 產率: 71%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.45(s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.12-4.06 (m, 6H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.16-1.14 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 2H), 0.58-0.56 (m,2H), 0.23-0.22 (m, 2H).
分子式: C28 H33 ClFN5 O2 S    分子量:558.11(含一分子鹽酸)   LC-MS(Pos,m/z )=522.29[M+H]+ .
實施例 40：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物106的鹽酸鹽）
Figure 02_image1437
步驟:
Figure 02_image1439
步驟1：6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1441
將6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(1 g, 5.12 mmol, 1.0 eq)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1 g, 7.68 mmol, 1.5 eq)和無水碳酸銫(2.5 g, 7.68 mmol, 1.5 eq)加入乙腈(20 mL)中，加熱迴流反應1h，TLC檢測無原料，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=50:1～40:1)純化得到產品(1.29 g, 產率:100%)。
步驟2：(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1443
將6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(400 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq)溶於無水THF(5 mL)中，冰水降溫，加四氫鋁鋰(120 mg, 3.16 mmol, 2.0 eq)，反應0.5h。TLC監測無原料，向反應液中依次加入水(120 mg)、質量分數為15%的氫氧化鈉溶液(120 mg)和水(360 mg)，攪拌10 min，加乙酸乙酯(10 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮得到產品，按理論量投入下一步。
步驟3：6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成
Figure 02_image1445
將(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(1.58 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加二氧化錳(2.0 g, 23.7 mmol, 15.0 eq)，40℃反應16h，TLC監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得到產品(290 mg, 兩步產率: 87.7%)。
步驟4：(R )-(1-(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1447
將6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(290 mg, 1.39 mmol, 1.0 eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(567.6 mg, 1.39 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(968 mg, 5.56 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(10 mL)和水(5 mL)的混合溶液中，加熱至100℃反應2h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(40 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:50)純化得到產品(374 mg, 產率: 47.3%)。
步驟5： (R )-(3-胺基哌啶-1-基)(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1449
將(R )-(1-(7-甲氧基-2-(6-(2-甲氧基乙基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(370 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq)溶於2.0 mol/L氯化氫的乙醇溶液(20 mL)中，室溫反應18h，LC-MS監測無原料，常溫減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)反萃，水相凍乾得到產品(280 mg, 產率: 85.4%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.19 (d, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H).
分子式: C24 H30 ClN5 O3 S     分子量:504.05(含一分子鹽酸)    LC-MS(Pos,m/z )=468.25[M+H]+ .
實施例 41：((R )-3-胺基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氫呋喃-3-基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成（化合物107）
Figure 02_image1451
步驟:
Figure 02_image1453
步驟1：6-(四氫呋喃-3-基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1455
將6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(400 mg, 2.05 mmol, 1.0 eq)、3-溴四氫呋喃(464.3 mg, 3.07 mmol, 1.5 eq)和無水碳酸銫(1.0 g, 3.07 mmol, 1.5 eq)溶於乙腈(10 mL)，加熱迴流反應18h，TLC檢測還有原料，補加3-溴四氫呋喃(309.5 mg, 2.05 mmol, 1.0 eq)，繼續迴流反應24h，TCL檢測無原料，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(PE:EA=30:1)純化得到產品(499 mg, 產率: 91.7%)。
步驟2：(6-(四氫呋喃-3-基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1457
將6-(四氫呋喃-3-基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-羧酸乙酯(250 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)溶於無水THF(4 mL)中，冰水降溫，加四氫鋁鋰(71.3 mg, 1.88 mmol, 2.0 eq)，反應0.5h。TLC監測無原料，向反應液中依次加入水(71.3mg)、質量分數為15%的氫氧化鈉溶液(71.3 mg)和水(213.9 mg)，攪拌10 min，加乙酸乙酯(10 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮得到產品，按理論量，投入下一步。
步驟3：6-(四氫呋喃-3-基)-6H -噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛的合成
Figure 02_image1459
將(6-(四氫呋喃-3-基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)甲醇(0.94 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加二氧化錳(1.22 g, 14.1 mmol, 15.0 eq)，40℃反應18h，TLC監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得到產品，按理論量，投入下一步。
步驟4：((3R )-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氫呋喃-3-基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1461
將6-(四氫呋喃-3-基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-甲醛(0.94 mmol, 1.0 eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(383.9 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)和連二亞硫酸鈉(654.6 mg, 3.76 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(8 mL)和水(4 mL)的混合溶液中，加熱至100℃反應2h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:50)純化得到產品(253 mg, 產率: 46.4%)。
步驟5： ((R )- 3-胺基哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氫呋喃-3-基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-1H-苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮的合成
Figure 02_image1463
將((3R )-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(6-(四氫呋喃-3-基)-6H-噻吩駢[2,3-b ]吡咯-5-基)-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq)溶於2.0 mol/L氯化氫的乙醇溶液(15 mL)中，室溫反應16h，LC-MS監測無原料，常溫減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)反萃，水相凍乾，得到產品鹽酸鹽(200 mg)，溶於水(10 mL)，用碳酸鈉調pH=8左右，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(85 mg, 產率: 41.2%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.35 (s, 1H), 7.34-7.02 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 1H).
分子式: C25 H29 N5 O3 S     分子量:479.60    LC-MS(Pos,m/z )=480.27[M+H]+ .
實施例 42：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成（化合物118的鹽酸鹽）
Figure 02_image1465
步驟:
Figure 02_image1467
步驟1： 2-環丙基噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1469
將2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(23g, 97.42 mmol, 1.0 eq)溶於1,4-二氧六環(300 mL)中，依次加無水碳酸鉀(40.3 g, 292.26 mmol, 3.0 eq)和環丙硼酸(41.8g, 487.1 mmol, 5.0 eq)，氮氣保護下，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7.95 g, 9.74 mmol, 0.1 eq)，加熱迴流反應16h，TLC監測無原料，降至室溫，加水(250 mL)，攪拌5min，過濾，分液，水相用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:50)純化得到產品(6 g, 產率: 31.2%)。
步驟2：(2-環丙基噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1471
將2-環丙基噻唑-5-羧酸乙酯(6.0g, 30.42 mmol, 1.0 eq)溶於無水THF(100 mL)中，冰水降溫，分批加四氫鋁鋰(2.3 g, 60.84 mmol, 2.0 eq)，反應0.5h。TLC監測無原料，冰水降溫，向反應液中依次加入水(2.3 g)、質量分數為15%的氫氧化鈉溶液(2.3 g)和水(6.9 g)，攪拌10 min，加乙酸乙酯(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮得到產品(3.6 g, 產率: 76.5%)。
步驟3：2-環丙基噻唑-5-甲醛的合成
Figure 02_image1473
將(2-環丙基噻唑-5-基)甲醇(3.6 g, 23.19 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加二氧化錳(30.2 g, 347.85 mmol, 15.0 eq)，40℃反應23h，TLC監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得到產品(3.0 g, 產率: 85.8%)。
步驟4:  2-疊氮基-3-(2-環丙基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯的合成
Figure 02_image1475
將金屬鈉(1.8 g, 78.32 mmol, 4.0 eq)溶於無水乙醇(30 mL)中，攪拌至溶液變澄清，降溫至-10℃~0℃。滴加2-環丙基噻唑-5-甲醛(3.0 g, 19.58 mmol, 1.0 eq)和2-疊氮基乙酸乙酯(10.1 g, 78.32 mmol, 4.0 eq)的無水乙醇(20 mL)混合溶液，滴畢，保溫-10℃~0℃反應2h，TLC監測無原料，向反應液中滴加飽和氯化銨水溶液(50 mL)，滴畢，攪拌10min，將反應液倒入水(400 mL)中，用甲基三級丁基醚(200 mL×3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品，按理論量，投入下一步。
步驟5：2-環丙基-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1477
將2-疊氮基-3-(2-環丙基噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(19.58 mmol, 1.0 eq)溶於甲苯(100 mL)中，加熱迴流19h，減壓濃縮得到油狀液體，按理論量，投入下一步。
步驟6：2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure 02_image1479
將2-環丙基-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯(19.58 mmol, 1.0 eq)溶於乙腈(50 mL)中，加無水碳酸銫(9.5 g, 29.37 mmol, 1.5 eq)和溴甲基環丙烷(3.9 g, 29.37 mmol, 1.5 eq)，加熱迴流反應2h，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:50)純化得到產品(1 g, 兩步產率: 17.6%)。
步驟7：(2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)甲醇的合成
Figure 02_image1481
將2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-羧酸乙酯(450 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣保護下，降溫至-60℃，滴加1.5 mol/L的DIBAL-H甲苯溶液(3.1mL, 3.0 eq)，滴畢保溫反應1h。TLC監測無原料，滴加質量分數為10%的酒石酸鈉鉀水溶液(40 mL)，室溫攪拌0.5h，分液，水相用二氯甲烷(20 mL)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液按理論量，投入下一步。
步驟8：2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛的合成
Figure 02_image1483
向(2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)甲醇(1.55 mmol, 1.0 eq)的二氯甲烷溶液中，加二氧化錳(2.0g, 23.25 mmol, 15.0 eq)，室溫反應19h，TLC監測無原料，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓濃縮得到產品，按理論量，投入下一步。
步驟9：(R )-(1-(2-(2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1485
將2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-甲醛(1.55 mmol, 1.0 eq)、(R )-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(506.5mg, 1.24 mmol, 0.8 eq)和連二亞硫酸鈉(1.08 g, 6.20 mmol, 4.0 eq)溶於乙醇(20 mL)和水(10 mL)的混合溶液中，加熱至100℃反應18h，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100-1:50)純化，再經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:40)純化得到產品(110 mg, 產率: 14.7%)。
步驟10：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H-吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽的合成
Figure 02_image1487
將(R )-(1-(2-(2-環丙基-4-(環丙基甲基)-4H -吡咯駢[2,3-d ]噻唑-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H -苯駢[d ]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)溶於2 mol/L氯化氫乙醇溶液(15 mL)，室溫反應4h，LC-MS監測無原料，減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)反萃，水相凍乾得到產品(81 mg，產率: 83.2%)。
1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.47 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.29-4.26 (d, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.33-1.16 (m, 6H), 0.99 (m, 1H), 0.40-0.37 (m, 2H), 0.10-0.08 (m, 2H).
分子式: C27 H33 ClN6 O2 S    分子量:541.11(含一分子鹽酸)   LC-MS(Pos,m/z )=505.30 [M+H]+ .
實施例 43：(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮的合成（化合物1）
Figure 02_image1489
步驟：
Figure 02_image1491
步驟1：化合物6-(環丙基甲基)-5-乙炔基-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯的合成：
Figure 02_image1493
將碳酸鉀(6.7 g, 0.0484 mol, 4.0 eq )加入甲醇(20 mL)和THF(10 mL)中，冰浴下向上述混合物中加入（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯(4.7 g,0.0244 mol, 2.0 eq )的甲醇(10 mL)溶液，攪拌5 分鐘後，將6-（環丙基甲基）-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-甲醛(2.5 g, 0.0122 mol, 1.0 eq )溶於甲醇(5 mL)和THF(5 mL)中，冰浴下滴入前述反應液中。升溫至20℃，攪拌20 h。向反應液中加入乙酸乙酯（30 mL），過濾，將濾液濃縮，在濃縮液中加入乙酸乙酯(20 mL)、水(20 mL)並分液。有機相用水(10 mL)洗滌三次，將有機相乾燥，濃縮，經矽膠柱層析（乙酸乙酯/石油醚=1：100~1：10）得黃色油狀物產物(670 mg，產率27.3%)。
步驟2：化合物4-胺基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
Figure 02_image1495
將4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5 g, 0.0276 mol, 1.0 eq)溶於DCM(80 mL)中，加入碳酸氫鈉(4.6 g，0.055 mol，2.0 eq)，常溫下緩慢滴加氯化碘(5 g，0.03 mmol，1.1 eq)的DCM(20 mL)溶液，常溫攪拌4 h，TLC顯示有少量原料剩餘。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)，萃取分液，有機相用硫代硫酸鈉溶液(20 mL)洗滌三次。有機相乾燥，濃縮，經矽膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1：20)得白色固體產物(5.3 g，產率：62.5 %)。
步驟3：化合物2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的合成：
Figure 02_image1497
將4-胺基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.13g,  3.67mmol, 1.1 eq)和6-(環丙基甲基)-5-乙炔基-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯(0.67g,  3.33mmol, 1.0 eq)加入到單口瓶中，加入三乙胺(1.68g,  16.65mmol, 5.0 eq)、DMF( 13 mL)、碘化亞銅(63 mg,  0.333 mmol, 0.1 eq)、二(三苯基膦)二氯化鈀(234 mg,  0.333mmol, 0.1 eq)，用氮氣置換三次，將反應液常溫攪拌2 h。加入三級丁醇鈉(1.6g,  16.65mmol, 5.0 eq)，用氮氣置換2次，將反應液在120℃攪拌2 h。TLC檢測反應完畢。向反應液中加入乙酸乙酯(30 mL)、水(20 mL)，萃取分液，有機相用水(10 mL)洗滌四次，乾燥，濃縮，經矽膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1：5)得白色固體產物 (510 mg，產率：40.2 %)。 步驟4：化合物2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的合成：
Figure 02_image1499
將2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(510 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq)溶於DMSO(6 mL)中，加入KOH(143 mg，2.55 mmol，1.9 eq)，再在冰浴條件下緩慢滴加MeI(276 mg，1.94 mmol，1.45 eq)。攪拌反應2 h，TLC顯示反應完成。向反應液中加入乙酸乙酯(10 mL)、水(10 mL)，萃取分液，將有機相乾燥，濃縮，經矽膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1：30)得白色固體產物 (460 mg，產率：87.0 %)。
步驟5：化合物2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸的合成：
Figure 02_image1501
將2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(420 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq )溶於MeOH(3 mL)和THF(3 mL)，向其中加入NaOH(256 mg, 6.39 mmol, 6.0 eq)的水溶液(5 mL)中，升溫至70℃迴流反應6 h，TLC顯示反應完成。濃縮反應液，向其中加入水(10 mL)，調節溶液pH至6左右，有白色固體析出，過濾，乾燥得黃色固體產物(360 mg，產率：88.9 %)。
步驟6：化合物(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5 -羰基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯的合成：
Figure 02_image1503
將(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯(340 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq)、(R )-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯(232 mg, 1.16 mmol, 1.3 eq)、三乙胺(180 mg，1.78 mmol，2.0 eq)加入DMF(4 mL)中，緩慢加入HATU(507 mg，1.33 mmol，1.5 eq)，常溫攪拌1 h，LCMS顯示反應完畢。向反應液中加入乙酸乙酯(10 mL)、水(10 mL)，萃取分液，有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌一次，乾燥，濃縮，經矽膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1：2~1：1)得白色固體產物(500 mg，產率99.6%)。
步驟7：化合物(R )-(3-胺基哌啶-1-基)(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H- 吲哚-5-基)甲酮的合成：
Figure 02_image1505
將(R )-(1-(2-(6-(環丙基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5 -羰基)哌啶-3-基胺基甲酸三級丁基酯(400 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，冰浴下加入2,6-二甲基吡啶(760 mg，7.1 mmol，10.0 eq)，再緩慢加入TMSOTf(800 mg，3.56 mmol，5.0 eq)，常溫攪拌6 h，TLC顯示少量原料剩餘，直接濃縮，經矽膠柱層析(DCM: MeOH=20：1)得類白色固體產物 (172 mg，產率：52.3% )。
HNMR(400 MHz, CDCl3)  δ(ppm): 7.28-7.30(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.31-4.34(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.74(m, 5H), 3.35-3.36(m, 1H), 2.16(s, 1H), 1.78-1.90 (s, 2H), 1.55(s, 1H), 1.11-1.14(m, 1H), 0.51-0.53 (m, 2H), 0.18-0.19 (m, 2H).
分子式: C26 H30 N4 O2 S  分子量:462.61   LCMS(m/z)=463.38 [M+H+ ].
實施例44：((3S, 4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(6-(環丁基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基- 1-甲基-1H-苯駢[d]咪唑-5-基)甲酮合成（化合物4）
Figure 02_image1507
步驟:
Figure 02_image1509
步驟1：化合物((3S, 4R)-4-羥基-1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
Figure 02_image1511
在50 mL單口瓶中加入3-甲氧基-4-（甲基胺基）-5-硝基苯甲酸(350 mg,1.547 mmol, 1.0 eq )，加入DMF(15 mL)和HATU(764.7 mg，2.011 mmol，1.3 eq)，攪拌反應10 min，加入((3S，4R)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(401.6 mg，1.857 mmol，1.2 eq)和DIPEA (599.8mg，4.641 mmol，3.0 eq)，常溫反應3 h，LCMS顯示反應完全，加入乙酸乙酯(10 mL)、水(10 mL)，萃取分液，有機相用水(10 mL)洗滌三次，乾燥，濃縮，經矽膠柱層析得紅色固體(550 mg，產率83.8 %)。
步驟2：化合物((3S，4R)-1-(2-(6-(6-環丁基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯駢[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯的合成：
Figure 02_image1513
在100 mL單口瓶中加入((3S，4R)-4-羥基-1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(550 mg，1.296 mmol，0.9 eq)、6-(環丁基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-甲醛(312.6 mg，1.425 mmol，1.0 eq)、連二亞硫酸鈉(1.1 g，6.480 mmol)、EtOH(30 mL)和水(15 mL)，加熱至90o C反應10 h，LCMS顯示反應完成。冷卻至室溫，將乙醇濃縮至乾，加入乙酸乙酯(15 mL)萃取，將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濾液濃縮得粗品，經矽膠柱層析(DCM: MeOH=20/1, v/v)得白色固體產品(450 mg，產率58 %)。
步驟3：化合物((3S, 4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-基)(2-(6-(環丁基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基- 1-甲基-1H-苯駢[d]咪唑-5-基)甲酮合成
Figure 02_image1515
在50 mL單口瓶中加入((3S，4R)-1-(2-(6-(6-環丁基甲基)-6H-噻吩駢[2,3-b]吡咯-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯駢[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁基酯(450 mg，0.758 mmol，1.0 eq)、DCM(10 mL)、苯酚(214 mg，2.274 mmol，3.0 eq)，加入TFA(4.305 mL)，常溫攪拌40 min，TLC顯示反應完成，向反應液中加入DCM (30 mL)稀釋，邊攪拌邊滴加飽和碳酸氫鈉溶液直至不冒氣泡，萃取分液，有機相經矽膠柱層析(DCM: MeOH=10:1)得白色固體產物(300 mg，產率80.2%)。
HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm):7.35(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.88-6.89(m, 2H), 5.60-5.76(m, 2H), 5.28(s, 1H), 4.45-4.47(m, 2H), 4.10(s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.91(m, 1H), 3.30-3.50(m, 4H), 3.05-3.06(m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.65-1.75(m, 4H), 1.50-1.60 (m, 2H).
分子式: C26 H31 N5 O3 S  分子量: 493.21   LCMS(m/z) = 493.97 [M+H+ ].
根據下述實驗例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實驗例所描述的內容僅用於說明本發明，而不應當也不會限制申請專利範圍中所詳細描述的本發明。
以下生物實驗例所用到的本發明的化合物，當以游離形式進行測試時，其劑量以游離形式計算，當以鹽形式進行測試時，其劑量均折算為游離形式的化合物進行計算。
實驗例1：化合物的酶抑制活性測試
測試物：本發明化合物，按照實施例方法製備
（1）試劑與耗材
肽醯精胺酸脫亞胺酶4（PAD4）；
羧基螢光素標記肽（Peptide FAM-AcH4(1-5)）；
二甲基亞碸（DMSO）；
乙二胺四乙酸（EDTA）；
96孔板；
384孔板。
（2）5×濃度化合物配製
取待測化合物適量，DMSO溶解至10mM。取適量10mM待測化合物母液用DMSO稀釋至1.5mM溶液，然後用DMSO進行3倍梯度稀釋，得到50×濃度化合物梯度溶液。最後用反應緩衝液（含有0.01 % v/v Triton的100mM HEPES（4-羥乙基哌𠯤乙硫磺酸）的水溶液，其pH值為8.0）進行10倍稀釋，得到5×濃度化合物梯度溶液(150、50、16.667、5.556、1.852、0.617、0.206、0.069、0.023和0.008μM)。
（3）溶液配製
1）反應緩衝液：含有0.01 % v/v Triton的100mM HEPES（4-羥乙基哌𠯤乙硫磺酸）的水溶液，其pH值為8.0；
2）終止液：含有0.015% w/v Brij-35、0.2% v/v Coating Reagent（包被液） #3（PE）和50 mM EDTA的100mM HEPES（4-羥乙基哌𠯤乙硫磺酸）的水溶液，其pH值為8.0；
3）2.5×酶溶液：取PAD4酶適量，用反應緩衝液稀釋至2.5×（終濃度10nM）；
4）2.5×多肽溶液：取羧基螢光素標記肽（FAM-AcH4(1-5) peptide）和CaCl2 溶液適量，用反應緩衝液稀釋至2.5×（多肽終濃度5μM，Ca2+ 終濃度0.1mM）。
（4）實驗方法
首先向384孔板中加入5μL不同濃度的5×化合物溶液或溶劑，然後加入10μL 2.5×酶溶液，室溫孵育10min。然後每孔加入10μL 2.5×多肽溶液，28℃孵育一定時間，加入25μL終止液，終止反應。用Caliper進行檢測。抑制率按照如下公式計算：
抑制百分比 = (max-轉化)/(max-min)*100。
“max”表示DMSO對照；“min”表示低對照。
“×”表示“倍數”。
實驗結果
表1
測試物 PAD4 IC50 （μM）
化合物1 0.1
化合物3 0.032
化合物4 0.05
化合物5 0.052
化合物6 0.02
化合物11的鹽酸鹽 0.06
化合物13 0.051
化合物42的鹽酸鹽 0.024
化合物43的鹽酸鹽 0.025
化合物50的三氟乙酸鹽 0.051
化合物53的鹽酸鹽 0.024
化合物63的鹽酸鹽 0.034
化合物82的鹽酸鹽 0.047
化合物83的鹽酸鹽 0.096
化合物84的鹽酸鹽 0.057
化合物86的鹽酸鹽 0.090
化合物87 0.088
化合物89 0.016
化合物91的鹽酸鹽 0.060
化合物93的鹽酸鹽 0.091
化合物95的鹽酸鹽 0.041
化合物96的鹽酸鹽 0.069
化合物97的鹽酸鹽 0.086
化合物103 0.027
化合物104的鹽酸鹽 0.016
化合物105的鹽酸鹽 0.024
化合物118的鹽酸鹽 0.011
由表1實驗結果可見，本發明的化合物對PAD4酶具有良好的抑制活性，對於治療由PAD4酶異常介導的疾病方面具有較好的臨床應用潛力。
實驗例2：化合物的大鼠藥代動力學（PK）評價
測試物：
本發明化合物，按照實施例方法製備。
動物給藥及樣品採集：
將實驗用化合物5用5 v/v % DMSO+10 v/v %（30 v/v %solutol（聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯））+85 v/v %saline（生理鹽水）溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以5.0 mg/kg的劑量給予SD大鼠灌胃給藥，採血時間點為：15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h。
將實驗用化合物5用5 v/v % DMSO+10 v/v %（30% v/v solutol）+85 v/v %saline溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以1.0 mg/kg的劑量給予SD大鼠靜脈推注給藥，採血時間點為：5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h。
將實驗用化合物6用5 v/v %DMSO+10 v/v %（30% v/v solutol）+85 v/v %(pH=1.0 HCl調節pH至7.20+saline)溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以5.0 mg/kg的劑量給予SD大鼠灌胃給藥，採血時間點為：15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h。
將實驗用化合物6用5 v/v %DMSO+10 v/v %（30% v/v solutol）+85 v/v %(pH=1.0 HCl調節pH至7.20+saline)溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以1.0 mg/kg的劑量給予SD大鼠靜脈推注給藥，採血時間點為：5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h。
將實驗用化合物42的鹽酸鹽、化合物43的鹽酸鹽、化合物96的鹽酸鹽、化合物97的鹽酸鹽、化合物104的鹽酸鹽、化合物105的鹽酸鹽，分別用saline溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以5.0 mg/kg的劑量灌胃給予SD大鼠，採血時間點為：15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h。
將實驗用化合物42的鹽酸鹽、化合物43的鹽酸鹽、化合物96的鹽酸鹽、化合物97的鹽酸鹽、化合物104的鹽酸鹽、化合物105的鹽酸鹽，分別用saline溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以1.0 mg/kg的劑量靜脈推注給予SD大鼠，採血時間點為：5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h。
將實驗用化合物89用saline（用鹽酸調至pH=5-6）溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以5.0 mg/kg的劑量灌胃給予SD大鼠，採血時間點為：15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h。
將實驗用化合物89用saline（用鹽酸調至pH=5-6）溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以1.0 mg/kg的劑量靜脈推注給予SD大鼠，採血時間點為：5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h。
動物於給藥前一天行頸靜脈插管，給藥後在預訂的採血時間點通過頸靜脈插管採集300 μL左右的血液，血液採集後放置到含有EDTA-K2 的抗凝管中。將血液樣品在4℃條件下以8000 rpm離心6 min得到血漿樣品，血漿在血液採集後的30 min內製備。血漿測試前存放在-80℃冰箱內。
樣品分析方法：
1. 從-80℃冰箱中取出待測樣品，室溫自然融化後渦旋5 min；
2. 精密吸取20 μL血漿樣品至1.5 mL離心管中；
3. 加入200 μL濃度為100 ng/mL的內標工作溶液（甲苯磺丁脲的甲醇溶液），混勻；
4. 渦旋5 min後，12000 rpm離心5 min；
5. 精密吸取50 μL上清液至預先加有150 μL水/孔的96-孔板中；
6. 渦旋混勻5 min，進行LC-MS/MS測定分析。
資料處理方法：
測試物濃度使用AB公司的Analyst 1.6.3輸出結果。採用Microsoft Excel計算均值、標準差、變異係數等參數（Analyst 1.6.3直接輸出的不用計算），PK參數採用Pharsight Phoenix 6.1軟體NCA計算（Tmax 為中位數）。
結果：
化合物在SD大鼠體內的PK參數（IV：1.0 mg/kg，PO：5.0 mg/kg，n=3）
化合物 tz1/2 iv/po (h) Vz _obs iv (L/kg) Cl_obs iv (L/h/kg) Tmax po (h) AUClast iv/po (h*ng/mL) F%
化合物5 3.07/4.25 6.17 1.38 4.00 609/749 24.6
化合物6 5.77/7.42 4.50 0.54 4.00 1940/3092 34.7
化合物42的鹽酸鹽 11.9/9.90 2.04 0.12 4.00 6927/7905 22.8
化合物43的鹽酸鹽 5.00/10.4 2.46 0.34 2.00 3047/4114 27.0
化合物89 16.7/24.3 27.4 1.18 6.00 570/1134 39.8
化合物96的鹽酸鹽 3.92/4.89 4.11 0.73 4.00 1056/1742 33.0
化合物97的鹽酸鹽 4.84/2.47 7.18 1.23 4.00 639/714 22.3
化合物104的鹽酸鹽 17.9/35.0 11.8 0.45 8.00 1357/3137 46.2
化合物105的鹽酸鹽 42.9/ NA 36.5 0.65 24.0 507/1036 40.9
註：iv：靜脈推注，po：灌胃給予，NA：不適用，tz1/2 ：末端消除半衰期，Cl_obs ：清除率，Vz _obs ：表觀分佈容積，Tmax ：血藥濃度達峰時間，AUClast ：藥-時曲線下面積0～24 h，F%：絕對生物利用度
由上表可知，本發明化合物具有較高的暴露量和較低的清除率。
實驗例3：  本發明化合物的肝微粒體穩定性評價
測試物：
本發明化合物，按照實施例方法製備。
溫孵系統的構成：
需要加入的物質 初始濃度 所占比例v/v（%） 最終濃度
磷酸緩衝液 100 mM 50 50 mM
MgCl2 20 mM 5 1 mM
肝微粒體 20 mg 蛋白/mL 2.5 0.5 mg 蛋白/mL
需要補加的水 - 22.5 -
化合物 10 μM 10 1 μM
β-NADPH 10 mM 10 1 mM
化合物工作溶液配製：
精確稱取適量化合物，用DMSO溶解配成5.0 mM儲備液。將5.0 mM的儲備液，用DMSO稀釋成1.0 mM，最後用水稀釋成10 μM的化合物工作溶液，待用（反應系統中DMSO含量為0.1v/v%）。
試驗步驟：
(1). 從-80℃冰箱中取出肝微粒體（20 mg蛋白/mL），置於37℃水浴恒溫振盪器上預溫孵3 min，融化待用。
(2). 按照上面“溫孵系統的構成”比例，製備溫孵系統混合溶液（不含化合物和β-NADPH），置於37℃水浴恒溫振盪器上預孵育2 min。
(3). 對照組（不含β-NADPH）：分別取30 μL水和30 μL化合物工作溶液（10 μM）加入到240 μL 步驟（2）所述溫孵系統混合液中，渦旋30s，混勻，反應總體積300 μL，平行樣2份。放入到37℃水浴恒溫振盪器中進行孵育，並開始計時，取樣時間點為0 min和60 min。
(4). 樣品組：分別取70 μL β-NADPH溶液（10 mM）和70 μL化合物工作溶液（10 μM）加入560 μL 步驟（2）所述溫孵系統混合溶液中，反應總體積700 μL，渦旋30s，混勻，平行樣2份。放入到37℃水浴恒溫振盪器中進行孵育，並開始計時，取樣時間點為計時後0 min、5 min、10 min、20 min、30 min和60 min。
(5). 渦旋3 min後，4000 rpm離心10 min。
(6). 取上清液50 μL加入150 μL水，渦旋混勻，LC/MS/MS進樣分析。
資料分析：
用下列一級動力學公式計算半衰期（t1/2 ）和清除率（Cl）：
Ct = C0 * e–kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd * k
Vd = 1/肝微粒體中蛋白含量
註：k為化合物剩餘量的對數與時間作圖的斜率，Vd 為表觀分佈容積，t1/2 為藥物消除的半衰期，C0 為0 h藥物濃度，Ct為t時刻藥物濃度，t為時間，e為自然數，Clint 為固有清除率。
結果：
本發明化合物的小鼠肝微粒體穩定性實驗
測試物 CLint (mL/min/mg) t1/2 (min)
化合物3 0.0008 1733
化合物4 0.0044 315
化合物5 0.0024 578
化合物6 0 →∞
化合物42的鹽酸鹽 0.0032 433
化合物43的鹽酸鹽 0.0054 257
化合物86的鹽酸鹽 0 →∞
化合物96的鹽酸鹽 0.0012 1155
本發明化合物的人肝微粒體穩定性實驗
測試物 CLint (mL/min/mg) t1/2 (min)
化合物50的三氟乙酸鹽 0 →∞
化合物53的鹽酸鹽 0 →∞
化合物83的鹽酸鹽 0.0070 198
化合物93的鹽酸鹽 0.0072 193
本發明化合物的犬肝微粒體穩定性實驗
測試物 CLint (mL/min/mg) t1/2 (min)
化合物63的鹽酸鹽 0.0070 198
化合物87 0.0012 1155
化合物89 0 →∞
化合物95的鹽酸鹽 0.0028 495
化合物97的鹽酸鹽 0.0022 630
由上表可知，本發明化合物在小鼠、人、犬肝微粒體中穩定性較好，清除率較低。
實驗例4：化合物的小鼠PK評價
測試物：
本發明化合物，按照實施例方法製備。
動物給藥及樣品採集：
將實驗用化合物42的鹽酸鹽、化合物43的鹽酸鹽、化合物96的鹽酸鹽，分別用saline溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以10.0 mg/kg的劑量灌胃給予BalbC雄性小鼠，採血時間點為：15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h、30 h。
將實驗用化合物42的鹽酸鹽、化合物43的鹽酸鹽、化合物96的鹽酸鹽，分別用saline溶解製備溶液劑，將化合物的溶液劑以5.0 mg/kg的劑量靜脈推注給予BalbC雄性小鼠，採血時間點為：5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h。
給藥後在預訂的採血時間點經眼眶後靜脈叢採集100 μL左右的血液，血液採集後放置到含有EDTA-K2 的抗凝管中。將血液樣品在4℃條件下以8000 rpm離心10 min得到血漿樣品，血漿在血液採集後的30 min內製備。血漿測試前存放在-80℃冰箱內。
樣品分析方法：
1. 從-80℃冰箱中取出待測樣品，室溫自然融化後渦旋5 min；
2. 精密吸取10 μL血漿樣品至1.5 mL離心管中；
3. 加入300 μL濃度為100 ng/mL的內標工作溶液（甲苯磺丁脲的甲醇溶液），混勻；
4. 渦旋5 min後，12000 rpm離心5 min；
5. 精密吸取50 μL上清液至預先加有150 μL水/孔的96-孔板中；
6. 渦旋混勻5 min，進行LC-MS/MS測定分析。
資料處理方法：
測試物濃度使用AB公司的Analyst 1.6.3輸出結果。採用Microsoft Excel計算均值、標準差、變異係數等參數（Analyst 1.6.3直接輸出的不用計算），PK參數採用Pharsight Phoenix 6.1軟體NCA計算（Tmax 為中位數）。
結果：
化合物在BalbC雄性小鼠體內的PK參數（IV：5.0 mg/kg，PO：10.0 mg/kg，n=3）
測試物 tz1/2 iv/po (h) Vz _obs iv (L/kg) Cl_obs iv (L/h/kg) Tmax po (h) AUClast iv/po (h*ng/mL) F%
化合物42的鹽酸鹽 5.99/3.96 3.32 0.38 2.00 12349/9406 36.7
化合物43的鹽酸鹽 3.07/3.42 3.83 0.86 0.50 5756/8381 72.6
化合物96的鹽酸鹽 1.22/1.50 1.84 1.05 1.00 4747/4265 46.2
註：iv：靜脈推注，po：灌胃給予；tz1/2 ：末端消除半衰期，Cl_obs ：清除率，Vz _obs ：表觀分佈容積，Tmax ：血藥濃度達峰時間，AUClast ：藥-時曲線下面積0～24 h，F%：絕對生物利用度
由上表可知，本發明化合物具有較高的暴露量和較低的清除率。
實驗例5：化合物的CYP酶抑制評價
測試物：
本發明化合物，按照實施例方法製備。
實驗方案：
1. 儲備液的配製
1.1. 測試化合物儲備液的配製：
測試化合物 溶劑種類 儲備液濃度（mM）
化合物91的鹽酸鹽 DMSO 10
化合物42的鹽酸鹽 DMSO 10
化合物86的鹽酸鹽 DMSO 10
化合物87 DMSO 10
化合物13 DMSO 10
化合物6 DMSO 10
化合物43的鹽酸鹽 DMSO 10
化合物89 DMSO 10
化合物96的鹽酸鹽 DMSO 10
化合物103 DMSO 10
化合物104的鹽酸鹽 DMSO 10
化合物105的鹽酸鹽 DMSO 10
1.2.  陽性對照物儲備液的配製：
稱取適量陽性對照物，用甲醇溶解配製成濃度為10 mM的陽性對照物儲備液，如下表所示：
CYP酶 陽性對照物 溶劑種類 儲備液濃度（mM）
1A2 α-Naphthoflavone（α-萘黃酮） 甲醇 10
2C9 Sulfaphenazole（磺胺苯唑） 甲醇 10
2C19 (S)-(+)-N-3-Benzylnirvanol 甲醇 10
2D6 Quinidine（奎尼丁） 甲醇 10
3A4 Ketoconazole（酮康唑） 甲醇 10
1.3. 底物儲備液的配製：
CYP酶 底物 溶劑種類 儲備液濃度（mM）
1A2 Phenacetin（非那西丁） 甲醇 40
2C9 Diclofenac（雙氯芬酸） 水 5
2C19 S-Mephenytoin（S-苯妥英） 甲醇 40
2D6 Dextromethorphan（右美沙芬） 甲醇 10
3A4 Midazolam（咪達唑侖） 甲醇 5
2. 工作溶液的配製
2.1. 測試化合物工作溶液的配製：
測試化合物 儲備液濃度（mM） 工作溶液
儲備液體積（μL） PBS 溶液體積（μL） 濃度（µM）
化合物91的鹽酸鹽 10 10 990 100
化合物42的鹽酸鹽 10 10 990 100
化合物86的鹽酸鹽 10 10 990 100
化合物87 10 10 990 100
化合物13 10 10 990 100
化合物6 10 10 990 100
化合物43的鹽酸鹽 10 10 990 100
化合物89 10 10 990 100
化合物96的鹽酸鹽 10 10 990 100
化合物103 10 10 990 100
化合物104的鹽酸鹽 10 10 990 100
化合物105的鹽酸鹽 10 10 990 100
備註：化合物稀釋用的 PBS 溶液含3 mM的氯化鎂和0.5 v/v %的甲醇。
2.2. 陽性對照物工作溶液的配製：
CYP酶 陽性對照物 儲備液濃度（mM） 工作溶液
儲備液體積 （μL） PBS 溶液體積（μL） 濃度 （µM）
1A2 α-Naphthoflavone 10 10 950 100
2C9 Sulfaphenazole 10 10 100
2C19 (S)-(+)-N-3-Benzylnirvanol 10 10 100
2D6 Quinidine 10 10 100
3A4 Ketoconazole 10 10 100
備註：將5個陽性對照藥物混合在一起配製中間工作溶液。
2.3. 底物工作溶液的配製：
CYP酶 底物 儲備液濃度（mM） 工作溶液
儲備液體積（μL） PBS 溶液體積（μL） 濃度（µM）
1A2 Phenacetin 40 10 950 400
2C9 Diclofenac 5 10 50
2C19 S-Mephenytoin 40 10 400
2D6 Dextromethorphan 10 10 100
3A4 Midazolam 5 10 50
備註：將5個底物混合在一起配製中間工作溶液。
2.4. 肝微粒體工作溶液的配製：
肝微粒體種類 初始濃度（mg/mL） 溶劑種類 工作溶液濃度（mg/mL）
人肝微粒體 20 PBS溶液 0.286
2.5. β-NADPH工作溶液的配製：
還原劑種類 分子量 溶劑種類 濃度（mM）
β-NADPH 833.4 PBS溶液 10
3. 實驗溫孵系統的構成
組別 肝微粒體濃度（mg/mL） 底物濃度（μM） 陽性對照物或測試化合物濃度（μM） NADPH 濃度（mM）
陽性對照物或測試化合物組 0.2 Phenacetin（40） Diclofenac（5） S-Mephenytoin（40） Dextromethorphan（10） Testosterone（5） 10 1
陰性對照組 0 1
基質對照組 0 0
4. 實驗步驟：
(1).從-80℃冰箱中取出肝微粒體(20 mg蛋白/mL)，置於37 ℃水浴恒溫振盪器上預溫孵3 min，融化待用。
(2).陽性對照或測試化合物組：加140 μL肝微粒體工作溶液，20 μL陽性對照物工作溶液或測試化合物工作溶液，20 μL底物工作溶液，組成預孵育系統，混勻，n=3。放入到37 ºC水浴恒溫振盪器中預孵育10 min。
(3).陰性對照組：加140 μL肝微粒體工作溶液，20 μL PBS溶液，20 μL底物工作溶液，組成預孵育系統，混勻，n=3。放入到37 ºC水浴恒溫振盪器中預孵育10 min。
(4).基質對照組：加140 μL肝微粒體工作溶液，20 μL PBS溶液，20 μL底物工作溶液，組成預孵育系統，混勻，n=3。放入到37 ºC水浴恒溫振盪器中預孵育10 min。
(5).預孵育結束時，向陽性對照或測試化合物組和陰性對照組預孵育系統中加入20 μL 預孵育10 min 的β-NADPH工作溶液，基質對照組預孵育系統中加入 20 μL 預孵育 10 min 的 PBS 溶液，組成反應系統，混勻，放入到 37 ºC 水浴恒溫振盪器中進行孵育 20 min。
(6).孵育結束時，加入1倍體積（400 μL）的含內標的終止劑（100ng/mL甲苯黃丁脲的乙腈溶液），終止反應。
(7).渦旋 3 min後，離心5 min (12000 rpm)。
(8).取上清液 50 μL加入150 μL水，渦旋混勻，LC/MS/MS進樣分析。
5. 資料分析處理方法：
採用 LCMS/MS 測定底物產生的代謝產物，用代謝產物的峰面積與內標的峰面積比值代表產生的代謝產物的濃度。使用AB公司的Analyst 1.6.3/1.7.1輸出結果。採用Microsoft Excel計算均值、酶活、抑制率和IC50 。（通常CYP亞型酶IC50 值大於10μM視為化合物對其弱抑制或無抑制）
結果：
化合物對CYP酶（1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）抑制作用研究結果
化合物濃度 CYP亞型酶IC50   (μM)
1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
化合物91的鹽酸鹽 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物42的鹽酸鹽 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物86的鹽酸鹽 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物87 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物13 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物6 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 -
化合物89 10μM ＞10 ＞10 - ＞10 ＞10
化合物96的鹽酸鹽 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 -
化合物43的鹽酸鹽 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物103 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物104的鹽酸鹽 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
化合物105的鹽酸鹽 10μM ＞10 ＞10 ＞10 ＞10 ＞10
“-”表示未測定
由上表可知，本發明化合物對1A2、2C9、2C19、2D6或3A4為弱抑制或無抑制作用，其潛在的藥物相互作用性相對較低，具有較好的成藥性質。
無
無

Claims (22)

  1. 一種通式（I）表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
    Figure 03_image001
    （I） 其中， Y為CR6 或者N； R1 為氫、C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基； R3 為-L1 -Cy1 -(L3 -Cy3 )p -(L4 -Cy4 )q 或-L5 -Ra ； R選自
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    或-L6 -Rb ；
    Figure 03_image007
    表示在環結構中任選存在的雙鍵部分； X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、羰基、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 在每次出現時分別獨立地為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -； Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 在每次出現時分別獨立地為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基取代，其中，所述胺基未被取代或被C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基取代，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基羰基、C2-8 烯基羰基、C2-8 炔基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基胺基未被取代或被胺基、鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C1-6 烷氧羰基胺基取代； Ra 、Rb 、Rc 和Rd 在每次出現時分別獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、5-6元雜芳基； R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為3-12元雜環基； 每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代； 上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基； 環B為
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    或5元雜芳基； m、n、p、q、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，具有通式（II）所示結構：
    Figure 03_image043
    （II） 其中，
    Figure 03_image007
    表示在環結構中任選存在的雙鍵部分； X1 、X2 、X3 、X4 分別獨立地選自C、CR4 、C(R4 )2 、N或NR4 ； Y為CR6 或者N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基； R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代； R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基； 每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代； 上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基； 環B為
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    或5元雜芳基， m、n在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  3. 如請求項2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，具有通式（III）所示結構：
    Figure 03_image045
    （III） 其中， Y為CR6 或者N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、3-6元環烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基； R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、-L1 -Cy1 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L1 不存在或者為C1-6 亞烷基，Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基，L2 不存在或者為C1-6 亞烷基、C1-6 亞烷氧基、C2-6 亞烯基、C1-6 亞烷胺基，Cy2 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy2 可任選被氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代； R6 為氫、C1-6 烷基或3-6元環烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基； 每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代； 上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基； 環B為5元雜芳基； m、n分別獨立地為0-4的整數； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  4. 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或者N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷氧基； R3 為氫、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基； R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基； R6 為氫或C1-6 烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為4-7元含氮單雜環基、6-11元含氮駢雜環基、7-12元含氮螺雜環基、6-10元含氮橋雜環基； 每個R8 分別獨立地為羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷氧羰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、鹵代C1-6 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、(C1-6 烷基)2 胺基羰基、3-6元雜環基羰基和5-6元雜芳基-氧基未被取代或任選被一至多個獨立選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷羰氧基、3-6元環烷基、C2-8 炔基、鹵代C1-6 烷基、C2-8 烯基、鹵代C1-6 烷氧基、未被取代或任選被取代基取代的3-6元雜環基和未被取代或任選被取代基取代的5-6元雜芳基的基團取代； 上述任選被取代基取代的3-6元雜環基、任選被取代基取代的5-6元雜芳基的取代基選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基； 環B為
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    或
    Figure 03_image053
    ； m、n分別獨立地為0-4的整數； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  5. 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或者N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為氫、C1-6 烷基； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基； R5 為鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基； R6 為氫或C1-6 烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為4-7元含氮單雜環基、6-10元含氮橋雜環基； 每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代； 環B為
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    ； m、n分別獨立地為0-4的整數； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  6. 如請求項1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或者N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為氫、C1-6 烷基； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，或未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基； R5 為鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基； R6 為氫或C1-6 烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為4-7元含氮單雜環基、6-10元含氮橋雜環基； 每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基； 環B為
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    ； m為0-4的整數； n為1； 條件是， 當Y為N，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  7. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為氫、C1-6 烷基； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； R6 為氫或C1-6 烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為4-7元含氮單雜環基、6-10元含氮橋雜環基； 每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基； 環B為
    Figure 03_image056
    ； m為0-4的整數； n為1或2； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  8. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為氫、C1-6 烷基； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； R6 為氫或C1-6 烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基； 每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基； 環B為
    Figure 03_image072
    ； m為0-4的整數； n為1或2； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  9. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為氫、C1-6 烷基； R4 為氫、氰基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基，未被取代或被氰基、鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基、芳基、5-6元雜芳基取代的C1-6 烷基；優選地，R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； R5 為鹵素、氰基、胺基、羥基、-L2 -Cy2 ，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基取代的C1-6 烷基、C2-8 烯基、C1-6 烷基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯胺基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； R6 為氫或C1-6 烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為4-7元含氮單雜環基，優選為哌啶基； 每個R8 分別獨立地為鹵素、氰基、胺基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基； 環B為
    Figure 03_image060
    ； m為0-4的整數； n為1或2。
  10. 如請求項1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 環A為吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、7元含氮橋雜環基； 每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代； n為2-4的整數。
  11. 如請求項10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或者N； R1 為氫或C1-6 烷基； R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為氫、C1-6 烷基； R4 為氫，或未被取代或被鹵素、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基； R5 為鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-12元環烷基； R6 為氫或C1-6 烷基； R7 為氫或C1-6 烷基； 環A為哌啶基； 每個R8 分別獨立地選自胺基、羥基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代； 環B為
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    或
    Figure 03_image060
    ； m為0或1； n為2-4的整數。
  12. 如請求項1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或者N； 環A為
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    或
    Figure 03_image094
    ； 每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代； 當Y為N，n為1，R8 為胺基，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image074
    時，R不為
    Figure 03_image096
    。
  13. 如請求項1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或者N； 環A為
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    或
    Figure 03_image129
    ； 每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代； 當Y為N，n為1，R8 為胺基，R3 為甲基且環A為
    Figure 03_image035
    時，R不為
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    。
  14. 如請求項1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中，Y為CR6 或者N； 環A為
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    或
    Figure 03_image140
    ； 每個R8 分別獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基、胺基C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷氧基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基，其中所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基未被取代或被一至多個獨立選自氰基、胺基、羧基、羥基的基團取代。
  15. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中， R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為-L5 -Ra ； R為
    Figure 03_image003
    ； L5 為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -； Ra 、Rc 、Rd 在每次出現時獨立地為氫、氰基、胺基、羧基、羥基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或未被取代或被鹵素、氰基、胺基、羥基、3-6元環烷基、3-6元雜環基取代的C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、(C1-6 烷基)2 胺基； R6 為氫、C1-6 烷基； R7 為氫、C1-6 烷基； 環A為3-12元雜環基，優選為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基； 環B為5元雜芳基，優選地，環B為
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    或
    Figure 03_image060
    ； m、n、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數； 條件是， 當Y為N，n為1，R8 為胺基時，並且 （i）R為
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    時，R4 不為C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （ii）R為
    Figure 03_image037
    ，R5 為甲基、甲氧基、氟，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iii）R為
    Figure 03_image039
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為C1-6 烷基、3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； （iv）R為
    Figure 03_image041
    ，R3 為甲基，且環A為
    Figure 03_image031
    時，R4 不為3-6元環烷基取代的C1-6 烷基。
  16. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中， R2 為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基； R3 為-L1 -Cy1 ； R選自
    Figure 03_image003
    L1 為鍵、-(CRc Rd )j -(NRc )k -、-(CRc Rd )j -O-、-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(CRc Rd )j -、-C(O)-(C2-8 炔基)j -、-C(O)-(C2-8 烯基)j -、-C(O)-(NRc )k -、-(NRc )k -C(O)-、-C(O)O-(CRc Rd )j -、-S(O)2 -(CRc Rd )j -；Cy1 為3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，Cy1 可任選被一至多個氫、鹵素、氰基、胺基、羥基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基取代； R6 為氫、C1-6 烷基； R7 為氫、C1-6 烷基； 環A為4-7元單雜環基、6-11元駢雜環基、7-12元螺雜環基、6-10元橋雜環基； 環B為5元雜芳基，優選地，環B為
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    ； m、n、j、k在每次出現時分別獨立地選自0-5的整數。
  17. 如請求項15或16任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中， 環A為6-10元橋雜環基； 環B為
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    。
  18. 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體， 其中， Y為N； R1 為氫； R2 為C1-6 烷氧基； R3 為C1-6 烷基； R4 為被3-6元環烷基取代的C1-6 烷基； R7 為氫； 環A為
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image138
    ； n為1或2，R8 為鹵素、胺基； 環B為
    Figure 03_image056
    或
    Figure 03_image060
    ； m是0。
  19. 一種如下所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體，
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、或
    Figure 03_image378
    。
  20. 一種含有如請求項1-19中任一項所述的一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體的藥物組合物，其可以任選含有一種或多種藥用載體且任選被製成藥學上可接受的任一劑型。
  21. 如請求項1-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體和互變異構體或如請求項20所述的藥物組合物在製備治療或者預防由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病的藥物中的用途。
  22. 如請求項21所述的用途，其中該由肽醯精胺酸脫亞胺酶PAD4介導的疾病選自類風濕性關節炎、血管炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、囊性纖維化、癌症、皮膚型紅斑狼瘡、哮喘和牛皮癬。
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