ES2708998T3 - Carboxamidas primarias como inhibidores de btk - Google Patents

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Dominique Bonafoux
Heather Davis
Kristine Frank
Michael Friedman
J Herold
Michael Hoemann
Raymond Huntley
Augustine OSUMA
George SHEPPARD
Gagandeep Somal
Camp Jennifer Van
Epps Stacy Van
Anil Vasudevan
Grier Wallace
Lu Wang
Zhi Wang
Noel Wilson
Xiangdong Xu
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: X es NR2 y R2 es H; Y es CR1 y R1 de Y es H, etenilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, metilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazepinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazinilo opcionalmente sustituido, cromanilo opcionalmente sustituido, ciclohexenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, isocromanilo opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, 3,6- dihidro-2H-piranilo opcionalmente sustituido, pirano[4,3-b]piridinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, 3H-piridin-1-ona opcionalmente sustituida, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 2,5-dihidropirrolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalmente sustituido; donde R1 de Y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, CN, =O, (C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, -CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, - CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2NHC(O)(CrC4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinilo, -(C1-C4)alquil-morfolinilo, -CH2NHC(O)CH2O-fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C4)alcoxi, -C(O)(C1-C4)alquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, -C(O)N(H)2, - C(O)N(CH3)2, -C(O)-morfolinilo, -C(O)-pirrolidinilo, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2- C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alquilo, -S(O)2-pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o 4- metilpiperazincarbonilo; Z es CR1 y R1 de Z es H, (C1-C4)alquilo, -NHC(O)CH2Cl, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, - NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -NHC(O)C(=CH2)CH3, -NHC(O)CH2-fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno o pirazolilo sustituido con CH3; A es N o CR4; E es N o CR5; R3 es -R301-L-R302; R301 es un enlace, N(H), N(CH3), CH2, C(H)((C1-C3)alquilo opcionalmente sustituido), O o OCH2; L es azetidinilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, 3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptanilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, [1,4]oxazepanilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; o L es L1-L2 donde L1 es ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido; L2 es N(H), N(CH3), N(CH2CH2OH), N(CH2CH(CH3)2), N(oxetanilo), N(CH2-ciclopentilo), N(CH2-tiazolilo), O, S(O)2N(H) o CH2N(H); donde L o L1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, CN, OH, (C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilo, -CH2OH, -N(H)CH2-heteroarilo, benciloxi y - OCH2-heteroarilo; R302 es -C(O)CH3, -C(O)C(O)CH3, -C(O)CF2(Cl), -CH(CH3)2, -CH2Cl, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(CH3)(Cl), -C(O)CH2CH(CH3)CH3, - C(O)CH(Cl)CH2CH3, -CH2CH2OH, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH≡CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)CH=CHCl, - C(O)CH=CHCH3, -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(CH2CH3)=CH2, -C(O)CH=CHCH(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OH, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OCH3, - C(O)CH=CHC(O)OCH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH3, -C(O)CH=CHC(O)CH2CH2OCH3, - C(O)CH=CHC(O)N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH2OCH3, - C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)C(CN)=C(OH)(CH3), -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituido-C(O)CH=CHCH2N(H)-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2- tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHC(O)NH2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)C(CH3)=CHCH2CH3, -C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2, - C(O)C(=CH2)CH2NH2, -C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3), -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(=CH2)CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)C(=CH2)-fenilo opcionalmente sustituido, -CH2-benzo opcionalmente sustituido[d]isotiazolilo, -C(O)-CH2-O-fenilo opcionalmente sustituido, -CH2-tiazolilo opcionalmente sustituido, -CH2CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-fenilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH2CH2-piperazinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2-piperidinilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH2O-piridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2 pirrolidinilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH=CH ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH=CHCH2-piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituido, - C(O)CH=CH-piridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-tiazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)- ciclohexenilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-ciclohexilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentilo, imidazo opcionalmente sustituido[1,2-a]pirazinilo, tetrahidroimidazo opcionalmente sustituido[1,2-a]pirazinilo, dihidroisoindolilo opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)- isoxazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)-oxazolilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-piridazinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, dihidroquinolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tiazolilo, -C(O)N(H)-tiazolilo, -C(O)NHCH2CN o -S(O)2CH=CH2; donde R302 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, CF3, OCF3, =O, CHF2, CN, C(O)OH, OH, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi, (C3- C6)cicloalquilo, -(C1-C4)alquilCN, -(C1-C4)alquilC(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C4)alquilo, -C(O)N(C1- C4)alquil)2, -C(O)N(H)ciclopropilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 o bencilo opcionalmente sustituido; R4 es H, deuterio o CN R5 es H, deuterio, halógeno o (C1-C3)alquilo opcionalmente sustituido; donde el sustituyente opcional en R5 es uno o más grupos elegidos independientemente entre grupos (C1-C8)alquilo, grupos (C2-C8)alquenilo, grupos (C2-C8)alquinilo, grupos (C3-C10)cicloalquilo, halógeno, grupos (C1-C8)alquilo halogenados como -CF3, grupos -O-(C1-C8)alquilo, =O, =CH2, -OH, -CH2OH, - 40 CH2NH2, (C1-C4)alquil-OH, -CH2CH2OCH2CH3, grupos -S-(C1-C8)alquilo, -SH, grupos -NH(C1-C8)alquilo, grupos -N((C1-C8)alquil)2, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, - CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2- C4)alquinilo, -CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinilo, -(C1-C4)alquil-morfolinilo, (C1-C4)alcoxi, -C(O)(C1- C4)alquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(C1-C6)heteroarilo, -N(CH3)2, - NHC(O)(C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alquilo, -S(O)2(C1- C6)heteroarilo, -S(O)2(C1-C6)heterociclilo, 4-metilpiperazinacarbonilo, -(C1-C4)alquilC(O)NH2, grupos- C(O)NH(C1-C8)alquilo, -C(O)N((C1-C8)alquil)2, grupos -C(O)N(H)(C3-C8)cicloalquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, - NHC(O)H, grupos -NHC(O)(C1-C8)alquilo, grupos -NHC(O)(C3-C8)cicloalquilo, -N((C1-C8)alquil)C(O)H, grupos -N((C1-C8)alquil)C(O)(C1-C8)alquilo, -NHC(O)NH2, grupos -NHC(O)NH(C1-C8)alquilo, grupos - N((C1-C8)alquil)C(O)NH2, grupos -NHC(O)N((C1-C8)alquil)2, grupos -N((C1-C8)alquil)C(O)N((C1- C8)alquil)2, -N((C1-C8)alquil)C(O)NH((C1-C8)alquil), -NHCH2-heteroarilo, -OCH2-heteroarilo, -C(O)H, grupos -C(O)(C1-C8)alquilo, -CN, -NO2, grupos -S(O)(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2(C1-C8)alquilo, grupos - S(O)2N((C1-C8)alquil)2, grupos -S(O)2NH(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2NH(C3-C8)cicloalquilo, grupos - S(O)2NH2, grupos -NHS(O)2(C1-C8)alquilo, grupos -N((C1-C8)alquil)S(O)2(C1-C8)alquilo, grupos -(C1- C8)alquil-O-(C1-C8)alquilo, grupos -O-(C1-C8)alquil-O-(C1-C8)alquilo, -C(O)OH, grupos -C(O)O(C1- C8)alquilo, NHOH, grupos NHO(C1-C8)alquilo, grupos (C1-C8)alquilo -O-halogenados como -OCF3, o grupos (C1-C8)alquilo -S(O)2-halogenados como -S(O)2CF3, grupos (C1-C8)alquilo -S-halogenados como -SCF3, -(C1-C6)heterociclilo como pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano o morfolina, -(C1-C6)heteroarilo como tetrazol, imidazol, furano, pirazina o pirazol, -fenilo, bencilo, grupos -NHC(O)O-(C1-C6)alquilo, grupos -N((C1-C6)alquil)C(O)O-(C1-C6)alquilo, grupos -C(=NH)-(C1-C6)alquilo, grupos -C(=NOH)-(C1- C6)alquilo, grupos -C(=N-O-(C1-C6)alquil)-(C1-C6)alquilo o -CH2NHC(O)CH2O-fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno.

Description

DES
Carboxamidas primarias como inhibidores de btk
Antecedentes de la invencion
Las protemas cinasas representan una gran familia de p amplia variedad de procesos celulares y en el manteni esta cinasas incluye: tirosina cinasas no receptores co familia de la cinasa Janus (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2); l focal (FAK), Fes, Lck y Syk; los receptores tirosina cin (EGFR), el receptor cinasa del factor de crecimiento d factor de celulas madre, c-kit, el receptor del factor de de crecimiento de los fibroblastos, FGFR3; y serina/tre mitogenos (por ej., MKK6) y SAPK2p. Se ha observad que incluyen trastornos proliferativos benignos y mali inadecuada de los sistemas inmunitario y nervioso. Los una o mas protemas cinasas y por lo tanto, se espera q por cinasas.
La tirosina cinasa de Bruton (BTK) es una tirosina ci inmunorreceptores (BCR, FceR, FcyR, DAP12, Dectin-1 incluyen los linfocitos B, las plaquetas, los mastocitos, l asf como los osteoclastos implicados en la destruccio Histopathol., 20:945, Mohamed et al., 2009 Immunol. R a agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) e (Xid) en ratones, que se caracterizan por la produccion (Lindvall et al., 2005 Immunol. Rev., 203:200). La accio una diana atractiva para una enfermedad autoinmunitari cinasas de la familia Tec (ITK, Tec, ETK/BMX y RLK/TX
En los linfocitos B, BTK es necesaria para el desarrollo activacion del receptor de los linfocitos B (BCR) (Khan Immun., 110:286) donde se cree que se encuentra en Lyn), Syk y PI3K. BTK ha demostrado ser importante p timoindependientes del tipo 2 (Khan et al., Immunity 19 con BTK inactivada (Hata et al., 1998 J. Exp. Med., 187 un rol para BTK en la senalizacion inducida de FceRI, l TNF, IL-2 e IL-4. En las plaquetas, BTK es importante (GPVI) que responde a colageno y que ha demostr produccion de citocinas a partir de sinoviocitos tipo fib monocitos y los macrofagos, la accion de BTK es invo tener un papel en las respuestas de citocinas inducida TLR9 (Horwood et al., 2003 J. Exp. Med., 197:1603; Ho al., 2006 Allerg. Clin. Imm., 117:1462; Doyle et al., 200 123:239; Sochorava et al., 2007 Blood, 109:2553; Lee et
Por consiguiente, se espera que la inhibicion de BT inflamatorias que resultan en una supresion efecti enfermedades que involucran la activacion del receptor senalizacion del receptor GPVI se pueden modular med la inhibicion de BTK actue tanto sobre el inicio de la enf como sobre la fase efectora mediante la anulacion de la mastocitos. Ademas, el bloqueo de BTK proporcion maduracion de los osteoclastos y, por lo tanto, aten articulaciones asociada a la artritis reumatoide. La inhi cantidad de enfermedades inflamatorias y alergicas, po lupus eritematoso sistemico (LES), esclerosis multiple alergica, conjuntivitis alergica, dermatitis atopica, asma como diana para el tratamiento de trastornos inflamat linfomas, vease Uckun & Qazi, 2010 Expert Opin. The canceres del sistema hematopoyetico y se cree que la se espera que los inhibidores de BTK sean tratamient enfermedades oncologicas, por ejemplo (pero no exc ION
as que juegan un papel central en la regulacion de una de la funcion celular. Una lista parcial, no limitante, de familia Tec (BTK, ITK, Tec, ETK/BMX y RLK/TXK), la asas de fusion, como BCR-Abl, la cinasa de adhesion como el receptor del factor de crecimiento epidermico do de plaquetas (PDGF-R), el receptor cinasa para el iento de los hepatocitos, c-Met, y el receptor del factor cinasas como b-RAF, protemas cinasas activadas por ividad aberrante de cinasas en muchas enfermedades asf como enfermedades resultantes de la activacion s compuestos de esta invencion inhiben la actividad de an utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas
no receptor con un papel clave en la senalizacion de I etc) en una multitud de celulas hematopoyeticas que sofilos, los eosinofilos, los macrofagos y los neutrofilos ea (por revisiones, vease Brunner et al., 2005 Histol.
28:58). Se sabe que las mutaciones en BTK conducen humanos y a inmunodeficiencia ligada al cromosoma X da de linfocitos B y por tftulos de anticuerpos reducidos binada de BTK en multiples tipos de celulas la vuelve K esta relacionada en homologfa de secuencia a otras
s linfocitos B y para la movilizacion de Ca2+ luego de la , 1995 Immunity 3:283; Genevier et al., 1997 Clin. Exp. etapa posterior de las cinasas de la familia Src (como s respuestas a antfgenos tanto timodependientes como ; 283). En los mastocitos, estudios que utilizan ratones ; Schmidt et al., 2009 Eur. J. Immun., 39:3228) indican racion de histamina y la produccion de citocinas como la senalizacion a traves del receptor glucoprotema VI promover la agregacion plaquetaria y contribuir a la stos (Hsu et al., 2013 Immun. Letters, 150:97). En los en la senalizacion inducida de FcyRI y tambien puede receptores tipo Toll que incluyen TLR2, TLR4, TLR8 y d et al., 2006 J. Immunol., 176:3635; Perez de Diego et iol. Chem., 282:36959, Hasan et al., 2007 Immunology, 008, J. Biol. Chem., 283:11189).
rvenga en varias uniones cnticas de las reacciones e la respuesta autoinmunitaria. Dado que dichas nfocitos B, las interacciones anticuerpo-receptor Fc y la el tratamiento con inhibidores de BTK, es probable que ad autoinmunitaria bloqueando la senalizacion de BCR lizacion de FcR en macrofagos, neutrofilos, basofilos y un beneficio adicional mediante la inhibicion de la las erosiones oseas y la destruccion general de las de BTK puede ser util en el tratamiento de una gran plo (pero no exclusivamente), artritis reumatoide (AR), ) y reacciones de hipersensibilidad tipo I como rinitis ica y anafilaxia sistemica. Para una revision sobre BTK y autoinmunitarios, asf como para las leucemias y los t., 20:1457. Debido a que BTK se expresa mucho en izacion dependiente de BTK esta desregulada en ellos, iles para los linfomas de linfocitos B/leucemias y otras mente) leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia linfocftica cronica (LLC), linfoma no hodgkiniano (LNH), mieloide aguda (por una revision, vease Buggy & Elias de BTK proporcionan un metodo solido para tratar inmunitarios as ^como canceres hematologicos.
Resumen de la invencion
El alcance de la invencion se define en las reivindicacio de la invencion son compuestos de formula (I)
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, dond
X es NR 2 y R 2 es H;
Y es CR 1 y R 1 de Y es H, etenilo opcio opcionalmente sustituido, 2,3-dihidrobenzofur sustituido, 3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazep c][1,4]oxazinilo opcionalmente sustituido, cro sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustitui opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-tetrahid opcionalmente sustituido, morfolinilo opcional opcionalmente sustituido, piperidinilo opcional dihidro-2H-piranilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalm 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente su opcionalmente sustituido, 2,5-dihidropirrolilo sustituido o tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalm donde R 1 de Y esta opcionalmente sustituido entre halogeno, CN, =O, (C1-C4)alquilo, (C2-CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2 -CH2NHC(O)CH2CN,-CH2NHC(O)CH2CH2N(C CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinilo, -(C1-C4)alqui opcionalmente sustituido con halogeno, (C1-C4 C(O)N(CH3)2, -C(O)-morfolinilo, -C(O)-pirro C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)a metilpiperazincarbonilo;
Z es CR 1 y R 1 de Z es H, (C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -NHC(O)C(=CH2)CH3 sustituido con halogeno o pirazolilo sustituido c A es N o CR 4 ;
E es N o CR 5 ;
r3 es -R 301 -L-R 302 ;
R 301 es un enlace, N(H), N(CH3), CH2, C(H)((C L es azetidinilo opcionalmente susti diazabiciclo[3.2.0]heptanilo opcionalmente su opcionalmente sustituido, [1,4]oxazepanilo
piperidinilo opcionalmente sustituido o pirrolidin L es L 1 -L 2 donde
L 1 es ciclohexilo opcionalmente sustituido, sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, L 2 es N(H), N(CH3), N(CH2CH2OH), N(CH2CH( S(O)2N(H) o CH2N(H);
donde L o L 1 esta opcionalmente sustituido con ma linfocftico de linfocitos pequenos (LLCP) y leucemia Int Rev Immunol. 31:119). En conjunto, los inhibidores cantidad de enfermedades inflamatorias y trastornos
Por lo tanto, en una primera realizacion, los compuestos
ente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, metilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalmente opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-opcionalmente sustituido, ciclohexenilo opcionalmente trahidrofuranilo opcionalmente sustituido, isocromanilo quinolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo e sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, fenilo e sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, 3,6-no[4,3-6]piridinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo sustituido, 3H-piridin-1-ona opcionalmente sustituida, o, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo onalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido;
uno o mas sustituyentes elegidos independientemente lquenilo, -CH2NH2, -CH2CH2OH,-CH2CH(OH)CH2CHa, -)(CHa)2,-CH2NHC(O)(C1-C4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH 2 NHC(O)C(=CH 2 )CH 3 , -CH 2 NHC(O)(C 2 -C 4 )alquinilo,-folinilo, -CH2NHC(O)CH2O-fenilo donde el fenilo esta xi, -C(O)(C1-C4)alquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, -C(O)N(H)2, -lo, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-, -S(O)2-pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o 4-
O)CH2Cl, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -HC(O)CH2-fenilo donde el fenilo esta opcionalmente H3;
alquilo opcionalmente sustituido), O u OCH2;
, ciclopentilo opcionalmente sustituido, 3,6-do, 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido, morfolinilo nalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, pcionalmente sustituido; o
entilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente inilo opcionalmente sustituido;
2), N(oxetanilo), N(CH2-ciclopentilo), N(CH2-tiazolilo), O,
o mas sustituyentes elegidos independientemente entre halogeno, CN, OH, (Ci-C4)alcoxi, (Ci-C4)alquilo heteroarilo;
R 302 es -C(O)CHa, -C(O)C(O)CHa, -C(O)CF2(Cl), --C(O)CH 2 F, -C(O)CH(CH 3 ) 2 , -C(O)-CH 2 CH(CH C(O)CH(Cl)CH 2 CH 3 , -CH2CH2OH, -C(O)CH 2 CH 2 N C(O)CH=CHCH 3 , -C(O)C (=CH 2 )CH 3 , -C(O)CH=CHC(O)OH, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 2 C C(O)CH=CHC(O)OCH 2 CH 3 , -C(O)CH=CHC(O C(O)CH=CHC(O)N(CH 3 ) 2 , -C(O)CH=CHC(O)N( C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)C(CN) sustituido-C(O)CH=CHCH2N(H)-ciclopropilo opc tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, -C( opcionalmente sustituido, -C(O)C(CH3)=CHCH3,
C(O)C(=CH2)CH2NH2, -C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH opcionalmente sustituido, -C(O)C(=CH2)-fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-CH2-O-fenilo o sustituido, -CH2CH2-morfolinilo opcionalmente su C(O)CH2CH2-piperazinilo opcionalmente sustituido C(O)CH2O-piridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH ciclopropilo opcionalmente sustituido, C(O)CH=CHCH2-piperidinilo opcionalmente sustitui C(O)CH=CH-piridinilo opcionalmente sustituido, -ciclohexenilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-cic opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentilo,
tetrahidroimidazo[ 1 , 2 -a]pirazinilo opcionalmente s 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sus isoxazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)-oxazo sustituido, -C(=O)-fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmen sustituido, -C(O)-piridinilo opcionalmente sustitui opcionalmente sustituido, dihidroquinolinilo opci opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiranil opcionalmente sustituido, -C(O)-tiazolilo, -C(O)N(H) donde R 302 esta opcionalmente sustituido con uno halogeno, CF3, 0CF3, =O, CHF2, CN, C(O)OH, O C4)alquilCN, -(Ci-C4)alquilC(O)NH2, -C(O)NH2, C(O)N(H)ciclopropilo, -C(O)(Ci-C4)alcoxi, NH2, N(H) R 4 es H, deuterio o CN
R 5 es H, deuterio, halogeno o (Ci-C3)alquilo opcion donde el sustituyente opcional en R 5 es uno o mas C 8 )alquilo, grupos (C2-C8)alquenilo, grupos (C2-C8 (Ci-C 8 )alquilo halogenados como -CF3, grupos -O-C4)alquil-OH, -CH2CH2OCH2CH3, grupos -S-(Ci-C 8 C8)alquil)2, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(Ci-C CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C( CH2NHC(o)CH2CH2-piperidinilo, -(Ci-C4)alquil-mo C 4 )alcoxi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH 3 ) 2 , -C(O)(Ci NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O C 6 )heterociclilo, 4 -metilpiperazinacarbonilo, -(Ci C(O)N((Ci-C8)alquil)2, grupos -C(O)N(H)(C3-C8)c NHC(O)(Ci-C 8 )alquilo, grupos -NHC(O)(C3-C8) C 8 )alquil)C(O)(Ci-C 8 )alquilo, -NHC(O)NH2, gr C8)alquil)C(O)NH2, grupos -NHC(O)N((Ci-C8)alquil) C 8 )alquil)C(O)NH((Ci-C 8 )alquil), -NHCH2-heteroar C 8 )alquilo, -Cn , -NO2, grupos -S(O)(Ci-C 8 )alqui C8)alquil)2, grupos -S(O)2NH(Ci-C8)alquilo, grupos NHS(O)2(Ci-C8)alquilo, grupos -N((Ci-C8)alquil)S( grupos -O-(Ci-C 8 )alquil-O-(Ci-C 8 )alquilo, -C(O)oH, C 8 )alquilo, grupos (Ci-C 8 )alquilo -O-halogenados c como -S(O)2CF3, grupos (Ci-C 8 )alquilo -S-halogen tetrahidrofurano, pirano o morfolina, -(Ci-C 6 )hetero fenilo, bencilo, grupos -NHC(O)O-(Ci-Ca)alquilo, C(=NH)-(Ci-Ce)alquilo, grupos -C(=NOH)-(Ci-Ca)al CH2NHC(O)CH2O-fenilo donde el fenilo esta opcion 2OH, -N(H)CH2-heteroarilo, benciloxi y -OCH2-
a)2, -CH2Cl, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH 3 )(Cl), -C(O)CH 2 CH(CH 3 )CH 3 , -) 2 , -C(O)CH=CH2, -C(O)CeCH, -C(O)CH=CHCl, -(CH 2 CH 3 )=CH 2 , -C(O)CH=CHCH(CH 3 ) 2 , -(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 , -C(O)CH=CHC(O)OCH 3 , -)CH 3 , -C(O)CH=CHC(O)CH 2 CH 2 OCH 3 , - 2 CH 3 , -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 2 CH 2 OCH 3 , -)(CH3), -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente ente sustituido, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2-=CHC(O)NH2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)-ciclopropilo C(CH3)=CHCH2CH3, -C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2, --C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(=CH2)CH2-morfolinilo ionalmente sustituido, -CH2-benzo[d]isotiazolilo lmente sustituido, -CH2-tiazolilo opcionalmente o, -C(O)CH2O-fenilo opcionalmente sustituido, -O)CH2CH2-piperidinilo opcionalmente sustituido, -H2CH2 pirrolidinilo opcionalmente sustituido, -)CH=CHCH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituido, -CH=CH-tiazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentenilo azo[ 1 , 2 -a]pirazinilo opcionalmente sustituido, ido, dihidro-isoindolilo opcionalmente sustituido, , isoquinolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-pcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente ridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-piperidinilo stituido, - C(O)CH2O-piridazinilo opcionalmente irimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo ente sustituido, -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo cionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiridinilo lilo, -C(O)NHCH2CN o -S(O)2CH=CH2;
s sustituyentes elegidos independientemente entre -C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, -(Ci-O)N(H)(Ci-C4)alquilo, -C(O)N(Ci-C4)alquil)2, -N(c H3)2 o bencilo opcionalmente sustituido;
te sustituido;
os elegidos independientemente entre grupos (Cinilo, grupos (C3-Cio)cicloalquilo, halogeno, grupos 8 )alquilo, =O, =CH2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2, (Ciilo, -SH, grupos -NH(Ci-C 8 )alquilo, grupos -N((Ciilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, -CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -lo, (Ci-C4)alcoxi, -C(O)(Ci-C4)alquilo, -C(O)(Cieteroarilo, -N(CH 3 ) 2 , -NHC(O)(Ci-C 4 )alquilo, -C4)alquilo, -S(O)2(Ci-Ca)heteroarilo, -S(O)2(CilquilC(O)NH2, grupos-C(O)NH(Ci-C 8 )alquilo, -quilo, -C(O)(Ci-C4)alcoxi, -NHC(O)H, grupos -lquilo, -N((Ci-C 8 )alquil)C(O)H, grupos -N((Ci--NHC(O)NH(Ci-C 8 )alquilo, grupos -N((Cipos -N((Ci-C8)alquil)C(O)N((Ci-C8)alquil)2, -N((Ci--OCH2-heteroarilo, -C(O)H, grupos -C(O)(Cirupos -S(O)2(Ci-C8)alquilo, grupos -S(O)2N((Ci-2NH(C3-C8)cicloalquilo, grupos -S(O)2NH2, grupos --C8)alquilo, grupos -(Ci-C 8 )alquil-O-(Ci-C 8 )alquilo, os -C(O)O(Ci-C 8 )alquilo, NHOH, grupos NHO(Ci-OCF3, o grupos (Ci-C 8 )alquilo -S(O)2-halogenados como -SCF3, -(Ci-C 6 )heterociclilo como pirrolidina, omo tetrazol, imidazol, furano, pirazina o pirazol, -s -N((Ci-Ca)alquil)C(O)O-(Ci-Ca)alquilo, grupos -, grupos -C(=N-O-(Ci-Ca)alquil)-(Ci-Ca)alquilo o -nte sustituido con halogeno.
En una segunda realizacion, la invencion proporciona u Y es CR 1 donde R 1 es H, CH3, pirazolilo sustituido, 6,7-Z es CR 1 donde R 1 es H;
E es CR 5 donde R 5 es H;
R 3 es -R 301 -L-R 302 donde
R 301 es un enlace, -O-, -N(H)-, -N(CH3)- o -C(H)(CH3)-;
L es azetidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, morfolin donde el azetidinilo esta opcionalmente sustituido con C donde el piperidinilo esta opcionalmente sustituido con -R 302 es -C(O)CH=CH2 o -C(O)CECH.
En un primer aspecto, se da a conocer ademas un com
Figure imgf000006_0001
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, pr estereoisomeros, donde:
X es NR 2 o S;
Y es N o CR 1 , y Z es N o CR 1 ; o, Y es CR 1 R 2 y A es N o CR 4 ;
E es N o CR 5 ;
R 1 es independientemente H, deuterio, C opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquenilo op C 6 )cicloalquilo opcionalmente sustituido, ( opcionalmente sustituido o heterociclilo saturad R 2 es independientemente H, deuterio o (C1-C R 3 es halogeno, -N(Ra)2, arilo opcionalmen heterociclilo saturado o parcialmente satura sustituido; o
R 3 es -R 301 -L-R 302 donde
R 301 es un enlace, -O-, -OCH2-, -NRd-o (C1-L es fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido o un heterociclilo heteroatomos, al menos uno que es nitroge L es-L 1 -L 2 donde L 1 esta unido a R 301 y
L 1 es fenilo opcionalmente sustituido, parcialmente saturado opcionalmente s y
L 2 es un enlace, CH2, NRd, CH2N(H), S(
R 302 es CN, -CH2CN, -C(=O)R302a o parcialmente saturado opcionalmente sustit donde R302a es (C1-C4)alquilo opcionalmen C4)alquinilo, -C(O)-(C1-C4)alquilo, (C3-C6)ci sustituido, arilo opcionalmente sustituid opcionalmente sustituido o -(CH2)n-heter sustituido;
R 4 es H, deuterio, CN, (C1-C3)alquilo opcional o heterociclilo saturado o parcialmente satur puesto de acuerdo con la primera realizacion, donde
-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo o tetrahidrofuranilo;
,4]oxazepanilo, piperidinilo o pirrolidinilo;
H; y
de formula (I):
acos, metabolitos biologicamente activos, isomeros o
CR 1 R 2 ;
alogeno, CF3, -NRcRc, -N(Ra)C(O)Rb, (C1-C6)alquilo lmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, (C3-)cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo arcialmente saturado opcionalmente sustituido;
ilo opcionalmente sustituido;
stituido, (C3-C7)cicloalquilo opcionalmente sustituido, pcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
quileno opcionalmente sustituido, y
Ca)cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo rado o parcialmente saturado que contiene uno o mas
arilo opcionalmente sustituido o carbociclo saturado o ido o un heterociclilo saturado o parcialmente saturado; H) u -O-;
lmente sustituido, -(CH2)n-heterociclilo saturado o -S(O)2(C2)alquenilo opcionalmente sustituido;
stituido, (C2-C4)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-uilo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente teroarilo opcionalmente sustituido, -N(H)-heteroarilo insaturado o parcialmente saturado opcionalmente
sustituido, (C3-C6)cicloalquilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
donde el heterociclilo saturado o parcialme opcionalmente sustituido contienen al menos un R 3 y R 4 , junto con los atomos de carbono los c atomos saturado, insaturado o parcialmente ins de 5 o 6 atomos saturado o parcialmente ins heteroatomos elegidos entre N, S y O;
R 5 es H, deuterio, halogeno o (Ci-C3)alquilo opci Ra se elige independientemente entre H, -C(O) opcionalmente sustituido, -(CH2)n-(C3-C6)cicl opcionalmente sustituido o -(CH2)n-heteroarilo op Rb es H, (Ci-C 6 )alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido, -CH2-O-arilo opcion sustituido;
Rc es independientemente H, (Ci-C 6 )alquilo o sustituido, heterociclilo saturado o parcialment sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Rd es H, heterociclilo opcionalmente sustituido, -heteroarilo opcionalmente sustituido o (Ci-C3)alq Rf es (Ci-C3)alquilo opcionalmente sustituido, ( opcionalmente sustituido; y
n es independientemente 0 o i.
En un segundo aspecto, se da a conocer ademas un com y Ri de Y es H, etenilo opcionalmente sustituido, etilo opc dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, i,4-benzo[6][i,4]oxazinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidr cromanilo opcionalmente sustituido, ciclohexenilo opcio tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, isocromanilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente s opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustit opcionalmente sustituido, 3,6-dihidro-2H-piranilo opcio sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo sustituida, i,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sus opcionalmente sustituido, 2,5-dihidropirrolilo opcionalmen tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalmente sustituido.
En un tercer aspecto, se da a conocer un compuesto de a Ri es H o Ri esta opcionalmente sustituido con uno o ma consiste en CN, OH, =O, halogeno, (Ci-C4)alq CH2CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -CH2NH2, -CH2N(H)C(O C(O)N(CH3)2, -C(O)-heterociclilo opcionalmente sustitui pirrolidinilo, (Ci-C4)alcoxi, -CH2-morfolinilo, -CH2CH2-morf donde Re es (Ci-C3)alquilo, -CH2Cl, -CeCH -CECC CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2-piperidinilo, -CH2O-fenilo opcio
En un cuarto aspecto, se da a conocer ademas un precedentes donde R 3 es -N(H)C(O)CH=CH2, isoxazolilo pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmen opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituid
En un quinto aspecto, se da a conocer ademas un precedentes donde R 3 esta opcionalmente sustituido co entre -NH2, -NHCH3, (Ci-C4)alquilo y -C(O)(C2-C4)alquenil
En un sexto aspecto, se da a conocer ademas un precedentes donde X es NR 2 y R 2 es H.
En un septimo aspecto, se da a conocer ademas un precedentes donde Y es CRi y Ri de Y es H, fenilo opcio pirazolilo opcionalmente sustituido o i,2,3,6-tetrahidropirid
En un octavo aspecto, se da a conocer ademas un precedentes donde Y es CRi y Ri de Y esta opciona saturado opcionalmente sustituido y el heteroarilo mo de nitrogeno; o
es estan unidos, forman un anillo carbodclico de 5 o 6 rado, opcionalmente sustituido o un anillo heterodclico rado, opcionalmente sustituido, que tiene uno o mas
lmente sustituido;
2-C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (Ci-C 6 )alquilo quilo opcionalmente sustituido, -(CH2)n-heterociclilo nalmente sustituido;
2-C6)alquenilo opcionalmente sustituido, (C2-C6)alquinilo ente sustituido o -CH2-O-heteroarilo opcionalmente
nalmente sustituido, (C3-C6)cicloalquilo opcionalmente aturado opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
H2)-(C3-C6)cicloalquilo opcionalmente sustituido, -(CH2)-opcionalmente sustituido;
C4)alquenilo opcionalmente sustituido o (C2-C4)alquinilo
esto de acuerdo con el primer aspecto, donde Y es CRi almente sustituido, metilo opcionalmente sustituido, 2,3-xanilo opcionalmente sustituido, 3,4-dihidro-2H-4H-pirazolo[5,i-c][i,4]oxazinilo opcionalmente sustituido, ente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, pcionalmente sustituido, i,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo ituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo o, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo ente sustituido, pirano[4,3-6]piridinilo opcionalmente cionalmente sustituido, 3H-piridin-i-ona opcionalmente ido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido o
erdo con cualquiera de los aspectos precedentes donde ustituyentes elegidos independientemente del grupo que , (Ci-C4)alcoxi, -CH2CH2OH, -CH 2 C(CH 3 ^ 0 h , -, -C(O)(Ci-C4)alquilo, -C(O)(Ci-C4)alcoxi, -C(O)NH2, --N(H)C(O)CH3, N(CH3)2, -S(O)2(Ci-C4)alquilo, -S(O)2-ilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo;
, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(=CH2)CH3, -CH2CN, -lmente sustituido.
puesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos cionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo
puesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos uno o mas sustituyentes elegidos independientemente
puesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos
mpuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos lmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, o opcionalmente sustituido.
puesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos nte sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre halogeno, (Ci-C4)alquilo, -C(O)
En un noveno aspecto, se da a conocer ademas un precedentes donde
Z es N o Z es CR 1 y R 1 de Z es H; y
A es CR 4 y R 4 es H o azetidinilo sustituido con -C(O)CH=C
En un decimo aspecto, se da a conocer ademas un precedentes donde el compuesto es
4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidr 2-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(piridin-3-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
2-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
2-(4-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-5-il)-1 H-indol-7-carboxamida 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7 4-(piridin-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(tiofen-2-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(2-aminofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(5-aminopiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(2-aminopiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(2-aminoetilamino)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-carboxam 4-(2-aminoetilamino)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(pirimidin-5-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(1H-pirazol-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(lH-pirazol-5-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
2-(4-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(tiazol-2-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(piridin-2-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(tiofen-3-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida; 4-(lH-pirazol-3-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-(2-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin 2-(l-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-fenil-1H-i 4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorociclohex-1-enil)1H-in 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxa 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-ind 4-(2-aminoetilamino)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
4-((1R,2R)-2-aminociclohexilamino)-2-(4-fluorofenil)-1H-in 4-(1-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-2-p-tolil-1H-indol-7-carbox 4-yodo-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidr 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-carb 4-(2-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7
En un onceavo aspecto, se da a conocer ademas un com a tercero donde R 3 es -R 301 -L-R 302 y R 301 es un enlac sustituido), O u OCH2.
En un doceavo aspecto, se da a conocer ademas un com a tercero u onceavo donde
L es azetidinilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalme [1,4]oxazepanilo opcionalmente sustituido, fenilo opcion pirrolidinilo opcionalmente sustituido; o
L es L 1 -L 2 donde
L 1 es ciclohexilo opcionalmente sustituido, cic sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, L 2 es N(H), N(CH 3 ), N(CH2CH2OH), N(CH2CH( S(O)2N(H) o CH2N(H).
-C4)alquilo y -S(O)2(Ci-C4)alquilo.
mpuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos
.
mpuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos iridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
rboxamida;
;
il)-1H-indol-7-carboxamida;
l-7-carboxamida;
l-7-carboxamida;
a;
-carboxamida;
7-carboxamida;
ida;
iridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
mida;
il)-1H-indol-7-carboxamida; o
rboxamida.
sto de acuerdo con cualquiera de los aspectos primero N(H), N(CH3), CH2, C(H)((Ci-C3)alquilo opcionalmente
sto de acuerdo con cualquiera de los aspectos primero cionalmente sustituido, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanilo sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, ente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o
entilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente inilo opcionalmente sustituido;
3)2), N(oxetanil), N(CH2-ciclopentil), N(CH2-tiazolil), O, En un treceavo aspecto, se da a conocer ademas un co a tercero y onceavo y doceavo donde L o L 1 esta opci independientemente entre halogeno, CN, OH, (Ci-C4)al y -OCH2-heteroarilo.
En un catorceavo aspecto se da a conocer ademas primero a tercero y onceavo a treceavo donde R 302 es -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)CH 2 CH 3 , -C(O)CH2F, -C(O)CH 2 CH(CH 3 )CH 3 , -C(O)CH(Cl)CH 2 CH 3 , -CH2CH2 C(O)CH=CHCl, -C(O)CH=CHCH 3 , -C(O)C(=CH 2 )C C(O)CH=CHC(O)OH, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 2 CH 3 , C(O)CH=CHC(O)OCH 2 CH 3 , -C(O)CH=CHC(O) C(O)CH=CHC(O)N(CH 3 ) 2 , -C(O)CH=CHC(O)N(H) C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)C(CN)=C(OH c(o)cH=CHCH2N(H)-ciclopropilo opcionalmente
opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHC(O)NH2, -C( C(O)C(CH 3 )=CHCH 3 , -C(O)C(CH 3 )=CHCH 2 CH 3 ,
C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3), -C(O)C(=CH2)CH3, -C( C(O)C(=CH2)-fenilo opcionalmente sustituido, -CH2-ben opcionalmente sustituido, -CH2-tiazolilo opcionalmente C(O)CH2O-fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2 piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-piri opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2-piperidi opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-piridinilo opci sustituido, -C(O)-ciclohexenilo opcionalmente sustitu ciclopentenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclo tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo opcionalmente sustit tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sustituido, i opcionalmente sustituido, -C(O)-oxazolilo opcionalment opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente su opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-piridazinilo opcion pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo
sustituido, -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo opcional sustituido, -C(O)-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustit S(O) 2 CH=CH 2 .
En un quinceavo aspecto, se da a conocer ademas primero a tercero o treceavo a catorceavo donde X es N
En un dieciseisavo aspecto, se da a conocer ademas primero a tercero o treceavo a quinceavo donde Y es sustituyentes elegidos independientemente entre halo CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(OH)CH 2 O C4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, CH2NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -CH2NHC(O)CH2CH2-pipe donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con halog C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-morfolinilo, -C(O)-pi C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(Ci-C4)alquilo, metilpiperazinacarbonilo.
En un diecisieteavo aspecto, se da a conocer ademas primero a tercero o treceavo a dieciseisavo donde Z NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -NHC(O)( donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con halog
En un dieciochoavo aspecto, se da a conocer ademas primero a tercero o treceavo a diecisieteavo donde R 302 elegidos independientemente entre halogeno, CF3, OCF (C3-Ca)cicloalquilo, -(C1-C4)alquilCN, -(C 1 -C 4 )alquilC( C4)alquil)2, -C(O)N(H)ciclopropilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, N
En un diecinueveavo aspecto, se da a conocer adema esto de acuerdo con cualquiera de los aspectos primero lmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos (Ci-C4)alquilo, -CH2OH, -N(H)CH2-heteroarilo, benciloxi
ompuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos CH3, -C(O)C(O)CH3, -C(O)CF2(Cl), -CH(CH3)2, -CH2Cl, -CH(CH 3 ) 2 , -C(O)-CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -C(O)CH(CH 3 )(Cl), --C(O)CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , -C(O)CH=CH2, -C(O)CECH, --C(O)C(CH 2 CH 3 )=CH 2 , -C(O)CH=CHCH(CH 3 ) 2 , -C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 , -C(O)CH=CHC(O)OCH 3 , -CH 3 , -C(O)CH=CHC(O)CH 2 CH 2 OCH 3 , -H 3 , -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 2 CH 2 OCH 3 , -3), -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituidotituido, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2-tetrahidrofuranilo =CHC(O)N(H)-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -)C(=CH 2 )CH 2 N(CH 3 ) 2 , -C(O)C(=CH 2 )CH 2 NH 2 , -=CH2)CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -]isotiazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)-CH2-O-fenilo tituido, -CH2CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, --piperazinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2-o opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2-pirrolidinilo cionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-pirazolilo ente sustituido, -C(O)CH=CH-tiazolilo opcionalmente -C(=O)-ciclohexilo opcionalmente sustituido, -C(O)-lo, imidazo[1,2-a]pirazinilo opcionalmente sustituido, dihidro-isoindolilo opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-inolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-isoxazolilo tituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-fenilo o, -C(O)-piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo nte sustituido, -C(O)-piridinilo opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, dihidroquinolinilo opcionalmente e sustituido, -C(O)-tetrahidropiranilo opcionalmente , -C(O)-tiazolilo, -C(O)N(H)-tiazolilo, -C(O)NHCH2CN o -
ompuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos R 2 es H.
compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos y R 1 de Y esta opcionalmente sustituido con uno o mas , CN, =O, (Ci-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, -CH2NH2, -H 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , -CH 2 C(OH)(CH 3 ) 2 , -CH 2 NHC(O)(C 1 -2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -ilo, -(Ci-C4)alquil-morfolinilo, -CH2NHC(O)CH2O-fenilo (Ci-C4)alcoxi, -C(O)(Ci-C4)alquilo, -C(O)(Ci-C4)alcoxi, -inilo, -N(CH3)2, -NHC(O)(Ci-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-O)2-pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o 4-
compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos CR 1 y R 1 de Z es H, (Ci-C4)alquilo, -NHC(O)cH2Cl, -4)alquinilo, -NHC(O)C(=CH2)CH3, -NHC(O)CH2-fenilo pirazolilo sustituido con CH3.
compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos a opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes , CHF2, CN, C(O)OH, OH, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi, H 2 , -C(O)NH2, -C(O)N(H)(Cr C4)alquilo, -C(O)N(C1-(H)CH3, N(CH3)2 o bencilo opcionalmente sustituido.
compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos primero a tercero o treceavo a dieciochoavo donde
X es NR2 donde R2 es H;
Y es CR1 donde R1 es H, CH3, pirazolilo sustituido, 6,7-Z es CR1 donde R1 es H;
E es CR5 donde R5 es H;
R3 es -R301-L-R302 donde
R 301 es un enlace, -O-, -N(H)-, -N(CH3)- o -C(H L es azetidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanil donde el azetidinilo esta opcionalmente sustitu donde el piperidinilo esta opcionalmente sustit R 302 es -C(O)CH=CH2 o -C(O)CECH.
En una tercera realizacion, la invencion proporciona u compuesto es:
4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilf 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilf 4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-( 4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-4-(2-metil-3-(1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-2-(piridin 4-(2-metil-3-(6-metil-1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-2 4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-2-metilfenil)-4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidro carboxamida;
2,2,2-trifluoroacetato de W-(3-(7-carbamoil-2-( W-(3-(7-carbamoil-2-(piridin-3-il)-1H-indol-4-il)-(R)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il) (R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H (R)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il) (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-oxoquina (R)-4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pipe 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoqu 4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-me (R)-4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(R)-4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)piperidin-1-il)-1 (R)-A/-(1-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-(R)-4-(3-(3-tiazol-2-ilureido)piperidin-1-il)-1H-in 4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-in 4-(3-(7-ciclopropil-5-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4 (R)-4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(R)-4-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-2-( (R)-5-terf-butil-A/-(1-(7-carbamoil-1H-indol-4-il) (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluoro (R)-4-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1H (R)-4-(3-(4-(trifluorometil)benzamido)piperidin-(R)-4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)piperidin-4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilf 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxo 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3 (R)-4-(3-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)b 7-carboxamida;
(R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluoro 2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-( (R)-4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-(6-fluoro-4-ox 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(6-carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-(hidr carboxamida;
-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo o tetrahidrofuranilo;
)-;
folinilo, [1,4]oxazepanilo, piperidinilo o pirrolidinilo;
n CH3; y
on -CH2OH; y
puesto de acuerdo con la primera realizacion, donde el
boxamida;
-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
oxamido)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
H-indol-7-carboxamida;
in-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
din-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
uorofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1H-indol-7-
3-il)-1H-indol-4-il)-4-metilfenil)tiazol-2-carboxamida;
lfenil)tiazol-2-carboxamida;
dol-7-carboxamida;
eridin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
ridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
lin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
7-carboxamida;
-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida; n-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
l-7-carboxamida;
etiloxazol-4-carboxamida;
carboxamida;
arboxamida;
iperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
til-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
l-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
in-3-il)isoxazol-3-carboxamida;
nzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
7-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
olin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
l)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
ido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-
benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
quinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
zolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-
l-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida;
il)fenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetra carboxamida;
(R)-4-(3-(4-cidopropilbenzamido)pipendin-1-il)-2-(1-2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquin 4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-2-(1,2,3, 2-(l-((R)-2,3-dihidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-me carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indo 2-(1-acetiM,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(4-terf-b W-(3-(2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-carb 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-1 H-indol-7-carboxamida;
2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-ciclo 4-(2-metil-3-(1-oxo-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)fe indol-7-carboxamida;
2-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-o 2- (l-acetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-4-(2-metil-3-( 3- (7-carbamoil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4 de etilo;
2-(1-metiM,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(2-metil-3-( 4- (2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-2-(1-( carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahi carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahi carboxamida;
2-(1-((S)-2,3-dihidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-m carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indo W-(3-(7-carbamoil-2-(l-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indol 2-(1-acetiM,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(4-(2-ci carboxamida;
4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(pirimi 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfeml)-4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfeml)-2-(piri 4-(3-(4-ciclopropilbenzamido)-2-metilfenil)-2-(pirimid 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfeml)-carboxamida;
(R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
(R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(oxetan-3-ilamino)feml)-2-(1-(metilsulfo 4-(2-metil-3-(l-oxo-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)fe indol-7-carboxamida;
4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfeml)-2-(1-( carboxamida;
4-(3-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxa tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
(R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-(4-ciclopropilbenzamid (R)-A/-(1-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tet metiloxazol-4-carboxamida;
(R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(4-(difluorometil)-A/-(oxetan-3-il)benzamido)-2-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(oxetan-3-ilamino)fenil)-1H-indol-7-carb 4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfeml)-1H-m 4-(3-(2-hidroxietilamino)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulf carboxamida;
(R)-A/-(1-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tet carboxamida;
4-(3-(cidohexanocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1-(m enzo[b]tiofeno-2-carboxamido)feml)-1H-indol-7-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
ahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7--2-(hidroximetil)feml)tiazol-2-carboxamida;
nzamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida;
,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-enzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida; (1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-nazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
quinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida; ml)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato quinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida; ulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-din-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-din-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-2-metilfeml)-A/-metiltiazol-2-carboxamida;
2-metilfeml)-A/-(oxetan-3-il)tiazol-2-carboxamida; opan-2-il)benzamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-il)-1H-indol-7-carboxamida;
imidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
)-1H-indol-7-carboxamida;
2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7--oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)--oxoimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pipendin-1-il)-2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; (1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-ulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6--oxo-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)pipendin-1-il)-etilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
opindin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-xo-1,3'-bipipendin-1'-il)-1H-indol-7-carboxamida;
ml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-ida;
carboxamida;
,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-opindin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-lfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(3-(4-(difluorometil)-A/-(2-hidroxietil)benzamido)-2 il)-1 H-indol-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)fe indol-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(1-metilpiperidina-3-carboxamido)feml)-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(1-metilpiperidina-4-carboxamido)feml) 7-carboxamida;
4-(3-(ddopentanocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1-( carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahi carboxamida;
4-(3-(3-metoxiddohexanocarboxamido)-2-metilfeml indol-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(3-metilbutanamido)fenil)-2-(1-(metilsul carboxamida;
4-(3-isobutiramido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-4-(2-metil-3-(mcotinamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2, W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahi carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropindi W-((3R,4R)-1-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3 il)tiazol-2-carboxamida;
(R)-4-(3-acrilamidopipendin-1-il)-2-(1-(metilsulfoml)-4-(2-metil-3-(tiazol-2-ilmetilammo)feml)-2-(1-(metils carboxamida;
4-(2-metil-3-(A/-(tiazol-2-ilmetil)acnlamido)fenil)-2-( carboxamida;
(Z)-4-(2-metil-3-(2-metilbut-2-enamido)feml)-2-(1-( carboxamida;
(E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfe indol-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(3-(piperidin-1-il)propanamido)fenil)-2-( carboxamida;
4-(3-(2-danoacetamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulf carboxamida;
4-(2-metil-3-propionamidofeml)-2-(1-(metilsulfoml)-4-(3-metacnlamido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-4-(3-(2-doro-2,2-difluoroacetamido)-2-metilfeml)-2-( carboxamida;
4-(3-(2-doropropanamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metils carboxamida;
(E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfo W7-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetra 4-(3-(2-(4-fluorofenoxi)acetamido)-2-metilfeml)-2-(1 carboxamida;
4-(2-metil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propanamido)fenil)-2-( carboxamida;
4-(3-(2-(4-danofenoxi)acetamido)-2-metilfeml)-2-(1-carboxamida;
4-(2-metil-3-(2-(piridin-3-iloxi)acetamido)feml)-2-(1-( carboxamida;
4-(3-(ddopent-1-enocarboxamido)-2-metilfeml)-2-( carboxamida;
(E)-4-(2-metil-3-(2-metilpent-2-enamido)feml)-2-(1-( carboxamida;
(Z)-4-(3-(3-doroacrilamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metils carboxamida;
(E)-4-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetr oxobut-2-enoato de metilo;
4-(3-(ddohex-1-enocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1 carboxamida;
feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-mdolmetilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indollfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-din-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)-2-metiltiazol-4--(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7--tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
trahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
din-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)-5-metiltiazol-2-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
ahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-4-hidroxipipendin-3-6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-ilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-lfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-tilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7--tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
tilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; indin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfemlo);
lsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-tilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-sulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-ulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-ilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-mdol-7-ulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-l)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-pindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfemlamino)-4-lsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-(E)-4-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetr oxobut-2-enoato de etilo;
4-(2-metil-3-(2-fenoxiacetamido)feml)-2-(1-(metilsulf carboxamida;
4-(3-(2-fluoroacetamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulf carboxamida;
4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4,4-difluorodclohex-1 4-(2-(acnlamidometil)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3, 4-(3-(3-(dimetilamino)propanamido)-2-metilfeml)-2-( carboxamida;
4-(2-acrilamidofeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetra 4-(3-(acnlamidometil)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3, 4-(3-(2-cianopirimidin-4-ilamino)feml)-2-(1-(metilsulf carboxamida;
4-(3-(6-cidopropil-8-fluoro-1-oxoisoqumolin-2(1H)-il) 7-carboxamida;
4-(3-acrilamidofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(2-metoxipiridin-3-il)-1 4-(2-metil-3-(2-(piridin-2-iloxi)acetamido)feml)-2-(1-( carboxamida;
W7-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrah 4-(3-(2-dorobutanamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulf carboxamida;
4-(2-metil-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)fe indol-7-carboxamida;
4-(2-metil-3-(2-(piridazin-3-iloxi)acetamido)fenil)-2-( carboxamida;
2- (1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-( 3- (4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-7-carbamoil-1 H-ind 4- (3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(3-metoxifeml)-1H-i 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-metoxifeml)-1H-ind 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(6-metilpiridin-3-il)-1H 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(3-carbamoilfeml)-1H-W-(3-(7-carbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)t 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(1-(tetrahidro-2H-pira 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazo 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-isopropil-1H-pirazo 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(l,3-dimetil-1H-pirazol 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(l-etil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-isobutil-1H-pirazol-(E)-W-(3-(3-but-2-enamido-7-carbamoil-1H-indol-4-il W-(3-(7-carbamoil-3-metacnlamido-1H-indol-4-il)-2-W-(3-(3-but-2-inamido-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-W-(3-(7-carbamoil-3-(2-(4-fluorofenoxi)acetamido)-1 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluoropiridin-3-il)-1 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(l-etil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-acetamidofenil)-4-(3-acrilamido-2- metilfenil)-1 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3-cianofenil)-1H-indo 4-(4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-7-carbamoil-1H-indol 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2,3-dihidrobenzofura 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3-fluorofenil)-1H-indo 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3-(dimetilamino)fenil) 4-(2-(2-cloroacetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2, 4-(2-acetamidofenil)-2-(l-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metil-5-(pirrolidin-1 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)-1H-indo W-(3-(3-acrilamido-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-metil W-(3-(7-carbamoil-3-(2-doroacetamido)-1H-indol-4-il 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-i 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(piridin-4-il)-1H-indol-4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H opindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfemlamino)-4-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-)-1H-indol-7-carboxamida;
ahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
tilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-pindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
ahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-idroximetil)feml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-
ol-7-carboxamida;
ulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-indin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)fumaramida;
1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7--(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-tilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-zol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
il)benzoato de metilo;
-carboxamida;
arboxamida;
l-7-carboxamida;
-7-carboxamida;
-2-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
-1H-indol-7-carboxamida;
-1H-indol-7-carboxamida;
-1H-indol-7-carboxamida;
dol-7-carboxamida;
H-indol-7-carboxamida;
etilfeml)tiazol-2-carboxamida;
ml)tiazol-2-carboxamida;
ml)tiazol-2-carboxamida;
ol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
l-7-carboxamida;
dol-7-carboxamida;
l-7-carboxamida;
ol-7-carboxamida;
rboxamida;
benzoato de metilo;
)-1H-indol-7-carboxamida;
rboxamida;
ndol-7-carboxamida;
trahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
piridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
onil)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
rboxamida;
tiazol-2-carboxamida;
etilfeml)tiazol-2-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
oxamida;
zol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(6-morfolinopiridin-4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(3-(4-metilpiperazi W-(3-(2-(2-(acetamidometil)feml)-7-carbamoil-1H-W-(3-(7-carbamoil-2-(2-(propionamidometil)feml)-W-(3-(2-(2-(butiramidometil)feml)-7-carbamoiMH-W-(3-(7-carbamoil-2-(2-(metacrilamidometil)fenil)-W-(3-(7-carbamoil-2-(2-(propiolamidometil)feml)-W-(3-(2-(2-(but-2-inamidometil)feml)-7-carbamoil-W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-cianoacetamido)metil) W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((3-(dimetilamino)propana carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((3-(piperidin-1-il)propana carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-fenoxiacetamido)metil W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-(4-fluorofenoxi)aceta carboxamida;
W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-doroacetamido)metil)f W-(3-(2-(2-(aminometil)feml)-7-carbamoiMH-indo 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-fluorofeml)-1H-i 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-fenil-1H-indol-7-car 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(2-(metilsulfoml)fe 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(dimetilcarbamo 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(pirimidin-5-il)-1H-i 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(piridin-3-il)-1H-ind 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(morfolina-4-car 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(pirrolidina-1-car 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(4-metilpiperazi 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(metilsulfoml)fe 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(6-metoxipiridin-3-i 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-cianofeml)-1H-i 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(2-metoxifeml)-1H-i W-(3-(7-carbamoil-3-(2-cianoacetamido)-1H-indol 4-(2-acrilamidofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(morfolinometil)f 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-carbamoilfeml)-4-(3-acrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilamino)feml)-2-(l carboxamida;
4-(2-metil-3-(A/-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-c 4-(3-(A/-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxa 4-(2-metil-3-(2-metilenobutanamido)feml)-1H-ind 4-(2-metil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propanamido)fenil)-4-(3-metacrilamido-2-metilfeml)-1H-indol-7-carbo (E)-4-(3-(3-cidopropilacrilamido)-2-metilfeml)-1H-(E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-2-il)acrilamido)feml)-1 (E)-4-(2-metil-3-(3-(l-metiMH-pirazol-4-il)acrilami (£)-4-(3-(7-carbamoil-1 H-indol-4-il)-2-metilfemla (E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilf (E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-3-il)acrilamido)feml)-1 (E)-4-(2-metil-3-(4-metilpent-2-enamido)feml)-1H W7-(3-(7-carbamoiMH-indol-4-il)-2-metilfeml)-W4-4-(3-acetamido-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxam (E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfeml)-1H-indol-7-c (E)-4-(2-metil-3-(3-(tiazol-2-il)acrilamido)feml)-1H 4-(2-metil-3-(2-femlacrilamido)feml)-1H-indol-7-ca (E)-4-(2-metil-3-(4-(piperidin-1-il)but-2-enamido)f (E)-4-(2-metil-3-(4-((tetrahidrofuran-2-il)metilamin (E)-4-(3-(4-(2-metoxietilamino)but-2-enamido)-2-(E)-4-(3-(4-(ddopropilamino)but-2-enamido)-2-m (E)-4-(2-metil-3-(4-morfolinobut-2-enamido)feml)-4-(3-acrilamido-4-(bendloxi)feml)-1H-indol-7-carb 4-(3-acrilamido-5-(bendloxi)feml)-1H-indol-7-carb 4-(3-acrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol 4-(3-acrilamido-5-(tiazol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol 4-(2-acrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol H-indol-7-carboxamida;
carboml)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
-4-il)-2-metilfeml) tiazol-2-carboxamida;
dol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
dol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
ol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
dol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
)metil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-)metil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
etil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
-carboxamida;
mida;
-indol-7-carboxamida;
il)-1H-indol-7-carboxamida;
7-carboxamida;
arboxamida;
)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
carboml)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
-carboxamida;
7-carboxamida;
2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
1H-indol-7-carboxamida;
dol-7-carboxamida;
ilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-amida;
arboxamida;
ol-7-carboxamida;
a;
-7-carboxamida;
l-7-carboxamida;
ml)-1H-indol-7-carboxamida;
4-oxobut-2-enoato de etilo;
1H-indol-7-carboxamida;
l-7-carboxamida;
-7-carboxamida;
aleamida;
amida;
l-7-carboxamida;
amida;
H-indol-7-carboxamida;
-2-enamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
eml)-1H-indol-7-carboxamida;
l)-1H-indol-7-carboxamida;
dol-7-carboxamida;
ida;
ida;
rboxamida;
rboxamida;
rboxamida;
4-(2-acrilamido-4-(benciloxi)feml)-1H-indol-7-carbox 4-(5-acrilamidopindin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(2-acrilamidopindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4-(2-metoxi W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4-etilmalea 4-(3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropindina-3-carboxamid 4-(3-(vimlsulfonamido)feml)-1H-indol-7-carboxamid 4-(3-(2-oxopropanamido)fenil)-1H-indol-7-carboxam (£)-4-(3-(7-carbamoil-1 H-indol-4-il)fenilamino)-4-ox 4-(3-(cianometilcarbamoil)fenil)-1H-indol-7-carboxa W-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-5-metilisoxazo W7-(3-(7-carbamoiMH-indol-4-il)feml)-W4-metilfuma W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4,W4-dimeti W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4-etilfumar W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-W4-ciclopropi acido (£)-4-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)fenilamino) 4-(3-(A/-isobutilacnlamido)fenil)-1H-indol-7-carboxa amida del acido 1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[2 4-(3-(A/-(cianometil)sulfamoil)feml)-1H-indol-7-carbo 4-(3-((2-oxopropanamido)metil)feml)-1H-indol-7-car 4-(3-acrilamido-2-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxami 4-(3-acrilamido-2-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxami 4-(5-acrilamido-2-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxami 4-(3-acrilamido-4-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxami 4-(5-acrilamido-2-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxami 4-(5-acrilamido-2,4-difluorofeml)-1H-indol-7-carbox 4-(3-acrilamido-4-cianofenil)-1H-indol-7-carboxamid 4-(3-acrilamido-2,6-difluorofeml)-1H-indol-7-carbox 4-(3-acrilamido-5-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamid 4-(3-acrilamido-4-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamid 4-(3-acrilamido-4-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxami 4-(3-acrilamido-5-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxami 4-(3-acrilamido-4-clorofeml)-1H-indol-7-carboxamid 4-(5-acrilamido-2,3-difluorofeml)-1H-indol-7-carbox 4-(3-acrilamido-5-cianofenil)-1H-indol-7-carboxamid 4-(3-acrilamido-2-cianofenil)-1H-indol-7-carboxamid 4-(3-acrilamidofenil)-2-vinil-1H-indol-7-carboxamida 4-(3-acrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-carboxamida; 4-(3-(2-(morfolinometil)acrilamido)fenil)-1H-indol-7-4-(3-(2-((dimetilamino)metil)acrilamido)fenil)-1H-ind 4-((1R,3S)-3-acrilamidociclohexil)-1H-indol-7-carbo 4-(c/'s-3-acrilamidociclohexil)-1H-indol-7-carboxami 4-((1S,3S)-3-acrilamidociclohexil)-1H-indol-7-carbo 4-(frans-3-acrilamidociclohexil)-1H-indol-7-carboxa 4-(c/'s-3-acrilamidociclohexil)-1H-indol-7-carboxami 4-(3-(2-(aminometil)acrilamido)fenil)-1H-indol-7-car 4-((1R,3S)-3-acrilamidociclopentil)-1H-indol-7-carbo 4-(3-(2-((metilamino)metil)acrilamido)fenil)-1H-indol 4-(3-acrilamidofenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamid 4-((1S,3S)-3-acrilamidociclopentil)-1H-indol-7-carbo 4-(3-acrilamidofeml)-2-(2-etoxietil)-1H-indol-7-carbo 4-(3-acrilamidofeml)-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-7-car 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(1-isopropil-1H-piraz 4-(3-(4-cidopropilbenzamido)-2-metilfeml)-2-(1-(met carboxamida;
4-(2-metil-3-(1-metilpiperidina-4-carboxamido)feml)-7-carboxamida;
4-(3-(A/-(cidopentilmetil)acnlamido)feml)-1H-indol-7 4-(7-carbamoil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-i de etilo;
(R)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-(E)-4-(3-(2-dano-3-hidroxibut-2-enamido)feml)-1H-i 4-(c/s-3-acrilamidoddopentil)-1H-indol-7-carboxami a;
aleamida;
l)-1H-indol-7-carboxamida;
2-enoato de metilo;
rboxamida;
a;
ramida;
;
ramida;
obut-2-enoico;
indol-5-carbox^lico;
da;
mida;
;
;
;
xamida;
arboxamida;
a;
a;
ida;
da;
rboxamida;
da;
da;
ida;
dol-7-carboxamida;
)-1H-indol-7-carboxamida;
oml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindm-4-il)-1H-indoloxamida;
l)-1H-indol-2-il)5,6-dihidropindina-1(2H)-carboxilato -7-carbonitrilo;
7-carboxamida;
4-(frans-3-acrilamidociclopentil)-1H-indol-7-car 4-(frans-3-acrilamidociclopentil)-1H-indol-7-car 4-((1-acriloilazetidin-3-il)oxi)-1H-indol-7-carbox (S)-4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-c (R)-4-(l-(l-acriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-c (R) -4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-carb (S) -4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-carb (S)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7 (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7 (R) -4-(4-acriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pir (S) -4-(4-acriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pir (R) -4-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4 2-metil-4-(metil(l-propioloilazetidin-3-il)amino)-(S) -4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4 (R) -4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo (S) -4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo (S)-4-(4-acriloil-1,4-oxazepan-6-il)-1 H-indol-7-c 4-((3S,5R)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-i 4-((3S,5S)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-i 4-((3R,5S)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-i 4-((3R,5R)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-i (R) -4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(1-metiMH-pi (S) -4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pi 4-((1R,3R)-3-acrilamidociclopentil)-1H-indol-7-(R) -2-metil-4-(1-propionilpirrolidin-3-il)-1H-in (S) -2-metil-4-(1-propionilpirrolidin-3-il)-1H-in 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(isocro 4-((l-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6,7-di carboxamida;
4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4,4-dif 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4-(me 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6-mor 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(7,8-di 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(croma 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(5-(mo 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-met 4-((l-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(3,4-di 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-met 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(2-eti 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,3-di 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,1-di 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-pro 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahi 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-metiM (R) -4-(4-acriloil-1,4-oxazepan-6-il)-1 H-indol-(S) -4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-metil-1H-indol (R) -4-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-2-metiMH-indol 4-((1R,5S)-6-acriloil-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept 4-((lS,5R)-6-acriloil-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept 4-((1-acriloil-3-metilazetidin-3-il)(metil)amino)-1 4-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-p-toliMH-indol-7-ca (S) -4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-( (R) -4-((l-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-( (S) -4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo (R) -4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo (S) -4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pi (R)-4-(l-acriloilpiperidin-3-il)-2-(l-metil-1H-piraz
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En una cuarta realizacion la invencion proporciona un compuesto es (S)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indolproporciona un compuesto de acuerdo con la primera r il)-1H-indol-7-carboxamida o una de sus sales farmace ida;
ida;
;
amida;
amida;
ida;
ida;
xamida;
oxamida;
4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
zolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)-1H-indol-7-carboxamida;
dol-7-carboxamida;
zolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)-1H-indol-7-carboxamida;
]piridina-7-carboxamida;
]piridina-7-carboxamida;
amida;
-indol-7-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
-indol-7-carboxamida;
4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
xamida;
carboxamida;
carboxamida;
7-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)-1H-indol-7-
ciclohex-1-en-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
nil)ciclohex-1-en-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
5H-pirano[4,3-£)]piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
)-1H-indol-7-carboxamida;
metil)piridin-2-il)-1H-indol-7-carboxamida;
pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
2H-benzo[6][1,4]oxazin-6-il)-1H-indol-7-carboxamida;
pirazol-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1H-indol-7-carboxamida;
1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
ridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
ran-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
ol-7-carboxamida;
oxamida;
rboxamida;
rboxamida;
il)-1H-indol-7-carboxamida;
l)-1H-indol-7-carboxamida;
ol-7-carboxamida;
mida;
idrofuran-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
idrofuran-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
]piridina-7-carboxamida;
]piridina-7-carboxamida;
4-il)-1H-indol-7-carboxamida; o
l)-1H-indol-7-carboxamida;
puesto de acuerdo con la primera realizacion donde el oxamida. En una quinta realizacion la invencion cion donde el compuesto es (S)-4-(1-acriloilpiperidin-3-ente aceptables.
En una sexta realizacion la invencion proporciona un compuesto es (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-proporciona un compuesto de acuerdo con la primera r il)-1H-indol-7-carboxamida o una de sus sales farmaceut En una octava realizacion la invencion proporciona un compuesto es 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1 realizacion la invencion proporciona un compuesto de a (1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indo aceptables.
En una decima realizacion la invencion proporciona un compuesto es 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1 invencion proporciona un compuesto de acuerdo c acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-carboxamida En una doceava realizacion la invencion proporciona un compuesto es 4-(3-acrilamidofenil)-2-(2-hidroxietil)-1H-in proporciona un compuesto de acuerdo con la primera r hidroxietil)-1H-indol-7-carboxamida o una de sus sales f En una catorceava realizacion la invencion proporciona el compuesto es 4-(3-acrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-proporciona un compuesto de acuerdo con la primera r 1H-indol-7-carboxamida o una de sus sales farmaceutic En otra realizacion la invencion proporciona un compue un metodo de tratamiento de una enfermedad que cons un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a En otra realizacion la invencion proporciona un co precedentes de la invencion para utilizar en un metodo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artrosis, colitis ulcerosa, artritis psoriasica, psoriasis, espondiliti sistemico, nefritis lupica, linfoma linfocftico cronico de l linfoma linfocftico de linfocitos pequenos, linfoma de linfoma difuso de linfocitos B grandes semejantes a l linfocitos B grandes, linfoma folicular, leucemia de celula En otra realizacion la invencion proporciona un kit componentes con los cuales administrar un compuesto de la invencion para el tratamiento de un trastorno autoi En otra realizacion la invencion proporciona un kit de producto empacado comprende un compuesto de cualq En una dieciseisava realizacion la invencion proporcion de acuerdo con cualquiera de las realizaciones prime farmaceuticamente aceptables.
Descripcion detallada de la invencion
Las protemas cinasas son una clase amplia y diversa, d de factores de crecimiento, intermediarios de la trans cinasas dependientes de ciclinas. Son responsables aminoacidos de tirosina, serina o treonina espedficos, cinasas como resultado de su especificidad por el sustra Las protemas cinasas representan una gran familia de p amplia diversidad de procesos celulares y en el mante de esta cinasas incluye: tirosina cinasas no receptores c familia de la cinasa Janus (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2); l focal (FAK), Fes, Lck y Syk; los receptores tirosina cin (EGFR), el receptor cinasa del factor de crecimiento d puesto de acuerdo con la primera realizacion donde el rboxamida. En una septima realizacion la invencion zacion donde el compuesto es (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-mente aceptables.
mpuesto de acuerdo con la primera realizacion donde el irazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida. En una novena rdo con la primera realizacion donde el compuesto es 4--carboxamida o una de sus sales farmaceuticamente
mpuesto de acuerdo con la primera realizacion donde el ndol-7-carboxamida. En una onceava realizacion la la primera realizacion donde el compuesto es 4-((1-una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
mpuesto de acuerdo con la primera realizacion donde el l-7-carboxamida. En una treceava realizacion la invencion izacion donde el compuesto es 4-(3-acrilamidofenil)-2-(2-aceuticamente aceptables.
compuesto de acuerdo con la primera realizacion donde boxamida. En una quinceava realizacion la invencion zacion donde el compuesto es 4-(3-acrilamidofenil)-2-etilnte aceptables.
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en en administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de a un paciente que lo necesita.
esto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones tratamiento de una enfermedad donde la enfermedad es fermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, nquilosante, cistitis instersticial, asma, lupus eritematoso ocitos B, esclerosis multiple, leucemia linfocftica cronica, las del manto, linfoma no hodgkiniano de linfocitos B, ocitos B activados, mieloma multiple, linfoma difuso de ilosas o linfoma linfoblastico.
ue contiene un producto empacado que comprende acuerdo con cualquiera de las realizaciones precedentes nitario.
erdo con la realizacion previa de la invencion, donde el a de las reivindicaciones 1 a 15 e indicaciones de uso.
na composicion farmaceutica que contiene un compuesto a quinceava de la invencion y uno o mas excipientes
as de 500 enzimas, que incluyen oncogenes, receptores cion de la senal, cinasas relacionadas a la apoptosis y la transferencia de un grupo fosfato a residuos de e clasifican ampliamente como tirosina y serina/treonina
emas que juegan un papel central en la regulacion de una iento de la funcion celular. Una lista parcial, no limitante, o la familia Tec (BTK, ITK, Tec, ETK/BMX y RLK/TXK), la cinasas de fusion, como BCR-Abl, la cinasa de adhesion s como el receptor del factor de crecimiento epidermico ado de plaquetas (PDGF-R), el receptor cinasa para el factor de celulas madre, c-kit, el receptor del factor de de crecimiento de los fibroblastos, FGFR3; y serina/tre mitogenos (por ej., MKK6) y SAPK2p. Se ha observad que incluyen trastornos proliferativos benignos y mali inadecuada de los sistemas inmunitario y nervioso. Los una o mas protemas cinasas y por lo tanto, se espera q por cinasas.
La tirosina cinasa de Bruton (BTK) es una tirosina ci inmunorreceptores (BCR, FceR, FcyR, DAP12, Dectin-1 incluyen los linfocitos B, las plaquetas, los mastocitos, l asf como los osteoclastos implicados en la destruccio Histopathol., 20:945, Mohamed et al., 2009 Immunol. R a agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) e (Xid) en ratones, que se caracterizan por la produccion (Lindvall et al., 2005 Immunol. Rev., 203:200). La accio una diana atractiva para una enfermedad autoinmunitari cinasas de la familia Tec (ITK, Tec, ETK/BMX y RLK/TX
En los linfocitos B, BTK es necesaria para el desarrollo activacion del receptor de los linfocitos B (BCR) (Khan Immun., 110:286) donde se cree que se encuentra en Lyn), Syk y PI3K. BTK ha demostrado ser importante p timoindependientes del tipo 2 (Khan et al., Immunity 19 con BTK inactivada (Hata et al., 1998 J. Exp. Med., 187 un rol para BTK en la senalizacion inducida de FceRI, l TNF, IL-2 e IL-4. En las plaquetas, BTK es importante (GPVI) que responde a colageno y que ha demostr produccion de citocinas a partir de sinoviocitos tipo fib monocitos y los macrofagos, la accion de BTK es invo tener un papel en las respuestas de citocinas inducida TLR9 (Horwood et al., 2003 J. Exp. Med., 197:1603; Ho al., 2006 Allerg. Clin. Imm., 117:1462; Doyle et al., 200 123:239; Sochorava et al., 2007 Blood, 109:2553; Lee et
Por consiguiente, se espera que la inhibicion de BT inflamatorias que resultan en una supresion efecti enfermedades que involucran la activacion del receptor senalizacion del receptor GPVI se pueden modular med la inhibicion de BTK actue tanto sobre el inicio de la enf como sobre la fase efectora mediante la anulacion de l mastocitos. Ademas, el bloqueo de BTK proporcion maduracion de los osteoclastos y, por lo tanto, aten articulaciones asociada a la artritis reumatoide. La inhi cantidad de enfermedades inflamatorias y alergicas, po lupus eritematoso sistemico (LES), esclerosis multiple alergica, conjuntivitis alergica, dermatitis atopica, asma como diana para el tratamiento de trastornos inflamat linfomas, vease Uckun & Qazi, 2010 Expert Opin. The canceres del sistema hematopoyetico y se cree que la se espera que los inhibidores de BTK sean tratamient enfermedades oncologicas, por ejemplo (pero no exc linfocftica cronica (LLC), linfoma no hodgkiniano (LNH), mieloide aguda (por una revision, vease Buggy & Elias de BTK proporcionan un metodo solido para tratar inmunitarios asf como canceres hematologicos.
Todas las cinasas se unen a una molecula comun, A similares. Por consiguiente, uno de los desaffos para c mas de una cinasa debido a la homologfa del bolsillo cinasas promiscuo o bien caracterizado, ha demostra quinoma humano (vease Nature Biotechnology, 208, 26, comerciales inhiben mas de una cinasa, por ejemplo las a/p y c-KIT, las dianas de sorafenib (Nexavar®) B-RAF, iento de los hepatocitos, c-Met, y el receptor del factor cinasas como b-RAF, protemas cinasas activadas por ividad aberrante de cinasas en muchas enfermedades as ^ como enfermedades resultantes de la activacion s compuestos de esta invencion inhiben la actividad de an utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas
no receptor con un papel clave en la senalizacion de I, etc) en una multitud de celulas hematopoyeticas que sofilos, los eosinofilos, los macrofagos y los neutrofilos ea (por revisiones, vease Brunner et al., 2005 Histol.
28:58). Se sabe que las mutaciones en BTK conducen humanos y a inmunodeficiencia ligada al cromosoma X da de linfocitos B y por tttulos de anticuerpos reducidos binada de BTK en multiples tipos de celulas la vuelve K esta relacionada en homologfa de secuencia a otras
s linfocitos B y para la movilizacion de Ca2+ luego de la , 1995 Immunity 3:283; Genevier et al., 1997 Clin. Exp. etapa posterior de las cinasas de la familia Src (como s respuestas a antfgenos tanto timodependientes como ; 283). En los mastocitos, estudios que utilizan ratones ; Schmidt et al., 2009 Eur. J. Immun., 39:3228) indican racion de histamina y la produccion de citocinas como la senalizacion a traves del receptor glucoprotema VI promover la agregacion plaquetaria y contribuir a la stos (Hsu et al., 2013 Immun. Letters 150:97). En los en la senalizacion inducida por FcyRI y tambien puede receptores tipo Toll que incluyen Tlr2, TLR4, TLR8 y d et al., 2006 J. Immunol., 176:3635; Perez de Diego et iol. Chem., 282:36959, Hasan et al., 2007 Immunology, 008, J. Biol. Chem., 283:11189).
rvenga en varias uniones cnticas de las reacciones e la respuesta autoinmunitaria. Dado que dichas nfocitos B, las interacciones anticuerpo-receptor Fc y la el tratamiento con inhibidores de BTK, es probable que ad autoinmunitaria bloqueando la senalizacion de BCR lizacion de FcR en macrofagos, neutrofilos, basofilos y un beneficio adicional mediante la inhibicion de la las erosiones oseas y la destruccion general de las de BTK puede ser util en el tratamiento de una gran plo (pero no exclusivamente), artritis reumatoide (AR), ) y reacciones de hipersensibilidad tipo I como rinitis ica y anafilaxia sistemica. Para una revision sobre BTK y autoinmunitarios, asf como para las leucemias y los t., 20:1457. Debido a que BTK se expresa mucho en izacion dependiente de BTK esta desregulada en ellos, iles para los linfomas de linfocitos B/leucemias y otras mente) leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia ma linfodtico de linfocitos pequenos (LLLP) y leucemia Int Rev Immunol. 31:119). En conjunto, los inhibidores cantidad de enfermedades inflamatorias y trastornos
por lo tanto tienen bolsillos de union estructuralmente ier inhibidor de cinasas es que son propensos a inhibir union. Por ejemplo, la estaurosporina, un inhibidor de hibir con una kd de <3 pM al menos 253 cinasas del 27). Ademas, se sabe que varios inhibidores de cinasas as de Imatinib (Gleevec®) cinasas ABL, ARG, PDGFR-FR, PDGFR-a/p. FLT3 y c-KIT y las dianas de sunitinib (Sutent®) VEGFR, PDGFR, CSF1R, FLT3 y c-KIT (Natur
Se sabe que la inhibicion de ciertas cinasas en el quino tratamiento farmaceutico. Por ejemplo, una cantidad de papel en los perfiles de cardiotoxicidad para los inhibid Estas cinasas pueden incluir, pero no exclusivamente CDK2, Aurora, PLK, JNK, CAMKII< PDK1, mTOR, LK ERBB2, c-Kit, ABL, ARG, JAK2, FAK, DMPK, LTK, RO Nature Reviews Drug Discovery 2011, 10:111). Un ejem clmicos con sunitinib se encontro que los pacientes te 368:1329; y J. Clin. Oncol. 2009, 27:3584). La investig hipertension sugiere que si bien PDGFR y VEGFR p cinasa que no era la diana, como AMPK, tambien pu sunitinib (Curr. Hypertens. Rep. 2011, 13:436). Adema sido presentada, que es un metodo para la prediccion de cinasas que incluyen CSF1R, KlT, FYN, PDGFR bet alfa, HCK, ABL2, LYN, ZAK, YES1, MAP4K4, PKN1, deseable la identificacion de inhibidores de las cinasas esta invencion son selectivos para la inhibicion de Btk re
Se ha encontrado que muchas de las cinasas, ya sea estan implicadas en las vfas de senalizacion celular inmunomodulacion, inflamacion o trastornos proliferativo
Muchas enfermedades autoinmunitarias y enfermedade agudas, se han vinculado a la produccion o actividad exc
Los compuestos de la invencion tambien son utiles en artrosis, artritis juvenil, lupus, nefritis lupica, lupus er afeccion ocular, cistitis intersticial, un cancer, un tum retinoblastoma, un rabdomiosarcoma, glioblastom hipersensibilidad, trastornos del movimiento hipercinetic del movimiento hipocineticos, aneurismas aorticos y
diseccion aortica, hipertension arterial, arterioesc espinocerebelosas, miositis estreptococica, lesiones subaguda, smcope, sffilis del sistema cardiovascular, sistemica, artritis reumatoide de inicio juvenil sistemi obliterante, trasplantes, traumatismo/hemorragia, reacci angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, enfermed venosas, trombosis venosa, fibrilacion ventricular, infecc smdrome hemofagocftico asociado a virus, smdrome
xenoinjerto de cualquier organo o tejido, rechazo de tr hemolftico uremico/purpura trombocitopenica tromboti mediada por anticuerpos, astenia, atrofia muscular espi radiacion ionizante, iridociclitis/uveftis/neuritis optica, at ascitis maligna, canceres hematopoyeticos, una af dependiente de insulina, retinopatfa o microangiopatfa d glomerulonefritis, rechazo de injerto, enfermedad de enfermedad de Paget, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tir Weber-Rendu, enfermedad pulmonar obstructiva cronic radiacion, accidente cerebrovascular, hipoxia, isquemia, perfusion, smdrome post-bombeo, smdrome post endometriosis, hipertension pulmonar, hemangioma infa inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoari hipertension pulmonar primaria, radioterapia, fenomen Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, hipertens senil, demencia senil de tipo cuerpos de Lewy, shock, ocular o macular, enfermedad ocular neovascular, es optica, desprendimiento de retina cronico, complicacion Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatfa, degenera accidente cerebrovascular isquemico, oclusion vascula enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes, diabet enfermedades alergicas, dermatitis esclerodermia, enfer organo (incluidos, pero no exclusivamente, el rechaz eviews Drug Discovery 2011, 10, 111).
humano tiene efectos indeseados cuando se usa como nas cinasa han sido implicadas en el desempeno de un s de las cinasas que estan actualmente en el mercado. EGFR2, PI3K, a Kt , PDGFR-a/p, AMPK, GSK3, ERK, CAMKKp, MEK1/2, PKA, PKCa, RAF1, B-RAF, EGFR, LKB1, LDB3, PIM, GRK2, GRK5, ASK1 y PTEN (vease de un inhibidor de cinasas comercial es que en ensayos mayor riesgo de hipertension (vease The Lancet 2006, on posterior sobre el mecanismo para el aumento de la en estar desempenando un papel, la inhibicion de una contribuir a aumentar el riesgo de hipertension por el hay una solicitud de patente, US 2011/0212461, que ha la cardiotoxicidad basado en la actividad versus una lista FGR, LCK, receptor de efrina B2, FRK, ABL1, PDGFR1 RAF, DDR2, MAP4K5 y STK24. Por consiguiente, es un perfil selectivo para cinasa Btk. Los compuestos de cto a otras cinasas.
receptor o no receptor tirosina cinasa o una cinasa S/T involucradas en numerosas patologfas, que incluyen omo el cancer.
sociadas a inflamacion cronica, asf como las respuestas ivas o no reguladas de una o mas citocinas.
tratamiento de artritis reumatoide, asma, asma alergica, matoso sistemico (LES), espondilitis anquilosante, una solido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, reacciones de neumonitis por hipersensibilidad, hipertension, trastornos fericos, evaluacion del eje hipotalamo-hipofisis-adrenal, sis, fistula arteriovenosa, ataxia, degeneraciones structurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante afilaxia sistemica, smdrome de respuesta inflamatoria linfocitos T o FAB ALL, telangiectasia, tromboangitis es de hipersensibilidad tipo III, hipersensibilidad tipo IV, s valvulares cardfacas, varices, vasculitis, enfermedades es virales y fungicas, encefalitis viral/meningitis aseptica, Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de lante cardfaco, hemocromatosis, hemodialisis, smdrome hemorragia, fibrosis pulmonar idiopatica, citotoxicidad infantil, inflamacion de la aorta, influenza A, exposicion a ia muscular espinal juvenil, linfoma, mieloma, leucemia, ion diabetica como glaucoma por diabetes mellitus etica, anemia de celulas falciformes, inflamacion cronica, yme, enfermedad de von Hippel Lindau, penfigoide, tis, smdrome de hiperviscosidad, enfermedad de Oslerasma o edema despues de quemaduras, traumatismo, drome de hiperestimulacion ovarica, smdrome de post­ rdiotomfa por MI, preeclampsia, menometrorragia, o infeccion por herpes simple, herpes zoster, virus de la o toxoplasmosis, paralisis supranuclear progresiva, e Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de renovascular, cardiomiopatfa restrictiva, sarcoma, corea oinjerto de piel, smdrome de cambios cutaneos, edema ritis, queratotoirna radial, uveitis, vitritis, miopfa, foseta post tratamiento con laser, conjuntivitis, enfermedad de n macular, reestenosis, lesion por isquemia/reperfusion, enfermedad obstructiva de la carotida, colitis ulcerosa, mellitus, diabetes mellitus dependiente de insulina, dad de injerto contra huesped, rechazo de trasplante de e la medula osea y de organos solidos), enfermedad inmunitaria aguda o cronica asociada a trasplante de o enfermedad de Kawasaki, smdrome nefrotico, smdrom Schoenlein purpurea, vasculitis microscopica de los rino choque toxico, septicemia, caquexia, enfermedades inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversa aguda, c primaria, anemia hemolftica, neoplasias, enfermedad d esporadica, poliglandular de tipo I y deficiencia poligland respiratoria (aguda) del adulto, alopecia, alopecia areata artropatfa psoriasica, artropatia colftica ulcerosa, sinovit Salmonella, enfermedad ateromatosa/arterioesclerosis, penfigo vulgar, penfigo foliaceo, penfigoide, enfermedad hemolftica positiva de Coombs, anemia perniciosa a perifericos, peritonitis, anemia perniciosa, encefalitis mia cronica, arteritis de celulas gigantes, hepatitis esclerosan de inmunodeficiencia adquirida, enfermedades relaciona B, hepatitis C, arritmias del haz de His, infeccion por (hipogammaglobulinemia variable comun) cardiomiop insuficiencia ovarica prematura, enfermedad pulmonar fi criptogenica, enfermedad pulmonar intersticial post-infla carinii, neumoma, enfermedad pulmonar intersticial aso tejido conjuntivo mixto, enfermedad pulmonar asociad sistemica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a eritematoso sistemico, enfermedad pulmonar asocia asociada a enfermedad de Sjogren, enfermedad pul pulmonar vasculftica difusa, enfermedad pulmonar as inducida por farmacos, fibrosis por radiacion, bronquioli pulmonar infiltrativa linfocftica, enfermedad pulmon autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1 (hepat autoinmunitaria tipo 2 (hepatitis por anticuerpo anti-LKM) tipo B con acantosis nigricans, hipoparatiroidismo, enfer enfermedad inmunitaria cronica asociada a trasplant psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, leucopenia idiopati glomerulonefritida, vasculitis microscopica de los rino infertilidad masculina idiopatica o NOS, autoinmunidad a simpatica, hipertension pulmonar secundaria a enferme formas de dolor), smdrome de Goodpasture, manifestaci espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis Takayasu, trombocitopenia autoinmunitaria, toxicidad, tr inapropiada, por ejemplo retinopatfa diabetica, retinop degeneracion macular relacionada con la edad y he compuestos pueden ser utiles en el tratamiento de trasto ejemplo edema macular, edema cerebral, lesion pulm (ARDS), trastornos proliferativos como reestenosis, tras trastornos proliferativos de celulas mesangiales como n microangiopatfa trombotica y glomerulopatfas, angioge cerebrales, angiogenesis de extremidad isquemica, lesi ulcera peptica por Helicobacter, trastornos angiogenic fiebre por aranazo de gato, rubeosis, glaucoma neov diabetica, retinopatfa del prematuro, o degeneracion ma se pueden usar como principios activos contra tra (especialmente enfermedad de Graves) y quistes (com smdrome de ovario poliqrnstico (smdrome de Stein-Le enfermedades requieren una proliferacion de celulas de l
Aun en otras realizaciones, los compuestos de la inven tratar un cancer, por ejemplo, trastornos proliferativos de difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfom prolinfocftica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacftico/m zona marginal, mieloma de celulas plasmaticas, plas extraganglionar, linfoma de linfocitos B de la zona mar mediastmico de linfocitos B grandes, linfoma intravasc linfoma/leucemia de Burkitt, granulomatosis linfomatoide tumor maligno o benigno, carcinoma del cerebro, rinon ( celulas escamosas, carcinoma de glandulas salivales, nos, sarcoidosis, coagulacion intravascular diseminada, e fatiga cronica, granulomatosis de Wegener, Henochs, hepatitis cronica activa, choque septico, smdrome de nfecciosas, enfermedades parasitarias, smdrome de a de Huntington, accidente cerebrovascular, cirrosis biliar ddison, enfermedad de Addison idiopatica, deficiencia r de tipo II, smdrome de Schmidt, smdrome de dificultad rtropatia seronegativa, artropatfa, enfermedad de Reiter, enteropatica, artropatfa asociada a Clamidia, Yersinia y lergia atopica, enfermedad ampollosa autoinmunitaria, e IgA lineal, anemia hemolftica autoinmunitaria, anemia irida, anemia perniciosa juvenil, trastornos vasculares ca/enfermedad de Royal Free, candidiasis mucocutanea primaria, hepatitis criptogenica autoinmunitaria, smdrome s con inmunodeficiencia adquirida, hepatitis A, hepatitis /neuropatia por VIH, inmunodeficiencia comun variada dilatada, infertilidad femenina, insuficiencia ovarica, tica, cicatrizacion cronica de heridas, alveolitis fibrosante toria, neumonitis intersticial, neumoma por Neumocystis da a enfermedad del tejido conjuntivo, enfermedad del enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis itis reumatoide, enfermedad pulmonar asociada a lupus a dermatomiositis/polimiositis, enfermedad pulmonar nar asociada a espondilitis anquilosante, enfermedad da a hemosiderosis, enfermedad pulmonar intersticial obliterante, neumoma eosinofflica cronica, enfermedad intersticial post infecciosa, artritis gotosa, hepatitis autoinmunitaria clasica o hepatitis lupoide), hepatitis ipoglucemia autoinmunitaria, resistencia a la insulina de ad inmunitaria aguda asociada a trasplante de organos, e organos, artrosis, colangitis esclerosante primaria, neutropenia autoinmunitaria, enfermedad renal NOS, s, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso discoide, sperma, esclerosis multiple (todos los subtipos), oftalmia del tejido conectivo, dolor agudo y cronico (diferentes pulmonar de poliarteritis nodosa, fiebre reumatica aguda, istemica, smdrome de Sjogren, enfermedad/arteritis de lantes y enfermedades que implican una vascularizacion del prematuro, neovascularizacion coroidea debida a giomas infantiles en seres humanos. Ademas, dichos s tales como ascitis, efusiones y exudados, incluidos por r aguda, smdrome de dificultad respiratoria del adulto nos fibroticos como cirrosis hepatica y ateroesclerosis, opatfa diabetica, nefroesclerosis maligna, smdromes de is miocardica, angiogenesis coronaria y de colaterales por isquemia/reperfusion, enfermedades relacionadas a inducidos viralmente, preeclampsia, menometrorragia, cular y retinopatfas como las asociadas a retinopatfa lar relacionada con la edad. Ademas, estos compuestos rnos hiperproliferativos como hiperplasia de tiroides hipervascularidad del estroma ovarico caractenstica del thal) y enfermedad renal poliqrnstica, dado que estas vasos sangumeos para el crecimiento y/o la metastasis.
n descritos en este documento se pueden utilizar para focitos B, que incluyen, pero no exclusivamente, linfoma infocftico cronico, leucemia linfocftica cronica, leucemia oglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplenico de la citoma, linfoma de linfocitos B de la zona marginal al ganglionar, linfoma de las celulas del manto, linfoma r de linfocitos B grandes, linfoma de efusion primaria, ancer pancreatico, tumores solidos o hematologicos, un ej., carcinoma de celulas renales (CCR)), carcinoma de gado, glandula suprarrenal, vejiga, mama, estomago, tumores gastricos, ovarios, colon, recto, prostata, pancr aparato genitourinario, esofago, laringe, piel, hueso o multiple o cancer gastrointestinal, especialmente el car cabeza, una hiperproliferacion epidermica, psoriasis, hi epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantom carcinoma pulmonar no microcftico, linfomas, (incluid Hodgkin (tambien denominado Hodgkin o enfermedad carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, Aun en otras realizaciones, los compuestos de la inven la enfermedad de Behcet, la osteoporosis, el cancer os de contacto y otras dermatitis eczematosas, la dermatit angioedemas, las vasculitis, las eosinofilias cutaneas o En aun otras realizaciones, los compuestos de la inven enfermedades caracterizadas por inflamacion de la me atrofica y rinitis cronica, incluidas rinitis caseosa, medicamentosa; rinitis membranosa incluidas cruposa, rinitis estacional incluidas rinitis nerviosa (fiebre del h enfermedades relacionadas, fibrosis pulmonar y neumo Los compuestos de formula (I) de la invencion se pue agente terapeutico, donde dicho agente adicional es el Por ejemplo, el otro agente puede ser un agente ter enfermedad o afeccion que esta siendo tratada por los puede ser un agente que imparta un atributo beneficios la viscosidad de la composicion.
Se debe entender que las combinaciones que deben para el proposito al que estan destinadas. Los agent pretenden ser limitantes. Las combinaciones, que form presente invencion y al menos un agente adicional ele incluir mas de un agente adicional, por ej. dos o tres ag formada puede realizar la funcion a la que esta destinad Las combinaciones preferidas son medicamentos antiin que incluyen medicamentos como el ibuprofeno. Otras prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos por disminucion gradual de la dosis de esteroides compuestos de esta invencion. Los ejemplos no limitant cuales se puede combinar un compuesto de formula supresores de citocinas (AISDC); anticuerpos contra humanos, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL interferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF, MMP-13 y PDG anticuerpos contra moleculas de superficie como CD2, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA o sus ligandos, Las combinaciones preferidas de agentes terapeutic autoinmunitaria y la subsiguiente cascada inflamatoria; los anticuerpos quimericos, humanizados o humano HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), SIMPONI™ (golimu de TNF p55 o p75, o sus derivados, (p75TNFRlgG (E de la enzima convertidora de TNFa (TACE); analog convertidora de interleucina-1, IL-1RA etc.) pueden ser incluyen interleucina 11. Aun otras combinaciones autoinmunitaria que pueden actuar en paralelo, depen especialmente los antagonistas de IL-12 incluidos los a protemas de union a IL-12. Se ha demostrado que IL-1 y una combinacion de antagonistas a ambos puede se no supresores de anti-CD4. Todavfa otras combinacion CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) incluidos los anticuerpos, lo Un compuesto de formula (I) de la invencion tambi mercaptopurina, azatioprina sulfasalazina, mesalazi s, pulmon, vagina, endometrio, cuello del utero, testiculos, ides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma oma de colon o el adenoma colorrectal, tumor de cuello y plasia prostatica, una neoplasia, una neoplasia de caracter carcinoma epidermoides, carcinoma de celulas grandes, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), linfoma de e Hodgkin)), un carcinoma mamario, carcinoma folicular, elanoma, o una leucemia.
n descritos en este documento se pueden usar para tratar y la metastasis oseas, la esclerosis sistemica, la dermatitis seborreica, el liquen plano, la epidermolisis ampollosa, los onjuntivitis primaveral.
n descritos en este documento se pueden usar para tratar rana mucosa nasal, incluidas rinitis aguda, alergica, rinitis itis hipertrofica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis nitis fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa, ) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmon del granjero y intersticial idiopatica.
usar solos o en combinacion con otro agente, por ej. un do por un experto para el proposito al que esta destinado.
utico conocido en el area por su utilidad para tratar la puestos de la presente invencion. El otro agente tambien a la composicion terapeutica, por ej. un agente que afecte
incluidas en esta invencion son las combinaciones utiles indicados a continuacion son para fines ilustrativos y no parte de esta invencion, pueden ser los compuestos de la o de las listas siguientes. La combinacion tambien puede es adicionales si la combinacion es tal que la composicion
matorios no esteroides tambien conocidos como los AINE mbinaciones preferidas son los corticoesteroides como la el uso de esteroides se pueden reducir o incluso eliminar cesaria al tratar a pacientes en combinacion con los de agentes terapeuticos para la artritis reumatoide con los de la invencion incluyen los siguientes: antiinflamatorios ntagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, Los compuestos de la invencion se pueden combinar con D3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, cluidos CD154 (gp39 o CD40L).
pueden interferir en diferentes puntos de la cascada ejemplos preferidos incluyen antagonistas de TNF como nti-TNF, D2E7 (patente de Estados Unidos 6,090,382, ), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, receptores solubles EL™) o p55TNFR1gG (Lenercept), y tambien inhibidores ente los inhibidores de IL-1 (inhibidores de la enzima aces por la misma razon. Otras combinaciones preferidas feridas son los otros jugadores clave de la respuesta do de o en sintoma, con la funcion de IL-18; se prefieren uerpos anti-IL-12 o los receptores solubles de IL-12 o las IL-18 tienen funciones que se superponen pero diferentes as eficaz. Aun otra combinacion preferida son inhibidores preferidas incluyen antagonistas de la via coestimuladora eceptores solubles o los ligandos antagonistas.
se puede combinar con agentes como metotrexato, 6-olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, colchici agonistas del adrenorreceptor beta-2 (salbutamol, t cromoglicato, nedocromil, ketotifeno, ipratropio y oxitr mofetilo, leflunomida, NSAID, por ejemplo, ibuprofeno, fosfodiesterasa, antitromboticos, agonistas de la adenos que interfieren con la senalizacion por las citocinas proi cinasas NIK, IKK, JAK1, JAK2, JAk3, p38 o MAP), inhibi senalizacion de los linfocitos T como los inhibidores sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzim citocinas y sus derivados (p. ej., receptores solubles de p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), cit TGFp), celecoxib, acido folico, sulfato de hidroxicloroquin sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato d acetonido de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/ap diclofenac sodico, oxaprozina, clorhidrato de oxi sodico/misoprostol, fentanilo, anakinra, clorhidrato de tra acetaminofen, alendronato de sodio, prednisolona, sulfato de glucosamina/condroitina, clorhidrato de amitriptilin clorhidrato de olopatadina misoprostol, naproxeno sodic CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, S CDC-801, agonistas de S1P1 (como FTY720), inhibidor Mesopram. Las combinaciones preferidas incluyen met moderada o grave, ciclosporina y anticuerpos anti-TNF co
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para combinar un compuesto de formula (I) de la invencion i epidermico; corticoesteroides; ciclosporina, sulfasala metronidazol; inhibidores de la lipooxigenasa; mesalami tromboxano; antagonistas del receptor de IL-1; anticuerpo IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de la ela antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDG CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o s micofenolato de mofetilo; leflunomida; AINE, por eje inhibidores de la fosfodiesterasa; agonistas de la ad adrenergicos; agentes interfieren con la senalizacion por inhibidores de las cinasas NIK, IKK, p38 o MAP); inhibid enzima convertidora de TNFa; inhibidores de la senalizac inhibidores de las metaloproteinasas; sulfasalazina; a convertidora de angiotensina; receptores solubles de cito p55 o p75, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6r ) y citocinas antiinfl ejemplos preferidos de agentes terapeuticos para la enf compuesto de formula (I) de la invencion incluyen los sigui TNF, D2E7 (patente de Estados Unidos 6,090,382, HUMI Ig, inhibidores de (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55T compuesto de formula (I) de la invencion se puede co dexametasona; sulfasalazina, acido 5-aminosalidlico; olsa de citocinas proinflamatorias como IL-1, por ejemplo, i inhibidores de la senalizacion por los linfocitos T, por eje IL-11; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptop difenoxilato/sulfato de atropina; clorhidrato de loperamid agua; bitartrato de hidrocodona/apap; clorhidrato de tetra colestiramina/sacarosa; clorhidrato de ciprofloxacina; sulf de midazolam; clorhidrato de oxicodona/acetaminof sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofilo; na balsalazida di sodica; fosfato de codema/apap; clor levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab e interferon-
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para l compuesto de formula (I) de la invencion incluyen los sig azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; Metotrexato; Biogen); interferon-p1b (BETASEROn®; Chiron/Berlex); i (Alfa Wassermann/j&J), interferonp1A-IF (Serono/Inhal corticoesteroides (orales, inhalados e inyeccion local), utalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), o, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato de ticoesteroides como la prednisolona, inhibidores de la , inhibidores del complemento, adrenergicos, agentes matorias como TNFa o IL-1 (p. ej., inhibidores de las es de la enzima convertidora de IL-1p, inhibidores de la e las cinasas, inhibidores de la metaloproteinasas, onvertidora de angiotensina, receptores solubles de las p55 o p75 y sus derivados p75TNFRIgG (Enbrel™) y as antiinflamatorias (por ej. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y ofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, metilprednisolona, tiomalato sodico de oro, aspirina, , folato, nabumetona, diclofenac, piroxicam, etodolac, ona, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenac dol, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, morfina, clorhidrato de lidocama, indometacina, sulfato sulfadiazina, clorhidrato de oxicodona/acetaminofen, meprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, -469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, de la familia PKC (como Ruboxistaurina o AEB-071) y exato o leflunomida y en caso de artritis reumatoide se indico antes.
ermedad inflamatoria intestinal con los cuales se puede uyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento a; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; ; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de onoclonales anti-IL-1p; anticuerpos monoclonales antia; compuestos piridinil-imidazol; anticuerpos contra manos, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, oleculas de la superficie celular como CD2, CD3, CD4, ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; lo ibuprofeno; corticoesteroides como prednisolona; osina; antitromboticos; inhibidores del complemento; s citocinas proinflamatorias como TNFa o IL-1 (por ej. s de la enzima convertidora de IL-1p; inhibidores de la de los linfocitos T como los inhibidores de las cinasas; oprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de la enzima as y sus derivados (por ej. receptores solubles de TNF atorias (por ej. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFp). Los edad de Crohn con los cuales se puede combinar un tes: antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, constructos TNFR-RIgG (LENERCEPT™) e inhibidores de PDE4. Un inar con corticoesteroides, por ejemplo budesonida y ina; y agentes que interfieren con la smtesis o la accion bidores de la enzima convertidora de IL-1 p e IL-1ra; o, inhibidores de las tirosina cinasas; 6-mercaptopurina; a; infliximab; succinato sodico de metilprednisolona; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacina/dextrosalina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/acido borico;
de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato ; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; ilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; ato de colesevelam; cianocobalamina; acido folico;
ma.
sclerosis multiple con los cuales se puede combinar un tes: corticoesteroides; prednisolona; metilprednisolona; aminopiridina; tizanidina; interferon-p1a (AVONEX®; rferona-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon-a Therapeutics), Peginterferon a 2b (Enzon/Schering-Plough), copoUmero-1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva inmunoglobulina intravenosa; cladribina; anticuerpos crecimiento humanos y sus receptores, por ejemplo, TN EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF. Un compuesto de for contra moleculas de superficie celular como CD2, CD3, CD69, CD80, CD86, c D90 o sus ligandos. Un compuest con agentes como metotrexato, ciclosporina, FK506, rap de S1P1, AINE, por ejemplo, ibuprofeno, corticoesteroi agonistas de la adenosina, antitromboticos, inhibidores la senalizacion por las citocinas proinflamatorias como T o MAP), inhibidores de la enzima convertidora de IL-1p, linfocitos T como inhibidores de las cinasas, inhibidor mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora derivados(por ej. receptores solubles de TNF p55 o p75, ej. IL-4, IL-10, IL-13 y TGFp).
Los ejemplos preferidos de agentes terapeuticos para l compuesto de formula (I) de esta invencion incluyen corticoesteroides, inhibidores de caspasas, por ejemplo i de TNF y anticuerpos contra el ligando de c D40 y CD80. Un compuesto de formula (I) de la invencion tambie dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xal sinnabidol, a-inmunocina NNSO3, ABR 215062, AnergiX. calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada 8298, mesopram (inhibidor de PDE4), MNA-715, antic 1258 (RDP-1258), sTN-R1, talampanel, teriflunomida, T TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), ant Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos p combinar un compuesto de formula (I) de la invencion i naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenac, cel minociclina, prednisona y anticuerpos anti-TNF, D2E7 (REMICADE™), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TN Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos par de formula (I) de la invencion incluyen los siguiente propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xina salbutamol/ipratropio, fosfato sodico de prednisolona, a bromuro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbut metilprednisolona, claritromicina, zafirlukast, fumarato flunisolida, inyeccion para alergia, cromoglicato s amoxicilina/acido clavulanico, levofloxacina, dispositivo dexametasona, clorhidrato de moxifloxacina, hi efedrina/cod/clorfeniramina, gatifloxacina, clorhidrato de benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfeniramina, codema/prometazina, cefprozil, dexametasona, g nedocromil sodico, sulfato de terbutalina, epinefrina metaproterenol.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para de formula (I) de la invencion incluyen los siguientes salmeterol/fluticasona, salbutamol, xinafoato de salmeter succinato sodico de metilprednisolona, montelukast s triamcinolona, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina, flunisolida, ceftriaxona sodica, amoxicilina trihidrato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato mometasona, p-efedrina/cod/clorfeniramina, acetato d bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para un compuesto de formula (I) de la invencion incluyen los alfa con1, interferon-alfa-n1, interferon-alpha-2a pegilado harmaceutical Industries, Inc.); oxfgeno hiperbarico; ntra antagonistas de otras citocinas o factores del LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, a (I) de la invencion se puede combinar con anticuerpos 4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, e formula (I) de la invencion tambien se puede combinar icina, micofenolato de mofetilo, leflunomida, un agonista s como prednisolona, inhibidores de la fosfodiesterasa, complemento, adrenergicos, agentes que interfieren con a o IL-1 (por ej., inhibidores de las cinasas NIK, IKK, p38 ibidores de tAc E, inhibidores de la senalizacion por los de las metaloproteinasas, sulfasalazina, azatioprina, 6-angiotensina, receptores solubles de las citocinas y sus IL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) y citocinas antiinflamatorias (por
sclerosis multiple con los cuales se puede combinar un terferon-p, por ejemplo, IFNp1a e IFNp1b; copaxona, ibidores de la caspasa-1, inhibidores de IL-1, inhibidores
se puede combinar con agentes, como alemtuzumab, odeno, fampridina, acetato de glatiramero, natalizumab, , antagonistas de receptores de quimiocinas, BBR 2778, liposomas), THC. CDB (agonista cannabinoide), MBP-po anti-receptor de IL-6, neurovax, pirfenidona allotrap -beta2, tiplimotida, antagonistas de VLA-4 (por ejemplo, onistas del interferon gamma y agonistas de IL-4.
la espondilitis anquilosante con los cuales se puede uyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenac, misoprostol, xib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, tente de Estados Unidos 6,090,382; HUMIRA™), CA2 IgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
asma con los cuales se puede combinar un compuesto salbutamol, salmeterol/fluticasona, montelukast sodico, to de salmeterol, clorhidrato de levalbuterol, sulfato de onido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, l, prednisolona, teofilina anhidra, succinato sodico de formoterol, vacuna antigripal, amoxicilina trihidrato, ico, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, a facilitar la inhalacion, guaifenesina, fosfato sodico de to de doxiciclina, guaifenesina/d-metorfano, pirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, tirizina HCl/pseudoefedrina, fenilefrina/cod/prometazina, fenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, metilprednisolona, anticuerpo anti-IL-13 y sulfato de
EPOC con los cuales se puede combinar un compuesto ulfato de salbutamol/ipratropio, bromuro de ipratropio, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, co, budesonida, fumarato de formoterol, acetonido de ropionato de beclometasona, clorhidrato de levalbuterol, atifloxacina, zafirlukast, amoxicilina/acido clavulanico, de metaproteerenol, metilprednisolona, furoato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, oflumilast.
virus de la hepatitis C con los cuales se puede combinar guientes: interferon-alfa-2a, interferon-alfa-2p, interferonterferon-alpha-2p pegilado, ribavirina, peginterferon alfa-2b ribavirina, acido ursodesoxicolico, acido glicirncico, se utilizan para tratar el VHC a traves de la intervencion VHC, helicasa del VHC e IRES del VHC (sitio interno de
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos pa combinar un compuesto de formula (I) de la invencion i colchicina, sulfato de salbutamol, digoxina, interferon g furosemida, lisinopril, nitroglicerina, espironolactona, cicl propionato de fluticasona, levofloxacina, sulfato de met cloruro de potasio, acetonido de triamcinolona, tacrolimu de mofetilo e interferon-gamma-lp.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para compuesto de formula (I) de la invencion incluyen los enoxaparina sodica, heparina sodica, bisulfato de clopid metoprolol, warfarina sodica, lisinopril, mononitrato de tenecteplasa, maleato de enalapril, torsemida, retavas magnesio, bumetanida, alteplasa, enalaprilat, clorhid clorhidrato de diltiazem, captopril, irbesartan, valsartan, lidocama, eptifibatida, cefazolina sodica, sulfato de at clorhidrato de sotalol, cloruro de potasio, docusato de sodica, atorvastatina calcica, clorhidrato de midazolam, c clorhidrato de dopamina, bivalirudina, rosuvastatina, ezeti
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos compuesto de formula (I) de la invencion incluyen los sig triamcinolona, propionato de halobetasol, tazaroteno, aumentada, acetonido de fluocinolona, acitretina, cha mometasona, ketoconazol, pramoxina/fluocinolona, valer clobetasol propionato/emoll, propionato de fluticasona, a desonida, pimecrolimus, alquitran de hulla, diacetato de hc/bismuto subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolo antralina, pivalato de clocortolona, extracto de carbon, salidlico/azufre, desoximetasona, diazepam, emoliente, lact, aceite mineral/aceite de mam, petroleo/miristato d timerosal/acido borico, celecoxib, infliximab, ciclosporin UVB, sulfasalazina, ABT-874 y ustekinamab.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos par compuesto de formula (I) de la invencion incluyen los sig folico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acet hidroxicloroquina, prednisona, sulindac, dipropionato d folico, acetonido de triamcinolona, diclofenac, dimetilsulfo metilprednisolona, nabumetona, tolmetina sodica,
fluocinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato sodi risedronato de sodio, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxi HUMIRA™) y efalizumab.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos p compuesto de formula (I) de la invencion incluyen los si 578 y acetaminofen.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapeuticos para de formula (I) de la invencion incluyen los siguientes: ciclobenzaprina, metilprednisolona, naproxeno, ibupro valdecoxib, acetato de metilprednisolona, pred tramadol/acetaminofen, metaxalone, meloxicam, met gabapentina, dexametasona, carisoprodol, ketorolac nabumetona, clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de ti asa/oxicodona/oxicodona ter, hidrocodona/ibuprofeno propoxifeno, clorhidrato de amitriptilina, carisoprodol/fo naproxeno sodico, citrato de orfenadrina y temazepam.
alfasina, maxamina, VX-497 y todos los compuestos que las dianas siguientes: polimerasa del VHC, proteasa del rada al ribosoma).
la fibrosis pulmonar idiopatica con los cuales se puede yen los siguientes: prednisona, azatioprina, salbutamol, ma, succinato sodico de metilprednisolona, lorazepam, sfamida, bromuro de ipratropio, actinomicina d, alteplasa, roterenol, sulfato de morfina, clorhidrato de oxicodona, anhidro, calcio, interferon-alfa, metotrexato, micofenolato
infarto miocardico con los cuales se puede combinar un guientes: aspirina, nitroglicerina, tartrato de metoprolol, rel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succinato de osorbida, digoxina, furosemida, simvastatina, ramipril, losartan potasico, clorhidrato de quinapril/carbonato de de amiodarona, clorhidrato de tirofiban m-hidrato, rhidrato de propranolol, fosinopril sodico, clorhidrato de ina, acido aminocaproico, espironolactona, interferon, io, clorhidrato de dobutamina, alprazolam, pravastatina hidrato de meperidina, dinitrato de isosorbida, epinefrina, ba/simvastatina, avasimiba y cariporida.
a la psoriasis con los cuales se puede combinar un ntes: calcipotriol, propionato de clobetasol, acetonido de totrexato, fluocinonida, dipropionato de betametasona u de alquitran, valerato de betametasona, furoato the de hidrocortisona, flurandrenolida, urea, betametasona, romicina, hidrocortisona, formula hidratante, acido folico, orasona, folato de etanercept, acido lactico, metoxaleno, prednisona, protector solar, halcinonida, acido salidlico, quitran de hulla/acido salidlico, alquitran de hulla/acido uocinonida/emoliente, aceite mineral/aceite de ricino/na isopropilo, psoralen, acido salidlico, jabon/tribromsalan, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA,
artritis psoriasica con los cuales se puede combinar un ntes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, acido de metilprednisolona, indometacina, sulfato de etametasona aumentada, infliximab, metotrexato, acido o, piroxicam, diclofenac sodico, ketoprofeno, meloxicam, cipotriol, ciclosporina, diclofenac sodico/misoprostol, de oro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, alefacept, D2E7 (patente de Estados Unidos 6,090,382,
la reestenosis con los cuales se puede combinar un entes: sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-
ciatica con los cuales se puede combinar un compuesto itartrato de hidrocodona/apap, rofecoxib, clorhidrato de o, clorhidrato de oxicodona/acetaminofen, celecoxib, ona, fosfato de codema/apap, clorhidrato de rbamol, clorhidrato de lidocama, diclofenac sodico, rometamina, indometacina, acetaminofen, diazepam, idina, diclofenac sodico/misoprostol, propoxifeno n-pap, t, clorhidrato de tramadol, etodolac, clorhidrato de to de codema/asa, sulfato de morfina, multivitaminas, Los ejemplos preferidos de agentes terapeuticos para el combinar un compuesto de formula (I) de la invencio naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inhi valdecoxib; antipaludicos, como hidroxicloroquina; ester dexametasona; citotoxicos, por ejemplo, azatioprina, inhibidores de PDE4 o inhibidor de la smtesis de purina, invencion tambien se puede combinar con agentes com y agentes que interfieren con la smtesis, la produccion ejemplo, inhibidores de caspasas como inhibidores de l formula (I) de la invencion tambien se puede usar con in inhibidores de las tirosina cinasas; o moleculas dirigid anticuerpos de la familia CTLA-4-IgG o anti-B7, anticuer la invencion se puede combinar con IL-11 o anticuerpos IFNg), o anticuerpos anti-receptores contra el receptor, contra moleculas de la superficie de linfocitos B. Un com con LJP 394 (abetimus), agentes que agotan o inactiva CD20), linfostat-B (anticuerpos anti-BlyS), antagonistas de Estados Unidos 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REM (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
En esta invencion, aplican las definiciones siguientes:
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" es una cantidad combinacion de dos o mas de dichos compuestos, que i al menos parcialmente, uno o mas de los smtomas de puede ser una cantidad que sea profilacticamente eficaz. y el genero del paciente, de la afeccion a ser tratada, de determinado paciente, una cantidad terapeuticamente ef expertos.
"Sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las s las bases libres y que se obtienen por reaccion con bromhffdrico, acido sulfurico, acido mtrico y acido fo carboxflico, acido fosforico organico, acido metanosulfo cftrico, acido fumarico, acido maleico, acido succmico, a (por ej. acido (+) o (-) tartarico o sus mezclas), aminoacid Estas sales se pueden preparar por metodos conocidos Ciertos compuestos de formula (I) de la invencion que bases farmaceuticamente aceptables. La presente inve incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisin metodos conocidos por los expertos.
Ciertos compuestos de formula (I) de la invencion y su presente invencion incluye cada forma cristalina y sus m Ciertos compuestos de formula (I) de la invencion y s ejemplo hidratos, y la presente invencion incluye cada sol Ciertos compuestos de formula (I) de la invencion puede formas opticamente activas. Cuando los compuestos de compuestos existen en dos formas enantiomericas, y mezclas de enantiomeros, como las mezclas racemi conocidos por los expertos, por ejemplo por formacion ejemplo, por cristalizacion; formacion de derivados o c ejemplo, por cristalizacion, cromatograffa gas-lfquido o ff espedfico del enantiomero, por ejemplo esterificacion entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral como solvente quiral. Se apreciara que cuando el enantiomer uno de los procedimientos de separacion descritos antes, Alternativamente, se pueden sintetizar enantiomeros es sustratos, catalizadores o solventes opticamente activ transformacion asimetrica.
us eritematoso sistemico (LES) con los cuales se puede incluyen los siguientes: AINE, por ejemplo, diclofenac, res de la COX2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, es, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, iclofosfamida, micofenolato de mofetilo, metotrexato; or ejemplo Cellcept®. Un compuesto de formula (I) de la ulfasalazina, acido 5-aminosalidlico, olsalazina, Imuran® accion de las citocinas proinflamatorias como IL-1, por nzima convertidora de IL-1 p y IL-1ra. Un compuesto de idores de la senalizacion de los linfocitos T, por ejemplo, a moleculas de activacion de linfocitos T, por ejemplo, de la familia anti-PD-1. Un compuesto de formula (I) de ti-citocinas, por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpos antir ejemplo, anticuerpo anti-receptor de IL-6 y anticuerpos sto de formula (I) de la invencion tambien se puede usar los linfocitos B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (patente DE™), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TNFRIgG
un compuesto de formula (I) de la invencion o de una e, total o parcialmente, el avance de la afeccion o alivia, misma. Una cantidad terapeuticamente eficaz tambien cantidad terapeuticamente eficaz dependera del tamano gravedad de la misma y del resultado buscado. Para un z puede ser determinada por metodos conocidos por los
s que retienen la eficacia biologica y las propiedades de idos inorganicos, por ejemplo, acido clorhffdrico, acido rico o acidos organicos como acido sulfonico, acido o, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido o benzoico, acido salidlico, acido lactico, acido tartarico (por ej. (+) o (-) aminoacidos o sus mezclas), y similares. los expertos.
en sustituyentes acidos pueden existir como sales con on incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales sales de arginina. Estas sales se pueden preparar por
ales pueden existir en mas de una forma cristalina y la las.
sales tambien pueden existir en forma de solvatos, por to y sus mezclas.
ontener uno o mas centros quirales y existir en diferentes rmula (I) de la invencion contienen un centro quiral, los presente invencion incluye ambos enantiomeros y las . Los enantiomeros se pueden resolver por metodos sales diastereoisomericas que se pueden separar, por plejos diastereoisomericos que se pueden separar, por da; reaccion selectiva de un enantiomero con un reactivo zimatica; o cromatograffa gas-lfquido o lfquida en un lice con un ligando quiral unido, o en presencia de un eseado es convertido en otra entidad qmmica mediante necesita otro paso para liberar el enantiomero deseado. dficos mediante smtesis asimetrica utilizando reactivos, , o convirtiendo un enantiomero en el otro mediante Cuando un compuesto de formula (I) de la invencion c diastereoisomericas. Los compuestos diastereoisomer expertos, por ejemplo cromatograffa o cristalizacion y l describio antes. La presente invencion incluye cada d invencion y sus mezclas.
Ciertos compuestos de formula (I) de la invencion p diferentes isomeros geometricos, y la presente invencio compuestos de formula (I) de la invencion y sus mezclas. Ciertos compuestos de formula (I) de la invencion pued que se pueden separar. La asimetna torsional debida simple, por ejemplo debido a impedimento esterico o te conformeros. La presente invencion incluye cada isome invencion y sus mezclas.
Ciertos compuestos de formula (I) de la invencion pue incluye cada forma zwitterionica de los compuestos de for Segun se usa en este documento el termino "profarmac generador in vivo por algun proceso qrnmico fisiologico convierte en el farmaco deseado). Los profarmacos son a mas faciles de administrar que el farmaco generador. Pu oral mientras que el generador no lo esta. El prof composiciones farmacologicas con respecto al farmaco g un compuesto de la presente invencion que se admi transmision a traves de la membrana celular donde la hidrolizado metabolicamente al acido carboxflico una beneficiosa.
Los profarmacos tienen muchas propiedades utiles. Por e el farmaco final, facilitando de esa manera la administraci tener un nivel mayor de biodisponibilidad oral que el fa escinde enzimatica o qmmicamente para liberar el farmac Los ejemplos de profarmacos que luego de la escision li forman esteres hidrolizables de los compuestos de esta de acidos carboxflicos en los que el hidrogeno libre es re Cg)1-(alcanoiloxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo con 5 atomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo con 4 a 7 a 8 atomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo con con 4 a 10 atomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactoni C3)alquilo (como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-(Cipiperidino-, pirrolidino-o morfolino(C2-C3)alquilo.
Otros profarmacos de ejemplo liberan un alcohol de fo sustituyente hidroxilo (por ej., el grupo Ri contiene hidr C 6 )alcanoiloxi)etilo, i-metil-i-((Ci-C 6 )alcanoiloxi)etilo, (Ci metilo, succinoilo, (Ci-C 6 )alcanoilo, a-amino(Ci-C4)alcan donde dichas fracciones a-aminoacilo son independient encuentra en las protemas, P(O)(OH)2, -P(O)(O(Ci-C6)al del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato).
Segun se usa en este documento, la expresion "grupo hidrocarburo, bidclico o polidclico unido por puente, s cicloalquilo. Se excluyen los cicloalquilos que no estan puente pueden incluir, biciclo[2.i.i]hexilo, bici biciclo[4.3.i]decilo, biciclo[3.3.i]nonilo, bornilo, bornenil triciclobutilo y adamantilo.
Segun se usa en este documento la expresion "(C2-Cio) bidclicos o polidclicos unidos por puente aza que pu tropanilo, azabiciclo[3.2.i]octanilo, azabiciclo[2.2.i]hept azabiciclo[3.2.2]nonanilo, azabiciclo[3.3.0]nonanilo y azab ene mas de un centro quiral, puede existir en formas se pueden separar por metodos conocidos por los nantiomeros individuales se pueden separar como se ereoisomero de los compuestos de formula (I) de la
n existir en diferentes formas tautomericas o como ncluye cada tautomero y/o isomero geometrico de los
existir en diferentes formas conformacionales estables otacion restringida alrededor de un enlace asimetrico n del anillo, puede permitir la separacion de diferentes onformacional de los compuestos de formula (I) de la
existir en forma zwitterionica y la presente invencion a (I) de la invencion y sus mezclas.
se refiere a un agente que se convierte en el farmaco r ej., un profarmaco que se lleva al pH fisiologico se nudo utiles porque, en algunas situaciones, pueden ser n, por ejemplo, estar biodisponibles por administracion aco tambien puede tener mayor solubilidad en las rador. Un ejemplo sin limitacion de un profarmaco, sena ra como un ester (el "profarmaco") para facilitar la lubilidad acuosa no es beneficiosa, pero despues es dentro de la celula donde la solubilidad acuosa es
plo, un profarmaco puede ser mas soluble en agua que intravenosa del farmaco. Un profarmaco tambien puede co final. Luego de la administracion, el profarmaco se al en la sangre o el tejido.
n el acido libre correspondiente, y dichos residuos que encion incluyen, pero no exclusivamente, sustituyentes lazado por (Ci-C4)alquilo, (Ci-Ci2)alcanoiloximetilo, (C4-atomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo con 3 a 6 os de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo con 5 a 9 atomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2-lquilo, N,N-di(Ci-C2)-alquilcarbamoil-(Ci-C2)alquilo y
la (I) de la invencion en el que el hidrogeno libre del ) es reemplazado por (Ci-C 6 )alcanoiloximetilo, i-((Ci-)alcoxicarboniloximetilo, N-(Ci-C 6 )alcoxicarbonilamino-, arilactilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo nte cualquiera de los L-aminoacidos naturales que se 2 o glucosilo (el radical resultante del desprendimiento
-Ci2)cicloalquilo unido por puente " significa un grupo ado o insaturado, que tiene dos o tres anillos C3-Cio dos por puente. Los hidrocarburos dclicos unidos por .2.i]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.i]octilo, orbornilo, norbornenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.i.i]heptilo,
rociclilo unido por puente" significa grupos hidrocarburo n incluir azanorbornilo, quinuclidinilo, isoquinuclidinilo, , 2-azabiciclo[3.2.i]octanilo, azabiciclo[3.2.i]octanilo, lo[3.3.i]nonanilo.
Los terminos "heterodclico", "heterocidilo" o "heterocidi de anillo no aromaticos, por ejemplo, pero no ex espirodclicos, que pueden estar completamente satur evitar dudas, el grado de insaturacion no resulta en un al menos un heteroatomo, como nitrogeno, ox^geno interpretada como limitante del alcance de la invenc azepinilo, azetidinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfoli tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahi
Los terminos "heteroarilo" o "heteroarileno" segun
aromaticos, por ejemplo, pero no exclusivamente, anillo atomos incluido al menos un heteroatomo, como nitro debe ser interpretada como limitante del alcance de benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, be imidazopiridinilo, indolilo, indazolilo, isoxazolilo, isoti pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,3-d]pi triazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazinilo, 1,6-dihidropira indacenilo, 3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazinilo, pir as-indacenilo, 3H-3,4,8a-triaza-as-indacenilo, 6H-3-indacenilo, 1,6-dihidro-dipirrolo[2,3-d;2'3'-d]piridinilo,
d]pirrolo[2,3-d]piridina.
Segun se usa en este documento, "alquilo", "alquilen cadena lineal o ramificada completamente saturados.
butilo, pentilo, hexilo y sus isomeros. Segun se usan "alquinilo" significan hidrocarburos C2-C8 e incluyen hidr mas unidades de insaturacion, uno o mas dobles enlac
Segun se usan en este documento, grupos "aromatic carbodclicos aromaticos (por ej., fenilo) y sistemas
bifenilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo).
Segun se usan en este documento, "cicloalquilo" o "ci multidclicos (por ej., bidclicos, tridclicos, espirodclicos grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent
Segun se usa en este documento, "cicloalquenilo" signif bidclicos, tridclicos, espirodclicos, etc.) que tienen un aromatico. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo son ci
Segun se usa en este documento, muchas fracciones sustituidos". Cuando una fraccion es modificada por u quiere decir que cualquier porcion de la fraccion cono estar sustituida, lo que incluye uno o mas sustituye sustituyente se elige independientemente. Dichos medi ensenan en la presente divulgacion. A efectos de eje alcance de esta invencion, algunos ejemplos de los gru (C2-C8)alquenilo, grupos (C2-C8)alquinilo, grupos (C3-C halogenados (por ejemplo, pero no exclusivamente, -CH2NH2, (C1-C4)alquilo, -CH2CH2OCH2CH3, grupos -S-( C8)alquil)2, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)C piperidinilo, -(C1-C4)alquil-morfolinilo, -CH2NHC(O)CH2 halogeno, (C1-C4)alcoxi, -C(O)(C1-C4)alquilo, -C(O)(C1--N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-C4)al Ca)heteroarilo, -S(O)2(C1-C6) (C1-C6)heterociclilo, 4-C(O)NH(C1-C8)alquilo, -C(O)N((Cr C8)alquil)2, grupos -grupos -NHC(o)(C1-C8)alquilo, grupos -NHC(O)(C C8)alquil)C(O)(C1-C8)alquilo, -NHC(O)NH2, grupos -grupos -NHC(O)N((C1-C8)alquil)2, grupos -N((C1-C C 8 )alquil), -NHCH2-heteroarilo, bencilo, -OCH2-heteroar S(O)(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2(C1-C8)alquilo, grup ", segun se usan en este documento, incluyen sistemas amente, anillos monodclicos, bidclicos, tridclicos y o contener una o mas unidades de insaturacion, para a de anillo aromatico) y tener de 5 a 12 atomos incluido ufre. A efectos de ejemplificacion, que no debe ser los siguientes son ejemplos de anillos heterodclicos:
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, quinucludinilo, dolilo, tiomorfolinilo y tropanilo.
an en este documento, incluyen sistemas de anillo nodclicos, bidclicos y tridclicos, y que tienen de 5 a 12 oxfgeno o azufre. A efectos de ejemplificacion, que no invencion: azaindolilo, benzo(d)tienilo, bencimidazolilo, diazolilo, benzoxadiazolilo, furanilo, imidazolilo, , oxadiazolilo, oxazolilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, nilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, quinolinilo, quinazolinilo, ilo, 6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, 6H-,4-d]pirrolo[2,3-d]piridina, 3H-3,4,6,8a-tetraaza-as-[3,4-d]pirrolo[2,3-d]piridinilo, 1,6-dihidro-1,2,5,6-tetraza-,5,6-triaza-as-indacenilo, 3,6-dihidro-2,3,6-tetraaza-astia-2,5,6-triaza-as-indacenilo o 1,6-dihidroimidazo[4,5-
notaciones como "(Ci-Cs)" incluyen hidrocarburos de jemplos de alquilos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, te documento, "alquenilo", "alquenileno", "alquinileno" y uros de cadena lineal o ramificada que contienen una o ra alquenilo y uno o mas triples enlaces para alquinilo.
grupos "arilo" o "arileno") incluyen sistemas de anillo illo polidclicos aromaticos fusionados (por ej., naftilo,
uileno" significan hidrocarburos C3-C12 monodclicos o ) que estan completamente saturados. Los ejemplos de ciclohexilo.
idrocarburos C3-C12 monodclicos o multidclicos (por ej., as enlaces insaturados pero no la cantidad de un grupo ntenilo y ciclohexenilo.
tituyentes se denominan "sustituidos" u "opcionalmente e esos terminos, a menos que se indique lo contrario, por un experto como disponible para sustitucion puede donde si es mas de un sustituyente entonces cada ara la sustitucion son bien conocidos en el area y/o se acion, que no debe ser interpretada como limitante del ue son sustituyentes son: grupos (C1-C8)alquilo, grupos loalquilo, halogeno (F, Cl, Br o I), grupos (C1-C8)alquilo grupos -O-(C1-C8)alquilo, =O, =CH2, -OH, -CH2OH, -8)alquilo, -s H, grupos -NH(C1-C8)alquilo, grupos -N((C1-ilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, --CH2NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -CH2NHC(O)CH2CH2-ilo donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con oxi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(C1-C6)heteroarilo, o, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alquilo, -S(O)2(C1-piperazincarbonilo, -(C1-C4)alquil (O)NH2, grupos -N(H)(C3-C8)cicloalquilo, -C(O)(Cr C4)alcoxi, -NHC(O)H, cicloalquilo, -N((C1-C8)alquil)C(O)H, grupos -N((Cr )NH(C1-C8)alquilo, grupos -N((Cr C8)alquil)C(O)NH2, uil)C(O)N((C1-C8)alquil)2, -N((Cr C8)alquil)C(O)NH((C1-(O)H, grupos -C(O)(C1-C8)alquilo, -CN, -NO2, grupos -S(O)2N((C1-C8)alquil)2, grupos -S(O)2NH(C1-C8)alquilo, grupos -S(O)2NH(C3-C8)cicloalquilo, grupos -S(O)2N C8)alquil)S(O)2(Ci-C8)alquilo, grupos -(Ci-C 8 )alquil-O-( C(O) 0 h , grupos -C(O)O(Ci-C 8 )alquilo, NHOH, grupos
(por ejemplo, pero no exclusivamente, -OCF3), grupos exclusivamente, -S(O)2CF3), grupos (Ci-C 8 )alquilo -S-hal (Ci-C 6 )heterociclilo (por ejemplo, pero no exclusivament C 6 )heteroarilo (por ejemplo, pero no exclusivamente, tetr opcionalmente sustituido, grupos -NHC(O)O-(Ci-C 6 )alquil C(=NH)-(Ci-Ca)alquilo, grupos -C(=NOH)-(Ci-C 6 )alquilo o El termino "kit" segun se usa en este documento se refier los cuales administrar a un compuesto de formula (I autoinmunitario. El kit comprende preferentemente una ca o envase tiene adherida una etiqueta o un protocolo a envase mantiene los componentes de la invencion que es polietileno, polipropileno, etileno o propileno. Los recipie puede incluir instrucciones para administrar un compuesto Uno o mas compuestos de esta invencion se pueden composiciones farmaceuticas en las que estan mezclado en dosis para tratar o mejorar una enfermedad o af compuestos tambien se pueden administrar a un pa farmaceuticas formuladas adecuadas. Una dosis terapeut compuestos suficiente para dar como resultado la preven las descritas en este documento. Las tecnicas para la f presente solicitud se pueden encontrar en la bibliograf Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Las vfas de administracion adecuadas pueden incluir, p transmucosa, topica o intestinal, la administracion parent intramedular, asf como las inyecciones intratecal, intrav intraocular.
Alternativamente, el compuesto se puede administrar de inyeccion del compuesto directamente en un sitio edem sostenida.
Ademas se puede administrar el farmaco en un sistema liposoma recubierto con un anticuerpo espedfico de un tip Las composiciones farmaceuticas de la presente invencio ej., mediante los procesos convencionales de mez pulverizacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o lio Las composiciones farmaceuticas para usar de conformi tanto de manera convencional usando uno o mas p excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de l farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de Para la inyeccion, los agentes de la invencion se pued tampones fisiologicamente compatibles como la solucio fisiologica. Para la administracion transmucosa, se usan que se va a penetrar. Dichos penetrantes son generalment Para la administracion oral, los compuestos se pueden f portadores farmaceuticamente aceptables bien conoci compuestos de la invencion sean formulados como c jarabes, lechadas, suspensiones y analogos, para la in preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden
solido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y pr auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimi en particular, rellenos como azucares, que incluyen lactos como, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trig tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carb grupos -NHS(O)2(Ci-C8)alquilo, grupos -N((Ci- 8 )alquilo, grupos -O-(Ci-C 8 )alquil-O-(Ci-C 8 )alquilo, -o(Ci-C 8 )alquilo, grupos (Ci-C 8 )alquilo -O-halogenados i-C 8 )alquilo -S(O)2-halogenados (por ejemplo, pero no nados (por ejemplo, pero no exclusivamente, -SCF3), -pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano o morfolina), -(Ciol, imidazol, furano, pirazina o pirazol), -fenilo, bencilo grupos -N((Ci-C 6 )alquil)C(O)O-(Ci-C 6 )alquilo, grupos -pos -C(=N-O-(Ci-C 6 )alquil)-(Ci-C 6 )alquilo.
un producto empacado que contiene componentes con e la invencion para el tratamiento de un trastorno envase que mantiene los componentes del kit. La caja bado por la Food and Drug Administration. La caja o preferentemente contenidos en recipientes de plastico, s pueden ser tubos o frascos tapados. El kit tambien formula (I) de la invencion.
ministrar a un paciente humano en sf mismos o en n portadores o excipientes biologicamente adecuados, ion como las descritas aqm. Las mezclas de estos nte como una mezcla simple o en composiciones mente eficaz se refiere a la cantidad del compuesto o n o la atenuacion de una enfermedad o afeccion como ulacion y la administracion de los compuestos de la bien conocida por los expertos, como "Remington's ultima edicion.
jemplo, la administracion oral, ocular en gotas, rectal, l, que incluye la inyeccion intramuscular, subcutanea e icular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o
nera local en vez de sistemica, por ejemplo, mediante o, a menudo en un depot o formulacion de liberacion
administracion dirigida del farmaco, por ejemplo, en un e celula endotelial.
e pueden fabricar de manera conocida en sf misma, por disolucion, granulacion, preparacion de grageas, acion.
con la presente invencion se pueden formular por lo adores fisiologicamente aceptables que comprenden principios activos en preparaciones que se pueden usar via de administracion elegida.
formular en soluciones acuosas, preferentemente en e Hanks, la solucion de Ringer o la solucion salina la formulacion, penetrantes adecuados para la barrera onocidos en el area.
ular facilmente combinando los principios activos con en el area. Dichos portadores permiten que los primidos, pfldoras, grajeas, capsulas, lfquidos, geles, stion oral por un paciente que va a ser tratado. Las ner combinando el principio activo con un excipiente esando la mezcla de granulos despues de agregar los o nucleos de grajeas. Los excipientes adecuados son, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa almidon de arroz, almidon de papa, gelatina, goma etilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar desintegrantes, como polivin sales como alginato de sodio.
Los nucleos de las grageas se proporcionan con recub soluciones concentradas de azucar que pueden contener de carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, solucio adecuados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dos Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar po gelatina, asf como capsulas blandas, selladas hechas capsulas duras de dos piezas pueden contener los p aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco En las capsulas blandas, los principios activos se pueden grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. formulaciones para administracion oral deben estar en do Las composiciones para administracion bucal pueden a manera convencional.
Para la administracion por inhalacion, los compuesto administran convenientemente en forma de una pre nebulizador, mediante el uso de un propelente apr diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas farmaceutica puede ser determinada proveyendo una val los cartuchos, por ejemplo de gelatina, para usar en u contengan una mezcla en polvo del compuesto y una bas Los compuestos se pueden formular para la administra infusion continua. Las formulaciones para inyeccion se ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un pueden adoptar formas tales como suspensiones, sol pueden contener agentes de formulacion como suspende Las formulaciones farmaceuticas para administracion activos en forma soluble en agua. Ademas se puede suspensiones oleosas inyectables adecuadas. Los solve como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sint suspensiones acuosas inyectables pueden contener sust carboximetilcelulosa sodica, sorbitol o dextrano. O estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la so soluciones muy concentradas.
Alternativamente, el principio activo puede estar en form agua esteril apirogena, antes de su uso.
Los compuestos tambien se pueden formular como
retencion, por ejemplo, que contengan bases de supo gliceridos.
Ademas de las formulaciones descritas previamente preparaciones en depot. Dichas formulaciones de accio ejemplo subcutaneamente o intramuscularmente o medi compuestos se pueden formular con materiales polim emulsion en un aceite aceptable) o como resinas de inter por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Un ejemplo de un portador farmaceutico para los comp que contenga alcohol bendlico, un surfactante no polar, El sistema cosolvente puede ser el sistema cosolvente d 8% p/v del surfactante no polar polisorbato 80, y 65 absoluto. El sistema cosolvente VPD (VPD:5W) consist acuosa. Este sistema cosolvente disuelve bien los comp administracion sistemica. Naturalmente, las prop rrolidona reticulada, agar o acido algmico o una de sus
ientos adecuados. Para este proposito, se pueden usar cionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de lacas, y solventes organicos o mezclas de solventes os recubrimientos de los comprimidos o las grajeas para de principios activos.
ia oral incluyen capsulas duras de dos piezas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las ipios activos mezclados con un relleno como lactosa, estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. isolver o suspender en lfquidos adecuados, como aceites emas, se pueden agregar estabilizantes. Todas las adecuadas para dicha administracion.
tar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de la
para usar de acuerdo con la presente invencion se tacion en aerosol desde envases presurizados o un do, p. ej. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, cuado. En el caso de un aerosol presurizado la forma la para administrar una cantidad medida. Las capsulas y nhalador o insuflador se pueden formular de modo que n polvo adecuada como lactosa o almidon.
n parenteral por inyeccion, por ej., inyeccion en bolo o eden presentar en formas farmaceuticas unitarias, por nservante agregado. Las composiciones farmaceuticas nes o emulsiones en vehfculos acuosos u oleosos y s, estabilizantes y/o dispersantes.
renteral incluyen soluciones acuosas de los principios preparar suspensiones de los principios activos como s o vehfculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos os, como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las cias que aumentan la viscosidad de la suspension, como onalmente, la suspension tambien puede contener ilidad de los compuestos para permitir la preparacion de
e polvo para reconstituir con un vehfculo adecuado, p. ej.
posiciones rectales, como supositorios o enemas de orios convencionales como manteca de cacao u otros
los compuestos tambien se pueden formular como rolongada se pueden administrar por implantacion (por e inyeccion intramuscular). Por lo tanto, por ejemplo, los cos o hidrofobos adecuados, (por ejemplo, como una mbio ionico, o como derivados moderadamente solubles,
tos hidrofobos de la invencion es un sistema cosolvente polfmero organico miscible con agua y una fase acuosa. PD. VPD es una solucion de 3% p/v de alcohol bendlico, /v de polietilenglicol 300, llevado a volumen en etanol n VPD diluido 1:1 con un 5% de dextrosa en solucion tos hidrofobos, y en sf mismo causa baja toxicidad en la ones de un sistema cosolvente pueden variar considerablemente sin destruir sus caractensticas de so de los componentes del cosolvente: por ejemplo, se pue lugar del polisorbato 80; se puede variar el tamano de la pueden reemplazar al polietilenglicol, por ej., polivinilpirr la dextrosa.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien co farmacos hidrofobos. Ciertos solventes organicos co habitualmente con el costo de una mayor toxicidad. Ade sistema de liberacion sostenida, como matrices semiper agente terapeutico. Se han establecido diversos materi expertos. Las capsulas de liberacion sostenida pued compuestos durante unas pocas semanas o por hasta estabilidad biologica del reactivo terapeutico, se puede protemas.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden com fase gel. Los ejemplos de dichos portadores o excipient fosfato de calcio, diversos azucares, almidones, derivado
Muchos de los compuestos de la invencion se pueden pr compatibles. Las sales farmaceuticamente compatibles exclusivamente, los acidos clortudrico, sulfurico, acetico, ser mas solubles en solventes acuosos u otros solvent libres.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para usar los principios activos estan contenidos en una ca espedficamente, una cantidad terapeuticamente eficaz s los smtomas o para aliviar los smtomas existentes del eficaces forma parte de las habilidades de los expertos e
Para cualquier compuesto utilizado en un metodo de l puede estimar inicialmente a partir de ensayos celulare celulares y animales para lograr un intervalo de concentr celulares (por ej., la concentracion del compuesto de p determinada actividad de protema cinasa). En algunos 5% de seroalbumina dado que dicha determinacion se sobre el compuesto. Dicha informacion se puede usar humanos. Ademas, los compuestos que mas se prefier senalizacion de la protema cinasa en celulas intactas a plasma.
Una dosis terapeuticamente eficaz se refiere a esa canti en un paciente. La toxicidad y la eficacia terapeutica procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celula la dosis maxima tolerada (DMT) y la DE50 (dosis eficaz entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice tera DE50. Se prefieren los compuestos que tienen indices te de cultivos celulares y estudios en animales se pueden u La dosis de dichos compuestos se encuentra preferent que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La forma farmaceutica empleada y de la via de administra dosis exacta pueden ser elegidas por cada medico tenie et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeu necesaria la administracion de un bolo agudo o una infus rapida.
La cantidad y el intervalo de dosificacion se pueden ajust la fraccion activa que sean suficientes para mantener l minima eficaz (CME). La CME variara para cada compu ej. la concentracion necesaria para obtener 50-90% d descritos en este documento. Las dosis necesarias par idad y toxicidad. Ademas, se puede variar la identidad usar otros surfactantes no polares de baja toxicidad en cion del polietilenglicol; otros polfmeros biocompatibles na; y otros azucares o polisacaridos pueden sustituir a
inistracion para compuestos farmaceuticos hidrofobos. os de vehmulos o portadores de administracion para imetilsulfoxido tambien se pueden emplear, aunque , los compuestos se pueden administrar empleando un bles de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el de liberacion sostenida y son bien conocidos por los dependiendo de su naturaleza qrnmica, liberar los dfas. Dependiendo de la naturaleza qrnmica y de la mplear otras estrategias para la estabilizacion de las
der portadores o excipientes adecuados, solidos o en ncluyen, pero no exclusivamente, carbonato de calcio, celulosa, gelatina y polfmeros como polietilenglicoles.
rcionar como sales con contraiones farmaceuticamente pueden formar con muchos acidos, incluidos pero no co, tartarico, malico, succmico, etc. Las sales tienden a rotonicos que lo que son las correspondientes bases
presente invencion incluyen composiciones en las que ad eficaz para lograr el proposito buscado. Mas fica una cantidad eficaz para prevenir que se presenten to en tratamiento. La determinacion de las cantidades area.
esente invencion, la dosis terapeuticamente eficaz se or ejemplo, se puede formular una dosis en modelos circulante que incluya la CI50 determinada en ensayos a que logra la mitad de la inhibicion maxima de una s es apropiado determinar la CI50 en presencia de 3 a xima a los efectos de union de la protema plasmatica a determinar con mayor exactitud las dosis utiles en ara la administracion sistemica inhiben eficazmente la eles que se pueden alcanzar de manera segura en el
del compuesto que produce la mejona de los smtomas dichos compuestos se pueden determinar mediante o animales de experimentacion, por ej., para determinar el 50% de la respuesta maxima). La relacion de dosis ico y se puede expresar como el cociente entre DMT y uticos elevados. Los datos obtenidos de esos ensayos para formular un rango de dosis para usar en humanos.
te dentro de un rango de concentraciones circulantes puede variar dentro de este rango dependiendo de la utilizada. La formulacion, la via de administracion y la en cuenta la afeccion del paciente (vease, por ej. Fingl , Ch. 1 p. 1). En el tratamiento de las crisis, puede ser que se acerquen a la DMT para obtener una respuesta
dividualmente para proporcionar niveles plasmaticos de fectos de modulacion de la cinasa o la concentracion pero se puede estimar a partir de los datos in vitro; por hibicion de la protema cinasa utilizando los ensayos lcanzar la CME dependeran de las caractensticas del individuo y de la via de administracion. Sin embargo, determinar las concentraciones plasmaticas.
Los intervalos de dosificacion tambien se pueden determ administrar utilizando un regimen que mantenga los nive tiempo, preferentemente entre 30-90% y muy preferente de los smtomas. En los casos de administracion local o c puede no estar relacionada con la concentracion plasmati La cantidad de la composicion administrada dependera, del sujeto, de la gravedad de la afeccion, del modo de ad Las composiciones pueden, si se desea, presentarse e una o mas formas farmaceuticas unitarias que conte comprender una lamina metalica o plastica, como un pueden ir acompanados de instrucciones para la adminis de la invencion formulado en un portador farmaceutic envase adecuado y rotular para el tratamiento de una afe El algunas formulaciones puede ser beneficioso utiliz partfculas de tamano muy pequeno, por ejemplo como la El uso de los compuestos de la presente invencion en mediante la descripcion siguiente. En esta descripcion l la invencion pero particularmente cualquier compuesto q a) Capsulas
En la preparacion de capsulas, se pueden desagregar y en peso de lactosa. La mezcla se puede colocar en cap unitaria o parte de una dosis unitaria de principio activo.
b) Comprimidos
Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo, a part Partes en peso
Principio activo
Lactosa
Almidon de mafz:
Polivinilpirrolidona
Estearato de magnesio
El principio activo, la lactosa y algo del almidon se pue granular con una solucion de polivinilpirrolidona en etan magnesio y el resto del almidon. Despues la mezcla s contengan, cada uno, una dosis unitaria o una parte de u c) Comprimidos entericos recubiertos
Los comprimidos se pueden preparar por el metodo des recubrir con recubrimiento enterico de manera convenci celulosa y 3% de ftalato de dietilo en etanol:diclorometan d) Supositorios
En la preparacion de los supositorios se pueden incorpo 1300 partes en peso de base de trigliceridos para su contenga, cada uno, una cantidad terapeuticamente efica e pueden usar ensayos de HPLC o bioensayos para
r empleando el valor de CME. Los compuestos se deben plasmaticos por encima de la CME durante 10-90% del nte entre 50-90% hasta que se logre la mejona deseada tacion selectiva, la concentracion local eficaz del farmaco .
r supuesto, del sujeto que esta en tratamiento, del peso nistracion y del juicio del medico que la prescribe.
n envase o dispositivo dispensador que puede contener an el principio activo. El envase puede, por ejemplo, ase tipo blister. El envase o el dispositivo dispensador cion. Las composiciones que comprenden un compuesto ompatible, tambien se pueden preparar, colocar en un on indicada.
los compuestos de la presente invencion en forma de btenidas mediante molienda de energfa fluida.
fabricacion de composiciones farmaceuticas se ilustra xpresion "principio activo" indica cualquier compuesto de sea el producto final de uno de los Ejemplos siguientes.
ezclar 10 partes en peso de principio activo y 240 partes s de gelatina dura, que contengan, cada una, una dosis
e los ingredientes siguientes.
10
190
22
10
3
desagregar y mezclar, y la mezcla resultante se puede El granulado seco se puede mezclar con el estearato de omprime en una compresora para dar comprimidos que dosis unitaria del principio activo.
to en (b) precedentemente. Los comprimidos se pueden al utilizando una solucion de 20% de acetato ftalato de 1:1).
, por ejemplo, 100 partes en peso de principio activo en itorio y dar forma a la mezcla como supositorios que el principio activo.
En las composiciones de la presente invencion el princip activos farmacologicamente compatibles. Por ejemplo, l combinacion con otro agente terapeutico conocido par documento. Por ejemplo, con uno o mas agentes farma de VEGF o angiopoyetinas, atenuen las respuestas i transduccion de la senal intracelular, inhiban la hiperpe prevengan la formacion de edema o la neovascularizaci antes, a continuacion, o simultaneamente con el ag administracion apropiado. Los agentes farmaceuticos antiedemicos, AINE, inhibidores de ras, agentes anti-T inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidore IGF-1R, inhibidores de PKC, inhibidores de la cinasa P compuestos de la invencion y los agentes farmaceuticos administracion de dicha combinacion de sustancias que inhibe la formacion de edema puede proporcionar hiperproliferativo, la angiogenesis, la hiperpermeabilidad las sustancias sola. En el tratamiento de trastornos mali o citotoxicas o con radiacion estan incluidas en el alcanc
La presente invencion tambien comprende el uso de medicamento.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona el us de sus sales, en la fabricacion de un medicamento dependientes de angiogenesis, las enfermedades pr mairnferos, particularmente en seres humanos.
La presente invencion tambien proporciona un compue destinado al tratamiento de la hiperpermeabilidad vasc proliferativas y/o los trastornos del sistema inmunita terapeuticamente eficaz de un compuesto de formul particularmente a un ser humano.
Abreviaturas
Ac Acetilo
AcOH Acido acetico glacial
Bn Bencilo
BnBr Bromuro de bencilo
Boc f-Butoxicarbonilo
Boc 2 O Dicarbonato de di-ferf-butilo;
BPO Peroxido de benzoilo
Br ancho
f-BuOH ferf-Butanol
(CH2O)n n paraformaldehndo
D Doblete
Dba Dibencilidenacetona
DCAD (E)-Bis(4-clorobencil)diazen-1,2-dic DCE 1.2- Dicloroetano
DCM Diclorometano (cloruro de metileno) Dd Doblete de dobletes
DIEA W,W-Diisopropiletilamina
DMA Dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DME 1.2- Dimetoxietano
DMF W,W-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfoxido
Dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbo EDC^HCl Clorhidrato de W1-((etilimino)metilen Equiv Equivalente(s)
activo se puede asociar, si se desea, con otros principios compuestos de esta invencion se pueden administrar en tratar una enfermedad o una afeccion descrita en este ticos adicionales que inhiban o prevengan la produccion acelulares al VEGF o las angiopoyetinas, bloqueen la eabilidad vascular, reduzcan la inflamacion, o inhiban o . Los compuestos de la invencion se pueden administrar e farmaceutico adicional, cualquiera sea el modo de icionales incluyen, pero no exclusivamente, esteroides agentes anti-IL1, antihistaminas, antagonistas de PAF, e la NO sintasa, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de inhibidores de la calcineurina e inmunosupresores. Los icionales actuan aditiva o sinergicamente. Por lo tanto, la hibe la angiogenesis, la hiperpermeabilidad vascular y/o mayor alivio del efecto pernicioso de un trastorno scular o el edema, que la administracion de cualquiera de s las combinaciones con quimioterapias antiproliferativas e la presente invencion.
n compuesto de formula (I) de la invencion como un
e un compuesto de formula (I) de la invencion o de una ra tratar la hiperpermeabilidad vascular, los trastornos rativas y/o los trastornos del sistema inmunitario en
de formula (I) de la invencion para usar en un metodo r, la inadecuada neovascularizacion, las enfermedades , que comprende la administracion de una cantidad (I) de la invencion a un marnffero que lo necesita,
oxilato
ida
W3, W3-dimetilpropano-1,3-diamina
EtOAc Acetato de etilo
Et2O Eter dietilico
EtOH Etanol
Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonilo
G Gramo(s)
H Hora(s)
HAUT 4-(3-Acrilamidofenil)-2-etil-1H-i HOBt Hidrato de 1H-Benzo[d][1,2,3]t HPLC Cromatograffa Kquida de alta IPA Alcohol isopropflico
KHMDS Bis(trimetilsilil)amida de potasi KOAc Acetato de potasio
KOt-Bu tert-Butoxido de potasio
LC/MS Cromatograffa ffquida/espectr LDA Diisopropilamida de litio
LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio
M Multiplete
M Molar
MeCN Acetonitrilo
MeOH Alcohol mefflico
Min Minuto(s)
Mmol Milimol
MS Espectrometffa de masas
MsCl Cloruro de metanosulfonilo
MTBE Metil tert-butil eter
n- Normal (no ramificado)
N Normal
NaBH(OAc)a Triacetoxiborohidrato de sodio NaHMDS Bis(trimetilsilil)amida de sodio n-BuLi n-Butil litio
NaOt-Bu tert-Butoxido de sodio
NBS W-bromosuccinimida
NCS W-Clorosuccinimida
NH4OAc Acetato de amonio
NMP W-Metilpirrolidinona
NMR Resonancia magnetica nuclea Pd2dba3 Tris(dibencilidenacetona)dipal Pd(OAc)2 Acetato de paladio (II)
Pet ether Eter de petroleo
pH -log[H+]
Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio Pd(PPh3)2Cl2 Cloruro de bis(trifenilfosfina)p PMB para-Metoxibencilo
PPh3 Trifenilfosfina
Ppm Partes por millon
PrOH Propanol
Psi Libras por pulgada cuadrada PyBOP Hexafluorofosfato (V) de ((1H-Rt Tiempo de retencion
Rt Temperatura ambiente
S Singulete
SEM 2-(Trimetilsilil)etoximetilo
SEMCl Cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi SFC Cromatograffa de fluidos supe SPE Extraccion en fase solida
T Triplete
t- Terciario
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
TBME Metil tert-butil eter
TBDMS tert-Butildimetilsilano
TBSCl Cloruro de tert-butildimetilsililo TBTU Tetrafluoroborato de 2-(1H-be TEA Trietilamina
tert- Terciario
ol-7-carboxamida
zol-1-ol
sion
etffa de masas
o (0)
io (II)
nzo[d][1,2,3]triazoM-il)oxi)tri(pirrolidin-1-il)fosfonio
ilo
fticos
[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio ferf-Butyl X-Phos 2-Di-terf-butilfosfino-2',4',6'-triisopro TFA Acido trifluoroacetico
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatograffa en capa delgada
TMS Trimetilsililo
TMSCI Cloruro de trimetilsililo
TMSI Yoduro de trimetilsililo
TsCl Cloruro de p-toluenosulfonilo
UV Ultravioleta
% en peso Porcentaje en peso
X-Phos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopro
Esquemas generales de smtesis
Los compuestos de la invencion se pueden preparar Esquemas I-XVIII. Los materiales de partida estan procedimientos descritos en este documento, por proce por los expertos en el area de la qmmica organica.
Los metodos para preparar compuestos 1H-indol-7-carb esquema I, paso a, se hace reaccionar acido 4-bromotraves de una sintesis de indol de Bartoli empleando m N° 1, paso A) para dar indol 2. El indol 2 se puede proporcionar lH-indol-7-carboxilato de metilo 3 empl Preparacion N° 1, paso B). El indol 3 resultante puede condiciones como las descritas en la preparacion N° "Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion", Organic Transformations: A Guide to Functional Group litiacion dirigida del 4-bromo-1-tosil-7H-indol-7-carboxilat produce 4-bromo-2-yodo-7H-indol-7-carboxilatos de m preparacion N° 1 paso D. Los 4-bromo-2-yodo-7H-indol hidrolizar y desproteger en condiciones de base acuos carboxflico 6 empleando condiciones como las descritas (por ejemplo los libros de Larock, R.C. o Greene, T. convertir acido 4-bromo-2-yodo-7H-indol-7-carboxflico condiciones como las descritas en el procedimiento gen ser sometida a diversas reacciones conocidas por lo incluyen, pero no exclusivamente, reacciones de ac procedimiento general A y en el ejemplo N° 22, paso A. tosilo pueden ser sometidos a diversas reacciones co antes) que incluyen, pero no exclusivamente, reaccione el procedimiento general A (por ejemplo Preparacion N° (Esquema I, paso j) usando condiciones bien conocidas procedimiento general C. En el paso k, se puede conve muestra, empleando condiciones como las descritas protector sulfonamida de los indoles 12 se puede r procedimiento general N, o por metodos conocidos por Wuts, P.G.M. citados antes) para dar indoles 8 (Esquem de boronato o con acido boronico, ya sea comercial o pr ejemplo, Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transf edicion", 1999, Wiley-VCH o el Procedimiento general P las descritas por el procedimiento general A, para dar c el paso h, los indoles 8 se pueden someter a diversas r R.C. citado antes) que incluyen, pero no exclusivamente, las descritas por los procedimientos generales T y U. L puede llevar a cabo, si se desea, empleando reaccion citado antes). Por ejemplo, los indoles 9 que contienen empleando condiciones de hidrogenacion como las de eteres a partir de los indoles 9 que contienen un a procedimiento general Q. Adicionalmente se pueden pr aminas o sulfonil ureas a partir de los indoles 9 que c Procedimientos generales D, E, I, H y J). Asimismo, l protector en R' o R" se puede llevar a cabo usando cond citados antes, o en los procedimientos generales G, M con TBDMS, el grupo protector puede ser elimina fenilo
fenilo
ando las transformaciones sinteticas ilustradas en los ponibles en el comercio, se pueden preparar por ntos bibliograficos o por procedimientos bien conocidos
ida 9 de la invencion se ilustran en el esquema I. En el obenzoico comercial 1 con bromuro de vinilmagnesio a os conocidos por los expertos (por ejemplo Preparacion uilar con yoduro de metilo (Esquema I, paso b) para o metodos conocidos por los expertos (por ejemplo protegido con tosilo (Ts) (Esquema I, paso c) utilizando so C o las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M.
99, Wiley-Interscience; Larock, R.C. "Comprehensive arations, 2a edicion", 1999, Wiley-VCH. En el paso d, la metilo 4, seguido del atrapamiento del anion con yodo 5 empleando condiciones como las descritas en la arboxilatos de metilo 5 protegidos con tosilo se pueden un paso e para dar acido 4-bromo-2-yodo-7H-indol-7-a preparacion N° 1, paso E o conocidas por los expertos Wuts, P.G.M. citados antes). En el paso f, se puede una amida primaria 7 como se muestra empleando D. La 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxamida 7 puede xpertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes) que miento de Suzuki o Stille como las descritas en el rnativamente, en el paso i, los indoles 5 protegidos con as por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado acoplamiento de Suzuki o Stille como las descritas por paso A). La hidrolisis de los esteres 10 da los acidos 11 o las descritas en la preparacion N° 15, paso B o en el l acido carboxflico 11 en amidas primarias 12 como se l procedimiento general D. La eliminacion del grupo ar empleando condiciones como las descritas en el expertos (por ejemplo, Larock, R.C. o Greene, T.W. y paso 1). Los indoles 8 se hacen reaccionar con un ester ado por metodos conocidos por los expertos (vease, por ations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a pleando condiciones de acoplamiento de Suzuki, como uestos 1H-indole-7-carboxamida 9. Alternativamente, en ciones conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, ndiciones de acoplamiento de Buchwald o Negishi como ncionalizacion posterior del grupo R" a los indoles 9 se conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C.
doble enlace se pueden reducir a sistemas saturados s en el procedimiento general L. Se pueden preparar ol, empleando condiciones como las descritas en el rar amidas, ureas, sulfonamidas, aril aminas, heteroaril nen una amina primaria o secundaria (por ejemplo los esproteccion de los indoles 9 que contienen un grupo nes como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. Por ejemplo, para R" que contiene un alcohol protegido para producir un alcohol desprotegido (por ejemplo Procedimiento general M) y despues los compuestos como se describio antes. Alternativamente, el comp acoplamiento en el paso m, incluidas, pero no exc condiciones como las descritas en los procedimientos g una reaccion de yodacion como se ilustra en el procedi indoles 108 se pueden someter a diversas reacciones antes) que incluyen, pero no exclusivamente, reaccione procedimiento general A para dar compuestos 109. Se hidrolisis, amidacion y reacciones de des-tosilacion simil
Es protegidos 9 se pueden hacer reaccionar adicionalmente to 4 puede ser sometido primero a una reaccion de ivamente, las de Suzuki, Buchwald o Negishi usando erales A, T y U para dar los compuestos 107, seguido de nto general Y para dar los compuestos 108 (paso n). Los ocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado e acoplamiento de Suzuki o Stille como las descritas en el ede prever que los compuestos 109 se pueden someter a s a los pasos j, k y I para llegar a los compuestos 9.
ma I
Figure imgf000035_0001
Un metodo alternativo para preparar compuestos 1H-in II. En el paso a, el indol 3 del esquema I se puede prote la bibliograffa como las que se encuentran en Greene, preparacion N° 10, paso A. El indol protegido con SEM del atrapamiento del anion con un electrofilo (por ejempl b, empleando condiciones descritas en el ejemplo N° 19 el paso g produciendo 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsil condiciones como las descritas en la preparacion N° diversas reacciones conocidas por los expertos que inc de Suzuki o Stille como las descritas en Larock, R.C.
10, paso C. La hidrolisis de los esteres 14 da acidos 1 descritas en la preparacion N° 10, paso D, o en el pr pueden convertir en amidas primarias 16 como se procedimiento general D. El grupo protector SEM de lo por metodos como los descritos en la preparacion N° Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes para dar reaccionar posteriormente como se describe antes (E carboxamida 9.
-7-carboxamida 9 de la invencion se ilustra en el esquema r con un grupo SEM empleando condiciones conocidas en . y Wuts, P.G.M. citado antes o como las descritas en la sultante 13 se puede someter a litiacion dirigida, seguido odometano) produciendo 14 como se muestra en el paso aso A o atrapando el anion con yodo como se muestra en toxi)metil)-lH-indol-7-carboxilato de metilo 17 empleando paso B). En el paso h, el indol 14 se puede someter a en, pero no exclusivamente, reacciones de acoplamiento do antes, el procedimiento general A y la preparacion N° paso c) empleando condiciones bien conocidas como las dimiento general C. Los acidos indol carboxflicos 15 se estra empleando condiciones como las descritas en el ompuestos 1H-indol-7-carboxamida 16 se puede eliminar paso E o empleando condiciones como las descritas en -indol-7-carboxamida 8. Los indoles 8 se pueden hacer uema I) para dar los compuestos deseados 1H-indol-7-Esq a II
Figure imgf000036_0001
Un metodo adicional para preparar compuestos indol-7-La hidrolisis del ester 17 da acido 18 (paso a) emplea preparacion N° 10, paso D o en el procedimiento general como se muestra, empleando condiciones como las desc del indol 19 se puede eliminar por metodos como l condiciones como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, Los indoles 7 se pueden hacer reaccionar posteriorme indol-7-carboxamida 9 deseados.
Esquema III
boxamida 9 de la invencion se ilustra en el esquema III. o condiciones bien conocidas como las descritas en la El acido 18 se puede convertir en una amida primaria 19 s en el procedimiento general D. El grupo protector SEM descritos en el ejemplo N° 19, paso D o empleando G.M. citados antes, para dar 1H-indol-7-carboxamidas 7. como se describio antes para dar los compuestos 1H-
Figure imgf000036_0002
Un metodo alternativo para preparar compuestos 7H-ind IV. El indol 19 se puede someter a diversas reacciones c antes) que incluyen, pero no exclusivamente, reacciones N° 22, paso A o reacciones de acoplamiento de Suzuki c b, se hacen reaccionar indol-7-carboxamidas 16 con un o se puede preparar por metodos conocidos por los exp R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide -carboxamida 9 de la invencion se ilustra en el esquema ocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado acoplamiento de Stille como las descritas en el ejemplo o las descritas en el procedimiento general A. En el paso er de boronato o acido boronico que puede ser comercial os (vease, por ejemplo, Ejemplo N° 22, paso B; Larock, Functional Group Preparations, 2a edicion", 1999, Wiley-VCH; o Procedimiento general A) usando condiciones Procedimiento general A). Los grupos protectores SEM descritos en el ejemplo N° 22, paso D o empleando con citado antes para dar 1H-indol-7-carboxamidas 9. Los i describio antes.
Esquema IV
acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, Ejemplo N° 19 o los indoles 20 se pueden eliminar por metodos como los iones como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. les 9 se pueden hacer reaccionar posteriormente como se
Figure imgf000037_0001
Los compuestos indol-7-carboxamida 9 de la invencion esquema V. En el paso a, se prepara el ester metflico procedimiento general F, o Larock, R.C. citado antes. para dar 4-nitroindoles 24 (paso b) empleando condicio F, o en Tetrahedron, 2004, 60(2), 347. En el paso c, los se muestra empleando condiciones como las descritas preparan por reduccion del grupo nitro de las amidas (por ejemplo el procedimiento general F, o Larock, R.C.
27 empleando condiciones estandar como las descrit antes. En el paso f, los indoles 27 se pueden some ejemplo, Larock, R.C. citado antes) que incluyen, pero Buchwald o Negishi como las descritas por los procedi reaccionar posteriormente como se describio antes.
Es bien se pueden preparar utilizando la ruta ilustrada en el empleando condiciones estandar como las descritas en el cetonas enolizables 23 reaccionan con m-nitroanilina 22 s estandar como las descritas en el procedimiento general idos 24 se pueden convertir en amidas primarias 25 como el procedimiento general D o F. Los amino indoles 26 se arias 25 empleando metodos conocidos por los expertos tado antes). La diazotacion de 26, seguido de yodacion da en el procedimiento general F, o en Larock, R.C. citado a diversas reacciones conocidas por los expertos (por exclusivamente, condiciones de acoplamiento de Suzuki, entos generales A, T y U. Los indoles 9 se pueden hacer
ma V
Figure imgf000037_0002
Los metodos para preparar compuestos 1H-indol-7-car el esquema VI, paso a, se hidroliza 4-bromo-1H-ind primaria 29 empleando condiciones como las descrita ejemplo, los libros de Larock, R.C. o Greene, T.W. y W someter a diversas reacciones conocidas por los exp pero no exclusivamente, condiciones de acoplamiento procedimientos generales A, T y U. Alternativamente, empleando reacciones como las descritas en el pro acoplamiento de Suzuki empleando condiciones como los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). L amida 30 de la invencion se ilustran en el esquema VI. En -carbonitrilo comercial [Sinova] 28 para dar una amida n la preparacion N° 2 o conocidas por los expertos (por , P.G.M. citados antes). En el paso b, el indol 29 se puede s (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes) que incluyen, Suzuki, Buchwald o Negishi como las descritas por los indol 29 se puede convertir en el ester de boronato 31 imiento general P. El indol 31 se puede someter a un descritas en el procedimiento general A o conocidas por uncionalizacion posterior del grupo R' en los indoles 30 se puede llevar a cabo, si se desea, empleando reaccion citado antes). Por ejemplo, los indoles 30 que contiene empleando condiciones de hidrogenacion como las des eteres a partir de los indoles 30 que contienen un a procedimiento general Q. Adicionalmente se pueden pr aminas o sulfonil ureas a partir de los indoles 30 con ejemplo Procedimientos generales D, E, I, H y J). Asimi indol-7-carboxamida 30 para producir un compuesto des las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado ante un grupo protector como un grupo Boc se puede e desprotegida (por ejemplo Procedimiento general G) y lo posteriormente como se describio antes.
Esqu conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. n doble enlace se pueden reducir a sistemas saturados tas en el procedimiento general L. Se pueden preparar hol, empleando condiciones como las descritas en el rar amidas, ureas, sulfonamidas, aril aminas, heteroaril R' que contiene una amina primaria o secundaria (por o, la desproteccion del grupo R' en los compuestos 1H-tegido, se puede llevar a cabo usando condiciones como en los procedimientos generales G, M o N. Por ejemplo, inar de una amina protegida para producir la amina ompuestos desprotegidos 30 se pueden hacer reaccionar
a VI
Figure imgf000038_0001
Los metodos para preparar compuestos 1H-indol-7-carbo nitracion del indol 29 (Esquema VII paso a) se puede lle preparacion N° 7, paso C o conocidos por los expertos indol 32 se puede someter a diversas reacciones conocid que incluyen, pero no exclusivamente, condiciones de descritas por los procedimientos generales A, T y U. Lo los nitroindoles 33 utilizando metodos conocidos por los R.C. citado antes). Los amino indoles 34 se pueden con empleando condiciones como las descritas en el procedi
Esquema VII
mida 35 de la invencion se ilustran en el esquema VII. La a cabo empleando condiciones como las descritas en la or ejemplo, Larock, R.C. citado antes). En el paso b, el por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes) coplamiento de Suzuki, Buchwald o Negishi como las mino indoles 34 se preparan a partir de la reduccion de ertos (por ejemplo, Preparacion N° 7, paso E, o Larock, tir para dar las amidas 35 como se muestra en el paso d nto general D o E.
Figure imgf000038_0002
Los metodos para preparar 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-c VIII. En el esquema VIII, paso a, se hace reaccionar aci Chemistry 1977, 12(6), 54l] 36 con bromuro de vinilma metodos conocidos por los expertos (por ejemplo, Prep paso b, el acido de los compuestos 37 se puede conv condiciones como las descritas en el procedimiento
diversas reacciones conocidas por los expertos (por exclusivamente, condiciones de acoplamiento de S procedimientos generales A, T y U. La funcionalizacio puede llevar a cabo, si se desea, empleando reaccio citado antes). Por ejemplo, los indoles 39 que contiene empleando condiciones de hidrogenacion como las de eteres a partir de los indoles 39 que contienen un procedimiento general Q. Adicionalmente se pueden p aminas o sulfonil ureas a partir de los indoles 39 que Procedimientos generales D, E, I, H y J). Asimismo, l protector en R' se puede llevar a cabo empleando cond citado antes o en los procedimientos generales G, M o con TBDMS, el grupo protector se puede eliminar para general M) y los compuestos desprotegidos 39 se p describio antes.
Esquema VIII
xamidas 39 de la invencion se ilustran en el esquema -bromo-4-nitronicotmico [European Journal of Medicinal io a traves de una smtesis de indol de Bartoli utilizando on N° 9, paso A) para dar pirrolo[3,2-c]piridina 37. En el en amidas primarias 38 como se muestra, empleando al D. La pirrolo[3,2-c]piridina 38 se puede someter a lo, Larock, R.C. citado antes) que incluyen, pero no , Buchwald o Negishi como las descritas por los sterior del grupo R' en las pirrolo[3,2-c]piridinas 39 se onocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. doble enlace se pueden reducir a sistemas saturados s en el procedimiento general L. Se pueden preparar ol, empleando condiciones como las descritas en el ar amidas, ureas, sulfonamidas, aril aminas, heteroaril tienen una amina primaria o secundaria por ejemplo, sproteccion de los indoles 39 que contienen un grupo es como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. or ejemplo, para R" que contiene un alcohol protegido cir un alcohol desprotegido (por ejemplo, Procedimiento n hacer reaccionar despues adicionalmente como se
Figure imgf000039_0001
Los metodos para preparar 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-ca En el esquema IX, paso a, se hace reaccionar 5-brom traves de una smtesis de indol de Bartoli utilizando met paso A) para dar pirrolo[2,3-c]piridina 41. En el paso reacciones conocidas por los expertos (por ejemp exclusivamente, condiciones de acoplamiento de S procedimientos generales A, T y U para dar pirrolo[2,3-de las pirrolo[2,3-c]piridinas 42 da los esteres 43 emple en el ejemplo N° 2, paso C. Los esteres 43 se pueden paso D o conocidas por los expertos (por ejemplo, L funcionalizacion posterior del grupo R' en las pirrolo empleando reacciones conocidas por los expertos (por 44 que contienen un doble enlace se pueden reducir a como las descritas en el procedimiento general L. S contienen un alcohol, empleando condiciones como l desproteccion de los indoles 44 que contienen un alcoh como las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. cita pueden preparar amidas, ureas, sulfonamidas, aril amin 44 con un R' que contiene una amina primaria o secun Asimismo, la desproteccion del grupo R' en los compue desprotegido, se puede llevar a cabo usando condicione antes o en los procedimientos generales G, M o N. Po eliminar de una amina protegida para producir la amin compuestos desprotegidos 44 se pueden hacer reaccion amidas 44 de la invencion se ilustran en el esquema IX. loro-3-nitropiridina 40 con bromuro de vinilmagnesio a conocidos por los expertos (por ejemplo, Ejemplo N° 2, pirrolo[2,3-c]piridina 41 se puede someter a diversas Larock, R.C. citado antes) que incluyen, pero no i, Buchwald o Negishi como las descritas en los inas 42. En el paso c, la carbonilacion mediada por Pd metodos conocidos por los expertos como los descritos ter a amonolisis como las descritas en el ejemplo N° 2, , R.C. citado antes) para dar los compuestos 44. La c]piridinas 44 se puede llevar a cabo, si se desea, plo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, los indoles mas saturados utilizando condiciones de hidrogenacion eden preparar eteres a partir de los indoles 44 que escritas en el procedimiento general Q. Asimismo, la otegido se puede llevar a cabo empleando condiciones tes o en el procedimiento general M. Adicionalmente se eteroaril aminas, o sulfonil ureas a partir de los indoles (por ejemplo, Procedimientos generales D, E, I, H y J).
1H-indol-7-carboxamida 44 para producir un compuesto mo las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado plo, un grupo protector como un grupo Boc se puede protegida (por ejemplo Procedimiento general G) y los icionalmente como se describio antes.
Esque IX
Figure imgf000040_0001
Los metodos para preparar las 7H-indol-7-carboxamidas esquema X, paso a, el indol 45 se sometio la reaccion expertos (por ejemplo, Ejemplo N° 3, paso A) para dar el al metoxibencilamina (PMB) empleando condiciones como l (Esquema X, paso b). La hidrolisis del ester 47 da el acido las descritas en el ejemplo N° 3, paso C o en el procedi amida primaria 49 como se muestra empleando condicio indol 49 se puede someter a diversas reacciones conocida que incluyen, pero no exclusivamente, condiciones de descritas por los procedimientos generales A, T y U. Los empleando condiciones como las descritas en el Ejemplo
Esqu de la invencion se ilustran en el esquema X. En el Vilsmeier-Haack utilizando metodos conocidos por los hndo 46. La aminacion reductora del aldehndo 46 con 4-escritas en el procedimiento general H da la amina 47 (paso c) empleando condiciones bien conocidas como nto general C. El acido 48 se puede convertir en una como las descritas en el procedimiento general D. El or los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes) plamiento de Suzuki, Buchwald o Negishi como las doles 50 se pueden convertir para dar metil indoles 51 , paso F.
X
Figure imgf000040_0002
Los metodos para preparar 1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-e]i nitracion del 5-bromoindol 52 (Esquema XI, paso a) se descritas en el ejemplo N° 4, paso A o conocidas por l indolina resultante 53 se puede proteger (Esquema XI, pa Wuts, P.G.M. citado antes (por ejemplo, un grupo protect ejemplo N° 4, paso B o las descritas en Greene, T.W. y indolina 54 se hacer reaccionar con bromuro de vinilmagn ol-5-carboxamidas 58 se ilustran en el esquema XI. La uede llevar a cabo empleando condiciones como las expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). La b) empleando condiciones descritas en Greene, T.W. y Boc, empleando condiciones como las descritas en el ts, P.G.M. citado antes). En el esquema XI, paso c, la io a traves de una smtesis de indol de Bartoli utilizando metodos conocidos por los expertos para dar el indol 55 C. En el paso d, la cianacion mediada por Pd del bromu N° 4, paso D o Tetrahedron Letters 1999, 40(47), 8193-primaria 57 (Esquema XI, paso e) utilizando metodos general O). La amida primaria 57 se puede convertir par condiciones como las descritas en el procedimiento gene
Esq pleando condiciones descritas en el ejemplo N° 4, paso 55 da el correspondiente nitrilo 56 (por ejemplo, Ejemplo 5). La hidrolisis subsiguiente del nitrilo 56 da una amida nocidos por los expertos (por ejemplo, Procedimiento dar amidas 58 como se muestra en el paso f empleando D o E.
a XI
Figure imgf000041_0001
Los metodos para preparar los bencimidazoles 64 dibromobenzo[c][1,2,5]tiadiazol 59 se puede someter a d Larock, R.C. citado antes) que incluyen, pero no exclusiv o Negishi como las descritas por los procedimientos gen del bromuro 60 da los correspondientes nitrilos 61 (por nitrilos 61 se pueden someter a apertura del anillo para d en el ejemplo N° 14, paso C. Como se muestra en el e realizar haciendola reaccionar con aldetndos (por ejempl bencimidazoles 64 (Esquema XII, paso e) utilizando me procedimiento general O.
Esqu ilustran en el esquema XII. En el paso a, el 4,7-rsas reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, ente, condiciones de acoplamiento de Suzuki, Buchwald les A, T y U. En el paso b, la cianacion mediada por Pd mplo Tetrahedron Letters 1999, 40(47), 8193-8195). Los la diamina 62 empleando condiciones como las descritas ema XII, paso d, la ciclacion de la diamina 62 se puede Ejemplo N° 14, paso D). La hidrolisis del nitrilo 63 da los os conocidos por los expertos como los descritos en el
a XII
Figure imgf000041_0002
Los metodos para preparar los indazoles 70 se ilustran e el acido 2-amino-4-cloro-3-metilbenzoico [enamina] 65 procedimiento general F o Larock, R.C. citado antes.
l esquema XIII. En el esquema XIII, paso a, se esterifica pleando condiciones estandar como las descritas en el el paso b, la ciclacion del ester 66 da el indazol 67 utilizando metodos conocidos por los expertos (por ejem del ester 67 da el acido 68 (Esquema XIII, paso c) empl procedimiento general C. El acido 68 se puede converti condiciones como las descritas en el procedimiento gen conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R. condiciones de acoplamiento de Suzuki, Buchwald o Neg T y U. La funcionalizacion posterior del grupo R' en los i reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, L contienen un doble enlace se pueden reducir a sistemas las descritas en el procedimiento general L. Se pueden alcohol, empleando condiciones como las descritas e preparar amidas, ureas, sulfonamidas, aril aminas, heter R' que contiene una amina primaria o secundaria (por eje desproteccion del grupo R' en los compuestos tH-indol-7 se puede llevar a cabo usando condiciones como las des procedimientos generales G, M o N. Por ejemplo, un gr amina protegida para producir la amina desprotegida (por Procedimiento general G) y los compuestos desprotegid como se describio antes.
Esqu Ejemplo N° 18, paso B o WO2007/113596). La hidrolisis do condiciones bien conocidas como las descritas en el n amida 69 como se muestra en el paso d, empleando l D. El indol 69 se puede someter a diversas reacciones citado antes) que incluyen, pero no exclusivamente, i como las descritas por los procedimientos generales A, oles 70 se puede llevar a cabo, si se desea, empleando ck, R.C. citado antes). Por ejemplo, los indoles 70 que turados empleando condiciones de hidrogenacion como parar eteres a partir de los indoles 70 que contienen un l procedimiento general Q. Adicionalmente se pueden il aminas o sulfonil ureas a partir de los indoles 70 con un lo Procedimientos generales D, E, I, H y J). Asimismo, la rboxamida 70 para producir un compuesto desprotegido, tas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los protector como un grupo Boc se puede eliminar de una emplo
70 se pueden hacer reaccionar despues adicionalmente
a XIII
Figure imgf000042_0001
Los metodos para preparar compuestos tH-indol-7-carb En el esquema XIV, paso a, el indol 71 puede ser p condiciones como las descritas en la preparacion N° 1 Larock, R.C. citados antes). En el paso b, la litiacion dirigi atrapamiento del anion con yodo produce el indol 73 emp 1, paso D. El 4-fluoro-2-yodo-1-tosil-tH-indol-7-carbonitr por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado ant acoplamiento de Suzuki como las descritas en el procedi en los carbonitrilo protegidos con tosilo 74 se puede llev los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes sulfonamidas, aril aminas, heteroaril aminas o sulfonil ur R' que contiene una amina primaria o secundaria (por ej la desproteccion del grupo R' en los compuestos 74 pa cabo empleando condiciones como las descritas en procedimientos generales G, M o N. Por ejemplo, un gr amina protegida para producir la amina desprotegida ( general G) y los compuestos desprotegidos 74 se pu describio antes. Los indol carbonitrilos 74 que se muestr traves de qrnmica de desplazamiento empleando condi procedimiento general B para dar los compuestos 75. Lo desproteger en condiciones de base acuosa en un paso descritas en el ejemplo N° 12, paso B o conocidas por lo T.W. y Wuts, P.G.M. citados antes). En el paso f, se hidr mida 77 de la invencion se ilustran en el esquema XIV. egido con tosilo (Ts) (Esquema I, paso c) empleando so C o las descritas en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. o de 4-fluoro-1-tosil-'/H-indol-7-carbonitrilo 72, seguido del ndo condiciones como las descritas en la preparacion N° 73 se puede someter a diversas reacciones conocidas que incluyen, pero no exclusivamente, reacciones de nto general A. La funcionalizacion posterior del grupo R' cabo, si se desea, empleando reacciones conocidas por Por ejemplo, la formacion de amidas, eteres, ureas, se puede preparar a partir de los compuestos 74 con un plo, Procedimientos generales D, E, I, H y J). Asimismo, producir un compuesto desprotegido, se puede llevar a reene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los protector como un grupo Boc se puede eliminar de una r ejemplo, Preparacion N° 27, paso D o Procedimiento en hacer reaccionar despues adicionalmente como se en el paso d se pueden hacer reaccionar con aminas a es conocidas por los expertos como las descritas en el -indol-7-carbonitrilo protegidos con tosilo 75 se pueden ra dar el compuesto 76 empleando condiciones como las xpertos (por ejemplo, los libros de Larock, R.C. o Greene, an los tH-indol-7-carbonitrilos para dar la amida primaria 77 empleando condiciones como las descritas en la pre libros de Larock, R.C. o Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. carbamatos, ureas o aminas sustituidas a partir de los amina primaria o secundaria (por ejemplo, Proced compuestos 7H-indol-7-carboxamida 77 que contienen cabo empleando condiciones como las descritas e Procedimientos Generales. Por ejemplo, para R" o R'" q el grupo protector se puede eliminar para producir la a los compuestos desprotegidos 3 se pueden hacer reacc
Esq cion N° 2 o conocidas por los expertos (por ejemplo, los os antes). Adicionalmente, se pueden preparar amidas, puestos 1H-indol-7-carboxamida 77 que contienen una ntos generales). Asimismo, la desproteccion de los amina primaria o secundaria protegida se puede llevar a reene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los ontienen un grupo protector (por ejemplo un grupo Boc), desprotegida (por ejemplo, Procedimiento general G) y r despues adicionalmente como se describio antes.
XIV
Figure imgf000043_0001
Los metodos para preparar 7-clorotiazolo[5,4-c]piridin reaccion de Wittig de un aldetndo 78 (paso a) se lleva estandar conocidas por los expertos como las descrita antes, para dar el ester metflico a,p insaturado 79. Est acido boronico a traves de una reaccion de Suzuki en preparacion N° 46, paso B. El producto intermedio 8 preparacion N° 46, paso B (paso c). En el paso d, formacion in situ de un cloruro de acilo empleando cond paso D o WO 2012/035039. La azida de acilo interme ciclar para dar una piridona 83 en el paso e, empleando o WO 2012/035039). En el tratamiento con POCl3, en el N° 46, paso F o WO 2012/035039), que a continuacion bromo-7-clorotiazolo[5,4-c]piridina intermedia 85, como grupo bromo en 85 a una funcionalidad ciano se lleva Pd y la subsiguiente hidrolisis del grupo ciano produ ilustra en la preparacion N° 46, paso H. En el paso j, la diversas reacciones conocidas por los expertos (por exclusivamente, condiciones de acoplamiento de S procedimientos generales A, T y U para dar las tiazolo[5 carboxamidas 87 se ilustran en el esquema XV. La o con un iluro de trifenilfosfonio empleando condiciones la preparacion N° 46, paso A o en Larock, R.C. citado ducto intermedio se hace reaccionar con un boronato o so b, empleando condiciones como las ilustradas en la hidroliza para dar un acido como se muestra en la ido se convierte en una azida de acilo a traves de la es estandar como las descritas en la preparacion N° 46, despues se puede someter a un rearreglo de Curtius y s temperaturas (Por ejemplo, Preparacion N° 46, paso E o f, se forma piridina-2-cloruro (por ejemplo, Preparacion puede tratar con NCS en el paso g, para proveer una 4-ustra en la preparacion N° 46, paso G. La conversion del o a traves de una reaccion de cianacion catalizada por na 7-clorotiazolo[5,4-c]piridina-4-carboxamida como se olo[5,4-c]piridina-4-carboxamida 87 se puede someter a plo, Larock, R.C. citado antes) que incluyen, pero no i, Buchwald o Negishi como las descritas por los piridina-4-carboxamidas 88.
Esqu a XV
Figure imgf000044_0001
Una segunda alternativa para la preparacion de las 1 muestra en el esquema VIII se muestra en el esquema tambien se pueden preparar a partir de 1H-pirrolo[3,2-c] tosila en el paso a, empleando condiciones estanda procedimiento general AH. El producto intermedio etoxil como las descritas en el procedimiento general AC para halogena como se ilustra en la preparacion N° 45, pa eliminar el grupo tosilo como para hidrolizar el ester a procedimiento general X. Despues el acido se puede s como se ilustra en el procedimiento general D, para dar someter a diversas reacciones conocidas por los experto no exclusivamente, condiciones de acoplamiento de procedimientos generales A, T y U para dar los com pirrolo[3,2-c]piridinas 39 se puede llevar a cabo, si se de ejemplo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, las p pueden reducir a sistemas saturados empleando c procedimiento general L. Se pueden preparar eteres a p condiciones como las descritas en el procedimiento gen sulfonamidas, aril aminas, heteroaril aminas o sulfonil primaria o secundaria (por ejemplo, Procedimientos ge indoles 39 que contienen un grupo protector en R' se pue en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los pr contiene un alcohol protegido con TBDMS, el grupo desprotegido (por ejemplo, Procedimiento general M) reaccionar despues adicionalmente como se describio an irrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamidas 39 a la ruta que se I, donde las 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamidas 39 ina-7-carboxilato de metilo 89 comercial, que primero se conocidas por los expertos, como se muestra en el 90 se oxida despues (paso b) empleando condiciones ar un N-oxido intermedio 91. En el paso c el material se C, seguido de hidrolisis usando una base, tanto para acido empleando condiciones como las descritas en el eter a una reaccion de acoplamiento estandar de amina amida en el paso e. La pirrolo[3,2-c]piridina 94 se puede or ejemplo, Larock, R.C. citado antes) que incluyen pero zuki, Buchwald o Negishi como las descritas por los estos 39. La funcionalizacion posterior del grupo R' a , empleando reacciones conocidas por los expertos (por lo[3,2-c]piridinas 39 que contienen un doble enlace se iciones de hidrogenacion como las descritas en el ir de los indoles 39 que contienen un alcohol empleando l Q. Adicionalmente se pueden preparar amidas, ureas, as a partir de los indoles 39 que contienen una amina ales D, E, I, H y J). Asimismo, la desproteccion de los llevar a cabo empleando condiciones como las descritas dimientos generales G, M o N. Por ejemplo, para R" que rotector se puede eliminar para producir un alcohol los compuestos desprotegidos 39 se pueden hacer .
Figure imgf000045_0001
Una tercera alternativa a las rutas que se muestran pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamidas 39 se muestra metoxifenil)metanamina con 3-oxopentanodioato de dim el paso b, se cicla in situ a traves del tratamiento con clo en la preparacion N° 37, paso A o WO 2005121140. La metilformiato, en el paso c, se realiza utilizando metodo 37, paso B, o WO 2005121140) para dar el producto inte 98 se lleva a cabo empleando condiciones como las 2005121140 para dar la piridinona intermedia 99. La aro en el paso e se realiza empleando condiciones bien c 2005121140) para dar pirrolo[3,2-c]piridina 100. La hidrol empleando condiciones estandar como las descritas e despues a una reaccion de acoplamiento de amina como en el paso e. La pirrolo[3,2-c]piridina 94 se puede som ejemplo, Larock, R.C. citado antes) que incluyen, pero n Buchwald o Negishi como las descritas por los procedi funcionalizacion posterior del grupo R' en pirrolo[3,2-c]pi reacciones conocidas por los expertos (por ejemplo, c]piridinas 39 que contienen un doble enlace se puede hidrogenacion como las descritas en el procedimiento g 39 que contienen un alcohol, empleando condicion Adicionalmente se pueden preparar amidas, ureas, sulf partir de los indoles 39 que contienen una amina primaria I, H y J). Asimismo, la desproteccion de los indoles 39 qu empleando condiciones como las descritas en Greene, generales G, M o N. Por ejemplo, para R" que contien puede eliminar para producir un alcohol desprotegido ( desprotegidos 39 se pueden hacer reaccionar despues a los esquemas VIII y XVI para la preparacion de 1H-el esquema XVII. En el paso a, se trata (4-para dar el producto intermedio 96, que no se afsla. En cetaldetndo empleando condiciones como las ilustradas protonacion del hidrogeno acido de 97 y la reaccion con onocidos por los expertos (por ejemplo, Preparacion N° dio 98. En el paso d, la ciclacion del producto intermedio ustradas en la preparacion N° 37, paso C o en WO tizacion y halogenacion subsiguientes de la piridinona 99 cidas (por ejemplo, Preparacion N° 37, paso D o WO s de la funcionalidad ester en 100 da el acido 93 (paso f) l procedimiento general C. El acido se puede someter ilustra en el procedimiento general D, para dar la amida r a diversas reacciones conocidas por los expertos (por xclusivamente, condiciones de acoplamiento de Suzuki, tos generales A, T y U para dar los compuestos 39. La inas 39 se puede llevar a cabo, si se desea, empleando rock, R.C. citado antes). Por ejemplo, las pirrolo[3,2-educir a sistemas saturados empleando condiciones de ral L. Se pueden preparar eteres a partir de los indoles como las descritas en el procedimiento general Q. midas, aril aminas, heteroaril aminas o sulfonil ureas a secundaria (por ejemplo, Procedimientos generales D, E, ontienen un grupo protector en R' se puede llevar a cabo . y Wuts, P.G.M. citado antes o en los procedimientos un alcohol protegido con TBDMS, el grupo protector se r ejemplo, Procedimiento general M) y los compuestos ionalmente como se describio antes.
Esq a XVII
Figure imgf000046_0001
Metodos alternativos para preparar 7H-pirrolo[2,3-c]pi esquema XVIII. Se oxida 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]pirid por los expertos (por ejemplo, Procedimiento general empleando condiciones como las ilustradas en el p carbonitrilo 103 se puede someter a diversas reaccio citado antes) que incluyen, pero no exclusivamente, c como las descritas por los procedimientos generales subsiguiente de las pirrolo[2,3-c]piridinas 106 en el Procedimiento general O) producira los compuestos primero como se muestra en el paso c para dar la a ejemplo, Procedimiento general O). La amida 104 se p los expertos (por ejemplo, Larock, R.C. citado ante acoplamiento de Suzuki, Buchwald o Negishi como las los compuestos 44. La funcionalizacion posterior del gr si se desea, usando reacciones conocidas por los exper pirrolo[2,3-c]piridinas 44 que contienen un doble enl condiciones de hidrogenacion como las descritas en el de las pirrolo[2,3-c]piridinas 44 que contienen un a procedimiento general Q. Adicionalmente se pueden
aminas o sulfonil ureas a partir de las pirrolo[2,3-c]pirid ejemplo, Procedimientos generales D, E, I, H y J). Asi contienen un grupo protector en R' se puede llevar a T.W. y Wuts, P.G.M. citado antes o en los procedimient alcohol protegido con TBDMS, el grupo protector se ejemplo, Procedimiento general M) y los compuesto adicionalmente como se describio antes.
ina-7-carboxamidas 44 de la invencion se ilustran en el 101 al N-oxido intermedio utilizando metodos conocidos ). La cianacion del N-oxido 102 en el paso b se realiza edimiento general AD para dar el carbonitrilo 103. El s conocidas por los expertos (por ejemplo, Larock, R.C.
iciones de acoplamiento de Suzuki, Buchwald o Negishi T y U para dar pirrolo[2,3-c]piridinas 106. La hidrolisis aso f, empleando condiciones estandar (por ejemplo, Alternativamente el carbonitrilo 103 se puede hidrolizar da 104 cuando se somete a condiciones conocidas (por de someter despues a diversas reacciones conocidas por que incluyen, pero no exclusivamente, condiciones de scritas por los procedimientos generales A, T y U para dar R' en las pirrolo[2,3-c]piridinas 44 se puede llevar a cabo, (por ejemplo, Larock, R.C. citado antes). Por ejemplo, las e se pueden reducir a sistemas saturados empleando cedimiento general L. Se pueden preparar eteres a partir hol, empleando condiciones como las descritas en el arar amidas, ureas, sulfonamidas, aril aminas, heteroaril s 44 que contienen una amina primaria o secundaria (por mo, la desproteccion de las pirrolo[2,3-c]piridinas 44 que o empleando condiciones como las descritas en Greene, generales G, M o N. Por ejemplo, para R" que contiene un ede eliminar para producir un alcohol desprotegido (por desprotegidos 44 se pueden hacer reaccionar despues Esque XVIII
Figure imgf000047_0001
Si se desea, la separacion quiral de cualquiera de los realizar empleando metodos conocidos por los expertos de sales diastereoisomericas.
Procedimientos generales y ejemplos
Los esquemas generales de smtesis que se utilizaron pa en esta solicitud se describen a continuacion en los esq con fines ilustrativos y no estan destinados a limitar el alc Esquema 1. Reaccion de Suzuki de un haluro de arilo boronato (Procedimiento general A)
Figure imgf000047_0002
Esquema 2. Desplazamiento nucleofilico de un haluro de
Figure imgf000047_0003
Esquema 3. Hidrolisis de un ester a un acido carboxilico ( O o
R ' ^ 0 ' R " R ' ^ O H
Esquema 4. Formacion de una amida a partir de una ami
Figure imgf000047_0004
Esquema 5. Formacion de una amida a partir de una ami E)
Figure imgf000047_0005
Esquema 6. Formacion de un 4-yodoindol-7-carboxamida ompuestos quirales de los esquemas I-XVIII se puede mo HPLC preparativa quiral, SFC quiral o cristalizacion
construir la mayona de los compuestos dados a conocer mas 1-34. Estos esquemas se proporcionan unicamente ce de la invencion.
de heteroarilo con un acido aril o heteroaril boronico o
lo con una amina (Procedimiento general B)
ocedimiento general C)
y un acido carboxilico (Procedimiento general D)
y un haluro de acido o antudrido (Procedimiento general
rocedimiento general F)
Figure imgf000048_0001
Esquema 7. Escision acida de una amina protegida con
Figure imgf000048_0002
Esquema 8. Aminacion reductora de un aldetudo o una general H)
Figure imgf000048_0003
Esquema 9. Formacion de una sulfonamida a partir de u
Figure imgf000048_0004
Esquema 10. Sustitucion de un haluro de alquilo con una
Figure imgf000048_0009
Esquema 11. Hidrolisis de un acetonido (Procedimiento g
Figure imgf000048_0005
Esquema 12. Hidrogenacion de un alqueno (Procedimien
Figure imgf000048_0006
Esquema 13. Eliminacion de un grupo sililo de un eter O-
Figure imgf000048_0007
Esquema 14. Hidrolisis de una sulfonamida (Procedimien
Figure imgf000048_0008
Esquema 15. Hidrolisis de un nitrilo a una amida primaria
Figure imgf000048_0010
(Procedimiento general G)
na con una amina primaria o secundaria (Procedimiento
amina y un cloruro de sulfonilo (Procedimiento general I)
ina nucleofila (Procedimiento general J)
eral K)
general L)
lico (Procedimiento general M)
general N)
rocedimiento general O)
Esquema 16. Formacion de un boronato a partir de un h P)
Figure imgf000049_0001
Esquema 17. Reaccion de Mitsunobu de un alcohol (Proc
Figure imgf000049_0002
Esquema 18. Reduccion de un grupo nitro a una amina u
Figure imgf000049_0003
Esquema 19. Desmetilacion de un aril metil eter (Procedi
Figure imgf000049_0009
Esquema 20. Reaccion de Buchwald de un haluro de general T)
Figure imgf000049_0004
Esquema 21. Reaccion de acoplamiento cruzado de Ne organozinc (Procedimiento general U)
Figure imgf000049_0005
Esquema 22. Formacion de una amida a partir de (Procedimiento general V)
ro de arilo o haluro de heteroarilo (Procedimiento general
imiento general Q)
do Fe (Procedimiento general R)
nto general S)
o haluro de heteroarilo con una amina (Procedimiento
i de un haluro de arilo o un haluro de heteroarilo con un
na amina protegida con Boc y un acido carboxflico
Figure imgf000049_0006
Esquema 23. Conversion de un triflato de vinilo a un boro
Figure imgf000049_0007
Esquema 24. Hidrolisis de un ester a un acido carboxflic un anillo heteroarilo protegido con un /V-tosilo (Procedimi
Figure imgf000049_0008
Esquema 25. Yodacion de un anillo 1H-indol o 1H-azain (Procedimiento general Y)
to de vinilo o acido boronico (Procedimiento general W)
condiciones basicas y eliminacion de un grupo tosilo de o general X)
para dar un anillo 2-yodo-1H-indol o 2-yodo-1H-azaindol
Figure imgf000050_0001
Esquema 26. Formacion de una amina protegida con A/-
Figure imgf000050_0002
Esquema 27. Conversion de una cetona a un triflato de vi
Figure imgf000050_0003
Esquema 28. Reduccion de un doble enlace y elimina (Procedimiento general AB)
Figure imgf000050_0006
Esquema 29. N-oxidación de un anillo heteroaromático q
Figure imgf000050_0007
Esquema 30. Cianacion de un anillo heteroarilo que conti
Figure imgf000050_0004
Esquema 31. Reduccion de un ester para formar un alco O
R-O R1' -------- - HO'""''Rlv
Esquema 32. Reduccion de un anillo piridina a un anillo
Figure imgf000050_0005
Esquema 33. Boracion de un triflato de vinilo y reaccion (Procedimiento general AG)
Figure imgf000050_0008
(Procedimiento general Z)
o (Procedimiento general AA)
n de un grupo CBZ de una amina protegida con CBZ
contiene N (Procedimiento general AC)
A/-oxido (Procedimiento general AD)
(Procedimiento general AE)
ridina (Procedimiento general AF)
Suzuki del boronato formado in situ con un haluro de arilo Esquema 34. Formacion de un anillo heteroaromatico pr
Figure imgf000051_0001
LISTA DE PROCEDIMIENTOS GENERALES
Procedimiento general A Reaccion de Suzuki de un boronico o boronato
Procedimiento general B Desplazamiento nucleofflico Procedimiento general C Hidrolisis de un ester a un aci Procedimiento general D Formacion de una amida a p Procedimiento general E Formacion de una amida a p Procedimiento general F Formacion de una 4-yodoind Procedimiento general G Escision acida de una amina Procedimiento general H Aminacion reductora de un al Procedimiento general I Formacion de una sulfonamid Procedimiento general J Sustitucion de un haluro de a Procedimiento general K Hidrolisis de un acetonido
Procedimiento general L Hidrogenacion de un alqueno Procedimiento general M Eliminacion de un grupo sililo Procedimiento general N Hidrolisis de una sulfonamida Procedimiento general O Hidrolisis de un nitrilo a una a Procedimiento general P Formacion de un boronato a Procedimiento general Q Reaccion de Mitsunobu de u Procedimiento general R Reduccion de un grupo nitro Procedimiento general S Desmetilacion de un aril metil Procedimiento general T Reaccion de Buchwald de un Procedimiento general U Reaccion de acoplamiento heteroarilo con un organozinc Procedimiento general V Formacion de una amida a p Procedimiento general W Conversion de un triflato de v Procedimiento general X Hidrolisis de un ester a un a grupo tosilo de un anillo heter Procedimiento general Y Yodacion de un un anillo 1H-yodo-IH-azaindol
Procedimiento general Z Formacion de una amina prot Procedimiento general Conversion de una cetona a AA
Procedimiento general Reduccion de un doble enla AB con CBZ
Procedimiento general N-oxidacion de un anillo hete AC
ido con /V-tosilo (Procedimiento general AH)
uro de arilo o heteroarilo con un acido aril o heteroaril
un haluro de arilo con una amina
carboxflico
r de una amina y un acido carboxflico
r de una amina y un haluro de acido o un antndrido
-carboxamida
tegida con Boc
tndo o una cetona con una amina primaria o secundaria partir de una amina y un cloruro de sulfonilo
ilo con una amina nucleofila
un eter O-silnico
da primaria
tir de un haluro de arilo o haluro de heteroarilo
lcohol
na amina usando Fe
er
luro de arilo o un haluro de heteroarilo con una amina
zado de Negishi de un haluro de arilo o un haluro de
r de una amina protegida con Boc y un acido carboxflico o a un boronato de vinilo o acido boronico
carboxflico en condiciones basicas y eliminacion de un rilo protegido con /V-tosilo
ol o 1H-azaindol para dar un anillo 2-yodo-1H-indol o 2-
ida con N-Boc
triflato de vinilo
y eliminacion de un grupo CBZ de una amina protegida
romatico que contiene N
Procedimiento general Cianacion de un anillo heter AD
Procedimiento general Reduccion de un ester para AE
Procedimiento general AF Reduccion de un anillo piridi Procedimiento general Boracion de un triflato de vin AG haluro de arilo
Procedimiento general Formacion de un anillo heter AH
Los ejemplos siguientes se ordenan segun el procedim smtesis para cualquier producto intermedio nuevo se (codigo de letras) en parentesis luego de su nombr apropiado. A continuacion se brinda un ejemplo trabaj ilustracion no limitante. El ejemplo N°
(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-7H-indol-7-carbox tetrahidropiridin-4-il)-4-bromo-7H-indol-7-carboxamida u (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil
Esquema A
que contiene N-oxido
r un alcohol
un anillo piperidina
reaccion de Suzuki del boronato recien formado con un matico protegido con N-tosilo
general final utilizado en su preparacion. Las rutas de lan listando secuencialmente el procedimiento general on los reactantes o reactivos adicionales segun sea de este protocolo utilizando el ejemplo N° A.3.7 como es 2-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-a, que se preparo partir de 2-(1-acetil-1,2,3,6-ndo el procedimiento general A con 4-(difluorometil)-N-amida como se representa en el esquema A.
Figure imgf000052_0001
El precursor para el ejemplo N° A.3.7, 2-(1-acetil-1,2,3 preparo (como se muestra en el esquema B) ha (Preparacion N° 1) con 1-(4-(4,4,5,5-tetram comercialmente disponible de Combi-Blocks, siguiendo lo tanto el ejemplo N° A.3.7 se escribira como: El ejempl (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzamid il)-4-bromo-1H-indol-7-carboxamida (preparada usando N° 1] y 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-procedimiento general A. En las tablas despues de reactante en el titulo de la tabla y uno en una columna s
Esquema B
trahidropiridin-4-il)-4-bromo-7H-indol-7-carboxamida, se o reaccionar 4-bromo-2-yodo-7H-indol-7-carboxamida 3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona, ondiciones indicadas en el procedimiento general A. Por A.3.7 se preparo partir de 4-(difluorometil)-N-(2-metil-3-eparacion N° 29) y 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxamida [Preparacion hidropiridin-1(2H)-il)etanona [Combi-Blocks]) usando el rocedimiento general, esto se representa teniendo un da en la misma fila que el producto.
Figure imgf000052_0002
Actividad de la cinasa BTK in vitro medida por tra resuelta en el tiempo (trFRET)
La BTK de la propia planta corresponde al dominio cat en celulas SF9 con una etiqueta his N-terminal y s inmovilizados. BTK se mezclo con sustrato peptfdico COOH, 0.2 |jM final) a concentraciones variables del MgCl2 10 mM, MnCh 2 mM, DTT 2.5 mM, BSA al 0.01 rencia de energia por resonancia de fluorescencia
humano recombinante (aa 393 - 659), que se expreso rifico mediante cromatograffa de afinidad de metales tina-TYR1, secuencia: biotina-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-idor en tampon de reaccion: MOPSO 50 mM pH 6.5, a3VO40.1 mM y ATP 0.001 mM. Despues de alrededor de 60 min de incubacion a temperatura ambiente, la r 100 mM) y se desarrollo por adicion de los reactivos de mM pH 7.0, BSA al 0.06%, Tween-20 al 0.006%, KF 0. con europio cat N° 61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) Phycolink, cat N° PJ25S, Prozyme, San Leandro, CA). alrededor de 60 min a temperatura ambiente, despues (Rubystar, BMG) utilizando un laser a 337 nm para la 665 nm. Dentro del rango lineal del ensayo, la senal ob fosforilado y se puede usar para calcular los valores de
A los efectos de las tablas y los ejemplos siguientes, siguiente: A = un compuesto con CI50 menor de 0.1 pM 1 pM, y C = un compuesto con CI50 de Btk dentro del int Metodos analiticos
Los datos analiticos se incluyeron dentro de los procedimientos generales o en las tablas de los ejempl 1H NMR se obtuvieron en un instrumento Varian 400 qrnmicos se informan en partes por millon (ppm). Los de LC/MS y HPLC utilizando el metodo de la letra en mi
Tabla 1. Metodos de LC/MS y HPLC
Metodo C o n d ic io n e s
a LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en 1.5 95% de B durante 1.2 min (velocidad de fl movil B fue MeCN calidad HPLC. La colu 50 mm MAC-MOD Halo C18 (parffculas de (DAD) y deteccion evaporativa de dispersio positiva/negativa.
b LC/MS: El gradiente fue 30-60% de B e retencion a 95% de B durante 1.2 min (vel mM, la fase movil B fue MeCN calidad columna de 4.6 * 50 mm MAC-MOD Halo arreglo de diodos (DAD) y deteccion evap electronebulizacion positiva/negativa.
c LC/MS: El gradiente fue 5% de B por 0.1
por 0.5 min despues 100-5% de B en 0.3 de TFA en agua y la fase movil B fue MeC fue una columna de 2.1 mm * 50 mm Phe temperatura de 55 °C. Los metodos de evaporativa de dispersion de luz (ELSD) baj d LC/MS: El gradiente fue 1-90% de B en 3.4 luego retencion a 1% de B por 0.65 min (ve TFA en agua y la fase movil B fue 0.018% fue una columna de 2.1 * 50 mm Venusil fueron arreglo de diodos (DAD) y deteccion por electronebulizacion positiva/negativa.
e LC/MS: El gradiente fue 10% de B por 0.1 por 0.2 min despues 100-10% de B en 0.1 de TFA en agua y la fase movil B fue MeO fue una columna de 2.1 * 30 mm Waters Los metodos de deteccion fueron arreglo d (ELSD) bajo condiciones de ionizacion APC f LC/MS: El gradiente fue 5% de B por 0.1
por 0.3 min despues 100-5% de B en 0.1
de TFA en agua y la fase movil B fue MeC fue una columna de 2.1 mm * 50 mm Phe temperatura de 55 °C. Los metodos de evaporativa de dispersion de luz (ELSD) baj n se detuvo por adicion de EDTA (concentracion final: cion (concentraciones aproximadas finales: HEPES 30 PT66K 80 ng/mL (anticuerpo anti-fosfotirosina marcado pg/mL de SAXL (aceptor estreptavidina-aloficocianina accion desarrollada se incubo en la oscuridad durante con un detector de fluorescencia resuelta en el tiempo cion y monitoreando la longitud de onda de emision a da a 665 nm se relaciono directamente con el producto
0 de Btk de cada compuesto se expresa de la manera un compuesto con CI50 dentro del intervalo de 0.1 pM a de 1 pM a 10 pM.
edimientos siguientes, en las ilustraciones de los enos que se indique algo diferente, todos los datos de Mercury Plus, Inova, o 400-MR y los desplazamientos de LC/Ms y HPLC se refieren a la tabla de condiciones la provisto en la tabla 1.
espues 60-95% de B hasta 2.5 min con una retencion a mL/min). La fase movil A fue NH4OAc 10 mM, la fase ilizada para la cromatograffa fue una columna de 4.6 * ). Los metodos de deteccion fueron arreglo de diodos luz (ELSD) asf como ionizacion por electronebulizacion
min despues 60-95% de B hasta 2.5 min con una de flujo 1.3 mL/min). La fase movil A fue NH4OAc 10 La columna utilizada para la cromatograffa fue una arffculas de 2.7 pm). Los metodos de deteccion fueron de dispersion de luz (ELSD) asf como ionizacion por
100% de B en 5.1 min con una retencion a 100% de B locidad de flujo 2.0 mL/min). La fase movil A fue 0.1% idad HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa ex Luna Combi-HTS C8(2) (parffculas de 5 pm) a una ccion fueron arreglo de diodos (DAD) y deteccion diciones de ionizacion APCI positiva.
0-100% de B en 0.45 min, 100-1% de B en 0.01 min, y d de flujo 0.8 mL/min). La fase movil A fue 0.0375% de en MeCN. La columna utilizada para la cromatograffa -C18 (parffculas de 5 pm). Los metodos de deteccion rativa de dispersion de luz (ELSD) asf como ionizacion
-100% de B en 1.0 min con una retencion a 100% de B elocidad de flujo 1.0 mL/min). La fase movil A fue 0.1% idad HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa 8 (parffculas de 1.7 pm) a una temperatura de 55 °C. os (DAD) y deteccion evaporativa de dispersion de luz iva.
100% de B en 2.5 min con una retencion a 100% de B locidad de flujo 2.0 mL/min). La fase movil A fue 0.1% idad HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa ex Luna Combi-HTS C8(2) (parffculas de 5 pm) a una ccion fueron arreglo de diodos (DAD) y deteccion diciones de ionizacion APCI positiva.
Metodo C o n d ic io n e s
g LC/MS: El gradiente fue 5% de B por 0.1
por 0.3 min despues 100-5% de B en 0.1
de TFA en agua y la fase movil B fue MeC fue una columna de 2.1 mm * 50 mm Phe temperatura de 65°C. Los metodos de dete de dispersion de luz (ELSD) bajo condicion
h LC/MS: El gradiente fue 10-100% de MeC velocidad de flujo de 1.0 mL/min (0-0.1 min A, 1.3-1.4 min 100-10% de A). La columna mm Waters BEH C8 (parffculas de 1.7 p fueron arreglo de diodos (DAD) y deteccion ionizacion APCI positiva.
i HPLC: El gradiente fue 5-95% de B durant movil A fue 0.1% de TFA en agua y la fase la cromatograffa fue una columna de 250 de 10 pm). El metodo de deteccion fue UV
j LC/MS: El gradiente fue 5-100% de B en 3.
de B en 0.01 min, y luego retencion a 5% movil A fue NH4HCO3 10 mM y la fase m cromatograffa fue una columna de 2.1 * metodos de deteccion fueron arreglo de (ELSD) asf como ionizacion por electronebu
k LC/MS: El gradiente fue 0-60% de B en 2.
cambio a 0% B en 0.02 min bajo esta condi A fue H2O que contema 0.0375% de TFA y columna utilizada para la cromatograffa fu pm). Los metodos de deteccion fueron arre luz (ELSD) asf como ionizacion por electron
(l) LC/MS: El gradiente fue 10-90% de B en 1 de B en 0.01 min, y luego retencion a 10% A fue 0.0375% de TFA en agua y la fase para la cromatograffa fue una columna de 2 deteccion fueron arreglo de diodos (DAD) e
m LC/MS: El gradiente fue 10-80% de B en cambio a 10% B en 0.02 min bajo esta con A fue H2O que contema 0.0375% de TFA y columna utilizada para la cromatograffa fu pm). Los metodos de deteccion fueron ar positiva/negativa.
n HPLC: El gradiente fue 0-30% de B durant 0.09% de TFA en agua y la fase movil B fu columna de 50 * 250 mm Luna(2) C18 (parf
o LC/MS: El gradiente fue 10-100% de B en 10% de B en 0.01 min, y luego retencion fase movil A fue 0.0375% de TFA en agua utilizada para la cromatograffa fue una colu Los metodos de deteccion fueron arreglo d (ELSD) asf como ionizacion por electronebu
p LC/MS: El gradiente fue 5-100% de B en 3.
de B en 0.01 min, y luego retencion a 5% movil A fue NH4HCO3 10 mM y la fase m cromatograffa fue una columna de 2.1 * metodos de deteccion fueron arreglo de (ELSD) asf como ionizacion por electroneb -100% de B en 2.5 min con una retencion a 100% de B elocidad de flujo 2.0 mL/min). La fase movil A fue 0.1% lidad HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa nex Luna Combi-HTS C8(2) (parffculas de 5 pm) a una fueron arreglo de diodos (DAD) y deteccion evaporativa ionizacion APCI positiva.
y se uso acetato de amonio 10 mM en agua (B), a una de A, 0.1-1.1 min 10-100% de A, 1.1-1.3 min 100% de ada para la cromatograffa fue una columna de 2.1 * 30 una temperatura de 55 °C. Los metodos de deteccion orativa de dispersion de luz (ELSD) bajo condiciones de
dedor de 10 min (velocidad de flujo 25 mL/min). La fase il B fue MeCN calidad HPLC. La columna utilizada para mm Phenomenex Luna C18(2) 100A AXIA (parffculas itudes de onda de 220 nM y 254 nM.
, con una retencion a 100% de B por 0.45 min, 100-5% por 0.65 min (velocidad de flujo 0.8 mL/min). La fase fue MeCN calidad HPLC. La columna utilizada para la m Xbridge Shield RPC18 (parffculas de 5 pm). Los s (DAD) y deteccion evaporativa de dispersion de luz on positiva/negativa.
, despues 60-100% de B hasta 2.5 min, finalmente se por 0.5 min (velocidad de flujo 1 mL/min). La fase movil se movil B fue MeCN que contema 0.018% de TFA. La columna de 2.1 * 30 mm Halo C18 (parffculas de 2.7 diodos (DAD) y deteccion evaporativa de dispersion de zacion positiva/negativa.
in, con una retencion a 90% de B por 0.4 min, 90-10% por 0.54 min (velocidad de flujo 1 mL/min). La fase movil B fue 0.018% de TFA en MeCN. La columna utilizada 0 mm Halo C18 (parffculas de 2.7 pm). Los metodos de acion por electronebulizacion positiva/negativa.
in, despues 80-80% de B en 0.48 min, finalmente se por 0.5 min (velocidad de flujo 1 mL/min). La fase movil se movil B fue MeCN que contema 0.0 18 % de TFA. La columna de 2.1 * 30 mm Halo C18 (parffculas de 2.7 de diodos (DAD) e ionizacion por electronebulizacion
min (velocidad de flujo 80 mL/min). La fase movil A fue CN. La columna utilizada para la cromatograffa fue una s de 10 pm). El metodo de deteccion fue UV.
in, con una retencion a 100% de B por 0.45 min, 100­ de B por 0.65 min (velocidad de flujo 0.8 mL/min). La fase movil B fue 0.018% de TFA en MeCN. La columna de 2.1 * 50 mm Venusil XBP-C18 (parffculas de 5 pm). dos (DAD) y deteccion evaporativa de dispersion de luz on positiva/negativa.
, con una retencion a 100% de B por 0.45 min, 100-5% por 0.65 min (velocidad de flujo 0.8 mL/min). La fase fue MeCN calidad HPLC. La columna utilizada para la m Xbridge Shield RPC18 (parffculas de 5 pm). Los s (DAD) y deteccion evaporativa de dispersion de luz ion positiva/negativa.
Metodo C o n d ic io n e s
q HPLC: El gradiente se retuvo a 21% de B retencion a 51% por 4 min (velocidad de fluj y la fase movil B fue 0.075% de TFA en columna de 30 * 100 mm Luna C18 (parffc onda de 220 nm y 254 nm.
r HPLC: El gradiente se retuvo a 25% de B de flujo 25.0 mL/min). La fase movil A fue 0 en MeCN. La columna utilizada para la c (parffculas de 5 pm). El metodo de deteccio s HPLC: El gradiente fue 10-38% de B duran 0.09% de TFA en agua y la fase movil B fu columna de 50 * 250 mm Luna(2) C18 (parf t HPLC: El gradiente se retuvo a 5% de B p flujo 25.0 mL/min). La fase movil A fue 0.07 utilizada para la cromatograffa fue una col metodo de deteccion fue UV a longitudes d u HPLC: El gradiente fue 7-37% de B durant flujo 25.0 mL/min). La fase movil A fue 0. columna utilizada para la cromatograffa fue 5 pm). El metodo de deteccion fue UV a lon v LC/MS: El gradiente fue 0-80% de B en 3.4 luego retencion a 0% de B por 0.65 min (vel TFA en agua y la fase movil B fue 0.018% fue una columna de 2.1 * 50 mm Venusil fueron arreglo de diodos (DAD) y deteccion por electronebulizacion positiva/negativa.
w HPLC: El gradiente se retuvo a 18% de B de flujo 25.0 mL/min). La fase movil A fue columna utilizada para la cromatograffa fu pm). El metodo de deteccion fue UV a longit x HPLC: El gradiente se retuvo a 23% de B de flujo 25.0 mL/min). La fase movil A fue columna utilizada para la cromatograffa fu pm). El metodo de deteccion fue UV a longit y HPLC: El gradiente se retuvo a 20% de B de flujo 25.0 mL/min). La fase movil A fue columna utilizada para la cromatograffa fu pm). El metodo de deteccion fue UV a longit z HPLC: El gradiente se retuvo a 15% de B de flujo 25.0 mL/min). La fase movil A fue columna utilizada para la cromatograffa fu pm). El metodo de deteccion fue UV a longit aa HPLC: El gradiente se retuvo a 5% de B p 95% por 1.3 min (velocidad de flujo 25.0 m movil B fue 0.01% de TFA en MeCN. La col * 50 mm SunFire C18 (parffculas de 3.5 p UV.
ab HPLC: El gradiente se retuvo a 5% de B p 95% por 1.4 min (velocidad de flujo 2.1 m movil B fue 0.01% de TFA en MeCN. La col * 50 mm XBridge C18 (parffculas de 3.5 p UV.
min y despues 21-51% de B durante 7 min con una mL/min). La fase movil A fue 0.075% de TFA en agua . La columna utilizada para la cromatograffa fue una 5 pm). El metodo de deteccion fue UV a longitudes de
min y despues 25-55% de B durante 12 min (velocidad de TFA en agua y la fase movil B fue 0.075% de TFA ograffa fue una columna de 30 * 100 mm Luna C18 UV a longitudes de onda de 220 nm y 254 nm.
min (velocidad de flujo 80 mL/min). La fase movil A fue N. La columna utilizada para la cromatograffa fue una de 10 pm). El metodo de deteccion fue UV.
in y despues 5-35% de B durante 12 min (velocidad de TFA en agua y la fase movil B fue MeCN. La columna de 30 * 100 mm Luna C18 (parffculas de 5 pm). El de 220 nm y 254 nm.
in con una retencion a 37% B por 2 min (velocidad de e N H a^O en agua y la fase movil B fue MeCN. La olumna de 25 * 150 mm Waters Xbridge (parffculas de s de onda de 220 nm y 254 nm.
0-100% de B en 0.45 min, 100-0% de B en 0.01 min, y d de flujo 0.8 mL/min). La fase movil A fue 0.0375% de en MeCN. La columna utilizada para la cromatograffa -C18 (parffculas de 5 pm). Los metodos de deteccion rativa de dispersion de luz (ELSD) asf como ionizacion
min y despues 18-48% de B durante 12 min (velocidad 5% de TFA en agua y la fase movil B fue MeCN. La columna de 30 * 100 mm Luna C18 (parffculas de 5 de onda de 220 nm y 254 nm.
min y despues 23-53% de B durante 12 min (velocidad 5% de t Fa en agua y la fase movil B fue MeCN. La columna de 30 * 100 mm Luna C18 (parffculas de 5 de onda de 220 nm y 254 nm.
min y despues 20-35% de B durante 12 min (velocidad 5% de TFA en agua y la fase movil B fue MeCN. La columna de 30 * 100 mm Luna C18 (parffculas de 5 de onda de 220 nm y 254 nm.
min y despues 15-45% de B durante 12 min (velocidad 5% de t Fa en agua y la fase movil B fue MeCN. La columna de 30 * 100 mm Luna C18 (parffculas de 5 de onda de 220 nm y 254 nm.
min, 5-95% de B durante 1.7 min con una retencion a . La fase movil A fue 0.01% de TFA en agua y la fase utilizada para la cromatograffa fue una columna de 4.6 na temperatura de 50 °C. El metodo de deteccion fue
min, 5-95% de B durante 1.7 min con una retencion a . La fase movil A fue 0.01% de TFA en agua y la fase utilizada para la cromatograffa fue una columna de 4.6 una temperatura de 50 °C. El metodo de deteccion fue Metodo C o n d ic io n e s
ac HPLC: El gradiente se retuvo a 5% de B por 95% por 1.4 min (velocidad de flujo 2.1 mL/ fue MeCN. La columna utilizada para la cro (parffculas de 3.5 pm) a 50 °C. El metodo de ad HPLC: El gradiente fue 37-67% de B durante 0.04% de NH3^H2O en agua y la fase movil una columna de 50 * 300 mm Gemini (parffc de onda de 220 nm y 254 nm.
ae LC/MS: El gradiente fue 10% de B por 0.1 mi por 0.2 min despues 100-10% de B en 0.1 m de TFA en agua y la fase movil B fue MeCN fue una columna de 2.1 * 30 mm Waters B Los metodos de deteccion fueron arreglo de (ELSD) bajo condiciones de ionizacion APCI af HPLC: El gradiente se retuvo a 10% de B p min, y despues 95-10% de B durante 2 min ( TFA en agua y la fase movil B fue MeCN cal una columna de 30 * 75 mm Phenomenex L deteccion fueron detector de arreglo de diod Alltech Varex III.
ag HPLC: El gradiente se retuvo a 10% de B p min, y despues 95-10% de B durante 2 min ( TFA en agua y la fase movil B fue MeCN cal una columna de 30 * 75 mm Phenomenex L deteccion fueron detector de arreglo de diod Alltech Varex III.
ah Instrumento: Sistema de HPLC semipreparati Fase movil: A: 15 mL de TFA en 20 L de H2O Columna: Luna 100 * 30.0 mm, 5 p; velocida Longitud de onda del monitor: 220 y 254 nm Gradiente: una retencion inicial a 21% de B p ai Instrumento: HPLC preparativa Shimadzu LC Columna: Synergi Max-RP C18250 x 80 mm Fase movil: A por H2O (0.09% de TFA) y B p Gradiente: B de 15% a 43% en 25 min
Velocidad de flujo: 40 mL/min
Cantidad de la inyeccion: 50 mg por inyeccio aj Instrumento: Sistema de HPLC semipreparati Fase movil: A: TFA/H2O = 0.075% v/v; B: Me Columna: Luna C18100 * 30.0 mm, 5 p
Velocidad de flujo: 25 mL/min
Longitud de onda del monitor: 220 y 254nm Gradiente:
Tiempo
0.00
12.0
14.0
min, 5-95% de B durante 1.7 min con una retencion a La fase movil A fue NH4HCO310 mM y la fase movil B graffa fue una columna de 4.6 * 50 mm XBridge C18 ccion fue UV.
min (velocidad de flujo 80 mL/min). La fase movil A fue MeCN. La columna utilizada para la cromatograffa fue de 10 pm). El metodo de deteccion fue UV a longitudes
-100% de B en 1.0 min con una retencion a 100% de B elocidad de flujo 1.0 mL/min). La fase movil A fue 0.1% idad HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa 8 (parffculas de 1.7 pm) a una temperatura de 55 °C. os (DAD) y deteccion evaporativa de dispersion de luz iva.
5 min, 20-100% de B durante 6.5 min, 95% de B por 3 idad de flujo 50.0 mL/min). La fase movil A fue 0.1% de HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa fue C8(2) 100A AXIA (parffculas de 5 pm). Los metodos de aters 996 y detector evaporativo de dispersion de luz
.5 min, 40-75% de B durante 6.5 min, 95% de B por 3 idad de flujo 50.0 mL/min). La fase movil A fue 0.1% de HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa fue C8(2) 100A AXIA (parffculas de 5 pm). Los metodos de aters 996 y detector evaporativo de dispersion de luz
ilson 281
MeCN
flujo: 25 mL/min;
min, un gradiente de 21% a 51% de B en 12 min
P
10 p
3CN
ilson 281
B%
10
40
40
Metodo C o n d ic io n e s
14.2
16.2
16.4
18.0
ak Instrumento: Sistema de HPLC semiprepa Fase movil: A: TFA/H2O = 0.075% v/v; B: Columna:
Luna C18200 * 21.2 mm, 5 p
Velocidad de flujo: 25 mL/min
Longitud de onda del monitor: 220 y 254 Gradiente:
Tiempo
0.00
12.0
14.0
14.2
16.2
16.4
18.0
al Instrumento: Sistema de HPLC semiprepa Fase movil: A: 15 mL de TFA en 20 L de Columna: Luna 100 * 30.0 mm, 5 p
Velocidad de flujo: 25 mL/min
Longitud de onda del monitor: 220 y 254 Gradiente: una retencion inicial a 8% de B am Instrumento: Sistema de HPLC semiprepa Fase movil: A: TFA/H2O = 0.075% v/v; B: Columna: Luna C18100 * 30.0mm, 5 p Velocidad de flujo: 25 mL/min
Longitud de onda del monitor: 220 y 254 Gradiente:
Tiempo
0.00
8.00
12.0
12.1
13.6
13.7
14.7
100
100
10
10
tiva Gilson 281
CN
B%
1
8
8
100
100
1
1
tiva Gilson 281
; B: MeCN
or 1 min, un gradiente de 8% a 38% de B en 12 min tiva Gilson 281
CN
B%
18
48
48
100
100
18
18
Metodo C o n d ic io n e s
an Instrumento: Sistema de HPLC semiprepar Fase movil: A: 8 mL de NH3.H2O en 20 L H2 Columna: waters Xbridge130 x 21.2 mm, 5 Velocidad de flujo: 25 mL/min
Longitud de onda del monitor: 220 y 254 nm Gradiente: una retencion inicial a 27% de B ao Instrumento: HPLC preparativa Shimadzu L Columna: Luna(2) C18250 x 50 mm d.i. 10 Fase movil: A por H2O (0.09% de TFA) y B Gradiente: B de 82% a 82%
Velocidad de flujo: 100 mL/min
Cantidad de la inyeccion: 0.7 g por inyeccio ap HPLC: El gradiente se retuvo a 10% de B p 80-100% durante 0.5 min, con una retenci fase movil A fue 0.01% de TFA en agua cromatograffa fue una columna de 30 x 75 El metodo de deteccion fue UV.
aq HPLC: El gradiente se retuvo a 10% de B p 80-100% durante 1.0 min, con una retenci fase movil A fue 0.01% de TFA en agua cromatograffa fue una columna de 30 x 75 El metodo de deteccion fue UV.
ar LC/MS: El gradiente se retuvo a 5% de B
95% de B por 1.3 min (velocidad de flujo 2 fase movil B fue 0.01% de TFA en MeCN. de 4.6 x 50 mm XBridge C18 (parffculas deteccion fueron arreglo de diodos (DAD) b as LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en 1.5 a 95% de B durante 1.2 min (velocidad de fl movil B fue MeCN calidad HPLC. La colum x 50 mm MAC-MOD Halo (parffculas de 2 (DAD) y deteccion evaporativa de dispersio positiva/negativa.
at LC/MS: El gradiente fue 5-95% de B en nuevamente 5% durante 0.01 min (velocida agua y la fase movil B fue 0.01% de TFA e columna de 4.6 x 50 mm SunFire C18 (parff au LC/MS: El gradiente fue 5-95% de B en nuevamente 5% durante 0.01 min (velocida de amonio en agua y la fase movil B fue columna de 4.6 x 50 mm Xbridge C18 (parff av LC/MS: El gradiente fue 5-100% de B dura de flujo 2.0 mL/min). La fase movil A fue 0. MeCN. La columna utilizada para la cro (parffculas de 3.5 pm) a 50 °C. Los metodo aw LC/MS: El gradiente fue 5-95% de B en 1.3 1.8 mL/min). La fase movil A fue 0.01% de columna utilizada para la cromatograffa fue pm) a 50 °C. Los metodos de deteccion fuer ilson 281
MeCN
min, un gradiente de 27% a 57% de B en 12 min
H3CN
min, 10-50% B durante 6.5 min, 50-80% durante 5 min, 100% B por 0.5 min (velocidad de flujo 40 mL/min). La fase movil B fue MeCN. La columna utilizada para la unFire C8 (parffculas de 5 pm) a temperatura ambiente.
min, 10-50% B durante 3.5 min, 50-80% durante 4 min, 100% B por 2.0 min (velocidad de flujo 40 mL/min). La fase movil B fue MeCN. La columna utilizada para la unFire C8 (parffculas de 5 pm) a temperatura ambiente.
min, 5-95% de B durante 1.7 min con una retencion a /min). La fase movil A fue 0.01% de TFA en agua y la lumna utilizada para la cromatograffa fue una columna .5 pm) a una temperatura de 50 °C. Los metodos de ndiciones de ionizacion APCI positiva.
despues 60-95% de B hasta 2.5 min con una retencion .3 mL/min). La fase movil A fue NH4OAc 10 mM, la fase lizada para la cromatograffa fue una columna C8 de 4.6 ). Los metodos de deteccion fueron arreglo de diodos luz (ELSD) asf como ionizacion por electronebulizacion
in con una retencion a 95% durante 1.3 min despues flujo 2.0 mL/min). La fase movil A fue 0.01% de TFA en N. La columna utilizada para la cromatograffa fue una de 3.5 pm) a 50 °C. El metodo de deteccion fue UV.
min con una retencion a 95% por 1.5 min despues flujo 1.8 mL/min). La fase movil A fue 0.01% de acetato . La columna utilizada para la cromatograffa fue una de 3.5 pm) a 50 °C. El metodo de deteccion fue UV.
2 min, con una retencion a 100% por 1.3 min (velocidad de TFA en agua y la fase movil B fue 0.01% de TFA en affa fue una columna de 4.6 x 50 mm SunFire C18 eteccion fueron UV y MS.
on una retencion a 95% por 1.5 min (velocidad de flujo to de amonio en agua y la fase movil B fue MeCN. La olumna de 4.6 x 50 mm Xbridge C18 (parffculas de 3.5 V y MS.
Metodo C o n d ic io n e s
ax LC/MS: El gradiente fue 5-100% de B dura fue 0.01% de TFA en agua y la fase movil cromatograffa fue una columna de 4.6 * metodos de deteccion fueron UV y MS.
ay LC/MS: El gradiente fue 5-100% de B dura de flujo 2.0 mL/min). La fase movil A fue 0. MeCN. La columna utilizada para la cro (parffculas de 3.5 pm) a 50 °C. Los metodo az LC/MS: Gradiente fue 5-100% de B durante flujo 2.0 mL/min), despues disminuyendo a agua y la fase movil B fue 0.01% de TFA e columna de 4.6 * 50 mm SunFire C18 (parf UV y MS.
ba LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en 1.5 a 95% de B durante 1.2 min (velocidad de en agua y la fase movil B fue MeCN calida columna de 4.6 * 50 mm MAC-MOD Halo arreglo de diodos (DAD) y deteccion evap electronebulizacion positiva/negativa.
bb LC/MS: El gradiente fue 5-60% de B en retencion a 95% de B durante 0.30 min (v amonio 10 mM y la fase movil B fue MeCN una columna de 2.1 * 50 mm ACE Exc deteccion fueron arreglo de diodos (DAD) y ionizacion por electronebulizacion positiva/n bc Instrumento Gilson 281( PHG008)
Columna: waters X-bridge ODS C 1819 * 2 Fase movil: A: agua (10 ppM de NH4HC03); Velocidad de flujo: 30 mL/min
Longitud de onda del monitor: 220 y 254 nm Gradiente: 10-60% de B en 8 min, detencio bd HPLC: La columna utilizada para la cromat (parffculas de 8 pm). El gradiente fue 40% flujo 21 mL/min). La fase movil A fue tamp MeCN calidad HPLC. El metodo de detecci be LC/MS: El gradiente fue 5-100% de B dura disminuyendo a 5% durante 0.01 min (velo en agua y la fase movil B fue 0.01% de T una columna de 4.6 * 50 mm SunFire C1 fueron UV y MS.
Tabla 2. Metodos HPLC quirales
Metodo C o n d ic io n e s
1 El gradiente fue 20% de B en 15.25 min d 6.70 min. Despues se equilibro disminuye mL/min). La fase movil B fue EtOH/MeOH dietilamina agregada. La columna utilizad 250 mm (parffculas de 5 pm). El metodo de 2 El metodo fue isocratica 25% de B por 25 y la fase movil A fue heptano calidad H cromatograffa fue una columna Daicel IA deteccion fueron deteccion evaporativa de .3 min (velocidad de flujo 2.0 mL/min). La fase movil A 0.01% de TFA en MeCN. La columna utilizada para la m SunFire C18 (parffculas de 3.5 pm) a 45 °C. Los
2 min, con una retencion a 95% por 1.3 min (velocidad e TFA en agua y la fase movil B fue 0.01% de TFA en affa fue una columna de 4.6 * 50 mm SunFire C18 eteccion fueron UV y MS.
in, con una retencion a 100% por 1.3 min (velocidad de durante 0.01 min. La fase movil A fue 0.01% de TFA en N. La columna utilizada para la cromatograffa fue una de 3.5 pm) a 50 °C. Los metodos de deteccion fueron
despues 60-95% de B hasta 2.5 min con una retencion .3 mL/min). La fase movil A fue 0.1% de acido formico C. La columna utilizada para la cromatograffa fue una arffculas de 2.7 pm). Los metodos de deteccion fueron de dispersion de luz (ELSD) asf como ionizacion por
min despues 60-95% de B hasta 1.00 min con una d de flujo 1.3 mL/min). La fase movil A fue acetato de d HPLC. La columna utilizada para la cromatograffa fue HPLC C18 (parffculas de 2.0 pm). Los metodos de cion evaporativa de dispersion de luz (ELSD) asf como a.
, 10 pm
N
min
a fue una columna de 21.2 * 250 mm Hypersil C18 HS por 4 min, 40-65% de B durante 30 min (velocidad de NH4OAc acuoso 0.05 N (pH 4.5) y la fase movil B fue UV, l = 254 nm
2 min con una retencion a 100% por 1.3 min, despues de flujo 2.0 mL/min). La fase movil A fue 0.01% de TFA MeCN. La columna utilizada para la cromatograffa fue ffculas de 3.5 pm) a 50 °C. Los metodos de deteccion
s 20-65% de B en 0.05 min y se retuvo a 65% de B por asta 20% y se retuvo por 4 min (velocidad de flujo 20 a fase movil B fue heptano calidad HPLC con 0.12% de la cromatograffa fue una columna Daicel IA, de 20 * cion fue UV (A = 264 nm)
elocidad de flujo 20 mL/min). La fase movil B fue EtOH n modificador agregado. La columna utilizada para la 20 * 250 mm (parffculas de 5 pm). Los metodos de sion de luz (ELSD) y UV (A = 312 nm)
Condiciones
(LC) el gradiente fue 40-65% de B en 14.75 min d (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase movil B fu calidad HPLC con 0.2% de dietilamina agregada. columna WhelkOI R,R 21 x 250 mm de Regis Tec (SFC) isocratica, 50% de cosolvente B (80 mL/min fue EtoH:MeCN 1:1 calidad HPLC con 0.1% de t CO2. La columna utilizada para la cromatograffa fu H (parffculas de 5 pm).
(LC) isocratica 18% de B por 20 min despues 18 (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase movil B fu calidad HPLC con 0.2% de dietilamina agregada. columna WhelkO1 R,R 21 x 250 mm de Regis Tec (LC) isocratica 9% de B por 37.5 min despu estereoisomero (velocidad de flujo 20 mL/min). La A fue heptano calidad HPLC con 0.2% de dietila Daicel IA, de 21 x 250 mm (parffculas de 5 pm).
(LC) isocratica 22% de B por 19 min despues pas flujo 20 mL/min). La fase movil B fue EtOH (prueb con 0.2% de dietilamina agregada. La cromatogr (parffculas de 5 pm).
(LC) isocratica 30% de B por 15 min despues 3 retencion por 4 min (velocidad de flujo 20 mL/min) movil A fue heptano calidad HPLC con 0.2% de columna Daicel IE, de 20 x 250 mm (parffculas de (LC) isocratica 15% de B por 17 min despues paso flujo 20 mL/min). La fase movil B fue EtOH (prueb con 0.2% de dietilamina agregada. La cromatogr (parffculas de 5 pm).
(LC) isocratica 20% de B por 42 min (velocidad d de 200) y la fase movil A fue heptano calid cromatograffa utilizo una columna Daicel IC, de 20 (LC) isocratica 25% de B por 18.5 min despues p de flujo 20 mL/min). La fase movil B fue EtOH (p HPLC con 0.2% de dietilamina agregada. La colu WhelkO1 S,S 21 x 250 mm de Regis Technologies (LC) isocratica 25% de B por 15 min despues paso flujo 20 mL/min). La fase movil B fue IPA calidad 0.2% de dietilamina agregada. La columna utilizad 20 x 250 mm (parffculas de 5 pm).
(LC) isocratica 30% de B por 15.5 min despues pa de flujo 20 mL/min). La fase movil B fue iPa calid con 0.2% de dietilamina agregada. La columna ut IF de 20 x 250 mm (parffculas de 5 pm).
(LC) isocratica 25% de B por 25 min (velocidad de 200) y la fase movil A fue heptano calida cromatograffa utilizo una columna Daicel IB, de 20 (LC) 40-45% de B en 5 min, retencion a 45% de B por 10 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fas fue heptano calidad HPLC sin modificador agregad columna WhelkO1 S,S 21 x 250 mm de Regis Tec (LC) isocratica 19% de B por 35 min (velocidad HPLC, la fase movil B fue agua calidad HPLC s columna Astec, Chirobiotic T 21.2 x 250 mm (parff es paso hasta 98% de B y retencion por 5.2 min H (prueba de 200) y la fase movil A fue heptano columna utilizada para la cromatograffa fue una gies (parffculas de 5 pm).
ema de presion 100 bar, 40° C). El cosolvente B mina agregada. El solvente A fue SFC calidad a columna de 30 x 250 mm Daicel Chiralpak AS­
de B en 7 min y retencion a 30% B por 6 min H (prueba de 200) y la fase movil A fue heptano columna utilizada para la cromatograffa fue una gies (parffculas de 5 pm).
aso hasta 40% de B para eluir el segundo movil B fue EtOH (prueba de 200) y la fase movil agregada. La cromatograffa utilizo una columna
ta 35% de B y retencion por 3 min (velocidad de 200) y la fase movil A fue heptano calidad HPLC utilizo una columna Daicel lE, de 20 x 250 mm
de B en 9 min, despues paso a 45% de B y fase movil B fue EtOH (prueba de 200) y la fase tilamina agregada. La cromatograffa utilizo una ).
ta 55% de B y retencion por 11 min (velocidad de 200) y la fase movil A fue heptano calidad HPLC utilizo una columna Daicel iC, de 20 x 250 mm
20 mL/min). La fase movil B fue EtOH (prueba PLC con 0.2% de dietilamina agregada. La 0 mm (parffculas de 5 pm).
asta 60% de B y retencion por 4 min (velocidad a de 200) y la fase movil A fue heptano calidad utilizada para la cromatograffa fue una columna ffculas de 5 pm).
ta 45% de B y retencion por 12 min (velocidad de , la fase movil A fue heptano calidad HPLC con a la cromatograffa fue una columna Daicel IC, de
asta 35% de B y retencion por 20 min (velocidad PLC, la fase movil A fue heptano calidad HPLC a para la cromatograffa fue una columna Daicel
jo 20 mL/min). La fase movil B fue EtOH (prueba LC con 0.2% de dietilamina agregada. La 0 mm (parffculas de 5 pm).
3 min despues paso hasta 65% de B y retencion il B fue EtOH (prueba de 200) y la fase movil A columna utilizada para la cromatograffa fue una gies (parffculas de 5 pm).
jo 25 mL/min). La fase movil B fue MeCN calidad odificador agregado. La cromatograffa utilizo una de 5 pm).
Metodo C o n d ic io n e s
17 (LC) isocratica 25% de B por 18.5 min despu de flujo 20 mL/min). La fase movil B fue Et HPLC con 0.2% de dietilamina agregada. L Daicel IF, de 20 * 250 mm (parffculas de 5 p
18 (LC) isocratica 5% de B por 37.5 min (veloci de 200) y la fase movil A fue heptano cali utilizada para la cromatograffa fue una colum
19 (LC) isocratica 20% de B por 30 min (veloci de 200) y la fase movil A fue heptano cali utilizada para la cromatograffa fue una colum
Metodos generales de purificacion
Para los procedimientos generales, los compuestos final de tecnicas conocida por los expertos. Algunos ejemplo con una fase solida (por ej., gel de silice, alumina, etc.) los compuestos deseados (por ej. hexanos, heptano, preparativa con una fase solida (por ej., gel de s l^ice, alu que eluya los compuestos deseados (por ej. hexanos, HPLC de fase reversa (vease Tabla 1 por algunas c apropiado (por ej. MeOH, EtOH, IPA, EtOAc, tolue EtOAc/heptano, EtOAc/MeOH, etc.); LC quiral con una f MeOH/heptano, IPA/heptano, etc. con o sin un modific deseado; SFC quiral con una fase solida y CO2 con un modificador adicional como dietilamina, TFA, etc.);
DMF/agua, DMSO/DCM, EtOAc/heptano, etc.); trituracio MeOH, EtOH, IPA, n-PrOH, etc.); extracciones mediante ffquido apropiadamente inmiscible (por ej. DCM/agu saturado, dCm /HCI acuoso al 10%, EtOAc/HCl acuoso Kugelrohr, etc.); cromatograffa de gases utilizando un apropiados; sublimacion a una temperatura y presion a alumina, Celite®, gel de silice, etc.) con un solvente (p combinacion de solventes; formacion de sal con soporte soporte solido. Algunas descripciones de estas tecnicas J. y Ford, R. A. "The Chemist's Companion", 1972; Paller C., Kahn, M. y Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923;
Chemistry" 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. y Per Microscale, 2a edicion", 1999; Stichlmair, J. G. y Fair, J.
y Scott, R. P. W. "Chiral Chromatography", 1999; Landgr edicion", 1993; Skoog, D. A. y Leary, J. J. "Principles of "Chiral Separation Techniques 3 a edicion" 2007; Kazake 2007. Los compuestos finales o intermedios preparado siguientes se pueden purificar opcionalmente utilizando u
Preparaciones y Ejemplos
A continuacion se presentan los metodos generales de s una ilustracion de un compuesto que se sintetizo utili condiciones espedficas ni los reactivos indicados en est de la invencion y solo se proporcionan con fines ilustrativ Sigma-Aldrich (incluidos Fluka y Discovery CPR) a me qrnmico. Los nombres de los reactivos/reactantes indicad fueron generados segun las convenciones IUPAC,
Chemistry E-Notebook v9.0.127 o v11.0.3.68, o AutoNo clorhidrato, acetato) pueden contener mas de un equival estereoqmmica absoluta ha sido determinada me enantiomericamente puro o un compuesto intermedio es indican con un asterisco luego del numero de ejemplo.
Preparacion N° 1.4-Bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxa paso hasta 50% de B y retencion por 5.5 min (velocidad (prueba de 200) y la fase movil A fue heptano calidad olumna utilizada para la cromatograffa fue una columna
d de flujo 20 mL/min). La fase movil B fue EtOH (prueba HPLC con 0.2% de dietilamina agregada. La columna Daicel IB, de 20 * 250 mm (parffculas de 5 pm).
de flujo 20 mL/min). La fase movil B fue EtOH (prueba HPLC con 0.2% de dietilamina agregada. La columna Daicel IF, de 20 * 250 mm (parffculas de 5 pm).
se pueden purificar por cualquier tecnica o combinacion ue no son limitantes incluyen cromatograffa en columna n solvente (o una combinacion de solventes) que eluya tOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, agua, etc.); t Lc na, etc.) y un solvente (o una combinacion de solventes) ptano, EtOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, agua, etc.); diciones no limitantes); recristalizacion de un solvente etc.) o de una combinacion de solventes (por ej. e solida y un solvente apropiado (por ej. EtOH/heptano, r como dietilamina, TFA, etc.) para eluir el compuesto dificador apropiado (por ej. MeOH, EtOH, IPA con o sin cipitacion de una combinacion de solventes (por ej. on un solvente apropiado (por ej. EtOAc, DCM, MeCN, solucion de un compuesto en un ffquido y lavado con un EtOAc/agua, DCM/NaHCO3 saturado, EtOAc/NaHCO3 10%, etc.); destilacion (por ej., simple, fraccionada, de emperatura, un gas portador y una velocidad de flujo piadas; filtracion a traves de un medio (por ej. Florosil®, ej. heptano, hexanos, EtOAc, DCM, MeOH, etc.) o una ido (a base de resina, por ej. de intercambio ionico) o sin pueden encontrar en la bibliograffa siguiente, Gordon, A. , D. R. "Experimental Organic Chemistry", 2000; Still, W. , B. "Analysis and Purification Methods in Combinatorial J. M. "Experimental Organic Chemistry: Standard and Distillation; Principles and Practices" 1998; Beesley T. E. , J. A. "Theory and Practice in the Organic Laboratory, 4 a strumental Analysis, 4 a edicion" 1992; Subramanian, G. , Y. y Lobrutto, R. "HPLC for Pharmaceutical Scientists" traves de cualquiera de los procedimientos generales o mas de los metodos de purificacion descritos antes.
esis utilizados en cada procedimiento general e incluyen do el procedimiento general indicado. Ninguna de las ocumento deben ser considerados limitantes del alcance Todos los materiales de partida son comercializados por que se indique lo contrario a continuacion del nombre , son los nombres que aparecen en el frasco comercial o bridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7, CambridgeSoft® 2000. Los compuestos designados como sales (por ej., e molar de la sal. Los compuestos de la invencion cuya te el uso de un material de partida comercial eoqmmicamente definido, o por difraccion de rayos X se
da
Figure imgf000062_0001
Paso A: Acido 4-bromo-1H-indol-7-carboxflico
Figure imgf000062_0002
A una solucion de acido 4-bromo-2-nitrobenzoico (30 g gota una solucion de bromuro de vinilmagnesio (51 aproximadamente -30 a -50 °C. La mezcla de reaccion durante alrededor de 2 h. Despues la mezcla de rea mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL * 2). Las capas cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtr acido 4-brom o-1H-indol-7-carboxW co (crudo 33 g), qu adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811.42 (m, 1H 14.2, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 21.9, 8.0 Hz, 1H), 6.47 (
Paso B: 4-Bromo-1H-mdol-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0003
A una solucion de acido 4-bromo-1H-indol-7-carboxflic (90 g, 276 mmol) y se agito a temperatura ambiente d (29.3 g, 206 mmol) a aproximadamente 0 °C. La mezcla alrededor de 3 h. La mezcla se vertio en agua y s combinadas se lavaron con solucion saturada de clorur concentraron a presion reducida, y el residuo se pur proporcionar 4-brom o-1H -indol-7-carboxila to de m etilo ( = 8, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.00 (s,
Paso C: 4-Bromo-1-tosiMH-mdol-7-carboxilato de m
Figure imgf000062_0004
A una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-carboxilato de agrego en porciones NaH (18.4 g, 767 mmol) a aproxi Despues se le agrego en porciones TsCl (117 g, 614 calento hasta temperatura ambiente durante alrededor extrajo con EtOAc (1000 mL * 2). Las capas organicas sodio, se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se mmol) en THF anhidro (500 mL), se le agrego gota a L, 512 mmol, 1 N) en THF a una temperatura de to a una temperatura de aproximadamente -30 a -40 °C se vertio en solucion acuosa saturada de NH4Cl y la nicas combinadas se lavaron con solucion saturada de y se concentraron a presion reducida para proporcionar uso directamente en el paso siguiente sin purificacion 1 (s a, 1H), 7.63 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = = 25.5, 3.1,2.1 Hz, 1H).
g, 137 mmol) en DMF (300 mL), se le agrego Cs2CO3 e 1 h. Despues se le agrego gota a gota yodometano eaccion se calento hasta temperatura ambiente durante rajo con EtOAc (200 mL * 2). Las capas organicas sodio, se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se por cromatograffa en columna en gel de sflice para , 20%): 1H RMN (CDCla) 89.98 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J
(130 g, 512 mmol) en THF anhidro (1500 mL) se le ente 0 °C y se agito durante alrededor de 1 h a 0 °C. ) a aproximadamente 0 °C. La mezcla de reaccion se h. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se inadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de ntraron a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice para proporci 72%): 1H RMN (CDCI3) 87.60-7.58 (d, J = 8.4, 2H), 7.54 J = 8.4, 1H), 7.21-7.18 (d, J = 8.4, 2H), 6.77-6.76 (m, 1H) Paso D: 4-Bromo-2-yodo-1-tosiMH-mdol-7-carboxNat
Figure imgf000063_0001
A una solucion de diisopropilamina (6.2 g, 61.2 mmol) mmol) en pentano se le agrego a aproximadamente 0 °C de 10 min. Se le agrego la solucion de 4-bromo-1-tosilanhidro (100 mL) a aproximadamente -70 °C en atmosfer solucion de I2 (9.33 g, 36.7 mmol) en THF anhidro (50 enfriamiento y la mezcla se agito durante otra hora. agregaron agua y EtOAc a la mezcla. Se separaron las Las capas organicas combinadas se lavaron con solu anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducid gel de sflice para proporcionar 4-bromo-2-yodo-1-tosil (CDCl3): 87.64-7.59 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.30-7 2.49 (s, 3H).
Paso E: Acido 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxflico
Figure imgf000063_0002
A una solucion de 4-bromo-2-yodo-1-tosil-1H-indol-7-ca THF (1500 mL) y agua (750 mL), se le agrego LiOH aproximadamente 45 °C durante alrededor de 3 h. La eliminar MeOH y THF, despues la solucion se ajusto a p alto vacfo para proporcionar acido 4-bromo-2-yodo-1H-in (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0, 1H), 7.31 (m, J = 8.0, 1H), 6.72 ( Paso F: 4-Bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxamida
Figure imgf000063_0003
A una solucion de acido 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-car HOBt (28.2 g, 184 mmol), PyBOP (96 g, 184 mmol), NH4 de reaccion se agito a temperatura ambiente durante alr extrajo con EtOAc (1000 mL * 2), la fase organica se se el residuo se purifico por cromatograffa en columna co bromo-2-yodo- 1H-indol-7-carboxamida (25 g, 56%): 1H R = 8, 2H), 7.38-7.36 (d, J = 8, 1H), 6.77 (s, 1H): LC/MS (T Preparacion N° 2. 4-Bromo-1H-indol-7-carboxamida 4-bromo-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (150 g, (d, J = 3.6, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8, 1H), 7.37-7.35 (d, 3 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
metilo
HF anhidro (100 mL), agitada en t-BuLi (3.92 g, 61.2 tmosfera de N2, y la mezcla se agito durante alrededor dol-7-carboxilato de metilo (10 g, 24.49 mmol) en THF N2. Despues de alrededor de 30 min, se le agrego una Despues de alrededor de 30 min, se retiro el bano de ezcla se detuvo con Na2S2O3 acuoso saturado. Se s y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL * 2). saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 el residuo se purifico por cromatograffa en columna en -indol-7-carboxilato de metilo (7.5 g, 38%): 1H RMN (m, 2H), 7.17-7.17 (m, 1H), 4.06-4.05 (d, J = 1.2, 3H),
lato de metilo (75 g, 23.4 mmol) en MeOH (750 mL), g, 280 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a cion resultante se concentro a presion reducida para 6 a 7 con HCl (1 N), el precipitado se filtro y se seco en -carbox'ilico (45 g, 88%): 1H RMN (DMSO-d6) 811.60 ).
co (45 g, 123 mmol) en DMF (450 mL) se le agregaron 0 g, 184.5 mmol) y DIEA (63.6 g, 492 mmol). La mezcla or de 2 h. Se le agrego agua, la mezcla de reaccion se n Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida, y r de petroleo: EtOAc (20:1 a 1:1) para proporcionar 4-(DMSO-d6) 811.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62-7.60 (d, J 1, Metodo d) TR = 3.07 min; MS m/z: 366 (M-H)-.
Figure imgf000064_0001
A una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-carbonitrilo (3 g, le agrego lentamente peroxido de hidrogeno (28.0 mL reaccion se agito a temperatura ambiente durante alre por filtracion, se lavo con agua y se seco al vado para LC/MS (Tabla 1, Metodo f) Rt = 1.42 min; MS m/z: 280 ( Preparacion N° 3. 2-(2-MetM-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,
Figure imgf000064_0002
Paso A: 3,4-Dihidroisoqumolm-1(2H)-ona
Figure imgf000064_0003
A una solucion de 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (30 metanosulfonico (300 mL) y la solucion se enfrio hasta azida de sodio (30 g, 461 mmol) a una temperatura de temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutr L). La fase organica se seco con Na2SO4 anhidro cromatograffa en columna en gel de sflice para propor (MeOD) 8 7.93-7.91 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36-7.
2H).
Paso B: 2-(3-Bromo-2-metilfeml)-3,4-dihidroisoqumo mmol, Sinova) en EtOH (36.2 mL)/DMSO (9.05 mL) se mmol) y NaOH (28.0 mL, 28.0 mmol). La mezcla de de 1 h. Se le agrego agua y el precipitado se recogio rcionar 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida (2.85 g, 88 %). CN)+.
aborolan-2-il)feml)-3,4-dihidroisoqumolm-1(2W)-ona
7 mmol) en DCM (300 mL) se le agrego acido imadamente 0 °C. Se agrego en porciones a la solucion imadamente 0 °C y la reaccion se agito toda la noche a on NaOH acuoso al 20% y se extrajo con DCM (2 * 1 concentro para dar un residuo que se purifico por r 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (5 g, 15%): 1H RMN , 1H), 7.28-7.26 (d, 1H), 3.50-3.46 (t, 2H), 2.97-2.94 (t,
2H)-ona
Figure imgf000064_0004
Una mezcla de 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (3.5 g, y K2CO3 (9.85 g, 71.3 mmol) en DMSO (40 mL) se p hasta aproximadamente 160 °C durante alrededor de traves de Celite®. El filtrado se lavo con hidroxido de por cromatograffa en columna en gel de sflice para 1(2H)-ona (6 g, 80%): 1H RMN (CDCla) 8 8.16-8.14 (d, 7.18 (d, 1H), 7.15-7.13 (d, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.7 3H).
Paso C: 2-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabor mmol), 1,3-dibromo-2-metilbenceno (17.5 g, 70.5 mmol) on N2 , se trato con Cul (1.75 g, 9 mmol) y se calento a mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se filtro a o al 5%, se seco y se concentro. El residuo se purifico orcionar 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3,4-dihidroisoquinolin-7.56-7.54 (d, 2H), 7.49-7.41 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25­ (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.13-3.07(m, 1H) 2.36 (s,
2-il)fenil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000065_0001
A una mezcla de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3,4-dihidrois (8 .8 g, 34.6 mmol) y CH3COOK (9 g, 91.8 mmol) en (dppf) (1 g, 1.4 mmol). La mezcla de reaccion se calen de N2. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente se lavo con EtOAc, el filtrado se lavo con agua y sol concentro y el residuo se purifico por cromatograffa
(4,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)-3,4-d ih id 8.19-8.17 (dd, 1H), 7.80-7.78 (dd, 1H), 7.51-7.47 (t, 1 3.77-3.71 (m, 1H), 3.27-3.23 m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.34 min; MS m/z: 364 (M+H)+.
Preparacion N° 4. W-(2-MetM-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2
Figure imgf000065_0002
A una solucion de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di DCM (50 mL), se le agregaron DIEA (2.1 g, 16.3 m Despues de alrededor de 5 min, se agrego acido tiazolalrededor de 3 h a temperatura ambiente. La mezcla d 2 ) y la fase organica se lavo con solucion saturada de a presion reducida, y el residuo se purifico por crom petroleo:EtOAc = 10:1 a 3:1) para proporcionar N -(2-carboxam ida (1 g, 36%): 1H RMN (CDCla) 8 9.07 (s, 1 7.57-7.55 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.29
Preparacion N° 5. 1-MetM-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d
Figure imgf000065_0003
Paso A: 5-Bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000065_0004
A una solucion de 5-bromopiridin-2-ol (4 g, 23 mmol) porciones NaH (0.83 g, 34.7 mmol). La mezcla de reac min seguido de la adicion de yodometano (9.8 g, 6 ambiente. Despues que se completo la reaccion (co aproximadamente 0 °C, se le agrego agua y se extra solucion saturada de cloruro de sodio, se seco con Na2 lin-1(2H)-ona (4.6 g, 14.6 mmol), bis(pinacolato)diboro oxano (100 mL) y DMSO (20 mL), se le agrego PdCl2 proximadamente 120 °C toda la noche bajo proteccion ezcla de reaccion se filtro a traves de Celite®, el solido saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4, se lumna en gel de sflice para proporcionar 2-(2-m etil-3-uino lin-1(2H )-ona (1.5 g, 28 %): 1 H RMN (cDCh) 8 .42-7.38 (t, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 1H), (s, 3H), 1.36 (s, 12H); LC/MS (Tabla 1, Metodo o) TR =
aborolan-2-N)feml)tiazol-2-carboxamida
rolan-2-il)anilina (1.9 g, 8.15 mmol, CombiBlocks) en HATU (4.03 g, 10.6 mmol) a temperatura ambiente. oxflico (1.9 g, 8.15 mmol) y la solucion se agito durante cion se vertio en agua, se extrajo con DCM (100 mL * de sodio, se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro ffa en columna en gel de sflice (se euyo con eter de -(4 ,4 ,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)tiazo l-2-6-8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87-7.86 (t, J = 3.2 Hz, 1H), H).
orolan-2-N)pmdm-2(1H)-ona
F (200 mL) a aproximadamente 0 °C se le agrego en e agito a temperatura ambiente durante alrededor de 15 ol). La mezcla se agito toda la noche a temperatura da por TLC), la mezcla de reaccion se enfrio hasta n EtOAc (100 mL * 2). La capa organica se lavo con nhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar 5-brom o-1-m etilp irid in-2-(1H)-ona (3 g, 69 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H).
Paso B: 1-MetM-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborol
Figure imgf000066_0001
A una mezcla de 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona bis(pinacolato)diboro (0.162 g, 6.38 mmol) en 1,4-dio 0.532 mmol) y Pd2dba3 (487 mg, 0.532 mmol) en atm durante alrededor de 5 h. Despues se le agrego agua, organica se seco en Na2SO4 anhidro, se concentro a p columna en gel de sflice para proporcionar 1-m etil-5-(4 , g, 64%): 1H RMN (CDCla) 57.70 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8 . H).
Preparacion N° 6. 4-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxa
Figure imgf000066_0002
A un vial para microondas se le agrego 4-cloropirim (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (314
mL, 1.433 mmol) en MeCN (7 mL). El vial se sello y durante alrededor de 20 min con agitacion. La mezc solvente se elimino bajo una corriente caliente de nitro agua (10 mL). La mezcla se separo empleando un sepa al vacfo para proveer el producto crudo. El producto cr 10-60% de EtAcO/heptano para proporcionar 4-(3-(4 ,4 carbonitrilo (0.11 g, 48%): LC/MS (Tabla 1, Metodo f) Rt Preparacion N° 7. W-(3-(3-ammo-7-carbamoiMH-mdo
Figure imgf000066_0003
Paso A: Acido 4-bromo-1H-indol-7-carboxflico
RMN (MeOD) 57.87 (s, 1 H), 7.58-7.55 (m, 1 H), 6.47
)piridm-2(1H)-ona
g, 5.32 mmol), KOH (0.78 g, 7.98 mmol) y (20 mL), se le agregaron triciclohexilfosfina (149 mg, de N2. La mezcla se agito a aproximadamente 80 °C a acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL * 2), y la capa reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)p irid in-2(1H )-ona (0.80 1 H), 6.47 (d, J = 8 .8 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 1.24 (s, 12
n-2-il)fenilamino)pirimidina-2-carbonitrilo
2-carbonitrilo (100 mg, 0.717 mmol, CombiPhos), 3-.433 mmol) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0.250 alento en un microondas a aproximadamente 150 °C reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el El residuo se disolvio en DCM (10 mL) y se lavo con de fases Biotage y las fases organicas se concentraron agrego a una columna de gel de sflice y se eluyo con tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen ilam ino)p irim id ina-2-9 min; MS m/z: 323 (M+H)+.
-2-metMfeml)tiazol-2-carboxamida
Figure imgf000067_0001
A una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-carboxilato de mL), agua (60 mL) y MeOH (60 mL) se le agrego hidrox a reflujo toda la noche. Despues de enfriar hasta tempe capa acuosa se acidifico por adicion de HCl 4 N hasta seco para proporcionar acido 4-bromo-1H-im dol-7-carb 7.65-7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.33-7.
Paso B: 4-Bromo-1H-indol-7-carboxamida
Figure imgf000067_0002
Una solucion de acido 4-bromo-1H-indol-7-carboxflico ( 34.4 mmol) en THF (150 mL) y DCM (180 mL) se agito hizo burbujear con gas de NH3 durante alrededor de 1 toda la noche. La mezcla se diluyo por adicion de agua saturada de cloruro de sodio, se seco y se concentro proporcionar 4-brom o-1H-im dol-7-carboxam ida (5.3 g, 9 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, Paso C: 4-Bromo-3-mtro-1H-indol-7-carboxamida
Figure imgf000067_0003
A una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida (5. (100 mL) se le agrego cloruro de benzoilo (9.35 g, 66 mezcla se agito a aproximadamente 0 °C durante 1 organica se concentro para dar un residuo que se la carboxam ida (2.6 g, 41%): 1 H RMN (DMSO-d6 ) 8 12.46 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H). LC/MS (Tabla 1, Metodo 1) Paso D: W-(3-(7-carbamoN-3-mtro-1H-mdol-4-M)-2-m
Figure imgf000067_0004
A una solucion de 4-bromo-3-nitro-1H-indol-7-carboxa dioxaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-carboxamida (5.8 g, 16.9 mL) se le agregaron Pd(PPh3)4 (0.81 g, 0.7 mmol) y o ( 6 g, 23 mmol, preparacion N° 1 paso B) en THF (300 de litio (2.83 g, 118 mmol). Despues la mezcla se calento ra ambiente, el solvente se elimino a presion reducida, la ximadamente pH 6. El precipitado se filtro y el solido se ico (5.5 g, 97%): 1H r Mn (DMSO-d6 ) 8 11.39 (a, 1H), d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H).
g, 22.91 mmol) EDC (6.59 g, 34.4 mmol) y HOBt (5.26 g, mperatura ambiente durante 1 h. Despues la mezcla se n y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente extrajo con DCM. La fase organica se lavo con solucion dar un residuo que se suspendio en eter y se filtro para : 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 11.40 (a, 1H), 8.08 (a, 1H), 7.29­ 7.6 Hz, 1H), 6.43-6.42 (m, 1H).
22.17 mmol) y AgNO3 (11.30 g, 66.5 mmol) en CH3CN mol) en CH3CN (20 mL) a aproximadamente 0 °C y la la oscuridad. Se le agregaron agua y EtOAc. La fase con DCM para proporcionar 4-bromo-3-mitro-1H-imdol-7-1H), 8.39-8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.33 (a, 1H), 7.77-7.73 2.41 min; MS m/z: 285 (M+H)+.
eml)tiazol-2-carboxamida
a (4 g, 14 mmol), W-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-ol, Preparacion N° 4) en 1,4-dioxano (100 mL) y agua (25 (6.4 g, 42 mmol) y la mezcla se agito toda la noche a aproximadamente 120 °C bajo N2. Despues de enfriar h de agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se sec se purifico por HPLC preparativa (Tabla 1, Metodo ah) m etilfen il)tiazo l-2-carboxam ida cruda (2 g, 33%): LC/MS (
Paso E: W-(3-(3-ammo-7-carbamoiMH-mdol-4-M)-2-me
Figure imgf000068_0001
A una solucion de N-(3-(7-carbamoil-3-nitro-1H-indol-4-i EtOH (20 mL) se le agrego Ni Raney (0.10 g) y la mezcl alrededor de 6 h. La mezcla se filtro y el filtrado se conc carbam oil-1H -indol-4-il)-2-m etilfen il)tiazo l-2-carboxam ida LC/MS (Tabla 1, Metodo l) TR = 1.54 min; MS m/z: 392 (
Preparacion N° 8. 4-Hidroxi-W-(2-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000068_0002
Paso A: 4-Hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexanocarbox temperatura ambiente, la mezcla se diluyo por adicion e concentro a presion reducida para dar un residuo que proporcionar N -(3-(7-carbam oil-3-n itro-1H-indol-4-il)-2-la 1, Metodo l) Rt = 1.44 min; MS m/z: 422 (M+H)+.
nM)tiazol-2-carboxamida
metilfenil)tiazol-2-carboxamida (0.20 g, 0.48 mmol) en agito a temperatura ambiente bajo 50 psi de H2 durante a presion reducida para proporcionar N -(3-(3-am ino-7-a (0.11 g, 59%) que se uso sin purificacion adicional: )+.
N-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenM)-4-
de etilo
Figure imgf000068_0003
Se cargo un balon con 4-oxociclohexanocarboxilato de (100 mL) a aproximadamente 23 °C. La reaccion se despues se le agrego gota a gota trimetil(trifluorometil)s mantener la temperatura de la reaccion por debajo aproximadamente 23 °C. Se le agrego gota a gota TBAF agito durante alrededor de 20 min. La mezcla se diluyo capa organica se seco en Na2SO4, se filtro y se concent usando un gradiente de 10 a 50% de EtOAc en heptano etilo (9.27 g, 67%). El producto se tomo como una m adicional: 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 5.73 (s, 0.5H), 5.72 (s, 0 (m, 0.45H), 1.90 - 1.45(m, 8 H), 1.21 -1.14 (m, 3H).
Paso B: Acido (1s,4s)-4-hidroxi-4-(trifluorometM)cido (10.0 g, 58.8 mmol) y CsF (8.92 g, 58.8 mmol) en DME en un bano de hielo hasta aproximadamente 5 °C, (8.35 g, 58.8 mmol) a una velocidad tal de modo de 8 °C. La reaccion se agito alrededor de 18 h a 4 mL, solucion 1 M en THF, 19.39 mmol) y la mezcla se EtOAc (200 mL) y se lavo con agua (3 * 200 mL). La presion reducida. El residuo se purifico en gel de sflice dar 4-h idroxi-4-(trifluorom etil)c ic lohexanocarboxila to de a de isomeros para el paso siguiente sin purificacion , 4.13 - 4.01 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 0.55H), 2.37 - 2.27
nocarboxiMco
Figure imgf000069_0001
Se trato EtOH seco (90 mL) con sodio (1.03 g, 45.0 mm disolvio el sodio. Se le agrego una solucion de 4-hidrox mmol) en EtOH (90 mL) y la mezcla se calento a aproxi A la mezcla se le agrego NaOH acuoso 2 N (18.7 aproximadamente 70 °C durante alrededor de 4 h. La r para eliminar la mayor parte del EtOH. La suspension transparente. La solucion se acidifico con HCl conc. h aproximadamente 50 mL y el producto precipitado se re mL) y se seco durante alrededor de 18 h a (trifluorom etil)ddohexanocarbox^lico como un solido bla MS m/z 211 (M-H)-, 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 12.10 (s, 1 1.56 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H).
Paso C: (1s,4s)-4-Hidroxi-W-(2 (trifluorometil)ciclohexanocarboxamida
emperature ambiente y la mezcla se agito hasta que se ifluorometil)ciclohexanocarboxilato de etilo (9.00 g, 37.5 mente 70 °C bajo nitrogeno durante alrededor de 18 h.
7.5 mmol) y la mezcla se agito con calentamiento a n se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro nte se diluyo con agua (50 mL) para dar una solucion H = 2. La solucion se concentro hasta un volumen de por filtracion. El precipitado se enjuago con agua (2 * 8 sion reducida para dar acido (1s,4s)-4-hidroxi-4-.99 g, 75%): LC/MS (Table 1, Method a) Rt = 1.35 min; 69 (s, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.69­
-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenM)-4-
Figure imgf000069_0002
Una solucion que contema acido (1s,4s)-4-hidroxi-4-(tri metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina trato con DIEA (0.082 mL, 0.471 mmol) y hexafluor tetrametilisouronio (179 mg, 0.471 mmol) y la mezcla s mezcla se diluyo con agua (5 mL), se trituro y se decan se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se co presion reducida para dar (1s,4s)-4-h idroxi-(trifluom m etil)ddohexanocarboxam ida como un solido ( m /z 428 (M+H)+, 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 9.23 (s, 1H), 7 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 12H).
Preparacion N° 9: 4-Bromo-1H-pirrolo[3,2-c]pmdma
Figure imgf000069_0003
Paso A: Acido 4-bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridma-7-c
Figure imgf000069_0004
Una solucion de acido 6-bromo-4-nitronicotmico (3.8 g metil)ciclohexanocarboxflico (100 mg, 0.471 mmol) y 2-mg, 0.471 mmol, CombiBlocks) en DMF (2 .0 mL) se o (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-a temperatura ambiente durante alrededor de 1 h. La obrenadante. El residuo se disolvio en EtOAc (10 mL), ifico en gel de sflice usando un gradiente de 25-75% de ron, se concentraron y se secaron hasta solidificar a etil-3-(4 ,4 ,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)-4-g, 67%): LC/MS (Tabla 1, Metodo b) Rt = 1.56 min; MS d, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 6 H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.30 (s,
boxamida
flico
mmol, Eur. J. Med. Chem. 1977, 12(6), 541) en THF anhidro (100 mL) se agito una temperatura entre ap Despues se le agrego gota a gota bromuro de vinilmag a una temperatura entre aproximadamente -40 y -50 ° acuoso saturado (2 mL). El solvente se elimino a presio prep (Tabla 1, Metodo w) para proporcionar acido 4-bro (DMSO-d6 ) 8 11.90 (s a, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.54 (t, J=2
Paso B: 4-Bromo-1H-pirrolo[3,2-c]pindma-7-carboxa
Figure imgf000070_0001
A una solucion de acido 4-bromo-1H-pirrolo[3,2-c]piridi agregaron HOBt (95 mg, 0.62 mmol) y EDCI (119
temperatura ambiente durante alrededor de 1 h, se le temperatura ambiente toda la noche. Despues la suspe le agrego agua y se extrajo con EtOAc. La fase orga sodio, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro a c]p irid ina-7-carboxam ida (60 mg, 42%). El producto se (a, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (a, 1H), 7.68 (a, 1H), 7.52-7.5
Preparacion N° 10. 4-Bromo-2-(1-metiMH-pirazol-4-
Figure imgf000070_0003
Paso A: 4-Bromo-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-1H-m
Figure imgf000070_0004
A una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-carboxilato de anhidro (1500 mL) se le agrego NaH en porciones (1 alrededor de 1 h a aproximadamente 0 °C. Despues aproximadamente 0 °C. Se permitio que la mezcla de r alrededor de 12 h. Despues se agrego a la mezcla de capas organicas combinadas se lavaron con solucion se filtraron y se concentraron a presion reducida para d gel de sflice para dar 4-brom o-1-((2-(trim etils ilil)e toxi) (CDCla) 8 7.62-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J 3.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.32-3.28 (t, J =
Paso B: 4-Bromo-2-yodo-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)met
Figure imgf000070_0002
adamente -40 y -50 °C durante alrededor de 5 min. (1 N en THF, 69.2 mL, 69.2 mmol). La mezcla se agito nte alrededor de 4 h. La mezcla se detuvo con NH4Cl cida para obtener un residuo, que se purifico por HPLC -pirm lo[3,2-c]p irid ina-7-carboxW co (1 g, 27%): 1H RMN , 1 H), 6.56 (a, 1 H).
arboxflico (100 mg, 0.42 mmol) en DMF (2 mL) se le 2 mmol). Despues la mezcla de reaccion se agito a o NH3/THF (10 mL) y la mezcla resultante se agito a se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. Se mbinada se lavo con solucion saturada de cloruro de on reducida para proporcionar 4-brom o-1H -p irro lo[3 ,2-sin purificacion adicional: 1 H RMN (DMSO-d6 ) 8 11.89 = 2.8 Hz, 1H), 6.52-6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
mdol-7-carboxamida
carboxMato de metilo
(35 g, 138 mmol, Preparacion N° 1 paso B) en THF 50 mmol) a aproximadamente 0 °C y se agito durante agrego en porciones SEMCl (31.9 mL, 180 mmol) a n alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante n NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las da de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 anhidro, esiduo que se purifico por cromatograffa en columna en H -indol-7-carboxila to de m etilo (32 g, 60%): 1H RMN Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77-6.76 (d, J = , 2H), 0.89-0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
-mdol-7-carboxNato de metilo
A una solucion de 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-N° 1 paso B) en THF anhidro (200 mL) se le agrego diis 70 °C y se agito durante alrededor de 2 h. Despues se a anhidro (50 mL) a la solucion anterior a aproximadame mezcla se vertio en solucion acuosa de Na2S2O3 y s lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se s para obtener un residuo que se purifico por cromatograff para proporcionar 4-brom o-2-yodo-1-((2-(trim etils ilil)eto RMN (CDCl3) 8 7.50-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 3.29-3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87-0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H
Paso C: 4-Bromo-2-yodo-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)met dol-7-carboxilato de metilo (10 g, 26 mmol, Preparacion pilamida de litio (18 mL, 36 mmol) a aproximadamente -o gota a gota una solucion de I2 (10 g, 39 mmol) en THF 70 °C y despues se agito durante alrededor de 2 h. La trajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se n en Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion columna (se diluyo con eter de petroleo:EtOAc = 200:1) etil)-1H -indol-7-carboxila to de m etilo (6.2 g, 47%): 1H J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 0 (s, 9H).
-mdol-7-carboxNato de metilo
Figure imgf000071_0001
A una solucion de 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil)eto DME (20 mL) y agua (5 mL) se le agregaron 1-metil-4-2.37 mmol), PdCh(dppf) (0.176 g, 0.216 mmol) y Na2 durante alrededor de 3 h. Despues de enfriar hasta tem extrajo con EtOAc (50 mL). La fase organica se seco e crudo, que se purifico por cromatograffa en columna e para proporcionar 4-brom o-2-yodo-1-((2-(trim etils ilil)eto RMN (CDCla) 8 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, J (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.20-3.16 (t, J =8.4 Hz
Paso D: Acido 4-bromo-2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1-(( til)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (1.1 g, 2.2 mmol) en 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.49 g, (0.894 g, 6.47 mmol). La mezcla se calento a reflujo ura ambiente, se agrego agua (20 mL) a la solucion y se 2SO4 y se concentro al vacfo para obtener un producto de sflice (se eluyo con eter de petroleo:EtOAc = 10:1) til)-1H -indol-7-carboxila to de metilo (0.65 g, 65%): 1H Hz, 1H), 7.49-7.40 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.79 (s 1H), 5.84 , 0.82-0.78 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
metNsiMl)etoxi)metM)-1H-mdol-7-carboxnico
Figure imgf000071_0002
A una solucion de 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil)e mmol) en THF (10 mL), MeOH (2 mL) y agua (2 mL) se a reflujo durante alrededor de 4 h. Despues de enfriar reducida y la capa acuosa se acidifico con HCl acuoso ( Na2SO4 y se concentro a presion reducida para
(tnm etilsiW )etoxi)metil)-1H-indol-7-carboxW co (0.63 g, 9 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 0.82-0.78 (t, J =7.2 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Paso E: 4-Bromo-2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1-((2-(trim etil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (0.65 mg, 1.41 rego LiOH (0.17 mg, 7.04 mmol). La mezcla se calento temperatura ambiente el solvente se elimino a presion hasta pH = 4, se extrajo con EtOAc (10 mL), se seco en rcionar acido 4-brom o-2-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-1-((2-1H RMN (CDCla) 8 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.79 , 5.95 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.25-3.20 (t, J =7.2 Hz, 2H),
N)etoxi)metM)-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000071_0003
A una solucion de acido 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazolg, 1.4 mmol) en DMF (10 mL) se le agregaron PyBOP ( 2.10 mmol) y DIEA (0.72 g, 5.60 mmol). La mezcla se 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-7-carboxflico (0.63 g, 2.80 mmol), HOBt (0.43 g, 2.80 mmol), NH4Cl (0.11 g, a temperatura ambiente durante alrededor de 2 h. Se agrego agua (20 mL) a la mezcla y se extrajo con E concentro a presion reducida para obtener un producto de s l^ice (se eluyo con eter de petroleo:EtOAc = 3:1) (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-7-carboxamida. Se disol y etano-1,2-diamina (2.20 g, 36.7 mmol) y se calento a de enfriar hasta temperatura ambiente, se agrego agua se seco en Na2SO4, y se concentro a presion reducid columna en gel de sflice (se eluyo con eter de petrol p irazo l-4-il)-1H -indol-7-carboxam ida (0.20 g, 51%): 1H 7.30-7.28 (d, J = 8 , 1 H), 7.20-7.18 (d, J = 8 , 1 H), 6.64 ( Preparacion N° 11. 3-(2-(((ferf-ButNdimetNsilM)oxi fluoroqumazolm-4(3H)-ona
Figure imgf000072_0001
Paso A: (2-Amino-6-bromofenil)metanol
Figure imgf000072_0002
La solucion de acido 2-amino-6-bromobenzoico (19.8 g suspension de LiAlH4 (7.00 g, 183 mmol) en THF (190 adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente du EtOAc (180 mL). La mezcla se vertio en H2O (1.1 L) y se organica combinada se seco en Na2SO4, se filtro y se co en gel de sflice (se eluyo con eter de petroleo:EtOAc=50 g, 54%): 1H RMN (CDCla) 8 1.77 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.
Paso B: 3-Bromo-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)an
Figure imgf000072_0003
A la solucion de (2-amino-6-bromofenil)metanol (3.02 g, le agrego en porciones TBSCl (3.39 g, 22.5 mmol) a ap toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se ve fase organica combinada se lavo con solucion satura concentro a presion reducida. El residuo se purifico por de petroleo:EtOAc = 15:1) para dar 3-brom o-2-(((tert-but 0.00 (s, 6 H), 0.80 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.48 Paso C: 3-(3-Bromo-2-(((ferf-butMdimetMsilM)oxi)meti
Figure imgf000072_0004
La mezcla de 3-bromo-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)a (30 mL). La fase organica se seco en Na2SO4 y se o que se purifico por cromatograffa en columna en gel proporcionar 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-THF anhidro (10 mL) se le agrego (2.02 g, 12.2 mmol) imadamente 100 °C durante alrededor de 2 h. Despues diluir la mezcla, se extrajo con EtOAc, la fase organica a dar un residuo que se purifico por cromatograffa en tOAc = 3:1) para proporcionar 4-brom o-2-(1-m etil-1H -(CDCla) 8 10.40 (a, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), ), 6.05 (a, 2 H), 3.99 (s, 3 H).
l)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)feml)-6-
7 mmol) en THF (190 mL) se agrego gota a gota a la a aproximadamente 0 °C. Despues que se completo la alrededor de 4 h. Despues la mezcla se detuvo con . El filtrado se extrajo con EtOAc (3 * 900 mL). La capa tro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ) para proporcionar (2-am ino-6-brom ofenil)m etanol (10 2H), 6.64 (m, 1H), 6.95 (m, 2H).
mol) e imidazol (1.83 g, 27 mmol) en DMF (40 mL) se adamente 0 °C. Despues la mezcla resultante se agito n H2O (80 mL) y se extrajo con MTBE (3 * 80 mL). La cloruro de sodio, se seco en Na2SO4, se filtro y se atograffa en columna en gel de sflice (se eluyo con eter etils ilil)oxi)m etil)an ilina (4.2 g, 89%): 1H RMN (CDCh) 8 1H), 6.79 (m, 2H).
l)-6-fluoroqumazolm-4(3H)-ona
(3.5 g, 11 mmol), acido 2-amino-5-fluoro-benzoico (1.7 g, 11 mmol) y CH(OMe)3 (1.8 g, 16.5 mmol) en THF sellado toda la noche. La mezcla se enfrio hasta temper se lavo con EtOAc para obtener 3-(3-brom o-2-(((tert-b g, 25%): 1H RMN (CDCl3) 8 0.00 (d, J = 8 Hz, 6 H), 0.85 7.35 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.83 (
Paso D: 3-(2-(((ferf-ButildimetilsilM)oxi) fluoroqumazolm-4(3H)-ona
L) se calento a aproximadamente 120 °C en un tubo ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo etils ilil)oxi)m etil)fen il)-6-fluoroquinazolin-4(3H )-ona (1.3 H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), ), 8.06 (m, 2H).
)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feml)-6-
Figure imgf000073_0001
La mezcla de 3-(3-bromo-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi) 4,4,5,5,4',4',5',5'-opta metil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo (0.8 g) en DMSO/1,4-dioxano (8 mL: 40 mL) se calento alrededor de 2 h. La mezcla se enfrio hasta temperat filtrado se lavo con H2O (30 mL) y solucion saturada d se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para pro columna en gel de sflice (eter de petroleo/EtoAc, 30:1 a (4,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)-6-fluoroq J = 2 Hz, 6 H), 0.92 (s, 9H), 1.52 (s, 12H), 4.70 (d, J = 2H), 7.93 (m, 1H), 8.16 (m, 3H).
Preparacion N° 12: Clorhidrato de (R)-7-(piperidm-3-i
Figure imgf000073_0002
Paso A: (R) (1-bencilpiperidin-3-il)carbamato de tert-
Figure imgf000073_0003
A una solucion de (R) piperidin-3-ilcarbamato de tert-bu equiv) en DCM (500 mL) se le agrego gota a gota Despues de agitar toda la noche a aproximadamente 2 capa organica se seco y se evaporo para proveer (R) ( que se uso en el paso siguiente sin purificacion adicion 1H), 3.39 (s, 2H), 2.16-2.45 (m, 4H), 1.41-1.61(m, 4H), Paso B: Clorhidrato de (R)-1-bencilpiperidin-3-amina
Figure imgf000073_0004
A una solucion de (R) (1-bencilpiperidin-3-il)carbamato se le agrego HCl/MeOH (4.0 M, 200 mL) y la mezcla vacfo para proporcionar clorhidrato de (R )-1-bencilp ipe 2H), 7.50 (s, 3H), 4.42-4.52 (q, 2H), 3.64-3.66 (d, J=1 fenil)-6-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (4 g, 8.6 mmol), g, 10.4 mmol), KOAc (1.7 g, 17.2 mmol) y Pd(dppf)Ch aproximadamente 110 °C en atmosfera de N2 durante mbiente, se diluyo con EtOAc (100 mL), se filtro y el uro de sodio (30 mL), sucesivamente. La fase organica l producto crudo que se purifico por cromatograffa en para proporcionar 3-(2-(((tert-butild im etils ilil)oxi)m etil)-3-olin-4(3H )-ona (1.7 g, 38%): 1H RMN (CDCla) 8 0.00 (d, z, 1H), 5.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.70 (m,
azo[1,2-a]pirazm-8(7H)-ona
0.0 g, 0.2 mol, 1.0 equiv) y TEA (22.22 g, 0.22 mol, 1.1 metil-benceno (37.62 g, 0.22 mol, 1.1 equiv) a 0 °C. la solucion se diluyo con DCM y se lavo con agua. La cilp iperid in-3-il)carbam ato de tert-butilo (58.0 g, 100%), RMN (CDCla) 7.15-7.26 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.67 (s, , 9H)
rt-butilo (58.0 g, 0.2 mol, 1.0 equiv) en MeOH (200 mL) ito durante alrededor de 2 h. El solvente se elimino al 3-am ina (50 g): 1H RMN (MeOD) 8 7.64 (d, J=2.4 Hz, z, 2H), 3.51-3.54 (d, J=12 Hz, 1H), 3.01-3.16 (m, 2H), 2.20-2.22 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.66-1.
Paso C: (R)-W-(1-bencilpiperidm-3-il)-1H-imidazol-2-
Figure imgf000074_0001
A una solucion de acido 1H-imidazol-2-carbox^lico (16.
0.15 mol) y la mezcla se agito durante alrededor de bencilpiperidin-3-il) carbamato de tert-butilo (39.45 g, 0 agregaron mas acido 1H-imidazol-2-carboxflico (5.2 g, agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. El solve agua, se seco y se concentro. El residuo se purifico por (R )-N -(1-bencilp iperid in-3-il)-1H -im idazol-2-carboxam ida m/z: 285 (M+H)+.
Paso D: (R)-W-(1-bencilpiperidm-3-il)-1-(2,2-dietoxiet
Figure imgf000074_0002
Una mezcla de (R)-7-(1-bencilpiperidin-3-il)imidazo[1,2-dietoxietano (30 g, 150 mmol), K2CO3 (41.4 g, 300 mm 120 °C durante 3 dfas. Se elimino el solvente. El re evaporo para proveer (R )-N -(1-bencilp iperid in-3-il)-1-( como un aceite: LC/MS (Tabla 1, Metodo k) TR = 1.81
Paso E: (R)-7-(1-bencilpiperidm-3-il)imidazo[1,2-a]pi , 1H)
xamida
0.15 mol) en DMF (500 mL) se le agrego HATU (57 g, a temperatura ambiente. Despues se agrego (R) (1-ol) a la solucion y la mezcla se agito toda la noche. Se mol) y HATU (17.6 g, 46 mmol, 0.3 equiv) y la mezcla se elimino y el residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con atograffa en columna en gel de sflice para proporcionar a (50 g): LC/MS (Tabla 1, Metodo k) TR = 1.15 min; MS
-imidazol-2-carboxamida
azin-8(7H)-ona (73.0 g, 150 mmol, cruda), 2-bromo-1,1-I (1 g) en DMF (500 mL) se calento a aproximadamente se disolvio en DCM, se lavo con agua, se seco y se ie toxie til)-1H -im idazol-2-carboxam ida (30 g, 75 mmol) S m/z: 401 (M+H)+.
-8(7H)-ona
Figure imgf000074_0003
Una mezcla de (R)-N-(1-bencilpiperidin-3-il)-1-(2,2-diet en HCl 2 N (200 mL) se calento a reflujo toda la noch mL) que se basifico con Na2CO3 saturado hasta pH 10 El residuo se purifico por cromatograffa en column il)im idazo[1,2-a]p irazin-8(7H )-ona (3.0 g, 9.7 mmol): 1H J= 6 Hz, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.45-3.47 (d, J=5.6 Hz, 2.25 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.16-1.69 (m, 3H)
Paso F: (R)-3-(8-oxoimidazo[1,2-a]pirazm-7(8H)-il)pi il)-1H-imidazol-2-carboxamida (30.0 g, 75 mmol, cruda) solvente se elimino y el residuo se diluyo con agua (50 fase acuosa se extrajo con DCM, se seco y se evaporo.
gel de sflice para proveer (R )-7-(1-bencilp iperid in-3-(CDCh) 8 7.44 (s,1H), 7.17-7.24 (m, 7H), 7.01-7.02 (d, 2.78-2.80 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H),
ma-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000074_0004
A una solucion de (R)-7-(1-bencilpiperidin-3-il)imidazo[ ]pirazin-8(7H)-ona (2.13 g, 6.9 mmol) en MeOH (40 mL) se le agrego (Boc)2O (3.09 g, 13.8 mmol) y Pd/C (1.5 g) y despues se filtro. El filtrado se concentro y se purifico carboxilato de (R )-3-(8-oxoim idazo[1,2-a]p irazin-7(8H )-il (MeOD) 8 7.69-7.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52-7.54 (d, J= (m, 1H), 4.12-4.15 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.04-4.05 (m, 1 1.90 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
Paso G: Clorhidrato de (R)-7-(piperidm-3-il)imidazo[1 ezcla se hidrogeno toda la noche bajo un globo de H2 romatograffa en columna en gel de sflice para proveer rid ina-1-carboxila to de tert-butilo (1.4 g, 64%): 1H RMN , 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12-7.14 (d, J=6 Hz, 1H), 4.74-4.82 05-3.11 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.86­
irazm-8(7W)-ona
Figure imgf000075_0001
A una solucion de (R)-3-(8-oxoimidazo[1,2-a]pirazin-7( en MeOH (10 mL) se le agrego HCl/MeOH (4 M, 10 mL) ambiente. El solvente se elimino para proveer clorhi (1.35 g, 100%): 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 10.06 (s, 1H), (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 3.20-3. (m,3H)
Preparacion N° 13: Clorhidrato de (R)-7-(piperidm-3-i
Figure imgf000075_0002
Paso A: (R)-3-(8-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-3]pirazm piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1.4 g, 4.4 mmol) mezcla se agito durante alrededor de 1 h a temperatura de (R )-7-(p iperid in-3-il)im idazo[1,2-a]p irazin-8(7H )-ona , 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.89-7.93 , 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.84-1.93
-dihidroimidazo[1,2-3]pirazm-8(5H)-ona
)-il)piperidma-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000075_0003
A una solucion de (R)-7-(1-bencilpiperidin-3-il)imidazo[1 se le agrego (Boc)2O (1.09 g, 5.0 mmol) y Pd(OH)2 (0. H2 y despues se filtro. El filtrado se evaporo y se purific (R )-3-(8-oxo-5,6-d ih idro im idazo[1,2-a]p irazin-7(8H )-il)p ip (MeOD) 8 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22-4.33 (m, 1 2.86-2.89 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 168-1.79 (m, 3H), 1.47-
Paso B: Clorhidrato de (R)-7-(piperidm-3-il)-6,7-dihid irazin-8(7H)-ona (0.77 g, 2.5 mmol) en MeOH (20 mL) a mezcla se hidrogeno toda la noche bajo un globo de cromatograffa en columna en gel de sflice para obtener a-1-carboxila to de tert-butilo (0.5 g, 60%): 1 H RMN 9-4.20 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 2H), , 1H), 1.46 (s, 9H).
dazo[1,2-3]pirazm-8(5H)-ona
Figure imgf000075_0004
A una solucion de (R)-3-(8-oxo-5,6- dihidroimidazo[1,2-1.5 mmol, 1 equiv) en MeOH (5 mL) se le agrego H temperatura ambiente. El solvente se elimino para prov a]p irazin-8(5H )-ona (0.45 g, 100%): 1H RMN (MeOD) 8 J=7.2Hz, 2H), 3.99-4.03 (t, J=6 Hz, 2H), 3.32-3.45 (m, 3 zin-7(8H)-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0.5 g, H (4.0 M, 5 mL) y la mezcla se agito durante 1 h a rh idrato de (R )-7-(p iperid in-3-il)-6 ,7-d ih idro im idazo[1,2-7.78 (q, J=9.6 Hz, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.56-4.59 (q, 6-3.03 (m, 1H), 1.85-2.14 (m, 4H).
Preparacion N° 14: Acido (Z)-4-((3-(7-carbamoil-1H-il)feml)ammo)-4-oxobut-2-enoico
Figure imgf000076_0001
A una solucion de 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-carbox agregaron furan-2,5-diona (0.117 g, 1.19 mmol) y W-e (10.0 mL). La mezcla se agito toda la noche a temperat se purifico por HPLC prep (Tabla 2, Metodo y) il)fen il)am ino)-4-oxobut-2-enoico (0.32 g, 92%) como u 350 (M+H)+.
Preparacion N° 15. 3-(7-Carbamoil-4-(2-metil-3-(4-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000076_0002
Paso A. 4-Bromo-2-(1-(ferf-butoxicarboml)-2,5-dihid a (0.25 g, 0.995 mmol, Preparacion N° A.1), se le sopropilpropan-2-amina (0.521 mL, 2.98 mmol) en DMF biente. El solvente se elimino en alto vado y el residuo proporcionar acido (Z)-4-((3-(1-carbam oil-1H -indol-4-do. Lc /MS (Tabla 1, Metodo g) Rt = 1.37 min; MS m /z
umazolm-3(4H)-il)feml)-1H-mdol-2-il)-2,5-dihidro-1 H-
-pirrol-3-il)-1-tosiMH-mdol-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0003
A una mezcla de 4-bromo-2-yodo-1-tosil-1H-indol-7-car en DME (20 mL)/agua (5 mL) se le agregaron 3-(4,4 carboxilato de tert-butilo (0.72 g, 2.4 mmol), Na2CO3 ( de reaccion se agito a temperatura ambiente durante concentro a presion reducida para dar un residuo que eluyo con hexanos:EtOAc = 5:1) para dar 4-brom o indo l-1-carboxila to de m etilo (0.6 g, 56%) como un soli 7.55-7.54 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.45-6.37 (m, 2H), (m, 3H), 1.53 (m, 9H).
Paso B: Acido 4-bromo-2-(1-(ferf-butoxicarboml)-2,5 to de metilo (1 g, 1.9 mmol, Preparacion N° 1, paso D) etrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-5.6 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.28 mmol). La mezcla en atmosfera de N2. Despues de filtrar, el filtrado se rifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (se (tert-butoxicarbonil)-2 ,5-d ih idro-1H-p irro l-3-il)-1-tosil-1H -arillo: 1 H RMN (cDch) 8 7.68-7.56 (d, J=8.22 Hz, 1H), -4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 2.38-2.34
ro-1H-pirrol-3-il)-1H-mdol-7-carboxflico
Figure imgf000076_0004
A una solucion de 4-bromo-2-(1-(terf-butoxicarbonil)-2,5 (2.5 g, 4.34 mmol) en THF (20 mL)/MeOH (5 mL)/a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agi reaccion se concentro y el residuo se acidifico por adici EtOAc (3 x 50 mL). La capa organica combinada se se y MTBE para dar acido 4-brom o-2-(1-(tert-butoxicar 56.5%) como un solido blanco: 1H RMN (CDCla) 89.84 1H), 6.54-6.49 (d, J =16.8 Hz, 1H), 6.18-6.14 (d, J =18 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
Paso C: 3-(4-Bromo-7-carbamoiMH-mdol-2-M)-2,5-di ro-1H-pirrol-3-il)-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metilo 5 mL) se le agrego L iO H ^O (2.5 g, 59.5 mmol) a temperatura ambiente durante alrededor de 3 h. La HCl 2 N hasta aproximadamente pH 5 y se extrajo con e concentro para dar un solido, que se lavo con EtOAc )-2 ,5-d ih idro-1H-p irro l-3-il)-1H -indol-7-carboxflico (1 g, H), 7.77-7.75 (t, J =5.6 Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J =8 Hz, 1H), 4.58-4.51 (d, J =30.4 Hz, 2H), 4.38-4.32 (d, J =22
-1H-pirroM-carboxNato de fert-butilo
Figure imgf000077_0001
A una solucion de acido 4-bromo-2-(1-(tert-butoxicarbo mmol) en DMF (6 mL) se le agregaron PyBOP (2.6 g, mmol) y NH4Cl (0.2 g, 3.7 mmol). La mezcla de reaccion detener con agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc se concentraron a presion reducida para dar un residu dar 3-(4-brom o-7-carbam oil-1H -indol-2-il)-2 ,5-d ih idro-1 solido blanco: 1H RMN (CDCla) 810.42 (s, 1 H), 7.26-7.
4.51 (d, J =16 Hz, 2H), 4.37-4.32 (d, J =18 Hz, 2H), 1.54
Paso D: 3-(7-CarbamoN-4-(2-metN-3-(4-oxoqum carboxilato de fert-butilo
5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-indol-7-carboxflico (1 g, 2. 5 mol), HOBt (0.75 g, 4.91 mmol), DIEA (1.7 mL, 9.82 gito a temperatura ambiente toda la noche. Despues de 25 mL). Las capas organicas combinadas se secaron y se purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo ad) para l-1-carboxila to de tert-butilo (0.6 g, 54%) como un , 2H), 6.48 (s, 1H), 6.19-6.13 (d, J =22.4 Hz, 1H), 4.55­ H).
-3(4H)-N)fenM)-1H-mdol-2-M)-2,5-dihidro-1H-pirroM-
Figure imgf000077_0002
Una solucion de 3-(4-bromo-7-carbamoil-1H-indol-2-il)-mmol), 3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol 2011159857), K2CO3 (0.816 g, 5.91 mmol) y Pd(dppf)C mL) se agito a aproximadamente 60 °C durante alreded un residuo que se purifico por cromatograffa en column dar 3-(7-carbam oil-4-(2-m etil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H ) tert-butilo (0.6 g, 72%) como un solido: 1 H RMN (MeOD =21.6 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.59-7.35 (m, 5H), 7. (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
Preparacion N° 16. 4-(7-Carbamoil-4-(2-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de fert-butilo
Figure imgf000077_0003
ihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo (0.6 g, 1.48 l)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (1 g, 2.95 mmol, WO 2 g, 0.3 mmol) en THF (20 mL)/MeOH (5 mL)/agua (5 2 h en atmosfera de N2. El solvente se elimino para dar gel de sflice (se eluyo con hexanos:EtOAc = 2:1) para il)-1H -indol-2-il)-2 ,5-d ih idro-1H -p irro l-1-carboxila to de 0.44 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J =8 Hz, 1H), 8.15-8.10 (s, J 98 (m, 1H), 6.31-6.11 (m, 4H), 4.49- 4.36 (m, 4H), 2.04
-3-(4-oxoqumazolm-3(4W)-N)feml)-1H-mdol-2-M)-5,6- Paso A: 2-(4-Bromo-7-carbamoiMH-mdol-2-N)bencNc
Figure imgf000078_0001
A una solucion del compuesto 4-bromo-2-yodo-1-t Preparacion N° 1) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo (2.0 g, 6.58 mmol) en THF (50 mL), MeOH (10 mL) y a Pd(dppf)Cl2 (0.481 g, 0.658 mmol), la mezcla se calento solucion resultante se diluyo con EtOAc (100 mL) y se l y se concentro a presion reducida para dar un producto de sflice (se eluyo con eter de petroleo:EtOAc
dihidrop irid ina-1(2H)-carboxila to de tert-butilo (2 g, 72% (s, 1H), 7.59-7.57 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 2H), 3.55 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
Paso B: 4-(7-CarbamoN-4-(2-metN-3-(4-oxoqumaz carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000078_0002
A una solucion de 4-(4-bromo-7-carbamoil-1H-indol-2-il) mmol) y 3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol 2011159857) en THF (40 mL), MeOH (10 mL) y agua Pd(dppf)Cl2 (0.348 g, 0.476 mmol). La mezcla se calent solucion resultante se diluyo con EtOAc (100 mL) y se l de cada una). La fase organica se seco en Na2SO4, y s cromatograffa en columna en gel de sflice (se eluyo con m etil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H )-il)fen il)-1H -indol-2-il)-5 ,6-como un solido: 1 H RMN (CDCla) 10.43 (s, 1H), 8.42-8.
7.59 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.04-3H), 1.76 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
Preparacion N° 17: 1-(Metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrame
Figure imgf000078_0003
Una solucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan g, 13.03 mmol, Carbocore) en HCl (4 M en dioxano, 1 alrededor de 2 h. La solucion se concentro a presion agrego TEA (12.72 mL, 91 mmol). La mezcla se enfri mato de ferf-butilo
H-indol-7-carboxilato de metilo (2.4 g, 6.58 mmol, -2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo (10 mL) se le agregaron Na2CO3 (2.1 g, 19.73 mmol) y a aproximadamente 80 °C durante alrededor de 3 h. La on agua (30 mL). La fase organica se seco en Na2SO4, o, que se purifico por cromatograffa en columna en gel ) para dar 4-(4-brom o-7-carbam oil-1H -indol-2-il)-5 ,6-o un solido: 1 H RMN (DMSO-d6 ) 8 10.87 (s, 1H), 8.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.03 (s,
3(4H)-N)feml)-1H-mdol-2-M)-5,6-dihidropindma-1(2W)-
dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (2 g, 4.76 -il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (2.59 g, 7.14 mmol, WO mL) se le agregaron Na2CO3 (1.513 g, 14.28 mmol) y ta aproximadamente 80 °C durante alrededor de 4 h. La on agua y solucion saturada de cloruro de sodio (30 mL centro para dar un producto crudo, que se purifico por de petroleo:EtOAc = 1:1) para dar 4-(7-carbam oil-4-(2-op irid ina-1(2H )-carboxila to de tert-butilo (1.4 g, 51%) , J =7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.61­ (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.00 (s,
3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (4.03 L, 78 mmol) se agito a temperatura ambiente durante cida, despues se disolvio en DCM (20.05 mL) y se le ta aproximadamente 0 °C y se le agrego gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.83 mL, 23.5 mmol). La m h. A la mezcla se le agrego HCl 1 N (60 mL) y se extraj de sodio acuoso saturado (60 mL), se seco en MgSO trituro con una mezcla de EtOAc y heptanos, se filtro trituro con una mezcla de EtOAc y heptanos, se filt combinaron los lotes para obtener 1-(m et tetrahidropirid ina (2.41 g, 64%). LC/MS (Tabla 1, Metod
Preparacion N° 18: 4-Bromo-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3 se agito a temperatura ambiente durante alrededor de 2 pa organica. La capa organica se lavo con bicarbonato filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se seco (1.477 g). El filtrado se concentro y el residuo se e seco para obtener un segundo lote (0.940 g). Se n il)-4-(4 ,4 ,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)-1 ,2 ,3 ,6-R = 2.18 min: MS m /z: 288 (M+H)+.
rahidropiridm-4-il)-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000079_0001
Se purgo con nitrogeno un matraz que contema 1-(met tetrahidropiridina (0.446 g, 1.55 mmol, Preparacion N mmol, Preparacion N° 1), carbonato de sodio (0.470 (II) (0.108 g, 0.148 mmol). Se le agrego una mezcla mezcla se agito durante alrededor de 2 h a aproxi enjuagando con EtOAc y se concentro a presion reduci EtOAc para proveer un solido (0.315 g). El filtrado se c sflice (40-100% EtOAc/heptano). El residuo resultante (0.125 g). Los solidos se combinaron para obtener 4-br 7-carboxam ida (0.44 g, 75%). LC/MS (Tabla 1, Metodo
Preparacion N° 19: W-metil-W-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetr
Figure imgf000079_0002
A N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il N° 4) en THF (10 mL) se le agrego hidruro de sodio durante alrededor de 25 min. A la mezcla se le agrego La mezcla de reaccion se llevo hasta temperatura a alrededor de 18 h. A la mezcla se le agrego agua, se capas organicas combinadas se evaporaron y el resi proporcionar N -m etil-N -(2- m etil-3-(4 ,4 ,5,5-te tram etil-59%). LC/MS (Tabla 1, Metodo f) Rt = 1.97 min: MS m/z
Preparacion N° 20. (R)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan pirazol
nil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxamida (0.54 g, 1.48 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio F (15.0 mL), MeOH (2.10 mL) y agua (2.10 mL). La ente 70 °C. La mezcla se filtro a traves de Celite®, residuo se trituro con DCM, se filtro, se lavo con DCM y ro y se purifico por cromatograffa en columna en gel de uro con DCM, se filtro y se seco para proveer un solido -(1-(m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-te trah idrop irid in-4-il)-1H -indol-= 1.92 min: MS m /z: 400 (M+H)+.
-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feml)tiazol-2-carboxamida
tiazol-2-carboxamida (502 mg, 1.46 mmol, Preparacion mg, 1.75 mmol) a aproximadamente 0 °C y se agito etano (0.363 mL, 5.83 mmol) a aproximadamente 0 °C.
y despues se agito a temperatura ambiente durante jo dos veces con DCM y se separaron las capas. Las e purifico usando cromatograffa de fase normal para d ioxaboro lan-2-il)fen il)tiazo l-2-carboxam ida (0.406 g, (M+H)+.
etil)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-
Figure imgf000079_0003
A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan agrego hidruro de sodio (0.206 g, 5.15 mmol). La mezcl min bajo nitrogeno. Se agrego p-toluenosulfonato de (S) la mezcla se agito a aproximadamente 90 °C toda la no temperatura ambiente y se particiono entre EtOAc y agu capas organicas se combinaron, se lavaron con agua y s anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. de sflice con EtOAc/hexanos (30-75%) para propor te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)-1H -p irazo l (0.66 g, 42 (M+H)+.
Preparacion N° 21. (S)-1-((2,2-dimetiM,3-dioxolan-4 pirazol
il)-1H-pirazol (1 g, 5.15 mmol) en DMF (25.8 mL) se le e agito a temperatura ambiente durante alrededor de 10 -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo (1.62 g, 5.67 mmol) y en atmosfera de nitrogeno. La reaccion se enfrio hasta a capa acuosa se volvio a extraer con EtOAc (2 x) y las cion saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 l residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel nar (R )-1-((2 ,2-d im etil-1 ,3-d ioxo lan-4-il)m etil)-4-(4 ,4 ,5,5-LC/MS (Tabla 1, Metodo f) TR = 1.41 min; MS m/z: 309
etil)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-1H-
Figure imgf000080_0001
A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan agrego hidruro de sodio (0.206 g, 5.15 mmol). La mezcl min bajo nitrogeno. Se agrego metilbencenosulfonato de y la mezcla se agito a aproximadamente 90 °C toda la n temperatura ambiente y se particiono entre EtOAc y agu capas organicas se combinaron, se lavaron con agua y s anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. de sflice con EtOAc/hexanos (30-75%) para propor te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)-1H -p irazo l (0.83 g, 52 (M-(CHa)2CHO+H)+.
Preparacion N° 22: W-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa
Figure imgf000080_0002
A un vial se le agrego 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxab DIEA (0.72 mL, 4.11 mmol). La mezcla se enfrio hasta (0.122 mL, 1.51 mmol) mientras se agitaba. La mezcla s hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con
traves de un separador de fases Biotage y se concentro N-(3-(4,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)acrila min; MS m/z: 274 (M+H)+.
Preparacion N° 23: W-(frans-4-hidroxipiperidm-3-il)tia
Figure imgf000080_0003
mezcla de isomeros trans
il)-1H-pirazol (1.0 g, 5.2 mmol) en DMF (25.8 mL) se le e agito a temperatura ambiente durante alrededor de 10 )-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (1.62 g, 5.67 mmol) e en atmosfera de nitrogeno. La reaccion se enfrio hasta a capa acuosa se volvio a extraer con EtOAc (2 x) y las cion saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 l residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel nar (S )-1-((2 ,2-d im etil-1 ,3-d ioxo lan-4-il)m etil)-4-(4 ,4 ,5,5-LC/MS (Tabla 1, Metodo f) TR = 1.35 min; MS m/z: 251
olan-2-il)feml)acrilamida
lan-2-il)anilina (0.30 g, 1.37 mmol) en DCM (10 mL) y roximadamente 0 °C y se le agrego cloruro de acriloilo gito durante alrededor de 20 min mientras se calentaba DCM (10 mL) se lavo con agua (2 x 10 mL), se filtro a jo una corriente caliente de nitrogeno para proporcionar a (0.375 g, 100%): LC/MS (Tabla 1, Metodo f) TR = 1.70
2-carboxamida
Paso A. 4-(Hidroxiimino)piperidina-1-carboxilato de
Figure imgf000081_0001
Una mezcla de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencil (11.8 g, 86 mmol) en EtOH (45 mL) se calento a apro solvente se elimino a presion reducida. Se agregaron a (3 x 7 5 mL). La capa organica se lavo con solucion sat concentro para proporcionar 4-(h idroxiim ino)piperid ina-(a, 2H), 2.63 (a, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 7. Paso B. 4-((Tosiloxi)imino)piperidina-1-carboxilato d
Figure imgf000081_0002
A una solucion de 4-(hidroxiimino)piperidina-1-carboxil agrego lentamente TsCl (12.2 g, 64 mmol) a aproxi temperatura durante alrededor de 0.5 h y se agito a t elimino a presion reducida. Se agregaron agua y EtO mL). La capa organica se lavo con solucion saturada concentro para dar el producto crudo que se purific petroleo:EtOAc = 15:1) para proporcionar 4-((tosiloxi)im (CDCla) 82.37 (a, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.63 (a, 2H), 3.62-Hz, 2H).
Paso C. Clorhidrato de 3-amino-4-oxopiperidina-1-c
Figure imgf000081_0003
Se agrego Na (28.6 mg, 1.243 mmol) a EtOH (6. completamente. Se agrego MgSO4 (0.98 g) a la s carboxilato de bencilo (0.5 g, 1.242 mmol) a la solucion calento a aproximadamente 30 °C durante alrededor d filtracion. La filtracion se agito a temperatura ambient mezclo con EtOH (3 mL) y se filtro. La filtracion se c carboxilato de bencilo crudo (200 mg, 0.702 mmol): 1H 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 1.95-Paso D.4-Oxo-3-(tiazol-2-carboxamido)piperidina-1-
Figure imgf000081_0004
ilo
g, 42.9 mmol), NH2OH HCl (5.9 g, 86 mmol) y K2CO3 damente 50 °C durante alrededor de 0.5 h. Despues el EtOAc al residuo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc de cloruro de sodio y se seco en Na2SO4, se filtro y se boxila to de bencilo (10 g, 94%). 1H RMN (CDCh) 8 2.36 35 (m, 5H), 9.05 (a, 1H).
ncilo
e bencilo (12.2 g, 49.1 mmol) en piridina (75 mL) se le mente 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a esa ratura ambiente por otras 2 h. Despues el solvente se residuo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 125 cloruro de sodio y se seco en Na2SO4. El solvente se r cromatograffa en columna en gel de sflice (eter de iperid ina-1-carboxilato de bencilo (5 g, 25.3%): 1H RMN (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.35-7.32 (m, 7H), 7.85 (d, J = 8.0
xilato de bencilo
) y la mezcla se agito hasta que el Na se disolvio on, despues se agrego 4-((tosiloxi)imino)piperidina-1-roximadamente 0 °C. Despues la mezcla de reaccion se , la mezcla se filtro y se agrego HCl 1 N (6.5 mL) a la ante alrededor de 0.5 h y se concentro. El residuo se ntro para dar clorhidrato de 3-am ino-4-oxopiperid ina-1-(MeOD) 8 = 7.33 (m, 5 H), 5.12 (s a, 2H), 3.75-3.95 (m, (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H).
oxilato de bencilo
Una solucion de acido tiazol-2-carboxflico (189 mg, 1 agito a temperatura ambiente durante 0.5 h, despues amino-4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (500 mg temperatura ambiente durante alrededor de 4 h. Se agr capa organica combinada se lavo varias veces con sol filtro y se concentro para dar el producto crudo que se p 4-oxo-3-(tiazo l-2-carboxam ido)p iperid ina-1-carboxila to
2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 3.16 (a, 1H), 4.7-5.9 (a, 2H), 5.0 J = 1.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
Paso E. frans-4-Hidroxi-3-(tiazol-2-carboxamido)pipe
Figure imgf000082_0001
A una solucion de 4-oxo-3-(tiazol-2-carboxamido)piperid mL) se le agrego NaBH4 (0.726 g, 0.019 mmol) en l alrededor de 0.5 h. Despues se agrego agua (50 mL) a capa organica se lavo con solucion saturada de cloru presion reducida para dar el producto crudo que se proporcionar trans-4-h idroxi-3-(tiazo l-2-carboxam ido)p ip 8 1.56-1.51 (m, 1H), 2.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.10-2.97 1H), 5.12 (s, 2H), 7.34-7.31 (m, 5H), 7.85 (q, J = 3.2 Hz,
Paso F. W-(frans-4-hidroxipiperidin-3-il)tiazol-2-carb
Figure imgf000082_0002
A una solucion en agitacion de trans-4-hidroxi-3-(tiaz 1.937 mmol) en MeCN (15 mL) se le agrego lentamente la mezcla se agito a temperatura ambiente durante alre a presion reducida. Se agrego HCl 1 N al residuo y la acuosa se basifico con NaOH (3 N) hasta aproximada organica se lavo con solucion saturada de cloruro de s producto crudo que se purifico por TLC prep (MeO il)tiazo l-2-carboxam ida (50 mg, 11%): 1H RMN (MeOD 3.56-3.44 (m, 2H), 4.84-3.90 (m, 2H), 7.88 (q, J = 3.2 Hz
Preparacion N° 24: 4-Bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil
Figure imgf000082_0003
Paso A. Acido 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil)eto mol) y HATU (723 mg, 1.9 mmol) en DMF (20 mL) se gregaron DIEA (945 mg, 7.31 mmol) y clorhidrato de 3-6 mmol) a la mezcla. La solucion de reaccion se agito a agua a la mezcla y se extrajo con EtOAc (3 * 45 mL). La n saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4, se o por HPLC prep (Tabla 1, Metodo ai) para proporcionar encilo (82 mg, 12%). 1H RMN (CDCh) 8 2.68-2.62 (a, 5 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.60 (q,
a-1-carboxilato de bencilo
1-carboxilato de bencilo (6.9 g, 19.2 mmol) en MeOH (50 y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante ezcla de reaccion y se extrajo con DCM (3 * 60 mL). La e sodio, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro a co por cromatograffa en columna en gel de sflice para na-1-carboxila to de bencilo (3 g, 43%). 1H RMN (MeOD) 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 1H), 4.21-4.20 (m, , 7.94 (t, J = 3.2 Hz, 1H).
ida
carboxamido)piperidina-1-carboxilato de bencilo (0.7 g, SI (1.55 g, 775 mmol) a aproximadamente 0 °C, despues r de 1 h. Se vertio agua la mezcla y se elimino el MeCN cla se extrajo con MTBE (3 * 30 mL). Despues la fase te pH = 12 y se extrajo con DCM ( 6 * 45 mL). A fase y se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el M 1:1) para proporcionar N-(trans-4-h idroxip iperid in-3-.86-1.77 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 3.29-309 (m, 2H), ), 7.97 (q, J= 3.2 Hz, 1H).
xi)metil)-1H-mdol-7-carboxamida
etil)-1H-mdol-7- carboxilico
Figure imgf000083_0001
A una solucion de 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil)eto Preparacion N° 10, paso B) en MeOH (150 mL), THF hidratado (12 g, 286 mmol). La mezcla resultante se c Despues la mezcla se concentro a presion reducida par en agua. La mezcla acuosa se acidifico por adicion precipitado se filtro y el solido se seco para dar aci carboxWco (9.1 g, 94%) como un solido: 1H RMN (CDCl 2H), 3.35-3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87-0.83 (t, J = 8.0 Hz
Paso B.4-Bromo-2-yodo-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)met
Figure imgf000083_0002
Una solucion de acido 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil) g, 24 mmol) y HOBt (3.7 g, 24 mmol) en Th F (240 mL) alrededor de 1 h. La mezcla de reaccion se hizo burbuj temperatura ambiente toda la noche. Despues la mez EtOAc. La fase organica se lavo con solucion saturad residuo que se suspendio en eter de petroleo y el solido 1-((2-(trim etils ilil)e toxi)m etil)-1H -indol-1-carboxam ida (7.
7.33 (m, 1H), 7.26-7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H 0.90-0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Preparacion N° 25: 4-(DifluorometM)-W-(2-metM-3-(4 il)benzamida
til)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (10 g, 19.6 mmol, mL) y agua (150 mL) se le agrego hidroxido de litio a aproximadamente 45 °C durante alrededor de 3 h. inar la mayor parte del solvente y el residuo se disolvio HCl acuoso (1 N) hasta aproximadamente pH 6. El -b rom o-2-yodo-1-((2-(trim etils ilil)e tox i)m etil)-lH -indo l-1-13.44 (a, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.95 (s, , 0.00 (s, 9H).
-mdol-7-carboxamida
)metil)-1H-indol-7-carboxflico (8 g, 16 mmol), EDCI (4.6 Cm (280 mL) se agito a temperatura ambiente durante espues con NH3 gaseoso durante 15 min y se agito a e concentro y se particiono entre NaHCO3 acuoso y cloruro de sodio, se seco y se concentro para dar un ecogio por filtracion para proporcionar 4-brom o-2-yodo-90%) como un solido blanco: 1H RMN (CDCh) 8 7.36­ 8 (a, 1H), 5.82 (a, 1H)5.82 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H),
5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)fenM)-W-(oxetan-3-
Figure imgf000083_0003
Una solucion de acido 4-(difluorometil)benzoico (0.089 se trato con dicloruro sulfuroso (0.075 mL, 1.037 mmol) °C durante alrededor de 16 h. La reaccion se concentr concentro. El residuo se disolvio en DCM (3.46
dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-amina (0.100 g, 0.346 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [Combi-Blocks] La mezcla se agito a temperatura ambiente durante al detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 m ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa or reducida para dar el producto crudo que se purifico EtOAc/heptano) para proporcionar un aceite amarillo q m etil-3-(4 ,4 ,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)-N -Metodo a) TR = 2.51 min: MS m /z: 444 (M+H)+.
19 mmol, Oakwood) en DCM (3.46 mL) bajo nitrogeno ota de DMF. La mezcla se agito a aproximadamente 35 resion reducida, el residuo se trituro con heptano y se y se le agrego N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-l, preparar utilizando H a partir de 2-metil-3-(4,4,5,5-xetanona [(Molbridge]) y TEA (0.193 mL, 1.383 mmol). dor de 4 h despues se diluyo con DCM (10 mL) y se as capas organicas se combinaron y se lavaron con 30 a se seco en MgSO4, se filtro y se concentro a presion romatograffa en columna en gel de sflice (0-40% de olidifico en reposo para proveer 4-(d ifluorom etil)-N -(2-tan-3-il)benzam ida (0.092 g, 60%). LCMS (Tabla 1, Preparacion N° 26: 2-MetiM-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,
Figure imgf000084_0001
A una solucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol (11.96 mL, 134 mmol) en un vial para microondas de 3 La mezcla se calento en un horno de microondas a reaccion se enfrio y se filtro. La solucion resultante tetram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)-1H -p irazo l-1-il)propan- g) TR = 1.34 min; MS m /z: 267 (M+H)+
Preparacion N° 27: 4-Fluoro-2-yodo-1-tosiMH-mdol-
Figure imgf000084_0003
Paso A. 4-Fluoro-2-yodo-1-tosiMH-mdol-7-carbomtr
Figure imgf000084_0004
A una solucion de 4-fluoro-1H-indol-7-carbonitrilo (5.3 g, g, 49.6 mmol) a 0 °C en atmosfera de N2 y se agito dur 49.6 mmol) a la mezcla anterior y se agito a temperatur solucion acuosa saturada de NH4Cl (200 mL) y se extr lavo con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco crudo que se lavo con MTBE para proporcionar 4-fluor 1H RMN (CDCla) 82.39 (s, 3H), 6 .86 (d, J = 4 Hz, 1H), 6 7.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Paso B.4-Fluoro-2-yodo-1-tosiMH-mdol-7-carbomtri
Figure imgf000084_0002
LDA recien preparada (67 mL, 38.2 mmol) se agrego carbonitrilo (10 g, 31.8 mmol) en THF (50 mL) a aproxi mezcla se agito por otros 45 min. Despues se agrego mmol) en THF (50 mL) a aproximadamente -78 °C. Des h mas. La solucion se vertio en Na2S2O3 acuoso satur organica combinada se lavo con solucion saturada de
para proveer el producto crudo que se lavo con EtOAc 61%) como un solido: 1H RMN (CDCla) 8 2.45 (s, 3H), 7 7.64 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
aborolan-2-M)-1H-pirazoM-N)propan-2-ol
il)-1H-pirazol (2.0 g, 10.31 mmol) en 2,2-dimetiloxirano se le agrego carbonato de cesio (0.521 g, 1.60 mmol). imadamente 120 °C durante alrededor de 30 min. La aporo hasta sequedad para dar 2-m etil-1-(4-(4 ,4,5,5-como un solido blanco. (2.7 g, 99%); (Tabla 1, Metodo
bomtrilo
mmol, Sinova) en DMF (92 mL) se le agrego NaH (2.0 alrededor de 30 min. Despues se agrego TsCl (9.46 g, biente durante alrededor de 5 h. La mezcla se vertio en n EtOAc (100 mL * 3). La fase organica combinada se a2SO4, se filtro y se concentro para proveer el producto sil-1H -indol-7-carbonitrilo (7 g, 67.3%) como un solido: , J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H),
a gota a una solucion de 4-fluoro-1 -tosil-1 H-indol-7-mente -78 °C. Despues que se completo la adicion, la mezcla, gota a gota, una solucion de I2 (9.69 g, 38.2 de la adicion, la mezcla se agito durante alrededor de 1 400 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL * 3). La fase o de sodio, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro dar 4-fluoro-2-yodo-1-tosil-1H -indol-7-carbonitrilo (8.5 g, t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), Paso C. 4-(7-Ciano-4-fluoro-1-tosiMH-mdol-2-M)-5,6-
Figure imgf000085_0001
A una solucion de 4-fluoro-2-yodo-1-tosil-1H-indol-7-c dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato
mL), MeOH (4 mL) y agua (4 mL) se le agregaron Na2 mmol). La mezcla se calento a aproximadamente 80 °C diluyo con EtOAc (30 mL) y se lavo con agua (3 *
concentro a presion reducida para dar el producto cru sflice (se eluyo con eter de petroleo:EtOAc =
dih idrop irid ina-1(2H)-carboxila to de tert-butilo (2.5 g, 76 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.83 ( (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.68 (q, J = 5.2 Hz, 1H)
Paso D. Clorhidrato de 4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetrahidro
Figure imgf000085_0002
A una solucion de 4-(7-ciano-4-fluoro-1-tosil-1H-indol-5.45 mmol) en EtOAc (30 mL) se le agrego gota a go reaccion se agito a temperatura ambiente durante alre con EtOAc para dar clorhidrato de 4-fluoro-2-(1,2,3, 83%): 1H RMN (MeOD) 8 2.35 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 3.
7.23-7.29 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (t, J =
Paso E.4-Fluoro-2-(1-(metMsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidr ropiridma-1(2W)-carboxilato de ferf-butilo
itrilo (2.92 g, 6.63 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-f-butilo (2.05 g, 6.63 mmol) en una mezcla de THF (20 .108 g, 19.89 mmol) y PdCh(dppf) DCM (0.541 g, 0.663 nte alrededor de 3 h. Despues la reaccion se enfrio y se ). La fase organica se seco en Na2SO4, se filtro y se ue se purifico por cromatograffa en columna en gel de para dar 4-(7-ciano-4-fluoro-1-tosil-1H -indol-2-il)-5 ,6-RMN (CDCla) 8 1.25 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20
-4-M)-1-tosil-1H-mdol-7-carbomtrilo
,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (2.7 g, l/EtOAc (30 mL) a aproximadamente 0 °C, despues la de 3 h. La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo ah idrop irid in-4-il)-1-tosil-1H -indol-7-carbonitrilo (1.96 g, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), , 1H).
m-4-M)-1-tosiMH-mdol-7-carbomtrMo
Figure imgf000085_0003
A una solucion de 4-(7-ciano-4-fluoro-1-tosil-1H-indol-2 4.54 mmol) y TEA (1.84 g, 18.2 mmol) en DCM (30 mL se agito a temperatura ambiente durante alrededor de reaccion se extrajo con DCM (3 * 30 mL). La capa org sodio se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro a te trah idrop irid in-4-il)-1-tosil-1H -indol-7-carbonitrilo (1.35 adicional. LC/MS (Tabla 1, Metodo f) Rt = 2.15 min; MS
Preparacion N° 28: 3-Bromo-W-(cianometil)benceno
Figure imgf000085_0004
6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (1.96 g, agrego MsCl (0.623 g, 5.44 mmol), despues la mezcla . Despues se agrego agua a la mezcla y la mezcla de combinada se lavo con solucion saturada de cloruro de n reducida para dar 4-fluoro-2-(1-(m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-3%) que se uso en el paso siguiente sin purificacion 474 (M+H)+.
amida
A una solucion enfriada (0 °C) de clorhidrato de 2-ami agrego lentamente cloruro de 3-bromobenceno-1-sulfon hasta temperatura ambiente y se agito durante alreded residuo se disolvio en DCM y se lavo con HCl 1 N, bica sodio, y se filtro a traves de un separador de fases Bio se concentraron a presion reducida proveyendo el pro en columna en gel de sflice, eluyendose con (c ianom etil)bencenosulfonam ida (0.61 g, 41%): 1H RMN = 8.02, 1H), 7.84 (d, J = 8.02, 1H), 7.60 (t, J = 7.92, 1H),
Preparacion N° 29: 4-Ciclopropil-W-(2-metil-3-(4,4,5,5 tonitrilo (0.50 g, 5.40 mmol) en piridina (27.0 mL) se le .779 mL, 5.40 mmol). La mezcla se calento lentamente 16 h. La mezcla se concentro a presion reducida y el to de sodio saturado y solucion saturada de cloruro de despues de cada paso de lavado. Las capas organicas crudo. El producto crudo se purifico por cromatograffa c/heptano (0-40%) para proporcionar 3-brom o-N-SO-d6 ): 8 8.73 (a, 1H), 7.98 (t, J = 1.79, 1H), 7.91 (d, J (s, 2H).
metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feml)benzamida
Figure imgf000086_0001
A una solucion de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox 2.252 mmol) en DCM (2 mL) se le agrego TEA (0.628 1.952 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambi residuo resultante se purifico por cromatograffa en gel hexano para dar 4-cidopropil-N -(2-m etil-3-(4 ,4 ,5,5-te tr LC/MS (Tabla 1, Metodo c) Rt = 2.10 min.; MS m/z: 388 Preparacion N° 30: Clorhidrato de (R)-6-fluoro-2-(pip
Figure imgf000086_0002
Paso A: 5-Fluoro-2-metilbenzoato de metilo
Figure imgf000086_0003
A una solucion de acido 5-fluoro-2-metilbenzoico (20 g, gota SOCl2 (38.9 g, 0.33 mol). La mezcla resultante se evaporo hasta sequedad para dar 5-fluoro-2-m etilbenzo 8 7.62-7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (d, J = 8.4
3H).
Paso B: 2-(Bromometil)-5-fluorobenzoato de metilo
Figure imgf000086_0004
A una solucion de 5-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (2 0.16 mol) y BPO (1.7 g, 7.2 mmol). La mezcla de reacci de reaccion caliente se filtro y el filtrado se concentro al g, crudo), que se uso directamente en el paso de reacci 7.67-7.60 (m, 2H), 7.48-7.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, lan-2-il)anilina (0.350 g, 1.501 mmol) y HATU (0.856 g, 4.50 mmol) y acido 4-(difluorometil)benzoico (0.336 g, urante alrededor de 18 h. La mezcla se evaporo y el ice eluyendo con un gradiente de 30-50% de EtOAc en il-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)fen il)benzam ida (0.52, 89%); )+
-3-il)isomdolm-1-ona
mol) en MeOH anhidro (200 mL) se le agrego gota a a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se e m etilo (24 g, 99%) como un aceite. 1H RMN (CDCh): ), 7.12-7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3 H), 2.55 (s,
.14 mol) en CCU (250 mL) se le agregaron NBS (28 g, calento a reflujo durante alrededor de 18 h. La mezcla para dar 2-(brom om etil)-5-fluorobenzoato de m etilo (35 uiente sin purificacion adicional. 1H RMN (DMSO-d6 ): 8 3.86 (s, 3H).
Paso C: (R)-3-(6-fluoro-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm
Figure imgf000087_0001
A una solucion de 2-(bromometil)-5-fluorobenzoato de
0.29 mol) y ester tert-bufflico del acido 3-(R)-amino-pip se calento a reflujo durante alrededor de 3 h y des suspension resultante se filtro y el filtrado se concentr mL) y se lavo con solucion saturada de cloruro de so concentro. El residuo resultante se purifico por croma petroleo:EtOAc 15:1) para dar (R )-3-(6-fluoro-1-oxoisoi como un solido: 1H RMN (CDCla): 8 7.46-7.43 (d, J =7 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 2.9 2H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Paso D: Clorhidrato de (R)-6-fluoro-2-(piperidin-3-il)i arboxilato de ferf-butilo
(35 g) en MeCN (400 mL) se le agregaron K2CO3 (39 g, a-1-carboxflico (20 g, 0.10 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente toda la noche. La ado para dar el residuo que se disolvio en EtOAc (300 * 100 mL). La fase organica se seco en Na2SO4 y se ffa en columna en gel de sflice (eluyendo con eter de n-2-il)p iperid ina-1-carboxila to de tert-butilo (12 g, 25%) , 1H), 7.35-7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.74-1.65 (m,
olm-1-ona
Figure imgf000087_0002
A una solucion de (R)-3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)pi (100 mL) se le agrego HCl 1 M en MeOH (150 mL). L noche. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo pa ona B (9.0 g, 100%) como un solido. LCMS (ESI+): m/ 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 4.39-4.37 (d, J =5.6 Hz, 2H), 4.
1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.87-1.77 (m,
Preparacion N° 31: (R)-3-(piperidm-3-il)qumazolm-4(
Figure imgf000087_0003
Paso A: (R)-3-(4-oxoqumazolm-3(4H)-il)piperidma-1-
Figure imgf000087_0004
A una solucion de acido 2-aminobenzoico (7.5 g, 54.7 carboxflico (10.9 g, 54.7 mmol) en THF (20 mL) se le a reaccion se calento hasta aproximadamente 110 °C e temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua y con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en residuo que se purifico por cromatograffa en columna para dar (R )-3-(4-oxoquinazolin-3(4H )-il)p iperid ina-1-ca 1H RMN (CDCla): 8 8.34-8.32 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.8 2H), 3.24-3.18 (t, 1H), 2.87 (a, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1 a-1-carboxilato de tert-butilo (12 g, 0.036 mol) en DCM cla resultante se agito a temperatura ambiente toda la r clorh idrato de (R )-6-fluoro-2-(p iperid in-3-il)iso indolin-1-(M+H)+, TR: 1.90 min.; 1H RMN (D2O): 8 7.43-7.40 (m, 31 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.12-3.06 (t, J =12.0 Hz,
na
xilato de ferf-butilo
) y ester tert-bufflico del acido 3-(R)-amino-piperidina-1-ortoformiato de trietilo (8.1 g, 54.7 mmol). La mezcla de tubo sellado toda la noche. Despues de enfriar hasta xtrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo 4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar un l de sflice (eluyendo con eter de petroleo:EtOAc 10:1) a to de tert-butilo (7.5 g, 42%) como un solido amarillo.
(m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 4.75 (a, 1H), 4.23-4.11 (a, .87 (a, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
Paso B: (R)-3-(piperidm-3-il)qumazolm-4(3H)-ona
Figure imgf000088_0001
La solucion de reaccion de (R)-3-(4-oxoquinazolin-3(4H HCl/MeOH 1 M (150 mL) se agito a aproximadamente t se filtro. El solido se lavo con EtOAc y se seco para da un solido blanco. LCMS (ESI+): m/z 248 (M+H)+, TR: 1 7.77 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H) Hz, 1H), 3.37-3.31 (t, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.24-2.14 Preparacion N° 32: Clorhidrato de (R)-6-fluoro-3-(pip
Figure imgf000088_0003
Paso A: (R)-3-(6-fluoro-4-oxoqumazolm-3(4H)-il)pipe
Figure imgf000088_0004
La solucion de reaccion de acido 2-amino-5-fluoroben amino-piperidina-1-carboxflico (9.68 g, 48.4 mmol) y o calento hasta aproximadamente 110 °C en un tubo s ambiente, la mezcla se diluyo con agua. La capa acuos con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en residuo que se purifico por cromatograffa en columna para dar (R )-3(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)p iperid i 1H RMN (CDCla): 8 8.08 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.7 2H), 3.24-3.19 (t, 1H), 2.89 (a, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 2 Paso B: Clorhidrato de (R)-6-fluoro-3-(piperidm-3-il)
Figure imgf000088_0002
Una solucion de (R)-3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-i HCl/MeOH 1 M (150 mL) se agito a aproximadamente t se filtro y el solido se lavo con EtOAc y se seco para da ona (10 g, 98%) como un solido. LC/MS (ESI+): m/z 24 Hz, 1H), 7.80-7.77 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.
3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.37-3.31 (t, 1H), 3.04-2.97 ( Preparacion N° 33: Clorhidrato de 7-ciclopropil-5-flu peridina-1-carboxilato de ferf-butilo (12.5 g, 36 mmol) en eratura ambiente durante alrededor de 2.5 h. La mezcla -3-(p iperid in-3-il)qu inazolin-4(3H)-ona (10 g, 98%) como in.1H RMN (D2O): 8 8.55-8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80­ 5-4.89 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.46-3.43 (d, J = 12.4 H), 1.94-1.87 (m, 1H).
-3-il)qumazolm-4(3H)-ona
a-1-carboxilato de ferf-butilo
(7.5 g, 48.4 mmol), ester ferf-butilico del acido 3-(R)-miato de trietilo (7.2 g, 48.4 mmol) en THF (20 mL) se toda la noche. Despues de enfriar hasta temperatura extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se lavo 4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar un el de sflice (eluyendo con eter de petroleo:EtOAc 10:1) carboxila fo de fert-bufilo (6.25 g, 37%) como un solido.
2 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.74 (a, 1H), 4.24-4.12 (a, .01 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
zolm-4(3H)-ona
ridina-1-carboxilato de ferf-butilo (12.5 g, 36 mmol) en eratura ambiente durante alrededor de 2.5 h. La mezcla rh idrafo de (R )-6-fluoro-3-(p iperid in-3-il)qu inazolin-4(3H)-H)+, TR: 1.90 min.1 H RMN (D2O): 8 8.55-8.54 (d, J = 2.8 60 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.46­ ), 2.24-2.14 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H).
-(piperidm-3-il)qumazolm-4(3H)-ona
Figure imgf000089_0001
Paso A: 3-(7-Bromo-5-fluoro-4-oxoqumazolm-3(4W)-
Figure imgf000089_0002
A una solucion de acido 2-amino-4-bromo-6-fluorob 2011075699) y ester tert-butilico del acido 3-amino-pip agrego ortoformiato de trietilo (6 .6 g, 0.044 mol). La me tubo sellado toda la noche. Despues de enfriar hasta con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La cloruro de sodio, se seco en Na2SO4 anhidro y se con por cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyen fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)p iperid ina-1-carboxila to 8.1 (s, 1H), 7.54-7.52 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.32 (d 1H), 3.24-3.18 (t, 1H), 2.92-2.89 (a, 1H), 2.11-2.09 (a, 1.45 (s, 9H).
Paso B: 3-(7-Ciclopropil-5-fluoro-4-oxoqumazolm-3(
Figure imgf000089_0003
A una mezcla de 3-(7-bromo-5-fluoro-4-oxoquinazolin mol), Pd(OAc)2 (0.526 g, 0.002 mol), triciclohexilfosfina (40 mL) en tolueno (200 mL) se le agrego acido ciclo calento a reflujo toda la noche bajo N2. Despues de
agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase
de sodio, se seco en Na2SO4 anhidro y se concentro cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyendo fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)p iperid ina-1-carboxila to 7.96 (s, 1H), 7.07-7.04 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71-6.67 ( (a, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.82-2.7 1H), 1.40 (s, 9H), 1.20-1.06 (m, 2H), 0.712-0.608 (m, 2
Paso C: Clorhidrato de 7-ciclopropil-5-fluoro-3-(pipe
Figure imgf000089_0004
Una solucion de 3-(7-ciclopropil-5-fluoro-4-oxoquinazol mmol) en HCl/MeOH 1 M (150 mL) se agito a aproxim La mezcla se filtro, el solido se lavo con EtOAc y se se eridma-1-carboxilato de ferf-butilo
co (7 g, 0.03 mol) preparada de acuerdo con WO a-1-carbox^lico (6 .6 g, 0.033 mol) en THF (50 mL) se le e reaccion se calento a aproximadamente 110 °C en un imadamente temperatura ambiente, la mezcla se diluyo organica combinada se lavo con solucion saturada de a presion reducida para dar un residuo que se purifico n eter de petroleo:EtOAc 50:1) para dar 3-(7-brom o-5-t-butilo (6.4 g, 50%) como un solido. 1H RMN (CDCh): 8 2.8 Hz, 1H), 4.7 (a, 1H), 4.2-4.16 (a, 1H), 4.07-4.03 (a, 1.98-1.96 (a, 1H), 1.89-1.85 (a, 1H), 1.74-1.64 (a, 1H),
)piperidma-1-carboxilato de ferf-butilo
)-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (20 g, 0.047 g, 0.005 mol), K3PO4 anhidro (50 g, 0.236 mol) y agua boronico (6.06 g, 0.07 mol). La mezcla de reaccion se r hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con ca combinada se lavo con solucion saturada de cloruro sion reducida para dar un residuo que se purifico por ter de petroleo:EtOAc 50:1) para dar 3-(7-ciclopropil-5-t-butilo (15 g, 83%) como un solido. 1 H RMN (CDCh): 8 = 2.4 Hz, 1H), 4.68-4.65 (a, 1H), 4.16 (a, 1H), 4.06-4.02 H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.64-1.60 (m,
-3-il)qumazolm-4-(3H)-ona
H)-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (15 g, 0.039 ente temperatura ambiente durante alrededor de 2.5 h. ra dar clorhidrato de 7-ciclopropil-5-Huoro-3-(piperidin-3- il)qu inazolin-4(3H )-ona (10 g, 91%) como un solido. LC 8.56 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.85-6.82 (dd, J= 1.6 1H), 3.24-3.18 (t, 1H), 2.96-2.89 (t, 1H), 2.84-2.81 (m, 0.61 (a, 2H).
Preparacion N° 34: 2-(Benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil
Figure imgf000090_0001
Paso A: 1-(Benciloxi)-4-bromo-2-nitrobenceno
Figure imgf000090_0002
A una solucion de 4-bromo-2-nitrofenol (5 g, 22.9 mmol g, 27.5 mmol) y K2CO3 (6.3 g, 45.9 mmol). La mezcla temperatura ambiente, la mezcla se filtro. El filtrado se con TBME para dar 1-(benciloxi)-4-brom o-2-nitrobence 7.60 (dd, J = 2.6, 8 .8 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.03 ( Paso B: 2-(Benciloxi)-5-bromoanilina
Figure imgf000090_0003
A una solucion de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-nitrobencen agrego hierro (1.8 g, 32.5 mmol) y NH4Cl (1.7 g, 32.5 La mezcla se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se e (benciloxi)-5-brom oanilina (1.6 g, 89%): 1H RMN (CDCl (m, 1H), 6.74 - 6 .66 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (a, 2H) Paso C: 2-(Benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox
Figure imgf000090_0004
A una solucion de 2-(benciloxi)-5-bromoanilina (2.0 g, octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2 . 2 g, 8 .6 mmol), 21.6 mmol). La mezcla se agito a 80 °C toda la noche mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La c 2-(bemdloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolam-2-il) SI+): m/z 288 (M+H)+, TR: 2.916 min.1H RMN (D2O): 5 H), 4.87-4.83 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.41-3.38 (d, .13-2.09 (m, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.96-094 (a, 2H),
-dioxaborolan-2-il)anilina
cetona (100 mL) se le agrego (bromometil)benceno (4.7 lento a reflujo toda la noche. Despues de enfriar hasta ntro a presion reducida para dar un residuo que se lavo 3 g, 89%): 1H RMN (CDCl3) 58.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).
g, 6.5 mmol) en EtOH (80 mL) y agua (20 mL) se le . La mezcla resultante se calento a reflujo durante 3 h. con EtOAc. La capa organica se concentro para dar 2-.51 - 7.30 (m, 5H), 6 .86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.76
lan-2-il)anilina
mol) en DMSO (30 mL) se le agrego 4,4,4',4',5,5,5',5'-ppf)Cl2 (0.53 g, 0.72 mmol) y acetato de potasio (2 . 1 g, N2. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la rganica se concentro y se purifico por columna para dar a (1.5 g, 64%): 1 H RMN (CDCla) 57.55 - 7.29 (m, 5H), 7.23 -7.12 (m, 2H), 6 .86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H
Preparacion N° 35: 3-(Benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil
Figure imgf000091_0003
Paso A: 3-Bromo-5-nitrofenol
Figure imgf000091_0004
A una solucion de 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno ( BBr3 (27.9 mL, 295 mmol) en DCM (120 mL). La mez enfriar en agua helada, la mezcla se diluyo por adicion cloruro de sodio. La fase organica se seco en Na2SO4 purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice RMN (CDCla) 8 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (s, 1H),
Paso B: 1-(Benciloxi)-3-bromo-5-nitrobenceno
Figure imgf000091_0001
A una solucion de 3-bromo-5-nitrofenol en acetona (50 K2CO3 (3.2 g, 22.9 mmol). La mezcla resultante se cal concentro a presion reducida para dar un residuo nitrobenceno (1.3 g, 37%) como un solido: 1H RMN ( 5.15 (s, 2H).
Paso C: 3-(Benciloxi)-5-bromoanilina
Figure imgf000091_0002
A una solucion de 1-(benciloxi)-3-bromo-5-nitrobencen agrego hierro (1.2 g, 21.1 mmol) y NH4Cl (1.1 g, 21.1 m se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida p extrajo con EtOAc. La capa organica se concentro a 85%): 1H RMN (CDCh) 8 7.33-7.31 (m, 5H), 6.48 (s, 1H
Paso D: 3-(Benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox (a, 2H), 1.32 (s, 12H).
-dioxaborolan-2-il)anilina
82 mmol) en DCM (800 mL) se le agrego gota a gota ultante se calento a reflujo toda la noche. Despues de a. Despues la mezcla se lavo con solucion saturada de oncentro a presion reducida para dar un residuo que se ar 3-brom o-5-n itro fenol ( 8 g, 44%) como un solido: 1H , 1H).
e le agrego (bromometil)benceno (2.4 g, 13.8 mmol) y reflujo toda la noche. La mezcla se filtro. El filtrado se e lavo con TBME para dar 1-(benciloxi)-3-brom o-5- 8 8.00 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.64-7.40 (m, 6 H),
g, 4.2 mmol) en EtOH (30 mL) y agua (7.5 mL) se le La mezcla se calento a reflujo toda la noche. La mezcla ar un residuo que se diluyo por adicion de agua y se n reducida para dar 3-(benciloxi)-5-brom oanilina (1 g, (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.63 (a, 2H).
lan-2-il)anilina
Figure imgf000092_0001
A una solucion de 3-(benciloxi)-5-bromoanilina (1 dioxaborolano) (1.1 g, 4.3 mmol), en DMSO (1 mL) se potasio (1.1 g, 10.8 mmol). La mezcla se calento hasta enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se dilu organica se concentro a presion reducida para dar un r de sflice para dar 3-(benciloxi)-5-(4 ,4,5,5-te tram etil-1 ,3 RMN (CDCla) 8 7.43-7.31 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s 12H).
Preparacion N° 36: 4-(Benciloxi)-1-bromo-2-nitroben
Figure imgf000092_0002
A£ una solucion de 4-bromo-3-nitrofenol (2 g, 9.17 mmol, (1.9 g, 11.0 mmol) y K2CO3 (2.5 g, 18.4 mmol). La mez dar un residuo que se lavo con TBME para dar 4-(benci 8 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45
Preparacion N° 37: 4-(Benciloxi)-1-bromo-2-nitroben
Figure imgf000092_0003
Paso A: 2-(2-Metoxi-2-oxoetil)-1-(4-metoxibencM)-1H3.6 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-gregaron Pd(dppf)Cl2 (0.26 g, 0.36 mmol) y acetato de ximadamente 80 °C toda la noche bajo N2. Despues de or adicion de agua y se extrajo con EtOAc. La capa o, que se purifico por cromatograffa en columna en gel oxaboro lan-2-il)an ilina (1 g, 86 %) como un solido: 1H , 6.43-6.42 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.64 (a, 2H), 1.34 (s,
paracion N° S.1) en acetona (50 mL) se le agrego BnBr e filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para -1-brom o-2-n itrobenceno (2.6 g, 92%): 1H RMN (CDCla) (m, 5H), 7.07 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
l-3-carboxNato de metilo
Figure imgf000092_0004
Se cargo un matraz con 3-oxopentanodioato de dimetil 460 mmol) y NaOAc anhidro (72.5 g, 884 mmol) e aproximadamente temperatura ambiente durante alrede 50 °C y se agito durante alrededor de 16 h. La mezcl agrego dioxano (250 mL). Se agrego 2-cloroacetaldehn Despues de alrededor de 7 h se agrego mas 2-cloroacet 16 h. Se agrego mas 2-cloroacetaldehndo (17.4 g, 221 cloroacetaldehndo (25.9 mL, 221 mmol), la porcion fin despues de alrededor de 2 h y se dejo en agitacion dura y la solucion se agito durante alrededor de 16 h. La me agua helada (aproximadamente 500 mL). La mezcla s .0 g, 442 mmol), (4-metoxifenil)metanamina (60.1 mL, oxano (100 mL). La mezcla de reaccion se agito a e 30 min, despues se calento hasta aproximadamente reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se le 1.9 mL, 442 mmol) a traves de un embudo de goteo. ndo (17.4 g, 221 mmol) y se agito durante alrededor de ) y se agito durante alrededor de 5 h, se agrego mas 2-2-cloroacetaldehndo (25.9 mL, 221 mmol) se agrego lrededor de 72 h. Se agrego NaOAc (36.3 g, 442 mmol) e reaccion se enfrio en un bano de hielo y se le agrego rajo con DCM (850 mL). La capa organica se lavo con agua (4 * 700 mL). La capa organica se seco en Mg material crudo se purifico por cromatograffa instantane EtOAc/heptano en 4 volumenes de columna, 20-35 combinaron y se concentraron y se agrego el mmimo recogio por filtracion. El filtrado se combino con las fr isopropanol para dar un solido que se recogio por filtra se seco en una estufa de vado a aproximadamente 70 1-(4-m etoxibendl)-1H -p irro l-3-carboxila to de m etilo (28. m/z: 318 (M+H)+.
Paso B: 2-(1-Ammo-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-2-M)-1-
Figure imgf000093_0001
Se cargo un matraz con NaH (23.3 g, 582 mmol) y THF y se le agrego en porciones 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-mmol). La temperatura interna midio por debajo d aproximadamente 0 °C durante alrededor de 1 h. Se le que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura a formiato de metilo (1.09 mL, 17.6 mmol) y la mezcla se punto en el cual se consumio todo el material de parti MeOH (5 mL), y se le agrego agua con cuidado hast hasta un pH de aproximadamente 1 con HCl 6 N, mient reaccion se diluyo con EtOAc (100 mL) y agua (100 m mL). Despues las capas organicas combinadas se se producir un aceite que constaba de dos capas. La capa una pipeta y se desecho. La capa inferior restante era 1-en-2-il)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-3-carboxilato de oxoprop-1-en-2-il)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-3-carboxi agrego a acetato de amonio (33.5 g, 434 mmol) y la me y se agito a aproximadamente 60 °C durante alrededo diluyo con agua (200 mL) y EtOAc (200 mL). Parte de capa organica. La capa acuosa se extrajo nuevamente secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El alrededor de 10 min y se filtro para recoger el producto. una estufa de vado a aproximadamente 70 °C durante en-2-il)-1-(4-m etoxibencil)-1H -p irro l-3-carboxila to de me min; MS m/z: 345 (M+H)+.
Paso C: 1-(4-MetoxibencM)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirr
Figure imgf000093_0002
Se cargo un matraz con 2-(1-amino-3-metoxi-3-oxo metilo (24.6 g, 71.4 mmol) y t-BuONa (6.87 g, 7 aproximadamente 150 °C durante alrededor de 10 min se vertio sobre agua helada (250 mL) y se diluyo con se filtro y se concentro para dar un aceite viscoso. El ando heptano para 3 volumenes de columna, 0-25% de 4 volumenes de columna). Las fracciones puras se t2O para precipitar un primer lote del producto que se nes impuras, se concentro al vado y se recristalizo de se combino con el primer lote del producto. El material rante alrededor de 16 h para dar 2-(2-m etoxi-2-oxoetil)-20%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.20 min; MS
etoxibendl)-1H-pirrol-3-carboxNato de metilo
mL). La mezcla se enfrio hasta aproximadamente 0 °C toxibencil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (28 g, 88 °C durante la adicion. La suspension se agito a go formiato de metilo (7.62 mL, 124 mmol). Se permitio te y se agito durante alrededor de 16 h. Se agrego mas a temperatura ambiente durante alrededor de 4 a 5 h, reaccion se enfrio en hielo y se detuvo por adicion de paro la efervescencia. Despues la mezcla se acidifico e mantema el matraz en un bano de hielo. La mezcla de capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (3 * 50 en MgSO4 y se filtraron. El solvente se evaporo para rior mas delgada era transparente, se separo mediante ducto intermedio crudo 2-(1-hidroxi-3-metoxi-3-oxoprop-. Se cargo un matraz con este 2-(1-hidroxi-3-metoxi-3-de metilo crudo (30 g, 87 mmol) y MeOH (300 mL). Se e reaccion se calento a reflujo durante alrededor de 4 h 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se ducto precipito y se recogio por filtracion. Se separo la tOAc (2 * 80 mL). Las capas organicas combinadas se uo se suspendio en Et2O (200 mL), se agito durante lote se combino con el precipitado anterior y se seco en edor de 4 h para dar 2-(1-am ino-3-m etoxi-3-oxoprop-1-25.7 g, 82%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 1.88
,2-c]pmdma-7-carboxilato de metilo
1-en-2-il)-1-(4-metoxibencil)-1H- pirrol-3-carboxilato de mol) en DMA (100 mL). La solucion se calento a enfrio hasta temperatura ambiente. Despues la solucion c (200 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante alrededor de 45 min. El precipitado que se form de vado a aproximadamente 70 °C durante alrededor d pirro lo [3 ,2-c]p irid ina-7-carboxila to de m etilo (18.9 g, 85 (M+H)+.
Paso D: 4-Cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridma-7-carboxMa
Figure imgf000094_0001
Una mezcla de 1-(4-metoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-en fosforodicloridato de fenilo (30.8 mL, 206 mmol) se min. El analisis por LCMS mostro conversion completa hasta aproximadamente 0 °C y se le agrego lentament La mezcla de reaccion se extrajo con DCM (3 * 100 m presion reducida. El residuo se suspendio en Et2O ( 100 de 1 h, se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de metilo crudo ( cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carbo tnflico (7.50 mL, 44.4 mmol) en TFA (50 mL) se agit mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambie lentamente NaOH acuoso hasta ajustar el pH a aproxi Et2O. El precipitado se separo por filtracion y el filtra carboxilato de m etilo (9.4 g, 68 %): LCMS (Tabla 1, Meto
Preparacion N° 38: 4-(1-(ferf-ButoxicarbonM)pirroNd
Figure imgf000094_0002
Paso A: 4-(1-(ferf-Butoxicarboml)pirroNdm-3-M)-2-m
Figure imgf000094_0003
A una solucion de 4-(1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il (2.0 g, 3.5 mmol, Preparacion N° Y.1) en THF (35 m mmol). La mezcla se desgasifico usando nitrogeno, se l se agito a temperatura ambiente durante alrededor de se agito durante alrededor de 22 h. La mezcla de re acuoso saturado (50 mL) y se diluyo con EtOAc (50 separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se reducida y se purificaron por cromatograffa en columna 4-(1-(te rt-butoxicarbonil)p irro lid in-3-il)-2-m etil-1H -indol-1 filtro y se lavo con agua, despues se seco en una estufa h para producir 1-(4-m etoxibencil)-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-/Ms (Tabla 1 , Metodo as) TR = 1.76 min; MS m/z: 313
metilo
lo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de metilo (24 g, 76 mmol) to a aproximadamente 150 °C durante alrededor de 30 zcla de ester y acido. La mezcla de reaccion se enfrio H acuoso al 50% hasta un pH de aproximadamente 7. as capas organicas se combinaron y se concentraron a , se agito a aproximadamente 30 °C durante alrededor ltrado se concentro para dar 4-cloro-1-(4-metoxibencil)-g, 75%) como un aceite negro. Una mezcla de este 4-de metilo crudo (21.76 g, 65.8 mmol) y anddrido proximadamente 50 °C durante alrededor de 16 h. La se agrego a solucion helada de NaHCO3. Se le agrego ente 9. El solido se filtro y se sometio a ultrasonido en concentro para dar 4-cloro-1H -p irro lo [3 ,2-c]p irid ina-7-TR = 1.83 min; MS m/z: 211 (M+H)+.
)-2-metiMH-mdol-7-carboxNato de metilo
-mdoM,7- dicarboxilato de 1-fert-butilo y 7-metilo
do-1H-indol-1,7-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 7-metilo le agrego Zn(Me)2 (1 M en hexano, 21.04 mL, 21.04 ego Pd(dppf)Cl2 (0.257 g, 0.351 mmol) en una porcion y La reaccion se calento hasta aproximadamente 45 °C y n se detuvo cuidadosamente por adicion de NaHCO3 y solucion saturada de cloruro de sodio (20 mL). Se (2 * 50 mL). Los extractos organicos combinados se ron en MgSO4, se filtraron, se concentraron a presion l de sflice (0-50% de EtOAc/heptano) para proporcionar arboxila to de 1-terc-butilo y 7-metilo (1.45 g, 79%): LCMS (Tabla 1, Metodo ba) TR = 3.02 min; MS m/z: 47 Paso B: 4-(1-(ferf-Butoxicarboml)pirrolidm-3-il)-2-m
Figure imgf000095_0001
Se agrego una solucion de 4-(1-(terf-butoxicarbonil)pirr 7-metilo (1.40 g, 3.05 mmol) en MeOH (7 mL) a un vial aproximadamente 120 °C durante alrededor de 30 mi purifico por cromatograffa en gel de sflice (0-50% de Et 2-m etil-1H -indol-7-carboxila to de m etilo (1 g, 86 %): L (M+NH4)+.
Preparacion N° 39: 4-(1-(ferf-Butoxicarboml)-1,2,5 metilo
Figure imgf000095_0002
Se cargo un matraz con 4-(1-(tert-butoxicarbonil)-1,2,5, (2.00 g, 3.92 mmol, preparado usando A a partir de dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato aproximadamente -71 °C. Se le agrego gota a gota LD transcurso de 5 min mientras se mantema la tem aproximadamente -72 °C durante alrededor de 45 min. a aproximadamente -70 °C por otras 2.5 horas, y desp (150 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 200 m secaron en Na2SO4, se filtraron, se concentraron a pre en gel de sflice (25-75% de EtOAc/heptano) para propo 1-tosil-1H -indol-7- carboxilato de metilo (1.67 g, 57%, MS m /z : 542 (M+NH4)+.
Preparacion N° 40: 3-((7-Carbamoil-2-yodo-1H-mdol-
Figure imgf000095_0003
Paso A: 4-((1-(ferf-Butoxicarboml)azetidm-3-il)(metil) +H)+.
H-mdol-7-carboxilato de metilo
in-3-il)-2-metil-1H-indol-1,7-dicarboxilato de 1-tert-butilo y reaccion para microondas y la solucion se calento hasta La mezcla de reaccion se adsorbio en gel de sflice y se c/heptano) para dar 4-(1-(tert-butoxicarbonil)p irro lid in-3-il)-S (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.58 min; MS m/z: 359
tetrahidropiridm-3-il)-1-tosil-1H-mdol-7-carboxilato de
trahidropiridin-3-il)-1-tosil-1 H-indol-7-carboxilato de metilo preparacion N° 1, paso B con 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-tert-butilo en THF (39.2 mL). La solucion se enfrio hasta solucion 1 M en hexanos/THF, 5.88 mL, 5.88 mmol) en el atura por debajo de -65 °C. La solucion se agito a le agrego CH3 I (0.367 mL, 5.88 mmol). La mezcla se agito se detuvo con una solucion acuosa saturada de Na2CO3 DCM (1 * 100 mL). Las capas organicas combinadas se n reducida y se purificaron por cromatograffa en columna onar 4-(1-(tert-butoxicarbonil)-1 ,2 ,5 ,6-te trah idrop irid in-3-il)-de pureza): LCMS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.88 min;
l)(metil)ammo)azetidma-1-carboxilato de ferf-butilo
mo)-2-yodo-1-tosil-1H-mdol-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000096_0001
A una solucion de 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-il) 7.79 mmol, preparada usando T a partir de la Prepara butilo y J con CH3 I) en THF (60 mL) a aproximadament 5.84 mL, 11.7 mmol). La reaccion se agito a aproxi lentamente una solucion de I2 (2.97 g, 11.7 mmol) en T durante alrededor de 4 h. Se retiro el bano de enfriamie reaccion se detuvo por adicion de Na2S2O3 acuoso sat lavo con solucion saturada de cloruro de sodio (2 *
Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a
butoxicarbonil)azetid in-3-il)(m etil)am ino)-2-yodo-1-tosil-1 1, Metodo aa) TR = 1.87 min; MS m/z: 640 (M+H)+.
Paso B: Acido 4-((1-(ferf-butoxicarboml)azetidm-3-il)
Figure imgf000096_0002
A una solucion de 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-il (15.5 g, 24.2 mmol) en MeOH (75 mL):THF (75 mL):ag se agito a aproximadamente 60 °C durante alrededor d con EtOAc (2 * 350 mL) y se lavo con solucion satur combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraro crudo, acido 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetid in-3-il)(m etil (Tabla 1, Metodo aa) TR = 1.86 min; MS m/z: 416 (M+H
Paso C: 3-((7-Carbamoil-2-yodo-1H-mdol-4-il)(metil)a
Figure imgf000096_0003
Se disolvieron acido 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetidinmmol), HOBt (8.90 g, 58.1 mmol) y EDC (11.2 g, 58.1
mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente dur mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente dur (1 L). El solido se recogio por filtracion, se lavo con a yodo-1H -indol-4-il)(m etil)am ino)azetid ina-1-carboxila to d 1.81 min; MS m/z: 471 (M+H)+.
il)amino)-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (4.00 g, N° 1, paso C con 3-aminoazetidina-1-carboxilato de tert-°C se le agrego lentamente LDA (solucion 2 M en THF, mente -78 °C durante alrededor de 1 h, se le agrego 10 mL) y la reaccion se agito a aproximadamente -78 °C ara calentar la reaccion hasta temperatura ambiente y la (120 mL), se extrajo con mas EtOAc (2 * 150 mL) y se mL). Las capas organicas combinadas se secaron con ion reducida para dar el producto crudo, 4-((1-(tertdol-7-carboxila to de m etilo (4.1 g, 80%): LC/MS (Tabla
il)ammo)-2-yodo-1H-mdol-7-carboxiMco
til)amino)-2-yodo-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metilo 0 mL) se le agrego KOH (9.52 g, 170 mmol). La mezcla h, se enfrio y se acidifico con HCl acuoso 2 N. Se extrajo de cloruro de sodio (2 * 300 mL). Las capas organicas se concentraron a presion reducida para dar el producto no)-2-yodo-1H-indol-7-carboxW co (11.4 g, 99%): LC/MS .
o)azetidma-1-carboxilato de fert-butilo
etil)amino)-2-yodo-1H-indol-7-carboxflico (13.7 g, 29.1 l) en DMF (260 mL) y se les agrego DIEA (25.4 mL, 145 alrededor de 10 min y se le agrego NH4Cl (12.4 g, 233 alrededor de 16 h y se le agrego NH4Cl acuoso saturado y se seco para dar el producto crudo 3-((7-carbam oil-2-rt-butilo (13.4 g, 97%): LC/MS (Tabla 1, Metodo aa) TR = Preparacion N° 41: 4-(Azetidm-3-N(metN)ammo)-2-(tetr
Figure imgf000097_0001
Se cargo un vial de reaccion con 3-((7-carbamoil-2-yod butilo (0.050 g, 0.11 mmol, Preparacion N° 40), (Z)-but-2-mmol) y PdCl2 (1.885 mg, 10.63 pmol) en NMP (1.2 aproximadamente 130 °C durante alrededor de 1 h. S saturada de cloruro de sodio (2 x 20 mL). Las capas filtraron, se concentraron a presion reducida y se purifica dihidrofuran-3-il)-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidina-1-car 3-((7-carbamoil-2-(2,3-dihidrofuran-3-il)-1H-indol-4-il)(metil 0.081 mmol) en DCM (1.5 mL) se agito a aproximadam (0.014 g, 0.12 mmol) y despues se agrego gota a gota aproximadamente 0 °C durante alrededor de 1 h y se det pH de aproximadamente 8 y despues se filtro. El filtrado (azetid in-3-il (m etil)am ino)-2-(te trah idrofuran-3-il)-1H -indol av) TR = 1.03 min; MS m/z: 315 (M+H)+.
Preparacion N° 42: 4-((1-(tert-ButoxicarbonN)azetidm 7-carboxilato de metilo
Figure imgf000097_0002
A una solucion fna de 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetidi (0.80 g, 1.56 mmol, preparada usando T de la Preparaci butilo y J con CH3 I) en THF (12 mL) a aproximadamente 1.168 mL, 2.336 mmol). La reaccion se agito a aproxi agrego lentamente una solucion de oxetan-3-ona (0.168 agito a aproximadamente -78 °C durante alrededor de 4 con solucion acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se saturada de cloruro de sodio (2 x 50 mL). Las capas o filtraron, se concentraron a presion reducida y se purifica (tert-butoxicarbonil)azetid in-3-il)(m etil)am ino)-2-(3-h idroxie 59%): LC/MS (Tabla 1, Metodo av) TR = 1.67 min; MS m/
Preparacion N° 43: 2-(7-Ciano-1-tosiMH-mdol-4-N)mor
Figure imgf000097_0003
rofuran-3-M)-1H-mdol-7-carboxamida
-indol-4-il)(metil)amino)azetidina-1-carboxilato de tert-1,4-diol (0.0l4 g, 0.16 mmol), NaHCO3 (10 .7 mg, 0.128 . La mezcla se purgo con nitrogeno y se calento a trajo con EtOAc (2 x 20 mL) y se lavo con solucion nicas combinadas se secaron en Na2SO4 anhidro, se por TLC prep (EtOAc) para dar 3-((7-carbamoil-2-(2,3-ilato de tert-butilo crudo (0.028 g, 39%). Una mezcla de ino)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (0.055 g, e 0 °C en un bano de hielo. Se le agrego trietilsilano 3.OEt2 (0.015 mL, 0.122 mmol). La mezcla se agito a con una solucion acuosa saturada de Na2CO3 hasta un urifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo bc) para dar 4-arboxam ida (0.008 mg, 28%): LC/MS (Tabla 1, Metodo
)(metM)ammo)-2-(3-hidroxietan-3-M)-1-tosiMH-mdol-
il)(metil)amino)-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metilo ° 1, paso C con 3-aminoazetidina-1-carboxilato de tert-°C se le agrego lentamente LDA (solucion 2 M en THF, mente -78 °C durante alrededor de 1 h, despues se .34 mmol) en THF (1 mL) y la mezcla de reaccion se e retiro el bano de enfriamiento y la reaccion se detuvo trajo con EtOAc (2 x 50 mL) y se lavo con solucion icas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se por TLC prep ( EtOAc/Et2O de pet 1:1) para dar 4-((1--3-il)-1-tosil-1H -indol-7-carboxila to de m etilo (0.55 g, 86 (M+H)+.
a-4-carboxilato de tert-butilo
Paso A: 4-Bromo-1-tosiMH-mdol-7-carbomtrilo
Figure imgf000098_0001
Se cargo un balon con 4-bromo-1H-indol-7-carbonitrilo hasta aproximadamente 0 °C seguido de la adicion de N La solucion se agito a aproximadamente 0 °C durante metilbenceno-1-sulfonilo (4.66 g, 24.4 mmol). Se retiro el durante alrededor de 15 h. La mezcla se vertio en agua h mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (75 presion reducida para dar 4-brom o-1-tosil-1H -indol-1-car (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.64 (m, 2 Paso B: 1-TosN-4-vmiMH-mdol-7-carbomtrMo
Figure imgf000098_0002
Se cargo un balon con 4-bromo-1-tosil-1H-indol-7-carbo PdCh(dppf) (1.665 g, 2.276 mmol) seguido de la adicio mezcla de reaccion se purgo con N2 durante alreded dioxaborolano (4.63 mL, 27.3 mmol) y la mezcla se cale mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se le a capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL). Lo se concentraron a presion reducida y se pasaron a trave se concentraron al vado. El residuo se suspendio en precipitado con una pequena cantidad de EtOAc/Et2O. tosil-4-v in il-1H -indol-7-carbonitrilo (5.62 g, 77%): LC/MS ( Paso C: 4-(Oxiran-2-M)-1-tosiMH-mdol-7-carbomtrilo
Figure imgf000098_0003
A una suspension de 1 -tosil-4-vinil-1 H-indol-7-carbonitril le agrego AcOH (0.0710 mL, 1.24 mmol). La mezcla s (0.243 g, 1.36 mmol) en una porcion. Se permitio que durante alrededor de 2 h. Se le agrego NaOH (solucio formado se recogio por filtracion, se lavo con agua y s durante alrededor de 16 horas para dar 4-(oxiran-2-il)-1-Metodo as) TR = 2.36 min; MS m/z: 339 (M+H)+.
Paso C: 4-(1-Hidroxi-2-((2-hidroxietN)ammo)etM)-1-tos 0 g, 20.4 mmol) y THF (75 mL). La solucion se enfrio dispersion al 60% en aceite mineral, 1.22 g, 30.5 mmol). edor de 40 min seguido de la adicion de cloruro de 4-o de hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente a (~150 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (4 * 75 , se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron a rilo (5.74 g, 75%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8.21 .56 - 7.42 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
lo (8.54 g, 22.8 mmol), Na2CO3 (7.24 g, 68.3 mmol) y THF (70.2 mL):MeOH (10.03 mL):agua (10.03 mL). La e 15 min, se le agrego 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-a aproximadamente 70 °C durante alrededor de 5 h. La aron DCM (75 mL) y agua (50 mL). Se separaron las tractos combinados se secaron en MgSO4, se filtraron, una almohadilla de gel de sflice, eluyendo con DCM, y mezcla de Et2O/EtOAc, se filtro y despues se lavo el aterial asf obtenido se seco en una estufa para dar 1-la 1, Metodo as) TR = 2.57 min; MS m/z: 323 (M+H)+.
40 g, 1.241 mmol) en dioxano (16 mL) y agua ( 8 mL) se frio hasta aproximadamente 0 °C. Se le agrego NBS eaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito uosa 2 M, 8.0 mL, 16 mmol) en una porcion. El solido co en una estufa de vado a aproximadamente 60 °C l-1H -indol-1-carbonitrilo (0.29 g, 68 %): LC/MS (Tabla 1,
-mdol-7-carbomtrilo
Figure imgf000099_0001
A una suspension de 4-(oxiran-2-il)-1-tosil-1H-indol-7-c TEA (0.586 mL, 4.21 mmol) seguido de 2-aminoe aproximadamente 75 °C durante alrededor de 3 h y se EtOAc y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se secaro h idrox ie til)am ino)etil)-1-tosil-1H -indol-7-carbonitrilo (0.3 m/z: 400 (M+H)+.
Paso D: (2-(7-Ciano-1-tosiMH-mdol-4-M)-2-hidroxietM
Figure imgf000099_0002
A una solucion de 4-(1-hidroxi-2-((2-hidroxietil)amino) EtOAc (3 mL) se le agrego DIEA (0.176 mL, 1.01 m dicarbonato de di-tert-butilo (0.220 g, 1.01 mmol) en Et para ayudar a solubilizar la mezcla y se agito a temper DIEA (0.060 mL, 0.34 mmol) y dicarbonato de di-tert-b ambiente durante otras 2 h. El solvente se elimino a (25-50% de EtOAc/heptano) despues por HPLC (Tabl h idroxie til)(2-h idroxie til)carbam ato de tert-butilo (0.25 g, 500 (M+H)+.
Paso E: 2-(7-Ciano-1-tosiMH-mdol-4-N)morfolma-4-c
Figure imgf000099_0003
A un vial cargado con (2-(7-ciano-1-tosil-1H-indol-4-il)-mmol) y PPh3 (0.315 g, 1.20 mmol) en tolueno (10 mL) mmol) seguido de la adicion de DCAD (0.441 g, 1.20 alrededor de 5 min y despues se agito a aproximada agregaron mas PPh3 (0.131 g, 0.500 mmol) y DCAD (0 agito a aproximadamente temperatura ambiente durant se concentro y se purifico por cromatograffa instantane indo l-4-il)m orfo lina-4-carboxila to de tert-butilo (0.41 g, 499 (M+H2O)+.
Preparacion N° 44: 2-Yodo-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,
Figure imgf000099_0004
itrilo (0.285 g, 0.841 mmol) en IPA ( 8 mL) se le agrego (0.253 mL, 4.21 mmol). La mezcla se calento a entro a presion reducida. El residuo se particiono entre ml). Las capas organicas combinadas se secaron en o una bomba de vacfo para dar 4-(1-h idroxi-2-((2-4%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 1.53 min; MS
droxietN)carbamato de fert-butilo
tosil-1 H-indol-7-carbonitrilo (0.336 g, 0.673 mmol) en eguido de la adicion gota a gota de una solucion de 1 mL) a temperatura ambiente. Se agrego THF (1 mL) ambiente durante alrededor de 2 h. Se agregaron mas 0.073 g, 0.34 mmol). La mezcla se agito a temperatura n reducida y se purifico por cromatograffa instantanea etodo bd) para dar (2-(1-ciano-1-tosil-1H -indol-4-il)-2-: LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.22 min; MS m/z:
ilato de fert-butilo
xietil)(2-hidroxietil)carbamato de tert-butilo-(0.50 g, 1.0 oximadamente 0 °C se le agrego TEA (0.367 mL, 2.63 La solucion se agito a aproximadamente 0 °C durante temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. Se g, 0.500 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se dedor de 6 h. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado 0% de EtOAc/heptano) para dar 2-(7-ciano-1-tosil-1H -LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.72 min; MS m/z:
,4]oxazina
Paso A: 2-Nitro-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c|[1,4]oxa
Figure imgf000100_0001
Una mezcla de (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)m calento a aproximadamente 130 °C durante alrededor d solucion saturada de cloruro de sodio. La capa organica de sflice (0-5% de MeOH/DCM) para dar 2-n itro-6,7-dih i MHz, DMSO-da) 8 6 .88 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5 Paso B: 6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-a
Figure imgf000100_0002
Se cargo un matraz con Pd/C (10% en peso, 0.755 g solucion de 2-nitro-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxa mL). La reaccion se agito a temperatura ambiente durant de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentro c][1 ,4 ]oxazin-2-am ina (3.2 g, 97%): LC/MS (Tabla 1, Met Paso C: 2-Yodo-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c|[1,4]oxa
Figure imgf000100_0003
Se cargo un balon de 50 mL con 6,7-dihidro-4H-pir concentrado (2.43 mL, 29.6 mmol). La mezcla se enfrio NaNO2 (0.707 g, 10.2 mmol) en agua (10 mL) y la re cuidadosamente una solucion de KI (2.86 g, 17.3 mmol) 0 °C durante alrededor de 1 h y se agito a temperat reaccion se diluyo con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) purifico por cromatograffa en gel de sflice (0-50% de E c][1,4]oxazina (0.996 g, 37%): LC/MS (Tabla 1, Metodo a Preparacion N° 45: 4-Cloro-1-tosN-1H-pirrolo[3,2-c]pm
Figure imgf000100_0004
Paso A: 1-Tosil-1H-pirrolo[3,2-c]pmdma-7-carboxilato
Figure imgf000100_0005
Se cargo un balon con 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-car [Pharmablock] y la solucion se enfrio hasta aproximada ol (4.0 g, 12 mmol) [Princeton] en NMP (7.7 mL) se h. La mezcla se diluyo con DCM y se lavo con agua y eco, se concentro y se purifico por cromatograffa en gel 4H -p irazo lo[5,1-c][1 ,4 ]oxazina (1 g, 49%): 1H RMN (400 z, 2H), 4.13 (dd, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
709 mmol) bajo nitrogeno antes de la adicion de una (4.0 g, 24 mmol) en EtOAc (59.1 mL) y MeOH (59.1 rededor de 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves esion reducida para proveer 6,7-d ih idro-4H -p irazo lo[5,1- as) TR = 0.61 min; MS m/z: 140 (M+H)+.
lo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina (1.5 g, 11 mmol) y HCl ta aproximadamente 0 °C. Se agrego una solucion de ion se agito durante alrededor de 15 min. Se agrego gua (10 mL) y la reaccion se agito a aproximadamente ambiente durante alrededor de 30 min. La mezcla de espues se separo de la capa acuosa. La solucion se c/heptano) para dar 2-yodo-6,7-d ih idro-4H-p irazo lo[5,1-R = 1.58 min; MS m/z: 251 (M+H)+.
a-7-carboxNato de metilo
metilo
ilato de metilo (14 g, 79 mmol) y THF (225 mL) e 5 °C seguido de la adicion de KHMDS (1 M en THF, 79 mL, 79 mmol). Despues la solucion se agito durant cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (15.2 g, 79.0 mm 2 h a una temperatura de aproximadamente 0 a 5 °C separaron las capas y la solucion organica se seco en por cromatograffa en gel de sflice (0-50% de EtOAc/D metilo (18.8 g, 72%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = Paso B: 5-Oxido de 7-(metoxicarbonM)-1-tosiMH-pir
Figure imgf000101_0001
Se cargo un balon con 1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7 A la solucion de reaccion se le agrego una solucion de mL) y se agito a temperatura ambiente durante alrede acuoso saturado (50 mL) y se separaron las capas. La 30 mL). Los extractos combinados se secaron en Na2S un aceite denso que se seco en una bomba de vacfo c]pirid ina (11.6 g, 69%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) T Paso C: 4-Cloro-1-tosiMH-pirrolo[3,2-c]piridma-7-ca
Figure imgf000101_0002
Se cargo un balon con 5-oxido de 7-(metoxicarbonil)-1-mL, 285 mmol) y se calento hasta aproximadamente temperatura ambiente, se vertio lentamente en agua he adicion de Na2CO3 acuoso saturado. La mezcla acuosa se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraro c]p irid ina-7-carboxila to de m etilo (8.47 g, 69%): LC/MS Preparacion N° 46: 7-Cloro-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)
Figure imgf000101_0003
Paso A: (E)-3-(2-bromotiazol-4-il)acrilato de etilo
Figure imgf000101_0004
dedor de 1 h seguido de la adicion de una solucion de THF (25 mL). La mezcla se agito durante alrededor de o de la adicion de NH4Cl acuoso saturado y DCM. Se 4, se filtro, se concentro a presion reducida y se purifico ara dar 1-tosil-1H -pirro lo[3,2-c]p irid ina-1-carboxilato de min; MS m/z: 331 (M+H)+.
,2-c]piridma
xilato de metilo (16.0 g, 48.4 mmol) y EtOAc (150 mL).
3-clorobenzoperoxoico (14.2 g, 82 mmol) en EtOAc (80 e 16 h. A la mezcla de reaccion se le agrego Na2CO3 acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL) y DCM (2 * filtraron y se concentraron a presion reducida para dar dar 5-oxido de 1-(m etoxicarbonil)-1-tosil-1H -p irro lo [3 ,2-73 min; MS m/z: 347 (M+H)+.
ato de metilo
H-pirrolo[3,2-c]piridina (11.6 g, 33.5 mmol) y PCh (26.5 durante alrededor de 2 h. La solucion se enfrio hasta on agitacion y la mezcla resultante se neutralizo con la trajo con EtOAc (3 * 40 mL) y los extractos combinados resion reducida para dar 4-cloro-1-tosil-1H -p irro lo [3 ,2-1, Metodo as) TR = 2.46 min; MS m/z: 365 (M+H)+.
o[5,4-c]piridma-4-carboxamida
Se cargo un balon de 1 L con 2-(trifenilfosforaniliden)ac una solucion incolora. La solucion se enfrio hasta aproxi 2-bromotiazol-4-carbaldel'ndo (20.5 g, 107 mmol) [ArkP mezcla de reaccion se calento lentamente hasta tem concentro a presion reducida. La mezcla se tomo en E alrededor de 30 min. Despues se enfrio, se filtro y se lav El precipitado se descarto y el filtrado se concentro ha por filtracion para dar el primer lote del producto. El filtr agito a temperatura ambiente durante alrededor de 20 recoger un segundo lote del producto. El filtrado de e cromatograffa en gel de sflice (0-10% EtOAc/heptano). tercer y final lote del producto. Todos los lotes se c brom otiazol-4-il)acn la to de etilo (20.1 g, 72%): LC/MS (M+H)+.
Paso B: (E)-3-(2-(1-metiMH-pirazol-3-N)tiazol-4-N)acn
Figure imgf000102_0001
Se cargo un balon de 500 mL con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetr (E)-3-(2-bromotiazol-4-il)acrilato de etilo (20.1 g, 77.0 m mmol) y (E)-3-(2-bromotiazol-4-il)acrilato de etilo (20.1 mL):MeOH (21.00 mL):agua (21 mL), la suspension se La mezcla de reaccion se calento a aproximadamente lavo con EtOAc (100 mL), y el filtrado se lavo con agua ( los extractos organicos combinados se secaron en MgS DCM (50 mL) y heptano (150 mL). Toda la suspension estufa de vado para dar el primer lote del producto. El fi traves de una almohadilla de gel de sflice (eluyente: 50 reflujo en acetona (35 mL) y se enfrio. El precipitado se y se seco en una estufa de vado a aproximadamente 7 pirazo l-3-il)tiazo l-4-il)acrila to de etilo (15.2 g, 75%): LC/ Paso C: Acido (E)-3-(2-(1-metiMH-pirazol-4-N)tiazol-4-
Figure imgf000102_0002
En un vial de reaccion de 20 mL, se agregaron (E)-3-57.7 mmol) y LiOH (4.15 g, 173 mmol) en MeOH ( aproximadamente 40 °C durante alrededor de 2 h. La
y se lavo con DCM (50 * 3 mL). La capa acuosa se aci precipitado se recogio por filtracion y se seco en una est 16 h para dar acido (E )-3-(2-(1-m eW -1H-pim zol-4-il)tiaz 12.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.5 to de etilo (37.2 g, 107 mmol) en DCM (130 mL) para dar damente 0 °C y se le agrego gota a gota una solucion de ] en DCM (500 mL) a traves de un embudo de goteo. La tura ambiente, se agito durante alrededor de 2 h y se (300 mL) y se agito a aproximadamente 40 °C durante n Et2O (50 mL).
la mitad del volumen. El precipitado formado se recogio se concentro y se le agrego Et2O (60 mL), la mezcla se n y el precipitado recien formado se volvio a filtrar para lote se concentro a presion reducida y se purifico por material asf obtenido se recristalizo de Et2O para dar un inaron para dar un material cristalino blanco, (E )-3-(2-abla 1, Metodo as) TR = 2.26 min; MS m/z: 262, 264
de etilo
til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (20.7 g, 100 mmol), l), Na2COa (24.4 g, 230 mmol), PdCh(dppf) (5.61 g, 7.67 77.0 mmol). A la mezcla solida se le agrego THF (150 gasifico y se purgo con N2 durante alrededor de 20 min. °C durante alrededor de 15 h. La reaccion se filtro y se mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 70 mL), y se filtraron y se concentraron. Al residuo se le agregaron iltro, se lavo con acetona e isopropanol y se seco en una do se concentro, se disolvio en d Cm (40 mL) y se paso a e EtOAc/heptano). El filtrado se concentro, se calento a o, se lavo con isopropanol, se combino con el primer lote durante alrededor de 16 h para dar (E )-3-(2-(1-m etil-1H -Tabla 1, Metodo as) TR = 1.94 min; MS m/z: 264(M+H)+.
cnMco
(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)acrilato de etilo (15.2 g, mL):agua (12 mL). La mezcla de reaccion se agito a la de reaccion se concentro, se diluyo con agua (50 mL) o con HCl 1 N hasta que no se formo mas precipitado. El de vado a aproximadamente 60 °C durante alrededor de -i0acrilico (12.3 g, 91%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 , 1H), 3.90 (s, 3H).
Paso D: (E)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)acri
Figure imgf000103_0001
A una suspension de acido (E)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol mL) se le agrego TEA (6.61 mL, 47.4 mmol) y la mezc cloroformiato de isobutilo (6.22 mL, 47.4 mmol). Desp solucion de NaN3 (3.85 g, 59.2 mmol) en agua (15 aproximadamente 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio lavo con agua (50 mL). El precipitado se seco en una de 16 h para dar (E )-3-(2-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)tiazo l-4-= 1.91 min; MS m/z: 261(M+H)+.
Paso E: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]pmdm-
Figure imgf000103_0002
Se cargo un balon de 3 cuellos de 250 mL con tributila de reaccion se calento hasta aproximadamente 190 °C metil-1 H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)acriloil azida (5.60 g, 21.5 alrededor de 5 h a aproximadamente 190 °C. La mezc mL), se agito durante alrededor de 5 min y se fil aproximadamente 70 °C durante alrededor de 30 min. aproximadamente 50 °C durante alrededor de 20 min. seco en una estufa de vado a aproximadamente 70 °C il)tiazo lo [5,4-c]p irid in-4(5H)-ona (3.8 g, 76 %): LC/MS (T Paso F: 7-Cloro-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c
Figure imgf000103_0003
En un balon de 250 mL se agrego 2-(1-metil-1H-pirazol-(80 mL) para dar una suspension. La mezcla de reaccio le agrego gota a gota una solucion de NCS (3.19 g, 23.9 y la reaccion se agito durante alrededor de 5 h a aproxi se filtro y se lavo con agua (40 mL). El precipitado se se alrededor de 16 h para dar 7-cloro-2-(1-m etil-1H -p iraz (Tabla 1, Metodo as) TR = 1.27 min; MS m/z: 267 (M+H) azida
tiazol-4-il)acnlico (11.2 g, 47.4 mmol) en acetona (170 e enfrio en un bano de hielo. Se le agrego gota a gota de alrededor de 3.5 h se agrego cuidadosamente una ) y la reaccion se agito durante alrededor de 3 h a hielo y se agito durante alrededor de 5 min, se filtro y se a de vado a aproximadamente 60 °C durante alrededor rilo il azida (9.6 g, 78%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR
)-ona
(6.10 mL, 25.6 mmol) en difenileter (30 mL). La mezcla le agrego cuidadosamente una solucion de (E)-3-(2-(1-ol) en difenileter (80 mL) y la reaccion se agito durante e reaccion se enfrio, se vertio en eter de petroleo (300 El precipitado se seco en una estufa de vado a aterial se suspendio en Et2O (100 mL) y se calento a pues se filtro y se lavo con Et2O frio. El precipitado se ante alrededor de 10 h para dar 2-(1-m etil-1H -pirazol-4-1, Metodo as) TR = 1.13 min; MS m/z: 233 (M+H)+.
dm-4(5W)-ona
iazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona (3.7 g, 16 mmol) en MeCN calento con agitacion hasta aproximadamente 80 °C. Se ol)) en MeCN (25 mL) a traves de un embudo de goteo, amente 80 °C. La mezcla se diluyo con agua (100 mL), n una estufa de vado a aproximadamente 70 °C durante il)tiazo lo [5,4-c]p irid in-4(5H)-ona (3.55 g, 84 %): LC/MS Paso G: 4-Bromo-7-cloro-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)ti
Figure imgf000104_0001
En un balon de 3 cuellos de 100 mL se calento una m 4(5H)-ona (1.30 g, 4.87 mmol) y POBr3 (3.91 g, 13.6 m despues se calento hasta aproximadamente 120 °C d 4.87 mmol) y se calento durante alrededor de 50 min. cuidadosamente una mezcla de hielo picado y agua ( alrededor de 16 h. A la suspension se le agrego DCM filtro para eliminar algunos solidos negros. La capa de mL). Las capas organicas combinadas se secaron en
material se purifico por cromatograffa en gel de sflice ( 1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]p irid ina (0.85 g, 53%): LC/M
Paso H: 7-Cloro-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)tiazolo[5,4-
Figure imgf000104_0002
En un balon de 50 mL se agregaron, 4-bromo-7-cloro mmol), Zn(CN)2 (0.168 g, 1.44 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.1 se purgo con nitrogeno despues se calento termicam 110 °C a 120 °C durante alrededor de 50 min. La mez alrededor de 5 min, se filtro y se lavo con agua ( aproximadamente 70 °C durante alrededor de 16 h par carbonitrilo crudo (0.67 g, 98%): A un matraz cargado MeOH (12 mL) se le agrego H2O2 (solucion acuosa a matraz que contema 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ti agito a aproximadamente 30 °C durante alrededor de agito a temperatura ambiente durante alrededor de 5 seco en una estufa de vacfo durante alrededor de c]p irid ina-4-carboxam ida (0.597 g, 84%): LC/MS (Tabla
Preparacion N° 47: 4-((1R,3R)-3-((ferf-butoxicar metilo
Figure imgf000104_0003
Paso A: 4-(3-Oxociclopent-1-en-1-N)-1-tosiMH-mdol-
[5,4-c]pindma
de 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridinaproximadamente 70 °C durante alrededor de 10 min, alrededor de 45 min. Se agrego mas POBr3 (1.40 g, zcla se enfrio en un bano de hielo y a ella se le agrego ). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante L), se agito durante alrededor de 30 min y despues se se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 20 , se filtraron y se adsorbieron en gel de sflice (4-6 g). El de EtOAc/heptano) para dar 4-brom o-1-cloro-2-(1-m etil-bla 1, Metodo as) TR = 2.20 min; MS m/z: 331 (M+H)+.
ma-4-carbomtrMo
metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridina (0.770 g, 2.13 .151 mmol) en DMF (10 mL). El balon se desgasifico y ajo nitrogeno a una temperatura de aproximadamente reaccion se diluyo con agua (25 mL), se agito durante ). El precipitado se seco en una estufa de vacfo a 7-cloro-2-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)tiazo lo [5,4-c]p irid ina-4-NaOH (solucion acuosa 1 M, 7.29 mL, 7.29 mmol) en , 1.24 mL, 12.2 mmol). Esta solucion se agrego a un [5,4-c]piridina-4-carbonitrilo (0.670 g, 2.43 mmol) y se La mezcla de reaccion se diluyo con agua (51 mL), se se filtro. El precipitado se trituro con Et2O, se filtro y se para dar 7-cloro-2-(1-m etil-1H -pirazol-4-il)tiazolo[5,4-todo as) TR = 1.58 min; MS m/z: 294(M+H)+.
mmo)ciclopentM)-1-tosiMH-mdol-7-carboxNato de
boxMato de metilo
Figure imgf000105_0001
Se cargo un matraz con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox 3.82 mmol, preparado usando A a partir de la prepara (18.64 mL) y agua (12.43 mL). La mezcla se enfrio
agrego NaIO4 (1.23 g, 5.73 mmol), la reaccion se agito M (8.41 mL, 8.41 mmol). La mezcla se agito a temper metil-THF (50 mL), la capa acuosa se separo y la cap NaHCO3 acuoso saturado (30 mL) y solucion satura despues en Na2SO4, se filtro y se concentro para p crudo. En un balon de 100 mL se agrego acido (7-(me mmol) en dioxano (17 mL). Se le agrego una solucion se desgasifico con nitrogeno seguido de la adicion de enona (1.4 mL, 12.8 mmol) en atmosfera inerte. La me de 3 h, despues se enfrio hasta temperatura ambie separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con D en MgSO4. El solvente se elimino al vado y el resid EtOAc/heptano) para proveer 4-(3-oxocic lopent-1-en-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6 2H), 2.47 (dd, J = 4.9, 2.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
Paso B: (R)-4-(3-oxoddopentN)-1-tosiMH-mdol-7-ca
Figure imgf000105_0002
En un vial de reaccion de 40 mL, se agregaron (2S,5S) g, 0.703 mmol) y 4-(3-oxocidopent-1-en-1-il)-1-tosil-1 (5.67 mL). La mezcla se enfrio hasta aproximadamen dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de di-tert-but mmol) en atmosfera inerte. La mezcla de reaccion se agrego mas 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxi agito con enfriamiento durante alrededor de 72 h. El cromatograffa en gel de sflice (0-45% de EtAOc/hept carboxilato de m etilo (1 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, C (m, 3H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (td (m, 7H), 2.16 -1.98 (m, 1H).
Paso C: 4-((1R,3S)-3-hidroxiddopentM)-1-tosil-1H-m lan-2-il)-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (1.74 g, N° 1, paso C con bis(pinacolato)diboro) en 2-metil-THF aproximadamente 10 °C en un bano de agua fna. Se te alrededor de 30 min y se le agrego gota a gota HCl 1 ambiente durante alrededor de 16 h. Se agrego mas 2-nica se lavo con Na2S2O3 acuoso al 10% (2 * 30 mL), cloruro de sodio (20 mL). La capa organica se seco r acido (7-(metoxicarbonil)-1-tosil-1H-indol-4-il)boronico rbonil)-1-tosil-1H-indol-4-il)boronico crudo (1.59 g, 4.26 2CO3 (3.47 g, 10.7 mmol) en agua (4.26 mL), la mezcla l2(PPh3)2 (0.209 g, 0.298 mmol) y 3-bromociclopent-2-e calento a aproximadamente 80 °C durante alrededor se le agregaron DCM (100 mL) y agua (50 mL). Se * 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron purifico por cromatograffa en gel de sflice (0-60% de tosil-1H -indol-7-carboxila to de m etilo (1.2 g, 69%): 1H (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 , J = 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 6.9, 1.9 Hz,
ato de metilo
ncil-3-metil-2-(5-metilfuran-2-il)imidazolidin-4-ona (0.190 l-1-carboxila to de m etilo (3.05 g, 7.45 mmol) en THF °C y se desgasifico con nitrogeno. Se agregaron 2,6-.05 g, 3.40 mmol) y acido tricloroacetico (0.071 mL, 0.70 aproximadamente 4 °C durante alrededor de 16 h. Se de di-tert-butilo (0.420 g, 1.36 mmol) y la reaccion se ial crudo se adsorbio en gel de sflice y se purifico por para proveer (R )-4-(3-oxocic lopentil)-1-tosil-1H -indol-1-) 8 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.10 10.1, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.24
carboxMato de metilo
Figure imgf000106_0001
En un balon de 200 mL se agrego (R)-4-(3-oxociclopentil en THF (32.4 mL). La solucion se enfrio hasta aproxima mL, 7.78 mmol) en el transcurso de alrededor de 20 mi de reaccion se enfrio en un bano de hielo, se le agreg agregaron EtOAc (100 mL) y agua (20 mL). La capa org sodio, se seco en Na2SO4, se filtro, se concentro y EtOAc/heptano). El residuo obtenido se purifico utiliza ((1R ,3S)-3-h idroxic idopentil)-1 -tosil-1H -indo l-7-carboxila t 2.21 min; MS m/z: 431(M+H2O)+.
Paso D: 4-((1R,3R)-3-((ferf-butoxicarboml)ammo)cicl
Figure imgf000106_0002
En un vial de reaccion de 40 mL se agregaron 4-((1R,3 (0.35 g, 0.85 mmol) y PPh3 (0.266 g, 1.02 mmol) en TH °C, se le agrego DIEA (0.148 mL, 0.846 mmol) seguido mezcla de reaccion se agito durante alrededor de 30 mi 1.02 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante a (0.289 g, 1.10 mmol) en THF (0.6 mL) y la mezcla se a 10.2 mmol) y la mezcla se calento a aproximadamente le agrego d Cm (10.7 mL, 166 mmol) y una solucion de (2.14 mL, 119 mmol). Se agrego gota a gota una soluci DCM (2.14 mL, 33.2 mmol) y se agito a temperatura saturada de cloruro de sodio (2 mL), la capa organica s (3 mL), se seco en Na2SO4, se filtro, se concentro y EtOAc/heptano) para proveer 4-((1R ,3R )-3-((tert-buto metilo (0.396 g, 59%): LC/MS (Tabla 1, Metodo a) TR =
Preparacion N° 48: 3-((7-Carbamoil-2-(5-(morfolm carboxilato de fert-butilo
Figure imgf000106_0003
A una mezcla de 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)morfolina (1.17 mL, 2.92 mmol). La mezcla se agito a aproxima agrego lentamente tributilcloroestannano (0.949 g, 2.92 ambiente en el transcurso de alrededor de 1 h, y se le a osil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (1.60 g, 3.89 mmol) nte -78 °C. Se le agrego gota a gota L-Selectride (7.78 mezcla se agito durante alrededor de 16 h. La mezcla a gota NH4Cl acuoso saturado (60 mL) y despues se se separo, se lavo con solucion saturada de cloruro de urifico por cromatograffa en gel de sflice (0-65% de cromatograffa quiral (Tabla 2, Metodo 19) para dar 4-m etilo (0.36 g, 22%): LC/MS (Tabla 1, Metodo a) TR =
M)-1-tosil-1H-mdol-7-carboxilato de metilo
idroxiciclopentil)-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metilo mL). La solucion se enfrio hasta aproximadamente 10 adicion gota a gota de DIAD (0.197 mL, 1.02 mmol) y la agrego gota a gota fosforazidato de difenilo (0.219 mL, dor de 3 h. Se agrego gota a gota una solucion de PPh3 durante alrededor de 18 h. Se agrego agua (0.183 mL, durante alrededor de 72 h. A la mezcla de reaccion se to monoacido de potasio (0.737 g, 4.23 mmol) en agua dicarbonato de di-tert-butilo (0.393 mL, 1.69 mmol) en biente durante alrededor de 1 h. Se agrego solucion aro y se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio purifico por cromatograffa en gel de sflice (0-40% de bonil)am ino)cidopentil)-1-tosil-1H -indol-1-carboxila to de min; MS m/z: 530 (M+H2O)+.
tM)piridm-2-M)-1H-mdol-4-il)(metil)ammo)azetidma-1-
00 g, 1.17 mmol) en THF (5 mL) se le agrego n-BuLi nte -78 °C durante alrededor de 1 h, y despues se le l). Se permitio que la mezcla alcanzara la temperatura una solucion saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas organicas combinadas se seca producir 4-((6-(tributilestannil)piridin-3-il)metil)morfolina 1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidina-1-carboxilato de tert mL) se trato con LiCl (0.270 g, 6.38 mmol), aduct (tributilestannil)piridin-3-il)metil)morfolina (0.894 g, 1.9 durante alrededor de 16 h, se enfrio, se filtro a trav organica se lavo con solucion saturada de cloruro de s se purifico por cromatograffa en gel de sflice (0 (m orfo linom etil)p irid in-2-il)-1H -indol-4-il)(m etil)am 'm o)az (Tabla 1, Metodo av) TR = 1.24 min; MS m/z: 521 (M+H
Preparacion N° 49: 6-(7-CarbamoiMH-pirrolo[2,3-c]pi ferf-butilo
Figure imgf000107_0001
A una solucion de 6-(7-ciano-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-c]pi butilo (0.973 g, 1.97 mmol, preparada usando AG a par 4(7H)-carboxilato de tert-butilo (Preparacion N° W.1) Preparacion N° AH.1) en EtOH (3.93 mL) a aproximad mL, 7.87 mmol) seguido de H2O2 (solucion acuosa al 3 retiro el bano de hielo. Despues de alrededor de 1 h mmol), peroxido H2O2 (solucion acuosa al 30%, 1.00
en agitacion durante alrededor de 1 h, se concentro ha DCM (20 mL). La suspension se filtro para eliminar t MgSO4, se filtro, se concentro y se purifico por cromato c]pirid in-4-il)-2 ,3-d ih idro-1,4-oxazepina-4(7H)-carboxila t TR = 1.90 min; MS m/z: 359 (M+H)+.
Procedimiento general A: Reaccion de Suzuki d heteroaril boronico o boronato
A una mezcla de un haluro de arilo (preferentemente 1 preferentemente 1.1 equiv) y una base inorganica (com Cs2CO3) (1.1 a 16 equiv, preferentemente 2 equiv) dioxano/agua, DME/agua, 1,4-dioxano/agua, toluen preferentemente THF/MeOH/agua, 1,4-dioxano/agua, catalizador de paladio (por ejemplo Pd(OAc)2 , Pd2dba 1032 unido a polfmero, SiliaCat DPP-Pd, PdCl2 ( Pd(PPh3)2Cl2; preferentemente PdCl2(dppf), (1,1'-bis(d 0 .01 a 0 .20 equiv, preferentemente 0 .1 equiv) y triciclohexilfosfina, tri-tert-butil-fosfina; preferentemente 0.16 equiv). La mezcla de reaccion se calienta termica (preferentemente de aproximadamente 70 a 85 °C) dur h), o en un microondas de aproximadamente 100 a 2 durante alrededor de 5 a 60 min (preferentemente alre rampa, 300 Watts de potencia maxima, 250 psi de p temperatura ambiente y se procesa usando uno de contienen agua, la mezcla se puede diluir con un solve solucion organica se lava opcionalmente con agua y/o Na2SO4 anhidros, se filtra y el solvente se elimina a pr mezcla se concentra a presion reducida. Metodo 3. El presion reducida.
Ilustracion del Procedimiento general A
en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado para da. Una solucion que contema el 3-((7-carbamoil-2-yodotilo (0.300 g, 0.638 mmol, Preparacion N° 40) en DMF (2 de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0.156 g, 0.191 mmol) y 4-((6-mol). La mezcla se calento a aproximadamente 100 °C de Celite® y se particiono entre EtOAc y agua. La fase o, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo de MeOH/DCM) para proveer 3-((7-carbam oil-2-(5-ina-1-carboxilato de tert-butilo (0.172 g, 11%): LCMS
in-4-M)-2,3-dihidro-1,4-oxazepina-4(7H)-carboxNato de
n-4-il)-2,3-dihidro-1,4-oxazepina-4(7H)-carboxilato de terte 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3-dihidro-1,4-oxazepina-4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) y ente 0 °C se le agrego NaOH (solucion acuosa 1 N, 7.87 1.12 mL, 9.84 mmol). Despues de alrededor de 10 min se s, se le agregaron NaOH (solucion acuosa 1 N, 7 mL, 7 8.82 mmol) y DCM (3 mL). Se dejo la mezcla de reaccion aproximadamente 15 mL y se diluyo con agua (10 mL) y s los solidos. La capa de DCM se separo, se seco en ffa en gel de sflice para dar 6-(7-carbam oil-1H -pirro lo [2 ,3-e tert-butilo (0.138 g, 20%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as)
n haluro de arilo o heteroarilo con un acido aril o
iv), un acido boronico o un ester de boronato (1 a 2 equiv, KF, Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3, preferentemente Na2CO3 o un solvente (como THF, DME, DMF, 1,4-dioxano, 1,4-tOH/agua, 1,4-dioxano/EtOH/agua o THF/MeOH/agua ME/agua o 1,4-dioxano/EtOH/agua) se le agrega un d(PPh3)4, bis(acetato)trifenilfosfinapaladio (II), FibreCat™ f), (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) o ilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II), o SiliaCat DPP-Pd pcionalmente se le agrega un ligando (por ejemplo guno o triciclohexilfosfina; 0.0 1 - 1 . 0 equiv, preferentemente nte a una temperatura de aproximadamente 40 a 120 °C e alrededor de 1 a 48 h (preferentemente alrededor de 24 °C (preferentemente de aproximadamente 120 a 150 °C) or de 20 a 45 min) (preferentemente 5 min de tiempo de ion maxima). Se permite que la mezcla se enfne hasta s metodos siguientes. Metodo 1. Para reacciones que organico (como DCM o EtOAc). Se separan las capas, la lucion saturada de cloruro de sodio, se seca en MgSO4 o n reducida para dar el compuesto deseado. Metodo 2. La lizador se elimina por filtracion y el filtrado se concentra a Preparacion N° A.1: 4-(3-Aminofeml)-1H-indol-7-carb
Figure imgf000108_0001
Se cargo un recipiente con 4-bromo-1H-indol-7-carbo tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2.10 g, 9.57 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.637 g, mezcla de THF (71.4 mL), MeOH (10 mL) y agua (10 alrededor de 24 h. La mezcla se filtro a traves de Celit purifico por cromatograffa en columna en gel de sflic solido. El solido se trituro con eter para proporcionar 4-(Tabla 1, Metodo f) Rt = 0.76 min; MS m/z: 293(M+MeC
Tabla A.1 Ejemplos preparados a partir il)fenil)acrilamida (preparada utilizando E a pa amida
mida (2.08 g, 8.70 mmol, Preparacion N° 2), 3-(4,4,5,5-mol), carbonato de sodio (2.77 g, 26.1 mmol), [1,1'-870 mmol) y se purgo con nitrogeno. Se le agrego una ) y la reaccion se agito a aproximadamente 70 °C durante , el solvente se elimino a presion reducida y el residuo se eluyendo con MeOH/DCM (0-10%) para proporcionar un am inofen il)-1H -indol-7-carboxam ida (1.37 g, 63%): LC/MS )+.
W-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0001
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Tabla A.2 Ejemplos preparados a partir de W-(2-metil
°
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-
Figure imgf000117_0002
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Tabla A.3 Ejemplos preparados a partir de 2-carboxamida (preparada utilizando A con 4-bromo-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-5,6-dihidro acetiM,2,3,6-tetrahidropiridin-4-N)-4-bromo-1H-mdol-7-odo-1H-indol-7-carboxamida (Preparacion N° 1) y 1-(4-idin-1(2H)-M)etanona [Combi-Blocks]) usando el
Figure imgf000118_0002
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Tabla A.4 Ejemplos preparados a partir de 4-bromo 7-carboxamida Pre aracion N° 18 usando el roce (metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-M)-1H-mdolnto eneral A
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Tabla A.5 Ejemplos preparados a partir de 4-bromo rocedimiento eneral A
-indol-7-carboxamida (Preparacion N° 2) usando el
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000123_0001
Tabla A.6 Ejemplos preparados a partir de carboxamida (Preparacion N° P.1) usando el procedim (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-M)-1H-indol-7-to general A
Figure imgf000124_0001
Tabla A.7 Ejemplos preparados a partir de 4-yo °
-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida (Ejemplo de
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Tabla A.8 Ejemplos preparados a partir de 4-yodo-2-a artir de 1- -toliletanona usando el rocedimient tolil)-1H-indol-7-carboxamida (preparada utilizando F eneral A
Figure imgf000126_0002
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Tabla A.9 Ejemplos preparados a partir de 4-yodo-2-- -
tolil)-1H-indol-7-carboxamida (preparada utilizando F
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000128_0001
Tabla A.10 Ejemplos preparados a partir de 4-(preparada utilizando A a partir de 4-bromo-2-yodo-1 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-M)-1H-pirazol) mo-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida ndol-7-carboxamida (Preparacion N° 1) con 1-metil-4-ando el procedimiento general A
Figure imgf000129_0001
Tabla A.11 Ejemplos preparados a partir de 4-bro (preparada utilizando A a partir de 4-bromo-2-yodo dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaboro -2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-M)-1H-indol-7-carboxamida -indol-7-carboxamida (Preparacion N° 1) y 2-(3,6-o) usando el procedimiento general A
Figure imgf000130_0001
Tabla A.12 Ejemplos preparados a partir de 4-bro utilizando A a partir de 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-c - -
-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-carboxamida (preparada oxamida (Preparacion N° 1) y 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-
Figure imgf000130_0002
Tabla A. 13 Ejemplos preparados a partir de 4-bro utilizando A a partir de 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-132-dioxaborolan-2-il irimidina usando el rocedi -2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida (preparada rboxamida (Preparacion N° 1) y 5-(4,4,5,5-tetrametilnto eneral A
Figure imgf000130_0003
Figure imgf000131_0001
Tabla A.14 Ejemplos preparados a partir de 4-brom carboxamida (preparada utilizando A a partir de 4-b y 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (1-(2-hidroxi-2-metilpropM)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-o-2-yodo-1H-indol-7-carboxamida (Preparacion N° 1) l)-1H-pirazoM-il)propan-2-ol (Preparacion N° 26)
Figure imgf000131_0002
Tabla A.15 Ejemplos preparados a partir de 2-(3-clo 1(2H)-ona [U.S. 20100222325] usando el procedimien -(hidroximetil)fenM)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolineneral A
Figure imgf000132_0002
Procedimiento general B: Desplazamiento nucleofilic
A una solucion de un haluro de arilo o haluro de heter dioxano, n-butanol, THF, piridina, preferentemente D preferentemente 1 equiv) y una base (como TEA, p preferentemente 1 equiv.). La solucion resultante s (preferentemente a aproximadamente 130-150 °C) por alrededor de 24 h) o en un microondas durante alreded mezcla se concentra opcionalmente al vado o bajo intermedios o el compuesto deseado u opcionalmente s enjuaga en un solvente apropiado (como EtOAc, 1,4 MeOH/DMSO 1:1, MeOH/DMSO 2:1) y despues opci nitrogeno caliente para dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general B
Preparacion N° B.1: (R)-1-(7-ciano-1H-indol-4-il)piper
Figure imgf000132_0001
Una mezcla de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de tert-butilo 3.75 mmol) en piridina (3.02 mL, 37.5 mmol) se calento un horno de microondas. La mezcla se evaporo hasta s en gel de sflice eluyendo con un gradiente de 30 a 10 il)p iperid in-3-ilcarbam ato de tert-butilo (0.4 g, 31%); LC/
Procedimiento general C: Hidrolisis de un ester a un
A un matraz que contiene un ester (preferentemente 1 MeOH o THF/MeOH, preferentemente 1,4-dioxano) se l 10 equiv, preferentemente 2-6 equiv). La mezcla se (preferentemente de aproximadamente 25 a 60 °C) dura 24 h). Opcionalmente el solvente organico se concentr acido acuoso adecuado (como HCl acuoso). Si se form producto. La mezcla o el filtrado, si el solido no es el p dar el compuesto deseado como una sal de carboxilato. de un medio (como gel de sflice o Celite®) que se enj THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) y despues se c compuesto deseado. El residuo o la solucion se pueden (como EtOAc, Et2O o DCM). La capa organica se af particular, con agua y/o soluciones acuosas que cont acuosas que contengan una base (como NaHCO3, N contengan una sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 o un haluro de arilo con una amina
o y un solvente organico apropiado (como DMSO, 1,4-o piridina) se le agrega una amina (1 a 10 equiv, a, DIEA, K2CO3, preferentemente TEA; 1 a 5 equiv, ita termicamente a aproximadamente 20 a 150 °C penodo de alrededor de 1 h a 72 h (preferentemente 5 min a 2 h (preferentemente alrededor de 30 min). La orriente de nitrogeno caliente para dar los productos ra a traves de un medio (como SiCO3 o Celite®) que se ano, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH, DMSO, ente se concentra al vado o bajo una corriente de
3-ilcarbamato de fert-butilo
1 g, 7.49 mmol) y 4-fluoro-1H-indol-7-carbonitrilo (0.6 g, roximadamente 150 °C durante alrededor de 30 min en dad y el residuo resultante se purifico por cromatograffa e EtOAc en hexanos para dar (R )-1-(ciano-1H-indol-4-abla 1, Metodo g) Rt = 1.69 min; MS m/z: 341 (M+H)+
o carboxilico
iv) puro o en un solvente organico (como 1,4-dioxano, rega una base acuosa (como NaOH o LiOH acuoso; 1­ a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 °C lrededor de 1 a 48 h (preferentemente alrededor de 4 a ado. La mezcla se acidifica despues por adicion de un precipitado, se puede recoger por filtracion para dar el cto, se pueden concentrar opcionalmente al vado para rnativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a traves con un solvente apropiado (como EtOAc, 1,4-dioxano, ntra opcionalmente al vado para dar un residuo como el icionar opcionalmente entre agua y un solvente organico se puede lavar opcionalmente, en ningun orden en un acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones 3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que S2O3). La solucion organica se puede secar despues opcionalmente con un desecante (como MgSO4 o N compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general C
Ejemplo N° C.1: Acido (E)-4-((3-(7-carbamoiMH-indo
Figure imgf000133_0001
Se suspendio (E)-4-((3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)fenil) Ejemplo N° D.1) en 1,4-dioxano (8.39 mL). Se agrego mezcla se agito a aproximadamente 60 °C duran aproximadamente 8 mL y se diluyo con agua (10 mL). recogieron los solidos, se lavaron con agua y se secaro indo l-4-il)fen il)am ino)-4-oxobut-2-enoico (0.45 g, 77%) despues por HPLC prep (Tabla 1, Metodo af) para pro 1H -indol-4-il)fenil)am ino)-4-oxobut-2-enoico analfticame 350 (M+H)+ (Btk CI50 = C)
Procedimiento general D: Formacion de una amida a Se agregan a un matraz, en ningun orden en particular preferentemente 1.1 a 1.5 equiv), una amina (1 a 5 e (como DCM, DCE, THF o 1,4-dioxano, DMF, DMF/piri acoplamiento de peptidos (como BOP-Cl, HATU, EDC, 10 equiv, preferentemente 1 a 2.5 equiv), una base (co equiv, preferentemente 1 a 5 equiv) y opcionalmente H agita despues a una temperatura de aproximadamente °C) durante alrededor de 5 min a 48 h (preferenteme agregar cantidades adicionales de los reactivos anteri concentra opcionalmente al vado para dar el compuest medio (como gel de sflice o Celite®) que se enjuaga
MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) y despues se concen la solucion se pueden particionar opcionalmente entre a producto no se particiona, la mezcla se pueda agitar d puede recoger por filtracion al vado. Alternativamente, l ningun orden en particular, con agua y/o soluciones acu soluciones acuosas que contengan una base (como acuosas que contengan una sal inorganica (como NaCl despues opcionalmente con un desecante (como MgSO compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general D:
Ejemplo N° D.1: (E)-4-((3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)f O4 anhidros), filtrar y concentrar al vado para dar el
l)fenil)amino)-4-oxobut-2-enoico
o)-4-oxobut-2-enoato de metilo (0.610 g, 1.68 mmol, roxido de litio (1 M en agua, 8.39 mL, 8.39 mmol) y la alrededor de 1 h. La reaccion se concentro hasta H se ajusto hasta aproximadamente 4 con HCl 1 N. Se vado para proporcionar acido (E )-4-((3-(7-carbam oil-1H -o un solido. 50 mg del producto crudo se purificaron 30.9 mg para proporcionar acido (E )-4-((3-(1-carbam oil-puro; LC/Ms (Tabla 1, Metodo f) Rt = 1.64 min; MS m/z:
rtir de una amina y un acido carboxHico
acido carboxflico o una sal de carboxilato (1 a 5 equiv, , preferentemente 1 a 1.5 equiv), un solvente organico preferentemente DCM o DMF/piridina), un reactivo de PyBOP o EDC^HCl, preferentemente HATU o EDC; 1 a EA, DIEA, piridina o DIEA, preferentemente DIEA; 1 a 20 (0 a 5 equiv, preferentemente 0 a 1 equiv). La mezcla se a 60 °C (preferentemente de aproximadamente 25 a 50 lrededor de 5 min a 24 h). Opcionalmente, se pueden para llevar la reaccion a completarse. La mezcla se seado. La mezcla se filtra opcionalmente a traves de un un solvente apropiado (como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, opcionalmente al vado para dar un residuo. El residuo o y un solvente organico (como EtOAc, Et2O o DCM). Si el te 5 min a 1 h (preferentemente 30 min) y el solido se pa organica se afsla y se puede lavar opcionalmente, en que contengan un acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o CO3, Na2CO3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones 2SO3 o Na2S2O3). La solucion organica se puede secar Na2SO4 anhidros), filtrar y concentrar al vado para dar el
amino)-4-oxobut-2-enoato de metilo
Figure imgf000133_0002
A una solucion de acido (E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enoico mmol) se le agrego HATU (1.362 g, 3.58 mmol). La me se le agrego 4-(3-amino fenil)-1H-indol-7-carboxamida ( temperatura ambiente durante alrededor de 3 h. La m EtOAc. La mezcla se agito a temperatura ambiente dur se lavo con agua y EtOAc, y se seco al vacfo para pr oxobut-2-enoato de m etilo (0.64 g, 59%): LC/MS (Tabla A)
Tabla D.1 Ejemplos preparados a partir de - - °
3 g, 3.28 mmol) en DCM (40 mL) y DIEA (0.59 mL, 3.58 se agito a temperatura ambiente durante 5 min despues g, 2.98 mmol, Preparacion N° A.1). La mezcla se agito a se concentro y el residuo se suspendio entre agua y alrededor de 30 min, se filtro para recoger el solido, que ionar (E )-4 -((3 -(1 -carbam oil-lH -indo l-4-il)fen il)am ino)-4-etodo f) Rt = 1.45 min; MS m/z: 364 (M+H)+ (Btk CI50 =
3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Tabla D.2 Ejemplos preparados a partir de una ina y acido 2-(3-oxobenzo[rf]isotiazol-2(3H)-il)acetico
Figure imgf000136_0002
Tabla D. 3 Ejemplos preparados a partir de W-
°
(3-amino-7-carbamoiMH-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Tabla D.4 Ejemplos preparados a partir de un acido ( - °
4-((3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oxobut-
Figure imgf000137_0002
Figure imgf000138_0001
Tabla D.5 Ejemplos preparados a partir de un acid - - °
y 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-
Figure imgf000138_0002
Tabla D.6 Ejemplos preparados a partir de 4-(3-a ofenil)-1H-indol-7-carboxamida (Preparacion N° A.1)
Figure imgf000138_0003
Tabla D.7 Ejemplos preparados a partir tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida (Ejem n r l D
4-(3-amino-2-metilfenM)-2-(1-(metilsulfonM)-1,2,3,6-de referencia N° A.4.5) usando el procedimiento
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Tabla D.8 Compuestos elaborados a partir de 4-(3-°
ino-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida (Ejemplo de
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Tabla D.9 Ejemplos preparados a partir de acido (Z) °
((3-(7-carbamoiMH-indol-4-il)fenil)amino)-4-oxobut-2-
Figure imgf000147_0002
Tabla D.10. Ejemplos preparados a partir de acido general D
ropiolico con una amina usando el procedimiento
Figure imgf000148_0002
Procedimiento general E: Formacion de una amida a A una solucion de una amina (1 a 3 equiv, preferentement en un solvente organico (como DCM, Dc E, DMF, DMA, N o DCM) se le agrega una base (como TEA, DIEA o piridin un haluro de acido o anhidrido (1 a 4 equiv, preferentem aproximadamente 0 °C antes de la adicion de un haluro temperatura de aproximadamente 0 a 60 °C (preferentem 5 min a 20 h (preferentemente alrededor de 20 min a 2 mezcla se concentra opcionalmente al vado para dar el de un medio (como gel de sflice o Celite®) que se enju THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) y despues se residuo o la solucion se pueden particionar opcionalment DCM). La capa organica se afsla y se puede lavar op soluciones acuosas que contengan un acido (como HCl, base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH o NH4OH) (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La solucion organica (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y concentrar al residuo de la concentracion de la reaccion se suspende al vado.
Ilustracion del Procedimiento general E
Ejemplo N° E.1. 4-(3-AcrMamido-2-metMfenM)-2-(4,4-dif tir de una amina y un haluro de acido o un anhidrido
1 a 3 equiv), opcionalmente como una sal de clorhidrato, , THF, Et2O o 1,4-dioxano, preferentemente DMF, DMA 1 a 4 equiv, preferentemente TEA o DIEA 1 a 3 equiv) y 1 a 4 equiv). La mezcla se enfna opcionalmente hasta acido o anhndrido. La mezcla se deja en agitacion a una te de aproximadamente 0 a 50 °C) durante alrededor de La mezcla se neutraliza opcionalmente con AcOH. La puesto final. La mezcla se filtra opcionalmente a traves con un solvente apropiado (como EtOAc, 1,4-dioxano, centra opcionalmente al vado para dar un residuo. El ntre agua y un solvente organico (como EtOAc, Et2O o nalmente en ningun orden en particular con agua y/o H o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que contengan una soluciones acuosas que contengan una sal inorganica puede secar despues opcionalmente con un desecante o para dar el compuesto deseado. Alternativamente, el agua, se somete a ultrasonido y se recoge por filtracion
rociclohex-1-en-1-M)-1H-indol-7-carboxamida
Figure imgf000148_0001
A un vial se le agrego 4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(4,4-di 0.496 mmol, Ejemplo N° 21) en DCM (5 mL) y DIE aproximadamente 0 °C y se le agrego cloruro de acriloilo calento hasta temperatura ambiente en el transcurso de suspendio en agua (30 mL). La suspension se sometio con agua y eter, y se seco al vado. El producto crudo heptano/EtOAc (0-100%) para proporcionar 4-(3 -acrilam i carboxam ida (0.16 g, 74%): LC/MS (Tabla 1, Metodo g) R orociclohex-1-en-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (0.189 g, (0.129 mL, 0.743 mmol). La mezcla se enfrio hasta 044 mL, 0.545 mmol) mientras se agitaba. La mezcla se dedor de 20 min, despues se concentro y el residuo se ltrasonido durante alrededor de 5 min, se filtro, se lavo agrego a una columna de gel de sflice y se eluyo con -2-m etilfen il)-2 -(4 ,4-d ifluom ddohex-1-en-1-il)-1H -indo l-7-3.02 min; MS m/z: 436 (M+H)+. (BTK CI50 = A)
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Tabla E.2 Ejemplos preparados a partir de 4-(3-a usando el procedimiento general E
ofeml)-1H-mdol-7-carboxamida (Preparacion N° A.1)
Figure imgf000156_0001
Tabla E.3. Ejemplos preparados a partir de 4-(2-a - - - ° fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-
Figure imgf000156_0002
Tabla E.4 Ejemplos preparados a partir de - - °
(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-
Figure imgf000156_0003
Figure imgf000157_0001
Tabla E.5 Ejemplos preparados a partir de W-
°
3-amino-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-
Figure imgf000157_0002
Tabla E.6. Ejemplos preparados a partir de carbono-Amina Producto
hidato de etilo usando el procedimiento general E Ejemplo N° Rt min (Tabla m /z ESI+ Btk 1, Metodo M+H + CI50
Figure imgf000157_0003
Tabla E.7 Ejemplos preparados a partir de cloruro d eter 1,1-diclorodimetilico [Synthesis, 1975,3163-164 oxopropanoilo (preparado a partir de acido piruvico y sando el procedimiento general E
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
Tabla E.9. Ejemplos preparados a partir de cloruro n r l E
e acriloilo con una amina usando el procedimiento
Figure imgf000158_0003
Figure imgf000159_0001
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Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Tabla E.9.1. Ejemplos preparados a partir de clorur n r l E
e acriloilo con una amina usando el procedimiento
Figure imgf000168_0002
Tabla E.10. Ejemplos preparados a partir de cloruro n r l E
propionilo con una amina usando el procedimiento
Figure imgf000168_0003
Procedimiento general F: Formacion de una 4-yodoin l-7-carboxamida A una solucion de acido 2-amino-4-nitrobenzoico (prefer sulfurico concentrado (preferentemente 1 equiv). La durante alrededor de 3 d^as. Despues de enfriar, la rea hasta pH~10. La reaccion se extrae con EtOAc, se sec producto intermedio (preferentemente 1 equiv) se le ag un solvente organico (preferentemente dimetilsulfoxido) agrega una base (preferentemente ferf-butoxido de pot temperatura ambiente, la reaccion se detiene con soluci durante alrededor de 1 h a temperatura ambiente. La s seca en alto vado. A este producto intermedio (prefere benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)tri(pirrolidin-1-il)fosfonio ( (preferentemente 2 equiv), cloruro de amonio (preferen DMF). Se agrega una base organica (preferentemente toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vi agua y EtOAc, y se recoge. A este producto intermedio (preferentemente MeOH), y la solucion se purga con n carbon (preferentemente 0.1 equiv). La suspension re toda la noche a temperatura ambiente, la reaccion s concentra. Se agrega una solucion de nitrito de sodio (p de este producto intermedio (preferentemente 1 equiv) (preferentemente 5.4 equiv) con agitacion, mantenien Despues de agitar durante alrededor de 30 min, s (preferentemente 2.5 equiv) a la reaccion y la mezcla r de 30 min. La reaccion se calienta hasta aproximadam hasta temperatura ambiente y se neutraliza con bicarb extrae con DCM. La capa organica se lava con solucio se filtra y se concentra. El residuo se purifica por crom petroleo) para dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general F
Ejemplo de referencia N° F.1: 4-Yodo-2-(piridm-3-N)mente 1 equiv) en MeOH se le agrega lentamente acido ion resultante se calienta a aproximadamente 75 °C se neutraliza por adicion de solucion acuosa de NaOH sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. A este una metilcetona (1 - 2 equiv, preferentemente 2 equiv) y reaccion se enfna hasta aproximadamente -15 °C. Se equiv). Despues de agitar durante alrededor de 2.5 h a uosa saturada de cloruro de amonio y despues se agita sion resultante se filtra, se lava con agua y el solido se nte 1 equiv) se le agrega hexafluorofosfato (V) de ((1H-rentemente 2 equiv), hidroxibenzotriazol hidratado nte 1.5 equiv) y un solvente organico (preferentemente ropiletilamina, 4 equiv). La mezcla de reaccion se agita en agua y el precipitado resultante se filtra, se lava con erentemente 1 equiv) se le agrega un solvente organico no. A esta solucion se le agrega paladio al 10% sobre te se trata con hidrogeno (30 psi). Despues de agitar a y los solidos se enjuagan con MeOH. El filtrado se entemente 2.2 equiv) en agua a una suspension helada solvente organico (preferentemente MeCN) y HCl 2 N temperatura por debajo de aproximadamente -5 °C. ega una solucion fna de yoduro de potasio acuoso nte se agita a temperatura ambiente durante alrededor 85 °C durante alrededor de 5 min. La reaccion se enfna o de sodio acuoso saturado hasta pH 8. La mezcla se urada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de sodio, affa instantanea (preferentemente gel de sflice, eter de
dol-7-carboxamida
Figure imgf000169_0001
A una solucion de acido 2-amino-4-nitrobenzoico (102 g sulfurico concentrado (0.030 L, 560 mmol). La solucio alrededor de 3 dfas. Despues de enfriar, el producto s pH~10. El producto crudo se extrajo con EtOAc, se se proporcionar 2-amino-4-nitrobenzoato de metilo (100 g, 197.1 (M+H)+. A una porcion de este material (25 g, dimetilsulfoxido (150 mL) a aproximadamente -15 °C Despues de agitar durante alrededor de 2.5 h a tempe saturada de cloruro de amonio y despues se agito dura resultante se filtro, se lavo con agua y se seco en alto v carboxflico (22.4 g, 34%). LC/MS (Tabla 1, Metodo ab) material (26.9 g, 95 mmol), hexafluorofosfato (V) de ((1 190 mmol), hidroxibenzotriazol hidratado (29.1 g, 190 mL) se le agrego diisopropiletilamina (66.3 mL, 380 m toda la noche. La mezcla se vertio en 1000 mL de ag recogio para proporcionar 4-nitro-2-(piridin-3-il)-1H-indol Rt = 1.44 min; MS m /z 283.1 (M+H)+. A una solucion mmol) en MeOH (1.5 L) se le agrego lentamente acido sultante se calento a aproximadamente 75 °C durante tralizo por adicion de solucion acuosa de NaOH hasta sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro para ). LC/MS (Tabla 1, Metodo ar) Rt = 1.85 min; MS m/z mmol) y 1-(piridin-3-il)etanona (30.9 g, 255 mmol) en agrego ferf-butoxido de potasio (28.6 g, 255 mmol). a ambiente, la reaccion se detuvo con solucion acuosa lrededor de 1 h a temperatura ambiente. La suspension ara proporcionar acido 4-nitro-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-1.50 min; MS m /z 284.1 (M+H)+. A una mezcla de este zo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)tri(pirrolidin-1-il)fosfonio (99 g, ) y cloruro de amonio (7.62 g, 142 mmol) en DMF (150 La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente el precipitado se filtro, se lavo con agua y EtOAc, y se rboxamida (17.48 g, 56%). LC/MS (Tabla 1, Metodo ar) itacion purgada con nitrogeno de este material (17.5 g, 52.6 mmol) en MeOH (1.5 L) se le agrego paladio resultante se trato con hidrogeno (30 psi). Despues de filtro y los solidos se enjuagaron con MeOH. El filtrad indol-7-carboxamida (10 g, 75%). LC/MS (Tabla 1, Met solucion de nitrito de sodio (7.82 g, 113 mmol) en ag 51.5 mmol) en MeCN (150 mL) y acido clortndrico temperatura por debajo de aproximadamente -5 °C. De reaccion una solucion fria de yoduro de potasio acu temperatura ambiente durante alrededor de 30 min. L min. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambient hasta pH 8. La mezcla se extrajo con DCM. La capa or seco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El re eter de petroleo) para proporcionar 4-yodo-2-(p irid in-Metodo ab) TR = 1.88 min; MS m /z 364.0 (M+H)+. (Btk Procedimiento general G: Escision acida de una am A una solucion de una N-Boc amina (1 equiv) en un MeOH, preferentemente DCM, EtOAc o 1,4-dioxano) s 2 a 35 equiv, preferentemente 15 a 25 equiv). La mez °C (preferentemente de aproximadamente 20 a 60 °C) 1 a 6 h). Opcionalmente, se puede agregar mas acido agita a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 ° alrededor de 1 a 24 h (preferentemente alrededor de 1 puede filtrar opcionalmente y el solido lavar con un sol se seca despues opcionalmente a presion reducida par puede concentrar opcionalmente al vado para dar opcionalmente a traves de un medio (como gel de sflic EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, dar un residuo. El residuo o la solucion se pueden p (como EtOAc, Et2O o DCM). La capa organica se a particular, con agua y/o soluciones acuosas que cont acuosas que contengan una base (como NaHCO3, N contengan una sal inorganica (como NaCl, Na2SO3
opcionalmente con un desecante (como MgSO4 o
compuesto deseado.
Nustracion del Procedimiento general G
Ejemplo N° G.1. 2-(2,5-Dihidro-1H-pirrol-3-carboxamida
Figure imgf000170_0001
A una solucion de 3-(7-carbamoil-4-(2-metil-3-(4-oxo carboxilato de tert-butilo (0.6 g, 1 mmol, Preparaci temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito filtracion como una sal y se seco para dar clorhidrato 3(4H )-il)fen il)-1H -indol-7-carboxam ida (0.5 g, 94%): LC/ (Btk IC50 = A).
Tabla G.1 Ejemplos preparados usando el Procedim % sobre carbon (5.60 g, 5.26 mmol). La suspension r toda la noche a temperatura ambiente, la reaccion se concentro para proporcionar 4-amino-2-(piridin-3-il)-1H-r) Rt = 1.10 min; MS m /z 253.1 (M+H)+. Se agrego una mL) a una suspension helada de este material (13 g, (188 mL, 376 mmol) con agitacion, manteniendo la s de agitar durante alrededor de 30 min, se agrego a la 21.4 g, 129 mmol) y la mezcla resultante se agito a cion se calento en un bano de agua (85 °C) durante 5 neutralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado a se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio, se se purifico por cromatograffa instantanea (gel de sflice, H -indol-7-carboxam ida (2.0 g, 9%). LC/MS (Tabla 1, B)
rotegida con Boc
nte organico (como DCM, DCE, 1,4-dioxano, EtOAc o rega un acido (como TFA o HCl, preferentemente TFA; agita a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 te alrededor de 1 a 24 h (preferentemente alrededor de 5 equiv, preferentemente 20 a 25 equiv) y la mezcla se ferentemente de aproximadamente 15 a 60 °C) durante ). Si hay un solido presente en la mezcla, la mezcla se organico como 1,4-dioxano o Et2O. El solido resultante el compuesto deseado. Alternativamente, la mezcla se ompuesto final. Alternativamente, la mezcla se filtra lite®) que se enjuaga con un solvente apropiado (como ) y despues se concentra opcionalmente al vacfo para nar opcionalmente entre agua y un solvente organico se puede lavar opcionalmente, en ningun orden en un acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones 3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que S2O3). La solucion organica se puede secar despues 4 anhidros), filtrar y concentrar al vacfo para dar el
2-metN-3-(4-oxoquinazoMn-3(4W)-N)fenM)-1H-indol-7-
zolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-15) en EtOAc (20 mL) se le agrego HCl/EtOAc a peratura ambiente durante 1 h. El solido se recogio por -(2,5-d ih idro-1H-p irro l-3-il)-4-(2-m etil-3-(4-oxoquinazolin-abla 1, Metodo d) TR = 2.39 min; MS m/z: 462 (M+H)+
general G
Figure imgf000171_0001
Procedimiento general H: Aminacion reductora de secundaria
Un aldetndo o una cetona (preferentemente 1.0 equiv a a 2.2 equiv) se agregan a un solvente organico o mezc mezcla de DCE y MeOH, preferentemente DCE, MeOH temperature ambiente a aproximadamente 80 °C (prefer usa una sal de amina, entonces se agrega opcionalme Se agrega opcionalmente AcOH (0.1 equiv a 5.0 eq alrededor de 1 a 90 min (preferentemente de 5 a 30 m NaBH4, MP-cianoborohidruro de Biotage™, 0.5 a 5.0 un solido o como una solucion en un solvente organico La mezcla se agita a temperatura ambiente durante alr mezcla cruda se puede concentrar a presion reducida u (como EtOAc, Et2O o DCM). La capa organica se afsl acuosas que contengan un acido (como HCl, AcOH (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o s NaCl o Na2SO3). La solucion organica se puede secar Na2SO4), filtrar y concentrar al vacfo para dar el compue Ilustracion del Procedimiento general H
Ejemplo N° H.1. 2-(1-MetM-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxamida
aldehido o una cetona con una amina primaria o
quiv) y una amina o sal de amina (preferentemente 1.0 solventes organicos (como DCM, DCE o MeOH, o una eOH/DCM 1:1) a una temperature de aproximadamente ente a aproximadamente temperature ambiente). Si se na base de amina (como TEA o DIEA, 1.0 a 2.2 equiv). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante e agrega un reductor (como NaBH(OAc)3, Na(CN)BH3, preferentemente 2.5-3.0 equiv de NaBH(OAc^), como o DCM, DCE o MeOH, o una mezcla de DCE y MeOH). or de 30 min a 72 h (preferentemente de 1 a 24 h). La nalmente particionar entre agua y un solvente organico e puede lavar opcionalmente con agua y/o soluciones 4Cl) y/o soluciones acuosas que contengan una base nes acuosas que contengan una sal inorganica (como ues opcionalmente con un desecante (como MgSO4 o eseado.
(2-metN-3-(4-oxoquinazoMn-3(4W)-N)fenM)-1H-indol-7-
Figure imgf000172_0001
A una solucion de 2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-4-(2-m (50 mg, 0.1 mmol, Ejemplo N° G.1) en MeOH (1 mL) ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente d mg, 0.27 mmol). La mezcla resultante se agito a tempe reducida para dar un residuo, que se purifico por HPLC 3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fen il)-1H -indol-7-carboxam id MS m/z: 476 (M+H)+ (Btk IC50 A).
Tabla H.1 Ejemplos preparados a partir
tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida (Ejem -(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida agrego (CH2O)n (1.6 mg, 0.054 mmol) a temperatura e 1 h en atmosfera de N2 , se le agrego NaBH(OAc)3 (60 ambiente durante 2 h. El solvente se elimino a presion para dar 2-(1-m etil-2 ,5-d ih idro-1H -p irro l-3-il)-4-(2-m etil-mg, 32%): Lc /MS (Tabla 1, Metodo o) TR = 2.05 min;
4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(1,2,3,6-° G.1.1) usando el procedimiento general H
Figure imgf000172_0003
Tabla H.2 Ejemplos preparados a partir tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida (Ejem eneral H
4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-de referencia N° A.4.5) usando el procedimiento
Figure imgf000172_0002
Procedimiento general I: Formacion de una sulfona
A un matraz se le agrega una amina (1.0 equiv), opcion solventes (como DCM, DCE, EtOAc, THF, 1,4-dioxa opcionalmente con una base (como TEA, DIEA, prefere cloruro de sulfonilo (0.9 a 2.0 equiv, preferentemente aproximadamente 0 a 80 °C (preferentemente de apr (preferentemente alrededor de 5 a 16 h). La mezcla se como el compuesto deseado. El residuo o la solucion s organico (como EtOAc, Et2O o DCM). La capa organica particular, con agua y/o soluciones acuosas que cont acuosas que contengan una base (como NaHCO3, N contengan una sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 opcionalmente con un desecante (como MgSO4 o
compuesto deseado.
a partir de una amina y un cloruro de sulfonilo
nte con una sal de clorhidrato, un solvente o mezcla de piridina, DME, o piridina/DCM, preferentemente THF, ente DIEA; 1 a 5 equiv, preferentemente 1-2 equiv) y un 1.25 equiv). La mezcla se agita a una temperatura de adamente 0 a 35 °C) durante alrededor de 1 a 24 h e concentrar opcionalmente al vacfo para dar un residuo den particionar opcionalmente entre agua y un solvente fsla y se puede lavar opcionalmente, en ningun orden en n un acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones 3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que S2O3). La solucion organica se puede secar despues 4 anhidros), filtrar y concentrar al vacfo para dar el Ilustracion del Procedimiento general I
Ejemplo N° 1.1: 4-(3-(Vinilsulfonamido)fenil)-1H-indo
Figure imgf000173_0001
A una mezcla de 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-carboxami DIEA (0.152 mL, 0.876 mmol) a aproximadamente 0 °C g, 0.460 mmol, FCH Group). Se retiro el bano de hielo ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presi agua (2 x) y solucion saturada de cloruro de sodio, y se se concentro a presion reducida y el residuo se purifico DCM para proporcionar un solido. El solido se trituro adicion de eter). El solido se seco toda la noch (vin ilsu lfonam ido)fen il)-1H -indol-7-carboxam ida (29 mg, 342 (M+H)+. (Btk IC50 = A)
Procedimiento general J: Sustitucion de un haluro d Se carga un balon con un haluro de alquilo, (preferent DMF, DMA, NMP o DMSO; preferentemente THF o Me la amina nucleofila (1 a 25 equiv, preferentemente 1.2 K2CO3, NaHMDS, NaOf-Bu, KHMDS o KOf-Bu,
preferentemente 1-3 equiv). La mezcla se agita (preferentemente de aproximadamente 0 a 40 °C) dura 20 h). La mezcla se puede concentrar opcionalmente residuo o la solucion se pueden particionar opcionalme DCM). La capa organica se afsla y se puede lavar o soluciones acuosas que contengan un acido (como HCl base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH o NH4OH (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La solucion organic (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y concentrar residuo de la concentracion de la mezcla de reaccion s por filtracion al vado.
Ilustracion del Procedimiento general J
Ejemplo N° J.1: (£)-4-(3-(4-(dimetMamino)but-2-enami
Figure imgf000173_0002
A una solucion de (E)-4-(3-(4-bromobut-2-enamido) preparada usando E a partir de 4-(3-amino-2-metilfen arboxamida
(0.11 g, 0.438 mmol, Preparacion N° A.1), THF (4 mL) y no de hielo) se le agrego cloruro de etenosulfonilo (0.058 mezcla se agito durante alrededor de 6 h a temperatura reducida y el residuo se disolvio en DCM y se lavo con o a traves de un separador de fases Biotage. La mezcla gel de sflice usando un gradiente de 0-10% de MeOH en eter (3 x, sometiendolo a ultrasonido despues de cada presion reducida a 75 °C para proporcionar 4-(3-): LC/MS (Tabla 1, Metodo c) TR = 2.34 min; MS m /z
quilo con una amina nucleofila
nte 1 equiv) y un solvente organico (como THF, MeCN, . Al matraz se le agregan, en ningun orden en particular, equiv) y opcionalmente una base (como LiHMDS, NaH, rentemente ninguna, NaH o K2CO3; 1 a 5 equiv, na temperatura de aproximadamente 0 a 100 °C alrededor de 1 a 24 h (preferentemente alrededor de 3 a do para dar un residuo como el compuesto deseado. El entre agua y un solvente organico (como EtOAc, Et2O o nalmente, en ningun orden en particular, con agua y/o OH o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que contengan una soluciones acuosas que contengan una sal inorganica puede secar despues opcionalmente con un desecante do para dar el compuesto deseado. Alternativamente, el ede suspender en agua, someter a ultrasonido y recoger
-2-metMfenM)-1H-indol-7-carboxamida
etilfenil)-1H-indol-7-carboxamida (1.4 g, 3.40 mmol, H-indol-7-carboxamida (Ejemplo de referencia N° 16) y cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoilo [J.Org.Chem. 2011, 2 M en THF (34.0 mL, 67.9 mmol). La mezcla se a ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida sometio a ultrasonido durante alrededor de 20 min a te presion reducida. El residuo se agrego a una columna proporcionar el producto crudo (0.650 g). El producto cr mientras se agitaba durante 20 min a temperatura ambi seco a presion reducida para proporcionar (E )-carboxam ida (0.40 g, 31%): LC/MS (Tabla 1, Metodo f)
Tabla J.1 Ejemplos preparados a partir de una carboxamida (preparada usando E a partir de 4-(3-referencia N° 16) y cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoil eneral J
467]) en THF (24 mL) a 0 °C se le agrego dimetilamina durante 3 h mientras se calentaba hasta temperatura e agrego agua (15 mL) al residuo. La suspension se ratura ambiente, se filtro, se lavo con agua y se seco a gel de silice y se eluyo con MeOH/DCM (0-15%) para se disolvio en DMA (5 mL) y se le agrego agua (100 mL) . La mezcla se filtro, se lavo con agua (50 mL * 3) y se (4-(d im etilam ino)but-2-enam ido)-2-m etilfen il)-1H -indol-7-1.05 min; MS m/z 377 (M+H)+. (Btk IC50 B)
4-(3-(4-bromobut-2-enamido)-2-metilfeml)-1H-mdol-7-o-2-metilfeml)-1H-mdol-7-carboxamida (Ejemplo de .Org.Chem. 2011, 76, 4467]) usando el procedimiento
Figure imgf000174_0001
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Tabla J.2 Ejemplo preparado a partir de (E) c]piridina-7-carboxamida (preparada usando E a pa carboxamida (Ejemplo de referencia N° 2) y cloruro -(4-bromobut-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-e 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-)-4-bromobut-2-enoilo [J.Org.Chem. 2011, 76, 4467])
Figure imgf000175_0002
Figure imgf000175_0003
Procedimiento general K: Hidrolisis de un acetonido A una solucion de un acetonido (preferentemente 1 preferentemente THF) se le agrega un acido, como H equiv). La mezcla de reaccion se calienta a aproxim temperatura ambiente usando calentamiento convenc microondas) durante alrededor de 0.25-24 h (preferente alrededor de 20 min usando irradiacion de microonda temperatura ambiente antes de particionarla opcionalm base acuosa (como NaHCO3, Na2CO3 o NaOH,
opcionalmente con mas solvente organico (como EtOA anhidros, se filtra y se concentra a presion reducida. Alt dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general K:
Ejemplo N° K.1*: 2-(1-((R)-2,3-dihidroxipropil)-1H-pi ) en un solvente organico (como 1,4-dioxano y THF, M en 1,4-dioxano (3-100 equiv, preferentemente 30-40 ente 20-120 °C (preferentemente a aproximadamente l; a aproximadamente 120 °C usando irradiacion de te alrededor de 4 h usando calentamiento convencional; e permite que la mezcla de reaccion se enfne hasta entre un solvente organico (como EtOAc o DCM) y una rentemente NaHCO3) y la capa acuosa se extrae DCM). La capa organica se seca en MgSO4 o Na2SO4 ivamente, el solvente se elimina a presion reducida para
l-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H- indol-7-carboxamida
Figure imgf000176_0001
A una solucion de 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4 il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (0.047 g, 0.082 mmol, carboxamida y (R)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) (Preparacion N° 2 0 ), A a partir de 3-(2-metil-3-(4,4,5, [PCT Int. Appl., WO 2011159857]) en THF (5 mL) se le a temperatura ambiente durante alrededor de 4 h. La residuo se purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo a f ) il)-4-(2-m etil-3-(4-oxoqu'm azolin-3(4H)-il)fenil)-1H -indol-7-TR = 1.65 min; MS m /z 535. (Btk IC50 = A)
metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-parada usando A a partir de 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona ego HCl 4 M en 1,4 dioxano (0.5 mL). La mezcla se agito ezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el ra proporcionar 2-(1-((R )-2,3-d ih idroxiprop il)-1H -p irazo l-4-rboxam ida (0.035 g, 80%): LC/MS (Tabla 1, Metodo a )
Figure imgf000176_0002
Procedimiento general L: Hidrogenacion de un alque Se carga un balon con un catalizador de paladio, como a 1.0 equiv, preferentemente 0.5 a 1.0 equiv). El matraz (preferentemente 3 veces), antes de la adicion de un s MeOH, EtOH o MeOH/AcOH, preferentemente MeOH/ un alqueno (preferentemente 1 equiv) puro u opcional mezcla de solventes (como EtOAc, MeOH, EtOH o Me atmosfera de hidrogeno (aproximadamente 30 a 50 psi de 4 a 5 h). Opcionalmente la reaccion se puede llevar a o de Pd(OH)2 (10 o 20% en peso) y el material de par solvente o los solventes preferidos. En los casos en lo controla por TLC, LC/MS o HPLC, la mezcla se p aproximadamente 30 a 80 °C (preferentemente a a (preferentemente alrededor de 16 h) y en los casos en presion se puede aumentar (25 a 50 bar, preferentem filtracion se enjuaga con un solvente organico (como reaccion) y el filtrado se concentra a presion reducida pa Ilustracion del Procedimiento general L
Ejemplo de referencia N° L.1: 2-(1-Acetilpiperidin-4-il) C o Pd(OH)2 (10 o 20% en peso, aproximadamente 0.005 evacua y despues se enjuaga con nitrogeno 2 a 5 veces ente organico o una mezcla de solventes (como EtOAc, H) en atmosfera de nitrogeno. A la mezcla se le agrega nte como una solucion en un solvente organico o una /AcOH, preferentemente MeOH). La mezcla se agita en urante alrededor de 1 a 60 h (preferentemente alrededor bo usando un instrumento H-cube con cartuchos de Pd/C se pasa a traves del sistema como una solucion en el ue la reaccion no procede hasta completarse segun se de calentar opcionalmente hasta una temperatura de ximadamente 50 °C) durante alrededor de 1 a 24 h que se usa el H-cube para llevar a cabo la reaccion, la 40 a 50 bar). Despues la mezcla se filtra y la torta de tOAc, MeOH o EtOH, preferentemente el solvente de dar el producto crudo.
(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida
Figure imgf000177_0001
2-(1-Acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-amino-2-met preparada usando A con 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-car dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona [Co metilfenilboronico [Combi-Blocks]) y solvente MeOH (72 un frasco resistente a la presion de acero inoxidable de despues a aproximadamente 50 °C durante alrededor residuo se purifico en gel de sflice usando un gradie acetilp iperid in-4-il)-4-(3-am ino-2-m etilfen il)-1H -indol-7-ca f) TR = 1.06 min; MS m/z 391. (Btk IC50 = B)
Procedimiento general M: Eliminacion de un grupo s Metodo 1:
A una solucion de un O-silil-eter (1 equiv) en un solvente DCM) se le agrega un acido (como TFA o HCl, 5 a 50 temperatura de aproximadamente 0 a 50 °C (preferent de 1 a 48 h (preferentemente alrededor de 4 a 16 h). A preferentemente 10 equiv) y la mezcla se calienta h (preferentemente de aproximadamente 50 a 80 °C) dura a 5 h).
Metodo 2:
A una solucion de un O-silil-eter (1 equiv) en un solvente DMF) se le agrega una fuente de fluoruro como HF, T agita a una temperatura de aproximadamente 20 a 1 durante alrededor de 1 a 20 h (preferentemente alreded Por cualquier metodo, el compuesto deseado se pue precipitado. Alternativamente, la mezcla se concentra Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalmente a t enjuaga con un solvente apropiado (como EtOAc, 1,4-d se concentra opcionalmente al vado para dar un
opcionalmente entre agua y un solvente organico (como lavar opcionalmente, en ningun orden en particular, con HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que cont NH4OH) y/o soluciones acuosas que contengan una s organica se puede secar despues opcionalmente con concentrar al vado para dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general M:
Ejemplo N° M.1: W-(3-(7-carbamoN-2-(1-metiM carboxamida
Figure imgf000177_0002
il)-1H-indol-7-carboxamida (300 mg, 0.772 mmol, amida (Preparacion N° 1) y 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-Blocks], A con ester de pinacol del acido 3-amino-2-) se agregaron a Pd al 20%/C (60.0 mg, 0.564 mmol) en mL y se agitaron durante alrededor de 4.5 h a 30 psi y 16 h. La reaccion se filtro, se concentro al vado y el de 0-10% de MeOH en DCM para proporcionar 2-(1-am ida (77.1 mg, 0.197 mmol): LC/MS (Tabla 1, Metodo
de un eter O-sililico
anico (como DMF, 1,4-dioxano o DCM, preferentemente v, preferentemente 30 equiv) y la mezcla se agita a una te de aproximadamente 15 a 25 °C) durante alrededor ativamente, se puede agregar mas acido (5 a 20 equiv, una temperatura de aproximadamente 30 a 100 °C alrededor de 0.5 a 10 h (preferentemente alrededor de 1
anico (como DMF, 1,4-dioxano o DCM, preferentemente (1 a 10 equiv, preferentemente 4 equiv) y la mezcla se C (preferentemente de aproximadamente 25 a 60 °C) 2 a 8 h).
islar opcionalmente enfriando la mezcla y filtrando el ionalmente al vado para dar el compuesto deseado. s de un medio (como gel de sflice o Celite®) que se no, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH o EtOH) y despues uo. El residuo o la solucion se pueden particionar Ac, Et2O o DCM). La capa organica se afsla y se puede y/o soluciones acuosas que contengan un acido (como an una base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH o organica (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La solucion desecante (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y
irazol-4-M)-1H-indol-4-M)-2-(hidroximetM)feml)tiazol-2-A una solucion de N-(2-(((tert-butildimetilsilil)o il)fenil)tiazol-2-carboxamida (100 mg, 0.170 mmol, pre ((tert-butildimetilsililoxi)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-1,4-dioxano (2 mL) se le agrego HCl acuoso 3 N (2 mL, durante alrededor de 3 h. La solucion resultante se dil organica se seco en Na2SO4 y se concentro para dar u 20:1) para proporcionar N -(3-(7-carbam oil-2-(1-carboxam ida (36 mg, 45%): 1 H RMN (DMSO-d6 ) 8 11.1 1H), 8.14-8.07 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 6.96-6.94 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), TR = 2.73 min; MS m/z: 473 (M-H)+. (Btk IC50 = A)
- til)-3-(7-carbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-a usando D a partir de acido tiazol-2-carboxflico y 2-orolan-2-il)anilina [Matrix], A y la preparacion N° 10) en mmol) y la mezcla se agito a aproximadamente 25 °C con EtoAc (5 mL) y se lavo con agua (3 mL). La fase ucto crudo que se purifico por TLC prep (DCM:MeOH = H -p irazo l-4-il)-1H -indol-4-il)-2-(h idroxim etil)fen il)tiazo l-2-1H), 10.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, J =8.4 Hz, , 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.14-7.12 (d, J =7.6 Hz, 1H), -4.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LC/MS (Tabla 1, Metodo o)
Figure imgf000178_0001
Procedimiento general N: Hidrolisis de una sulfona A un matraz que contiene una sulfonamida, por ejempl en un solvente organico (como 1,4-dioxano, MeOH o base (como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 acuoso o NaOH a La mezcla se agita a aproximadamente 25-100 °C (pr de 1-72 h (preferentemente alrededor de 1-18 h). En l segun se controla por TLC, LC/MS o HPLC, se agrega acuoso, preferentemente 1-5 equiv para Cs2CO3) y/o temperatura de aproximadamente 25-100 °C (prefere 0.25-3 h (preferentemente alrededor de 1-2 h). En c adicional (por ejemplo un ester, o un grupo ciano), este usando uno de los metodos siguientes. Metodo 1. El so y la solucion acuosa se neutraliza con la adicion de un solvente organico adecuado (como EtOAc o DCM) y a Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtra y se concentra deseado. Metodo 2. El solvente organico se elimina organico adecuado (como EtOAc o DCM) y agua, las c MgSO4 anhidros, se filtra y se concentra hasta sequ Metodo 3. La mezcla de reaccion se concentra a presio siguientes.
Ilustracion del Procedimiento general N:
Preparacion N° N.1: (R)-4-(3-(4-Oxoquinazolin-3(4H) indol protegido con sulfonilo, (preferentemente 1 equiv) eOH, preferentemente 1,4-dioxano) se le agrega una o, 1-30 equiv, preferentemente 1-5 equiv para Cs2CO3). temente a aproximadamente 60 °C) durante alrededor sos en que la reaccion no procede hasta completarse ase adicional (K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 acuoso o NaOH solvente (como EtOH). La reaccion se continua a una nte a aproximadamente 60 °C) durante alrededor de ier caso, cuando esta presente un grupo labil basico tambien puede ser hidrolizado. La reaccion se procesa e organico se elimina opcionalmente a presion reducida acuoso adecuado (como HCl acuoso). Se agregan un as capas se separan, y la solucion organica se seca en sequedad a presion reducida para dar el compuesto nalmente a presion reducida, se agregan un solvente se separan, y la solucion organica se seca en Na2SO4 o a presion reducida para dar el compuesto deseado. ucida y se purifica directamente por uno de los metodos
eridin-1-il)-1H-indol-7-carbonitrilo.
Figure imgf000179_0001
A una mezcla de (R)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)pipe preparado usando B a partir de 4-fluoro-1-tosil-1H-indol-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (Preparacion N° 31) en THF (2 mL, 1.60 mmol) y se agito a temperatura ambiente dur mL) y se agito durante otros 20 min. La mezcla se extr fases Biotage para eliminar el agua residual y se evapor il)p iperid in-1-il)-1H -indol-7-carbonitrilo (0.044 g, 52%);
(M+H)+
Procedimiento general O: Hidrolisis de un nitrilo a u
A un matraz que contiene un nitrilo, (preferentemente 1 DMSO/MeOH o DMSO/EtOH, preferentemente DMSO/ NaOH acuoso, 1-30 equiv, preferentemente 3-5 equiv p La mezcla se agita a aproximadamente temperatura
alrededor de 1-10 min) despues se le agrega lentament reaccion se agita a temperatura ambiente durante alre procede hasta completarse, segun se controla por TL ambiente durante alrededor de 0.25-1 h (preferentemen uno de los metodos siguientes. Metodo 1. La me aproximadamente temperatura ambiente durante alred filtracion, se lava con un solvente adecuado (como MeO dar el compuesto deseado. Metodo 2. El solvente organi un solvente organico adecuado (como EtOAc o DCM) y en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtra y se concentra deseado. Metodo 3. La mezcla de reaccion se concentra metodos siguientes.
Ilustracion del Procedimiento general O:
Ejemplo N° O.1: W-(fr3 ns-1 -(7 -carbamoN-2 -(1 -( hidroxipiperidin-3-il)tiazol-2-carboxamida
Figure imgf000179_0002
A una solucion en agitacion de /V-(trans-1-(7-ciano-2-hidroxipiperidin-3-il)tiazol-2-carboxamida (36 mg, 0.068 la preparacion N° 23, N con Cs2CO3) en Dm SO (0.8 mL) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante alre H2O2 al 30% (0.070 mg, 0.615 pmol) y la mezcla de rea 15 min. Despues se agrego agua (6 mL) a la mezcla organica se lavo con solucion saturada de cloruro de so producto crudo que se purifico por cromatograffa i (m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-te trah idrop irid in-4-il)-1H -indol-4-il)in-1-il)-1-tosil-1H-indol-7-carbonitrilo (0.12 g, 0.229 mmol, arbonitrilo (Preparacion N° 27, paso A) y (R)-3-(piperidin-) y MeOH (l mL) se le agrego carbonato de cesio (0.128 e alrededor de 18 h. La reaccion se diluyo con agua (60 en DCM, se seco haciendola pasar por un separador de asta sequedad para dar (R )-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-MS (Tabla 1, Metodo g) TR = 1.50 min.; MS m /z: 370
amida primaria
uiv) en un solvente organico (como MeOH, EtOH, DMSO, H) se le agrega una base (como KOH, KOH acuoso o KOH, preferentemente 10-15 equiv para NaOH acuoso). biente durante alrededor de 1-30 min (preferentemente 2O2 al 30% (5-30 equiv preferentemente 9-27 equiv) y la or de 10-30 min. En los casos en los que la reaccion no LC/MS o HPLC, la reaccion se continua a temperatura alrededor de 0.25-0.5 h). La reaccion se procesa usando se diluye con NH4Cl saturado y agua, se agita a r de 1-30 min. La suspension resultante se recoge por EtOH o agua), y la torta de filtracion se seca al vado para se elimina opcionalmente a presion reducida, se agregan ua, las capas se separan, y la solucion organica se seca sta sequedad a presion reducida para dar el compuesto presion reducida y se purifica directamente por uno de los
Nsulfoml)-1 ,2 ,3 ,6 -tetrahidropiridm-4 -M)-1 H-mdol-4 -M)-4 -
(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol-4-il)-4-ol, preparada usando B a partir de la preparacion N° 27 y le agrego EtOH (4.8 mL) y KOH (12.81 mg, 0.228 mmol). or de 10 min, despues se agrego a la mezcla lentamente on se agito a temperatura ambiente durante alrededor de la solucion se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La capa , se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el ntanea para proporcionar N -(trans-1-(7-carbam oil-2-(1-idroxip iperid in-3-il)tiazo l-2-carboxam ida (15 mg, 40%): LC/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.52 min.; MS m /z: 5 (M+H)+. (Btk IC50 = A)
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Procedimiento general P: Formacion de un boronat
A una mezcla de un haluro, por ejemplo, un bromoind bi(1,3,2-dioxaborolano) (1 a 3 equiv, preferentemente 1 equiv), y en un solvente (como THF o 1,4-dioxano; p paladio (por ejemplo Pd2dba3 o complejo de (1, preferentemente complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)fe preferentemente 0.1 equiv). La mezcla se calienta (preferentemente a aproximadamente 80 °C) durante al permite que la mezcla se enfne hasta temperatura am Metodo 1. La mezcla se puede diluir con un solvente o partir de un haluro de arilo o haluro de heteroarilo
(preferentemente 1 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-equiv), acetato de potasio (2 a 5 equiv, preferentemente 3 erentemente 1,4-dioxano) se le agrega un catalizador de bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) con DCM; ceno)dicloropaladio (II) con DCM, 0.01 a 0.20 equiv, una temperatura de aproximadamente 40 a 120 °C edor de 1 a 24 h (preferentemente alrededor de 16 h). Se nte y se procesa usando uno de los metodos siguientes. nico (como DCM o EtOAc) y la solucion organica se lava opcionalmente con agua y/o solucion saturada de cloruro el solvente se elimina a presion reducida para dar el co presion reducida y se purifica opcionalmente utilizando u para dar el compuesto deseado. Metodo 3. El catalizador reducida.
Ilustracion del Procedimiento general P
Preparacion N° P.1: 4-(4,4,5,5-TetrametiM,3,2-dioxabor
Figure imgf000185_0001
Una mezcla de 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida (5 g, 20. bi(1,3,2-dioxaborolano) (6.37 g, 25.1 mmol), acetato de po mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se calento a aproximadame presion reducida para obtener un residuo que se purifico (4 ,4 ,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)-1H -indol-7-carb 7.64-7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.08-7.07 ( Procedimiento general Q: Reaccion de Mitsunobu de u A un alcohol (preferentemente 1 equiv) en un solvente preferentemente tolueno o 1,4-dioxano) se le agrega un re un fenol o un heteroaril alcohol, 1-3 equiv, preferenteme trifenilfosfina unida a poffmero (preferentemente trifenilfosf gota a gota TMAD, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina,
preferentemente 1.2 equiv) a aproximadamente 0-120 °C a aproximadamente 25-120 °C durante alrededor de 5-48 despues de alrededor de 0.1-24 h se agregan m (azodicarbonil)dipiperidina, DIAD o DEAD (0.2-1 equiv) pa se usa reactivo unido a poffmero, la mezcla de reaccion s EtOAc y MeOH (preferentemente DCM y despues MeO Cuando no se usa reactivo unido a poffmero, la mezcl organico como DCM o EtOAc y despues se lava con agua de sodio, se seca en Na2SO4 o MgSO4 anhidros, se filtr mezcla de reaccion se concentra directamente a presion r Ilustracion del Procedimiento general Q
Preparacion N° Q.1: 2-((4-Bromo-3-nitrofenoxi)metil)tia
Figure imgf000185_0002
A una solucion de 4-bromo-3-nitrofenol (2 g, 9.17 mmol, P trifenilfosfina (2.9 g, 11.01 mmol) en tolueno anhidro aproximadamente 0 °C bajo N2. Despues la mezcla se temperatura ambiente, la mezcla se concentro a pres cromatograffa en columna en gel de sflice para dar 2-((4-b 8 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 .8 Hz, 1H), 7.53 3.1, 8 .8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H).
sodio, se seca en MgSO4 o Na2SO4 anhidros, se filtra, y uesto deseado. Metodo 2. La mezcla se concentra a o mas de los metodos de purificacion descritos antes elimina por filtracion y el filtrado se concentra a presion
n-2-il)-1H-indol-7-carboxamida
mol, Preparacion N° 2), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-io (6.16 g, 62.7 mmol) y Pd(dppf)Cl2-DCM (0.85 g, 1.05 80 °C bajo N2 toda la noche. El solvente se elimino a r cromatograffa en columna en gel de sflice para dar 4-m ida (3 g, 50%): 1 H RMN (CDCls) 8 10.30 (a, 1H), 1H), 1.42 (s, 12H).
lcohol
rganico (como THF, benceno, tolueno o 1,4-dioxano, tante adecuadamente acido (como un acido carboxflico, 1 equiv), seguido de tri-n-butilfosfina, trifenilfosfina o , 1-3 equiv, preferentemente 1.2 equiv), y se le agrega D o DEAD (preferentemente DEAD, 1-3 equiv, eferentemente 0-25 °C). La mezcla de reaccion se agita (preferentemente alrededor de 16 h). Alternativamente, reactivo de fosfina (0.2-2 equiv) y TMAD, 1,1'-llevar la reaccion a que se complete. Metodo 1. Cuando ltra y se lava con una mezcla de solventes como DCM, El filtrado se concentra a presion reducida. Metodo 2. e reaccion se diluye opcionalmente con un solvente aHCO3 acuoso saturado y solucion saturada de cloruro se concentra a presion reducida. Alternativamente, la cida.
aracion N° S.1), tiazol-2-ilmetanol (1.01 g, 9.17 mmol) y mL) se le agrego DEAD (1.7 mL, 11.01 mmol) a nto a reflujo toda la noche. Despues de enfriar hasta reducida para dar un residuo que se purifico por o-3-n itro fenoxi)m etil)tiazo l (2 g, 69%): 1H RMN (CDCla) J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l R : R e d u c c i o n d e u n g r u p o n i t
A una mezcla de un compuesto que contiene nitro en preferentemente EtOH/agua) se le agrega Fe (3 a preferentemente 5 equiv). La mezcla se calienta (preferentemente aproximadamente 80 °C) durante alr permite que la mezcla se enfne hasta temperatura am Metodo 1. La mezcla se puede diluir con un solvente o opcionalmente con agua y/o solucion saturada de clorur el solvente se elimino a presion reducida para dar el presion reducida y se purifica opcionalmente utilizand para dar el compuesto deseado. Metodo 3. El catalizad reducida. Los compuestos intermedios y finales prep purificar opcionalmente utilizando uno o mas de los met
N u s t r a c i o n d e l P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l R
P r e p a r a c i o n N ° R .1 : 2 - B r o m o - 5 - ( t i a z o l - 2 - i l m e t o x i ) a n i l
Figure imgf000186_0001
A una solucion de 2-((4-bromo-3-nitrofenoxi)metil)tiazo agrego hierro (0.88 g, 15.8 mmol) y NH4Cl (0.85 g, 1 mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion redu se extrajo con EtOAc. La capa organica se concentr ilm etoxi)an ilina (0.7 g, 77%): LC/MS (Tabla 1, Metodo l )
P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l S : D e s m e t i l a c i o n d e u n a r i l m
A una mezcla de un compuesto metoxi en un solvent preferentemente DCM) se le agrega lentamente BBr3 calienta a una temperatura de aproximadamente 30 a alrededor de 2 a 24 h (preferentemente alrededor de (preferentemente aproximadamente 0 °C) y se diluye c (como DCM o EtOAc) y la solucion organica se lava saturada de cloruro de sodio, se seca en MgSO4 o N reducida para dar el compuesto deseado.
N u s t r a c i o n d e l P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l S
P r e p a r a c i o n N ° S .1 : 4 - b r o m o - 3 - n i t r o f e n o l
Figure imgf000186_0002
A una solucion de 1-bromo-4-metoxi-2-nitrobenceno (2 BBr3 (19 mL, 207 mmol) en DCM (120 mL). La mezcla enfrio en agua helada y se diluyo por adicion de agua. saturada de cloruro de sodio. La fase organica se sec residuo que se purifico por cromatograffa en columna 31%) como un solido: 1H RMN (CDCh): 8 7.57 (d, J = 8 .
u n a a m i n a u s a n d o F e
lvente (como MeOH, EtOH, MeOH/agua o EtOH/agua, iv, preferentemente 5 equiv) y NH4O (3 a 5 equiv, a temperatura de aproximadamente 40 a 100 °C r de 2 a 24 h (preferentemente alrededor de 16 h). Se y se procesa usando uno de los metodos siguientes. o (como DCM o EtOAc) y la solucion organica se lavo sodio, se seca en MgSO4 o Na2SO4 anhidros, se filtra, y uesto deseado. Metodo 2. La mezcla se concentra a o mas de los metodos de purificacion descritos antes elimina por filtracion y el filtrado se concentra a presion s a traves de este procedimiento general se pueden de purificacion descritos antes.
, 3.2 mmol) en EtOH (40 mL) y agua (20 mL) se le mol). La mezcla se calento a reflujo toda la noche. La ara dar un residuo, que se diluyo por adicion de agua y resion reducida para proporcionar 2-brom o-5-(tiazol-2-1.46 min; MS m /z 285 (M+H)+.
t e r
mo DCM, DCE, THF, benceno, tolueno o 1,4-dioxano, 24 equiv, preferentemente 2.5 equiv). La mezcla se °C (preferentemente aproximadamente 45 °C) durante h). Se permite que la mezcla se enfne hasta 0 - 10 °C ua. La mezcla se puede diluir con un solvente organico nalmente con agua y/o NaHCO3 saturado y/o solucion 4 anhidros, se filtra, y el solvente se elimina a presion
82 mmol) en DCM (800 mL) se le agrego gota a gota ltante se calento a reflujo toda la noche. La mezcla se ues la mezcla se lavo con NaHCO3 saturado y solucion Na2SO4 y se concentro a presion reducida para dar un l de sflice para proporcionar 4-brom o-3-n itro fenol (6 g, 1H), 7.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.9, 8 .6 Hz, 1H), 5.90 (a, 1H).
Procedimiento general T: Reaccion de Buchwald d amina
Una mezcla de un haluro de arilo o haluro de heteroaril 1.2 equiv), un catalizador de paladio (como Pd2dba3 preferentemente 0.04 a 0.1 equiv), un ligando (como X butil-X-phos o X-Phos, 0.01 a 2.0 equiv, preferenteme Cs2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu, KOAc, Ko H, prefere se agregan a un solvente (como 1,4-dioxano, t-BuOH, atmosfera inerte (como nitrogeno o argon, preferenteme a una temperatura de aproximadamente 80 a 100 °C alrededor de 2 a 24 h (preferentemente alrededor de 18 100-150 °C durante alrededor de 30 min a 2 h. La mezc opcionalmente a traves de un medio (como gel de sflice EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeO preferentemente MeOH/DMSO) y despues el filtrado s nitrogeno caliente para dar un residuo.
Ilustracion del Procedimiento general T
Preparacion N° T.1: 4-(1-Metil-1H-pirazol-5-ilamino)-2
Figure imgf000187_0001
Se combinaron 4-yodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-carboxami tolil)etanona), 1-metil-1H-pirazol-5-il amina (27 mg, 0. K2CO3 (44 mg, 0.316 mmol) y Pd2dba3 (14 mg, 0.016 sellado. El tubo se desgasifico y se purgo con N2 y se c se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a trave capas organicas combinadas se concentraron. El produ mg, 20%): LC/MS (Tabla 1, Metodo f) Rt = 1.48 min; MS Tabla T.1 Ejemplos preparados a partir de 4-yodo-2 - -
haluro de arilo o un haluro de heteroarilo con una
0 equiv), una amina (1 a 2.2 equiv, preferentemente 1 a d(OAc)2, preferentemente Pd2dba3; 0.01 a 1.0 equiv, s, Xanthphos o tert-butil-X-phos, preferentemente tert-0.04 a 0.1 equiv) y una base (como K2CO3, Na2CO3, ente K2CO3; 1 a a 5 equiv, preferentemente 1 a 3 equiv) rentemente t-BuOH). La mezcla se desgasifica en una nitrogeno) y se calienta con calentamiento convencional eferentemente aproximadamente 85 a 95 °C) durante con calentamiento con microondas a aproximadamente e enfna hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtra lite®) que se enjuaga con un solvente apropiado (como tOH, DMSO, MeOH/DMSO 1:1 o MeOH/DMSO 2:1, ncentra opcionalmente al vacfo o en una corriente de
lil-1H-indol-7-carboxamida
(99 mg, 0.26 mmol, preparada usando F con 1-(pmol, Maybridge-Int), X-Phos (7.53 mg, 0.016 mmol), ol) en t-BuOH (1.32 mL) en un tubo para microondas to a aproximadamente 85 °C durante 18 h. La reaccion Celite®. El filtrado se extrajo dos veces con DCM. Las residuo se purifico en una columna de fase normal (18 346 (M+H)+. (Btk IC50 = B)
olil)-1H-indol-7-carboxamida (preparada utilizando F
Figure imgf000187_0002
Procedimiento general U: Reaccion de acoplamiento heteroarilo con un organozinc
Una mezcla de un haluro de arilo o haluro de heteroa mezcla de solventes (como THF, Et2O o 1,4-dioxano, p equiv, preferentemente 0.9 a 1.2 equiv) y un catal zado de Negishi de un haluro de arilo o un haluro de
(preferentemente 1.0 equiv) en un solvente organico o rentemente THF), un compuesto organozinc (0.67 a 1.5 or de paladio (como Pd(PPh3)4, 0.01 a 1.0 equiv, preferentemente 0.025 a 0.10 equiv) se agita a una temp °C (preferentemente a aproximadamente 85 °C) durante La mezcla se enfna hasta temperatura ambiente. La me de sflice o Celite®) que se enjuaga con un solvente apro MeOH, EtOH) y despues se concentra opcionalmente pueden particionar opcionalmente entre agua y un solve se afsla y se puede lavar opcionalmente, en ningun o contengan un acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o sol Na2CO3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas Na2S2O3). La solucion organica se puede secar despues anhidros), filtrar y concentrar al vacfo para dar el compue Ilustracion del Procedimiento general U
Preparacion N° U.1: 4-(2-Cloro-6-fluorobencil)-2-p-tolil
Figure imgf000188_0001
4-Yodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-carboxamida (97 mg, 0.258 bromuro de (2-cloro-6-fluorobencil)zinc (II) (0.77 mL, 0.3 mmol) se disolvieron en THF (0.82 mL) en un tubo para durante alrededor de 18 h. La reaccion se enfrio hasta te se concentro para dar un residuo. El residuo se purifico hexano para dar 4-(2-doro-6-fluorobencil)-2-p-to lil-1H -ind TR = 2.09 min; MS m/z 393 (M+H)+.
Tabla U.1 Ejemplos preparados a partir de 4-yodo-2-- -
tura entre aproximadamente temperatura ambiente y 90 ededor de 1 a 24 h (preferentemente alrededor de 18 h).
se filtra opcionalmente a traves de un medio (como gel do (como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, DCM, Et2O, vado para dar un residuo. El residuo o la solucion se organico (como EtOAc, Et2O o DCM). La capa organica n en particular, con agua y/o soluciones acuosas que nes acuosas que contengan una base (como NaHCO3, e contengan una sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 o cionalmente con un desecante (como MgSO4 o Na2SO4 deseado.
-indol-7-carboxamida
mol, preparada usando F a partir de 1-(p-tolil)etanona), mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0.013 icroondas sellado y se calentaron termicamente a 85 °C eratura ambiente y se filtro a traves de Celite®. El filtrado n una columna de fase normal eluyendo con EtOAc en -carboxam ida (30 mg, 30%): LC/MS (Tabla 1, Metodo f)
tolil)-1H-indol-7-carboxamida (preparada utilizando F
Figure imgf000188_0002
Figure imgf000189_0002
Procedimiento general V: Formacion de una amid carboxilico
A una solucion de una N-Boc amina (1 equiv) en un preferentemente DCM o 1,4-dioxano) se le agrega un a preferentemente 25 a 50 equiv). La mezcla se agit (preferentemente de aproximadamente 20 a 60 °C) dur 0.5 a 6 h). Opcionalmente, se puede agregar mas acido agita a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 ° alrededor de 1 a 24 h (preferentemente alrededor de 1 puede filtrar opcionalmente y el solido lavar con un solv se seca despues opcionalmente a presion reducida. Alt reducida. Al residuo en un matraz se le agregan, en ni carboxilato (1 a 5 equiv, preferentemente 1.1 a 1.5 equi dioxano, preferentemente DCM o DMF), un reactivo de PyBOP o EDC^HCl, preferentemente HATU; 1 a 10 equi piridina o DIEA, preferentemente DIEA; 1 a 20 equiv, equiv, preferentemente 0 a 1 equiv). La mezcla se agita (preferentemente de aproximadamente 25 a 50 °C) dur de 15 min a 24 h). Opcionalmente, se pueden agregar la reaccion a completarse. La mezcla se concentra o mezcla se filtra opcionalmente a traves de un medio (c apropiado (como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, MeCN, opcionalmente al vacfo para dar un residuo. El residuo o y un solvente organico (como EtOAc, Et2O o DCM). La ningun orden en particular, con agua y/o soluciones acu soluciones acuosas que contengan una base (como acuosas que contengan una sal inorganica (como NaCl despues opcionalmente con un desecante (como MgSO compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general V
Preparacion N° V.1: (R)-W-(1-(7-ciano-1H-indol-4-N)pi
Figure imgf000189_0001
A una solucion de (R)-1-(7-ciano-1H-indol-4-il)piperidin-N° B.1) en DCM (1 mL) se le agrego TFA (1 mL) y la so de 30 min. La mezcla se evaporo hasta sequedad, segui HATU (190 mg, 0.499 mmol) y acido 2-metiloxazol-4 partir de una amina protegida con Boc y un acido
ente organico (como DCM, DCE, 1,4-dioxano o MeOH, (como TFA o HCl, preferentemente TFA; 2 a 100 equiv, una temperatura de aproximadamente 0 a 100 °C alrededor de 0.5 a 24 h (preferentemente alrededor de 35 equiv, preferentemente 20 a 25 equiv) y la mezcla se referentemente de aproximadamente 20 a 60 °C) durante h). Si hay un solido presente en la mezcla, la mezcla se organico como 1,4-dioxano o Et2O. El solido resultante tivamente, la mezcla de reaccion se concentra a presion n orden en particular, un acido carboxilico o una sal de n solvente organico (como DCM, DCE, DMF, THF o 1,4-plamiento de peptidos (como BOP-Cl, IBCF, HATU, DCI, referentemente 1 a 2 equiv), una base (como TEA, DIEA, erentemente 1 a 5 equiv) y opcionalmente HOBt (0 a 5 pues a una temperatura de aproximadamente 10 a 60 °C alrededor de 15 min a 48 h (preferentemente alrededor idades adicionales de los reactivos anteriores para llevar nalmente al vacfo para dar el compuesto deseado. La gel de sflice o Celite®) que se enjuaga con un solvente CM, Et2O, MeOH, EtOH) y despues se concentra solucion se pueden particionar opcionalmente entre agua a organica se afsla y se puede lavar opcionalmente, en que contengan un acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o CO3, Na2CO3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones a2SO3 o Na2S2O3). La solucion organica se puede secar Na2SO4 anhidros), filtrar y concentrar al vacfo para dar el
idin-3-N)-2-metiloxazol-4-carboxamida
arbamato de ferf-butilo (0.11g, 0.333 mmol, Preparacion on se agito a aproximadamente 25 °C durante alrededor de adicion de DMF (2 mL), TEA (0.139 mL, 0.999 mmol), rboxflico (0.055g, 0.433 mmol). La mezcla se agito a aproximadamente temperature ambiente durante alrede se purifico por cromatograffa en gel de sflice eluyendo (R )-N -(1-(1-dano-1H -indol-4-il)p iperid in-3-il)-2-m etiloxaz TR = 1.35 min.; MS m /z: 350 (M+H)+
Procedimiento general W: Conversion de un triflato
A una mezcla de un acido boronico o boronato (1 a 2 (por ejemplo Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4,
bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II), o Pd(PPh 0.20 equiv, preferentemente 0.05 a 0.1 equiv), un preferentemente K2CO3 o KOAc) (1.1 a 16 equiv, pref fosfina (preferentemente PPh3; 0 .0 1 a 0 .1 equiv, pre dioxano, DME o DCE, preferentemente dioxano) se le a atmosfera inerte a una temperatura de aproximadament de 1 a 20 h (preferentemente 8 a 16 h). La mezcla s deseado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcionalm se enjuaga con un solvente apropiado (como EtOAc, 1, se concentra opcionalmente al vacfo para dar un opcionalmente entre agua y un solvente organico (como lavar opcionalmente, en ningun orden en particular, con HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que cont NH4OH) y/o soluciones acuosas que contengan una s organica se puede secar despues opcionalmente con concentrar al vacfo para dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general W
Preparacion N° W.1: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox de tert-butilo
Figure imgf000190_0001
Se cargo un balon de 3 cuellos de 100 mL con 4,4,4',4' mmol, Preparacion N° AA.1), PPh3 (0.062 g, 0.24 mmol), mmol). A esta mezcla se le agrego una solucion de 6 carboxilato de tert-butilo (1.37 g, 3.94 mmol) en dioxan de 5 min y se purgo con nitrogeno. La mezcla se calen mezcla se diluyo con EtOAc (30 mL) y agua (30 mL). L concentro. La mezcla resultante se purifico por cromato 6-(4 ,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)-2 ,3-d ih idro-1 LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.65 min; MS m /z: 22
Procedimiento general X: Hidrolisis de un ester a un de un grupo tosilo de un anillo heteroarilo protegido
A un matraz que contiene un compuesto con funcionali equiv) puro o en un solvente organico (como 1,4-dioxa THF/agua/MeOH) se le agrega una base o una combina o LiOH acuosos o solidos, preferentemente LiOH o KOH agita a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 ° alrededor de 1 a 48 h (preferentemente alrededor de 1 a KOH, Cs2CO3, K2CO3, NaOH o LiOH acuosos o preferentemente 2 a 6 equiv) y la mezcla se agit (preferentemente de aproximadamente 10 a 100 °C) dur a 24 h). La mezcla se acidifica despues por adicion de acuosos, preferentemente acido cftrico). La mezcla se e 18 h. La reaccion se evaporo y el residuo resultante n gradiente de 30-100% de EtOAc en hexano para dar arboxam ida (0.092g, 79%); LC/MS (Tabla 1, Metodo g)
ilo a un boronato de vinilo o acido boronico
, preferentemente 1.1 equiv) un catalizador de paladio etato)trifenilfosfinapaladio (II), PdCl2(dppf), (1,1'-; preferentemente PdCl2(dppf) o Pd(PPh3)2Cl2 ; 0.01 a se (como KF, KOAc, Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3, temente 1.5 a 2 equiv) y opcionalmente un aditivo de temente 0.06 equiv) en un solvente organico (como un triflato de vinilo ( 1 equiv). La mezcla se calienta en a 90 °C (preferentemente 70 a 80 °C) durante alrededor centra opcionalmente al vacfo para dar el compuesto a traves de un medio (como gel de sflice o Celite®) que ano, THF, ACN, DCM, Et2O, MeOH o EtOH) y despues uo. El residuo o la solucion se pueden particionar Ac, Et2O o DCM). La capa organica se afsla y se puede y/o soluciones acuosas que contengan un acido (como n una base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH o rganica (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La solucion esecante (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y
olan-2-il)-2,3-dihidro-1,4-oxazepina-4(7H)carboxilato
5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1.10 g, 4.34 PPh3)2Ch (0.138 g, 0.197 mmol) y K2CO3 (0.818 g, 5.92 fluorometil)sulfonil)oxi)-2,3-dihidro-1,4-oxazepina-4(7H)-mL). Toda la mezcla se desgasifico durante alrededor aproximadamente 75 °C durante alrededor de 15 h. La a organica se separo, se seco en MgSO4, se filtro y se a en gel de sflice (10-40% de EtOAc/heptano) para dar azepina-4(7H )-carboxila to de tert-butilo (0.57 g, 44%): H-Boc)+
o carboxftico en condiciones basicas y eliminacion N-tosilo
ster y un anillo heteroaromatico protegido con tosilo (1 eOH o THF/MeOH, THF/agua/MeOH preferentemente de bases (como Na2CO3, KOH, Cs2CO3, K2CO3, NaOH 10 equiv, preferentemente 5 a 10 equiv). La mezcla se ferentemente de aproximadamente 40 a 85 °C) durante ). Opcionalmente, se agrega mas base (como Na2CO3, s, preferentemente LiOH o NaOH, 1 a 10 equiv, una temperatura de aproximadamente 0 a 100 °C alrededor de 1 a 48 h (preferentemente alrededor de 4 ido acuoso adecuado (como HCl, AcOH o acido cftrico, centra opcionalmente al vacfo para dar el compuesto deseado. Alternativamente, la mezcla se filtra opcional se enjuaga con un solvente apropiado (como EtOAc, 1, se concentra opcionalmente al vado para dar un opcionalmente entre agua y un solvente organico (com lavar opcionalmente, en ningun orden en particular, con HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que con NH4OH) y/o soluciones acuosas que contengan una s organica se puede secar despues opcionalmente con concentrar al vado para dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general X
Preparacion N° X.1: Acido 4-(1-(ferf-butoxi carboxilico
Figure imgf000191_0001
Se cargo un balon con 4-(1-(tert-butoxicarbonil)-1,2,5,6 metilo (1.67 g, 2.30 mmol, Preparacion N° 39) en THF (monohidrato, 0.468 g, 11.1 mmol). La mezcla se agito le agrego mas LiOH (monohidrato, 0. 234 g, 5.57 mmol) aproximadamente 60 °C. La mezcla se diluyo con acido CHCl3:isopropanol 3:1 (100 mL). Las capas organicas Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion tetrahidropirid in-3-il)-2-m eW -1H-indol-7-carbox'ilico (1.16 m /z: 355 (M-H)-.
Procedimiento general Y: Yodacion de un anillo 1H 2 -yodo-1 H-azaindol
A una solucion de un indol o azaindol (1 equiv) en un s una temperatura de aproximadamente -60 a -78 °C ( agrega una base (como BuLi o LDA, preferentemente la mezcla de reaccion se agita durante alrededor de preferentemente 1.4 a 1.6 equiv). La mezcla de reaccio alrededor de 10 a 30 min). La mezcla se detien opcionalmente al vado para dar el compuesto de opcionalmente entre agua y un solvente organico (com lavar opcionalmente, en ningun orden en particular, con HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que con NH4OH) y/o soluciones acuosas que contengan una s organica se puede secar despues opcionalmente con concentrar al vado para dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general Y
Preparacion N° Y.1: 4-(1-(ferf-Butoxicarbonil)pirroli y 7-metilo
a traves de un medio (como gel de sflice o Celite®) que ano, THF, ACN, DCM, Et2O, MeOH o EtOH) y despues uo. El residuo o la solucion se pueden particionar Ac, Et2O o DCM). La capa organica se afsla y se puede y/o soluciones acuosas que contengan un acido (como n una base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH o rganica (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La solucion esecante (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y
nil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-
hidropiridin-3-il)-2-metil-1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de mL), agua (4 mL) y MeOH (4 mL). Se le agrego LiOH roximadamente 60 °C. Despues de alrededor de 7 h se dejo la mezcla en agitacion durante alrededor de 24 h a o al 5% (200 mL) y se extrajo con DCM (2 * 100 mL) y inadas se lavaron con agua (50 mL) y se secaron en cida para dar acido 4-(1-(tert-butoxicarbonil)-1 ,2 ,5 ,6-3%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.33 min; MS
l o IH-azaindol para dar un anillo 2-yodo-1H-indol o
e organico (como THF o Et2O, preferentemente THF) a rentemente de aproximadamente -70 a -78 °C) se le 1 a 2 equiv, preferentemente 1.1 a 1.5 equiv). Despues 45 min y despues se le agrega yodo (1 a 2 equiv, gita durante alrededor de 10 a 60 min (preferentemente ionalmente con Na2S2O3. La mezcla se concentra o. El residuo o la solucion se pueden particionar Ac, Et2O o DCM). La capa organica se afsla y se puede y/o soluciones acuosas que contengan un acido (como n una base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH o rganica (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La solucion esecante (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y
il)-2-yodo-1H-indol-1,7-dicarboxilato de 1-fert-butilo
Figure imgf000192_0001
Una solucion de 4-(1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1 22.5 mmol, (Preparacion N° Z.1) en THF (136 mL) se en a gota (1 M en THF, 33.7 mL, 33.7 mmol). Despues de yodo (7.99 g, 31.5 mmol) en THF (15 mL) mientras s mezcla de reaccion se detuvo despues vertiendola en La mezcla se diluyo con EtOAc y las capas se separar capas organicas combinadas se lavaron con solucion filtraron. El solvente se elimino a presion reducida par indo l-7-carboxila to de m etilo (10.4 g, 97%): LC/MS (Tabl
Procedimiento general Z: Formacion de una amina p
A una solucion de una amina o sal de amina (preferent dioxano, DCM, DMF o THF, preferentemente DCM) se NaHCO3, preferentemente Na2CO3 (2 a 20 equiv, prefe DIEA, preferentemente TEA (1 a 5 equiv, preferentem transferencia de Boc como Boc2O, BocON, Boc-az preferentemente 1 a 2 equiv). Opcionalmente, se p preferentemente 0.05 equiv). La adicion de base es op una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C (p alrededor de 2 a 24 h (preferentemente alrededor de 2 vacfo para dar el compuesto deseado. Alternativament (como gel de sflice o Celite®) que se enjuaga con un DCM, Et2O, MeOH, EtOH) y despues se concentra opci deseado. El residuo o la solucion se pueden particion EtOAc, Et2O o DCM). La capa organica se afsla y se pu agua y/o soluciones acuosas que contengan un acido contengan una base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La sol un desecante (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y
Ilustracion del Procedimiento general Z
Preparacion N° Z.1: 4-(1-(ferf-ButoxicarbonN)pirroN metilo
Figure imgf000192_0002
En un balon de 200 mL se agregaron, 4-(1-(tert-butoxica 36.0 mmol, preparado usando A a partir de 4-bromo tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-dicarbonato de di-tert-butilo (9.43 g, 43.2 mmol)) en AC de reaccion se agito a temperatura ambiente durante a dicarbonato de di-tert-butilo (1.60 mL, 6.87 mmol). La ol-1,7-dicarboxilato de 1-terf-butilo y 7-metilo (10.0 g, asta aproximadamente -78 °C y se le agrego LDA gota edor de 45 min, se agrego gota a gota una solucion de ntema la temperatura a aproximadamente -71 °C. La olucion acuosa de Na2S2O3 y NaHCO3 (10:1, 150 mL). a fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 50 mL). Las ada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 y se r 4-(1-(tert-butoxicarbonil)-2 ,5-d ih idro-1H-p irro l-3-il)-1H -etodo as) TR = 2.90 min; MS m /z: 588 (M+NH4)+.
ida con N-Boc
nte 1 equiv) en un solvente organico (como ACN, 1,4-rega una base acuosa como Na2CO3, NaOH, K2CO3 o mente 2 a 10 equiv) o una base organica como TEA o 1 a 2 equiv) seguido de la adicion de un reactivo de o Boc-OSu preferentemente Boc2O (1 a 4 equiv, agregar un aditivo como DMAP (0.01 a 0.1 equiv, l si no se usa una sal de amina. La mezcla se agita a ntemente de aproximadamente 0 a 25 °C) durante h). La mezcla se puede concentrar opcionalmente al mezcla se filtra opcionalmente a traves de un medio nte apropiado (como EtOAc, 1,4-dioxano, THF, ACN, ente al vacfo para dar un residuo como el compuesto cionalmente entre agua y un solvente organico (como avar opcionalmente, en ningun orden en particular, con o HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contengan una organica se puede secar despues opcionalmente con entrar al vacfo para dar el compuesto deseado.
-M)-1H-mdoM,7-dicarboxNato de 1-fert-butilo y 7-
il)pirrolidin-3-il)-1 H-indol-7-carboxilato de metilo (12.4 g, indol-7-carboxilato de metilo [Anthem] con 3-(4,4,5,5-oxilato de tert-butilo [AKsCl] y L con Pd/C) y 0 mL). Se agrego DMAp (0.22 g, 1.8 mmol), la mezcla dor de 18 h, y se agregaron TEA (10 mL, 72 mmol) y de reaccion se agito a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. La mezcla se extrajo con acido ac secaron en MgSO4, se concentraron a presion reducida EtOAc/heptano) para dar 4-(1-(tert-butoxicarbonil)p irro li (12.5 g, 70%, 89% de pureza): LC/MS (Tabla 1, Metodo Procedimiento general AA: Conversion de una ceton Una solucion de una cetona (1 equiv) en un solvente or enfna hasta una temperatura de aproximadamente -60 °C). Despues se le agrega lentamente una base (com Despues de alrededor de 20 a 60 min (preferentemente como, N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanos ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida en THF. De temperatura ambiente durante alrededor de 1 a 1.5 h. solucion saturada de NH4Cl o agua y diluir con un solve solucion organica se lava opcionalmente con agua y/o Na2SO4 anhidros, se filtra y el solvente se elimina a pres Ilustracion del Procedimiento general AA
Preparacion N° AA.1: 6-(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)-
Figure imgf000193_0001
A una solucion de 6-oxo-1,4-oxazepano-4-carboxilato de a aproximadamente -78 °C se le agrego gota a gota
temperatura interna de aproximadamente -72 a -74 ° durante alrededor de 1 h. Se le agrego go ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (7.88 g, 2 gradualmente hasta aproximadamente 0 °C en el tran detuvo con una solucion acuosa saturada de NH4Cl y combinadas se lavaron con solucion saturada de c concentraron a presion reducida y se pasaron a traves eluyente) para producir (((trifluorom etil)su lfon il)oxi)-2 ,3-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87.17 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), Procedimiento general AB: Reduccion de un doble protegida con CBZ
Se carga un balon con un catalizador de paladio, como a 1.0 equiv, preferentemente 0.5 a 1.0 equiv). El matraz (preferentemente 3 veces), antes de la adicion de un s MeOH, EtOH o MeOH/AcOH, preferentemente MeOH/ un compuesto con funcionalidad alqueno y una amin opcionalmente como una solucion en un solvente organi MeOH/AcOH, preferentemente MeOH). La mezcla se a psi) durante alrededor de 1 a 60 h (preferentemente a llevar a cabo usando un instrumento H-cube con cartuc de partida se pasa a traves del sistema como una soluci los que la reaccion no procede hasta completarse segu calentar opcionalmente hasta una temperatura d aproximadamente 50 °C) durante alrededor de 1 a 24 que se usa el H-cube para llevar a cabo la reaccion, la a 50 bar). Despues la mezcla se filtra y la torta de filt MeOH o EtOH, preferentemente el solvente de reaccio producto crudo.
Ilustracion del Procedimiento general AB
diluido y EtOAc. Las capas organicas combinadas se purificaron por cromatograffa en gel de sflice (0-25% de 3-il)-1H -indol-1 ,7-d icarboxila to de 1-tert-butilo y 7-metilo TR = 2.79 min; MS m /z: 462 (M+NH4)+.
clica a un triflato de vinilo ciclico
co (como THF, dioxano o eter, preferentemente THF) se 78 °C (preferentemente de aproximadamente -65 a -75 MDS, KHMDS o NaHMDS, preferentemente KHMDS). min) se agrega una solucion de un reactivo de triflacion, imida)) o 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-s se permite que la mezcla de reaccion alcance la pues la mezcla de reaccion se puede detener con una rganico (como DCM o EtOAc). Se separan las capas, la cion saturada de cloruro de sodio, se seca en MgSO4 o reducida para dar el compuesto deseado.
ihidro-1,4-oxazepina-4(7H)-carboxilato de ferf-butilo
t-butilo (5.00 g, 23.2 mmol) [Arkpharm] en THF (51.6 mL) DS (1 M en THF, 30.2 mL, 30.2 mmol) manteniendo la espues la mezcla se agito a aproximadamente -77 °C a gota una solucion de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-mmol) en THF (25.8 mL). La mezcla se calento so de alrededor de 1 a 2 h. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (2 * 75 mL). Las capas organicas ro de sodio, se secaron en MgSO4, se filtraron, se na almohadilla de alumina neutra (EtOAc/heptano como ro-1,4-oxazepina-4(7H)-carboxila to (5.1 g, 63.2 %); 1H (q, J = 2.3 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H).
lace y eliminacion de un grupo CBZ de una amina
o Pd(OH)2 (10 o 20% en peso, aproximadamente 0.005 evacua y despues se enjuaga con nitrogeno 2 a 5 veces nte organico o una mezcla de solventes (como EtOAc, ) en atmosfera de nitrogeno. A la mezcla se le agrega otegida con N-CBZ (preferentemente 1 equiv), pura u una mezcla de solventes (como EtOAc, MeOH, EtOH o en atmosfera de hidrogeno (aproximadamente 30 a 50 edor de 4 a 5 h). Opcionalmente la reaccion se puede de Pd/C o de Pd(OH)2 (10 o 20% en peso) y el material n el solvente o los solventes preferidos. En los casos en controla por TLC, LC/MS o HPLC, la mezcla se puede proximadamente 30 a 80 °C (preferentemente a eferentemente alrededor de 16 h) y en los casos en los on se puede aumentar (25 a 50 bar, preferentemente 40 n se enjuaga con un solvente organico (como EtOAc, el filtrado se concentra a presion reducida para dar el Preparacion N° AB.1: 4-(Piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2
Figure imgf000194_0001
Se cargo un balon con Pd(OH)2 (20% en peso, 0.336 g, 3- (7-carbamoil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)-5,6-dihidropi preparado usando A a partir de la preparacion dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de bencilo [Arkpharm], mL). El matraz se purgo con N2 y despues se lleno c despues a aproximadamente 45 °C durante alrededor ambiente y se filtro a traves de una almohadilla de Cel reducida, se disolvio en MeOH y despues se trato con durante alrededor de 2 h. Las perlas se separaron por fil 4 - (p iperid in-3-il)-1H -p irro lo [3 ,2-c]p irid ina-7-carboxam id MS m /z: 245 (M+H)+.
Procedimiento general AC: W-oxidacion de un anillo Una solucion de un compuesto heteroaromatico que con DCM o EtOAc, preferentemente DCM) se enfna ha clorobenzoperoxoico o monoperoxiftalato de magnesio solucion se agita a temperatura ambiente durante alred La mezcla se filtra opcionalmente para dar el producto residuo, el residuo o la solucion se puede particionar EtOAc, Et2O o DCM). La capa organica se afsla y se pu agua y/o soluciones acuosas que contengan un acid contengan una base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La sol un desecante (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros), filtrar y Ilustracion del Procedimiento general AC
Preparacion N° AC.1: 6-Oxido de 4-bromo-1H-pirrolo
Figure imgf000194_0002
Se cargo un matraz con 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin (254 mL). El matraz enfrio hasta aproximadamente 0 clorobenzoperoxoico (10.5 g, 60.9 mmol) en EtOAc (2 ambiente durante alrededor de 16 h. El precipitado que vado para proveer 6-oxido de 4-brom o-1H -pirro lo[2,3-c 1.18 min; MS m /z: 213, 215(M+H)+.
Procedimiento general AD: Cianacion de un anillo h Se carga un matraz con un compuesto heteroaromatico ACN. Se le agrega TEA (1 a 2 equiv, preferenteme preferentemente 3 a 4 equiv) usando una jeringa. La m el consumo total del material de partida por TLC o L ambiente y se detiene apropiadamente, preferenteme solvente organico como Dc M o EtOAC. La capa organi dina-7-carboxamida
mmol) seguido de la adicion lenta de una solucion de -1(2H)-carboxilato de bencilo (1.8 g, 4.8 mmol, 5 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-LOH y D con NH4Cl) en MeOH (30 mL) y AcoH (10 usando un globo. La mezcla de reaccion se calento h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura lavando con MeOH. El filtrado se concentro a presion s de MP-carbonato agitando a temperatura ambiente n y el filtrado se concentro a presion reducida para dar g, 72%): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 0.58 min.;
oaromatico que contiene N
N (1 equiv) en un solvente organico (como DCE, DME, roximadamente 0 °C y un oxidante como acido 3-hidratado (1 a 3 equiv, preferentemente 2 equiv). La e 2 a 24 h (preferentemente alrededor de 10 a 16 h). do o se concentra opcionalmente al vado para dar un onalmente entre agua y un solvente organico (como var opcionalmente, en ningun orden en particular, con o HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones acuosas que o NH4OH) y/o soluciones acuosas que contengan una organica se puede secar despues opcionalmente con entrar al vado para dar el compuesto deseado.
]piridina
.0 g, 50.8 mmol) [Combiblocks] y se disolvio en EtOAc se le agrego lentamente una solucion de acido 3-). La reaccion se agito calentando hasta temperatura mo se recogio por filtracion y se seco en una estufa de na (0.85 g, 79 %): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR =
rilo que contiene W-oxido
ido (1 equiv) en un solvente organico apropiado, como 5 equiv). Despues se agrega TMSCN (2 a 5 equiv, de reaccion se calienta a reflujo hasta que se observa La mezcla de reaccion se enfna hasta temperatura n una solucion acuosa de NaOH y se extrae con un afsla y se puede lavar opcionalmente, en ningun orden en particular, con agua y/o soluciones acuosas que con acuosas que contengan una base (como NaHCO3, Na contengan una sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 o opcionalmente con un desecante (como MgSO4 o N compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general AD
Preparacion N° AD.1: 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridi
Figure imgf000195_0001
Se cargo un matraz con 3-clorobenzoato de 4-bro Preparacion N° AC.1) en ACN (97 mL) y TEA (3.56 mL una porcion a traves de una jeringa y la mezcla se cal detuvo por adicion cuidadosa de 50 mL de solucion acu diluyo con solucion acuosa de NaOH 1 M (200 mL) y Et lavo nuevamente con 50 mL de solucion acuosa de Na EtOAc (4 x 7 5 mL) y despues con NaOH 1 M (2 * 20 secaron en Na2SO4, se filtraron y el solvente se elimino (3.84 g, 93%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8.27 (s, 1 Procedimiento general AE: Reduccion de un ester pa A una solucion de un ester en un solvente organico apro THF) se le agrega opcionalmente agua (1 a 4 equiv, pr aproximadamente 0 °C y se le agrega un reductor (c preferentemente 6 equiv). La mezcla de reaccion se a ester. Opcionalmente se puede agregar otro reductor si con una solucion acuosa de NH4CL La capa organica s particular, con agua y/o soluciones acuosas que conte acuosas que contengan una base (como NaHCO3, Na contengan una sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 o opcionalmente con un desecante (como MgSO4 o N compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general AE
Preparacion N° AE.1: 3-(7-CarbamoiMH-indol-4-M)-5-
Figure imgf000195_0002
En un balon de 500 mL se agrego 5-(7-carbamoil-1H-in (6.75 g, 16.8 mmol, preparado usando Z a partir de la pr se enfrio hasta aproximadamente 0 °C y se le agrego mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura (2.93 g, 135 mmol) y la mezcla de reaccion se agito d cuidadosamente a una solucion acuosa saturada de extrajo con DCM (500 mL). La capa de DCM se seco en indo l-4-il)-5-(h idroxim etil)p iperid ina-1-carboxila to de tert-b an un acido (como HCl, AcOH o NH4CI) y/o soluciones 3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que 2S2O3). La solucion organica se puede secar despues 4 anhidros), filtrar y concentrar al vado para dar el
-carbonitrilo
1H-pirrolo[2,3-c]piridina-6-oxido (6.25 g, 16.91 mmol, .4 mmol). Se agrego TMSCN (9.02 mL, 67.6 mmol) en a reflujo durante alrededor de 45 min. La reaccion se de NaOH 1 M, se transfirio a un embudo separador y se (200 mL). Se separaron las capas y la fase organica se 1 M. Los extractos acuosos combinados se lavaron con y solucion saturada de cloruro de sodio (1 * 50 mL), se a proveer 4-brom o-1H -p irro lo[2 ,3-c]p irid ina-1-carbonitrilo 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
ormar un alcohol
o (como THF, dioxano, DCM o EtOAc, preferentemente entemente 2 equiv). Despues la mezcla se enfna hasta LiBH4 o LAH, preferentemente LiBH4; 2 a 12 equiv, durante alrededor de 5 a 24 h hasta consumo total del a necesario. La mezcla de reaccion se detiene despues la y se puede lavar opcionalmente, en ningun orden en n un acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones 3, NaOH, KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que 2S2O3). La solucion organica se puede secar despues 4 anhidros), filtrar y concentrar al vacfo para dar el
roximetM)piperidina-1-carboxilato de fert-butilo
-il)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 3-metilo acion N° AF.1) en THF (150 mL). La mezcla de reaccion (0.606 mL, 33.6 mmol). Se agrego LiBH4 (2.93 g, 135 iente durante alrededor de 12 h. Se agrego mas LiBH4 te alrededor de 3 h. La mezcla de reaccion se agrego l (800 mL) a aproximadamente -10 °C. La mezcla se SO4, se filtro y se concentro para dar 3-(1-carbam oil-1H-o crudo (6.35 g, 101 %): LC/Ms (Tabla 1, Metodo as) TR = 1.74 min; MS m/z: 374 (M+H)+.
Procedimiento general AF: Reduccion de un anillo piri
A una solucion de piridina (1 equiv) en acido acetico preferentemente PtO2; 0.05 a 0.5 equiv, preferentement aproximadamente 50 °C a aproximadamente 20 a 50 alrededor de 6 a 12 h (preferentemente alrededor de 10 para dar el compuesto deseado.
Ilustracion del Procedimiento general AF
Preparacion N° AF.1: 5-(7-Carbamoil-1H-indol-4-il)pipe
Figure imgf000196_0001
Se agregaron 5-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)nicotinato de m preparacion N° P.1 con 5-bromonicotinato de metilo) y resistente a la presion de 50 mL y se agito durante alrede 30 psi. La solucion negra resultante se concentro a pr Celite® y se lavo con DCM. El filtrado se concentro des material se disolvio en 15% de MeOH/EtOAc y se paso almohadilla se enjuago con 10% de MeOH/EtoAc (250 m 5-(7-carbam oil-1H -indol-4-il)p iperid ina-3-carboxila to de m min; MS m /z: 302 (M+H)+.
Procedimiento general AG: Boracion en un solo reci formado in s itu con un haluro de arilo
A una mezcla de un triflato de vinilo (preferentemente 1 preferentemente 1.1 equiv), y una base inorganica (como Cs2CO3; 1.1 a 16 equiv, preferentemente 2 equiv) en un preferentemente dioxano) se le agrega un catalizador bis(acetato) trifenilfosfinapaladio (II), FibreCat™ unid Pd(PPh3)2Cl2; preferentemente PdCh(dppf) o Pd(PPh3)2C opcionalmente se le agrega un ligando (por ejemplo tricic o PPh3; 0.01 a 1.0 equiv, preferentemente 0.01 a 0.03 equ de aproximadamente 40 a 120 °C (preferentemente de a (preferentemente alrededor de 2 a 4 h), o a una temperatu aproximadamente 120 a 150 °C) durante alrededor de 5 microondas (preferentemente 5 min de tiempo de ram maxima). Opcionalmente se deja que la mezcla se enfn reaccion se le agrega un haluro de arilo (1 a 2 equiv), a organico original utilizado) y opcionalmente se agregan c mismos utilizados en la primera reaccion) y se calienta (preferentemente alrededor de 8 a 10 h) y se procesa reacciones que contienen agua, la mezcla se puede dil separan las capas, la solucion organica se lava opcional se seca en MgSO4 o Na2SO4 anhidros, se filtra y el solv deseado. Metodo 2. La mezcla se concentra a presion red filtrado se concentra a presion reducida.
Ilustracion del Procedimiento general AG
Procedimiento N° AG.1: 6-(7-(Metoxicarbonil)-1H-p carboxilato de tert-butilo
a a un anillo piperidina
le agrega un reductor (como PtO2, Pd(OH)2 o Pd/C, .1 a 0.2 equiv). La mezcla de reaccion se calienta a i (preferentemente aproximadamente 30 psi) durante La mezcla de reaccion se concentra a presion reducida
ina-3-carboxilato de metilo
o (6.25 g, 23.7 mmol, preparado usando A a partir de la H (70 mL) a PtO2 (1.26 g, 5.55 mmol) en un frasco de 10 h a aproximadamente 50 °C a aproximadamente n reducida y se filtro a traves de una almohadilla de s hasta un residuo oleoso negro viscoso espeso. Este traves de una almohadilla grande de gel de sflice. La despues 35-40% de MeOH/EtOAc (1.5 L) para proveer (6.3 g, 79 %): LC/MS (Tabla 1, Metodo a) TR = 0.96
te de un triflato y reaccion de Suzuki del boronato
iv), un acido boronico o ester de boronato (1 a 2 equiv, , Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3, preferentemente Na2CO3 o ente (como THF, DME, DMF, 1,4-dioxano, 1,4-dioxano, paladio (por ejemplo Pd(OAc)2 , Pd2dba3, Pd(PPh3)4, a polfmero 1032, SiliaCat DPP-Pd, PdCh(dppf) o 0.01 a 0.20 equiv, preferentemente 0.05 a 0.1 equiv) y exilfosfina, tri-tert-butilfosfina; preferentemente ninguno La mezcla se calienta termicamente a una temperatura imadamente 70 a 85 °C) durante alrededor de 1 a 48 h de aproximadamente 100 a 200 °C (preferentemente de min (preferentemente alrededor de 20 a 45 min) en un 300 Watts de potencia maxima, 250 psi de presion asta temperatura ambiente y se filtra. A la mezcla de (aproximadamente 1/3 a 1/4 del volumen del solvente izador, base y ligando adicionales (preferentemente los la misma temperatura durante alrededor de 3 a 24 h ando uno de los metodos siguientes. Metodo 1. Para con un solvente organico (como DCM o EtOAc). Se te con agua y/o solucion saturada de cloruro de sodio, e se elimina a presion reducida para dar el compuesto da. Metodo 3. El catalizador se elimina por filtracion y el
lo[3,2-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-1,4-oxazepina-4(7W)-
Figure imgf000197_0001
Se cargo un vial de reaccion para microondas de 40
(0.995 g, 3.92 mmol, PPh3 (0.056 g, 0.214 mmol), P mmol). A esta mezcla se le agrego una solucion de carboxilato de tert-butilo (1.24 g, 3.56 mmol, Prepar desgasifico durante alrededor de 5 min y se purgo con durante alrededor de 2 h. A la mezcla de reaccion s metilo (0.600 g, 2.85 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (125 mg, 0. Toda la suspension se desgasifico con nitrogeno dura °C durante alrededor de 8 h. La mezcla de reaccion s concentro y se purifico por cromatograffa en gel de sfli 1H-pirro lo [3 ,2-c]p irid in-4-il)-2 ,3-d ih idro-1,4-oxazepina-4( Metodo as) TR = 2.04 min; MS m/z: 374 (M+H)+.
Procedimiento general AH: Formacion de un anillo
Una solucion de un compuesto con un anillo W-heter organico apropiado (como THF, DMF, DCE, tolueno o d aproximadamente 0 °C y se le agrega una base (co preferentemente 1.1 a 1.3 equiv). La mezcla de reacci cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (1 a 3 equiv, prefer mezcla se caliente hasta temperatura ambiente si se aproximadamente 30 a 90 °C hasta que se consu Opcionalmente se puede agregar mas base y reactivo detiene por adicion de agua y se extrae con un solvent se puede lavar opcionalmente, en ningun orden en pa acido (como HCl, AcOH o NH4Cl) y/o soluciones acuos KOH o NH4OH) y/o soluciones acuosas que conteng solucion organica se puede secar despues opcionalm filtrar y concentrar al vacfo para dar el compuesto desea
Ilustracion del Procedimiento general AH
Preparacion N° AH.1: 4-Bromo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3
Figure imgf000197_0002
Se cargo un matraz con 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridi en THF (30 mL). Se le agrego en porciones NaH (di aproximadamente 0 °C. Se dejo la mezcla en agitacion 4-metil-bencenosulfonilo (0.930 g, 4.88 mmol) en una temperatura ambiente y se agito durante alrededor de mineral, 0.355 g, 0.89 mmol) y cloruro de 4-metilbence temperatura ambiente durante alrededor de 1 h. La me EtOAc (60 mL). La capa organica se seco en MgSO4, gel de sflice (0-35% de EtOAc/heptano) para dar 4-br %): LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.51 min; MS m /z n 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) 3)2Ch (0.125 g, 0.178 mmol) y K2CO3 (0.738 g, 5.34 fluorometil)sulfonil)oxi)-2,3-dihidro-1,4-oxazepina-4(7H)-N° AA.1) en dioxano (13 mL). Toda la mezcla se geno. La mezcla se calento a aproximadamente 75 °C agrego 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilato de mmol), K2CO3 (0.492 g, 3.56 mmol) y agua (3.25 mL). rededor de 10 min y se calento a aproximadamente 75 io, se filtro en una almohadilla de Celite® y MgSO4, se 40% de EtOAc/heptano) para dar 6-(7-(m etoxicarbonil)-arboxila to de tert-butilo (0.3 g, 23%): Lc /MS (Tabla 1,
aromatico protegido con W-tosilo
atico, como indol o azaindol (1 equiv) en un solvente o, preferentemente THF) se enfna opcionalmente hasta H, KOH o NaOH, preferentemente NaH; 1 a 2 equiv, agita durante alrededor de 10 a 30 min y se le agrega ente 1 a 1.5 equiv). Opcionalmente se permite que la a, u opcionalmente se calienta a una temperatura de almente el compuesto W-heteroaromatico de partida. osilacion si fuera necesario. La mezcla de reaccion se nico (como EtOAc o DCM). La capa organica se afsla y r, con agua y/o soluciones acuosas que contengan un e contengan una base (como NaHCO3, Na2CO3, NaOH, a sal inorganica (como NaCl, Na2SO3 o Na2S2O3). La con un desecante (como MgSO4 o Na2SO4 anhidros),
idina-7-carbonitrilo
carbonitrilo (0.985 g, 4.44 mmol, Preparacion N° AD.1) ion al 60% en aceite mineral, 0.213 g, 5.32 mmol) a nte alrededor de 15 min, despues se agrego cloruro de ion y se permitio que la reaccion se calentara hasta . Se agregaron mas NaH (dispersion al 60% en aceite ulfonilo (0.254 g, 1.33 mmol) en secuencia, y se agito a e reaccion se diluyo con agua (30 mL) y se extrajo con ro, se concentro y se purifico usando cromatograffa en 1-tosil-1H -p irro lo [2 ,3-c]p irid ina-7-carbonitrilo (1.35 g, 81 , 378(M+H)+.
Ejemplo N° 1: W-(3-(2-(2-(ammometil)feml)-7-carbam
Figure imgf000198_0001
Paso A: 2-(4-Bromo-7-carbamoil-1H-mdol-2-il)bencil -mdol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida
mato de ferf-butilo
Figure imgf000198_0002
A una solucion de 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxa MeOH (25 mL) y agua (25 mL) se le agrego 2-(4,4,5 butilo (2.7 g, 8.2 mmol, JW), Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, 0.7 aproximadamente 80 °C toda la noche bajo nitrogeno.
que se purifico por cromatograffa en columna en
il)bencilcarbam ato de tert-butilo crudo (2.5 g, 5.6 mmol).
Paso B: 2-(7-Carbamoil-4-(2-metil-3-(tiazol-2-carbox
Figure imgf000198_0003
A una solucion de 2-(4-bromo-7-carbamoil-1H-indol-2-il (25 mL) y agua (25 mL) se le agregaron A/-(2-carboxamida (2.3 g, 6.8 mmol, Preparacion N° 4), Pd( mezcla se agito a aproximadamente 80 °C toda la noc para dar un residuo que se purifico por cromatograffa e 3-(2-oxo-2-(tiazo l-2-il)e til)fen il)-1H -indol-2-il)bencilcarba 1H), 9.25 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.9 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.04-7.0 1.38 (s, 9H).
Paso C: W-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-carbamoil-1H (2.5 g, 6.8 mmol, Preparacion N° 1) en THF (185 mL), rametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilcarbamato de tert-) y Na2CO3 (2.2 g, 20.6 mmol). La mezcla se agito a ente se elimino a presion reducida para dar un residuo e sflice para dar 2-(4-brom o-7-carbam oil-1H -indol-2-
)fenil)-1H-indol-2-il)bencilcarbamato de ferf-butilo
ilcarbamato (2.5 g, 5.6 mmol) en THF (185 mL), MeOH 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-l2 (0.4 g, 0.6 mmol) y Na2CO3 (1.8 g, 16.9 mmol). La jo nitrogeno. El solvente se elimino a presion reducida mna en gel de sflice para dar 2-(7-carbam oil-4-(2-m etilde tert-butilo (3 g, 92%): 1H RMN (CDCla) 8 10.57 (s, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.25 (s, 3H),
l-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida
Figure imgf000199_0001
Una solucion de 2-(7-carbamoil-4-(2-metil-3-(2-oxo-2-(ti (3 g, 5.2 mmol) en DCM (50 mL) y TFA (10 mL) se a solvente se elimino a presion reducida. Se agrego ag saturado hasta pH 9. La mezcla se extrajo con EtOAc. (am inom etil)fen il)-7-carbam oil-1H -indol-4-il)-2-m etilfen il)t LC/MS (Tabla 1, Metodo b) TR = 2.53 min; MS m/z: 482
Ejemplo de referencia N° 2: 4-(3-Ammo-2-metNfenM)
Figure imgf000199_0003
Paso A: 4-Bromo-7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]pmdma
Figure imgf000199_0004
A una solucion de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (10 g gota una solucion de bromuro de vinilmagnesio (17 g, 30 a -50 °C. La mezcla de reaccion se agito a una t Despues la mezcla de reaccion se vertio en solucion a (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavar Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a pres columna para proporcionar 4-brom o-7-cloro-1H -p irro lo [ 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 6.59-6.58 (d, J = 2.
Paso B: 3-(7-Cloro-1H-pirrolo[2,3-c]pindm-4-M)-2-met
Figure imgf000199_0002
A una mezcla de 4-bromo-7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piri 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (7.55 g, 32.4 mmol, Com mL), MeOH (80 mL) y agua (20 mL), se le agrego Pd( veces y se calento hasta aproximadamente 70 °C toda Celite®, se concentro a presion reducida y el residuo s (7 -c loro-1H-p irro lo [2,3-c]p irid in-4-il)-2-m etilan ilina (2.2 g -il)etil)fenil)-1H-indol-2-ll)bencilcarbamato de tert-butilo aproximadamente 25 °C durante alrededor de 6 h. El a solucion se basifico por adicion de NaHCO3 acuoso se organica se concentro para proporcionar N-(3-(2-(2-2-carboxam ida (2.2 g, 89%):
. (Btk IC50 = B)
irrolo[2,3-c]pmdma-7-carboxamida
2 mol) en THF anhidro (150 mL), se le agrego gota a mol) en THF a una temperatura de aproximadamente -atura de aproximadamente -30 a -40 °C durante 2 h.
saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc n solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en ducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en p irid ina (3 g, 31%): 1H Rm N: (DMSO-d6) 8 12.45 (s, .
ma
Matrix] (5 g, 21.6 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametilks) y carbonato de sodio (1.6 g, 64.8 mmol) en THF (80 l2 (1.6 g, 2.16 mmol) y la mezcla se desgasifico varias he bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro a traves de fico por cromatograffa en columna para proporcionar 3-): 1H RMN (DMSO-d6) 8 12.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.72-6.70 (d, J 2H), 1.82 (s, 3H).
Paso C: 4-(3-Ammo-2-metilfeml)-1H-pirrolo[2,3-c]pm
Figure imgf000200_0001
A una solucion de 3-(7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il mL), se le agregaron Et3N (3.1 g, 31 mmol) y Pd(dppf) hasta aproximadamente 130 °C durante alrededor de 2 reducida y el residuo se purifico por columna en g pirro lo [2 ,3-c]p irid ina-7-carboxila to de m etilo (0.60 g, 69 (s, 1 H) 7.02 (t, J = 7.72 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.94 Hz, 5.02 (s, 2 H), 4.0 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H)
Paso D: 4-(3-Ammo-2-metilfeml)-1H-pirrolo[2,3-c]pm
Figure imgf000200_0002
A una solucion de 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2, MeOH (10 mL), se le agrego amomaco (2 mL) y la ambiente. La mezcla se concentro y el residuo se purifi am ino-2-m etilfen il)-1H -p irro lo [2 ,3-c]p irid ina-7-carboxam i (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.0-6.97 1H), 4.97 (s, 2H), 1.82 (s, 3H); (Tabla 1, Metodo d) TR =
Ejemplo N° 3: W-(3-(7-carbamoN-3-metiMH-mdol-4-N
Figure imgf000200_0003
Paso A: 4-Bromo-3-formiMH-mdol-7-carboxilato de
Figure imgf000200_0004
, 1H), 6.48 (d, J = 6.8, 1H), 6.2 (d, J = 2.8, 1H), 4.95 (s,
7-carboxNato de metilo
etilanilina (800 mg, 3.1 mmol) en MeOH anhidro (80 0.45 g, 0.62 mmol) y la mezcla de reaccion se calento ajo CO. La mezcla de reaccion se concentro a presion sflice para proporcionar 4-(3-am ino-2-m etilfen il)-1H -RMN (DMSO-d6): 811.65 (s a, 1 H), 8.09 (s, 1 H) 7.65 ), 6.52 (d, J = 7.50 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.65 Hz, 1 H),
7-carboxamida
iridina-7-carboxilato de metilo (600 mg, 2.13 mmol) en la de reaccion se agito toda la noche a temperatura or TLC prep (DCM/MeOH 30:1) para proporcionar 4-(3-20 mg, 56%): 1H RMN (DMSO-d6): 811.56 (s, 1H), 8.2 1H), 6.71 (d, J = 7.6, 1H), 6.50 (d, J = 4.4, 1H), 6.17 (s, min; MS m /z: 267 (M+H)+. (BtkIC50 = C)
etilfeml)tiazol-2-carboxamida
o
Se agrego gota a gota POCI3 (2.4 mL, 26 mmol) en sol 30 min. Despues una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-c en DMF (60 mL) se agrego gota a gota en la mezcla de alrededor de 20 min. La mezcla de reaccion resultante de 3 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente de solucion acuosa de NaOH hasta pH = 8 a 9. L combinada se lavo con solucion saturada de cloruro de reducida para obtener un residuo que se purifico por cr brom o-3-form il-1H -indol-7-carboxila to de metilo (3.5 g, 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7
Paso B: 4-Bromo-3-(((4-metoxibencN)ammo)metM)-1
Figure imgf000201_0001
A una solucion de 4-bromo-3-formil-1H-indol-7-carboxil le agrego (4-metoxifenil)metanamina (2.6 g, 18.6 mmol) agito a temperatura ambiente durante alrededor de 1 porciones y se agito a temperatura ambiente toda la n detener la reaccion. La fase acuosa se extrajo con
reducida para dar un residuo que se purifico por cro brom o-3-(((4-m etoxibencil)am ino)m etil)-1H -indol-7-carb 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.
3H), 3.70-3.69 (m, 5H), 1.88 (s, 1H).
Paso C: Acido 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)ammo)m
Figure imgf000201_0002
A una solucion de 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)amino) THF (250 mL), MeOH (50 mL) y agua (50 mL) se le a alrededor de 6 h. Despues de enfriar hasta temper reducida. La fase acuosa se acidifico con HCl 1 N ha filtracion se lavo con agua y se seco para provee carboxWco (4 g, 77%): 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 11.40 (a, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.92
Paso D: 4-Bromo-3-(((4-metoxibendl)ammo)metN)-1
Figure imgf000201_0003
Una mezcla de acido 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)amin g, 28.7 mmol) y HOBt (4.4 g, 28.7 mmol) en THF (350
alrededor de 1 h. Despues la mezcla de reaccion se hi min a aproximadamente -60 °C, despues se calento ha el solvente a presion reducida y se agrego MeOH.
n de DMF (60 mL) a 0 °C y se agito durante alrededor de xilato de metilo (5 g, 13 mmol, Preparacion N° 1, paso B) ccion anterior a aproximadamente 0 °C y se agito durante calento hasta aproximadamente 90 °C durante alrededor mezcla se vertio en agua helada y se basifico por adicion ezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La fase organica io, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro a presion tograffa en columna en gel de sflice para proporcionar 4-): 1H RMN (DMSO-d6 ): 8 12.33 (a, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
dol-7-carboxNato de metilo
de metilo (3.5 g, 12.4 mmol) en DCE anhidro (50 mL) se na cantidad catalftica de AcOH. La mezcla de reaccion se espues se le agrego NaBH(OAc)3 (13.2 g, 62 mmol) en . Cuando la reaccion se completo, se agrego agua para . La fase organica combinada se concentro a presion graffa en columna en gel de sflice para proporcionar 4-to de m etilo (4 g, 80%): 1H RMN (DMsO-d6 ): 8 11.25 (a, , 3H), 6.85-6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (s,
)-1H-mdol-7-carboxflico
l)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (5.4 g, 13.4 mmol) en o LiOH (1.6 g, 67.0 mmol) y se calento a reflujo durante ambiente, se elimino el solvente organico a presion H = 5 a 6. Despues la suspension se filtro y la torta de ido 4-brom o-3-(((4-m etoxibencil)am ino)m etil)-1H -indol-7-, 7.58-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
dol-7-carboxamida
etil)-1H-indol-7-carboxflico (9.3 g, 23.9 mmol), EDCI (5.5 dCm (420 mL) se agito a temperatura ambiente durante urbujear con amomaco gaseoso durante alrededor de 15 emperatura ambiente y se agito toda la noche. Se elimino uspension se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida para dar un residuo que se purifico por HPLC m etoxibend l)am ino)m etil)-1H -indo l-1-carboxam ida (2.1 g, 388 (M+H)+
Paso E: W-(3-(7-carbamoN-3-(((4-metoxibencN)ammo)
Figure imgf000202_0001
A una solucion de 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)amino) metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tiaz CsF (39 mg, 0.26 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agu Despues la mezcla de reaccion se calento hasta aproxim Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se le combinada se lavo con solucion saturada de cloruro de s reducida para obtener un producto crudo, que se p proporcionar N-(3-(7-carbam oil-3-(((4-m etoxibencil)am in mg, 8%): 1H RMN (DMSO-d6): 8 11.05 (a, 1H), 10.23 ( 7.26-7.24 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 4H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 1H)
Paso F: W-(3-(7-carbamoN-3-metM-1H-mdol-4-M)-2-met
Figure imgf000202_0002
A una solucion de N-(3-(7-carbamoil-3-(((4-metoxibencil) (10 mg, 0.02 mmol) en MeOH anhidro (5 mL) se le agreg hidrogeno (50 Psi) toda la noche. Despues la mezcla reducida para dar un residuo que se purifico por HP carbam oil-3-m etil-1H -indol-4-il)-2-m etilfen il)tiazo l-2-carbo 3.05 min; MS m/z: 391 (M+H)+. (Btk IC50 = B)
Ejemplo de referencia N° 4: 1-Acriloil-1,2,3,6-tetrahidr
Figure imgf000202_0003
Paso A: 5-Bromo-6-nitroindolina
(Tabla 1, Metodo s) para proporcionar 4-brom o-3-(((4-): LC/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.31 min; MS m/z:
)-1H-mdol-4-N)-2-metMfenM)tiazol-2-carboxamida
-1H-indol-7-carboxamida (100 mg, 0.26 mmol), N-(2--carboxamida (116 mg, 0.39 mmol, Preparacion N° 4) y 4 mL) se le agrego Pd(PPh3)4 (29.8 mg, 0.03 mmol).
ente 100 °C bajo nitrogeno durante alrededor de 12 h. ego agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica , se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro a presion o por HPLC preparativa (Tabla 1, Metodo r) para etil)-1H -indol-4-il)-2-m etilfen il)tiazo l-2-carboxam ida (10 H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.27 (a, 1H), Hz, 2H), 6.77-6.71 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.24-3.21 (m,
M)tiazol-2-carboxamida
no)metil)-1 H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida /C seco (5 mg) y se agito a temperatura ambiente bajo reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion prep (Tabla 1, Metodo q) para proporcionar N-(3-(7-ida (1.1 mg, 15%): LC/m S (Tabla 1, Metodo j) TR =
rolo[2,3-e]indol-5-carboxamida
Figure imgf000203_0001
A una solucion de 5-bromoindolina (12.33 g, 83 mmol) en aproximadamente 0 °C. La solucion se agito a 0-10 °C d la noche a temperature ambiente. La mezcla se v aproximadamente pH 8. La mezcla se extrajo con EtOA concentro a presion reducida y el residuo se purifico petroleo:EtOAc = 20:1) para proporcionar 5-brom o-6-nitr 6.91 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.08-2.96 (m,
Paso B: 5-Bromo-6-nitroindolina-1-carboxilato de ferf-
Figure imgf000203_0002
A una solucion de 5-bromo-6-nitroindolina (7.5 g, 30.9 m mmol) a 0 °C. Despues se agregaron Et3N (9.37 g, 93 m agito toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla d * 3) y la fase organica se seco con NaSO4, se concentro en gel de sflice (eter de petroleo:EtOAc = 30:1) para prop (6.7 g, 63%): 1H RMN (CDCh) 88.29 (s, 1H), 7.42 (s, 1H),
Paso C: 5-Bromo-2,3-dihidropirrolo[2,3-e]mdoM(6W)-c
Figure imgf000203_0003
A una mezcla de 5-bromo-6-nitroindolina-1-carboxilato de bromuro de vinilmagnesio (6.43 g, 49.0 mmol) a una tem agito a una temperatura de -20 a -30 °C durante alrededo La mezcla se vertio en solucion saturada de NH4Cl y se con Na2SO4, se concentro a presion reducida y el resid petroleo:EtOAc = 50:1) para proporcionar 5-brom o-2,3-d i g, 18%): 1H RMN (CDCh) 88.17 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2 = 8.4 Hz, 2H), 1.5 (s, 9H).
Paso D: 1,2,3,6-Tetrahidropirrolo[2,3-e]indol-5-carboni
Figure imgf000203_0004
A la solucion de 5-bromo-2,3-dihidropirrolo[2,3-e]indol-1( (2 mL) se le agregaron Zn(CN)2 (12.53 mg, 0.107 mmol) y a aproximadamente 145 °C durante alrededor de 50 min SO4 (60 mL) se le agrego KNO3 (7.55 mL, 74.7 mmol) a te alrededor de 1 h, y despues la mezcla se agito toda o en agua helada, se basifico con NaCO3 hasta 300 mL * 3), la fase organica se seco con NaSO4, se cromatograffa en columna en gel de sflice (eter de dolina (12.3 g, 81%): 1H RMN (CDCh) 8 7.25 (s, 1H), ).
ilo
) en DCM (750 mL) se le agrego (Boc)2O (13.47 g, 61.7 y DMAP (0.337g, 3.09 mmol) a la mezcla. La mezcla se eaccion se vertio en agua, se extrajo con DCM (300 mL resion reducida y el residuo se purifico por columna de ionar 5-brom o-6-n itro indolina-1-carboxila to de tert-butilo 6 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H) 1.57 (s, 9H).
oxNato de ferf-butilo
t-butilo (4 g, 11.66 mmol) en THF (60 mL) se le agrego ratura de -40 a 50 °C, despues la mezcla resultante se e 2 h, y despues toda la noche a temperatura ambiente. rajo con EtOAc (100 mL * 3). La fase organica se seco se purifico por cromatograffa en gel de sflice (eter de rop irro lo [2 ,3-e]indol-1(6H)-carboxila to de tert-butilo (0.7 .07 (m, 1H), 4.05-4.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.07-3.03 (t, J
-carboxilato de tert-butilo (60 mg, 0.178 mmol) en DMF (PPh3)4 (20.56 mg, 0.018 mmol). La solucion se calento microondas bajo N2.
La mezcla se concentro a presion reducida y el resi proporcionar 1,2,3,6-te trah idropirro lo[2,3-e]indol-5-carbo (d, J = 3.2, 1H), 6.51 (d, J = 3.2, 1H), 3.82-3.78 (t, J = 8
Paso E: 1,2,3,6-Tetrahidropirrolo[2,3-e]indol-5-carbo
Figure imgf000204_0001
A una solucion de 1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-e]indol-5 agrego K2CO3 (300 mg, 2.171 mmol), y despues se le ambiente. Y la mezcla de reaccion se agito toda la noc extrajo con EtOAc (20 mL * 3) y la fase organica se lav residuo se purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo carboxam ida (70 mg, 40%): LC/MS (Tabla 1, Metodo d)
Paso F: 1-Acriloil-1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-e]indol
Figure imgf000204_0002
A una solucion de 1,2,3,6-tetrahidropirrolo[2,3-e]indol-5 agrego Et3N (1 mL, 7.17 mmol y despues se le agrego mmol) en DCM (0.5 mL) a 0 °C. La mezcla de reaccion de reaccion se concentro a presion reducida y el re proporcionar 1-acrilo il-1 ,2 ,3 ,6-te trah idropirro lo [2 ,3-e]indo (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.8-6.73 4.21 (t, J = 8.0, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H); LC/MS (Tabla 1 B)
Ejemplo de referencia N° 5: 4-Acrilamido-1H-mdol-7-
Figure imgf000204_0003
Paso A: 4-Ammo-1-tosiMH-mdol-7-carbomtrilo
Figure imgf000204_0004
A una solucion de 4-fluoro-1-tosil-1H-indol-7-carbonitril se purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo aj) para ilo (20 mg, 61%): 1H r Mn (MeOD): 87.34 (s, 1H), 7.30 2H), 3.23-3.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
ida
rbonitrilo (160 mg, 0.873 mmol) en DMSO (4 mL), se le ego gota a gota H2O2 (4 mL, 39.2 mmol) a temperatura temperatura ambiente. La mezcla se vertio en agua, se on Na2S2O3 acuoso saturado, se seco, se concentro y el para proporcionar 1,2,3,6-tetrahidropirro lo[2,3-e]indol-5-1.43 min; MS m/z: 202 (M+H)+.
arboxamida
rboxamida (15 mg, 0.075 mmol) en DCM (10 mL), se le a gota una solucion de cloruro de acriloilo (10 mg, 0.11 agito toda la noche a temperatura ambiente. La solucion o se purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo t) para carboxam ida (12 mg, 63%): 1H RMN: (DMSO-d6) 811.13 2H), 6.34-6.30 (m, 1H), 5.84-5.82 (d, J = 10.4, 1H), 4.25­ etodo d) TR = 2.39 min; MS m /z: 256 (M+H)+. (Btk IC50 =
boxamida
00 mg, 1.59 mmol, Preparacion N° 27, paso A) en 1,4 dioxano (5 mL), se le agrego amomaco (2.5 mL, 116
noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion r para proporcionar 4-am ino-1-tosil-1H -indol-7-carbonitril 7.77-7.76 (d, J = 4, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8 , 2H), 7.37-7 8 , 1H), 2.37 (s, 3H).
Paso B: 4-Ammo-1H-mdol-7-carbomtrMo
Figure imgf000205_0001
A una solucion de 4-amino-1-tosil-1H-indol-7-carbonitril (1 mL) se le agrego LiOH (69 mg, 2.89 mmol). La m mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, capas organicas combinadas se secaron en Na2SO proporcionar 4-am ino-1H -indol-7-carbonitrilo (40 mg, 88 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.20-6.18 (d, Paso C: 4-Amino-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000205_0002
A una solucion de 4-amino-1H-indol-7-carbonitrilo (40 (52.8 mg, 0.382 mmol) y H2O2 al 30% (2 mL) a tempera ambiente durante 5 h. Se agrego agua a la mezcla de r organica se seco en Na2SO4, se concentro a presion r 15:1) para proporcionar 4-am ino-1H -indol-7-carboxam id 7.41 (d, J = 8 , 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.10-6.08 Paso D: 4-AcrNamido-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000205_0003
A una solucion de 4-amino-1H-indol-7-carboxamida (3 (0.060 mL, 0.342 mmol) y cloruro de acriloilo (18.60 mg, a temperatura ambiente. Despues la mezcla de reaccio HPLC prep (Tabla 1, Metodo u) para proporcionar 4-acr 1, Metodo d) TR = 2.10 min; MS m/z: 230 (M+H)+. (Btk I Ejemplo N° 6: 4-(3-Acrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilam 1H-indol-7-carboxamida
La mezcla se agito a aproximadamente 120 °C toda la da y el residuo se purifico por columna en gel de sflice mg, 20%): 1H RMN (DMSO-d6 ): 8 7.86-7.84 (m, 2H), , J = 8 , 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.46-6.44 (d, J =
mg, 0.289 mmol) en THF (2 mL), MeOH (1 mL) y agua se agito a aproximadamente 40 °C toda la noche. La grego agua, y se extrajo con EtOAc (20 mL * 3). Las filtraron y se concentraron a presion reducida para RMN (DMSO-d6 ): 8 11.43 (s, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 8 , , 1H).
.254 mmol) en DMSO (2 mL), se le agregaron K2CO3 mbiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura n y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL * 3), la fase a y el residuo se purifico por TLC prep (DCM:MeOH = mg, 67%): 1H r Mn (DMSo-d6 ) 8 10.79 (s, 1 H), 7.43­ 8 , 1H), 5.83 (s, 2H).
0.171 mmol) en DCM (3 mL), se le agregaron DIEA 5 mmol), y la mezcla de reaccion se agito toda la noche oncentro a presion reducida y el residuo se purifico por o-1H-indol-7-carboxam ida (17 mg, 43%): LC/MS (Tabla C)
nil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-
Figure imgf000206_0001
Paso A: 4-(3-Acrilamido-5-ammofeml)-2-(1-carboxamida
etMsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropmdm-4-M)-1H-mdol-7-
Figure imgf000206_0002
A un balon se le agrego 4-(3-acrilamido-5-nitrofenil) carboxamida (0.175 g, 0.343 mmol, preparada usa tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida (Preparacio [CombiBlocks], E y cloruro de acriloilo) en NMP (2 mL) reaccion se calento hasta aproximadamente 85 °C y se reaccion se agito a aproximadamente 85 °C durante alre g, 1.26 mmol) y la reaccion se agito posteriormente a apr se enfrio hasta temperatura ambiente y se le agregaron mezcla se agito vigorosamente durante alrededor de 2 h, organicas se combinaron y el solvente se elimino al vad EtOAc (4 x). Las capas organicas se combinaron y se lav capas organicas se combinaron y el solvente se elimino de sflice y se eluyo con 0-10% de MeOH en DCM. El m Metodo ag) para proporcionar 4-(3-acrilam ido-5-am inofen 7-carboxam ida (20 mg, 12%): LC/MS (Tabla 1, Metodo g)
Paso B: 4-(3-AcNlamido-5-(tiazol-2-ilmetMammo)fe indol-7-carboxamida
(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-o A a partir de 4-bromo-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-° 18) y clorhidrato de acido 3-amino-5-nitrofenilboronico Cl, 37% (0.222 mL) para dar una suspension roja. La agrego cloruro de estano (II) (0.600 g, 0.316 mmol). La or de 1.5 h. Se agrego mas cloruro de estano (II) (2.39 madamente 85 °C durante alrededor de 2 h. La reaccion CM (30 mL), MeOH (10 mL) y NaOH 1 N (15 mL). La filtro y el filtrado se extrajo con DCM (3 x). Las capas Se agregaron agua y EtoAc al residuo y se extrajo con n con agua y solucion saturada de cloruro de sodio. Las ado. El producto crudo se agrego una columna de gel rial se purifico posteriormente por HPLC prep (Tabla 1, 2-(1-(m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-te trah idrop ind in-4-il)-1H -indol-= 1.12 min.; MS m /z: 480 (M+H)+.
-2-(1-(metMsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-M)-1H-
Figure imgf000206_0003
A una solucion en agitacion de 4-(3-acrilamido-5-ami indol-7-carboxamida (20 mg, 0.042 mmol) y tiazol-2-car agregaron MP-cianoborohidruro (88 mg, 0.167 mmol) y aproximadamente 40 °C durante alrededor de 40 h. La s filtrado se paso a traves de una almohadilla de Si-carbon se purifico por TLC prep (10% de MeOH/DCM) segui MeOH/DCM) para proporcionar 4-(3-acrilam te trah idrop irid in-4-il)-1H -indol-7-carboxam ida (7.2 mg, 25 577 (M+H)+. (Btk IC50 = A)
fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-ldeddo (4.03 pL, 0.046 mmol) en MeOH (1 mL) se le o acetico (9.55 pL, 0.167 mmol). La lechada se agito a ension se filtro y la resina se lavo con DCM y MeOH. El . El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo de una segunda purificacion por TLC prep (5% de -5-(tiazo l-2-ilm etilam ino)fen il)-2-(1-(m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-lC/MS (Tabla 1, Metodo g) TR = 1.56 min.; MS m/z: Ejemplo N° 7. (£)-4-(3-(2-Ciano-3-hidroxibut-2-enami
Figure imgf000207_0001
Una mezcla de W-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-5-N° E.2.1) y NaOH (0.008 g, 0.200 mmol) en MeOH Despues de alrededor de 2 h, la reaccion se enfrio hast acidificar. El precipitado resultante se recogio por filtrac 2-enam ido)fen il)-1H -indol-7-carboxam ida (0.047 g,
aproximadamente 55 °C: LC/MS (Tabla 1, Metodo c) T Ejemplo N° 8. 4-(c/s-3-AcrNamidodclohexN)-1H Acrilamidociclohexil)-1H-indol-7-carboxamida
Figure imgf000207_0002
Paso A: (3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)ciclohex-2-enil)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de tert-butilo
Figure imgf000207_0003
A una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida (2 tert-butilico del acido [3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxab acido [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-ci 2009/0197864), Na2COa (328 mg, 3.09 mmol), a THF:MeOH:H2O (relacion: 4:2:2, 20 mL) en atmosfera la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un La mezcla resultante se diluyo con EtOAc (30 mL), se l a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC p (7-carbam oil-1H -indol-4-il)c ic lohex-2-en-1-il) carbam ato il)carbam ato de tert-butilo (300 mg, 68%): LC/MS (Tabla Paso B: (3-(7-Carbamoil-1H-indol-4-il)ciclohexil)carb ml)-1H-mdol-7-carboxamida
soxazol-4-carboxamida (0.060 g, 0.166 mmol, Ejemplo mL) se calento en un vial a aproximadamente 60 °C.
peratura ambiente y se le agrego HCl acuoso 1 N para l vado para proporcionar (E )-4-(3-(2-ciano-3-h idroxibut-como un solido, despues de secar al vado a 79 min.; MS m /z: 361 (M+H)+. (Btk IC50 = C)
l-7-carboxamida y Ejemplo N° 9. 4-( trans-3-
rbamato de tert-butilo y (3-(7-carbamo//-1H-mdol-4-
, 1.237 mmol, Preparacion N° 2), una mezcla de ester -2-il)-ciclohex-3-enil]-carbamico y ester tert-butilico del -2-enil]-carbamico (400 mg, 1.237 mmol, U.S.
de PdCh(dppf)-DCM (101 mg, 0.124 mmol) en , la mezcla se calento a aproximadamente 100 °C toda ohadilla de Celite®.
on H2O (20 mL x 2), se seco con Na2SO4, se concentro abla 1, Metodo x) para proporcionar una mezcla de (3-rt-butilo y (3-(1-carbam oil-1H -indol-4-il)c ic lohex-3-en-1-etodo l) TR = 1.67 min; MS m/z: 356 (M+H)+.
o de tert-butilo
Figure imgf000208_0001
A una solucion de (3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)ciclohex 4-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de ferf-butilo (300 mg, 0.422 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temper La mezcla se filtro y se concentro a presion reduci il)c idohex il)ca rbam afo de fert-bufilo (290 mg, 96%), qu Metodo l) TR = 1.53 min; MS m/z: 358 (M+H)+.
Paso C: 4-(3-AmmociclohexN)-1H-mdol-7-carboxami
Figure imgf000208_0002
A una solucion de (3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)ciclohe (10 mL), se le agrego MeOH/HCl (10 mL) a aproxim temperatura ambiente durante alrededor de 3 h. La me producto crudo 4-(3-am inocidohexil)-1H -indo l-7-carbox siguiente. LC/MS (Tabla 1, Metodo l) TR = 0.54 min; M
Paso D: 4-(c/s-3-AcrNamidociclohexM)-1H-mdol-7-c carboxamida
Figure imgf000208_0003
A una solucion de 4-(3-aminociclohexil)-1H-indol-7-carb DIEA (120 mg, 0.933 mmol), se le agrego gota a gota °C y la mezcla se agito a aproximadamente 0 °C dur reducida y el residuo se purifico por HPLC prep (Tabla 1H-indol-7-carboxam ida (27 mg, 19%) 1H RMN: (MeO 1H), 6.64 (d, J = 4, 1H), 6.26-6.17 (m, 2H), 5.67-5.58 4H), 1.65-1.59 (m, 3H),1.37-1.34 (m, 1H); LC/MS (Tabl = A) y 4-(frans-3 -acrilam idoddohexil)-1H -indo l-7-carbox 7.31 (d, J = 3.2, 1H), 6.98 (d, J = 8, 1H), 6.59 (d, J = 1H), 4.35 (s, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.13-1.72 (m, 8H (M+H)+. (Btk IC50 = B)
Ejemplo N° 10 y N° 11: 4-(c/s-3-AcrMa Acrilamidociclopentil)-1H-indol-7-carboxamida
n-1-il)carbamato de ferf-butilo y (3-(7-carbamoil-1H-indol-44 mmol) en THF (20 mL), se le agrego Pd/C (44.9 mg, a ambiente durante alrededor de 3 h en atmosfera de H2. para dar el producto crudo (3-(7-carbam oil-1H -indol-4-uso directamente en el paso siguiente. LC/MS (Tabla 1,
arbamato de ferf-butilo (220 mg, 0.615 mmol) en MeOH mente 0 °C, despues la mezcla de reaccion se agito a de reaccion se concentro a presion reducida para dar el da (100 mg, 63%), que se uso directamente en el paso z: 258 (M+H)+.
xamida y 4-(trans-3-AcrNamidodclohexN)-1H-mdol-7-
mida (120 mg, 0.466 mmol) en DCM (3 mL), se le agrego ro acriloilo (42.2 mg, 0.466 mmol) a aproximadamente 0 alrededor de 10 min, despues se concentro a presion etodo y) para proporcionar 4-(ds-3 -acrilam idoddohex il)-7.59 (d, J = 8, 1H), 7.33 (d, J = 3.2, 1H), 6.95 (d, J = 8, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, Metodo d) TR = 2.56 min; MS m /z: 312 (M+H)+. (Btk CI50 ida (33 mg, 23%): 1H RMN: (MeOD) 87.58 (d, J = 8, 1H), 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.69-5.64 (m, C/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.56 min; MS m /z: 312
oddopentN)-1H-mdol-7-carboxamida y 4 -(tra n s -3 -
Figure imgf000209_0001
Paso A: Trifluorometanosulfonato de
Trifluorometanosulfonato de 4-((tert-butoxicarboml)
Figure imgf000209_0002
A una solucion de LDA reden preparada (2
oxociclopentil)carbamato de tert-butilo (2.00 g, 10.0 m calento hasta temperatura ambiente durante alrede aproximadamente -78 °C. Una solucion de 1,1,1-trifluor 15.1 mmol) en THF (10 mL) se agrego gota a gota a l resultante se calento hasta temperatura ambiente y
mezcla se lavo con H2O (20 mL * 3) y solucion satu concentro a presion reducida y el residuo se purifico po de trifluorom etanosulfonato de 3-((tert-butoxicarbon il) ((tert-butoxicarbon il)am ino)cidopent-1-en-1-ilo (0.82 g, adicional.
Paso B: (3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1-il (tert-butoxicarboml)ammo)ciclopent-1-en-1-ilo y o)ciclopent-1-en-1-ilo
THF, 9.38 mL) se le agrego gota a gota (3-THF (4 mL) a aproximadamente -78 °C. La mezcla se e 30 min y despues se enfrio nuevamente hasta nil-W-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (5.38 g, cla de reaccion a aproximadamente -78° C. La mezcla to durante otras 3 h. Se trato con EtOAc (30 mL), la de cloruro de sodio (10 mL), se seco con Na2SO4, se atograffa en gel de sflice para proporcionar una mezcla )cidopent-1-en-1-ilo y trifluorom etanosulfonato de 4-), que se uso en el paso siguiente sin purificacion
pent-2-en-1-il)carbamato de tert-butilo y (3-(4,4,5,5-amato de tert-butilo
Figure imgf000209_0003
Una mezcla de trifluorometanosulfonato
trifluorometanosulfonato de 4-((tert-butoxicarbonil)amin octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (662 mg, 2.61 m KOAc (427 mg, 4.35 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) en la noche. La mezcla resultante se diluyo con DCM (3 reducida y el residuo se purifico en gel de silice para d il)ciclopent-2-en-1-il)carbamato de tert-butilo y
il)carbamato de tert-butilo (0.42 g, 63%), que se uso dir
Paso C: (3-(7-carbamoil-1H-mdol-4-il)ciclopent-2-enil)ciclopent-3-en-1-il)carbamato de tert-butilo
3-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclopent-1-en-1-ilo y pent-1-en-1-ilo (720 mg, 2.173 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-aducto de PdCh(dppf)-DCM (177 mg, 0.217 mmol) y sfera de N2 se calento a aproximadamente 100 °C toda se lavo con H2O (20 mL * 2), se concentro a presion cla cruda de (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1-ente en el paso siguiente sin purificacion adicional.
arbamato de tert-butilo y (3-(7-carbamo/l-1H-indol-4-
Figure imgf000210_0001
A una solucion de 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida (3 1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-il)carbamato d il)ciclopent-3-en-1-il)carbamato de tert-butilo (420 mg, PdCl2(dppf)-DCM (111 mg, 0.136 mmol) en THF:MeO mezcla se agito a aproximadamente 100 °C toda la noc de Pd. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc (30 concentro y se purifico por HPLC prep (Tabla 1, Meto indo l-4 -il)ddopen t-2 -en -1 -il) carbam ato de tert-butilo y ( tert-butilo (0.32 g, 69%): LC/MS (Tabla 1, Metodo l) TR
Paso D: (3-(7-carbamoiMH-mdol-4-N)ciclopent)carba
Figure imgf000210_0002
A una solucion de (3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)ciclop indol-4-il)ciclopent-3-en-1-il)carbamato de tert-butilo (30 mg, 0.422 mmol) y la mezcla se agito a temperatura mezcla se filtro y se concentro a presion
il)c idopen til)ca rbam ato de tert-butilo crudo (0.29 g, purificacion adicional. LC/MS (Tabla 1, Metodo l) TR = 1
Paso E: 4-(c/s-3-Ammociclopentil)-1H-mdol-7-ca carboxamida
, 1.36 mmol, Preparacion N° 2), (3-(4,4,5,5-tetrametilrt-butilo y (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-mmol), Na2CO3 (360 mg, 3.4 mmol) y aducto de (relacion: 4:2:2, 15 mL) en atmosfera de nitrogeno, la a mezcla de reaccion se filtro para eliminar el complejo e lavo con H2O (20 mL * 2), se seco con Na2SO4, se para proporcionar una mezcla de (3-(1-carbam oil-1H -carbam oil-1H -indo l-4-il)ddopent-3-en-1-il)carbam ato de min; MS m/z: 342 (M+H)+.
de ferf-butilo
en-1-il)carbamato de tert-butilo y (3-(7-carbamoil-1H-0.844 mmol) en THF (20 mL), se le agrego Pd/C (44.9 nte durante alrededor de 3 h en atmosfera de H2. La ida para proporcionar (3-(1-carbam oil-1H -indol-4-que se uso directamente en el paso siguiente sin in; MS m/z: 344 (M+H)+.
mida y 4-(frans-3-AmmodclopentN)-1H-mdol-7-
Figure imgf000210_0003
A una solucion de (3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)ciclope (10 mL), se le agrego MeOH/HCl (10 mL) a aproximad temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presi Metodo t) para proporcionar 4-(trans-3-am inoddo am inoddopen til)-lH -indo l-7 -ca rboxam ida (50 mg, 28 carboxamida (50 mg, 0.206 mmol) en DCM (3 mL), se gota a gota cloruro de acriloilo (18.60 mg, 0.206 aproximadamente 0 °C durante alrededor de 10 min, purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo z) para dar 4 33%): 1H RMN (MeOD) 87.59 (d, J = 7.2, 1H), 7.33 (s, (d, J = 8.8, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2 1.78 (m, 2H): LC/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.48 m (frans-3-aminociclopentil)-1H-indol-7-carboxamida (10 0.082 mmol), despues se le agrego gota a gota clorur aproximadamente 0 °C durante alrededor de 10 min, Metodo z) para dar 4-(trans-3-acrilam idoddopentil)-1H -(d, J = 7.6, 1H), 7.33 (d, J = 2.8, 1H), 7.00 (d, J = 7.6, 1H), 4.50-4.49 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.34-2.28 ( 1H); LC/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.47 min; MS m/z
Ejemplo N° 12*: (R)-2-(1-(Metilsulfoml)-1,2,3,6-tetr carboxamida
Figure imgf000211_0001
Paso A: (R)-2-(1-(Metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidrop carbonitrilo
bamato de tert-butilo (250 mg, 0.728 mmol) en MeOH te 0 °C y la mezcla se agito durante alrededor de 3 h a ucida y el residuo se purifico por HPLC prep (Tabla 1, -1H -indo l-7-carboxam ida (10 mg, 6%) y 4-(cis-3-una solucion de 4-(cis-3-aminociclopentil)-1H-indol-7-ego DIEA (53 mg, 0.411 mmol), despues se le agrego a aproximadamente 0 °C y la mezcla se agito a ues se concentro a presion reducida y el residuo se -acrilam idoddopentil)-1H -indo l-7 -carboxam ida (20 mg, .02 (d, J = 8, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.30-6.20 (m, 2H), 5.64 51 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.86­ m /z: 298 (M+H)+. (Btk CI50 = A) A una solucion de 4-041 mmol) en DCM (1 mL), se le agrego DIEA (11 mg, acriloilo (3.72 mg, 0.041 mmol) y la mezcla se agito a s se concentro y se purifico por HPLC prep (Tabla 1, 7-carboxam ida (1.1 mg, 9%): 1H RMN (MeOD) 87.60 6.62 (d, J = 3.2, 1H), 6.33-6.20 (m, 2H), 5.67-5.64 (m, ), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, (M+H)+. (BtkIC50= A)
piridm-4-il)-4-(2-oxo-1,3'-bipiperidm-r-il)-1H-mdol-7-
-4-il)-4-(2-oxo-1,3'-bipiperidm-1'-il)-1-tosiMH-mdol-7-
Figure imgf000211_0002
A una solucion de (R)-2-oxo-1,3'-bipiperidina-1'-carboxil DCM (4 mL) se le agrego TFA (1.000 mL). La reaccion solvente se elimino y se agrego una mezcla de 4-flu indol-7-carbonitrilo (168 mg, 0.354 mmol, Preparacion se sello y la reaccion se calento en un microondas a a agrego agua (20 mL) y se extrajo en DCM, despues s traves de un separador de fases para eliminar el agua sflice para eluir con un gradiente de 0-100% de EtO te trah idrop irid in-4-il)-4-(2-oxo-1,3 '-b ip iperid in-1 '-il)-1-tosi
Paso B: (R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetra carboxamida
tert-butilo (100 mg, 0.354 mmol, WO 2011/029046) en ito durante alrededor de 4 h a temperatura ambiente. El (1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tosil-1H-y TEA (0.197 mL, 1.417 mmol) en DMSO (2 mL). El vial adamente 120 °C durante alrededor de 30 min. Se le con solucion saturada de cloruro de sodio y se paso a al. Se evaporo y se sometio a cromatograffa en gel de xano para proporcionar (R )-2-(1-(m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-ndol-1-carbonitrilo crudo (0.041 g, 18.21%).
iridm-4-M)-4-(2-oxo-1,3'-bipiperidm-1'-M)-1H-mdol-7-
Figure imgf000212_0001
Se agito una mezcla de CS2CO3 (20.50 mg, 0.063 mm oxo-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1-tosil-1H-indol-7-carbonitrilo ( temperatura ambiente toda la noche. La solucion se dil Se agrego DCM para disolver la suspension y la mez recogieron las fases organicas y se concentraron. El (0.500 mL) y se agregaron NaOH (0.377 mL, 0.755 mezcla se agito durante alrededor de 20 min a temp mezcla se diluyo con agua (15 mL) y se agito durante lavando varias veces con agua, se secaron al vado muestras se retornaron y se disolvieron en DCM. Las c de sodio saturado, se filtraron a traves de un separador (1 -(m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-te trah idrop ind in-4-il)-4-(2-oxo-1 LC/MS (Tabla 1, Metodo f) TR = 1.37 min; MS m/z: 500
Ejemplo N° 13*: (R)-2-(1-(Metilsulfoml)-1,2,3,6-tetr il)piperidm-1-il)-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000212_0002
Paso A: (R)-2-Metil-W-(piperidm-3-il)benzamida
y (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-mg, 0.063 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (1.000 mL) a con agua (15 mL) y se agito durante alrededor de 20 min. se filtro a traves de un separador de fases Biotage. Se ducto intermedio se disolvio en f-butanol (1 mL) y DMSO ol) y peroxido de hidrogeno (0.175 mL, 1.699 mmol). La ura ambiente y se le agrego NH4Cl saturado (1 mL). La ededor de 15 min. Los solidos se recogieron por filtracion e purificaron por HPLC prep (Tabla 1, Metodo aq). Las as organicas se combinaron y se lavaron con bicarbonato fases Biotage y se concentraron para proporcionar (R)-2-b ip ipendin-1 '-il)-1H -indol-7-carboxam ida (3 mg, 9.54%): H)+. (Btk IC50 = B)
dropmdm-4-il)-4-(3-(1-oxo-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
Figure imgf000212_0003
Una mezcla de (R)-3-(2-metilbenzamido)piperidina-1-ca D a partir de (R)-3-amino piperidina-1-carboxilato de fe mL, 600 mmol) se agito a temperatura ambiente durant para proporcionar (R )-2-m efil-N -(p iperid in-3-il)benzam i siguiente sin purificacion adicional.
Paso B: (R)-W-(1-Bencilpiperidm-3-il)-2-metilbenzami xilato de ferf-butilo (19.0 g, 59.7 mmol, preparado usando utilo y acido 2-metilbenzoico) en HCl (2 N en MeOH, 300 lrededor de 4 h, despues se concentro a presion reducida cruda (20.0 g), que se uso directamente en el paso
Figure imgf000212_0004
A una solucion de (R)-2-metil-N-(piperidin-3-il)benzami (20.0 g, cruda) y TEA (30.1 g, 298.5 mmol) en DCM (260 mL) se le agrego gota a gota BnBr (11.2 g, 65.7 mmol) min. Despues la mezcla se agito a temperatura ambien (1 L) y la mezcla se lavo con H2O (3 * 100 mL). La presion reducida para proporcionar (R )-N -(1-bencilp ip LC/MS (Tabla 1, Metodo l) TR = 0.91 min; MS m/z: 309
Paso C: (R)-2-(1-Bencilpiperidm-3-il)isoqumolm-1(2
Figure imgf000213_0001
A la solucion de (R)-N-(1-bencilpiperidin-3-il)-2-metilbe n-BuLi (2.5 M, 32.7 mL) a una temperatura entre -22 y rojo oscuro resultante se agito a aproximadamente -2 temperatura por debajo de aproximadamente -14 °C (i se agito a aproximadamente -22 °C durante alrededor N, 25 mL, 150 mmol), manteniendo la temperatura por saturado a aproximadamente 0 °C hasta pH 14 y se
Na2SO4 y se concentro a presion reducida para propor g, 97%) como un solido: LC/MS (Tabla 1, Metodo l) TR
Paso D: (R)-2-(Piperidm-3-il)-3,4-dihidroisoqumolm-1
Figure imgf000213_0002
Una mezcla de (R)-2-(1-bencilpiperidin-3-il)isoquinolinagito a aproximadamente 50 °C en atmosfera de H2 (5 Celite®, y el filtrado se concentro. El producto crudo se producto crudo que se recristalizo en una mezcla de
(p iperid in-3-il)-3 ,4-d ih idro isoquino lin-1(2H )-ona (sal de = 8, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.12-1.8 231 (M+H)+.
Paso E: (R)-2-(1-(Metilsulfoml)-1,2,3,6-tetr il)piperidm-1-il)-1-tosil-1H-mdol-7-carbomtrilo
Figure imgf000213_0003
Una mezcla de 4-fluoro-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra mmol, Preparacion N° 27), clorhidrato de (R)-2-(piperidi y TEA (0.374 mL, 2.69 mmol) en DMSO (4 mL) se ca alrededor de 20 min. La reaccion se calento en un micr agrego agua (50 mL) y se extrajo en DCM. La solucion traves de un separador de fases para eliminar el
sometieron a a cromatograffa en gel de sflice para peratura ambiente en el transcurso de alrededor de 30 a la noche. Despues que se completo, se agrego DCM rganica se seco en Na2SO4 anhidro y se concentro a -3-il)-2-m etilbenzam ida (12.0 g, 65% en dos pasos): .
a (12.0 g, 38.9 mmol) en THF se le agrego gota a gota , en el transcurso de alrededor de 30 min. La solucion urante alrededor de 30 min y se le agrego DMF a una ). Una vez que que se completo la adicion, la solucion min. Despues se le agrego lentamente HCl (acuoso 6 jo de 5 °C. La mezcla se basifico por adicion de NaOH con DCM (3 * 500 mL). La fase organica se seco en (R )-2-(1-bencilp iperid in-3-il)isoquino lin-1(2H)-ona (12.0 min; MS m/z: 319 (M+H)+.
ona
ona (12 g, 37.7 mmol) y Pd(OH)2 (0.5 g) en MeOH se toda la noche. Despues la mezcla se filtro a traves de o por cromatograffa instantanea para proveer 6.3 g del (15 mL) y HCl/MeOH (5 mL) para proporcionar (R)-2-omo un solido (2.1 g, 21%): 1H RMN (MeOD) 7.95 (d, J .6, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.39-3.35 H); LC/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.05 min; MS m/z:
piridm-4-il)-4-(3-(1-oxo-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
iridin-4-il)-1 -tosil-1 H-indol-7-carbonitrilo (318 mg, 0.672 -3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (179 mg, 0.672 mmol) en un microondas a aproximadamente 120 °C durante s a aproximadamente 120 °C durante otros 30 min. Se o con solucion saturada de cloruro de sodio y se paso a residual. Las fases organicas se concentraron y se con un gradiente de 0-100% de EtOAc/hexano para proporcionar (R )-2-(1-(m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-te trah idrop i 1-il)-1-tosil-1-indol-7-carbonitrilo crudo (110 mg, 24%). E Paso F: (R)-2-(1-(Metilsulfoml)-1,2,3,6-tetra il)piperidm-1-il)-1H-mdol-7-carboxamida
in-4-il)-4-(3-(1-oxo-3,4-d ih idro isoquino lin-2(1H)-il)p iperid in-aterial se utilizo sin purificacion adicional.
ropiridm-4-il)-4-(3-(1-oxo-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-
Figure imgf000214_0001
Se agito una mezcla de CS2CO3 (51.9 mg, 0.159 mmol) oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1-tosil-1 MeOH (1.000 mL) a temperatura ambiente toda la noc alrededor de 20 min. El precipitado se recogio por filt filtracion se disolvio en t-butanol (1 mL) y DMSO (0.500 de hidrogeno (0.444 mL, 4.30 mmol). La mezcla se agit le agrego NH4Cl saturado (1 mL). La mezcla se diluyo c solidos se recogieron por filtracion lavando varias vece purificaron por HPLC prep (Tabla 1, Metodo ap). Las organicas se combinaron y se lavaron con bicarbonato fases Biotage, y se concentraron. El residuo se seco p °C durante alrededor de 48 h para proveer (R )-2-d ih idro isoquino lin-2(1H)-il)p iperid in-1-il)-1H -indol-7-carb min; MS m/z: 548 (M+H)+. (Btk IC50 = A)
Ejemplo N° 13A*: (R)-W-(1-(7-carbamoil-2-(1-(metils 3-il)tiazol-2-carboxamida
Figure imgf000214_0002
Paso A: (R)-3-(tiazol-2-carboxamido)piperidina-1-car
Figure imgf000214_0003
A una solucion de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (1.29 g, 9.99 mmol) en DCM (40 mL) se le agregaron mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. (3 x 80 mL). Las capas organicas combinadas se lavaro de cloruro de sodio (80 mL), y se secaron en Na2SO4. producto crudo que se purifico por cromatograffa en carboxam ido)p iperid ina-1-carboxila to de tert-butilo (2.2 1.94-1.91 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 3.42 (a, 2H), 3.66 (d, J (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-indol-7-carbonitrilo (109 mg, 0.159 mmol) en THF (2 mL) y La mezcla se diluyo con agua (15 mL) y se agito durante ion y la torta de filtracion se lavo con agua. La torta de ) y se agregaron NaOH (0.956 mL, 1.91 mmol) y peroxido durante alrededor de 20 min a temperatura ambiente y se agua (15 mL) y se agito durante alrededor de 15 min. Los on agua y se secaron al vado. Los solidos resultantes se estras se retornaron y se disolvieron en DCM. Las fases sodio saturado, se filtraron a traves de un separador de eriormente en una estufa de vado a aproximadamente 50 (m etilsu lfon il)-1 ,2 ,3 ,6-te trah idrop irid in-4-il)-4-(3-(1-oxo-3,4-m ida (30 mg, 34%): LC/MS (Tabla 1, Metodo f) TR = 1.63
ml)-1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-1H-mdol-4-il)piperidm-
xilato de tert-butilo
tert-butilo (2 g, 9.99 mmol) y acido tiazol-2-carboxflico ATU (4.85, 12.5 mmol) y DIeA (3.87 g, 29.9 mmol) y la espues la mezcla se vertio en agua y se extrajo con DCM con NaHCO3 acuoso saturado (80 mL) y solucion saturada solvente se concentro a presion reducida para proveer el lumna en gel de sflice para proporcionar (R )-3-(tiazol-2-71%): 1H RMN (CDCl3) 81.45 (s, 9H), 1.78-1.73 (m, 2H), 3.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 7.36 (a, 1H), 7.57 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 3.2 Hz, 1H).
Paso B: (R)-W-(Piperidm-3-il)tiazol-2-carboxamida
Figure imgf000215_0001
A una solucion de (R)-3-(tiazol-2-carboxamido)piperidin mL) se le agrego gota a gota HCl/EtOAc (20 mL) temperatura ambiente durante alrededor de 3 h. La me de filtracion se disolvio en agua y solucion acuosa satur y las capas organicas combinadas se lavaron con soluc filtraron y se concentraron para proporcionar (R )-N -(pip RMN (CDCl3) 81.79-1.66 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H), (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.84 (t, J= 2.8 Hz, 1H).
Paso C: (R)-W-(1-(7-ciano-2-(1-(metilsulfoml)-1, il)tiazol-2-carboxamida
arboxilato de tert-butilo (1.9 g, 6.1 mmol) en EtOAc (20 oximadamente 0 °C, despues la reaccion se agito a se filtro y la torta de filtracion fue higroscopica. La torta e NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM (3 * 50 mL) aturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4, se -3-il)tiazo l-2-carboxam ida (1.2 g, 5.68 mmol, 93%): 1H s, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 3.15-2.88 (m, 1H), 4.12-4.06
-tetrahidropiridm-4-il)-1-tosil-1H-mdol-4-il)piperidm-3-
Figure imgf000215_0002
Una mezcla de 4-fluoro-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra mmol, Preparacion N° 27), (R)-N-(piperidin-3-il)tiazol-2-mmol) en DMSO (2 mL) se calento en condiciones de 1 h. Se agrego agua (10 mL) y la mezcla se extrajo co saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4, se f crudo que se purifico por TLC prep (DCM:MeOH = 1,2,3,6-tetrahidropind'm -4-il)-1-tosil-1H -indol-4-il)p iperid i Metodo m) TR = 2.24 min; MS m/z: 665 (M+H)+.
Paso D: (R)-W-(1-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulf il)tiazol-2-carboxamida
iridin-4-il)-1-tosil-1H-indol-7-carbonitrilo (200 mg, 0.422 xamida (178 mg, 0.842 mmol) y TEA (170 mg, 1.680 ndas a aproximadamente 120 °C durante alrededor de M (3 * 20 mL). La capa organica se lavo con solucion se concentro a presion reducida para dar el producto para proporcionar R )-N -(1-(1-ciano-2-(1-(m etilsulfonil)-tiazol-2-carboxam ida (20 mg, 7%): LC/MS (Tabla 1,
,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-1H-mdol-4-il)piperidm-3-
Figure imgf000215_0003
Una mezcla de (R)-N-(1-(7-ciano-2-(1-(metilsulfonil il)tiazol-2-carboxamida (76 mg, 0.114 mmol), NaOH (54 mezcla de DMSO (1 mL) y n-butanol (2 mL) se agito a t agrego NH4Cl acuoso saturado (2 mL), se diluyo con a por filtracion y se lavo varias veces con agua y el prod 3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tosil-1 H-indol-4-il)piperidin-3-, 1.37 mmol) y H2O2 al 30% (350 mg, 3.09 mmol) en la ratura ambiente durante alrededor de 24 h. Despues se 30 mL) y se agito durante 30 min. El solido se recogio crudo se purifico por TLC prep (DCM/MeOH 50:1) para proporcionar (R )-N -(1-(7-carbam oil-2-(1-(m etilsu lfon il)-1 carboxam ida (32 mg, 53%): LC/MS (Tabla 1, Metodo d)
Ejemplo de referencia N° 14: 2-(1-MetiMH-p benzo[d]imidazol-7-carboxamida
Figure imgf000216_0002
Paso A: 3-(3-(7-Bromobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-2-
Figure imgf000216_0003
A una solucion de 4,7-dibromobenzo[c][1,2,5]tiadiazol dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (1.141 g, 3. MeOH (10 mL) y agua (10 mL) se le agregaron Na2CO3 mezcla se calento hasta aproximadamente 100 °C dur ambiente y se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y s filtro y se concentro para dar un producto crudo que s eluyo con eter de petroleo:EtOAc = 5:1 a 1:1) m etilfen il)qu inazolin-4(3H)-ona (1.0 g, 64%): 1H RMN ( (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H),
Paso B: 7-(2-Metil-3-(4-oxoqumazolm-3(4W)-il)feml)b
Figure imgf000216_0001
A una solucion de 3-(3-(7-bromobenzo[c][1,2,5]tiadiazo DMF (12 mL) se le agregaron Zn(CN)2 (0.076 g, 0.65 calento hasta aproximadamente 160 °C durante alr microondas. La solucion resultante se diluyo con EtOAc fase organica se seco en Na2SO4, se filtro y se c cromatograffa en columna en gel de sflice (se diluyo co m etil-3-(4-oxoqum azolin-3(4H)-il)fenil)benzo[c][1,2,5]tiadi 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10-8.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.77 7.39-7.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H).
Paso C: 2,3-Diamino-2'-metil-3'-(4-oxoquinazolin-3(4 -te trah idrop irid in-4-il)-1H -indol-4-il)p iperid in-3-il)tiazo l-2-2.90 min; MS m/z: 529 (M+H)+. (Btk IC50 = A)
l-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoqumazolm-3(4H)-il)feml)-1H-
feml)qumazolm-4(3H)-ona
9 g, 3.5 mmol) y 3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-ol, WO 2011159857) en la mezcla de tolueno (40 mL), 2 g, 7.00 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.081 g, 0.070 mmol). La 4 h. La solucion resultante se enfrio hasta temperatura saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4, se ifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (se proveer 3-(3-(7-brom obenzo[c][1 ,2 ,5 ]tiad iazo l-4-il)-2-) 88.40-8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.93 7.46 (m, 3H), 7.41-7.39 (t, J =4.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H).
[c][1,2,5]tiadiazol-4-carbomtrilo
2-metilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0.449 g, 1 mmol) en ol) y Pd(Pph3)4 (0.046 g, 0.040 mmol). La mezcla se r de 15 min en atmosfera de N2 en un reactor de lavo con solucion saturada de cloruro de sodio (4 x). La tro para dar un producto crudo que se purifico por de petroleo:EtOAc = 5:1 a 1:1) para proporcionar 1-(2--carbom itn lo (0.3 g, 76%): 1H Rm N (CdCI3) 8 8.33­ (m, 2H), 7.63-7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H),
-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
Figure imgf000217_0001
A una solucion de 2,3-diamino-2'-metil-3'-(4-oxoquinaz en AcOH (50 mL) se le agrego zinc (1.75 g, 26.8 m durante alrededor de 2 h. El solvente se concentro y saturada de NaHCO3 y solucion saturada de cloruro d concentro para dar un producto crudo que se purifico eter de petroleo:EtOAc = 1:1 a 0:1) para proporcionar 4-carbonitrilo (0.4 g, 81%): LC/MS (Tabla 1, Metodo l)
Paso D: 2-(1-MetiMH-pirazol-4-M)-4-(2-metil carbonitrilo
Figure imgf000217_0002
A una solucion de 2,3-diamino-2'-metil-3'-(4-oxoquinaz en DMF (15 mL) se le agregaron 1-metil-1H-pirazol-4-mmol). La mezcla se calento hasta aproximadament microondas. La solucion resultante se diluyo con EtOA fase organica se seco en Na2SO4, se filtro y se c cromatograffa en columna en gel de sflice (se eluyo co para proporcionar 2-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-4-(2-carbonitrilo (200 mg, 40%): LC/MS (Tabla 1, Metodo m)
Paso E: 2-(1-MetiMH-pirazol-4-il)-4-(2-metil carboxamida
Figure imgf000217_0003
A una solucion de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-carbonitrilo (278 mg, 0.608 mmol) en la mezcla de but 7.29 mmol) y H2O2 (1.68 mL, 16.4 mmol). La mezcla s La solucion resultante se detuvo con solucion acuosa se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro para dar Metodo n) para proporcionar 2-(1-m etil-1 benzo[d]im idazol-7-carboxam ida (140 mg, 48%): LCM (Btk IC50 = B)
(4H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (0.53 mg, 1.34 mmol) la mezcla se calento hasta aproximadamente 120 °C iduo se tomo en EtOAc y se lavo con solucion acuosa io. La fase organica se seco en Na2SO4, se filtro y se omatograffa en columna en gel de sflice (se eluyo con iam ino-2 '-m etil-3 '-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-[1 ,1 '-b ifen il]-.33 min; MS m/z: 368 (M+H)+.
oxoqumazolm-3(4H)-N)feml)-1H-benzo[c(]imidazol-7-
(4H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (400 mg, 1.09 mmol) del_ndo (240 mg, 2.18 mmol) y t Ms CI (0.417 mL, 3.27 °C durante alrededor de 30 min en un reactor de lavo con solucion saturada de cloruro de sodio (4 x). La tro para dar un producto crudo que se purifico por de petroleo:EtOAc = 1:1 despues EtOAc:MeOH = 50:1) -(4-oxoquinazolin-3(4H )-il)fen il)-1H -benzo[d]im idazol-7-1.78 min; MS m/z: 458 (M+H)+.
oxoqumazolm-3(4H)-il)feml)-1H-benzo[c(]imidazol-7-
-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-7-mL) y Dm SO (3 mL) se le agregaron NaOH (292 mg, durante alrededor de 24 h a aproximadamente 25 °C. da de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La fase organica oducto crudo que se purifico por HPLC prep (Tabla 1, azo l-4-il)-4-(2-m etil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H )-il)fen il)-1H -la 1, Metodo d) TR = 2.53 min; MS m/z: 476 (M+H)+.
Ejemplo N° 15: 4-(3-((Cianometil)carbamoil)feml)-1H-
Figure imgf000218_0001
Paso A: Acido 3-(7-carbamoil-1H-mdol-4-il)benzoico
Figure imgf000218_0002
Una mezcla de 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida
(metoxicarbonil)fenil)boronico (0.565 g, 3.14 mmol) y c se desgasifico y se purgo con nitrogeno dur tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.121 g, 0.105 mmo microondas (Biotage Initiator) a aproximadamente 110 temperatura ambiente, seguido de la adicion de 50 mL purificacion adicional. Despues este crudo se disolvio (0.250 g, 10.46 mmol) en agua (25 mL). La mezcla de elimino el THF y la capa acuosa se extrajo con DCM pa se acidifico con solucion de HCl 1 N hasta aproximada de acido 3-(7-carbam oil-1H -indol-4-il)benzoico crudo, co m /z 281 (M+H)+.
Paso B: 4-(3-((Cianometil)carbamoil)feml)-1H-mdol-7
Figure imgf000218_0003
Una mezcla de acido 3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)benzo (0.249 mL, 1.43 mmol) en DMF (5.0 mL) se agito a tem adicion de clorhidrato de 2-aminoacetonitrilo (0.040 g, temperatura toda la noche. Se agrego agua y la fase solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en sulf purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo i) para dar 57%) como un solido. LC/MS (Tabla 1, Metodo g) TR =
Ejemplo de referencia N° 16: 4-(3-Ammo-2-metilfeml) -7-carboxamida
g, 2.091 mmol, Preparacion N° 2), acido (3-ato de sodio (2.61 mL, 5.23 mmol) en DME (10.00 mL) alrededor de 5 min, despues se le agrego recipiente de la reaccion se sello y se calento con rante alrededor de 45 min. La mezcla se enfrio hasta ua. El precipitado se filtro, se seco al aire y se uso sin F (25 mL) y se trato con solucion de hidroxido de litio ion se agito a temperatura ambiente toda la noche. Se inar el oxido de trifenilfosfina. Despues la fase acuosa pH 2. El precipitado se filtro y se seco para dar 0.58 g n solido. LC/m S (Tabla 1, Metodo g) TR = 1.37 min; MS
oxamida
.1 g, 0.357 mmol), TBTU (0.172 g, 0.535 mmol) y DIEA ra ambiente durante alrededor de 5 min, seguido de la mmol). La mezcla de reaccion se agito a la misma a se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con magnesio y se filtro. El filtrado se seco y el crudo se m etil)carbam oil)fen il)-1H -indol-7-carboxam ida (0.065 g, in; MS m /z 319 (M+H)+ (Btk IC50 = C)
dol-7-carboxamida
Figure imgf000219_0001
Una mezcla de 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida (1.28 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.37 g, 5.89 mmol, bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.392 g, 0 mL) se agito a aproximadamente 70 °C durante alrede traves de Celite® y se concentro a presion reducida. El 0-10% de MeOH en DCM para proporcionar el product durante alrededor de 5 min), se filtro, se lavo con DCM m etilfen il)-1H -indol-7-carboxam ida (0.86 g, 61%): LC/M (Btk IC50 = C)
Ejemplo N° 17: 4-(3-Acrilamido-2-metNfeml)-1H-pirro
Figure imgf000219_0002
A una solucion de 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2 referencia N° 2) y TEA (3.14 mL, 22.5 mmol) en THF (1 12.4 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito a aproxima concentro a presion reducida, se le agrego agua (100 se filtro, se lavo con agua (100 mL) y eter (100 mL), y c]p irid ina-7-carboxam ida (3.05 g, 85%): LC/MS (Tabla A)
Ejemplo de referencia 18: 4-(3-Acrilamidofeml)-1H-m
Figure imgf000219_0003
Paso A: 2-Amino-4-cloro-3-metilbenzoato de metilo
H
Figure imgf000219_0004
A una mezcla de acido 2-amino-4-cloro-3-metilbenzoic 40.4 mmol) en DMF (100 mL) se le agrego yodomet temperatura ambiente durante alrededor de 16 h. Se l lavo con solucion saturada de cloruro de sodio, se sec se purifico por cromatograffa en gel de sflice (5-60 5 mmol, Preparacion N° 2), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametili-Blocks), Na2CO3 (1.70 g, 16.06 mmol) y [1,1'­ mmol) en THF (41.8 mL), MeOH (5.86 L1) y agua (5.86 16 h en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se filtro a ucto crudo se purifico por columna en gel de sflice con do. El residuo se trituro con DCM (2 x con ultrasonido eco a presion reducida para proporcionar 4-(3-am ino-2-bla 1, Metodo g) TR = 1.03 min; MS m/z: 266 (M+H)+.
-c]pmdma-7-carboxamida
iridina-7-carboxamida (3.0 g, 11.3 mmol, Ejemplo de ) se le agrego lentamente cloruro de acriloilo (1.01 mL, nte 0 °C durante alrededor de 20 min. La mezcla se la suspension se sometio a ultrasonido durante 30 min, co para dar 4-(3-acrilam ido-2-m etilfen il)-1H -p irro lo [2 ,3-odo f) TR = 1.27 min; MS m/z: 321 (M+H)+. (Btk IC50 =
l-7-carboxamida
g, 26.9 mmol, enamina) y carbonato de cesio (13.2 g, 1.77 mL, 28.3 mmol). Despues la mezcla se agito a go agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se ulfato de magnesio y se filtro. El filtrado se concentro y Ac en heptano) para proporcionar 2-am ino-4-cloro-3- m etilbenzoato de m etilo (4.48 g) como un solido. LC/MS
Paso B: 4-Cloro-1H-mdazol-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000220_0001
A una solucion de 2-amino-4-cloro-3-metilbenzoato de anhndrido acetico (4.89 mL, 51.8 mmol). Despues la me h, seguido de la adicion de nitrito de isopentilo (6 .68 m mezcla de reaccion se calento a reflujo durante alred bicarbonato de sodio saturado y se seco en sulfato de 1H-indazol-7-carboxilato de m etilo crudo (4.46 g): LC/M
Paso C: 4-Cloro-1H-indazol-7-carboxamida
Figure imgf000220_0002
A una suspension de 4-cloro-1H-indazol-7-carboxilato agrego una solucion de KOH (1.69 g, 26.5 mmol) en temperatura ambiente durante alrededor de 16 h para trato con HCl 1 N para precipitar el acido crudo, que crudo (0.5 g, 2.54 mmol), clorhidrato de W1-((etilimino mmol) y HOBt (0.584 g, 3.82 mmol) en DMF (15 mL) s despues se le agrego amomaco (solucion 0.5 N en 1, agito a temperatura ambiente durante alrededor de 6 h concentro y se trato con agua. El precipitado se filtro, s 1H-indazol-7-carboxam ida (0.43 g) como un solido; LC/
Paso D: 4-(3-Aminofeml)-1H-mdazol-7-carboxamida
Figure imgf000220_0003
Una suspension de 4-cloro-1H-indazol-7-carboxami dioxaborolan-2-il)fenil)carbamato de tert-butilo (0.367 g, (4.0 mL) y agua (2.0 mL) se desgasifico y se pur tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.07 g, 0.077 mm 0.077 mmol). El recipiente de reaccion se sello y se c durante alrededor de 30 min. La mezcla se enfrio hasta de Celite®. El filtrado se particiono entre agua y EtOAc de sodio, se seco en sulfato de magnesio y se filtro. El fi sflice (30-100% de EtOAc/heptano). Despues este pro 64.9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperat y solvente para proporcionar trifluoroacetato de 4-(3-am solido. LC/MS (Tabla 1, Metodo g) TR = 0.25 min; MS m blal, Metodo g) TR = 1.74 min; MS m /z 200 (M+H)+.
lo (4.5 g, 22.5 mmol) en CHCI3 (100 mL) se le agrego se agito a temperatura ambiente durante alrededor de 2 .6 mmol) y acetato de potasio (0.664 g, 6.76 mmol). La de 18 h. La reaccion se diluyo con DCM, se lavo con esio. El filtrado se concentro para proporcionar 4-cloro-bla 1, Metodo g) TR = 1.47 min; m S m /z 211 (M+H)+.
etilo (4.3 g, 20.4 mmol) en 1,4-dioxano (75 mL) se le (75 mL). La mezcla de reaccion se agito despues a na solucion clara. El solvente se elimino y el residuo se o sin purificacion adicional. Una mezcla de este acido ileno)-W3,W3-dimetilpropano-1,3-diamina (0.731 g, 3.82 to a temperatura ambiente durante alrededor de 60 min, xano, 50.9 mL, 25.4 mmol). La mezcla de reaccion se suspension se filtro y se lavo con EtOAc. El filtrado se o con agua y se seco al aire para proporcionar 4-cloro-abla 1, Metodo g) TR = 1.00 min; Ms m /z 196 (M+H)+.
(0.15 g, 0.767 mmol), (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-mmol), carbonato de cesio (0.75 g, 2.3 mmol) en DME on nitrogeno durante 5 min. Despues se le agrego 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0.037 g, to usando Biotage Initiator a aproximadamente 140 °C eratura ambiente y se filtro a traves de una almohadilla capa organica se lavo con solucion saturada de cloruro o se concentro y se purifico por cromatograffa en gel de se disolvio en DCM (2 mL) y se trato con TFA (5 mL, mbiente toda la noche. Se eliminaron el exceso de TFA n il)-1H -indazol-7-carboxam ida crudo (0.195 g) como un 3(M+H)+.
Paso E: 4-(3-Acrilamidofeml)-1H-mdazol-7-carboxam
Figure imgf000221_0001
Una suspension de 4-(3-aminofenil)-1H-indazol-7-carb mmol) en THF (2.5 mL) se enfrio en un bano de hielo y mmol). Despues de 30 min, la reaccion se trato con elimino el solvente al vado y el residuo se trituro co carboxam ida (56 mg) como un solido: 1H RMN (d-DMS H) 8.17 (s, 1 H) 8.00 (d, J= 7.48 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 6.39 - 6.58 (m, 1 H) 6.17 - 6.36 (m, 1 H) 5.60 - 5.97 (m,
Ejemplo N° 19: 4-(3-Acrilamidofeml)-2-metil-1H-mdol
Figure imgf000221_0003
Paso A: 4-Bromo-2-metiM-((2-(trimetilsMN)etoxi)met
Figure imgf000221_0004
A una solucion de diisopropilamina (1.45 mL 10.1 mmol (11 mL, 11.7 mmol) en pentano a aproximadamente -agito durante alrededor de 30 min. Despues se le agre indol-7-carboxilato de metilo (3 g, 7.81 mmol, Pr aproximadamente -78 °C. Despues de alrededor de 2 mmol) en THF anhidro (10 mL) a aproximadamente -78 a aproximadamente -78 °C. La mezcla de reaccion se 3). La fase organica se seco en Na2SO4, se concentro (Tabla 1, Metodo ao) para proporcionar 4-brom o-2-m etil (1 g, 32%) como un solido: 1H RMN (CDCla) 67.51-7.4 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.8
Paso B: Acido 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsMil)etox
Figure imgf000221_0002
ida, TFA (0.1 g, 0.27 mmol) y DIEA (0.143 mL, 0.819 agrego lentamente cloruro de acriloilo (0.026 mL, 0.31 H y se agito durante alrededor de 5 min. Despues se M para proporcionar 4-(3-acrilam idofen il)-1H -indazol-7-) 613.17 (s, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.59 (m, 3 H) 7.30 (d, J = 7.59 Hz, 1 H) (Btk IC50 = A)
rboxamida
-mdol-7-carboxNato de metilo
HF anhidro (30 mL), se le agrego una solucion de t-BuLi en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se na solucion de 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-cion N° 10, paso A) en THF anhidro (10 mL) a le agrego una solucion de yodometano (2.216 g, 15.61 a mezcla se continua agitando durante alrededor de 2 h o con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc (500 mL * resion reducida, y el residuo se purifico por HPLC prep 2-(trim etils ilil)e toxi)m etil)-1H -indol-7-carboxila to de metilo J = 8.0, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 8, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.77 3 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
tM)-1H-mdol-7-carboxNico
A una solucion de 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)eto MeOH (3 mL), THF (6 mL) y agua (3 mL), se le agrego hasta aproximadamente 45 °C durante alrededor de 3 de HCl 1 N, despues se extrajo con EtOAc (300 mL x proporcionar acido 4-bm m o-2-m eM -1-((2-(trim eM silil)eto 1H RMN (DMSO-d6) 813.32 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H 0.90-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Paso C: 4-Bromo-2-metiM-((2-(trimetNsMN)etoxi)met
Figure imgf000222_0001
A una solucion de acido 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetil THF (10 mL) y DCM (12 mL), se le agregaron HO aproximadamente 0 °C. Despues la mezcla de reac ambiente, despues se hizo burbujear con NH3 gaseoso noche a temperatura ambiente. Se agrego NaHCO3 ac organica se seco en Na2SO4 y se concentro a (trim etils ilil)e toxi)m etil)-1H -indol-7-carboxam ida (0.45 g, 7.67 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 8, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 3H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Paso D: 4-Bromo-2-metiMH-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000222_0002
A una solucion de 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)et THF (15 mL) se le agregaron TBAF (2.4 g, 9.13 mmol) a reflujo toda la noche. La mezcla de reaccion se conc en gel de sflice para proporcionar 4-brom o-2-m etil-1H -i (DMSO-d6) 811.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, Paso E: 4-(3-Ammofeml)-2-metiMH-mdol-7-carboxa
Figure imgf000222_0003
A una solucion de 4-bromo-2-metil-1H-indol-7-carboxa MeOH (4 mL) se le agregaron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, (104 mg, 0.142 mmol) y Na2CO3 (226 mg, 2.13 mmol), alrededor de 2 h. La mezcla de reaccion se concentro para proporcionar 4-(3-am inofen il)-2-m etil-1H -indol-1-ca 10.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66-7.63 (d, J = 12, 2H), 7.6 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.58-6.56 (d, J = 8, 1H), 6.29 (s, Paso F: 4-(3-Acrilamidofeml)-2-metiMH-mdol-7-carb til)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (0.6 g, 1.5 mmol) en (0.361 g, 15.1 mmol) y la mezcla de reaccion se calento mezcla de reaccion se ajusto hasta pH < 3 por adicion la fase organica se concentro a presion reducida para til)-1H -indol-7-carboxW co (0.5 g, 86%) como un solido: 6 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.63 (s, 3H),
-mdol-7-carboxamida
toxi)metil)-1H-indol-7-carboxflico (0.5 g, 1.30 mmol) en .299 g, 1.95 mmol) y EDCI (0.374 g, 1.95 mmol) a se agito durante alrededor de 1 hora a temperatura nte alrededor de 20 min y se continuo agitando toda la y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 3), la fase n reducida para proporcionar 4-brom o-2-m etil-1-((2-) como un solido: 1H Rm N (DMSO-d6) 88.10 (s, 1 H), ), 6.46 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.56 (s,
etil)-1H-indol-7-carboxamida (350 mg, 0.913 mmol) en no-1,2-diamina (1.1 g, 18.3 mmol). La mezcla se calento a presion reducida y el residuo se purifico por columna 1-carboxam ida (180 mg, 78%) como un solido: 1H RMN .20-7.18 (d, J = 8, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
(180 mg, 0.711 mmol) en THF (8 mL) y agua (4 mL) y aborolan-2-il)anilina (187 mg, 0.853 mmol), Pd(dppf)Cl2 solucion se calento a aproximadamente 90 °C durante sion reducida y se purifico por columna en gel de sflice am ida (80 mg, 42%) como un solido: 1H RMN (MeOD) 8 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 8, 1H), 6.88 (s, 2.42 (s, 3H).
ida
Figure imgf000223_0001
A una solucion de 4-(3-aminofenil)-2-metil-1H-indol-7-ca agregaron cloruro de acriloilo (40.9 mg, 0.452 mmol) y D mezcla se agito durante alrededor de 1 hora a temperatur reducida y el residuo se purifico por HPLC prep (Tabla 1, 1-carboxam ida (10 mg, 11%) como un solido: lC/MS (Ta IC50 = A)
Ejemplo N° 20: 4-(3-AcrNamidofeml)-2-etiMH-mdol-7-c
Figure imgf000223_0003
Paso A: 4-Bromo-2-yodo-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000223_0004
A una solucion de 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil) Preparacion N° 24) en THF (20 mL) se le agregaron TB mmol) y la solucion se calento a reflujo toda la noche. La agua (30 mL) y EtOAc (30 mL), y la fase organica se sec por cromatograffa en columna (eter de petroleo:EtOAc = carboxam ida (700 mg, 63%): LC/MS (Tabla 1, Metodo k)
Paso B: 4-Bromo-2-vimMH-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000223_0002
A una solucion de 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxami (0.5 mL), se le agregaron CsF (0.787 g, 5.18 mmol), Pd potasio (254 mg, 1.899 mmol). La mezcla de reaccion s de 2 h en atmosfera de N2. La mezcla se concentro a pr columna para proporcionar 4-brom o-2-vin il-1H -indol-7-car 7.2-7.12 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25-5.7 xamida (80 mg, 0.302 mmol) en DCM (6 mL), se le (0.105 mL, 0.603 mmol) a aproximadamente 0 °C. La mbiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion todo an) para dar 4-(3-acrilam idofen il)-2-m etil-1H -indol-1, Metodo j) TR = 2.07 min; MS m/z: 320 (M+H)+. (Btk
oxamida
xi)metil)-1H-indol-7-carboxamida (1.5 g, 3.03 mmol, (15.84 g, 60.6 mmol) y etano-1,2-diamina (1.82 g, 30.3 ucion se concentro a presion reducida y se le agregaron se concentro a presion reducida. El residuo se purifico :1 a 1:1) para proporcionar 4-brom o-2-yodo-1H-indol-7-= 1.91 min; MS m/z: 367 (M+H)+.
(0.630 g, 1.726 mmol) en 1,4-dioxano (4.5 mL) y agua h3)2Ch (0.242 g, 0.345 mmol) y trifluoro(vinil)borato de alento hasta aproximadamente 90 °C durante alrededor n reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en am ida (0.140 g, 31%): 1H Rm N (cDch) 8 10.36 (s, 1H), m, 2H), 5.69 (d, J = 17.6, 1H), 5.33 (d, J = 10.8, 1H).
Paso C: 4-(3-Ammofeml)-2-vimMH-mdol-7-carboxam
Figure imgf000224_0001
A una solucion de 4-bromo-2-vinil-1H-indol-7-carboxa MeOH (5 mL), se le agregaron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 (66.2 mg, 0.091 mmol) y Na2CO3 (144 mg, 1.358 mmol °C durante alrededor de 2 h. La mezcla se concentro a columna en gel de sflice para proporcionar 4-(3-am ino (Tabla 1, Metodo l) TR = 1.06 min; MS m/z: 278 (M+H)+. Paso C: 4-(3-Ammofeml)-2-etiMH-mdol-7-carboxami
Figure imgf000224_0002
A una solucion de 4-(3-aminofenil)-2-vinil-1H-indol-7-c agrego Pd/C (10 mg, 0.094 mmol). La mezcla se agit mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Cel proporcionar 4-(3-am inofen il)-2-etil-1H -indol-7-carboxam siguiente: LC/MS (Tabla 1, Metodo l) TR = 1.21 min; MS Paso D: 4-(3-AcrNamidofeml)-2-etN-1H-mdol-7-carbox
Figure imgf000224_0003
A una solucion de 4-(3-aminofenil)-2-etil-1H-indol-7-ca agregaron TEA (29 mg, 0.288 mmol) y cloruro de acril solucion se agito toda la noche a temperatura ambiente. purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo am) para pro (9 mg, 38%): LC/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.91 min; Ejemplo de referencia N° 21: 4-(3-Ammo-2-metilfeml)
Figure imgf000224_0004
(0.12 g, 0.45 mmol) en THF (10 mL), agua (5 mL) y oxaborolan-2-il)anilina (119 mg, 0.543 mmol), PdCh(dppf) a mezcla de reaccion se calento a aproximadamente 90 ion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en il)-2-v in il-1H -indol-1-carboxam ida (80 mg, 75%): LC/MS
oxamida (46 mg, 0.116 mmol) en THF (10 mL), se le durante alrededor de 1.5 h a temperatura ambiente. La ®, y el filtrado se concentro a presion reducida para (40 mg, 70%), que se uso directamente en el paso z: 280 (M+H)+.
ida
xamida (20 mg, 0.072 mmol) en DCM (15 mL), se le o (13.05 mg, 0.144 mmol) a aproximadamente 0 °C. La solucion se concentro a presion reducida y el residuo se rcionar 4-(3-acrilam idofen il)-2-etil-1H -indol-7-carboxam ida m/z: 334 (M+H)+. (Btk IC50 = A)
(4,4-difluorociclohex-1-eml)1H-mdol-7-carboxamida Paso A: 4-Bromo-2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-M)-1
Figure imgf000225_0001
Una mezcla de 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-4,4 Syngene), 4-bromo-2-yodo-1H-indol-7-carboxamida (0. mmol) en THF (7 mL), MeOH (0.98 mL) y agua (0.98 m (II) (0.073 g, 0.099 mmol). La mezcla se hizo burbu aproximadamente 80 °C durante alrededor de 4 h. L traves de Celite® y se concentro a presion reducida EtOAc/hexanos (30-100%) para proporcionar un produ de sflice eluyendo con un gradiente de 30-70 d ifluo roddohex-1-en-1-il)-1H -indo l-1-carboxam ida (0.25 357 (M+H)+.
Paso B: 4-(3-Ammo-2-metNfeml)-2-(4,4-difluorociclo l-7-carboxamida
trametil-1,3,2-dioxaborolano (0.267 g, 1.09 mmol, 0.995 mmol, Preparacion N° 1), Na2CO3 (0.316 g, 2.98 le agrego [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio on nitrogeno y el recipiente se sello y se calento a cion se enfrio hasta temperatura ambiente, se filtro a residuo se purifico por columna en gel de sflice con udo que se purifico posteriormente por columna en gel EtOAc/hexanos para proporcionar 4-brom o-2-(4,4-%): LC/MS (Tabla 1, Metodo f) TR = 1.82 min; MS m/z:
-eml)1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000225_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-(4,4-difluorociclohex-1-enil (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.203 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio agua (0.700 mL) se agito a aproximadamente 70 °C dur se filtro a traves de Celite® y se concentro a presion re sflice con EtOAc/heptano (50-75%) para proporcionar con ultrasonido durante alrededor de 5 min), se filtr proporcionar 4-(3 -am ino-2-m etilfen il)-2 -(4 ,4-d ifluom ddo (Tabla 1, Metodo f) TR = 1.36 min; MS m/z: 382 (M+H)+
Ejemplo N° 22: 4-(3-AcrNamidofeml)-2-(2-etoxietM)-1
Figure imgf000225_0003
Paso A: (E)-4-Bromo-2-(2-etoxivmM)-1-((2-(trimetNsM
Figure imgf000225_0004
dol-7-carboxamida (0.48 g, 0.622 mmol), 2-metil-3-.870 mmol, Combi-Blocks), Na2CO3 (0.198 g, 1.865 045 g, 0.062 mmol) en THF (5 mL), MeOH (0.700 mL) y lrededor de 16 h en atmosfera de nitrogeno. La mezcla . El residuo se paso a traves de una columna de gel de ucto crudo. El producto crudo se trituro con DCM (2 x lavo con DCM y se seco a presion reducida para -en il)-1H -indo l-1-carboxam ida (134 mg, 57%): LC/MS IC50 = A)
ol-7-carboxamida
xi)metM)-1H-mdol-7-carboxamida
Se cargaron cinco recipientes de reaccion con una indol-7-carboxamida (1 g, 2.02 mmol, Preparacion N etoxivinil)estannano (1.09 g, 3.03 mmol), Pd(PPh3)2Cl mezclas se calentaron a aproximadamente 90 °C toda se combinaron, se concentraron a presion reducida proporcionar (E )-4-brom o-2-(2-etoxiv in il)-1-((2-(trim etils i solido amarillo: 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 8.11 (s, 1H), 7.
6.96 (s, 1H), 6.78-6.76 (d, J = 8 , 1H), 5.80-5.78 (d, J = (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 3H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9
Paso B: (E)-4-(3-Ammofeml)-2-(2-etoxivmM)-1-((2-(tri
Figure imgf000226_0001
A una solucion de (E)-4-bromo-2-(2-etoxivinil)-1-((2-( mmol) en THF (20 mL), agua (10 mL) y MeOH (10 m il)anilina (0.897 g, 4.10 mmol), Pd(dppf)Ch (0.5 g, 0.6 calento a aproximadamente 90 °C durante alrededor d y se purifico por columna en gel de sflice
(trim etils ilil)e toxi)m etil)-1H -indol-7-carboxam ida (0.80 g, 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 8 , 1H), 6.
5.80 (d, J = 8 , 2H), 5.67-5.66 (d, J = 4, 1H), 5.28 (s, 2 0.86-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Paso C: 4-(3-Ammofeml)-2-(2-etoxietM)-1-((2-(trimetN
Figure imgf000226_0002
Se cargaron dos recipientes de reaccion con
(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-7-carboxamida (400 mg mezclas se agitaron durante alrededor de 1 h a temper de reaccion se combinaron, se filtraron y se concentraro etox ie til)-1 -((2-(trim etils ilil)e tox i)m etil)-lH -indo l-7-carbox directamente en el paso siguiente: 1H RMN (DMSO-d6 7.09 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.81-6.79 (d, J = 8 , 1H), 6.6 3.79-3.76 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2 0.01 (s, 9H).
Paso D: 4-(3-Ammofeml)-2-(2-etoxietM)-1H-mdol-7-c
Figure imgf000226_0003
on de 4-bromo-2-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-en tolueno (100 mL) se les agregaron (E)-tributil(2-42 g, 0.202 mmol) y LiCl (0.428 g, 10.1 mmol). Las he en atmosfera de N2. Las cinco mezclas de reaccion esiduo se purifico por columna en gel de sflice para xi)m etil)-1H -indol-7-carboxam ida (2 g, 45%) como un 1H), 7.37-7.35 (d, J = 8 , 1H), 7.17-7.15 (d, J = 8 , 1H), ), 5.69-5.68 (d, J = 4, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.42-3.36
MN)etoxi)metM)-1H-mdol-7-carboxamida
tilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-7-carboxamida (1.5 g, 3.41 le agregaron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-mol) y Na2CO3 (1.085 g, 10.24 mmol). La solucion se La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida proporcionar (E )-4-(3-am inofen il)-2-(2-etoxiv in il)-1-((2-: 1H RMN (DMSO-d6 ) 8 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 1H), 6.83-6.81 (d, J = 8 , 1H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.82 .18-4.06 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 3H),
etoxi)metM)-1H-mdol-7-carboxamida
solucion de (E)-4-(3-aminofenil)-2-(2-etoxivinil)-1-((2-6 mmol) en MeOH ( 60 mL) y Pd/C (400 mg, 10 %). Las ambiente en atmosfera de H2 (14 psi). Las dos mezclas resion reducida para proporcionar 4-(3-am inofen il)-2-(2-(600 mg, 75%) como un solido, que se uso 05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J = 4, 1H), 7.23­ 6 (d, J = 8 , 1H), 6.58 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 15-3.12 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 3H), 0.87-0.83 (m, 2H),
amida
A una solucion de 4-(3-aminofenil)-2-(2-etoxietil)-1-((2-( mmol) en THF (20 mL) se le agregaron TBAF (2.88 mezcla se agito durante alrededor de 5 h a aproximada reducida y el residuo se purifico por columna en gel d indo l-7-carboxam ida (267 mg, 75%) como un solido: 1H J = 8 , 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8 , 1H), 7.24-7.19 (m, 1H),
6.67-6.66 (d, J = 4, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.76-(m, 3H).
Paso E: 4-(3-AcrMamidofenM)-2-(2-etoxietM)-1H-mdol
Figure imgf000227_0001
Se cargaron dos recipientes de reaccion con una soluci (60 mg, 0.186 mmol) en DCM (2 mL). Se agregaron D 0.278 mmol) y las mezclas se agitaron durante alred reaccion se combinaron, se concentraron a presion red w) para proporcionar 4-(3-acrilam idofen il)-2-(2-etoxie til) LC/MS (Tabla 1, Metodo d) TR = 2.95 min; MS m/z: 378
Ejemplo N° 23: 4-(3-Acnlamidofeml)-2-(2-hidroxietM)-
Figure imgf000227_0002
Paso A: 4-(3-Ammofeml)-2-(2-hidroxietM)-1H-mdol-7-
Figure imgf000227_0003
Se cargaron dos recipientes de reaccion con una soluci (100 mg, 0.309 mmol, Ejemplo N° 22, paso D) en DCM 1.55 mmol) a aproximadamente -78 °C. Las mezclas se Se combinaron las dos mezclas de reaccion y se agreg x 3). La fase organica se seco en Na2SO4 y se co h idroxie til)-1H -indol-7-carboxam ida (160 mg, 88 %) co 8.04 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 8 , 1H), 7.38-7.34 (d, J = 1H), 6.81-6.80 (d, J = 4, 1H), 6.62-6.59 (d, J = 12, 1H) 2.96-2.93 (m, 2H).
Paso B: 4-(3-Ammofeml)-2-(2-hidroxietM)-1H-mdol-7ilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-7-carboxamida (500 mg, 1.10 0 mmol) y etano-1,2-diamina (1.33 g, 22.0 mmol). La e 80 °C. La mezcla de reaccion se concentro a presion e para proporcionar 4-(3-am inofen il)-2-(2-etoxie til)-1H -(DMSO-d6 ) 6 11.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, .07 (d, J = 8 , 1H), 6.96 (s, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8 , 1H), m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.27-1.23
boxamida
4-(3-aminofenil)-2-(2-etoxietil)-1H-indol-7-carboxamida 0 .065 mL, 0.371 mmol) y cloruro de acriloilo (25.2 mg, de 1 h a temperatura ambiente. Las dos mezclas de y el residuo se purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo dol-7-carboxam ida (21.6 mg, 26.4%) como un solido: )-. (Btk IC50 = A)
dol-7-carboxamida
xamida
4-(3-aminofenil)-2-(2-etoxietil)-1H-indol-7-carboxamida L) y se les agrego gota a gota tribromoborano (387 mg, ron durante alrededor de 2 h a aproximadamente 0 °C. CO3 acuoso, y la mezcla se extrajo con DCM (100 mL ro a presion reducida para dar 4-(3-am inofenil)-2-(2-solido amarillo: 1H RMN (DMSO-d6 ) 6 10.96 (s, 1 H), H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 8 , 1H), 6.91 (s, (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H),
xamida
Figure imgf000228_0001
A una solucion de 4-(3-aminofenil)-2-(2-hidroxietil)-1H-i se le agregaron EDCI (31 mg, 0.163 mmol) y acido alrededor de 3 h a aproximadamente 110 °C. La mezcl purifico por HPLC prep (Tabla 1, Metodo al) para
carboxam ida (4.5 mg, 10%) como un solido: lC/MS (T IC50 = A)
Ejemplo N° 24: 4-((1-Acnloilazetidm-3-il)(metil)ammo
Figure imgf000228_0002
Paso A: 3-((7-Ciano-1H-mdol-4-il)ammo)azetidma-1-
Figure imgf000228_0003
En un vial de reaccion de 4 mL se agregaron 4-bromo-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-y diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-[1,1'-bifenil evacuo y se volvio a llenar con nitrogeno. Se agrego bi aminoazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (170 pl, aproximadamente 65 °C durante alrededor de 2.5 h. La 1 N y se diluyo con EtOAc (10 mL). La capa de EtOA seco en MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El mat un gradiente de 5-40% de EtOAc en heptano para dar butilo (160 mg, 57%); LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = Paso B: 4-((1-(ferf-Butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino
Figure imgf000228_0004
En un balon de 100 mL se agrego 3-((7-ciano-1H-in -7-carboxamida (40 mg, 0.135 mmol) en piridina (4 mL) co (9.8 mg, 0.135 mmol). La mezcla se agito durante reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se orcionar 4-(3-acrilam idofen il)-2-(2-h idroxie til)-1H -indol-7-1, Metodo j) TR = 2.46 min; MS m/z: 350 (M+H)+. (Btk
-mdol-7-carboxamida
oxilato de ferf-butilo
dol-7-carbonitrilo (200 mg, 0.905 mmol, Sinova), cloro[2-l][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (9.03 mg, 0.011 mmol), )fosfina (6.07 mg, 0.011 mmol). La mezcla solida se etilsilil)amida de litio (2.17 mL, 2.17 mmol) seguida de 3-9 mmol). La mezcla de reaccion se calento a cla de reaccion se detuvo con unas pocas gotas de HCl lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se crudo se purifico por cromatograffa instantanea, usando ciano-1H-indol-4-il)am ino)azetid ina-1-carboxila to de tert-min.; MS m/z: 311 (M-H)-.
iano-1H-indol-1-carboxilato de ferf-butilo
-il)amino)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.640 mmol) en MeCN (5 mL) para dar una solucion ma (419 mg, 1.92 mmol). La mezcla de reaccion se agito dur de reaccion se diluyo con agua (2 mL) y EtOAC (3 mL). precipitado blanco recogido se seco en una estufa de va dar 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetid in-3-il)am ino)-7-ciano LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.54 min.; MS m/z: 411
Paso C: 4-((1-(ferf-Butoxicarboml)azetidm-3-N)(metM)
Figure imgf000229_0001
En un vial de reaccion de 4 mL se agrego hidruro de mineral) en DMF (1 mL) para dar una suspension blanca. °C y se le agrego 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetid in-3-il)a 0.352 mmol) como una solucion en DMF (4 mL). Despue 0.528 mmol). Se continuo agitando a 0 °C durante alred extrajo con EtOAc (20 mL). La capa organica se seco en cromatograffa instantanea usando un gradiente de 0-25 mantuvo a 25% de EtOAc/heptano durante 5 min, par ciano-1H-indol-1-carboxila to de tert-butilo crudo (148 mg, m/z: 427 (M+H)+.
Paso D: 3-((7-Carbamoil-1H-mdol-4-il)(metM)ammo)az
Figure imgf000229_0002
A una solucion de 4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetidin-3-i (148 mg, 0.250 mmol) en etanol (2 mL)/DMSO (0.500
mmol) y NaOH (1M, 0.515 mL, 0.515 mmol). La mez alrededor de 2 h. A la mezcla de reaccion se le agrego a con agua (5 mL) y se seco en un horno de vacfo a aprox carbam oil-1H -indol-4-il)(m etil)am ino)azetid ina-1-carboxila TR = 1.97 min.; MS m/z: 345 (M+H)+.
Paso E: 4-(Azetidm-3-il(metil)ammo)-1H-mdol-7-carbo n. Se agregaron DMAP (15.6 mg, 0.128 mmol) y B0 C2O te alrededor de 18 h a temperature ambiente. La mezcla da la suspension se filtro y se lavo con EtOAc (5 mL). El a aproximadamente 70 °C durante alrededor de 2 h para -indol-1-carboxila to de tert-butilo (154 mg, 58.3%). -H)-.
mo)-7-ciano-1H-mdol-1-carboxilato de ferf-butilo
dio (23.9 mg, 0.598 mmol, dispersion al 60% en aceite a mezcla de reaccion se enfrio hasta aproximadamente 0 no)-7-ciano-1H -indol-1-carboxila to de tert-butilo (145 mg, de alrededor de 30 min, se le agrego yodometano (33 pl, or de 1 h. La reaccion se detuvo con agua (15 mL) y se gSO4, se filtro y se concentro. El material se purifico por e EtOAc/heptano en el transcurso de 5 min, despues se dar-4-((1-(tert-butoxicarbonil)azetid in-3-il)(m etil)am ino)-7-1.1%); LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.71 min.; MS
dma-1-carboxilato de ferf-butilo
etil)amino)-7-ciano-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo se le agregaron peroxido de hidrogeno (0.515 mL, 5.04 de reaccion se agito a temperatura ambiente durante a (5 mL) y el precipitado se recogio por filtracion, se lavo adamente 70 °C durante alrededor de 2 h para dar 3-((7-de tert-butilo (60 mg, 52%); LC/MS (Tabla 1, Metodo as)
mida
Figure imgf000230_0001
En un vial de reaccion de 4 mL, se agrego 3-((7-carba butilo (60 mg, 0.129 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) para (0.129 mL, 0.516 mmol). La reaccion se agito a temp aproximadamente 50 °C durante alrededor de 2 h. Se l se continuo agitando a aproximadamente 50 °C duran lavo con DCM para dar un precipitado. El precipitado s de solucion acuosa de NaOH 5 N. La capa acuosa se e capas organicas se combinaron y se secaron en M il(m etil)am ino)-1H-indol-7-carboxam ida (29 mg, 66 %); (M+H)+.
Paso F: 4-((1-AcriloMazetidm-3-il)(metil)ammo)-1H-m
Figure imgf000230_0002
Se cargo un matraz con 4-(azetidin-3-il(metil)amino) isopropilpropan-2-amina (65 pl, 0.373 mmol) en DCM ( agrego cloruro de acriloilo (7.38 pl, 0.091 mmol) y la reaccion se concentro. El material se purifico por cro MeOH/DCM en el transcurso de 7 min, despues se m il)(m etil)am ino)-1H -indol-7-carboxam ida (10.5 mg, 43% (M+H)+. (Btk IC50 = A)
Ejemplo N° 25: 4-(1-Acriloilpiperidm-3-il)-1H-mdol-7-
Figure imgf000230_0003
Paso A: 3-(7-Carbamoil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiri
Figure imgf000230_0004
H-indol-4-il)(metil)amino)azetidina-1-carboxilato de tert-na solucion blancuzca. Se le agrego HCl 4 M en dioxano a ambiente durante alrededor de 2 h. Se calento hasta ego mas HCl 4 M en dioxano (0.129 mL, 0.516 mmol) y ededor de 45 min. La mezcla de reaccion se filtro y se lvio en agua (2 mL) y se basifico con unas pocas gotas despues con DCM (2 * 7 mL) y EtOAC (2 * 8 mL). Las se filtraron y se concentraron para dar 4-(azetid in-3-S (Tabla 1, Metodo as) TR = 0.73min.; m S m/z: 245
-carboxamida
ndol-7-carboxamida (28 mg, 0.083 mmol) y N-etil-N-La mezcla se enfrio hasta 0 °C en un bano de hielo. Se la se agito durante alrededor de 20 min. La mezcla de raffa instantanea usando un gradiente de 1.0-3.3% de a 3.3% durante 5 min para dar 4-((1-acrilo ilazetidin-3-/MS (Tabla 1, Metodo a) TR = 1.31 min.; MS m/z: 299
xamida
(2H)-carboxilato de fert-butilo
Se cargo un vial de 20 mL con 4-bromo-1H-indol-7-car dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (92 mg, 0.125 mezcla solida se le agrego THF (6 mL):MeOH (0.840 m durante alrededor de 5 min. La mezcla de reaccion se c de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celit (30-60% de EtOAc/heptano) para dar 3-(7-carbam oil-1H (355 mg, 83%); LC/MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 2.14mi Paso B: 3-(7-Carbamoil-1H-indol-4-il)piperidina-1-car
Figure imgf000231_0001
Se cargo un matraz con 3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)-1.04 mmol) y paladio (55.3 mg, 0.520 mmol). Se agrego globo de H2 a temperatura ambiente durante alrededo almohadilla de Celite® y se lavo con MeOH (20 mL) y para dar 3-(7-carbam oil-1H -indol-4-il)p iperid ina-1-carboxi as) TR = 2.14 min.; MS m/z: 342 (M-H)-.
Paso C: 4-(Piperidm-3-il)-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000231_0002
Se cargo un matraz con metanol (5 mL) y se enfrio hasta 11.6 mmol) y se retiro el bano de hielo. La mezcla se Despues la solucion se agrego a 3-(7-carbamoil-1H-ind mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura a vado. El residuo se disolvio en agua (10 mL) y se lav pocas gotas de solucion de NaOH 50% p/p y se extrajo se filtro y se concentro para dar 4-(p iperid in-3-il)-1H -indo el paso siguiente sin caracterizacion posterior.
Paso D: 4-(1-AcrNoNpiperidm-3-M)-1H-mdol-7-carboxa
Figure imgf000231_0003
Se cargo un matraz con 4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-car amina (43 pl, 0.247 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla s ida (300 mg, 1.255 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-tert-butilo (466 mg, 1.506 mmol), [1,1'-ol) y carbonato de sodio (399 mg, 3.76 mmol). A la ua (0.840 mL). La suspension se asperjo con nitrogeno to a aproximadamente 70 °C toda la noche. La mezcla se concentro y se purifico por columna en gel de silica l-4-il)-5 ,6-d ih idrop irid ina-1(2H )-carboxila to de tert-butilo S m/z: 340 (M-H)-.
ato de ferf-butilo
ihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (355 mg, to de etilo (10 mL) al vado y la mezcla se agito bajo un 5 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una c (30 mL). El filtrado se concentro a presion reducida de tert-butilo (357 mg, 100%); LC/MS (Tabla 1, Metodo
. Se le agrego gota a gota cloruro de acetilo (0.828 mL, a temperatura ambiente durante alrededor de 25 min. il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.291 te durante alrededor de 4 h. La mezcla se concentro al EtOAc (7 mL). La capa acuosa se basffico con unas EtOAc (12 mL). La capa de EtOAc se seco en MgSO4, arboxam ida (40 mg, 56%); el material se uso crudo en
ida (40 mg, 0.164 mmol) y W-etil-W-isopropilpropan-2-rio hasta 0 °C. Se agrego cloruro de acriloilo (14.69 pL, 0.181 mmol) y la mezcla se agito durante alrededor de purifico por columna en gel de s l^ice usando un gradient (1-acrilo ilp iperid in-3-il)-1H -indol-7-carboxam ida (41 mg, 298 (M+H)+. (Btk IC50 = B)
Ejemplo N° 26: 4-(1-AcrNoNpiperidm-3-M)-2-(1-metiM
Figure imgf000232_0001
Paso A: 3-(7-CarbamoN-2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H butilo
min. La mezcla de reaccion se concentro. Material se 1.0-5.5% de MeOH/CH2Cl2 durante 10 min; para dar 4-); LC/MS (Tabla 1, Metodo a) TR = 1.53min.; MS m/z:
azol-4-M)-1H-mdol-7-carboxamida
ol-4-N)-5,6-dihidropmdma-1(2W)-carboxNato de te r t-
Figure imgf000232_0002
Se cargo un vial de 20 mL con 4-bromo-2-(1-metil-1H-Preparacion N° 10), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabor (251 mg, 0.812 mmol), complejo de (1,1-bis(difenilfosfi mmol) y carbonato de sodio (215 mg, 2.03 mmol). A mL):agua (0.420 mL). La suspension se asperjo con
calento a aproximadamente 70 °C toda la noche. La
Celite, se concentro y se purifico por columna en gel de m etil-1H -p irazo l-4-il)-1H -indol-4-il)-5,6-d ih idrop irid ina-1(2 Metodo as) TR = 2.09 min.; MS m/z: 422 (M+H)+.
Paso B: 3-(7-CarbamoN-2-(1-metM-1H-pirazol-4-M)-1H
Figure imgf000232_0003
Se cargo un matraz con 3-(7-carbamoil-2-(1-metil-1H-pi de tert-butilo (227 mg, 0.539 mmol) y paladio al 10% sob (5 mL) al vacfo y la mezcla se agito bajo un globo de H2 de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celit se concentro a presion reducida para dar el compuesto MS m /z : 424 (M+H)+.
Paso C: 2-(1-MetM-1H-pirazol-4-il)-4-(piperidm-3-M)-1 ol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida (216 mg, 0.677 mmol, -2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo rroceno)dicloropaladio con DCM (1:1) (55.3 mg, 0.068 ezcla solida se le agrego THF (3 mL):MeOH (0.420 rante alrededor de 5 min. La mezcla de reaccion se a de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de e (0-2% de MeOH/DCM) para dar 3-(7-carbam oil-2-(1-arboxila to de tert-butilo (227 mg, 80%); LC/MS (Tabla 1,
l-4-N)piperidma-1-carboxNato de tert-butilo
l-4-il)-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato rbon (28.7 mg, 0.027 mmol). Se agrego acetato de etilo peratura ambiente durante alrededor de 5 h. La mezcla se lavo con MeOH (20 mL) y EtOAc (30 mL). El filtrado tulo (177 mg, 78%); LC/MS (Metodo as) TR= 2.08 min.;
ol-7-carboxamida
Figure imgf000233_0001
Se cargo un matraz con MeOH (2 mL) y se enfrio hasta 2.12 mmol) y se retiro el bano de hielo. La mezcla se Despues la solucion se agrego a 3-(7-carbamoil-2-(1-tert-butilo (30 mg, 0.071 mmol) y la mezcla de reaccion concentro al vado. El residuo se disolvio en agua (3 mL unas pocas gotas de NaOH 5 N para dar una suspensi La capa acuosa formo un precipitado que se recogio p (1:1:1) (6 mL). Este precipitado se combino con la ca p irazo l-4-il)-4-(p iperid in-3-il)-1H -indol-7-carboxam ida (18 m/z: 324 (M+H)+.
Paso D: 4-(1-AcnloNpiperidm-3-M)-2-(1-metiMH-piraz
Figure imgf000233_0002
Se cargo un matraz con 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(pip etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.044 mL, 0.250 mmol) de hielo. Se agrego cloruro de acriloilo (4.97 pl, 0.061 mezcla de reaccion se concentro. El material se purifico dar 4-(1-acrilo ilp iperid in 3-il)-2-(1-m etil-1H -p irazo l-4-il)-Metodo a) TR = 1.56 min.; MS m/z: 378 (M+H)+. (Btk IC5 Ejemplo N° 27: 4-((1-AcrNoNazetidm-3-N)oxi)-1H-mdo
Figure imgf000233_0003
Paso A: 3-(4-Bromo-3-nitrofenoxi)azetidina-1-carbox
Figure imgf000233_0004
. Se le agrego gota a gota cloruro de acetilo (0.151 mL, a temperatura ambiente durante alrededor de 25 min. l-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)piperidina-1-carboxilato de ito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se e lavo con DCM (3 mL). La capa acuosa se basifico con la cual se le agrego DCM. Se separo la capa de DCM. racion y se lavo con una mezcla de DCM/EtOAC/MeOH e DCM y se concentro al vacfo para dar 2-(1-m etil-1H-79%); Lc /MS (Tabla 1, Metodo as) TR = 1.03 min.; MS
M)-1H-mdol-7-carboxamida
n-3-il)-1H-indol-7-carboxamida (18 mg, 0.056 mmol) y N-CM (5 mL). La mezcla se enfrio hasta 0 °C en un bano l) y la mezcla se agito durante alrededor de 20 min. La columna en gel de sflice (2.0-6.5% de MeOH/DCM) para ndol-7-carboxam ida (9 mg, 43%); LC/MS (Tabla 1, )
arboxamida
de fert-butilo
Se agrego carbonato de cesio (2.038 g, 6.26 mmol) tamices moleculares (4A, malla 8-12, perlas, 1 ((metilsulfonil)oxi)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo aproximadamente 85 °C durante alrededor de 18 h. La acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL). La cap (30 mL), se seco en sulfato de sodio, se filtro y se c carboxilato de tert-butilo (0.799 g, 2.14 mmol, rendimie m/z 373, 375 (M+H)+.
Paso B: 3-((7-Bromo-1H-mdol-4-N)oxi)azetidma-1-ca
Figure imgf000234_0001
Se basifico con nitrogeno un balon de 100 mL y se seco/acetona. Se agrego al balon una solucion de brom Despues se agrego gota a gota una solucion de 3-(4-b g, 5.40 mmol) en 2-metil-THF (18 mL) en el transcurs durante alrededor de 1 h, y la mezcla de reaccion se de mL) a aproximadamente -60 °C. La mezcla resultante EtOAc (50 mL) y agua (40 mL). Se separaron las cap organicas combinadas se lavaron con solucion saturada se filtraron y se concentraron para proveer un aceite a eluyendo con un gradiente de 0 a 40% de EtOAc/he carboxilato de tert-butilo (0.87 g, 2.37 mmol, rendimient 367, 369 (M+H)+.
Paso C: 3-((7-Ciano-1H-mdol-4-N)oxi)azetidma-1-car
Figure imgf000234_0002
En un vial de reaccion para microondas de 20 mL se a de tert-butilo (0.8 g, 2.178 mmol), cianuro de zinc (0.5 amarilla. El vial se desgasifico con nitrogeno y se le ag La mezcla se desgasifico con nitrogeno y despues la Biotage® a aproximadamente 160 °C durante alrededo maxima). La suspension anaranjada resultante se filtro (3 x 10 mL), el filtrado se concentro al vacfo para elimi metil-THF (50 mL) y solucion acuosa saturada de clorur mL) y solucion saturada de cloruro de sodio (30 mL), proveer un aceite anaranjado, que se purifico por crom 50% de EtOAc/heptano para proveer 3-((7-ciano-1H -ind mmol, rendimiento 41.0%): LC/MS (Tabla 1, Metodo a)
Paso D: 4-((1-AcrNoNazetidm-3-N)oxi)-1H-mdol-7-car MF (12 mL) para dar una suspension. Se agregaron g) 4-bromo-3-nitrofenol (1 g, 4.59 mmol) y 3-048 g, 4.17 mmol), y la mezcla se calento a cla cruda se particiono entre EtOAc (50 mL) y solucion anica se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio ntro para proveer 3-(4-brom o-3-n itro fenoxi)azetid ina-1-6.7%): Lc /m S (Tabla 1, Metodo a) TR = 2.62 min; MS
lato de fert-butilo
hasta aproximadamente -70° C en un bano de hielo e vinilmagnesio en THF (1.0 M, 21.59 mL, 21.59 mmol). -3-nitrofenoxi)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (2.65 8 min, la mezcla se agito a aproximadamente -70 °C con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio ( 22 alento hasta temperatura ambiente y se le agregaron capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL), las capas loruro de sodio (50 mL), se secaron en sulfato de sodio, jado, que se purifico por cromatograffa en gel de sflice para proveer 3-((7-brom o-1H-indol-4-il)oxi)azetid ina-1-%): lC/MS (Tabla 1, Metodo a) TR = 2.52 min; MS m /z
to de fert-butilo
ron 3-((7-bromo-1H-indol-4-il)oxi)azetidina-1-carboxilato 4.36 mmol) y DMF (12 mL) para dar una suspension tetrato's(trifenilfosfina)paladio (0) (0.755 g, 0.654 mmol). a de reaccion se calento en un reactor de microondas 0 min (2 psi de presion maxima, 235 watts de potencia es de Celite®, se lavo con DMF (10 mL) y 2-metil-THF a mayor parte del DMF, despues se particiono entre 2-amonio (50 mL). La capa organica se lavo con agua (30 eco en sulfato de sodio, se filtro y se concentro para affa en gel de sflice eluyendo con un gradiente de 0 a il)oxi)azetid ina-1-carboxila to de tert-butilo (0.28 g, 0.894 2.29 min; MS m /z 314 (M+H)+.
ida
Figure imgf000235_0001
Se enfrio una mezcla de 3-((7-ciano-1H-indol-4-il)oxi)a carbonato de potasio (0.309 g, 2.234 mmol) en DMS agua helada, despues se le agrego gota a gota per reaccion se agito a temperatura ambiente durante alre mL, 0.225 mmol). La mezcla de reaccion se agito a tem agua (30 mL) a la mezcla de reaccion y la mezcla combinadas se secaron en sulfato de sodio, se filtraron 4-il)oxi)azetid ina-1-carboxila to de tert-butilo crudo, que s A una suspension de 3-((7-carbamoil-1H-indol-4-il)oxi)a MeOH (4.45 mL) se le agrego gota a gota acido ciorhn agito a temperatura ambiente durante alrededor de 30
clorhidrato de 4-(azetidin-3-iloxi)-1H-indol-7-carboxamid La suspension de clorhidrato de 4-(azetidin-3-iloxi)-1H mL) se enfrio hasta aproximadamente -10 °C en un ba (0.568 mL, 4.08 mmol); despues se le agrego gota a mmol) en DCM (3.26 mL) a traves de una jeringa y la
mezcla de reaccion se concentro al vado, el material c con un gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM para
(0.16 g, 0.555 mmol, rendimiento 68.1%): LC/MS (Tabla A)
Ejemplo N° 28*: (S)-4-(1-(1-AcrNoMazetidm-3-N)et N)etM)-1H-mdol-7-carboxamida
Figure imgf000235_0002
Paso A: 3-(1-(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)vinil) (((Trifluorometil)sulfonil)oxi)etilideno)azetidina-1-car ina-1-carboxilato de tert-butilo (0.28 g, 0.894 mmol) y 98 mL) hasta aproximadamente 10 °C con un bano de de hidrogeno (0.091 ml, 0.894 mmol). La mezcla de r de 18 h y se le agrego peroxido de hidrogeno (0.023 tura ambiente durante alrededor de 9 h mas. Se agrego extrajo con EtOAc (2 * 30 mL), las capas organicas concentraron para proveer el 3-((7-carbam oil-1H -indol-o directamente en el paso siguiente.
ina-1-carboxilato de tert-butilo (0.27 g, 0.815 mmol) en (4.0 M en dioxano, 4.07 mL, 16.30 mmol), la mezcla se despues la mezcla se concentro al vado para proveer el do, que se uso directamente en el paso siguiente.
l-7-carboxamida (0.218 g, 0.815 mmol) en DCM (13.0 e hielo/cloruro de sodio, se le agrego gota a gota TEA una solucion de cloruro de acriloilo (0.075 mL, 0.897 la de reaccion se agito durante alrededor de 30 min. La se purifico por cromatograffa en gel de sflice eluyendo eer 4-((1-acrilo ilazetid in-3-il)oxi)-1H -indol-7-carboxam ida etodo a) TR = 1.37 min; MS m /z 286 (M+H)+. (Btk IC50 =
-mdol-7-carboxamida y (R)-4-(1-(1-acrMoMazetidm-3-
tidina-1-carboxilato de ferf-butilo y 3-(1-ilato de ferf-butilo
Figure imgf000236_0001
A una solucion de diisopropilamina (0.646 mL, 4.57 m gota a gota una solucion de n-butil litio (2 M en hexano debajo de aproximadamente 3 °C). La mezcla de reacci min, y se enfrio hasta aproximadamente -78 °C. Se carboxilato de tert-butilo (0.758 g, 3.81 mmol) en THF aproximadamente -70 °C), y despues la mezcla de rea de 30 min. Se le agrego gota a ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1.42 g, 4.00 por debajo de aproximadamente -70 °C). Despues d aproximadamente 0 °C en el transcurso de alrededor d y se extrajo con EtOAc (3 * 50 mL), se concentro y se gradiente de 0-15% de EtOAc/heptano para proveer un carboxilato de tert-butilo y 3-(1-(((trifluorom etil)su lfon il aceite amarillo (0.398 g, 31%):1H Nm R (400 MHz, CDC de tert-butilo: 8 5.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 4. Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); 3-(1-(((trifl butilo: 84.58 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 2H), 1.98 -
Paso B: 3-(1-(7-CarbamoiMH-mdol-4-N)vmN)azetid indol-4-il)etilideno)azetidina-1-carboxilato de fert-but n THF (3.8 mL) a aproximadamente 0 °C se le agrego 28 mL, 4.57 mmol) (temperature interna mantenida por agito a aproximadamente 0 °C durante alrededor de 30 rego gota a gota una solucion de 3-acetilazetidina-1-L) (manteniendo la temperatura interna por debajo de se agito a aproximadamente -78 °C durante alrededor a una solucion de 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W-l) en THF (7.6 mL) (manteniendo la temperatura interna dicion, se permitio que la mezcla se calentara hasta y la mezcla de reaccion se detuvo con NH4Cl saturado ico por cromatograffa en gel de sflice eluyendo con un zcla de 3-(1-(((trifluorom etil)su lfon il)oxi)v in il)azetid ina-1-tilideno)azetid ina-1-carboxila to de tert-butilo com o un 1-(((trifluorom etil)su lfon il)oxi)v in il)azetid ina-1-carboxila to Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8 .8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.8 , 6.1 etil)su lfon il)oxi)e tilideno)azetid ina-1-carboxila to de tert-, 3H), 1.45 (s, 9H)
carboxNato de fert-butilo y 3-(1-(7-Carbamoil-1H-
Figure imgf000236_0002
A un vial cargado con una mezcla de 3-(1-(((trifluoromet (((trifluorometil)sulfonil)oxi)etilideno)azetidina-1-carboxil 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carboxamida (0.279 carbonato de sodio (0.31 g, 2.93 mmol) se le agregaron evacuo y se lleno con nitrogeno (se repitio 3 veces). durante alrededor de 1 h. La mezcla de reaccion se co lavo con MeOH/DCM y el filtrado se concentro hasta s gel de sflice eluyendo con un gradiente de 0-3% de Me 4-il)v in il)azetid ina-1-carboxila to de tert-butilo y 3-(1-(7-ca butilo (0.277 g, 83 %) como un aceite amarillo: lC/Ms (
Paso C: 3-(1-(7-CarbamoiMH-mdol-4-N)etN)azetidma onil)oxi)vinil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo y 3-(1-tert-butilo (0.388 g, 1.17 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.043 g, 0.059 mmol) y ioxano (3 mL) y agua (1 mL). La mezcla de reaccion se ues la mezcla se calento a aproximadamente 80 °C o y se diluyo con MeOH/DCM. La mezcla se filtro y se ad. El producto crudo se purifico por cromatograffa en M para dar una mezcla de 3-(1-(7-carbam oil-1H -indoloil-1H -indol-4-il)e tilideno)azetid ina-1-carboxila to de tert- 1 , Metodo a) t R = 2.08, 2.13 min.; MS m/z: 340 (M-H)-
rboxilato de fert-butilo
Figure imgf000236_0003
A un matraz cargado con Pd al 10% en peso/C (0. carbamoil-1H-indol-4-il)vinil)azetidina-1-carboxilato de f 1-carboxilato de ferf-butilo (0.26 g, 0.76 mmol) en EtO se hidrogeno con un globo de hidrogeno a aproximad mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadi hasta sequedad para dar 3-(1-(1-carbam oil-1H -indol-4 como una espuma color amarillo claro: LC/MS (Tabla 1,
Paso D: (S)-4-(1-(1-AcrNoNazetidm-3-N)etM)-1H-md indol-7-carboxamida
, 0.024 mmol) se le agrego una solucion de 3-(1-(7-tilo y 3-(1-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)etilideno)azetidinamL) y aproximadamente 2 gotas de MeOH. La mezcla te temperatura ambiente durante alrededor de 2 h. La Celite® y se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro il)azefid ina-1-carboxila fo de fert-bufilo (0.212 g, 81 %) do a) TR = 2.08 min.; MS m/z: 342 (M-H)‘.
arboxamida y (R)-4-(1-(1-AcrNoMazetidm-3-N)etM)-1H-
Figure imgf000237_0001
Se purifico 3-(1-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidina preparativa quiral (Tabla 2, Metodo 1) para dar (S )-4-( 37%) (Rt = 12.339 min, o = positivo) y (R )-4-(1-(1-acrilo = 18.959 min, o = negativo).
Paso E.1: (S)-4-(1-(1-AcrNoNazetidm-3-N)etM)-1H-md rboxilato de ferf-butilo (0.17 g, 0.495 mmol) por HPLC crilo ilazefid in-3-il)e fil)-1H -indol-7-carboxam ida (0.063 g, fid in-3-il)e fil)-1H -indol-7-carboxam ida (0.066 g, 39%) (Rt
arboxamida
Figure imgf000237_0002
A un vial cargado con (S)-3-(1-(7-carbamoil-1H-indolmmol) y MeOH (1 mL) se le agrego acido clorhndrico temperatura ambiente. La mezcla se agito durante alr para proveer el clorhidrato de (S)-3-(1-(7-carbamoil-1H se uso sin purificacion adicional.
A una suspension de clorhidrato de (S)-4-(1-(azetidin-(2 mL) y DCM (1 mL) a aproximadamente 0 °C se le mmol) seguida de cloruro de acriloilo (0.017 mL, 0.202 alrededor de 30 min. La mezcla se detuvo con MeOH particiono entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La c cromatograffa en gel de sflice eluyendo con un gra acrilo ilazefid in-3-il)e fil)-1H -indol-7-carboxam ida (0.039 TR = 1.50 min.; MS m/z: 298 (M+H)+. (Btk IC50 = B)
Paso E.2: (R)-4-(1-(1-acrMoNazetidm-3-N)etM)-1H-md til)azetidina-1-carboxilato de ferf-butilo (0.063 g, 0.183 en dioxano, 0.92 mL, 3.67 mmol) a aproximadamente r de 30 min, despues la mezcla se concentro al vacfo l-4-il)etil)azetidina-1-carboxilato de ferf-butilo crudo que
il)-1H-indol-7-carboxamida (0.051, 0.183 mmol) en THF aron A/-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (0.096 mL, 0.550 l). La mezcla se agito a aproximadamente 0 °C durante olatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se rganica se concentro y el producto crudo se purifico por e de 0-5% de MeOH/DCM para proveer (S)-4-(1-(1-%) como un solido blanco: LC/MS (Tabla 1, Metodo a)
arboxamida
Figure imgf000237_0003
A un vial cargado con (R)-3-(1-(7-carbamoil-1H-indolmmol) y MeOH (1 mL) se le agrego acido clorlmdrico temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatu concentro al vado para proveer el clorhidrato de (R) ferf-butilo crudo que se uso sin purificacion adicional.
A una suspension de clorhidrato de (R)-4-(1-(azetidinmL) y DCM (1 mL) a aproximadamente 0 °C se le agre seguido de la adicion gota a gota de cloruro de aproximadamente 0 °C durante alrededor de 30 min. L presion reducida. El residuo se particiono entre DCM y el producto crudo se purifico por cromatograffa en gel para proveer (R )-4-(1-(1-acrilo ilazefid in-3-il)e fil)-1H -ind LC/MS (Tabla 1, Metodo a) TR = 1.50 min.; MS m/z: 29
Ejemplo N° 29: 4-((1-Acriloilazetidm-3-il)(metil)amm
Paso A: 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridma-7-carbom
Figure imgf000238_0001
A una solucion de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina [Ch mL) se le agrego acido 3-clorobenzoperoxoico (21.29 en agitacion durante alrededor de 16 h. Se eliminaron l con DCM y el solido se filtro para producir una mez producto adicional y se concentro aun mas a presion filtracion combinadas se secaron y se transfirieron a un Se agregaron MeCN (264 mL) y TEA (14.8 mL, 106 m trimetilsililo en una porcion (24.64 mL, 185 mmol) a tra de alrededor de 2 h de calentamiento la mezcla se dej por adicion de 100 mL de NaOH 1 M, se diluyo con volvio diluir con 100 mL de NaOH 1 M y 100 mL de Et EtOAc (3 x 15 0 mL). Los extractos organicos combin saturada de cloruro de sodio 1:1 (2 x 50 mL), se se proveer 4-brom o-1H -p irro lo[2 ,3-c]p irid ina-1-carbonifrilo (400 MHz, DMSO) 8 8.44 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1
Paso B: 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridma-7-carboxa
Figure imgf000238_0002
A una solucion de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-agregaron una solucion acuosa de NaOH 1 M (115
mmol), la mezcla de reaccion se calento hasta aproxi solvente organico se elimino a presion reducida. La m brom o-1H-p irro lo [2 ,3-c]p irid ina-7-carboxam ida como un Metodo as) : TR = 1.81 min; MS m/z: 240, 242 (M+H)+.
Paso C: 3-((7-Carbamoil-1H-pirrolo[2,3-c]piridm-4-il) il)azetidina-1-carboxilato de ferf-butilo (0.066 g, 0.192 en dioxano, 0.96 mL, 3.84 mmol) a aproximadamente biente durante alrededor de 1 h, despues la mezcla se (7-carbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidina-1-carboxilato de
il)-1H-indol-7-carboxamida (0.054, 0.192 g) en THF (2 W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0.1 mL, 0.577 mmol), ilo (0.018 mL, 0.212 mmol). La mezcla se agito a cla se detuvo con MeOH y los volatiles se eliminaron a CO3 acuoso saturado. La capa organica se concentro y ice eluyendo con un gradiente de 0-5% de MeOH/DCM arboxam ida (0.042 g, 73.2 %) como un solido blanco. H)+. (Btk IC50 = A)
-pirrolo[2,3-c]piridma-7-carboxamida
c] (10.4 g, 52.8 mmol) en DCM (66.0 mL) y DME (66.0 mol, 77% en peso) en una porcion y la mezcla se dejo lventes organicos a presion reducida, el solido se trituro e producto y acido benzoico. El filtrado aun contema ida para permitir una segunda filtracion. Las tortas de de 1 L que contema una barra de agitacion magnetica. para dar una lechada blancuzca. Se agrego cianuro de e una jeringa y la mezcla se calento a reflujo. Despues riar hasta temperatura ambiente. La reaccion se detuvo L de EtOAc, se transfirio a un embudo separador y se e separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con se lavaron con una mezcla de NaOH 1 M y solucion en Na2SO4, se filtraron y el solvente se elimino para un solido amarillo amarronado (10.28 g, 80%). 1H RMN 1 (d, J = 3.1 Hz, 1H).
nitrilo (10.2 g, 45.9 mmol) en EtOH (104 mL) se le 5 mmol) y peroxido de hidrogeno al 30% (80 mL, 781 ente 45 °C y se agito durante alrededor de 30 min. El se diluyo con 30 mL de agua y se filtro para proveer 4-o de color amarillo claro (9.87 g, 83%). LC/m S (Tabla 1,
)ammo)azetidma-1-carboxilato de ferf-butilo
Figure imgf000239_0001
Se disolvio 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxa seco durante alrededor de 1 h en Na2SO4. Despues la mL se seco en una estufa y el desecante se lavo usa corriente de argon y se le agregaron clorhidrato de 3-( mmol, Synthonix) seguido de cloro(2-diciclohexilfosfino (0.089 g, 0.12 mmol) y X-Phos (0.057 g, 0.12 mmol).
agrego gota a gota LiHMDS (1 M en THF, 10.87 mL, 1 hasta aproximadamente 90 °C durante alrededor de detuvo por adicion de NaHCO3 acuoso (20 mL) y se (10 mL) y solucion saturada de cloruro de sodio (10 m La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). L saturada de cloruro de sodio y NaHCO3 acuoso 1:1 ( elimino a presion reducida. El material crudo se deposi eluyendo con 0-5% de MeOH/DCM. Las fracciones qu para proveer 3-((7-carbam oil-1H -p irro lo [2 ,3-c]p irid in-4-i solido color amarillo claro (0.61 g, 69%). 1H RMN (400 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 3.1, 2.0 Hz, 1H), Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Paso D: Clorhidrato de 4-(azetidm-3-il(metil)ammo)-
Figure imgf000239_0002
A un balon de 50 mL que contema una barra de agit acetilo (1307 pl, 18.38 mmol) a aproximadamente 0 ° mezcla se calento hasta temperatura ambiente y se a gota mediante una jeringa una solucion de 3-((7-carboxilato de tert-butilo (127 mg, 0.368 mmol) en Me alrededor de 5 h a temperatura ambiente. Los solvente 4-(azetid in-3-il(m etil)am ino)-1H -p irro lo [2 ,3-c]p irid ina-7-c = 0.93 min.; MS mlz: 246 (M+H)+.
Figure imgf000239_0003
Paso E: 4-((1-Acriloilazetidm-3-il)(metM)ammo)-1H-p
A una solucion enfriada del clorhidrato de 4-(azetidinmg, 0.36 mL) en DCM (5760 pL) y etildiisopropilamina jeringa una solucion de cloruro de acriloilo (50 mg, 0. interna a -4 °C o por debajo de ella. La mezcla se d adicion de 0.3 mL de agua, se redujo el volumen de s material se purifico usando una columna de silica de 2 580 mg, 2.416 mmol) en 12 mL de dioxano anhidro y se n se filtro en un recipiente resistente a la presion de 75 mL de dioxano. La solucion se desgasifico usando una ino)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (0.969 g, 4.35 6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio (II) cla se desgasifico durante alrededor de 10 min y se le mol) mediante una jeringa, el vial se sello y se calento La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se con EtOAc (50 mL). La dilucion posterior usando agua dujo a la disolucion completa y se separaron las capas. tractos organicos combinados se lavaron con solucion ), se secaron en Na2SO4, se filtraron y el solvente se silica y se purifico usando una columna de silica (40 g), teman el producto se concentraron a presion reducida il)am ino)azetid ina-1-carboxila to de tert-butilo como un DMSO) 8 11.41 (s a, 1H), 7.90 (s a, 1H), 7.48 -7.43 (m, 4.51 (m, 1H), 4.23 -4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 8.9, 5.2
rrolo[2,3-c]piridma-7-carboxamida
magnetica y MeOH (1.97 mL) se le agrego cloruro de iante una jeringa. Despues de alrededor de 10 min, la urante alrededor de 1 h. Despues se le agrego gota a oil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)(metil)amino)azetidina-1-970 pL) y Dc M (657 pL) y la reaccion se agito durante liminaron a presion reducida para proveer clorh idrato de am ida (128 mg, 99%). LC/m S (Tabla 1, Metodo at) : TR
[2,3-c]piridma-7-carboxamida
etil)amino)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (101 L, 1.440 mmol) se le agrego gota a gota mediante una mol) en DCM (1440 pL) manteniendo la temperatura agitacion durante 15 min. La reaccion se detuvo por hasta 1.5 mL y la mezcla se cargo en 4 g de silica. El -10% de MeOH/DCM. Las fracciones que conteman el producto se concentraron a presion reducida para c]p irid ina-7-carboxam ida como un solido blanco (89 m 7.88 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.64 -1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H 5.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H); MS m/z: 300 (M+H)+. (Btk IC5
Ejemplo #30*: (R)-4-(1-AcrNoMpiperidm-3-M)-1H-md 7-carboxamida
eer 4-((1-acrilo ilazetid in-3-il)(m etil)am ino)-1H-p irro lo [2 ,3-%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO) 8 11.43 (s a, 1H), 7.98 -(m, 1H), 6.40 - 6.29 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 60 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 10.5, )
carboxamida y (S)-4-(1-AcrNoMpiperidm-3-M)-1H-mdol-
Figure imgf000240_0001
Una muestra de 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-preparativa quiral (Tabla 2, Metodo 2) para dar (R )-4-( (Rt = 17.14 min, o = positivo) (Btk CI50 = B) y (S )-4-(1-a = 20.46 min, o = negativo) (Btk CI50 = A): LC/MS (Tabla oxamida (0.03 g, 0.10 mmol) se purifico por HPLC rilo ilp iperid in-3-il)-1H -indol-7-carboxam ida (0.012 g, 40%) lp iperid in-3-il)-1H -indol-7-carboxam ida (0.013 g, 43%) (Rt etodo a) TR = 1.47 min.; MS m /z: 298 (M+H)+.
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000241_0002
Figure imgf000242_0001

Claims (8)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S
    1. Un compuesto de formula (I):
    R
    Figure imgf000243_0001
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde:
    X es NR2 y R2 es H;
    Y es CR1 y R1 de Y es H, etenilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, metilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido, 3,4-dihidro-2H-benzo[d][1,4]oxazepinilo opcionalmente sustituido, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo opcionalmente sustituido, cromanilo opcionalmente sustituido, ciclohexenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, isocromanilo opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, 3,6-dihidro-2H-piranilo opcionalmente sustituido, pirano[4,3-d]piridinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, 3H-piridin-1-ona opcionalmente sustituida, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 2,5-dihidropirrolilo opcionalmente sustituido, tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-2 H-tiopiranilo opcionalmente sustituido;
    donde R1 de Y esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre halogeno, CN, =O, (CrC^alquilo, (C2-C4)alquenilo, -CH2NH2 , -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2CHa, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2C(OH)(CHa)2 , -CH2NHC(O)(CrC4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -CH2NHc(o)cH 2CH2-piperidinilo, -(C1-C4)alquil-morfolinilo, -CH2NHC(o)cH2O-fenilo donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno, (C1-C4)alcoxi, -C(O)(C1-C4)alquilo, -C(O)(C1-C4)alcoxi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2 , -C(O)-morfolinilo, -C(O)-pirrolidinilo, -N(CH3)2 , -NHC(O)(C1-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alquilo, -S(O)2-pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o 4-metilpiperazincarbonilo;
    Z es CR1 y R1 de Z es H, (C1-C4)alquilo, -NHC(O)CH2Cl, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -NHC(O)C(=CH2)CH3, -NHC(O)CH2-fenilo donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno o pirazolilo sustituido con CH3;
    A es N o CR4;
    E es N o CR5;
    r3 es -R301-L-R302;
    R301 es un enlace, N(H), N(CH3), CH2, C(H)((C1-C3)alquilo opcionalmente sustituido), O o OCH2 ;
    L es azetidinilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanilo opcionalmente sustituido, 1,4-dioxanilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, [1,4]oxazepanilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; o
    L es L1-L2 donde
    L1 es ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido;
    L2 es N(H), N(CH3), N(CH2CH2OH), N(CH2CH(CH3)2), N(oxetanilo), N(CH2-ciclopentilo), N(CH2-tiazolilo), O, S(O)2N(H) o CH2N(H);
    donde L o L1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre halogeno, CN, OH, (C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilo, -CH2OH, -N(H)CH2-heteroarilo, benciloxi y -OCH2-heteroarilo;
    R302 es -C(O)CH3, -C(O)C(O)CH3, -C(O)CF2(Cl), -CH(CH3)2 , -CH2Cl, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(CH3)(Cl), -C(O)CH2CH(CH3)CH3, -C(O)CH(Cl)CH2CH3, -CH2CH2OH, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CHECH2 , -C(O)CECH, -C(O)CH=CHCl, C(O)CH=CHCHa, -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(CH2CH3)=CH2, -C(O)CH=CHCH(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OH, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OCH3, -C(O)CH=CHC(O)OCH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH3, -C(O)CH=CHC(O)CH2CH2OCH3, -C(O)CH=CHC(O)N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)C(CN)=C(OH)(CH3), -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituido-C(O)CH=CHCH2N(H)-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2-tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHC(O)NH2 , -C(O)CH=CHC(O)N(H)-ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)C(CH3)=CHCH2CH3, -C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2, -C(O)C(=CH2)CH2NH2 , -C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3), -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(=CH2)CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)C(=CH2)-fenilo opcionalmente sustituido, -CH2-benzo opcionalmente sustituido[d]isotiazolilo, -C(O)-CH2-O-fenilo opcionalmente sustituido, -CH2-tiazolilo opcionalmente sustituido, -CH2CH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-fenilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2-piperazinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2-piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-piridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2CH2 pirrolidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH ciclopropilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2-morfolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CHCH2-piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-pirazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-piridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH=CH-tiazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclohexenilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-ciclohexilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-ciclopentilo, imidazo opcionalmente sustituido[1,2-a]pirazinilo, tetrahidroimidazo opcionalmente sustituido[1 ,2 -a]pirazinilo, dihidroisoindolilo opcionalmente sustituido, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-isoxazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)-oxazolilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, -C(O)CH2O-piridazinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, dihidroquinolinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, -C(O)-tiazolilo, -C(O)N(H)-tiazolilo, -C(O)NHCH2CN o -S(O)2CH=CH2 ;
    donde R302 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre halogeno, CF3, OCF3, =O, CHF2, CN, C(O)OH, OH, (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, (C3-Ca)cicloalquilo, -(Ci-C4)alquilCN, -(Ci-C4)alquilC(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(Ci-C4)alquilo, -C(O)N(Ci-C4)alquil)2 , -C(O)N(H)ciclopropilo, -C(O)(Ci-C4)alcoxi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 o bencilo opcionalmente sustituido;
    R4 es H, deuterio o CN
    R5 es H, deuterio, halogeno o (Ci-C3)alquilo opcionalmente sustituido;
    donde el sustituyente opcional en R5 es uno o mas grupos elegidos independientemente entre grupos (Ci-C8)alquilo, grupos (C2-C8)alquenilo, grupos (C2-C8)alquinilo, grupos (C3-Cio)cicloalquilo, halogeno, grupos (Ci-C8)alquilo halogenados como -CF3, grupos -O-(Ci-C8)alquilo, =O, =CH2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2 , (Ci-C4)alquil-OH, -CH2CH2OCH2CH3, grupos -S-(Ci-C8)alquilo, -SH, grupos -NH(Ci-C8)alquilo, grupos -N((Ci-C8)alquil)2 , -NH2 , -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(Ci-C4)alquilo, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alquinilo, -CH2NHC(O)CH2cH 2-piperidinilo, -(Ci-C4)alquil-morfolinilo, (Ci-C4)alcoxi, -C(o)(Ci-C4)alquilo, -C(O)(Ci-C4)alcoxi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(Ci-Ca)heteroarilo, -N(CH3)2, -NHC(O)(Ci-C4)alquilo, -NHC(O)(C2-C4)alquenilo, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(Ci-C4)alquilo, -S(O)2(Ci-C6)heteroarilo, -S(O)2(Ci-C6)heterociclilo, 4-metilpiperazinacarbonilo, -(Ci-C4)alquilC(O)NH2 , grupos-C(O)NH(Ci-C8)alquilo, -C(O)N((Ci-C8)alquil)2, grupos -C(O)N(H)(C3-C8)cicloalquilo, -C(O)(Ci-C4)alcoxi, -NHC(O)H, grupos -NHC(O)(Ci-C8)alquilo, grupos -NHC(O)(C3-C8)cicloalquilo, -N((Ci-C8)alquil)C(O)H, grupos -N((Ci-C8)alquil)C(O)(Ci-C8)alquilo, -NHC(O)NH2, grupos -NHC(O)NH(Ci-C8)alquilo, grupos -N((Ci-C8)alquil)C(O)NH2 , grupos -NHC(O)N((Ci-C8)alquil)2, grupos -N((Ci-C8)alquil)C(O)N((Ci-C8)alquil)2 , -N((Ci-C8)alquil)C(O)NH((Ci-C8)alquil), -NHCH2-heteroarilo, -OCH2-heteroarilo, -C(O)H, grupos -C(O)(Ci-C8)alquilo, -CN, -NO2, grupos -S(O)(Ci-C8)alquilo, grupos -S(O)2(Ci-C8)alquilo, grupos -S(O)2N((Ci-C8)alquil)2, grupos -S(O)2NH(Ci-C8)alquilo, grupos -S(o)2NH(C3-C8)cicloalquilo, grupos -s (o )2NH2 , grupos -NHS(O)2(Ci-C8)alquilo, grupos -N((Ci-C8)alquil)S(O)2(Ci-C8)alquilo, grupos -(Ci-C8)alquil-O-(Ci-C8)alquilo, grupos -O-(Ci-C8)alquil-O-(Ci-C8)alquilo, -C(O)OH, grupos -C(O)O(Ci-C8)alquilo, NHOH, grupos NHO(Ci-C8)alquilo, grupos (Ci-C8)alquilo -O-halogenados como -OCF3, o grupos (Ci-C8)alquilo -S(O)2-halogenados como -S(O)2CF3, grupos (Ci-C8)alquilo -S-halogenados como -SCF3, -(Ci-C6)heterociclilo como pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano o morfolina, -(Ci-C6)heteroarilo como tetrazol, imidazol, furano, pirazina o pirazol, -fenilo, bencilo, grupos -NHC(O)O-(Ci-Ca)alquilo, grupos -N((Ci-Ca)alquil)C(O)O-(Ci-Ca)alquilo, grupos -C(=NH)-(Ci-Ca)alquilo, grupos -C(=NOH)-(Ci-Ca)alquilo, grupos -C(=N-O-(Ci-Ca)alquil)-(Ci-Ca)alquilo o -CH2NHc(O)CH2O-fenilo donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno.
    2 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion i, en el que
    Y es CR1 donde R1 es H, CH3, pirazolilo sustituido, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo o tetrahidrofuranilo;
    Z es CR1 donde R1 es H;
    E es CR5 donde R5 es H;
    R3 es -R301-L-R302 donde
    R301 es un enlace, -O-, -N(H)-, -N(CH3)- o -C(H)(CHa)-;
    L es azetidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptanilo, morfolinilo, [1,4]oxazepanilo, piperidinilo o pirrolidinilo; donde el azetidinilo esta opcionalmente sustituido con CH3; y
    donde el piperidinilo esta opcionalmente sustituido con -CH2OH; y
    R302 es -C(O)CH=CH2 o -C(O)CECH.
    3 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 donde el compuesto es:
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(2-metil-3-(1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(6-metil-1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    2,2,2-trifluoroacetato de W-(3-(7-carbamoil-2-(piridin-3-il)-1H-indol-4-il)-4-metilfenil)tiazol-2-carboxamida; W-(3-(7-carbamoil-2-(piridin-3-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida; (R)-4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-A/-(1-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida;
    (R)-4-(3-(3-tiazol-2-ilureido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(7-ciclopropil-5-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-ferf-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-5-terf-butil-A/-(1-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)isoxazol-3-carboxamida;
    (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida; (R)-4-(3-(4-metoxibenzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-(trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-(1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)benzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluorometoxi)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida; 2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida; (R)-4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida;
    4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(3-(4-ciclopropilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 2-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-2-(1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    2-(l-((R)-2,3-dihidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-(hidroximetil)feml)tiazol-2-carboxamida;
    2-(1-acetiM,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(4-terf-butilbenzamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida; W-(3-(2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamido)fenil)-1 H-indol-7-carboxamida;
    2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-ciclopropilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(2-metil-3-(1-oxo-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    2-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida; 2- (l-acetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida; 3- (7-carbamoil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de etilo;
    2-(1-metiM,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida; 4- (2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    2-(1-((S)-2,3-dihidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)-A/-metiltiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(l-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)-A/-(oxetan-3-il)tiazol-2-carboxamida; 2-(1-acetiM,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(4-(2-cianopropan-2-il)benzamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfeml)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfeml)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-ciclopropilbenzamido)-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfeml)-2-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(8-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(8-oxoimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)pipendin-1H-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(oxetan-3-ilamino)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(2-metil-3-(l-oxo-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(1-oxo-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)pipendin-1-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
    2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-(4-ciclopropilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-A/-(1-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloxazol-4-carboxamida;
    (R)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(2-oxo-1,3'-bipipendin-1'-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(3-(4-(difluorometil)-A/-(oxetan-3-il)benzamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(oxetan-3-ilamino)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-hidroxietilamino)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-A/-(1-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-carboxamida;
    4-(3-(cidohexanocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-(difluorometil)-A/-(2-hidroxietil)benzamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(1-metilpiperidina-3-carboxamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(1-metilpiperidina-4-carboxamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(ddopentanocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)-2-metiltiazol-4-carboxamida;
    4-(3-(3-metoxiddohexanocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(3-metilbutanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-isobutiramido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(2-metil-3-(mcotinamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)-5-metiltiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida; W-((3E,4E)-1-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-4-hidroxipipendin-3-il)tiazol-2 -carboxamida;
    (E)-4-(3-acrilamidopipendin-1-il)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(2-metil-3-(tiazol-2-ilmetilammo)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(A/-(tiazol-2-ilmetil)acnlamido)fenil)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (Z)-4-(2-metil-3-(2-metilbut-2-enamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(3-(piperidin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-danoacetamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-propionamidofeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(3-metacnlamido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(3-(2-doro-2,2-difluoroacetamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-doropropanamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; W7-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfemlo);
    4-(3-(2-(4-fluorofenoxi)acetamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-(4-danofenoxi)acetamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(2-(piridin-3-iloxi)acetamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(ddopent-1-enocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(2-metilpent-2-enamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (Z)-4-(3-(3-doroacrilamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfemlamino)-4-oxobut-2 -enoato de metilo;
    4-(3-(ddohex-1-enocarboxamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfemlamino)-4-oxobut-2 -enoato de etilo;
    4-(2-metil-3-(2-fenoxiacetamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7 carboxamida;
    4-(3-(2-fluoroacetamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4,4-difluorodclohex-1-eml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-(acnlamidometil)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(3-(dimetilamino)propanamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-acrilamidofeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(acnlamidometil)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-cianopirimidin-4-ilamino)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(6-cidopropil-8-fluoro-1-oxoisoqumolin-2(1H)-il)-2-(hidroximetil)feml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamidofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(2-(piridin-2-iloxi)acetamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    W7-(3-(7-carbamoil-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)fumaramida; 4-(3-(2-dorobutanamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(2-(piridazin-3-iloxi)acetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    2- (1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-4-(3-(tiazol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida; 3- (4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-7-carbamoil-1 H-indol-2-il)benzoato de metilo;
    4- (3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(3-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(3-carbamoilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(l,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(l-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-W-(3-(3-but-2-enamido-7-carbamoiMH-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-3-metacnlamido-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(3-but-2-inamido-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-3-(2-(4-fluorofenoxi)acetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(l-etil-lH-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
  2. 2-(3-acetamidofenil)-4-(3-acrilamido-2- metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3-cianofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-7-carbamoil-1H-indol-2-il) benzoato de metilo;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3-fluorofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-(2-cloroacetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-(2-acetamidofenil)-2-(l-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metil-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(3-acrilamido-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-3-(2-doroacetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(piridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(2-(2-(acetamidometil)feml)-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfeml) tiazol-2-carboxamida; W-(3-(7-carbamoil-2-(2-(propionamidometil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(2-(2-(butiramidometil)feml)-7-carbamoiMH-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(2-(metacrilamidometil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(2-(propiolamidometil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(2-(2-(but-2-inamidometil)feml)-7-carbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-cianoacetamido)metil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida; W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((3-(dimetilamino)propanamido)metil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((3-(piperidin-1-il)propanamido)metil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-fenoxiacetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida; W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-(4-fluorofenoxi)acetamido)metil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-2-(2-((2-doroacetamido)metil)feml)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida; W-(3-(2-(2-(aminometil)feml)-7-carbamoiMH-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfenil)-2-fenil-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(2-(metilsulfoml)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(morfolina-4-carboml)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(pirrolidina-1-carboml)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(4-metilpiperazina-1-carboml)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(metilsulfoml)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-cianofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(2-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-3-(2-cianoacetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfeml)tiazol-2-carboxamida;
    4-(2-acrilamidofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-(morfolinometil)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(4-carbamoilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilamino)feml)-2-(l-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(A/-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(A/-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(2-metilenobutanamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propanamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-metacrilamido-2-metilfeml)-1H-mdol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-(3-cidopropilacrilamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-2-il)acrilamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)acrilamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (£)-4-(3-(7-carbamoil-1 H-indol-4-il)-2-metilfemlamino)-4-oxobut-2-enoato de etilo;
    (E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-3-il)acrilamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(4-metilpent-2-enamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    W7-(3-(7-carbamoiMH-indol-4-il)-2-metilfeml)-W4-etilmaleamida;
    4-(3-acetamido-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(3-(tiazol-2-il)acrilamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(2-femlacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(4-(piperidin-1-il)but-2-enamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(4-((tetrahidrofuran-2-il)metilamino)but-2-enamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida; (E)-4-(3-(4-(2-metoxietilamino)but-2-enamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-(4-(ddopropilamino)but-2-enamido)-2-metilfeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(2-metil-3-(4-morfolinobut-2-enamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-4-(bendloxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-5-(bendloxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-5-(tiazol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-acrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-acrilamido-4-(bendloxi)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(5-acrilamidopiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-acrilamidopiridin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4-(2-metoxietil)maleamida;
    W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4-etilmaleamida;
    4-(3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropindina-3-carboxamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(vimlsulfonamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-oxopropanamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (E)-4-(3-(7-carbamoil-1 H-indol-4-il)fenilamino)-4-oxobut-2-enoato de metilo;
    4-(3-(danometilcarbamoil)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida;
    W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-W4-metilfumaramida;
    W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4,W4-dimetilfumaramida;
    W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4-etilfumaramida;
    W7-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)feml)-W4-ddopropilfumaramida;
    acido (E)-4-(3-(7-carbamoil-1H-indol-4-il)femlamino)-4-oxobut-2-enoico;
    4-(3-(A/-isobutilacnlamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    amida del acido 1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidro-pirrolo[2,3-e]mdol-5-carboxflico;
    4-(3-(A/-(danometil)sulfamoil)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-((2-oxopropanamido)metil)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(5-acrilamido-2-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-4-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(5-acrilamido-2-fluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(5-acrilamido-2,4-difluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-4-danofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2,6-difluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-5-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-4-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-4-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-5-metoxifeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-4-dorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(5-acrilamido-2,3-difluorofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-5-danofeml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-danofeml)-1H-mdol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamidofenil)-2-vinil-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-(morfolinometil)acrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-((dimetilamino)metil)acrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1E,3S)-3-acrilamidoddohexil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(c/s-3-acrilamidoddohexil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1S,3S)-3-acrilamidoddohexil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(frans-3-acrilamidoddohexil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(c/s-3-acrilamidoddohexil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-(aminometil)acrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1E,3S)-3-acrilamidoddopentil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(2-((metilamino)metil)acrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamidofenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1S,3S)-3-acrilamidoddopentil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamidofeml)-2-(2-etoxietil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamidofeml)-2-(2-hidroxietil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-acrilamido-2-metilfeml)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(4-ddopropilbenzamido)-2-metilfeml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindm-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-metil-3-(1-metilpiperidina-4-carboxamido)feml)-2-(1-(metilsulfoml)-1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(3-(A/-(ddopentilmetil)acnlamido)feml)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(7-carbamoil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)feml)-1H-indol-2-il)5,6-dihidropindina-1(2H)-carboxilato de etilo;
    (R)-4-(3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carbonitrilo;
    (E)-4-(3-(2-dano-3-hidroxibut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(c/s-3-acrilamidoddopentil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(frans-3-acrilamidocidopentil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(frans-3-acrilamidoddopentil)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)oxi)-1H-indol-7-carboxamida;
    (S)-4-(1-(1-acriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(l-(l-acriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R) -4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (S) -4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (S)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(l-acriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(4-acriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (s)-4-(4-acriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R) -4-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)-1H-indol-7-carboxamida; 2-metil-4-(metil (1-propioloilazetidin-3-il)amino)-1H-indol-7-carboxamida;
    (S) -4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)-1H-indol-7-carboxamida; (R) -4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamida;
    (S) -4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamida;
    (S)-4-(4-acriloil-1,4-oxazepan-6-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
    4-((3S,5R)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((3S,5S)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((3R,5S)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((3R,5R)-1-acriloil-5-(hidroximetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R)-4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (s)-4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1R,3R)-3-acrilamidociclopentil)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R) -2-metil-4-(1-propionilpirrolidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (S) -2-metil-4-(1-propionilpirrolidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(isocroman-7-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((l-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-£)]piridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(croman-7-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazin-6-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-metiMH-pirazol-5-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(2-etiM,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-metiMH-indol-7-carboxamida;
    (R) -4-(4-acriloil-1,4-oxazepan-6-il)-1 H-indol-7-carboxamida;
    (S) -4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida;
    (R) -4-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-2-metiMH-indol-7-carboxamida;
    4-((1R,5S)-6-acriloil-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((lS,5R)-6-acriloil-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-((1-acriloil-3-metilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-carboxamida;
    4-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-p-tolil-1H-indol-7-carboxamida;
    (S) -4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (R) -4-((l-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    (S) -4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida;
    (R)-4-(4-acriloiM,4-oxazepan-6-il)-1H-pirrolo[2,
  3. 3-c]piridina-7-carboxamida;
    (s)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida; o
    (R)-4-(l-acriloilpiperidin-3-il)-2-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida;
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es (S)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto (S)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7 carboxamida.
  7. 7 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto (R)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida.
    9 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-carboxamida.
    10 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1 H-indol-7-carboxamida.
    11 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto 4-((1-acriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-carboxamida.
    12 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es 4-(3-acrilamidofenil)-2-(2-hidroxietil)-1 H-indol-7-carboxamida.
    13 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto 4-(3-acrilamidofenil)-2-(2-hidroxietil)-1 H-indol-7-carboxamida.
    14 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es 4-(3-acrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-carboxamida.
    15 . El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto 4-(3-acrilamidofenil)-2-etil-1 H-indol-7-carboxamida.
    16 . Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
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