JP6509838B2 - Btk阻害薬としての一級カルボキサミド類 - Google Patents
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Description
本願は、2013年6月26日出願の米国暫定特許出願第61/839,729号および2013年10月30日出願の米国暫定特許出願第61/897,577号(それぞれの全内容が、参照によって本明細書に組み込まれる。)に対する優先権およびそれの出願日の恩恵を主張するものである。
XはNR2またはSであり;
YはNまたはCR1であり、且つZはNまたはCR1であるか;または、YはCR1R2であり、且つZはCR1R2であり;
AはNまたはCR4であり;
EはNまたはCR5であり;
R1は独立に、H、重水素、CN、ハロゲン、CF3、−NRcRc、−N(Ra)C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルケニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環であり;
R2は独立に、H、重水素、または置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R3は、ハロゲン、−N(Ra)2、置換されていても良いアリール、置換されていても良い(C3−C7)シクロアルキル、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、または置換されていても良いヘテロアリールであり;または
R3は−R301−L−R302であり、
R301は、結合、−O−、−OCH2−、−NRd−、または置換されていても良い(C1−C3)アルキレンであり、
Lは、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは1以上のヘテロ原子を含みそのうちの一つが窒素である飽和もしくは部分飽和複素環であるか;または
Lは−L1−L2であり、L1はR301に結合しており、且つ
L1は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い飽和もしくは部分飽和炭素環、または飽和もしくは部分飽和複素環であり;
L2は、結合、CH2、NRd、CH2N(H)、S(O)2N(H)、または−O−であり;
R302は、CN、−CH2CN、置換されていても良い−C(=O)R302a、−(CH2)n−置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、または置換されていても良い−S(O)2(C2)アルケニルであり;
R302aは、置換されていても良い(C1−C4)アルキル、置換されていても良い(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、−C(O)−(C1−C4)アルキル、置換されていても良い飽和もしくは部分不飽和(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、−N(H)−置換されていても良いヘテロアリール、または−(CH2)n−置換されていても良い不飽和もしくは部分飽和複素環であり;
R4は、H、重水素、CN、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、または置換されていても良いヘテロアリールであり;
前記置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環および置換されていても良いヘテロアリールは、少なくとも1個の窒素原子を含むか;または
R3およびR4が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていても良い、飽和、不飽和もしくは部分不飽和5員もしくは6員炭素環、またはN、SおよびOから選択されるヘテロ原子を1以上含む置換されていても良い飽和もしくは部分不飽和5員もしくは6員複素環を形成しており;
R5は、H、重水素、ハロゲン、または置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
Raは独立に、H、−C(O)−置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)n−置換されていても良い複素環、または−(CH2)n−置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良い(C2−C6)アルキニル、−CH2−O−置換されていても良いアリール、または−CH2−O−置換されていても良いヘテロアリールであり;
Rcは独立に、H、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和複素環、置換されていても良いアリール、または置換されていても良いヘテロアリールであり;
Rdは、H、置換されていても良い複素環、−(CH2)−置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)−置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
Rfは、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良い(C2−C4)アルケニル、または置換されていても良い(C2−C4)アルキニルであり;
nは独立に0または1である。
Reが、(C1−C3)アルキル、−CH2Cl、−C≡CH、−C≡CCH3、−CH=CH2、−CH=CHCH3、−C(=CH2)CH3、−CH2CN、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2−ピペリジニル、−CH2O−置換されていても良いフェニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
ZがNであり、またはZがCR1であり、ZのR1がHであり;
AがCR4であり、R4がHまたは−C(O)CH=CH2で置換されたアゼチジニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(ピリジン−3−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(ピリジン−4−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(チオフェン−2−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アミノフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(5−アミノピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アミノエチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アミノエチルアミノ)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(ピリミジン−5−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(チアゾール−2−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(ピリジン−2−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(チオフェン−3−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アミノフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エニル)1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アミノエチルアミノ)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アミノフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;または
2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
である前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
Lが、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良い3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い[1,4]オキセパニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルであるか;または
LがL1−L2であり、
L1が、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニルであり;
L2が、N(H)、N(CH3)、N(CH2CH2OH)、N(CH2CH(CH3)2)、N(オキセタニル)、N(CH2−シクロペンチル)、N(CH2−チアゾリル)、O、S(O)2N(H)、またはCH2N(H)である第1から第3または第11の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
XがNR2であり、R2がHであり;
YがCR1であり、R1がH、CH3、置換されたピラゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル、またはテトラヒドロフラニルであり;
ZがCR1であり、R1がHであり;
EがCR5であり、R5がHであり;
R3が−R301−L−R302であり、
R301が結合、−O−、−N(H)−、−N(CH3)−、または−C(H)(CH3)−であり;
Lが、アゼチジニル、3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、モルホリニル、[1,4]オキセパニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり;
前記アゼチジニルがCH3で置換されていても良く;
前記ピペリジニルが−CH2OHで置換されていても良く;
R302が−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CHである第1から第3または第13から第18の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(1−オキソイソインドリン−2−イル)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(6−メチル−1−オキソイソインドリン−2−イル)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−メチルフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−イル)−4−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
(R)−4−(3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−2−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(3−(4−tert−ブチルベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(4−tert−ブチルベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−N−(1−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(3−チアゾール−2−イルウレイド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
4−(3−(4−tert−ブチルベンズアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(7−シクロプロピル−5−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(3−(4−tert−ブチルベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(4−メトキシベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−5−tert−ブチル−N−(1−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド*;
(R)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(4−メトキシベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(3−(4−(ジフルオロメチル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(3−(4−(1−アミノ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(3−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(3−(4−シクロプロピルベンズアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(4−tert−ブチルベンズアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(4−シクロプロピルベンズアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−アセチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
エチル3−(7−カルバモイル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート;
2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−(1−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)−N−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)−N−(オキセタン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンズアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−2−(ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−(ジフルオロメチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニル)−2−(ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−シクロプロピルベンズアミド)−2−メチルフェニル)−2−(ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(8−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(8−オキソイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
4−(2−メチル−3−(オキセタン−3−イルアミノ)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−(ジフルオロメチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−(3−(4−シクロプロピルベンズアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド*;
(R)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(2−オキソ−1,3′−ビピペリジン−1′−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(オキセタン−3−イルアミノ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−(ジフルオロメチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド*;
4−(3−(シクロヘキサンカルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−(ジフルオロメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)イソチアゾール−4−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(1−メチルピペリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(シクロペンタンカルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド;
4−(3−(3−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(3−メチルブタンアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−イソブチルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(ニコチンアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)−5−メチルチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−((3R,4R)−1−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド;
(R)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
4−(2−メチル−3−(チアゾール−2−イルメチルアミノ)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(N−(チアゾール−2−イルメチル)アクリルアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(Z)−4−(2−メチル−3−(2−メチルブタ−2−エンアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロパンアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−シアノアセトアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−プロピオンアミドフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−メタクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロアセトアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−クロロプロパンアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−ブタ−2−エンアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル);
4−(3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(3−(ピロリジン−1−イル)プロパンアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−(4−シアノフェノキシ)アセトアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(2−(ピリジン−3−イルオキシ)アセトアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(シクロペンタ−1−エンカルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(2−メチルペンタ−2−エンアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(Z)−4−(3−(3−クロロアクリルアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−メチル4−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エノエート;
4−(3−(シクロヘキサ−1−エンカルボキサミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−エチル4−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エノエート;
4−(2−メチル−3−(2−フェノキシアセトアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−フルオロアセトアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−(アクリルアミドメチル)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アクリルアミドフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(アクリルアミドメチル)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(アクリルアミドメチル)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−シアノピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(2−(ピリジン−2−イルオキシ)アセトアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)フマルアミド;
4−(3−(2−クロロブタンアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(2−(ピリダジン−3−イルオキシ)アセトアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−(3−(チアゾール−2−イルメトキシ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
メチル3−(4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−2−イル)ベンゾエート;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3−カルバモイルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−3−メチル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−N−(3−(3−ブタ−2−エンアミド−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−3−メタクリルアミド−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(3−ブタ−2−インアミド−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−3−(2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−(3−アセトアミドフェニル)−4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
メチル4−(4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−2−イル)ベンゾエート;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−(2−クロロアセトアミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アセトアミドフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−メチル−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(3−アクリルアミド−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−3−(2−クロロアセトアミド)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(2−(2−(アクリルアミドメチル)フェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−(2−(アセトアミドメチル)フェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−(プロピオンアミドメチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−(2−(ブチルアミドメチル)フェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
(E)−N−(3−(2−(2−(ブタ−2−エンアミドメチル)フェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−(メタクリルアミドメチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−(プロピオルアミドメチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−(2−(ブタ−2−インアミドメチル)フェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−((2−シアノアセトアミド)メチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−((3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−((3−(ピペリジン−1−イル)プロパンアミド)メチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−((2−フェノキシアセトアミド)メチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−((2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド)メチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−2−(2−((2−クロロアセトアミド)メチル)フェニル)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
N−(3−(2−(2−(アミノメチル)フェニル)−7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−シアノフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−3−(2−シアノアセトアミド)−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
4−(2−アクリルアミドフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4−カルバモイルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−5−(チアゾール−2−イルメチルアミノ)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(メチルアミノ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(2−メチレンブタンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(3−(ピロリジン−1−イル)プロパンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−メタクリルアミド−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−(3−シクロプロピルアクリルアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(3−(ピリジン−2−イル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−エチル4−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エノエート;
(E)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(4−メチルペンタ−2−エンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−2−メチルフェニル)−N4−エチルマレアミド;
4−(3−アセトアミド−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−ブタ−2−エンアミド−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(3−モルホリノプロパンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(3−(チアゾール−2−イル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(2−フェニルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−(4−(2−メトキシエチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−(4−(シクロプロピルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(4−モルホリノブタ−2−エンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(2−メチル−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−5−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−4−(チアゾール−2−イルメトキシ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−5−(チアゾール−2−イルメトキシ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アクリルアミド−4−(チアゾール−2−イルメトキシ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−(2−アクリルアミド−4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(5−アクリルアミドピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−アクリルアミドピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)−N4−(2−メトキシエチル)マレアミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)−N4−エチルマレアミド;
4−(3−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−オキソプロパンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−メチル4−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エノエート;
4−(3−(シアノメチルカルバモイル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
N−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)−N4−メチルフマルアミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)−N4,N4−ジメチルフマルアミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)−N4−エチルフマルアミド;
N1−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)−N4−シクロプロピルフマルアミド;
(E)−4−(3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン酸;
4−(3−(N−イソブチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
1−アクリロイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[2,3−e]インドール−5−カルボン酸アミド;
4−アクリルアミド−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(N−(シアノメチル)スルファモイル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−(3−((2−オキソプロパンアミド)メチル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(5−アクリルアミド−2−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(5−アクリルアミド−2−クロロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(5−アクリルアミド−2,4−ジフルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−4−シアノフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2,6−ジフルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−5−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−4−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−4−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−5−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−4−クロロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(5−アクリルアミド−2,3−ジフルオロフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−5−シアノフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−シアノフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−2−ビニル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−2−エチル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−(モルホリノメチル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−2−メチルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−((1R,3S)−3−アクリルアミドシクロヘキシル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(シス−3−アクリルアミドシクロヘキシル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1S,3S)−3−アクリルアミドシクロヘキシル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(トランス−3−アクリルアミドシクロヘキシル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(シス−3−アクリルアミドシクロヘキシル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−(アミノメチル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1R,3S)−3−アクリルアミドシクロペンチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(2−((メチルアミノ)メチル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1S,3S)−3−アクリルアミドシクロペンチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−2−(2−エトキシエチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミドフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(4−シクロプロピルベンズアミド)−2−メチルフェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−メチル−3−(1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)フェニル)−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(3−(N−(シクロペンチルメチル)アクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
エチル4−(7−カルバモイル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−2−イル)5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート;
(R)−4−(3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボニトリル;
4−(2,6−ジクロロベンジル)−2−(p−トリル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(E)−4−(3−(2−シアノ−3−ヒドロキシブタ−2−エンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(シス−3−アクリルアミドシクロペンチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(トランス−3−アクリルアミドシクロペンチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(トランス−3−アクリルアミドシクロペンチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(S)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(S)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(4−アクリロイルモルホリン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−(4−アクリロイルモルホリン−2−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−2−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
2−メチル−4−(メチル(1−プロピオロイルアゼチジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−2−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(4−アクリロイル−1,4−オキシアゼパン−6−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(S)−4−(4−アクリロイル−1,4−オキシアゼパン−6−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(R)−7−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−カルボキサミド;
(S)−7−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−カルボキサミド;
(S)−4−(4−アクリロイル−1,4−オキシアゼパン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((3S,5R)−1−アクリロイル−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((3S,5S)−1−アクリロイル−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((3R,5S)−1−アクリロイル−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((3R,5R)−1−アクリロイル−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1R,3R)−3−アクリルアミドシクロペンチル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(R)−2−メチル−4−(1−プロピオニルピロリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−2−メチル−4−(1−プロピオニルピロリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(イソクロマン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(4−(メチルスルホニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(クロマン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(5−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(4−アクリロイル−1,4−オキシアゼパン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
(R)−4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキサミド*;
4−((1R,5S)−6−アクリロイル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1S,5R)−6−アクリロイル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−(1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)エチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)エチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
4−((1−アクリロイル−3−メチルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−((1−シアノアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(R)−4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;
(S)−4−(4−アクリロイル−1,4−オキシアゼパン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(R)−4−(4−アクリロイル−1,4−オキシアゼパン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド;
(S)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド;または
(R)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
である第1から第3または第13から第19の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物:10重量部
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをエタノール:ジクロロメタン(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療上有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
Ac:アセチル
AcOH:氷酢酸
Bn:ベンジル
BnBr:臭化ベンジル
Boc:t−ブトキシカルボニル
Boc2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート
BPO:過酸化ベンゾイル
br:広い
t−BuOH:tert−ブタノール
(CH2O)n:パラホルムアルデヒド
d:二重線
dba:ジベンジリデンアセトン
DCAD(E)−ビス(4−クロロベンジル)ジアゼン−1,2−ジカルボキシレート
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCMジクロロメタン(メチレンクロライド)
dd:二重線の二重線
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
dppf:1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EDC・HCl:N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
equiv:当量
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニル
g:グラム
h:時間
HATU:4−(3−アクリルアミドフェニル)−2−エチル−1H−インドール−7−カルボキサミド
HOBt:1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IPA:イソプロピルアルコール
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOAc:酢酸カリウム
KOt−Bu:カリウムtert−ブトキシド
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m:多重線
M:モル濃度
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メチルアルコール
min:分
mmol:ミリモル
MS:質量分析
MsCl:メタンスルホニルクロライド
MTBE:tert−ブチルメチルエーテル
n−:ノルマル(非分岐)
N:規定度
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
n−BuLi:n−ブチルリチウム
NaOt−Bu:ナトリウムtert−ブトキシド
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
NCS:N−クロロコハク酸イミド
NH4OAc:酢酸アンモニウム
NMP:N−メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Petエーテル:石油エーテル
pH:−log[H+]
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)2Cl2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド
PMB:パラ−メトキシベンジル
PPh3:トリフェニルホスフィン
ppm:百万分率
PrOH:プロパノール
psi:ポンド/平方インチ
PyBOP:((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(V)
Rt:保持時間
rt:室温
s:一重線
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SEMCl:2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
SPE:固相抽出
t:三重線
t−:ターシャリー
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
TBDMS:tert−ブチルジメチルシラン
TBSCl:tert−ブチルジメチルシリルクロライド
TBTU:2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウム・テトラフルオロボレート
TEA:トリエチルアミン
tert−:ターシャリー
tert−ブチルX−Phos:2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMS:トリメチルシリル
TMSCl:トリメチルシリルクロライド
TMSI:トリメチルシリルヨージド
TsCl:p−トルエンスルホニルクロライド
UV:紫外線
wt%:重量パーセント
X−Phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル。
本発明の化合物は、図式IからXVIIIに示した合成変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順によって、文献手順によって、または有機化学業界の当業者に公知と考えられる手順によって製造することができる。
本願に開示の大半の化合物を構築するのに用いられた一般合成図式を、下記にて図式1から34で説明する。これらの図式は説明のみを目的として提供されるものであって、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
一般手順A:アリールまたはヘテロアリールハライドのアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキ反応
一般手順B:アリールハライドのアミンとの求核置換
一般手順C:エステルのカルボン酸への加水分解
一般手順D:アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成
一般手順E:アミンおよび酸ハライドもしくは無水物からのアミドの形成
一般手順F:4−ヨードインドール−7−カルボキサミドの形成
一般手順G:Boc保護アミンの酸性開裂
一般手順H:アルデヒドまたはケトンの1級もしくは2級アミンによる還元的アミノ化
一般手順I:アミンおよびスルホニルクロライドからのスルホンアミドの形成
一般手順J:アルキルハライドのアミン求核剤による置換
一般手順K:アセトニドの加水分解
一般手順L:アルケンの水素化
一般手順M:O−シリルエーテルからのシリル基の除去
一般手順N:スルホンアミドの加水分解
一般手順O:ニトリルの1級アミドへの加水分解
一般手順P:アリールハライドまたはヘテロアリールハライドからボロン酸エステルの形成
一般手順Q:アルコールのミツノブ反応
一般手順R:Feを用いるニトロ基のアミンへの還元
一般手順S:アリールメチルエーテルの脱メチル化
一般手順T:アリールハライドまたはヘテロアリールハライドのアミンとのブッフバルト反応
一般手順U:アリールハライドまたはヘテロアリールハライドの有機亜鉛とのネギシ交差カップリング反応
一般手順V:Boc保護アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成
一般手順W:ビニルトリフレートのビニルボロン酸エステルまたはボロン酸への変換
一般手順X:塩基性条件下でのエステルのカルボン酸への加水分解およびN−トシル保護ヘテロアリール環からのトシル基の除去
一般手順Y:1H−インドールまたは1H−アザインドール環のヨウ素化による2−ヨード−1H−インドールまたは2−ヨード−1H−アザインドール環の取得
一般手順Z:N−Boc保護アミンの形成
一般手順AA:ケトンのビニルトリフレートへの変換
一般手順AB:二重結合の還元およびCBZ保護アミンからのCBZ基の除去
一般手順AC:N含有ヘテロ芳香環のN−酸化
一般手順AD:N−オキサイド含有ヘテロアリール環の環化
一般手順AE:エステルの還元によるアルコールの形成
一般手順AF:ピリジン環のピペリジン環への還元
一般手順AG:ビニルトリフレートのホウ素化および新たに形成されたボロン酸エステルのアリールハライドとのスズキ反応
一般手順AH:N−トシル保護ヘテロ芳香環の形成。
社内BTKは、N末端hisタグを有するSF9細胞で発現され、固定化金属アフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換えヒト触媒ドメイン(aa393から659)に相当する。BTKを、反応緩衝液:50mM MOPSOpH6.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、2.5mM DTT、0.01%BSA、0.1mM Na3VO4および0.001mM ATP中にて各種阻害薬濃度で、ペプチド基質(ビオチン−TYR1、配列:ビオチン−(Ahx)−GAEEEIYAAFFA−COOH、最終0.2μM)と混合した。室温で約60分間のインキュベーション後、EDTA(最終濃度:100mM)を加えることで反応停止し、検出試薬(大体の最終濃度:30mM HEPES pH7.0、0.06%BSA、0.006%Tween−20、0.24M KF、80ng/mL PT66K(ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号61T66KLB Cisbio, Bedford, MA)および0.6μg/mL SAXL(フィコリンク(Phycolink)ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号PJ52S、Prozyme, San Leandro, CA)を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で室温にて約60分間インキュベートし、次に665nmの励起およびモニタリング発光波長について、337nmレーザーを用いる時間分解蛍光検出器(Rubystar、BMG)によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、665nmで観察されるシグナルは、リン酸化生成物と直接の関係にあり、IC50値を計算するのに用いることができる。
分析データを、下記の手順内、一般手順の説明、または実施例の表に含めた。別段の断りがない限り、全ての1H NMRデータはVarian 400MHz Mercury Plus, Inovaまたは400−MR装置で収集し、化学シフトは百万分率(ppm)で引用している。LC/MSおよびHPLCデータでは、表1で示した小文字の方法文字を用いて、LC/MSおよびHPLC条件の表について言及している。
一般手順に関して、最終化合物は、当業者に公知の技術または技術の組み合わせによって精製することができる。いくつかの例には、固相(すなわち、シリカゲル、アルミナなど)および所望の化合物を溶離する溶媒(または溶媒の組み合わせ)(すなわち、ヘキサン、ヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、EtOH、MeCN、水など)を用いるカラムクロマトグラフィー;固相(すなわち、シリカゲル、アルミナなど)および所望の化合物を溶離する溶媒(または溶媒の組み合わせ)(すなわち、ヘキサン、ヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、EtOH、MeCN、水など)を用いる分取TLC;逆相HPLC(いくつかの非限定的条件については表1参照);適切な溶媒(すなわちMeOH、EtOH、IPA、EtOAc、トルエンなど)または溶媒の組み合わせ(すなわちEtOAc/ヘプタン、EtOAc/MeOHなど)からの再結晶;固相および所望の化合物を溶離するための適切な溶媒(すなわち、ジエチルアミン、TFA、などの調整剤を含むもしくは含まないEtOH/ヘプタン、MeOH/ヘプタン、IPA/ヘプタンなど)を用いるキラルLC;適切な調整剤(すなわち、ジエチルアミン、TFAなどの別の調整剤を含むもしくは含まないMeOH、EtOH、IPA)を含む固相およびCO2を用いるキラルSFC;溶媒(すなわちDMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/ヘプタンなど)の組み合わせからの沈澱;適切な溶媒(すなわちEtOAc、DCM、MeCN、MeOH、EtOH、IPA、n−PrOHなど)を用いる磨砕;適切に非混和性液体を含む液体および洗浄液(すなわちDCM/水、EtOAc/水、DCM/飽和NaHCO3、EtOAc/飽和NaHCO3、DCM/10%HCl水溶液、EtOAc/10%HCl水溶液など)に化合物を溶かすことによる抽出;蒸留(すなわち、単蒸留、分別蒸留、クーゲルロール蒸留など);適切な温度、キャリアガスおよび流量を用いるガスクロマトグラフィー;適切な温度および圧力での昇華;溶媒(すなわちヘプタン、ヘキサン、EtOAc、DCM、MeOHなど)または溶媒の組み合わせを用いる媒体(すなわちFlorosil(R)、アルミナ、セライト(R)、シリカゲルなど)による濾過;固体支持体(樹脂系、すなわちイオン交換)を用いるまたは用いない塩形成などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの技術についてのいくつかの説明が、次の参考文献:Gordon, A. J. and Ford, R. A. ″The Chemist′s Companion″, 1972; Palleros, D. R. ″Experimental Organic Chemistry″, 2000; Still, W. C., Kahn, M. and Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923; Yan, B. ″Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry″ 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. and Percy, J. M. ″Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, 2nd Edition″, 1999; Stichlmair, J. G. and Fair, J. R. ″Distillation; Principles and Practices″ 1998; Beesley T. E. and Scott, R. P. W. ″Chiral Chromatography″, 1999; Landgrebe, J. A. ″Theory and Practice in the Organic Laboratory, 4th Edition″, 1993; Skoog, D. A. and Leary, J. J. ″Principles of Instrumental Analysis, 4th Edition″ 1992; Subramanian, G. ″Chiral Separation Techniques 3rd Edition″ 2007; Kazakevich, Y. and Lobrutto, R. ″HPLC for Pharmaceutical Scientists″ 2007にある。下記の一般手順のいずれかを介して製造される最終化合物または中間体化合物は、上記の精製方法の1以上を用いて精製しても良い。
各一般手順で用いた一般合成方法を下記に示すが、それには指定の一般手順を用いて合成した化合物の説明を含めている。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬で本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、それらは例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、全ての原料がシグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich)(フルカ(Fluka)およびディスカバリー(Discovery)CPRを含む)から市販されたものである。示した試薬/反応物の名称は、市販の瓶上に名称を記載されているか、IUPAC会議、CambridgeSoft(R) ChemDraw Ultra 9.0.7、CambridgeSoft(R) Chemistry E−Notebook v9.0.127もしくはv11.0.3.68またはAutoNom 2000によって作成されたものである。塩(例えば、塩酸塩、酢酸塩)と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいても良い。市販のエナンチオマー的に純粋な原料または立体化学的に定義された中間体を使用することで、またはX線回折によって絶対立体化学を決定されている本発明の化合物は、実施例番号後に星印によって示される。
アリールハライド(好ましくは1当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1から2当量、好ましくは1.1当量)および無機塩基(KF、Na2CO3、K2CO3またはCs2CO3、好ましくはNa2CO3またはCs2CO3など)(1.1から16当量、好ましくは2当量)の溶媒(例えば、THF、DME、DMF、1,4−ジオキサン、1,4−ジオキサン/水、DME/水、1,4−ジオキサン/水、トルエン/EtOH/水、1,4−ジオキサン/EtOH/水またはTHF/MeOH/水好ましくはTHF/MeOH/水、1,4−ジオキサン/水、DME/水または1,4−ジオキサン/EtOH/水)中混合物に、パラジウム触媒(例えばPd(OAc)2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4、ビス(アセトナト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)、ポリマー結合FibreCat(商標名)1032、SiliaCat DPP−Pd、PdCl2(dppf)、(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、またはPd(PPh3)2Cl2;好ましくはPdCl2(dppf)、(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、またはSiliaCat DPP−Pd0.01から0.20当量、好ましくは0.1当量)を加え、適宜に配位子(例えばトリシクロヘキシルホスフィン、トリ−tert−ブチル−ホスフィン;好ましくは「なし」またはトリシクロヘキシルホスフィン;0.01から1.0当量、好ましくは0.16当量)を加える。その混合物を、約40から120℃(好ましくは約70から85℃)で約1から48時間(好ましくは約24時間)加熱し、またはマイクロ波装置において約100から200℃(好ましくは約120から150℃)で約5から60分間(好ましくは約20から45分間)(好ましくは5分間ランプ時間、300ワット最大電力、250psi最大圧)加熱する。混合物を冷却して室温とし、下記の方法の一つを用いて後処理する。方法1.水を含む反応液の場合、混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈しても良い。層を分離し、有機溶液を水および/またはブラインで洗浄しても良く、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法2.混合物を減圧下に濃縮する。方法3.触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。
製造番号A.1:4−(3−アミノフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
アリールハライドまたはヘテロアリールハライドおよび適切な有機溶媒(DMSO、1,4−ジオキサン、n−ブタノール、THF、ピリジン、好ましくはDMSOまたはピリジンなど)の溶液に、アミン(1から10当量、好ましくは1当量)および塩基(TEA、ピリジン、DIEA、K2CO3、好ましくはTEAなど;1から5当量、好ましくは1当量)を加えた。得られた溶液を、約20℃から150℃(好ましくは約130℃から150℃)で1時間から72時間(好ましくは約24時間)の期間にわたり加熱撹拌するか、マイクロ波装置において約5分から2時間(好ましくは約30分間)撹拌する。混合物を、減圧下にまたは温窒素気流下に濃縮して、中間体または標的化合物を得るか、媒体(SiCO3またはセライト(R)など)を通して濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOH、DMSO、1:1MeOH/DMSO、2:1MeOH/DMSOなど)で洗い、そして適宜に減圧下にまたは温窒素気流下に濃縮して、標的化合物を得る。
製造番号B.1:(R)−tert−ブチル1−(7−シアノ−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イルカーバメート
無希釈または有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOH、またはTHF/MeOH、好ましくは1,4−ジオキサンなど)中のエステル(好ましくは1当量)の入ったフラスコに、水系塩基(NaOHまたはLiOH水溶液など;1から10当量、好ましくは2から6当量)を加える。その混合物を約0℃から100℃(好ましくは約25℃から60℃)で約1から48時間(好ましくは約4から24時間)撹拌する。有機溶媒を減圧下に濃縮しても良い。好適な水系酸(HCl水溶液など)を加えることで混合物を酸性とする。沈澱が生成する場合、濾過によってそれを回収して生成物を得ても良い。固体が生成物ではない場合、混合物または濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物をカルボン酸塩として得ても良い。別法として、混合物を、媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)を通過させて濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなど)で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して、標的化合物としての残留物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)水溶液で洗浄しても良い。次に、その有機溶液を乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得ても良い。
実施例番号C.1:(E)−4−((3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソブタ−2−エン酸
フラスコに、順序は特定されないが、カルボン酸またはカルボン酸塩(1から5当量、好ましくは1.1から1.5当量)、アミン(1から5当量、好ましくは1から1.5当量)、有機溶媒(DCM、DCE、THF、または1,4−ジオキサン、DMF、DMF/ピリジン好ましくはDCMまたはDMF/ピリジンなど)、ペプチドカップリング試薬(BOP−Cl、HATU、EDC、DCI、PyBOP、またはEDC・HCl、好ましくはHATUまたはEDCなど;1から10当量、好ましくは1から2.5当量)、塩基(TEA、DIEA、ピリジンまたはDIEA、好ましくはDIEAなど;1から20当量、好ましくは1から5当量)および適宜にHOBt(0から5当量、好ましくは0から1当量)を加える。次に、混合物を約10から60℃(好ましくは約25から50℃)で約5分から48時間(好ましくは約5分から24時間)撹拌した。適宜に、追加量の上記試薬を加えて、反応が完結するようにすることができる。得られた混合物は、減圧下に濃縮して、標的化合物を得ても良い。混合物を、媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)を通過して濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなど)で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して、残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。生成物が分配されない場合、混合物を5分間から1時間(好ましくは30分間)撹拌することができ、減圧濾過によって固体を回収することができる。別法として、有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
実施例番号D.1:(E)−メチル4−((3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソブタ−2−エノエート
適宜に塩酸塩としてのアミン(1から3当量、好ましくは1から3当量)の有機溶媒(DCM、DCE、DMF、DMA、NMP、THF、Et2Oまたは1,4−ジオキサン、好ましくはDMF、DMA、またはDCMなど)中溶液に、塩基(TEA、DIEAまたはピリジンなど;1から4当量、好ましくはTEAまたはDIEA1から3当量)および酸ハライドまたは無水物(1から4当量、好ましくは1から4当量)を加えた。混合物を適宜に冷却して約0℃としてから、酸ハライドまたは無水物を加える。混合物を約0℃から60℃(好ましくは約0℃から50℃)で約5分から20時間(好ましくは約20分から2時間)撹拌する。混合物をAcOHで中和しても良い。混合物を減圧下に濃縮して、最終化合物を得ても良い。混合物を、媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)で濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなど)で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaClNa2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、反応液の濃縮からの残留物を水に懸濁させ、超音波処理し、減圧濾過によって回収する。
実施例番号E.1.4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
2−アミノ−4−ニトロ安息香酸(好ましくは1当量)のMeOH中溶液に、濃硫酸(好ましくは1当量)をゆっくり加える。得られた溶液を約75℃で約3日間加熱する。冷却後、pH約10となるまでNaOH水溶液を加えることで反応液を中和する。反応液をEtOAcで抽出し、脱水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。この中間体(好ましくは1当量)に、メチルケトン(1から2当量、好ましくは2当量)および有機溶媒(好ましくはジメチルスルホキシド)を加える。反応液を冷却して約−15℃とする。塩基(好ましくはカリウムtert−ブトキシド2当量)を加える。約2.5時間室温で撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、室温で約1時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固体を高真空下に乾燥させる。この中間体(好ましくは1当量)に、((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(好ましくは2当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(好ましくは2当量)および塩化アンモニウム(好ましくは1.5当量)および有機溶媒(好ましくはDMF)を加える。有機塩基(好ましくはジイソプロピルエチルアミン、4当量)を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水に投入し、得られた沈澱を濾過し、水およびEtOAcで洗浄し、回収する。この中間体(好ましくは1当量)に、有機溶媒(好ましくはMeOH)を加え、溶液を窒素でパージする。この溶液に、10%パラジウム/炭素(好ましくは0.1当量)を加える。得られた懸濁液を水素(約0.21MPa(30psi))で処理する。室温で終夜撹拌後、反応液を濾過し、固体をMeOHで洗う。濾液を濃縮する。この中間体(好ましくは1当量)の有機溶媒(好ましくはMeCN)中氷冷懸濁液および2N HCl(好ましくは5.4当量)に、撹拌しながら、温度を約−5℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム(好ましくは2.2当量)の水溶液を加える。約30分撹拌後、冷ヨウ化カリウム水溶液(好ましくは2.5当量)を反応液に加え、得られた混合物を室温で約30分間撹拌する。反応液を加熱して約85℃として約5分間経過させる。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してpH8とする。混合物をDCMで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(好ましくはシリカゲル、石油エーテル)によって精製して、標的化合物を得る。
実施例番号F.1:4−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
N−Bocアミン(1当量)の有機溶媒(DCM、DCE、1,4−ジオキサン、EtOAcまたはMeOH、好ましくはDCM、EtOAcまたは1,4−ジオキサンなど)中溶液に、酸(TFAまたはHCl、好ましくはTFAなど;2から35当量、好ましくは15から25当量)を加える。その混合物を約0℃から100℃(好ましくは約20℃から60℃)で約1から24時間(好ましくは約1から6時間)撹拌する。適宜に、追加の酸(2から35当量、好ましくは20から25当量)を加えることができ、混合物を約0℃から100℃(好ましくは約15℃から60℃)で約1から24時間(好ましくは約1から6時間)撹拌する。固体が混合物中に存在する場合、混合物を濾過しても良く、固体を1,4−ジオキサンまたはEt2Oなどの有機溶媒で洗浄する。得られた固体を真空乾燥して、標的化合物を得ても良い。あるいは、その混合物を減圧下に濃縮して、最終化合物を得ても良い。あるいは、その混合物を媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)で濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなど)で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaClNa2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
実施例番号G.1.2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
アルデヒドまたはケトン(好ましくは1.0当量から1.3当量)およびアミンもしくはアミン塩(好ましくは1.0から2.2当量)を、ほぼ室温から約80℃(好ましくは、ほぼ室温)で有機溶媒または有機溶媒の混合物(DCM、DCEまたはMeOH、またはDCEおよびMeOHの混合物、好ましくはDCE、MeOH、または1:1MeOH/DCMなど)に加える。アミン塩を用いる場合、アミン塩基(TEAまたはDIEAなど、1.0から2.2当量)を加えても良い。AcOH(0.1当量から5.0当量)を加えても良い。混合物を、室温で約1から90分間(好ましくは5から30分間)撹拌する。還元剤(NaBH(OAc)3、Na(CN)BH3、NaBH4、Biotage(商標名)からのMP−シアノホウ素水素化物など、0.5から5.0当量、好ましくは2.5から3.0当量のNaBH(OAc)3)を、固体としてまたは有機溶媒(DCM、DCEまたはMeOH、またはDCEおよびMeOHの混合物など)中溶液として加える。混合物を室温で約30分から72時間(好ましくは1から24時間)撹拌する。粗混合物を、減圧下に濃縮するか、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaClまたはNa2SO3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
実施例番号H.1.2−(1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
フラスコに、適宜に塩酸塩としてのアミン(1.0当量)、溶媒もしくは溶媒混合物(DCM、DCE、EtOAc、THF、1,4−ジオキサン、ピリジン、DME、またはピリジン/DCMなど、好ましくはTHF)を、適宜に塩基(TEA、DIEA、好ましくはDIEAなど;1から5当量、好ましくは1から2当量)およびスルホニルクロライド(0.9から2.0当量、好ましくは1.0から1.25当量)とともに加える。混合物を約0から80℃(好ましくは約0から35℃)で約1時間から24時間(好ましくは5時間から16時間)撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して、残留物を標的化合物として得ても良い。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
実施例番号I.1:4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
フラスコにアルキルハライド(好ましくは1当量)および有機溶媒(THF、MeCN、DMF、DMA、NMPまたはDMSOなど;好ましくはTHFまたはMeCN)を入れる。そのフラスコに、順序は特定されないがアミン求核剤(1から25当量、好ましくは1.2から20当量)および適宜に塩基(LiHMDS、NaH、K2CO3、NaHMDS、NaOt−Bu、KHMDSまたはKOt−Buなど、好ましくは「なし」、NaHまたはK2CO3;1から5当量、好ましくは1から3当量)を加える。混合物を約0から100℃(好ましくは約0から40℃)で約1から24時間(好ましくは約3から20時間)撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して、残留物を標的化合物として得ても良い。残留物または溶液を水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過しおよび減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。あるいは、反応混合物の濃縮からの残留物を水に懸濁させ、超音波処理し、減圧濾過によって回収することができる。
実施例番号J.1:(E)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
アセトニド(好ましくは1当量)の有機溶媒(1,4−ジオキサンおよびTHFなど、好ましくはTHF)中溶液に、4M HCl/1,4−ジオキサンなどの酸(3から100当量、好ましくは30から40当量)を加える。反応混合物を、約20から120℃(好ましくは、従来の加熱を用いてほぼ室温;マイクロ波照射を用いて約120℃)で約0.25から24時間(好ましくは、従来の加熱を用いて約4時間;マイクロ波照射を用いて約20分間)加熱する。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それを有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)と水系塩基(NaHCO3、Na2CO3またはNaOHなど、好ましくはNaHCO3)との間で分配しても良く、水層を追加の有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出しても良い。有機層を無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。あるいは、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。
実施例番号K.1*:2−(1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
丸底フラスコに、Pd/CまたはPd(OH)2(10または20重量%、約0.005から1.0当量、好ましくは0.5から1.0当量)などのパラジウム触媒を入れる。フラスコの排気とそれに続く窒素導入を2から5回(好ましくは3回)行ってから、窒素雰囲気下に有機溶媒または溶媒混合物(EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはMeOH/AcOH)を加える。その混合物に、アルケン(好ましくは1当量)を、無希釈または適宜に有機溶媒または溶媒混合物(EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはMeOH)中の溶液として加える。混合物を、水素雰囲気(約0.21MPaから0.34MPa(約30から50psi))下に約1から60時間(好ましくは約4から5時間)撹拌する。適宜に、Pd/CまたはPd(OH)2カートリッジ(10または20重量%)とともに反応H−cube装置を用いて行うことができ、原料は、好ましい溶媒中の溶液としてその系を通過させる。TLC、LC/MSまたはHPLCによってモニタリングして反応が進行・完了しない場合、混合物を加熱して約30から80℃(好ましくは約50℃)として約1から24時間(好ましくは約16時間)経過させても良く、H−cubeを用いて反応を行う場合は、圧力を上昇させることができる(25から50バール、好ましくは40から50バール)。次に、混合物を濾過し、フィルターケーキを有機溶媒(EtOAc、MeOHまたはEtOHなど、好ましくは反応溶媒)で洗い、濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得る。
実施例番号L.1:2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
方法1:
O−シリル−エーテル(1当量)の有機溶媒(DMF、1,4−ジオキサン、またはDCMなど、好ましくはDCM)中溶液に、酸(TFAまたはHClなど、5から50当量、好ましくは30当量)を加え、混合物を約0から50℃(好ましくは約15から25℃)で約1から48時間(好ましくは約4から16時間)撹拌する。あるいは、追加の酸(5から20当量、好ましくは10当量)を加えることができ、その混合物を加熱して約30から100℃(好ましくは約50から80℃)として約0.5から10時間(好ましくは約1から5時間)経過させる。
O−シリルエーテル(1当量)の有機溶媒(DMF、1,4−ジオキサンまたはDCMなど、好ましくはDMF)中溶液に、HF、TBAFなどのフッ素源(1から10当量、好ましくは4当量)を加え、混合物を約20から110℃(好ましくは約25から60℃)で約1から20時間(好ましくは約2から8時間)撹拌する。
実施例番号M.1:N−(3−(7−カルバモイル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOHなど、好ましくは1,4−ジオキサン)中のスルホンアミド、例えば、スルホニル保護インドール(好ましくは1当量)の入ったフラスコに、塩基(K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、1から30当量;好ましくはCs2CO3の場合に1から5当量)を加える。混合物を約25から100℃(好ましくは約60℃)で約1から72時間(好ましくは約1から18時間)撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応が進行・完結しない場合は、追加の塩基(K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3水溶液またはNaOH水溶液など、好ましくはCs2CO3の場合に1から5当量)および/または共溶媒(EtOHなど)を加える。約25から100℃(好ましくは約60℃)で約0.25から3時間(好ましくは約1から2時間)反応を続ける。別の塩基不安定基(例えば、エステルまたはシアノ基)が存在する場合はいずれも、その基を加水分解しても良い。下記の方法の一つを用いて反応の後処理を行う。方法1.有機溶媒を減圧下に除去しても良く、その水溶液を好適な水系酸(HCl水溶液など)を加えることで中和する。好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、標的化合物を得る。方法2.有機溶媒を減圧下に除去しても良く、好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、標的化合物を得る。方法3.反応混合物を減圧下に濃縮し、後述の方法のいずれかによって直接精製する。
製造番号N.1::(R)−4−(3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボニトリル.
有機溶媒(MeOH、EtOH、DMSO、DMSO/MeOH、またはDMSO/EtOHなど、好ましくはDMSO/EtOH)中のニトリル(nitile)(好ましくは1当量)の入ったフラスコに、塩基(KOH、KOH水溶液またはNaOH水溶液など、1から30当量、好ましくはKOHの場合3から5当量、好ましくはNaOH水溶液の場合10から15当量)を加える。混合物をほぼ室温で約1から30分間(好ましくは約1から10分間)撹拌し、次に混合物に30%H2O2(5から30当量、好ましくは9から27当量)をゆっくり加え、反応混合物を室温で約10から30分間撹拌する。TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応が進行・完了しない場合、その反応を室温で約0.25から1時間(好ましくは約0.25から0.5時間)続ける。次の方法の一つを用いて反応の後処理を行う。方法1.その混合物を飽和NH4Clおよび水で希釈し、ほぼ室温で約1から30分間撹拌する。得られた懸濁液を濾過によって回収し、好適な溶媒(MeOH、EtOH、または水など)で洗浄し、フィルターケーキを真空乾燥して、標的化合物を得る。方法2.適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。方法3.反応混合物を減圧下に濃縮し、後述の方法のいずれかによって精製する。
実施例番号O.1:N−(トランス−1−(7−カルバモイル−2−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル)チアゾール−2−カルボキサミド
ハライド、例えばブロモインドール(好ましくは1当量)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1から3当量、好ましくは1.2当量)、酢酸カリウム(2から5当量、好ましくは3当量)の溶媒(THFまたは1,4−ジオキサンなど;好ましくは1,4−ジオキサン)中混合物に、パラジウム触媒(例えばPd2dba3もしくは(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のDCMとの錯体;好ましくは1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のDCMとの錯体、0.01から0.20当量、好ましくは0.1当量)を加える。混合物を約40から120℃(好ましくは約80℃)で約1から24時間(好ましくは約16時間)加熱する。混合物を放冷して室温とし、次の方法のうちの一つを用いて後処理する。方法1.混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈しても良く、有機溶液を水および/またはブラインで洗浄しても良く、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法2.混合物を減圧下に濃縮し、適宜に上記の精製方法のうちの1以上を用いて精製して、所望の化合物を得る。方法3.触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。
製造番号P.1:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキサミド
有機溶媒(THF、ベンゼン、トルエン、または1,4−ジオキサンなど、好ましくはトルエンまたは1,4−ジオキサン)中のアルコール(好ましくは1当量)に、好適に酸性の反応物(カルボン酸、フェノール化合物またはヘテロアリールアルコールなど、1から3当量、好ましくは1当量)を加え、次にトリ−n−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンまたはポリマー結合トリフェニルホスフィン(好ましくはトリフェニルホスフィン、1から3当量、好ましくは1.2当量)を加え、TMAD、1,1′−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、DIADまたはDEAD(好ましくはDEAD、1から3当量、好ましくは1.2当量)を約0℃から120℃(好ましくは0℃から25℃)で滴下する。反応混合物を、約25から120℃で約5から48時間(好ましくは約16時間)撹拌する。あるいは、約0.1から24時間後に、追加のホスフィン試薬(0.2から2当量)およびTMAD、1,1′−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、DIADまたはDEAD(0.2から1当量)を加えて、反応を促進して完了させる。方法1.ポリマー結合試薬を用いる場合、反応混合物を濾過し、DCM、EtOAcおよびMeOHなどの溶媒の混合物で洗浄する(好ましくはDCMと次にMeOH)。濾液を減圧下に濃縮する。方法2.ポリマー結合試薬を用いない場合、反応混合物をDCMまたはEtOAcなどの有機溶媒で希釈しても良く、次に水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。あるいは、反応混合物を減圧下に直接濃縮する。
製造番号Q.1:2−((4−ブロモ−3−ニトロフェノキシ)メチル)チアゾール
ニトロ含有化合物の溶媒(MeOH、EtOH、MeOH/水またはEtOH/水など、好ましくはEtOH/水)中混合物に、Fe(3から5当量、好ましくは5当量)およびNH4Cl(3から5当量、好ましくは5当量)を加える。混合物を、約40から100℃(好ましくは約80℃)で約2から24時間(好ましくは約16時間)加熱する。混合物を放冷して室温とし、次の方法のいずれかを用いて後処理する。方法1.混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈しても良く、有機溶液を水および/またはブラインで洗浄しても良く、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法2.その混合物を減圧下に濃縮し、適宜に、上記の精製方法の1以上を用いて精製して、所望の化合物を得る。方法3.触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。この一般手順によって製造した中間体および最終化合物は、上記の精製方法の1以上を用いて精製しても良い。
製造番号R.1:2−ブロモ−5−(チアゾール−2−イルメトキシ)アニリン
メトキシ化合物の溶媒(DCM、DCE、THF、ベンゼン、トルエン、または1,4−ジオキサンなど、好ましくはDCM)中混合物に、BBr3(2から24当量、好ましくは2.5当量)をゆっくり加える。混合物を、約30から110℃(好ましくは約45℃)で約2から24時間(好ましくは約4から24時間)加熱する。混合物を放冷して0から10℃(好ましくは約0℃)とし、水で希釈する。その混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈しても良く、有機溶液を水および/または飽和NaHCO3および/またはブラインで洗浄しても良く、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。
製造番号S.1:4−ブロモ−3−ニトロフェノール
アリールハライドまたはヘテロアリールハライド(1.0当量)、アミン(1から2.2当量、好ましくは1から1.2当量)、パラジウム触媒(Pd2dba3またはPd(OAc)2など、好ましくはPd2dba3;0.01から1.0当量、好ましくは0.04から0.1当量)、配位子(X−phos、Xanthphosまたはtert−ブチル−X−phosなど、好ましくはtert−ブチル−X−phosまたはX−Phos、0.01から2.0当量、好ましくは0.04から0.1当量)および塩基(K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOt−Bu、KOt−Bu、KOAc、KOHなど、好ましくはK2CO3;1から5当量、好ましくは1から3当量)の混合物を、溶媒(1,4−ジオキサン、t−BuOHなど、好ましくはt−BuOH)に加える。混合物を不活性雰囲気(窒素またはアルゴンなど、好ましくは窒素)下に脱気し、従来の加熱によって約80から100℃(好ましくは約85から95℃)で約2から24時間(好ましくは約18時間)、または約100から150℃で加熱を行うマイクロ波加熱によって約30分間から2時間加熱する。混合物を冷却して室温とする。混合物を媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOH、DMSO、1:1MeOH/DMSOまたは2:1MeOH/DMSOなど、好ましくはMeOH/DMSO)で洗い、次に濾液を減圧下または温窒素気流下に濃縮して、残留物を得ても良い。
製造番号T.1:4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド
アリールハライドまたはヘテロアリールハライド(好ましくは1.0当量)、有機溶媒または溶媒混合物(THF、Et2Oまたは1,4−ジオキサンなど、好ましくはTHF)、有機亜鉛化合物(0.67から1.5当量、好ましくは0.9から1.2当量)、パラジウム触媒(Pd(PPh3)4など、0.01から1.0当量、好ましくは0.025から0.10当量)の混合物を、ほぼ室温から90℃(好ましくは約85℃)で約1から24時間(好ましくは約18時間)撹拌する。混合物を冷却して室温とする。混合物を媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなど)で洗い、次に適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
製造番号U.1:4−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−p−トリル−1H−インドール−7−カルボキサミド
N−Bocアミン(1当量)の有機溶媒(DCM、DCE、1,4−ジオキサンまたはMeOHなど、好ましくはDCMまたは1,4−ジオキサン)中溶液に、酸(TFAまたはHClなど、好ましくはTFA;2から100当量、好ましくは25から50当量)を加える。混合物を約0から100℃(好ましくは約20から60℃)で約0.5から24時間(好ましくは約0.5から6時間)撹拌する。適宜に、追加の酸(2から35当量、好ましくは20から25当量)を加えても良く、混合物を約0℃から100℃(好ましくは約20℃から60℃)で約1から24時間(好ましくは約1から6時間)撹拌する。混合物中に固体が存在する場合、混合物を濾過しても良く、固体を1,4−ジオキサンまたはEt2Oなどの有機溶媒で洗浄する。次に、得られた固体を真空乾燥しても良い。あるいは、反応混合物(miture)を減圧下に濃縮する。フラスコ中の残留物に、順序は特定されないが、カルボン酸またはカルボン酸塩(1から5当量、好ましくは1.1から1.5当量)、有機溶媒(DCM、DCE、DMF、THF、または1,4−ジオキサンなど、好ましくはDCMまたはDMF)、ペプチドカップリング試薬(BOP−Cl、IBCF、HATU、DCI、PyBOP、またはEDC・HClなど、好ましくはHATU;1から10当量、好ましくは1から2当量)、塩基(TEA、DIEA、ピリジンまたはDIEAなど、好ましくはDIEA;1から20当量、好ましくは1から5当量)および適宜にHOBt(0から5当量、好ましくは0から1当量)を加える。次に、混合物を約10から60℃(好ましくは約25から50℃)で約15分から48時間(好ましくは約15分から24時間)撹拌する。適宜に、追加量の上記試薬を加えて、反応を促進して完了させることができる。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。混合物を媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなど)で洗い、適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
製造番号V.1:(R)−N−(1−(7−シアノ−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
ボロン酸またはボロン酸エステル(1から2当量、好ましくは1.1当量)、パラジウム触媒(例えばPd(OAc)2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4、ビス(アセトナト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)、PdCl2(dppf)、(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、またはPd(PPh3)2Cl2;好ましくはPdCl2(dppf)またはPd(PPh3)2Cl2;0.01から0.20当量、好ましくは0.05から0.1当量)、塩基(KF、KOAc、Na2CO3、K2CO3またはCs2CO3など、好ましくはK2CO3またはKOAc)(1.1から16当量、好ましくは1.5から2当量)および適宜にホスフィン添加剤(好ましくはPPh3;0.01から0.1当量、好ましくは0.06当量)の有機溶媒(ジオキサン、DMEまたはDCEなど、好ましくはジオキサン)中混合物に、ビニルトリフレート(1当量)を加える。混合物を不活性雰囲気下に約60℃から90℃(好ましくは70℃から80℃)で約1から20時間(好ましくは8から16時間)加熱する。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、混合物を媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、ACN、DCM、Et2O、MeOH、またはEtOHなど)で洗い、そして適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
製造番号W.1:tert−ブチル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−オキサゼピン−4(7H)−カルボキシレート
無希釈または有機溶媒(1,4−ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOH、THF/水/MeOHなど、好ましくはTHF/水/MeOH)中のエステル官能基およびトシル保護されたヘテロ芳香環を有する化合物(1当量)の入ったフラスコに、塩基または塩基の組み合わせ(水溶液または固体のNa2CO3、KOH、Cs2CO3、K2CO3、NaOHまたはLiOHなど、好ましくはLiOHまたはKOH;1から10当量、好ましくは5から10当量)を加える。混合物を約0℃から100℃(好ましくは約40℃から85℃)で約1から48時間(好ましくは約1から24時間)撹拌する。適宜に、追加の塩基を加え(水溶液または固体のNa2CO3、KOH、Cs2CO3、K2CO3、NaOHまたはLiOHなど、好ましくはLiOHまたはNaOH、1から10当量、好ましくは2から6当量)、混合物を約0℃から100℃(好ましくは約10℃から100℃)で約1から48時間(好ましくは約4から24時間)撹拌する。好適な水系酸(水溶液のHCl、AcOHまたはクエン酸など、好ましくはクエン酸)を加えることで、混合物をで酸性とする。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、混合物を媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、ACN、DCM、Et2O、MeOH、またはEtOHなど)で洗い、適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
製造番号X.1:4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボン酸
約−60℃から−78℃(好ましくは約−70℃から−78℃)のインドールまたはアザインドール(1当量)の有機溶媒(THFまたはEt2Oなど、好ましくはTHF)中溶液に、塩基(BuLiまたはLDAなど、好ましくはLDA;1から2当量、好ましくは1.1から1.5当量)を加える。反応混合物を約30から45分間撹拌し、ヨウ素(1から2当量、好ましくは1.4から1.6当量)を加える。反応混合物を約10から60分(好ましくは約10から30分)撹拌する。適宜に、混合物をNa2S2O3で反応停止する。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。
製造番号Y.1:1−tert−ブチル7−メチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−2−ヨード−1H−インドール−1,7−ジカルボキシレート
アミンまたはアミン塩(好ましくは1当量)の有機溶媒(ACN、1,4−ジオキサン、DCM、DMFまたはTHFなど、好ましくはDCM)中溶液に、Na2CO3、NaOH、K2CO3またはNaHCO3、好ましくはNa2CO3などの水系塩基(2から20当量、好ましくは2から10当量)またはTEAまたはDIEA、好ましくはTEAなどの有機塩基(1から5当量、好ましくは1から2当量)を加え、次にBoc2O、BocON、Boc−アジドまたはBoc−OSu、好ましくはBoc2OなどのBoc移動試薬(1から4当量、好ましくは1から2当量)を加える。適宜に、DMAPなどの添加剤(0.01から0.1当量、好ましくは0.05当量)を加えることができる。アミン塩を用いない場合は、塩基の添加は適宜である。混合物を約0℃から40℃(好ましくは約0℃から25℃)で約2から24時間(好ましくは約2から16時間)撹拌する。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して、標的化合物を得ることができる。あるいは、混合物を媒体(シリカゲルまたはセライト(R)など)によって濾過しても良く、その媒体を適切な溶媒(EtOAc、1,4−ジオキサン、THF、ACN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなど)で洗い、次に適宜に減圧下に濃縮して、残留物を標的化合物として得る。残留物または溶液を、水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
製造番号Z.1:1−tert−ブチル7−メチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−1,7−ジカルボキシレート
ケトン(1当量)の有機溶媒(THF、ジオキサンまたはエーテルなど、好ましくはTHF)中溶液を冷却して約−60℃から−78℃(好ましくは約−65℃から−75℃)とする。次に、塩基(LiHMDS、KHMDSまたはNaHMDSなど、好ましくはKHMDS)をゆっくり加える。約20から60分(好ましくは60分)後、THF中のN−(5−クロロ−2−ピリジル)ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド))または1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドなどのトリフレート化試薬溶液を加える。次に、反応混合物を約1から1.5時間かけて昇温させて室温とする。次に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液または水で反応停止し、有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈することができる。層を分離し、有機溶液を水および/またはブラインで洗浄しても良く、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。
製造番号AA.1:tert−ブチル6−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−オキサゼピン−4(7H)−カルボキシレート
丸底フラスコに、Pd/CまたはPd(OH)2(10または20重量%、約0.005から1.0当量、好ましくは0.5から1.0当量)などのパラジウム触媒を入れる。フラスコの排気と次に窒素導入を2から5回(好ましくは3回)行ってから、窒素雰囲気下に有機溶媒または溶媒混合物(EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはMeOH/AcOH)を加える。その混合物に、無希釈または適宜に有機溶媒または溶媒混合物(EtOAc、MeOH、EtOHまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはMeOH)中の溶液としてアルケン官能基およびN−CBZ保護アミンを有する化合物(好ましくは1当量)を加える。混合物を、水素雰囲気(約0.21から0.34MPa(約30から50psi)下に約1から60時間(好ましくは約4から5時間)撹拌する。適宜に、その反応は、Pd/CまたはPd(OH)2カートリッジ(10または20重量%)を有するH−cube装置を用いて行うことができ、原料を、好ましい溶媒(複数)中の溶液としてそのシステムに通過させる。TLC、LC/MSまたはHPLCによるモニタリングで反応が進行・完了しない場合、混合物を加熱してとして約30から80℃(好ましくは約50℃)として約1から24時間(好ましくは約16時間)経過させても良く、H−cubeを用いてその反応を行う場合、圧力を上昇させることができる(25から50bar、好ましくは40から50bar)。次に、その混合物を濾過し、フィルターケーキを有機溶媒(EtOAc、MeOHまたはEtOHなど、好ましくは反応溶媒)で洗い、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得る。
製造番号AB.1:4−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−7−カルボキサミド
N含有ヘテロ芳香族化合物(1当量)の有機溶媒(DCE、DME、DCMまたはEtOAcなど、好ましくはDCM)中溶液を冷却して約0℃とし、3−クロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸マグネシウム・6水和物(1から3当量、好ましくは2当量)などの酸化試薬。溶液を室温で約2から24時間(好ましくは約10から16時間)撹拌する。混合物を濾過して所望の生成物を得ても良く、または減圧下に濃縮して残留物を得て、その残留物または溶液を水と有機溶媒(EtOAc、Et2OまたはDCMなど)との間で分配しても良い。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
製造番号AC.1:4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン6−オキサイド
フラスコに、ACNなどの適切な有機溶媒中のN−オキサイドヘテロ芳香族化合物(1当量)を入れる。TEAを加える(1から2当量、好ましくは1.5当量)。TMSCN(2から5当量、好ましくは3から4当量)を、注射器を用いて加える。TLCまたはLC/MSによって原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を還流させる。反応混合物を冷却して室温とし、好ましくはNaOH水溶液で適切に反応停止し、DCMまたはEtOACなどの有機溶媒で抽出する。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
製造番号AD.1:4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル
エステルの適切な有機溶媒(THF、ジオキサン、DCMまたはEtOAcなど、好ましくはTHF)中溶液に、適宜に水(1から4当量、好ましくは2当量)を加える。混合物を冷却して約0℃とし、還元剤を加える(LiBH4またはLAHなど、好ましくはLiBH4;2から12当量、好ましくは6当量)。エステルが完全に消費されるまで、反応混合物を約5から24時間撹拌する。必要に応じて、追加の還元剤を加えても良い。反応混合物をNH4Cl水溶液で反応停止する。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
製造番号AE.1:tert−ブチル3−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン化合物(1当量)の酢酸中溶液に、還元試薬(PtO2、Pd(OH)2またはPd/Cなど、好ましくはPtO2;0.05から0.5当量、好ましくは0.1から0.2当量)を加える。反応混合物を、約50℃、約0.14から約0.34MPa(約20から50psi)(好ましくは約0.21MPa(約30psi))で約6から12時間(好ましくは約10時間)加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮して、所望の化合物を得る。
製造番号AF.1:メチル5−(7−カルバモイル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−カルボキシレート
ビニルトリフレート(好ましくは1当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1から2当量、好ましくは1.1当量)、および無機塩基(KF、Na2CO3、K2CO3またはCs2CO3など、好ましくはNa2CO3またはCs2CO3;1.1から16当量、好ましくは2当量)の溶媒(THF、DME、DMF、1,4−ジオキサン、1,4−ジオキサンなど、好ましくはジオキサン)中混合物に、パラジウム触媒(例えばPd(OAc)2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4、ビス(アセトナト)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)、ポリマー結合FibreCat(商標名)1032、SiliaCat DPP−Pd、PdCl2(dppf)またはPd(PPh3)2Cl2;好ましくはPdCl2(dppf)またはPd(PPh3)2Cl2;0.01から0.20当量、好ましくは0.05から0.1当量)を加え、配位子(例えばトリシクロヘキシルホスフィン、トリ−tert−ブチル−ホスフィン;好ましくは「なし」またはPPh3;0.01から1.0当量、好ましくは0.01から0.03当量)を加えても良い。混合物を約40℃から120℃(好ましくは約70℃から85℃)で約1から48時間(好ましくは約2から4時間)、またはマイクロ波装置(好ましくは、5分ランプ時間、300ワット最大パワー、約1.72MPa(250psi)最大圧)において約100℃から200℃(好ましくは約120℃から150℃)で約5から60分(好ましくは約20から45分)加熱する。適宜に、混合物を放冷して室温とし、濾過する。反応混合物に、アリールハライド(1から2当量)、水(使用した最初の有機溶媒の約1/3から1/4体積)を加え、適宜の追加の触媒、塩基および配位子を加え(好ましくは、最初の反応で使用したものと同じ)、同じ温度で約3から24時間(好ましくは約8から10時間)加熱し、次の方法のうちの一つを用いて後処理する。方法1.水を含む反応液の場合、混合物を有機溶媒(DCMまたはEtOAcなど)で希釈しても良い。層を分離し、有機溶液を水および/またはブラインで洗浄しても良く、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法2.混合物を減圧下に濃縮する。方法3.触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮する。
製造番号AG.1:tert−ブチル6−(7−(メトキシカルボニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−オキサゼピン−4(7H)−カルボキシレート
適宜にインドールまたはアザインドールなどのN−ヘテロ芳香環を有する化合物(1当量)の適切な有機溶媒(THF、DMF、DCE、トルエンまたはジオキサンなど、好ましくはTHF)中溶液を冷却して約0℃とし、塩基(NaH、KOHまたはNaOHなど、好ましくはNaH;1から2当量、好ましくは1.1から1.3当量)を加える。反応混合物を約10から30分間撹拌し、4−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(1から3当量、好ましくは1から1.5当量)を加える。適宜に、反応混合物を、冷却している場合は昇温させて室温とし、または原料のN−ヘテロ芳香族化合物が完全に消費されるまで約30から90℃で加熱しても良い。必要に応じて、追加の塩基およびトシル化試薬加えても良い。水を加えることで反応混合物を反応停止し、有機溶媒(EtOAcまたはDCMなど)で抽出する。有機層を単離し、順序は特定されないが、水および/または酸(HCl、AcOHまたはNH4Clなど)を含む水溶液および/または塩基(NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなど)を含む水溶液および/または無機塩(NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3など)を含む水溶液で洗浄しても良い。有機溶液は次に、乾燥剤(無水MgSO4またはNa2SO4など)で脱水しても良く、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
製造番号AH.1:4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル
メチルフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
段階A:4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル
4−(アゼチジン−3−イル(メチル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩(101mg、0.36mL)のDCM(5760μL)およびエチルジイソプロピルアミン(258μL、1.440mmol)中溶液を冷却しながら、それに、内部温度を−4℃以下に維持しながら、アクリロイルクロライド(50mg、0.552mmol)のDCM(1440μL)中溶液を注射器で滴下した。混合物を15分間撹拌した。水0.3mLを加えることで反応停止し、溶媒体積を1.5mLまで減らし、混合物をシリカ4gの上に乗せた。24gシリカカラム、0%から10%MeOH/DCMを用いて取得物を精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、4−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミドを白色固体として得た(89mg、78%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.43(bs、1H)、7.98−7.88(m、1H)、7.49−7.44(m、2H)、7.42(s、1H)、6.64−6.58(m、1H)、6.40−6.29(m、1H)、6.11(dd、J=17.0、2.2Hz、1H)、5.68(dd、J=10.2、2.2Hz、1H)、4.72−4.62(m、1H)、4.60−4.52(m、1H)、4.31−4.18(m、2H)、3.97(dd、J=10.5、5.2Hz、1H)、3.08(s、3H);MS m/z:300(M+H)+。(Btk IC50=A)。
Claims (12)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
[式中、
XはNR 2 であり、R 2 はHであり;
YはCR 1 であり、YのR 1 がH、置換されていても良いエテニル、置換されていても良いエチル、置換されていても良いメチル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良い3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、置換されていても良い6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル、置換されていても良いクロマニル、置換されていても良いシクロヘキセニル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いイソクロマニル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキセタニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良い3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、置換されていても良いピラノ[4,3−b]ピリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良い3H−ピリジン−1−オン、置換されていても良い1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い2,5−ジヒドロピロリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、または置換されていても良いテトラヒドロ−2H−チオピラニルであり;
YのR 1 は、ハロゲン、CN、=O、(C 1 −C 4 )アルキル、(C 2 −C 4 )アルケニル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 CH 2 OH、−CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、−CH 2 CH(OH)CH 2 OH、−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 、−CH 2 C(OH)(CH 3 ) 2 、−CH 2 NHC(O)(C 1 −C 4 )アルキル、−CH 2 NHC(O)CH 2 Cl、−CH 2 NHC(O)CH 2 CN、−CH 2 NHC(O)CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、−CH 2 NHC(O)C(=CH 2 )CH 3 、−CH 2 NHC(O)(C 2 −C 4 )アルキニル、−CH 2 NHC(O)CH 2 CH 2 −ピペリジニル、−(C 1 −C 4 )アルキル−モルホリニル、−CH 2 NHC(O)CH 2 O−フェニル(前記フェニルはハロゲンで置換されていても良い。)、(C 1 −C 4 )アルコキシ、−C(O)(C 1 −C 4 )アルキル、−C(O)(C 1 −C 4 )アルコキシ、−C(O)N(H) 2 、−C(O)N(CH 3 ) 2 、−C(O)−モルホリニル、−C(O)−ピロリジニル、−N(CH 3 ) 2 、−NHC(O)(C 1 −C 4 )アルキル、−NHC(O)(C 2 −C 4 )アルケニル、−NHC(O)CH 2 CN、−S(O) 2 (C 1 −C 4 )アルキル、−S(O) 2 −ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、または4−メチルピペラジンカルボニルから独立に選択される1以上の置換基で置換されていても良く、
ZはCR 1 であり、ZのR 1 がH、(C 1 −C 4 )アルキル、−NHC(O)CH 2 Cl、−NHC(O)CH 2 CN、−NHC(O)(C 2 −C 4 )アルケニル、−NHC(O)(C 2 −C 4 )アルキニル、−NHC(O)C(=CH 2 )CH 3 、−NHC(O)CH 2 −フェニル(前記フェニルはハロゲンで置換されていても良い。)、またはCH 3 で置換されたピラゾリルであり;
AはCR4であり;
EはCR5であり;
R3は−R301−L−R302であり、式中、
R301は、結合であり、
Lは、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良い3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い[1,4]オキサゼパニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルであるか;または
Lは−L1−L2であり、L1はR301に結合しており、且つ
L1は、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニルであり;
L2は、N(H)、N(CH 3 )、N(CH 2 CH 2 OH)、N(CH 2 CH(CH 3 ) 2 )、N(オキセタニル)、N(CH 2 −シクロペンチル)、N(CH 2 −チアゾリル)、O、S(O) 2 N(H)、またはCH 2 N(H)であり;
LまたはL 1 が、ハロゲン、CN、OH、(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 1 −C 4 )アルキル、−CH 2 OH、−N(H)CH 2 −ヘテロアリール、ベンジルオキシおよび−OCH 2 −ヘテロアリールから独立に選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R302は、−C(O)CH 3 、−C(O)C(O)CH 3 、−C(O)CF 2 (Cl)、−CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 Cl、−CH 2 CN、−C(O)CH 2 CN、−C(O)CH 2 CH 3 、−C(O)CH 2 F、−C(O)CH(CH 3 ) 2 、−C(O)−CH 2 CH(CH 3 ) 2 、−C(O)CH(CH 3 )(Cl)、−C(O)CH 2 CH(CH 3 )CH 3 、−C(O)CH(Cl)CH 2 CH 3 、−CH 2 CH 2 OH、−C(O)CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、−C(O)CH=CH 2 、−C(O)C≡CH、−C(O)CH=CHCl、−C(O)CH=CHCH 3 、−C(O)C(=CH 2 )CH 3 、−C(O)C(CH 2 CH 3 )=CH 2 、−C(O)CH=CHCH(CH 3 ) 2 、−C(O)CH=CHC(O)OH、−C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 2 CH 3 、−C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 、−C(O)CH=CHC(O)OCH 3 、−C(O)CH=CHC(O)OCH 2 CH 3 、−C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 3 、−C(O)CH=CHC(O)CH 2 CH 2 OCH 3 、−C(O)CH=CHC(O)N(CH 3 ) 2 、−C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 2 CH 3 、−C(O)CH=CHC(O)N(H)CH 2 CH 2 OCH 3 、−C(O)CH=CHCH 2 N(H)CH 2 CH 2 OCH 3 、−C(O)C(CN)=C(OH)(CH 3 )、−C(O)CH=CH−置換されていても良いピラゾリル−C(O)CH=CHCH 2 N(H)−置換されていても良いシクロプロピル、−C(O)CH=CHCH 2 N(H)CH 2 −置換されていても良いテトラヒドロフラニル、−C(O)CH=CHC(O)NH 2 、−C(O)CH=CHC(O)N(H)−置換されていても良いシクロプロピル、−C(O)C(CH 3 )=CHCH 3 、−C(O)C(CH 3 )=CHCH 2 CH 3 、−C(O)C(=CH 2 )CH 2 N(CH 3 ) 2 、−C(O)C(=CH 2 )CH 2 NH 2 、−C(O)C(=CH 2 )CH 2 N(H)(CH 3 )、−C(O)C(=CH 2 )CH 3 、−C(O)C(=CH 2 )CH 2 −置換されていても良いモルホリニル、−C(O)C(=CH 2 )−置換されていても良いフェニル、−CH 2 −置換されていても良いベンゾ[d]イソチアゾリル、−C(O)−CH 2 −O−置換されていても良いフェニル、−CH 2 −置換されていても良いチアゾリル、−CH 2 CH 2 −置換されていても良いモルホリニル、−C(O)CH 2 O−置換されていても良いフェニル、−C(O)CH 2 CH 2 −置換されていても良いピペラジニル、−C(O)CH 2 CH 2 −置換されていても良いピペリジニル、−C(O)CH 2 O−置換されていても良いピリジニル、−C(O)CH 2 CH 2 置換されていても良いピロリジニル、−C(O)CH=CH置換されていても良いシクロプロピル、−C(O)CH=CHCH 2 −置換されていても良いモルホリニル、−C(O)CH=CHCH 2 −置換されていても良いピペリジニル、−C(O)CH=CH−置換されていても良いピラゾリル、−C(O)CH=CH−置換されていても良いピリジニル、−C(O)CH=CH−置換されていても良いチアゾリル、−C(O)−置換されていても良いシクロヘキセニル、−C(=O)−置換されていても良いシクロヘキシル、−C(O)−置換されていても良いシクロペンテニル、−C(O)−シクロペンチル、置換されていても良いイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、置換されていても良いテトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、置換されていても良いジヒドロ(dihydr−)イソインドリル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、置換されていても良いイソキノリニル、−C(O)−置換されていても良いイソオキサゾリル、−C(O)−置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキセタニル、−C(=O)−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、−C(O)−置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、−C(O)CH 2 O−置換されていても良いピリダジニル、−C(O)−置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いジヒドロキノリニル、置換されていても良い−C(O)−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェニル、−C(O)−置換されていても良いテトラヒドロピラニル、−C(O)−置換されていても良いテトラヒドロピリジニル、−C(O)−チアゾリル、−C(O)N(H)−チアゾリル、−C(O)NHCH 2 CN、または−S(O) 2 CH=CH 2 であり;
R 302 が、ハロゲン、CF 3 、OCF 3 、=O、CHF 2 、CN、C(O)OH、OH、(C 1 −C 4 )アルキル、(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、−(C 1 −C 4 )アルキルCN、−(C 1 −C 4 )アルキルC(O)NH 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)N(H)(C 1 −C 4 )アルキル、−C(O)N(C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(O)N(H)シクロプロピル、−C(O)(C 1 −C 4 )アルコキシ、NH 2 、N(H)CH 3 、N(CH 3 ) 2 、または置換されていても良いベンジルから独立に選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R4は、H、重水素、またはCNであり;
R5は、H、重水素、ハロゲン、または(C1−C3)アルキルである。] - XがNR2であり、R2がHであり;
YがCR1であり、R1がH、CH3、置換されたピラゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジニル、またはテトラヒドロフラニルであり;
ZがCR1であり、R1がHであり;
EがCR5であり、R5がHであり;
R3が−R301−L−R302であり、
R301が結合であり;
Lが、アゼチジニル、3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり;
前記アゼチジニルがCH3で置換されていても良く;
前記ピペリジニルが−CH2OHで置換されていても良く;
R302が−C(O)CH=CH2または−C(O)C≡CHである請求項1に記載の化合物。 - XがNR2であり、R2がHであり;
YがCR1であり、R1がHであり;
ZがCR1であり、R1がHであり;
EがCR5であり、R5がHであり;
R3が−R301−L−R302であり、
R301が結合であり;
Lが、ピペリジニルであり;
R302が−C(O)CH=CH2である請求項2に記載の化合物。 - 疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から9のいずれか一項の化合物の使用であって、前記疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、間質性膀胱炎、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、B細胞性慢性リンパ球性リンパ腫、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B細胞性非ホジキンリンパ腫、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病またはリンパ芽球性リンパ腫である、使用。
- 自己免疫障害治療のための請求項1から9のいずれか一項の化合物と使用説明書とを含む、パッケージ製品を具備するキット。
- 疾患に使用するための医薬組成物であって、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物および1以上の医薬として許容される賦形剤を含み、前記疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、間質性膀胱炎、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、B細胞性慢性リンパ球性リンパ腫、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B細胞性非ホジキンリンパ腫、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病またはリンパ芽球性リンパ腫である、医薬組成物。
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