CN107098845A - 一种5‑氰基‑6‑硝基吲哚的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑氰基‑6‑硝基吲哚的制备工艺。以5‑溴吲哚为原料，经还原、硝化、上保护基、取代、脱保护基和氧化六步反应即可得到5‑氰基‑6‑硝基吲哚，总收率可达16.4％。该工艺路线原料价廉易得，反应条件温和，操作简单易控，后处理简便易行，易于工业化生产。

Description

一种5-氰基-6-硝基吲哚的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种5-氰基-6-硝基吲哚的制备工艺，属于医药、农药、染料和其它精细化工产品的中间体的制备领域。
背景技术
吲哚类化合物作为医药、农药、染料和其它精细化工产品的中间体，其应用越来越广。5-氰基-6-硝基吲哚是吲哚类化合物中重要的化合物之一，是杂环尿嘧啶类除草剂1-(3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-5-氰基-6-硝基-1H-吲哚(PCT Int.Appl.,2000064890,02Nov)的起始原料。目前国内外还没有关于5-氰基-6-硝基吲哚合成路线的文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种5-氰基-6-硝基吲哚的合成方法，解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案：一种5-氰基-6-硝基吲哚(VII)的制备方法，其合成路线如下：
本合成路线包含以下步骤：以I为原料，经还原反应得到II；II经硝化反应得到III；III用(BOC)2O保护吲哚环上的氨基得到IV；将IV上的溴用氰基取代得到V；V脱去保护基得到VI；VI经氧化反应得到目标产物VII。
其中IV的合成方法已有报道(PCT Int.Appl.,2014210255,31Dec2014)，其合成方法为：以I为原料，以氰基硼氢化钠为还原剂，经还原反应得到II；II以硝酸钾为硝化反应试剂，得到III；III用(BOC)2O保护吲哚环上的氨基得到IV。
步骤(4)工艺路线中的原料5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，其反应条件为：以DMF为溶剂，与氰化亚铜90-110℃反应3-5h得到5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的粗品，乙醚打浆后得到5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的纯品。
步骤(5)工艺路线中的原料为5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，其反应条件为：以浓盐酸为脱保护基试剂，室温反应30-60min，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚。
步骤(6)工艺路线中的原料为5-氰基-6-硝基二氢吲哚，其反应条件为：以1,4-二氧六环为溶剂，以DDQ为氧化剂，70-90℃反应20-40min，得到目标产物的粗品，乙醇重结晶得到目标产物的纯品。
本发明的有益效果：本发明通过使用价廉易得的5-溴吲哚为原料，经六步反应得到目标产物5-氰基-6-硝基吲哚，总收率16.4％。该工艺路线中试剂和溶剂均价廉易得，反应条件温和，各步中间体及终产品后处理方法简单易行。
具体实施方式
实施例1
A.5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
参考文献(PCT Int.Appl.,2014210255,31Dec 2014)，以5-溴吲哚为原料，经三步反应得到5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率45.5％。
B.5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在500mL三口瓶中，将5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(20g，0.058mol)溶于DMF(100mL)中，加入氰化亚铜(7.8g，0.087mol)，升温至100℃，反应4h。反应完毕，加水200mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯粗品，乙醚打浆，得产品14.0g，收率83.3％。
C.5-氰基-6-硝基二氢吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(10g，0.035mol)，加入浓盐酸50mL中，室温反应30min，反应完毕，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚5.5g，收率84.6％。
D.5-氰基-6-硝基吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚(5g，0.026mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入DDQ(9g，0.039mol)，升温至80℃，反应30min，反应完毕，加水100mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基吲哚粗品，乙醇重结晶，得目标产物2.5g，收率51.2％。
1HNMR(DMSO)δ12.36(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),6.80(s,1H)。
实施例2
A.5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
参考文献(PCT Int.Appl.,2014210255,31Dec 2014)，以5-溴吲哚为原料，经三步反应得到5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率45.6％。
B.5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在500mL三口瓶中，将5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(20g，0.058mol)溶于DMF(100mL)中，加入氰化亚铜(7.8g，0.087mol)，升温至110℃，反应5h。反应完毕，加水200mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯粗品，乙醚打浆，得产品14.2g，收率84.5％。
C.5-氰基-6-硝基二氢吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(10g，0.035mol)，加入浓盐酸50mL中，室温反应60min，反应完毕，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚5.6g，收率86.1％。
D.5-氰基-6-硝基吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚(5g，0.026mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入DDQ(9g，0.039mol)，升温至90℃，反应40min，反应完毕，加水100mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基吲哚粗品，乙醇重结晶，得目标产物2.6g，收率53.2％。
1HNMR(DMSO)δ12.36(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),6.80(s,1H)。
实施例3
A.5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
参考文献(PCT Int.Appl.,2014210255,31Dec 2014)，以5-溴吲哚为原料，经三步反应得到5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率45.4％。
B.5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在500mL三口瓶中，将5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(20g，0.058mol)溶于DMF(100mL)中，加入氰化亚铜(7.8g，0.087mol)，升温至90℃，反应3h。反应完毕，加水200mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯粗品，乙醚打浆，得产品13.8g，收率82.1％。
C.5-氰基-6-硝基二氢吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(10g，0.035mol)，加入浓盐酸50mL中，室温反应40min，反应完毕，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚5.5g，收率84.6％。
D.5-氰基-6-硝基吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚(5g，0.026mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入DDQ(9g，0.039mol)，升温至70℃，反应20min，反应完毕，加水100mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基吲哚粗品，乙醇重结晶，得目标产物2.3g，收率47.1％。
1H NMR(DMSO)δ12.36(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),6.80(s,1H)。
实施例4
A.5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
参考文献(PCT Int.Appl.,2014210255,31Dec 2014)，以5-溴吲哚为原料，经三步反应得到5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率45.4％。
B.5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在500mL三口瓶中，将5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(20g，0.058mol)溶于DMF(100mL)中，加入氰化亚铜(7.8g，0.087mol)，升温至90℃，反应5h。反应完毕，加水200mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯粗品，乙醚打浆，得产品14.0g，收率83.3％。
C.5-氰基-6-硝基二氢吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(10g，0.035mol)，加入浓盐酸50mL中，室温反应50min，反应完毕，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚5.6g，收率86.1％。
D.5-氰基-6-硝基吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚(5g，0.026mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入DDQ(9g，0.039mol)，升温至90℃，反应20min，反应完毕，加水100mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基吲哚粗品，乙醇重结晶，得目标产物2.5g，收率51.2％。
1H NMR(DMSO)δ12.36(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),6.80(s,1H)。
实施例5
A.5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
参考文献(PCT Int.Appl.,2014210255,31Dec 2014)，以5-溴吲哚为原料，经三步反应得到5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率45.4％。
B.5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在500mL三口瓶中，将5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(20g，0.058mol)溶于DMF(100mL)中，加入氰化亚铜(7.8g，0.087mol)，升温至100℃，反应5h。反应完毕，加水200mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯粗品，乙醚打浆，得产品14.1g，收率83.9％。
C.5-氰基-6-硝基二氢吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(10g，0.035mol)，加入浓盐酸50mL中，室温反应40min，反应完毕，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚5.5g，收率84.6％。
D.5-氰基-6-硝基吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚(5g，0.026mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入DDQ(9g，0.039mol)，升温至70℃，反应40min，反应完毕，加水100mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基吲哚粗品，乙醇重结晶，得目标产物2.4g，收率49.1％。
1H NMR(DMSO)δ12.36(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),6.80(s,1H)。
实施例6
A.5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
参考文献(PCT Int.Appl.,2014210255,31Dec 2014)，以5-溴吲哚为原料，经三步反应得到5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，收率45.4％。
B.5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在500mL三口瓶中，将5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(20g，0.058mol)溶于DMF(100mL)中，加入氰化亚铜(7.8g，0.087mol)，升温至110℃，反应3h。反应完毕，加水200mL，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯粗品，乙醚打浆，得产品14.1g，收率83.9％。
C.5-氰基-6-硝基二氢吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(10g，0.035mol)，加入浓盐酸50mL中，室温反应30min，反应完毕，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚5.5g，收率84.6％。
D.5-氰基-6-硝基吲哚的制备
在250mL三口瓶中，将5-氰基-6-硝基二氢吲哚(5g，0.026mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入DDQ(9g，0.039mol)，升温至80℃，反应20min，反应完毕，加水100mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，萃取液减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基吲哚粗品，乙醇重结晶，得目标产物2.4g，收率49.1％。
1H NMR(DMSO)δ12.36(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),6.80(s,1H)。

Claims (4)

1.一种5-氰基-6-硝基吲哚的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：(1)以5-溴吲哚为原料，经还原反应得到5-溴二氢吲哚；(2)5-溴二氢吲哚经硝化反应得到5-溴-6-硝基二氢吲哚；(3)5-溴-6-硝基二氢吲哚用(BOC)2O保护吲哚环上的氨基得到5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯；(4)将5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯上的溴用氰基取代得到5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯；(5)5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯脱去保护基得到5-氰基-6-硝基二氢吲哚；(6)5-氰基-6-硝基二氢吲哚经氧化反应得到目标产物5-氰基-6-硝基吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种5-氰基-6-硝基吲哚(VII)的制备工艺，其特征在于：步骤(6)工艺路线中的原料为5-氰基-6-硝基二氢吲哚，其反应条件为：以1,4-二氧六环为溶剂，以DDQ为氧化剂，70-90℃反应20-40min，得到目标产物的粗品，乙醇重结晶得到目标产物的纯品。
3.根据权利要求1所述的一种5-氰基-6-硝基吲哚(VII)的制备工艺，其特征在于：步骤(5)工艺路线中的原料为5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，其反应条件为：以浓盐酸为脱保护基试剂，室温反应30-60min，用氨水调pH至10，用乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂得5-氰基-6-硝基二氢吲哚。
4.根据权利要求1所述的一种5-氰基-6-硝基吲哚(VII)的制备工艺，其特征在于：步骤(4)工艺路线中的原料5-溴-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，其反应条件为：以DMF为溶剂，与氰化亚铜90-110℃反应3-5h得到5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的粗品，乙醚打浆后得到5-氰基-6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的纯品。
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