CN109320425A - 一种盐酸金刚乙胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1‑溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1‑金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备、盐酸金刚乙胺制剂制备，其中金刚烷甲基酮制备步骤为：在烧瓶中加入三甲基铝，甲酸铈，然后滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与三甲基铝反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中，然后过滤、干燥，所得浅黄色的沉淀即为金刚烷甲基酮。有益效果为：本发明合成方法条件温和，工艺简单可行，催化剂用量少、环保，产品收率高。

Description

一种盐酸金刚乙胺的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种盐酸金刚乙胺的合成方法。
背景技术
盐酸金刚乙胺，是饱和三环癸烷的氨基衍生物，化学名为α-甲基三环[3,3,1,1]癸烷-1-甲胺盐酸盐，美国Bristol Myers Squibb公司研发，1987年首次在法国上市，1993年美国FDA批准用于预防和治疗A型流感病毒感染，临床疗效优于金刚烷胺。此类化合物具有抗病毒作用。金刚乙胺作用机制是改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，使病毒的增殖受到抑制。金刚乙胺也可用于治疗突然的剧痛和麻疹，吸收快且完全、不良反应少。近几年人们对金刚乙胺的合成方法都有进一步的研究。
Sakski T，Kell DR等以金刚烷为原料，先制得1-溴代金刚烷，再在浓硫酸存在的条件下与乙炔气体反应，然后水解制得1-金刚烷甲基酮，接着与甲酰胺在168℃-180℃反应后催化氢化得到产物金刚乙胺。这种方法用到了低沸点的乙炔，工业回收难以回收并且具有危险性，产物的总收率低。
蔡小华等以金刚烷为起始原料，经溴化后再在浓硫酸和甲酸的条件下制得金刚烷甲酸，然后和二氯亚砜反应制得金刚烷甲酰氯，再和丙二酸二乙酯反应后水解得到金刚烷甲基酮，继而在盐酸羟胺生产肟，最后在Pd/C下催化氢化得金刚乙胺。这种方法用到了低沸点溶剂乙醚，在工业生产中难以回收并具危险性。
Du Pont，Stetter H，Aldrich PE等以金刚烷为原料，经溴化、羧酸、酰氯、酮、及酮肟等中间产物制得金刚乙胺，所用的催化剂为LiAH4价格昂贵。
黄生建、陈侠等以金刚烷甲酸经酰氯化得到1-刚烷甲酰氯，再与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应生成金刚烷甲酰丙二酸二乙酯，再经酸水解脱羧一步生成酮，继而与盐酸羟胺生成肟，Raney-Ni催化氢化，最后在乙酸乙酯中成盐得到金刚乙胺。
综合上述方法可知，金刚烷乙胺的合成关键是中间体金刚烷甲基酮的合成。上述方法只是在由金刚烷合成金刚烷甲基酮的路线上有不同的改进，而且在溶剂和催化剂的选择上也有不同的看法。
现有技术如授权公告号为CN 104610067 B的中国发明专利，公开了一种原料廉价，合成成本低的金刚乙胺的合成方法，以金刚烷和液溴反应，获得1-溴金刚烷；然后以1-溴金刚烷与镁及无水乙醚反应后再酸化获得金刚烷甲酸；再以金刚烷甲酸和二氯亚砜回流反应获得金刚烷甲酰氯；再以金刚烷甲酰氯和(CH3)2CdCu反应获得金刚烷甲基酮；最后将金刚烷甲基酮在硼氢化钠条件下氢化、与盐酸反应、与氨水反应即得金刚乙胺。但是该金刚乙胺的合成步骤多，时间长，而且不环保。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环保性好，合成工艺简单可行，反应速率快，产品收率高的盐酸金刚乙胺的合成方法。
本发明针对上述技术中提到的问题，采取的技术方案为：
一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1-溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1-金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备、盐酸金刚乙胺制剂制备，具体步骤包括：
金刚烷甲基酮制备：在氮气保护下，将三口烧瓶置于冰浴中，加入三甲基铝，甲酸铈，然后以0.1-0.5mL/min滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，撤去冰浴，使金刚烷甲酰氯与三甲基铝反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中得浅黄色的化合物，然后过滤、100℃干燥5h，得浅黄色的沉淀，即为金刚烷甲基酮；甲酰氯中的氯原子和C＝O双键中氧原子具有强吸电子能力，呈负电性，而与氯原子和氧原子相连的碳原子，具有正电性，极易与三甲基铝中的碳正离子或自由基结合，生成甲基酮基团，由于三甲基铝活性极高，反应激烈很难控制，甲酸铈与三甲基铝的共同作用，配合苯溶液，可以先形成配合物，然后形成甲基酮基团，从而减缓反应的激烈程度，使反应体系环境变得温和，易于控制，同时减少副产物的发生，提高反应收率；
1-溴金刚烷制备：在反应瓶中，依次加入金刚烷，过量液溴，在80-90℃反应6-7h，再升温至110-115℃反应3-4h，放置过夜，蒸馏回收液溴，再用饱和亚硫酸氢钠溶液还原余下的溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，甲醇重结晶，得浅黄色结晶，即为1-溴金刚烷；
金刚烷甲酸制备：向烧瓶中加入98％的浓硫酸，搅拌，保持温度为5-10℃，加入1-溴金刚烷、四氢呋喃，快速搅拌下，以0.5-1mL/min的速度滴加甲酸，5-10℃下，反应3-4h，将反应液倒入冰水中，静置，过滤，干燥，将所得白色固体物溶于乙醚，用氢氧化钠提取，再用稀盐酸酸化，干燥，得到白色的1-金刚烷甲酸沉淀；
金刚烷甲酰氯制备：在三口烧瓶中加入金刚烷甲酸和过量二氯亚砜，加热至70-90℃，回流反应1-3h，真空蒸馏回收二氯亚砜，然后加入苯进行萃取，所得萃取液即为金刚烷甲酰氯的苯溶液；
1-金刚烷甲基酮肟制备：在反应瓶中，加入盐酸羟胺、吡啶和无水乙醇，加热到90-110℃，溶液呈均相，加入金刚烷甲基酮，回流1-3h，蒸馏得固体物，水洗，过滤，干燥，得1-金刚烷甲基酮肟；
盐酸金刚乙胺制备：在压力釜中，加入1-金刚烷甲基酮肟、冰醋酸、二氧化钛-钯炭催化剂和偏酒石酸，在室温和0.35-0.45MPa氢气压力下，连续反应12-24h，过滤除去催化剂和偏酒石酸，滤液浓缩至原来体积的四分之一，加去离子水，再加0.5-1.5mol/L的氢氧化钠调pH9-10，用二氯甲烷提取，干燥，过滤，通干燥的氯化氢气体，得盐酸金刚乙胺；二氧化钛-活性炭载体表面呈弱酸，偏酒石酸与二氧化钛-活性炭复合载体的存在，可以产生协同增效作用，一方面提高复合载体上活性组分的分散度和催化剂的表面性质，同时，还使负载在复合载体上的金属钯发生氢溢流现象，从而缩短C＝N双键加氢的反应时间，提高反应速率，并增加金属钯催化加氢活性，提高反应收率。
作为优选，金刚烷甲基酮制备步骤中，甲酸铈用量为三甲基铝用量的5-15％。
进一步优选，金刚烷甲基酮制备步骤中，甲酸铈用量为三甲基铝用量的10％，对三甲基铝的辅助催化作用最强。
作为优选，盐酸金刚乙胺制备步骤中，偏酒石酸的用量为二氧化钛-钯炭催化剂用量的5-25％。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明盐酸金刚乙胺的合成路线如图1所示；本发明的反应路线改变了之前合成金刚烷甲基酮的路线，使用三甲基铝试剂，并筛选了催化反应的辅助试剂，发现甲酸铈对三甲基铝的辅助催化效果最好，甲酸铈与三甲基铝同时使用，可以使反应条件温和，副产物少，产物收率高；本发明的反应路线使用二氧化钛-活性炭复合负载的钯催化剂，同时添加偏酒石酸协同增效其催化活性，还原酮到醇，用量少，且环保。
附图说明
图1为本发明盐酸金刚乙胺合成方法的反应路线示意图。
图2为本发明金刚烷甲基酮合成反应的路线示意图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明方案作进一步说明：
实施例1：
一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1-溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1-金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备、盐酸金刚乙胺制剂制备，具体步骤包括：
1-溴金刚烷制备：在反应瓶中，依次加入30g的金刚烷、24mL液溴，在85℃反应6h，再升温至110℃，油浴反应3h，放置过夜，蒸馏回收液溴，再用20mL饱和亚硫酸氢钠溶液还原余下的溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，甲醇重结晶，得浅黄色结晶44g，收率93％，即为1-溴金刚烷；
金刚烷甲酸制备：向烧瓶中加入98％的浓硫酸50mL，搅拌，保持温度为5-10℃，加入1-溴金刚烷2.2g、四氢呋喃50mL，快速搅拌下，以0.7mL/min的速度滴加甲酸4.5mL，滴加完毕后，保持温度在5-10℃，反应3h，将反应液倒入冰水中，静置，过滤白色固体物，干燥，将所得白色固体物溶于乙醚，用氢氧化钠提取，再用稀盐酸酸化，干燥，得到白色的1-金刚烷甲酸沉淀1.7g，收率95％；
金刚烷甲酰氯制备：在三口烧瓶中加入金刚烷甲酸1.8g和3.6mL二氯亚砜，加热至80℃，回流反应2h，真空蒸馏回收二氯亚砜，然后加入苯5mL×2进行萃取，所得萃取液直接用于下一步反应；
金刚烷甲基酮制备：在三口烧瓶中加入0.10g三甲基铝，0.01g甲酸铈，然后以0.25mL/min滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与三甲基铝反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中得浅黄色的化合物，然后过滤、100℃干燥5h，得浅黄色沉淀金刚烷甲基酮1.95g，收率为90％；甲酰氯中的氯原子和C＝O双键中氧原子具有强吸电子能力，呈负电性，而与氯原子和氧原子相连的碳原子，具有正电性，极易与三甲基铝中的碳正离子或自由基结合，生成甲基酮基团，由于三甲基铝活性极高，反应激烈很难控制，甲酸铈与三甲基铝的共同作用，配合苯溶液，可以先形成配合物，然后形成甲基酮基团，从而减缓反应的激烈程度，使反应体系环境变得温和，易于控制，同时减少副产物的发生，提高反应收率；
1-金刚烷甲基酮肟制备：在反应瓶中，加入盐酸羟胺1.9g、吡啶10mL和无水乙醇10mL，加热到100℃，溶液呈均相，加入1.42g金刚烷甲基酮，回流2h，蒸馏得固体物，10mL去离子水洗，过滤，干燥，得1-金刚烷甲基酮肟1.57g，收率97％；
盐酸金刚乙胺制备：在压力釜中，加入1-金刚烷甲基酮肟1.89g、冰醋酸40mL、改性钯炭催化剂0.9g和偏酒石酸0.1g，在室温和0.40MPa氢气压力下，连续反应18h，过滤除去催化剂和偏酒石酸，滤液浓缩至原来体积的四分之一，加去离子水30mL，再加1mol/L的氢氧化钠调pH9-10，用45mL二氯甲烷提取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，通干燥的氯化氢气体，得盐酸金刚乙胺2.05g，收率95％；二氧化钛-活性炭载体表面呈弱酸，偏酒石酸与二氧化钛-活性炭复合载体的存在，可以产生协同增效作用，一方面提高复合载体上活性组分的分散度和催化剂的表面性质，同时，还使负载在复合载体上的金属钯发生氢溢流现象，从而缩短C＝N双键加氢的反应时间，提高反应速率，并增加金属钯催化加氢活性，提高反应收率。
实施例2：
一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1-溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1-金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备、盐酸金刚乙胺制剂制备，具体步骤包括：
1-溴金刚烷制备：在反应瓶中，依次加入金刚烷、过量液溴，在80℃反应6h，再升温至120℃，油浴反应3h，放置过夜，蒸馏回收液溴，再用饱和亚硫酸氢钠溶液还原余下的溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，甲醇重结晶，得浅黄色结晶，即为1-溴金刚烷；
金刚烷甲酸制备：向烧瓶中加入98％的浓硫酸，搅拌，保持温度为5-10℃，加入1-溴金刚烷、四氢呋喃，快速搅拌下，以0.5mL/min的速度滴加甲酸，滴加完毕后，保持温度在5-10℃，反应3h，将反应液倒入冰水中，静置，过滤白色固体物，干燥，将所得白色固体物溶于乙醚，用氢氧化钠提取，再用稀盐酸酸化，干燥，得到白色的1-金刚烷甲酸沉淀；
金刚烷甲酰氯制备：在三口烧瓶中加入金刚烷甲酸和二氯亚砜，加热至80℃，回流反应2h，真空蒸馏回收二氯亚砜，然后加入苯进行萃取，所得萃取液直接用于下一步反应；
金刚烷甲基酮制备：在三口烧瓶中加入三甲基铝、甲酸铈，然后以0.1mL/min滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与三甲基铝反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中得浅黄色的化合物，然后过滤、100℃干燥5h，得浅黄色沉淀金刚烷甲基酮；
1-金刚烷甲基酮肟制备：在反应瓶中，加入盐酸羟胺、吡啶和无水乙醇，加热到100℃，溶液呈均相，加入金刚烷甲基酮，回流2h，蒸馏得固体物，去离子水洗，过滤，干燥，得1-金刚烷甲基酮肟；
盐酸金刚乙胺制备：在压力釜中，加入1-金刚烷甲基酮肟、冰醋酸、改性钯炭催化剂和偏酒石酸，在室温和0.35MPa氢气压力下，连续反应12h，过滤除去催化剂和偏酒石酸，滤液浓缩至原来体积的四分之一，加去离子水，再加0.5mol/L的氢氧化钠调pH9-10，用二氯甲烷提取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，通干燥的氯化氢气体，得盐酸金刚乙胺。
实施例3：
一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1-溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1-金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备、盐酸金刚乙胺制剂制备，具体步骤包括：
1-溴金刚烷制备：在反应瓶中，依次加入金刚烷、过量液溴，在90℃反应7h，再升温至120℃，油浴反应4h，放置过夜，蒸馏回收液溴，再用饱和亚硫酸氢钠溶液还原余下的溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，甲醇重结晶，得浅黄色结晶，即为1-溴金刚烷；
金刚烷甲酸制备：向烧瓶中加入98％的浓硫酸，搅拌，保持温度为5-10℃，加入1-溴金刚烷、四氢呋喃，快速搅拌下，以1mL/min的速度滴加甲酸，滴加完毕后，保持温度在5-10℃，反应3h，将反应液倒入冰水中，静置，过滤白色固体物，干燥，将所得白色固体物溶于乙醚，用氢氧化钠提取，再用稀盐酸酸化，干燥，得到白色的1-金刚烷甲酸沉淀；
金刚烷甲酰氯制备：在三口烧瓶中加入金刚烷甲酸和二氯亚砜，加热至80℃，回流反应2h，真空蒸馏回收二氯亚砜，然后加入苯进行萃取，所得萃取液直接用于下一步反应；
金刚烷甲基酮制备：在三口烧瓶中加入三甲基铝、甲酸铈，然后以0.5mL/min滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与三甲基铝反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中得浅黄色的化合物，然后过滤、100℃干燥5h，得浅黄色沉淀金刚烷甲基酮；
1-金刚烷甲基酮肟制备：在反应瓶中，加入盐酸羟胺、吡啶和无水乙醇，加热到100℃，溶液呈均相，加入金刚烷甲基酮，回流2h，蒸馏得固体物，去离子水洗，过滤，干燥，得1-金刚烷甲基酮肟；
盐酸金刚乙胺制备：在压力釜中，加入1-金刚烷甲基酮肟、冰醋酸、二氧化钛-活性炭复合负载的钯催化剂和偏酒石酸，在室温和0.45MPa氢气压力下，连续反应24h，过滤除去催化剂和偏酒石酸，滤液浓缩至原来体积的四分之一，加去离子水，再加1.5mol/L的氢氧化钠调pH9-10，用二氯甲烷提取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，通干燥的氯化氢气体，得盐酸金刚乙胺。
对比例1：
金刚烷甲基酮制备步骤中未添加三甲基铝，甲酸铈，其余部分和实施例1完全一致。
对比例2：
金刚烷甲基酮制备步骤中未添加三甲基铝，其余部分和实施例1完全一致。
对比例3：
盐酸金刚乙胺制备步骤中未使用复合负载的催化剂，作为代替，使用活性炭负载的钯催化剂，其余部分和实施例1完全一致。
实施例4：
将实施例1作为试验组，对比例1、对比例2、对比例3作为对照组1、对照组2、对照组3，
金刚烷甲基酮与盐酸金刚乙胺的收率见表1。
表1金刚烷甲基酮与盐酸金刚乙胺的收率
项目 金刚烷甲基酮收率(％) 盐酸金刚乙胺收率(％)
试验组 90 95
对照组1 0 0
对照组2 83 95
对照组3 90 85
由表1可知，试验组的金刚烷甲基酮收率和盐酸金刚乙胺的收率要大大高于对照组1、对照组2、对照组3；其中，对照组1中，金刚烷甲基酮收率和盐酸金刚乙胺的收率均为0，说明不添加催化剂，反应未生成金刚烷甲基酮和盐酸金刚乙胺；试验组中金刚烷甲基酮收率高于对照组2，说明甲酸铈对三甲基铝的催化效率有增效的作用；试验组中盐酸金刚乙胺收率高于对照组3，说明偏酒石酸对二氧化钛-活性炭负载的钯催化剂的催化效率有协同增效作用。
本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1-溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1-金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备，其特征在于：所述金刚烷甲基酮制备步骤为：在氮气保护下，向烧瓶中加入三甲基铝，甲酸铈，然后滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与三甲基铝反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中，然后过滤、干燥，所得浅黄色的沉淀即为金刚烷甲基酮。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于：所述金刚烷甲基酮制备步骤中，甲酸铈用量为三甲基铝用量的5-15％。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于：所述1-溴金刚烷制备步骤为：在反应瓶中，依次加入金刚烷，过量液溴，油浴反应，放置过夜，蒸馏回收液溴，再用饱和亚硫酸氢钠溶液还原余下的溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，甲醇重结晶，得浅黄色结晶，即为1-溴金刚烷。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于：所述金刚烷甲酸制备步骤为：向烧瓶中加入98％的浓硫酸，搅拌，依次加入1-溴金刚烷、四氢呋喃，以0.5-1mL/min的速度滴加甲酸，反应完成后，将反应液倒入冰水中，静置，过滤，干燥，所得白色沉淀物加入乙醚溶解，氢氧化钠提取，稀盐酸酸化，干燥，得到白色的1-金刚烷甲酸沉淀。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于：所述金刚烷甲酰氯制备步骤为：在三口烧瓶中加入金刚烷甲酸和过量二氯亚砜，加热反应1-3h，苯萃取，所得萃取液即为金刚烷甲酰氯的苯溶液。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于：所述1-金刚烷甲基酮肟制备步骤为：在反应瓶中，加入盐酸羟胺、吡啶和无水乙醇，加热到90-110℃，溶液呈均相，加入金刚烷甲基酮，回流1-3h，蒸馏得固体物，水洗，过滤，干燥，得1-金刚烷甲基酮肟。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于：所述盐酸金刚乙胺制备步骤为：在压力釜中，加入1-金刚烷甲基酮肟、冰醋酸、二氧化钛-钯炭催化剂和偏酒石酸，在室温和0.35-0.45MPa氢气压力下，连续反应12-24h，过滤除去催化剂和偏酒石酸，滤液浓缩至原来体积的四分之一，加去离子水，再加0.5-1.5mol/L的氢氧化钠调pH9-10，用二氯甲烷提取，干燥，过滤，通干燥的氯化氢气体，得盐酸金刚乙胺。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸金刚乙胺的合成方法，其特征在于：所述盐酸金刚乙胺制备步骤中，偏酒石酸的用量为二氧化钛-钯炭催化剂用量的5-25％。
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CN112239410A (zh) * 2019-07-19 2021-01-19 上海安谱实验科技股份有限公司 一种稳定同位素氘标记的盐酸金刚乙胺及其合成方法
CN114621068A (zh) * 2022-03-31 2022-06-14 沧州那瑞化学科技有限公司 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的制备方法及合成沙格列汀的方法

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