CN108752184B - 一种sglt2抑制剂中间体的制备方法 - Google Patents

一种sglt2抑制剂中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)5‑卤‑2‑氯苯甲酸和氟苯进行傅克反应，得到(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑氟苯基)甲酮；(2)在无机碱的作用下，(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑氟苯基)甲酮和乙醇发生取代反应，反应结束后经过后处理得到(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑乙氧基苯基)甲酮；(3)(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑乙氧基苯基)甲酮在还原剂的作用下发生羰基还原反应，得到所述的SGLT2抑制剂中间体。该制备方法通过采用无机碱和乙醇代替乙氧基金属试剂和DMSO(或DMF)，不仅能够有效地降低成本，而且对环境更加友好。

Description

一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种降糖类药物-SGLT2抑制剂中间体的制备方法。
背景技术
世界卫生组织数据显示糖尿病是一个巨大的、不断增长的负担：2015年，全球有4.15亿成年人患有糖尿病。2040年，这一数字预计会增长至约6.42亿。2015年，用于治疗糖尿病和管理并发症的全球卫生支出预计为6730亿美元。
Empagliflozin，Dapagliflozin，Ertugliflozin和Sotagliflozin都是用于治疗2型糖尿病的药物，这四个化合物均为糖基与芳基侧链通过β-C-芳基糖苷键连接，其中，Dapagliflozin，Ertugliflozin和Sotagliflozin含有相同的芳基侧链。
Figure BDA0001644794620000011
目前文献报道合成该侧链的方法有三种：
路线一：专利WO03099836和WO2013152476报道的合成方法
Figure BDA0001644794620000021
该方法以5-溴/碘-2-氯苯甲酸和苯乙醚为原料，经过傅克反应，再用三氯化铝和还原剂还原羰基得到该主要中间体II，由于苯乙醚在进行傅克反应时，容易在其邻位发生反应得到邻位异构体。得到的粗品必须进行结晶处理，从而导致收率降低。
路线二：专利(CN201710566635)报道的合成方法
Figure BDA0001644794620000022
该方法以4-羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料，经过亲核取代、成肟、脱水成4-乙氧基苯甲腈、与4-溴苯胺进行Hoesch反应成酮、还原得到该主要中间体II。
该方法虽然起始原料比较便宜，但是Hoesch反应使用到的试剂三氯化硼价格较贵。路线比方法一要长，成本优势不明显，生产过程中三氯化硼会产生大量的酸性气体，会导致废水量大。
路线三：专利(CN106928040)报道的合成方法
Figure BDA0001644794620000031
该方法以5-溴/碘-2-氯苯甲酸和氟苯为原料，经过傅克反应，再用乙氧基金属试剂在优选溶剂的DMF和DMSO中进行亲核取代，最后通过三氯化铝和还原剂还原羰基得到该主要中间体。该工艺中用到的乙氧基金属试剂比较难保存，用到的优选溶剂DMF和DMSO都是高沸点溶剂，没法回收套用，会导致生产的废水中的COD很高。
此外，Empagliflozin的主要中间体V也是通过中间体III合成出来的，合成路线如下式：
Figure BDA0001644794620000032
发明内容
本发明提供了一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，该制备方法成本更低，并且能够减少对环境的污染。
一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-卤-2-氯苯甲酸和氟苯进行傅克反应，得到(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮；
所述的(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮的结构式如下：
Figure BDA0001644794620000041
(2)在无机碱的作用下，(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮和乙醇发生取代反应，反应结束后经过后处理得到(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；
(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的结构式如下：
Figure BDA0001644794620000042
(3)(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮在还原剂的作用下发生羰基还原反应，得到所述的SGLT2抑制剂中间体；
其中，X为Br或I。
反应路线如下：
Figure BDA0001644794620000043
作为优选，步骤(1)中，傅克反应所用的溶剂为二氯甲烷，反应时加入DMF作为添加剂。
步骤(2)中，所用的无机碱和溶剂的种类会对反应效果产生较大的影响，作为优选，步骤(2)中，所述的无机碱为KOH、NaOH或LiOH，当选用其他的碱的时候，反应收率较低。
作为优选，步骤(2)中，所述的溶剂与反应物相同，都为乙醇，当选用其他的溶剂时，反应收率明显降低。
作为优选，步骤(2)中，反应温度为50℃-65℃，反应时间为5h-8h。
作为优选，步骤(2)中，所述的后处理包括：
减压蒸馏出去多余的乙醇，冷却到20℃-30℃，再将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，干燥，得到所述的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明通过采用便宜的无机碱(KOH,NaOH,LiOH)替代了乙氧基金属试剂，用反应物乙醇自身做溶剂，避免了使用高沸点溶剂(DMSO和DMF)。一方面无机碱(KOH,NaOH,LiOH)和乙醇的使用有效地降低了反应的成本；另一方面，反应溶剂更容易回收套用，有效地降低了废水中的COD，更加绿色环保；
(2)本发明的制备方法利用到了Empagliflozin的(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮，可以很好地整合生产资源，能进一起到到降低生产成本的目的。
具体实施方式
实施例1(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮合成：
反应瓶中加入(282g,1mol)5-碘-2-氯苯甲酸、1.0L二氯甲烷、(142.8g,1.2mol)氯化亚砜和催化量DMF，升温至39℃-42℃反应3hrs-5hrs。降温至5-10℃，加入(160g,1.2mol)三氯化铝和(125g,1.3mol)氟苯，加热回流反应过夜。反应毕，降温至0℃，滴加100ml 6N盐酸淬灭反应，加入400ml水分出有机相，有机相用400ml饱和碳酸氢钠溶液、400ml饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加100ml无水乙醇加热溶清，降温至5-10℃，保温析晶2h，抽滤，干燥得白色固体(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮310g。
实施例2(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中加入(18g,50mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、100ml无水乙醇和(6.8g,100mmol)乙醇钠，升温至50℃-65℃反应，反应1h，TLC监控反应进程，有明显杂点生成；继续反应3h至原料基本消失，将减压浓缩至20～30ml的反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，过柱得产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮8.1g，收率42％。
实施例3(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中加入(180g,0.5mol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、900ml无水乙醇和(40g,1mol)NaOH，升温至50℃-65℃反应5h-8h，反应结束后，减压蒸馏出600ml-700ml乙醇，冷却到20℃-30℃，再将反应液倒入300g-500g冰水中，过滤，滤饼300ml水洗，干燥，得产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮182g，收率94.3％，HPLC纯度为99.5％。
实施例2和3的反应结果说明，当用乙醇钠代替氢氧化钠时，反应收率也明显降低。
实施例4(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中依次加入(9.0g,25mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、100ml THF、10mL乙醇和(2.0g,50mmol)NaOH，升温至回流反应；反应24h，TLC监控显示原料大量剩余，反应液倒入冰水中，加入EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂；过柱得到产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮2.7g，收率27.8％。
实施例5(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中依次加入(5.0g,20mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、30ml DMF、10mL乙醇和(2.0g,50mmol)NaOH，升温至50～60℃；反应12～15h，TLC监控显示少量原料剩余，将反应液倒入200～300ml水中析出固体，过滤，滤饼水洗烘干，过柱得产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮4.2g，收率80.3％。
实施例6(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中依次加入(18g,50mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、60ml DMSO、10mL乙醇和(4g,100mmol)NaOH，升温至50～60℃；反应12～15h，TLC监控显示少量原料剩余，将反应液倒入200～300ml水中析出固体，过滤，滤饼水洗烘干，过柱得产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮14.3g，收率74.1％。
实施例7 5-碘-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷：
反应瓶中加入按照实施例3方法得到的(386.6g，1mol)(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮、1.5L THF，搅拌下固体全溶，氮气保护下降温至0℃，加入(41.6g，1.1mmol)硼氢化钠，搅拌30min后控温10℃以下分批加入三氯化铝，加完后搅拌30min左右，升温至回流反应；反应结束后，降温向反应瓶内滴盐酸溶液淬灭反应，加入EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂；加入120ml乙醇，降温至0℃左右析出固体，过滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，烘干得到化合物Ⅱ5-碘-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷339.8g，收率91.2％，HPLC纯度为99.7％。
实施例8(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮合成：
反应瓶中加入(235g,1mol)5-溴-2-氯苯甲酸、1.0L二氯甲烷、(142.8g,1.2mol)氯化亚砜和催化量DMF，升温至39℃-42℃反应3h-5h。降温至5-10℃，加入(160g,1.2mol)三氯化铝和(125g,1.3mol)氟苯，加热回流反应过夜。反应毕，降温至0℃，滴加100ml 6N盐酸淬灭反应，加入400ml水分出有机相，有机相用400ml饱和碳酸氢钠溶液、400ml饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加100ml无水乙醇加热溶清，降温至5-10℃，保温析晶2h，抽滤，干燥得白色固体(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮265g。
实施例9(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中加入(10g,31.9mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、80ml无水乙醇和(4.3g,63.8mmol)乙醇钠，升温至50℃-65℃反应，反应1h，TLC监控反应进程，有明显杂点生成；继续反应3～5h至原料基本消失，将减压浓缩至15～25ml的反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，过柱得产品化合物I(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮4.5g，收率41.5％。
该反应结果说明，当用乙醇钠代替氢氧化钠时，反应收率也明显降低。
实施例10(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中加入(157g,0.5mol)(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、900ml无水乙醇和(40g,1mol)NaOH，升温至50℃-65℃反应5h-8h，反应结束后，减压蒸馏出600ml-700ml乙醇，冷却到20℃-30℃，再将反应液倒入300g-500g冰水中，过滤，滤饼300ml水洗，干燥，得产品(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮156g，HPLC纯度为99.4％。
实施例11(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中依次加入(8.5g,27.1mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、100mlTHF、10mL乙醇和(3.7g,54.2mmol)NaOH，升温至回流反应；反应24h，TLC监控显示原料大量剩余，反应液倒入冰水中，加入EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂；过柱得到产品化合物I(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮1.4g，收率15.2％。
实施例12(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中依次加入(15.0g,20mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、150mlDMF、10mL乙醇和(6.5g,95.7mmol)NaOH，升温至50～60℃；反应12～15h，TLC监控显示少量原料剩余，将反应液倒入400～500ml水中析出固体，过滤，滤饼水洗烘干，过柱得产品化合物I(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮11.8g，收率72.6％。
实施例13(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：
反应瓶中依次加入(13g,41.5mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、50mlDMSO、10mL乙醇和(5.6g,82.9mmol)NaOH，升温至50～60℃；反应12～15h，TLC监控显示少量原料剩余，将反应液倒入200～300ml水中析出固体，过滤，滤饼水洗烘干，过柱得产品化合物I(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮8.6g，收率61.1％。
实施例14 5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷：
反应瓶中加入按照实施例10方法得到的(165g，485.8mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮、800mL THF，搅拌下固体全溶，氮气保护下降温至0℃，加入(20.2g，534.4mmol)硼氢化钠，搅拌30min后控温10℃以下分批加入三氯化铝，加完后搅拌30min左右，升温至回流反应；反应结束后，降温向反应瓶内滴盐酸溶液淬灭反应，加入EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂；加入80ml乙醇，降温至0℃左右析出固体，过滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，烘干得到化合物Ⅱ5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷146.4g，收率92.5％，HPLC纯度为99.6％。

Claims (4)

1.一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)5-卤-2-氯苯甲酸和氟苯进行傅克反应，得到(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮；
所述的(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮的结构式如下：
Figure FDA0003130269010000011
(2)在无机碱的作用下，(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮和乙醇发生取代反应，反应结束后经过后处理得到(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；
(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的结构式如下：
Figure FDA0003130269010000012
步骤(2)中，所述的无机碱为KOH、NaOH或LiOH；
步骤(2)中，所述的溶剂与反应物相同，都为乙醇；
(3)(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮在还原剂的作用下发生羰基还原反应，得到所述的SGLT2抑制剂中间体；
所述的SGLT2抑制剂中间体的结构式如下：
Figure FDA0003130269010000013
其中，X为Br或I。
2.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，傅克反应所用的溶剂为二氯甲烷，反应时加入DMF作为添加剂。
3.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50℃-65℃，反应时间为5h-8h。
4.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理包括：
减压蒸馏出去多余的乙醇，冷却到20℃-30℃，再将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，干燥，得到所述的(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114044739B (zh) * 2022-01-12 2022-04-05 苏州开元民生科技股份有限公司 一种制备5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5382702A (en) * 1992-06-17 1995-01-17 Wella Aktiengesellschaft Process for the production of 5-alkoxy-2,4-dinitro-alkylbenzenes
CN106928040A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 上海医药工业研究院 Sglt2抑制剂中间体的制备方法
CN107163092A (zh) * 2017-06-13 2017-09-15 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
CN107652276A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5382702A (en) * 1992-06-17 1995-01-17 Wella Aktiengesellschaft Process for the production of 5-alkoxy-2,4-dinitro-alkylbenzenes
CN106928040A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 上海医药工业研究院 Sglt2抑制剂中间体的制备方法
CN107163092A (zh) * 2017-06-13 2017-09-15 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
CN107652276A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法

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