CN107286070A - (r)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体 - Google Patents

(r)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：卤代缩丙醛的格氏试剂与亚胺化合物I进行加成反应；得到的加成产物经过成环反应得到手性的亚胺化合物II；亚胺化合物II经过还原反应、后处理得到最终产物；或者亚胺化合物III在还原剂三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；还原产物在碱性条件下进行成环反应；成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到最终产物。本发明还公开了一种制备上述化合物的中间体。本发明利用大位阻的还原剂或格氏试剂，不但可以使反应温度大大提高，反应条件比已有专利方法大大改善，且极大地增加了所需异构体的含量。

Description

(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种采用手性诱导试剂诱导的合成手性(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法及中间体。
背景技术
作为受体靶点原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂进年来受到广泛关注，许多具有生物活性的抑制剂都具有手性的吡咯烷结构，一些新型的化合物能够对Trk产生有效的抑制，对治疗疼痛、肿瘤或神经疾病显示出满意的结果。
专利文献CN104114553、WO2013088256、WO2013088257和WO2016077841公开的Trk抑制剂都含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷结构，其主要结构如下：
在上述的结构中，均含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，可见该(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是合成上述抑制剂的必要中间体。
在手性吡咯烷的合成方法中，手性诱导的方法是常用的方法之一，该类型反应中常常需要较低的温度(-78℃)，随着温度的升高，手性诱导的结果变差，这是该方法的一个缺点，为了克服上述不足，就需要带有较大位阻基团的反应试剂。专利文献CN104114553、WO2013088256、WO2013088257等公开了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的如下合成方法：
在-78℃的条件下，加入冷却过的三乙基硼氢化锂进行还原，反应液经过柱层析处理后得到无用的异构体含量高达30％，该方法需要的温度太低，一般条件难以达到，且最后所需要构型的产品含量不到70％，只有通过柱层析分离才有意义。
在此基础上专利文献CN104672121公开了用NaBH4还原亚胺III的方法，在-50℃的条件下还原，最后通过柱层析分离得到产品。该方法所用温度有所提高，专利文献中报到需要构型的吡咯烷的收率56％，实验结果说明在该条件下，手性基团几乎起不到手性诱导作用，产生的无用的异构体高达44％。
专利文献WO2011006074和WO2010033941公开了以sparteine碱为手性诱导试剂合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法：
该方法使用大于等摩尔数量的sparteine碱和仲丁基锂，在在-78℃的条件下去质子后，加入无水氯化锌、三叔丁基膦和2,5-二氟溴苯，以醋酸钯催化偶联得到中间体，中间体再去保护基得到需要构型的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。该方法可以获得需要的构型高达93％的含量，但同样的该方法需要过低的温度，同时该方法还需要空气过于敏感的仲丁基锂，以及昂贵的醋酸钯和sparteine碱，由于过于苛刻的反应条件和高昂的成本使得该方法难以产业化。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，反应条件温和，该方法产品收率和纯度高，制备成本低。
本发明还提供了一种制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的中间体。
一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：
(1)卤代缩丙醛的格氏试剂与亚胺化合物I进行加成反应，得到加成产物；
(2)得到的加成产物经过成环反应得到手性的亚胺化合物II；
(3)亚胺化合物II经过还原反应、后处理得到所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷：
所述卤代缩丙醛为包括如下片段结构的化合物：
X＝Cl或者Br；
所述亚胺化合物I、亚胺化合物II的结构分别如下：
所述加成产物结构如下：
步骤(1)中，格式试剂一般可由现有的方法制备得到，比如可由卤代缩丙醛与镁条在格式反应常用的溶剂中进行反应得到，作为优选，所述溶剂为四氢呋喃(THF)。
作为优选，所述卤代缩丙醛为下列化合物中的一种或多种：
作为进一步优选，在步骤(1)中卤代缩丙醛优选为3-溴丙醛和乙二醇形成的缩醛，即：X为溴。
步骤(1)中，将格氏试剂加入到亚胺化合物I溶液中进行加成反应；加入格氏试剂过程中，保持体系温度为-20℃到-40℃，一般情况下，可预先将亚胺化合物I溶液降温至低温(比如可降温至-20℃到-40℃)；所述加成反应的反应温度为-20℃到-40℃，作为优选，加成反应的温度为不超过-30℃，例如一般为-20℃到-30℃；加成反应的反应时间一般为3～8小时；亚胺化合物I溶液的溶剂为二氯甲烷、氯仿。加成反应结束后，可利用饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应，然后水相利用二氯甲烷进行萃取即可得到本发明的加成产物，后处理简单。
步骤(1)中，卤代缩丙醛的格氏试剂与亚胺化合物I的摩尔比为(1～2.5):1，进一步优选为(1.5～2):1。
亚胺化合物I可采用如下方法制备得到：将2,5-二氟苯甲醛和R-叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，加入钛酸四乙酯，加热回流，后处理即可得到亚胺化合物I。
作为优选，步骤(2)成环反应完毕后不经后处理直接进行步骤(3)的反应；步骤(2)的成环反应是在酸性条件下进行；成环反应一般室温下进行即可；步骤(3)中的还原反应采用的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化锂或采用Pd/C催化氢化。作为进一步优选，所述的还原试剂为硼氢化钠，成环反应完成后的酸性环境，更有利于增强硼氢化钠的还原活性，提高反应效率。步骤(2)和步骤(3)采用一锅法进行连续反应，避免了中间的后处理环节，最大限度的降低了原料浪费，且保证了最终较高的收率(95％以上)，同时也更加方便了工业化扩大生产的实施。采用Pd/C催化氢化时，可采用乙醇作为反应溶剂。
作为优选，所述的酸性条件是指3M～10M(M指mol/L)的盐酸或含水5～50％的三氟乙酸。溶剂可以采用四氢呋喃。
上述还原反应完成后，可利用萃取剂(比如二氯甲烷)萃取，碱洗有机相，去除有机溶剂即可得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的粗品。该粗品成盐后，利用重结晶溶剂结晶，可得到高纯度的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐，最后经过碱中和，即可最终得到异构体含量大于98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。下述过程中，涉及到的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的粗品也可采用上述方法进行精制，整个精制过程简单，损失低，产品纯度高。(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的结晶溶剂优选为异丙醇。
上述还原反应中，还原试剂与所述加成产物的摩尔比为(1～2.5):1，进一步优选为(1.2～2):1。
本发明还提供一种制备(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的中间体化合物，其结构如下：
或者
其中，的具体结构由卤代缩丙醛的具体结构决定，作为优选，优选的结构如下：
R＝甲基或乙基。
本发明同时提供了另外一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：
(1)亚胺化合物III在还原剂三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；
(2)还原产物在碱性条件下进行成环反应；
(3)成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷；
所述亚胺化合物III结构如下：
所述还原产物结构如下：
所述成环产物结构如下：
下面是针对第二种合成方法优选方案的描述：
作为优选，步骤(1)中，采用将三仲丁基硼氢化锂缓慢加入亚胺化合物III溶液中；加入三仲丁基硼氢化锂过程中保持体系温度为0℃到-40℃；在加入三仲丁基硼氢化锂前，可选择先将亚胺化合物III溶液降温至低温(比如降温至0℃到-40℃)；所述还原反应的温度为0℃到-40℃，作为进一步优选，还原反应的温度为-30～-40℃；亚胺化合物III溶液的溶剂为四氢呋喃或乙醚。
针对该合成方法，还原反应可以采用不同低温的阶段反应，比如，可以在-40℃至-30℃反应2～4小时，然后升温至-10至0℃反应1～3小时。
步骤(1)中，所述亚胺化合物III与三仲丁基硼氢化锂的摩尔比为1:(1.5～3)。
步骤(1)中还原反应完成后不经后处理，直接进行步骤(2)的成环反应。
步骤(2)中，成环反应的温度为0～30℃，反应时间为1～3小时。成环反应结束后，可利用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷提取，有机相干燥后去溶剂，残余物经过柱层析得到产品。
步骤(2)中，所述的碱性条件所用的碱为六甲基二硅基氨基锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤(3)中，所述的酸性条件是指3M～10M(M指mol/L)的盐酸或含水5～50％的三氟乙酸的条件。作为优选，所述的酸性条件为6M氯化氢THF溶液。
步骤(3)反应后，得到的一般是(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐粗品，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐粗品可采用上述第一种合成方法中提到的酸碱萃取与重结晶相结合的方法进行纯化精制，最终得到纯度大于98％的异构体产品。
本发明提供的合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法，该方法利用大位阻的还原剂或格氏试剂，不但可以使反应温度大大提高，反应条件比已有方法大大改善，且极大地增加了所需异构体的含量。
本发明的优点主要体现在：在手性诱导的反应步骤中，反应温度比相关专利提高近30度，在该温度下可以获得大于95％以上所需的异构体，使异构体的含量大大提高，只需在后面的步骤中经过一次结晶即可得到合格产品；在第二种合成方法的还原反应中，反应原料和产品的极性相差较大，可以通过快速柱层析分离，不会给产品的提纯带来较大麻烦。本发明的反应条件也能应用于大量制备，相对适合工业化生产，因而具有较高的实用价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：化合物1的合成
镁条2.8g、乙二醇缩3-溴丙醛2g、THF10mL和一粒碘加入反应瓶，加热65℃引发反应后，停止加热，冷却到室温，室温加入余下的溶于THF60mL的乙二醇缩3-溴丙醛18g，加毕室温搅拌30min，备用。
实施例2：化合物2的合成
步骤一：化合物I的合成：
2,5-二氟苯甲醛7.1g和R-叔丁基亚磺酰胺溶于30mLTHF中，加入钛酸四乙酯13g，加热回流2h，冷却后，加入水20mL，用乙酸乙酯提取，提取液干燥，过滤后去除溶剂，用石油醚乙酸乙酯(10:1)柱层析的产品12g，产率98％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(s,9H),7.12-7.18(m,2H),7.64-7.68(m,1H),8.83(s,1H)。MS(ESI)246.53。
步骤二：将步骤一合成的亚胺化合物I 16g溶于无水二氯甲烷200mL，冷却到-40℃，慢慢加入实施例1制备的化合物1的混合液，加入过程中维持温度不超过-35℃，加毕，在此温度下继续反应5h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷提取，有机相干燥，除去有机溶剂，得到化合物2粗品，化合物2的粗品经柱层析提纯(洗脱剂是石油醚乙酸乙酯(3:1))，得到产品18.4g，收率81％，异构体大于95％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(s,9H),1.26(m,1H),1.51-1.55(m,3H),3.31-3.33(m,1H),3.51-3.88(m,4H),4.84-4.86(m,1H),4.96-4.98(m,1H),6.94-7.15(m,3H)。MS(ESI)：348.65。
实施例3：化合物3的合成
化合物2 17.4g溶于THF50mL，加入溶于THF的6M氯化氢20mL，室温搅拌1h，分批加入NaBH4 2.8g，加毕，室温搅拌1h。反应混合物减压去溶剂，残余物溶于50mL水，用乙酸乙酯提取，有机相弃去，水相以K2CO3碱化，再次用乙酸乙酯3×30mL提取，有机相用5M的盐酸酸化到酸性，减压去溶剂，残余物加入20mL异丙醇溶解，异丙醇溶液冷冻结晶，过滤后得到产品8.1g，收率73％，异构体大于98％，MS：184.37，上述盐酸盐溶于20mL水和20mL的乙酸乙酯中，用K2CO3碱化到碱性，分出有机相，水相用乙酸乙酯2×20mL提取，合并的有机相干燥，减压去溶剂，得产品6.5g，收率96％。
实施例4：化合物5的合成
亚胺化合物III(参考文献合成Erika Leemans,etal；Chem.Commun.,2010,46,3122和文献CN104672121)8g溶于无水THF150mL，冷却到-40℃，慢慢加入1M的三仲丁基硼氢化锂70mLTHF溶液，加毕维持温度-40℃，继续反应3h，自然升到0℃再反应2h，0℃下加入1.3M六甲基二硅基氨基锂30mLTHF溶液，搅拌反应2h，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷提取，有机相干燥后去溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯(1:1))得到产品4.5g，收率63％，异构体大于96％。
实施例5：化合物3的合成
化合物5 2.9g溶于THF20mL，加入溶于THF的6M氯化氢5mL，室温搅拌1h，减压去溶剂后剩余物溶于少量异丙醇，冷冻结晶即可得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐，异构体含量大于98％，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐溶于水，用氢氧化钠中和到pH＝11，水相以二氯甲烷提取即可得到异构体含量大于98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，1.7g，收率94％。

Claims (10)

1.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括：
(1)卤代缩丙醛的格氏试剂与亚胺化合物I进行加成反应，得到加成产物；
(2)得到的加成产物经过成环反应得到手性的亚胺化合物II；
(3)亚胺化合物II经过还原反应、后处理得到所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷：
所述卤代缩丙醛为包括如下片段结构的化合物：
X＝Cl或者Br；
所述亚胺化合物I、亚胺化合物II的结构分别如下：
所述加成产物的结构如下：
2.根据权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，所述卤代缩丙醛为下列化合物中的一种或多种：
X＝Cl或者Br R＝甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，将格氏试剂加入到亚胺化合物I溶液中进行加成反应；加入格氏试剂过程中，保持体系温度为-20℃到-40℃；所述加成反应的反应温度为-20℃到-40℃；亚胺化合物I溶液的溶剂为二氯甲烷、氯仿。
4.根据权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤(2)成环反应完毕后不经后处理直接进行步骤(3)的反应；步骤(2)的成环反应是在酸性条件下进行；步骤(3)中的还原反应采用的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化锂或采用Pd/C催化氢化。
5.根据权利要求4所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，所述的酸性条件是指3M～10M的盐酸或含水5～50％的三氟乙酸。
6.一种制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的中间体化合物，其结构如下：
7.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括：
(1)亚胺化合物III在三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；
(2)还原产物在碱性条件下进行成环反应；
(3)成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷；
所述亚胺化合物III的结构如下：
所述还原产物的结构如下：
所述成环产物的结构如下：
8.根据权利要求7所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，采用将三仲丁基硼氢化锂缓慢加入亚胺化合物III溶液中；加入三仲丁基硼氢化锂过程中保持体系温度为0℃到-40℃；所述还原反应的温度为0℃到-40℃；亚胺化合物III溶液的溶剂为四氢呋喃或乙醚。
9.根据权利要求7所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱性条件所用的碱为六甲基二硅基氨基锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求7所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中还原反应完成后不经后处理，直接进行步骤(2)的成环反应。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN108484361A (zh) * 2018-05-11 2018-09-04 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
CN109593802A (zh) * 2018-12-24 2019-04-09 上海健康医学院 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法
CN111057729A (zh) * 2019-06-03 2020-04-24 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596957A (zh) * 2009-07-09 2012-07-18 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN103965200A (zh) * 2008-09-22 2014-08-06 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
WO2016044386A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Abbvie Inc. Indazole ureas and method of use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX356401B (es) * 2011-12-12 2018-05-21 Dr Reddys Laboratories Ltd Pirazol[1,5-a]piridina sustituida como inhibidores de la cinasa del receptor de tropomiosina (trk).
CN104672121B (zh) * 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965200A (zh) * 2008-09-22 2014-08-06 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
CN102596957A (zh) * 2009-07-09 2012-07-18 阵列生物制药公司 作为TRK激酶抑制剂的被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
WO2016044386A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Abbvie Inc. Indazole ureas and method of use

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484361A (zh) * 2018-05-11 2018-09-04 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
CN108484361B (zh) * 2018-05-11 2022-09-30 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
CN109593802A (zh) * 2018-12-24 2019-04-09 上海健康医学院 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法
CN109593802B (zh) * 2018-12-24 2021-10-01 上海健康医学院 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法
CN111057729A (zh) * 2019-06-03 2020-04-24 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用
CN111057729B (zh) * 2019-06-03 2023-08-29 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用

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