CN107652276A - 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法 - Google Patents
一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107652276A CN107652276A CN201710674017.9A CN201710674017A CN107652276A CN 107652276 A CN107652276 A CN 107652276A CN 201710674017 A CN201710674017 A CN 201710674017A CN 107652276 A CN107652276 A CN 107652276A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- bromo
- reaction
- palie
- tetrahydrofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，以2‑甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化，氯代，溴代，然后与（S）‑3‑苯氧基四氢呋喃发生付克烷基化反应得中间体(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃,然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得依帕列净。本发明的优点在于：本发明SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，与现有合成方法相比，以2‑甲基苯胺为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且制备工艺过程中，各温度条件易控制，反应转换率较高，可使总收率达75%以上；此外，通过本发明的制备方法，产品不易异构化，杂质较少，能够提高产品的纯度，可使纯度达到99%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，特别涉及一种依帕列净即( 2S,3Ｒ,4Ｒ,5S,6Ｒ) -2-［3-［4-［(3S) -四氢呋喃］-3-羟苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇的制备方法。
背景技术
依帕列净( Empagliflozin) ，化学名：( 2S,3Ｒ,4Ｒ,5S,6Ｒ) -2-［3-［4-［(3S)-四氢呋喃］-3-羟苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。本品于2014 年5 月欧洲药品管理局( EMA) 首次批准上市，2014 年8 月美国FDA 批准上市，用于治疗2 型糖尿病。其Empagliflozin /linagliptin 的组合片剂，为首个SGLT-2 抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂的复方降糖药。
依帕列净的合成方法主要包括以下三种：方案1：以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、与苯甲醚发生傅克酰基化反应、还原、水解，得到的酚羟基产物，羟基保护，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，然后与(S) -3-对甲苯磺酰氧基-四氢呋喃发生烷基化反应得依帕列净；如专利：US 20100099641,PCT Int. Appl., 2007128749, PCT Int. Appl., 2007093610, PCT Int. Appl.,2006117359,具体合成路线如下：
该路线共有十一步反应，需对酚羟基进行保护，收率较低，成本较高，最后一步上四氢呋喃氧基，产品易异构化，杂质较多，纯度不高，总收率为11. 9%。
方案二：苯酚与( S) -3-羟基-四氢呋喃反应，2-氯-5-溴苯甲酰氯发生傅克酰化反应得( 5-溴-2-氯-苯基) -( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苯基) -甲酮，经还原反应得( S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基) 苯，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基得依帕列净；如专利：PCT Int.Appl., 2006120208，US: 2005020916，US: 20100099641，具体合成路线如下：
本路线先在苯环上接四氢呋喃氧基，接着进行傅克酰化反应，减少了反应步骤，收率比路线一略有提高，总收率为13. 6%。
方案三：以5-碘-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化后与氟苯发生傅克酰化反应，接着与(S)-3-羟基四氢呋喃反应、还原羰基得(S) -4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基) 苯，然后与Turbogrignard溶液( 异丙基氯化镁/氯化锂iPrMgCl /LiCl 格氏试剂)进行Mg /I 交换后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，接着甲醚化、还原得产品依帕列净；如：US: 20107772191，Org Lett， 2014， 16: 4 090-4 093，US: 2011237789，具体合成路线如下：
本路线进行Mg /I 交换时反应温度较好控制，反应转换率较高，总收率达54. 6%，但原料较为昂贵，成本较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便、合成
路线短且能提高产品收率及纯度的SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其创新点在于：以2-甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化，氯代，溴代，然后与（S）-3-苯氧基四氢呋喃发生付-克烷基化反应得中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得依帕列净；具体包括如下步骤：
（1）（S）-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)：氟苯与（S）-3-羟基四氢呋喃在极性溶剂中进行亲核取代反应，在强碱的作用下，经烷基化反应合成（S）-3-苯氧基四氢呋喃(I)；整个反应在10℃以下进行，反应时间为2-3h；具体反应如下：
（2）4-溴-2-甲基苯胺的制备（II）：2-甲基苯胺与NBS溶解在极性溶剂中反应，反应控制在5℃以下进行，反应时间10-12h，制备4-溴-2-甲基苯胺（II）；具体反应如下：
（3）4-溴-2-甲基氯苯的制备（III）：将4-溴-2-甲基苯胺溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，冰浴下冷却至-5℃以下，滴加亚硝酸钠溶液重氮化，然后与氯化亚铜反应氯代制备4-溴-2-甲基氯苯；具体反应如下：
III
（4）5-溴-2-氯苄氯的制备（IV）：将4-溴-2-甲基氯苯与NBS溶于溶剂中，在引发剂引发下制备5-溴-2-氯苄溴（IV），反应时间3-4h；具体反应如下：
（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）：将5-溴-2-氯苄氯与（S）-3-苯氧基四氢呋喃溶于溶剂中，并在无水三氯化铝的催化下经付-克烷基化反应制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃（V）；反应在70-90℃条件下进行，反应时间为8-10h；具体反应如下：
（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备（VI）：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，与甲醇反应醚化制备 1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯（VI）；具体反应如下：
VI
（7）依帕列净的制备（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VII）；具体反应如下：
进一步地，所述步骤（1）中，极性溶剂可选择甲醇、乙醇、THF或乙腈中的任一种，强碱可选择叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任一种。
进一步地，所述步骤（2）中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氢呋喃或乙腈中的任一种。
进一步地，所述步骤（4）中，溶剂可选择氯仿、四氯化碳或二硫化碳中的任一种，引发剂可选择BPO或AIBN中的任一种。
进一步地，所述步骤（5）中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种。
进一步地，所述步骤（6）中，溶剂可选择乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯体系中的任一种。
进一步地，所述步骤（7）中，路易斯酸可选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
本发明的优点在于：本发明SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，与现有合成方法相比，以2-甲基苯胺为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且制备工艺过程中，各温度条件易控制，反应转换率较高，可使总收率达75%以上；此外，通过本发明的制备方法，产品不易异构化，杂质较少，能够提高产品的纯度，可使纯度达到99%以上。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，以2-甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化，氯代，溴代，然后与（S）-3-苯氧基四氢呋喃发生付克烷基化反应得中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得依帕列净；具体包括如下步骤：
（1）（S）-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)：氟苯与（S）-3-羟基四氢呋喃在极性溶剂中进行亲核取代反应，在强碱的作用下经烷基化反应合成（S）-3-苯氧基四氢呋喃(I)；整个反应在10℃以下进行，反应时间为2-3h；其中，极性溶剂可选择甲醇、乙醇、THF或乙腈中的任一种，优选THF；强碱可选择叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾；具体反应如下：
（2）4-溴-2-甲基苯胺的制备（II）：2-甲基苯胺与NBS溶解在极性溶剂中反应，反应控制在5℃以下进行，反应时间10-12h，制备4-溴-2-甲基苯胺（II）；其中，极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氢呋喃或乙腈中的任一种，优选沸点低的二氯甲烷作为溶剂；具体反应如下：
（3）4-溴-2-甲基氯苯的制备（III）：将4-溴-2-甲基苯胺溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，冰浴下冷却至-5℃以下，滴加亚硝酸钠溶液重氮化，然后与氯化亚铜反应氯代制备4-溴-2-甲基苯胺；具体反应如下：
（4）5-溴-2-氯苄氯的制备（IV）：将4-溴-2-甲基氯苯与NBS溶于溶剂中，在引发剂引发下制备5-溴-2-氯苄溴（IV），反应时间3-4h；其中，溶剂可选择氯仿、四氯化碳或二硫化碳中的任一种，优选毒性较弱的氯仿；引发剂可选择BPO或AIBN中的任一种，AIBN毒性较大，优选BPO；具体反应如下：
（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）：将5-溴-2-氯苄氯与（S）-3-苯氧基四氢呋喃溶于溶剂中，并在无水三氯化铝的催化下经付-克烷基化反应制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃（V）；反应在70-90℃条件下进行，反应时间为8-10h；其中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，优选毒性较弱的乙酸乙酯作为溶剂；具体反应如下：
（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备（VI）：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下与甲醇反应醚化制备 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯（VI）；其中，溶剂可选择乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯体系，优选四氢呋喃/甲苯体系；具体反应如下：
（7）依帕列净的制备（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VII）；其中，路易斯酸可选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，优选无水氯化铝；硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种，优选三乙基硅氢；具体反应如下：
下面通过具体的实施例对本发明SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，进行详细说明：
实施例1 (S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)
取氟苯96kg,（S）-3-羟基四氢呋喃90kg，溶于300kg四氢呋喃中, 冰浴冷却至0℃，氮气保护下，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（叔丁醇钾120kg，四氢呋喃200kg）30min滴完，滴加完毕，5-10℃反应1h，反应结束后，加入300kg冰水焠灭反应，减压蒸馏回收四氢呋喃，残留液加入300kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，70%乙醇重结晶得白色固体154kg, 收率94％。
实施例2 4-溴-2-甲基苯胺的制备（II）
取2-甲基苯胺107kg，溶于400kg二氯甲烷中，冰浴下搅拌30min, 然后分批加入180kgNBS，保持反应体系温度在5℃以下，加入完毕后，反应10h，反应结束后，过滤，滤液加入300kg饱和碳酸氢钠水溶液水洗，然后有机层水洗至中性，回收二氯甲烷，残留固体用95%乙醇重结晶得黄色固体171kg, 收率93%。
实施例3 4-溴-2-甲基氯苯的制备（III）
取4-溴-2-甲基苯胺184kg，溶于600kg浓盐酸中，冰浴下冷却至-5℃，滴加亚硝酸钠的冰水溶液（亚硝酸钠68kg+冰水200kg），1h滴完，滴加过程中控制温度不超过0℃，滴加完毕后，-5℃以下反应2h, 反应完毕后，反应体系中加入氯化亚铜120kg, 体系缓慢升温至60度反应3h, 反应完毕后，体系中加入400kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，减压蒸馏得黄色液体176kg, 收率87%。
实施例4 5-溴-2-氯苄溴的制备（IV）
取4-溴-2-甲基氯苯100kg, 溶于300kg氯仿，加入90kgNBS, 加入BPO6kg, 升温至70℃回流反应4h, 反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收氯仿，石油醚：乙酸乙酯（1:1）重结晶得白色固体 128kg, 收率92％。
实施例5 (S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）
取5-溴-2氯苄溴140kg, (S)-3-苯氧基四氢呋喃90kg, 溶于400kg乙酸乙酯，冰浴下搅拌30min，分批加入无水三氯化铝70kg, 冰浴下继续搅拌30分钟，然后缓慢升温至78℃继续反应8h, 反应结束后，冷却至室温，加入冰水300kg, 稀盐酸调节至pH 至2-3，过滤，滤液分液，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入20kg活性炭脱色，回流3h，趁热过滤，滤液中加入300kg石油醚，冷却至室温，冰浴下结晶得浅黄色固体152kg, 收率84%。
实施例6 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备(VII)
取(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃91kg，无水四氢呋喃 /甲苯200kg (1：4) 混合溶剂加至经氮气干燥的2000升反应釜中，液氮冷至-78℃，缓慢滴加1. 6 mol•L-1正丁基锂的己烷溶液120L，维持此温度下搅拌1h；将冷至-78℃的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(130kg) 的甲苯溶液300kg缓慢滴加至上述反应液中，-78℃反应3 h，TLC 检测基本反应完毕后，在该温度下加入300kg甲烷磺酸的甲醇溶液(甲磺酸115kg+甲醇185kg)；于0℃搅拌反应4. 0h，然后升温至40℃搅拌反应6h。反应结束后，5 mol•L-1的氢氧化钠水溶液加入反应液中，调至pH至 7 – 8；搅拌30min，用乙酸乙酯(200kg×2) 萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色粘稠油状物100kg, 收率84%。
实施例7 依帕列净的制备（VII）
取1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯100kg，二氯甲烷100kg和乙腈300kg加入2000L 反应釜中，搅拌均匀；反应液冷却至-5℃，分批加入10kg 无水三氯化铝，控制温度在-5度以下，加完后继续搅拌30min，保持该温度滴加70kg Et3SiH，滴毕，缓慢升温至10℃，反应2h；反应完毕，降温至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调pH至 6-7；用乙酸乙酯( 200kg×2)萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收乙酸乙酯，加入400kg甲醇和二氯甲烷(1:1) 的混合溶液，搅拌，大量固体析出，冷却搅拌1h。过滤，冷乙醇洗涤固体，50℃真空干燥过夜，得白色固体73kg，收率78%，纯度99.32%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：以2-甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化，氯代，溴代，然后与（S）-3-苯氧基四氢呋喃发生付-克烷基化反应得中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得依帕列净；具体包括如下步骤：
（1）（S）-3-苯氧基四氢呋喃的制备(I)：氟苯与（S）-3-羟基四氢呋喃在极性溶剂中进行亲核取代反应，在强碱的作用下，经烷基化反应合成（S）-3-苯氧基四氢呋喃(I)；整个反应在10℃以下进行，反应时间为2-3h；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\677c6a7f-253d-4e06-9038-dd6910e82084\new\100001\dest_path_image002.jpg
（2）4-溴-2-甲基苯胺的制备（II）：2-甲基苯胺与NBS溶解在极性溶剂中反应，反应控制在5℃以下进行，反应时间10-12h，制备4-溴-2-甲基苯胺（II）；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\677c6a7f-253d-4e06-9038-dd6910e82084\new\100001\dest_path_image004.jpg
（3）4-溴-2-甲基氯苯的制备（III）：将4-溴-2-甲基苯胺溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，冰浴下冷却至-5℃以下，滴加亚硝酸钠溶液重氮化，然后与氯化亚铜反应氯代制备4-溴-2-甲基氯苯；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\677c6a7f-253d-4e06-9038-dd6910e82084\new\100001\dest_path_image006.jpg
III
（4）5-溴-2-氯苄氯的制备（IV）：将4-溴-2-甲基氯苯与NBS溶于溶剂中，在引发剂引发下制备5-溴-2-氯苄溴（IV），反应时间3-4h；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\677c6a7f-253d-4e06-9038-dd6910e82084\new\100001\dest_path_image008.jpg
（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）：将5-溴-2-氯苄氯与（S）-3-苯氧基四氢呋喃溶于溶剂中，并在无水三氯化铝的催化下经付-克烷基化反应制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃（V）；反应在70-90℃条件下进行，反应时间为8-10h；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\677c6a7f-253d-4e06-9038-dd6910e82084\new\100001\dest_path_image010.jpg
（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯的制备（VI）：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，与甲醇反应醚化制备 1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯（VI）；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\677c6a7f-253d-4e06-9038-dd6910e82084\new\100001\dest_path_image012.jpg
VI
（7）依帕列净的制备（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氢呋喃-3-基氧基-苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VII）；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\677c6a7f-253d-4e06-9038-dd6910e82084\new\100001\dest_path_image014.jpg。
2.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，极性溶剂可选择甲醇、乙醇、THF或乙腈中的任一种，强碱可选择叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任一种。
3.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、四氢呋喃或乙腈中的任一种。
4.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，溶剂可选择氯仿、四氯化碳或二硫化碳中的任一种，引发剂可选择BPO或AIBN中的任一种。
5.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种。
6.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中，溶剂可选择乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯体系中的任一种。
7.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中，路易斯酸可选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710674017.9A CN107652276A (zh) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710674017.9A CN107652276A (zh) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107652276A true CN107652276A (zh) | 2018-02-02 |
Family
ID=61128322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710674017.9A Pending CN107652276A (zh) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107652276A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108752184A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-11-06 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种sglt2抑制剂中间体的制备方法 |
| CN112574186A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-03-30 | 山东永丞制药有限公司 | 一种恩格列净的精制方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101193903A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-06-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法 |
| CN104478670A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-04-01 | 中国药科大学 | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法 |
-
2017
- 2017-08-09 CN CN201710674017.9A patent/CN107652276A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101193903A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-06-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法 |
| CN104478670A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-04-01 | 中国药科大学 | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 石克金 等: "依帕列净的合成工艺研究", 《化学研究与应用》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108752184A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-11-06 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种sglt2抑制剂中间体的制备方法 |
| CN108752184B (zh) * | 2018-04-28 | 2021-11-16 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种sglt2抑制剂中间体的制备方法 |
| CN112574186A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-03-30 | 山东永丞制药有限公司 | 一种恩格列净的精制方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107652278A (zh) | 一种依帕列净的合成工艺 | |
| CN108675976B (zh) | 一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用 | |
| CN108084130B (zh) | 一种降糖药达格列净的制备方法 | |
| CN107652277A (zh) | 一种依帕列净的制备方法 | |
| CN110683998A (zh) | 一种恩格列净中间体的制备方法 | |
| CN107652276A (zh) | 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法 | |
| CN109180662A (zh) | 一种卡格列净的制备方法 | |
| CN107573311A (zh) | 一种达格列净的合成方法 | |
| CN110372641B (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 | |
| CN110272398B (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 | |
| CN107540648A (zh) | 一种达格列净的制备方法 | |
| CN104744390A (zh) | 一种依折麦布中间体酮的制备方法 | |
| CN108947870B (zh) | 一种溴代沙坦联苯的制备方法 | |
| CN108148061B (zh) | 恩替卡韦的工业化制备方法 | |
| WO2023173717A1 (zh) | 作为合成泊沙康唑的中间体化合物的制备方法及其制备的中间化合物 | |
| CN109456347A (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| CN112250611B (zh) | 一种-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的合成方法 | |
| CN112778109B (zh) | 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN109111490B (zh) | 卤代新戊酰基吡喃葡萄糖及其用于sglt2抑制剂的制备方法 | |
| CN113717197A (zh) | 抗结核药物Pretomanid的制备方法及其应用 | |
| CN111087357B (zh) | 一种普赛莫德的制备方法 | |
| CN114621299B (zh) | 一种依折麦布中间体的制备方法 | |
| CN117777196A (zh) | 艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法 | |
| CN116288429A (zh) | 一种恩格列净中间体选择性合成方法 | |
| JPS58203999A (ja) | グルコ−ス化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180202 |