CN112778109B - 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物中间体合成领域，更具体地说，它涉及1‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑2,2,2‑三氟乙酮及其衍生物的制备方法，该方法先通过对三氟甲基苯胺合成化合物II，再通过氯代合成化合物III，最后通过重氮化脱氨基的方式，合成1‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑2,2,2‑三氟乙酮及其衍生物。整个反应中条件温和，原料来源易得，有助于提高企业的经济效应，降低生产成本，且适用于大规模生产。
Description
技术领域
本申请涉及药物中间体合成领域，更具体地说，它涉及1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法。
背景技术
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮是用于制备新一代犬用口服体外驱虫药阿福拉纳(AFOXOLANER)的重要中间体。在1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的基础上，对其氯和三氟乙酰基的共同邻位进行取代，可以进一步用于合成各种药物的衍生物，在药物研发方面具有重大的意义。
德国拜尔公司的专利US2011105532中提供了一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，以1-溴-3-氯-5-三氟甲苯做为起始物料，在低温下进行格氏试剂反应，最终用三氟乙酰基取代溴基团。在上述技术方案中，1-溴-3-氯-5-三氟甲苯价格较高，不易的，且反应需要在-80℃下进行，导致企业在进行扩大生产时的生产成本较高。
发明内容
为了降低企业的生产成本，本申请提供1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法。
本申请提供的1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法采用如下的技术方案：
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、通过反应式A合成化合物II；
S2、通过氯代试剂对化合物II进行氨基邻位氯化，得到化合物III；
S3、对化合物III进行重氮化反应，得到化合物I；
其中，在化合物I中,R1为-H、-Cl、-Br、-F、-OH中的一种。在上述技术方案中，选用了化合物II作为原料，化合物II通过对三氟甲基苯胺、特戊酰氯和三氟乙酸乙酯合成，上述三中原料均为较为廉价的原料，反应过程也较为温和，因此，得到的化合物II作为合成化合物I的原料有助于降低企业的生产成本。
在步骤S2中，在氨基的定位作用下，氯化会发生在氨基的邻位上，且由于氨基具有较强的给电子作用，因此氯化反应较为容易发生，无需特别苛刻的反应条件，且具有较好的选择性，副反应发生较少。在步骤S3中，通过重氮化反应将氨基脱除，在脱除氨基的同时也可以在氨基的位置上进行不同基团的取代，最终得到具有不同R1的化合物。
该反应整体条件温和，且原料来源广泛，最终产率较高，分离也较为简单，有利于降低企业整体的生产成本，也适用于大规模生产。
可选的，在步骤S2具体采用如下技术方案：
将化合物II以0.5～2M的浓度溶解于溶剂I中，并加热至充分溶解，随后保温并将氯化试剂在60～120min内均匀加入到上述体系中，保温并充分反应后，降至15～25℃，加水并萃取，分离有机相，得到化合物III在溶剂I中的溶液；
所述溶剂I选用与水不互溶的有机溶剂。
在上述技术方案中，通过在加热状态下将氯化试剂和化合物II进行混合并反应，有助于反应较为快速地进行，另外，通过选用与水互不相容的有机溶剂作为溶剂I，在后处理过程中可以较为方便地将溶于水的杂质除去，分离过程较为简单。
可选的，所述氯化试剂为磺酰氯，所述氯化试剂的加入的物质的量为化合物II的物质的量的1.1～1.3倍。
在上述技术方案中，采用磺酰氯进行反应，具有较好的产率，且杂质均溶于水，通过水洗萃取可以较为容易地除去。在体系中添加稍过量的磺酰氯可以使反应进行地更加彻底，提高最终的产率，减少原料的浪费。
可选的，R1为氢，在步骤S3中具体步骤如下：
将步骤S1中得到的化合物III在溶剂I中的溶液降温至-10～0℃，在保持温度低于0℃的条件下向上述体系中滴加硫酸酸化，酸化后继续反应保温反应0.6～1.5h，随后加入亚硝酸试剂，亚硝酸试剂的加入的物质的量为化合物II的物质的量为2～2.4倍，并在1.5～2h内均匀加入，继续保持温度在0℃以下并充分反应，充分反应后将体系升温至常温，加入次磷酸和氯化亚铜，继续充分反应，随后进行后处理，即得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
上述技术方案中最终得到的了1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮，通过硫酸酸化后用亚硝酸试剂进行重氮化，随后进行后续处理，可以将步骤S2中得到的化合物II在溶剂I中的溶液直接运用于步骤S3的反应中，操作较为方便，同时通过特定的反应温度，使上述反应可以充分地进行，不易发生副反应，进一步提高了反应的产率。整体反应条件较为温和，有助于降低企业的生产成本。
可选的，将步骤S3中，后处理具体通过如下方式进行：加入次磷酸和氯化亚铜后充分反应完成的体系用碳酸氢钠水溶液进行萃取，保留有机相并干燥，随后精馏得到 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
通过碳酸氢钠水溶液进行萃取，可以中和硫酸、次磷酸等酸性物质，使各类杂质成盐，可以使杂质更好地溶于水中，减少杂质在有机相中的残留，有助于提高最终制得的化合物I的纯度。
可选的，R1为-Cl，步骤S2具体如下：
将化合物II以0.5～1M的浓度溶解于浓盐酸中，升温至60～70℃，充分反应后，随后降温至-10～0℃，并在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于 0℃，在滴加完毕后保温并继续充分反应，得到重氮化合物溶液I；
另将氯化亚铜与浓盐酸配制成1～1.2M的溶液，并加热至60～80℃，混合均匀后，将重氮化合物溶液I滴加到氯化亚铜的浓盐酸溶液中，氯化亚铜的物质的量与化合物II的物质的量之比为(1.3～1.8):1，随后继续保温并充分反应，将至常温，用有机溶剂萃取，保留有机相，干燥并除去溶剂后得到1-(2,3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
在上述技术方案中，以浓盐酸为体系进行酸化，并加入重氮化试剂，可以使体系的氯离子浓度较高，进而使重氮化后的叠氮基团离去后；氯离子可以较为容易地连接到原先氨基所在的位置。
通过将氯化亚铜和浓盐酸的混合体系加热，并将重氮化合物溶液I滴加到上述混合体系中，重氮化合物可以在氯离子浓度较高的情况下发生反应，进而减少氨基被氢离子取代的现象发生。
可选的，R1为-Br，步骤S2具体如下：
将化合物II以0.5～1M的浓度溶解于溶剂II中，加热至50～70℃，随后加入浓度为45～50％的氢溴酸水溶液，并充分混合后，再将体系降温至-10～0℃，随后在0.5～1.5h 内将重氮化试剂均匀加入上述体系中，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，在滴加完毕后保温并继续充分反应，得到重氮化合物溶液II；
在20～40min内向重氮化合物溶液II中分批加入溴化亚铜 ，并将温度上升至60～80℃，继续保温至充分反应，随后萃取并保留有机相，干燥并除去溶剂，得到1-(2-溴-3-氯-5- 三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
上述技术方案中以氢溴酸作为及成本反应体系，在加热状态下对化合物II和氢溴酸进行混合，有助于提升二者混合的均匀度，使反应可以顺利进行。重氮化过程中又重新进行降温，上述操作过程可以使重氮化反应更加充分，提高目标产物的产率。
可选的，R1为-F，步骤S2具体如下：
将化合物II以0.5～1M的浓度溶解于已降温至0±5℃的氟化氢吡啶溶液中，其中氟化氢的质量分数为65～70％，保温混合40～60min，随后在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入到上述体系中，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，滴加完毕后保温反应20～30min，随后升温至60～90℃，继续保温反应2～4h，随后用水和二乙醚淬灭，分离有机层并用盐水洗涤，再减压浓缩，用有机溶剂洗脱，干燥后得到1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)- 2,2,2-三氟乙酮。
上述技术方案中在低温下将化合物II与氟化氢吡啶溶液混合，氟化氢在吡啶溶液中具有较好的稳定性，不易挥发，从而有助于提高安全性能。重氮化试剂在一定时间内均匀加入到上述体系中，保证了重氮化试剂的充分反应。在反应结束后用水和二乙醚淬灭，有助于减少副反应，提高产率，同时也减少氟化氢挥发产生的安全问题。
可选的，R1为-OH，步骤S2具体如下：
配制质量分数为20～25％的硫酸溶液，并加热至70～80℃，将化合物II在20～30min 内分批加入到上述硫酸溶液中，保温70～80℃充分反应后，降温至-10～0℃，随后在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入上述体系中，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，充分反应后得到重氮化合物溶液III；
另配制质量分数为30～40％的硫酸铜溶液，向其中滴加浓硫酸酸化，并加热至回流状态，将重氮化合物溶液III滴加入上述体系中，并将产品蒸出，滴加过程中保持体系体积不变，蒸出物经萃取、干燥后得到1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
在上述技术方案中，通过在加热的状态下将化合物I溶解于稀硫酸中，并充分反应，可以使化合物II中氨基被更为彻底地酸化，使后续重氮化反应发生时产率更高，通过硫酸铜溶液的催化作用，使叠氮基团被羟基所取代，并在反应过程中直接将化合物III 蒸出，整体分离过程较为简单，有利于提高大规模生产的生产效率。
可选的，所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾中的至少一种。
在上述技术方案中，选用亚硝酸钠或亚硝酸钾进行重氮化，一方面具有更好的产率，同时，亚硝酸钠和亚硝酸钾来源较为广泛，成本较低，有助于进一步降低企业的生产成本。
综上所述，本申请包括如下至少一种有益效果：
1.在本申请中，以对三氟甲基苯胺为原料合成化合物II，再通过氯化反应后得到化合物 III，最后通过脱氨基的方式合成化合物I，在整个过程中原料便宜，反应条件温和，适用于大规模生产。
2.在本申请中，通过不同的重氮化脱氨基过程，可以实现苯环上在氯取代基和三氟乙酰基的中间位置形成不同的取代基，适用于后续进行不同的修饰，具有更好的运用前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
在以下实施例中，化合物I～III如下所示。
制备例1：化合物II的制备过程。
化合物II通过反应式A合成得到。
具体包括如下步骤。
S1-1、取化合物IV1.5mol(245.1g)，溶解于1.5L乙醚溶液和1L40％氢氧化钠水溶液形成的混合溶液中，并降温至0℃，随后在0.5h内均匀加入1.65mol叔丁基甲酰氯(198g)上述过程中控制温度低于5℃，随后升温至20℃并继续搅拌反应2.5h。反应完成后，降温至0℃并静止1.5h，随后过滤，保留滤渣，用水和甲醇以9:1的体积比形成的混合溶液冲洗两遍，烘干后得到化合物V。
S1-2、取化合物V1mol(245g)，溶解于500mL无水乙醚中，并加入1molTMEDA(116g)，上述体系降温至0℃，并滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液0.88L，滴加过程在2.5h内完成，且滴加过程中控制温度低于5℃。上述体系在0～5℃下反应5h，随后降温至-20℃，加入2.5mol三氟甲基乙酰氯(0.32L)，继续反应8h，反应完成后体系中含有化合物IV。
反应完成后，用15％盐酸淬灭，淬灭过程中控制温度低于10℃，随后用500mL 乙醚稀释，再加入100mL12M的盐酸，对氨基进行脱保护，盐酸加入后将体系加热至 80℃，反应5h后，冷却至常温并加入1L乙酸乙酯，并向上述体系中加入饱和碳酸钠溶液直至溶液混合溶液pH值大于7，上述体系用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠进行干燥。干燥后的产品通过色谱柱提纯，最终制得化合物II。
实施例
实施例1：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，具体如下。
S1、按照制备例1中的步骤S1-1、步骤S1-2、步骤S1-3，合成化合物II。
S2、将步骤S1中合成得到的化合物II取0.3mol，溶解于300mL甲苯(溶剂I) 中，配制成1M的溶液，加热至50℃，待体系澄清后，在90min内滴加磺酰氯(50.0g， 0.37mol)作为氯化试剂，滴加后保温搅拌反应8h，随后降至25℃，并加入400mL水进行漂洗，保留有机相，得到含化合物III的溶液。经测定，将该溶液蒸干后可以得到化合物III84.3g，含量99.4％，收率96.4％。
S3、将上述含有化合物III的溶液(含化合物III84.3g，0.289mol)降温至-10～ 0℃，在保持温度低于0℃的条件下向上述体系中滴加120g质量分数为92.5％硫酸酸化，酸化后继续反应保温反1h，随后在1.5h内向体系中均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠水溶液132.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.633mol)，继续保持温度在0℃以下反应2h，充分反应后将体系升温至常温，加入50％的次磷酸126.0g,氧化亚铜0.76g，保温搅拌反应2小时。反应结束后，静置分层，并使用5％的碳酸氢钠水溶液清洗有机层，无水硫酸镁干燥，并精馏后得到澄清透明油状液体1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮66.9g，含量99.4％，收率83.7％。
实施例2：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别如下。
在步骤S2中，化合物I在甲苯中的溶解浓度为0.5M，体系与磺酰氯充分反映后，降温至20℃。
实施例3：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别如下。
在步骤S2中，化合物I在甲苯中的溶解浓度为2M，体系与磺酰氯充分反应后，降温至15℃。
实施例4：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别如下。
在步骤S2中，化合物I在甲苯中的溶解浓度为0.1M。
实施例5：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别如下。
在步骤S2中，磺酰氯作为氯化试剂的加入量为0.33mol，加入时间为60min。
实施例6：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别如下。
在步骤S2中，磺酰氯作为氯化试剂的加入量为0.39mol，加入时间为120min。
实施例7：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别如下。
在步骤S2中，磺酰氯作为氯化试剂的加入量为0.44mol。
实施例8：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别如下。
在步骤S2中，磺酰氯作为氯化试剂的加入量为0.3mol。
实施例9：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S2更换为如下方式。
S2、取化合物II 51.43g(0.2mol)，溶解于200mL乙腈中，常温下搅拌至澄清，投入N-氯代丁二酰亚胺30.7g(0.23mol),并加热至回流，反应2小时，反应结束后，浓缩溶剂并烘干得到化合物III。
实施例10：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S2更换为如下方式。
取化合物II51.43g(0.2mol)，溶解于500ml冰醋酸中，搅拌升温至40℃保温，缓慢通入氯气，同时点板跟踪原料，3小时通入17.04g氯气(0.24mol),继续保温并搅拌直至原料点消失，通入氮气将产生的氯化氢和多余氯气吹入尾气吸收装置。将反应液抽滤，滤饼用冰醋酸洗涤两次，每次200ml。滤饼在60℃下真空干燥，得到化合物III。
实施例1～10中，步骤S2的产率如表1所示。
表1、实施例1～10的步骤S2中的产率和纯度
| 编号 | 步骤S2产率 | 步骤S2纯度 |
| 实施例1 | 96.4％ | 99.4％ |
| 实施例2 | 95.2％ | 99.3％ |
| 实施例3 | 96.2％ | 99.4％ |
| 实施例4 | 91.5％ | 99.3％ |
| 实施例5 | 95.4％ | 99.6％ |
| 实施例6 | 96.5％ | 99.5％ |
| 实施例7 | 96.2％ | 99.3％ |
| 实施例8 | 91.9％ | 99.5％ |
| 实施例9 | 94.1％ | 99.2％ |
| 实施例10 | 88.1％ | 98.4％ |
通过上述实验数据可知，当选用磺酰氯时，相较于采用氯气和N-氯代丁二酰亚胺，可以提高步骤S2的产率。同时，磺酰氯的加入量以化合物II的物质的量的1.1～ 1.3倍为宜。化合物II的浓度以0.5～2M为宜，且以1M为最佳浓度。浓度超过2M，则较难溶解，会导致反应无法彻底进行。
进一步地，设置如下实施例。
实施例11：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S3具体如下。
S3、将含有化合物III的溶液(含化合物III87.8g，0.301mol)降温至-10～0℃，在保持温度低于0℃的条件下向上述体系中滴加125g质量分数为92.5％硫酸酸化，酸化后继续反应保温反0.6h，随后在2h内向体系中均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠水溶液125.9g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.602mol)，继续保持温度在0℃以下反应2h，充分反应后将体系升温至常温，加入50％的次磷酸131.2g,氧化亚铜0.79g，保温搅拌反应2小时。反应结束后，静置分层，并使用5％的碳酸氢钠水溶液清洗有机层，无水硫酸镁干燥，并精馏后得到澄清透明油状液体1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮 66.9，含量99.2％，产率85.5％。
实施例12：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S3具体如下。
S3、将含有化合物III的溶液(含化合物III74.4g，0.255mol)降温至-10～0℃，在保持温度低于0℃的条件下向上述体系中滴加120g质量分数为92.5％硫酸酸化，酸化后继续反应保温反1.5h，随后在2h内向体系中均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠水溶液126.7g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.612mol)，继续保持温度在0℃以下反应2h，充分反应后将体系升温至常温，加入50％的次磷酸111.1g,氧化亚铜0.67g，保温搅拌反应2小时。反应结束后，静置分层，并使用5％的碳酸氢钠水溶液清洗有机层，无水硫酸镁干燥，并精馏后得到澄清透明油状液体1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮 66.9，含量99.5％，产率87.2％。
实施例13：1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，在加入次磷酸和氯化亚铜并反应2h后，加入5％氯化钠溶液进行清洗萃取，保留有机相并干燥，随后精馏得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮，含量93.1％，产率85.7％。
通过上述实施例可知，在合成1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的过程中采用碳酸氢钠溶液而非非反应性的氯化钠溶液对产物进行清洗萃取，可以更加有效地除去反应过程中产生的杂质，使最终得到的1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮纯度较高。
实施例14：1-[2,3-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤 S1与步骤S2参照使用实施例1中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
S3、称取化合物III58.3g(0.2mol)，加入到装有300ml浓盐酸的反应器中，升温至60℃，搅拌1h，再降温至-10℃～0℃，在1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液 50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，制得重氮化合物溶液I，备用。
取浓盐酸300ml，加入氯化亚铜29.7g(0.3mol)，在60℃，搅拌1h使之混合均匀，在1h内向体系内均匀滴加重氮化合物溶液I，滴加结束后，保温搅拌反应1h，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2,3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体49.3g，含量99.0％，收率79.2％。
实施例15：1-[2,3-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 14的区别在于，步骤S3具体如下。
S3、称取化合物III58.3g(0.2mol)，加入到装有400ml浓盐酸的反应器中，升温至65℃，搅拌1h，再降温至-10℃～0℃，在1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液 54.5g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.26mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，制得重氮化合物溶液I，备用。
取浓盐酸250ml，加入氯化亚铜29.7g(0.3mol)，在70℃，搅拌1h使之混合均匀，在1h内向体系内均匀滴加重氮化合物溶液I，滴加结束后，保温搅拌反应1h，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2,3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体50.3g，含量99.4％，收率81.1％。
实施例16：1-[2,3-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 14的区别在于，步骤S3具体如下。
S3、称取化合物III58.3g(0.2mol)，加入到装有200ml浓盐酸的反应器中，升温至70℃，搅拌1h，再降温至-10℃～0℃，在1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液 62.9g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.30mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，制得重氮化合物溶液I，备用。
取浓盐酸250ml，加入氯化亚铜29.7g(0.3mol)，在70℃，搅拌1h使之混合均匀，在1h内向体系内均匀滴加重氮化合物溶液I，滴加结束后，保温搅拌反应1h，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2,3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体51.7，含量98.9％，收率82.0％。
用过上述实施例可知，通过本申请中的技术方案制备1-(2,3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，同样可以获得较好的产率。
实施例17：1-[2,3-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 14的区别在于，步骤S3具体如下。
S3、称取化合物III58.3g(0.2mol)，加入到装有600ml浓盐酸的反应器中，升温至60℃，搅拌1h，再降温至-10℃～0℃，在1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，制得重氮化合物溶液I，备用。将重氮化合物溶液I升温至60℃，加入氯化亚铜29.7g(0.3mol)，保温搅拌反应2h，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2,3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体，含量98.6％，收率52.2％。
在上述过程中，直接将氯化亚铜加入到重氮化合物溶液I中，会导致反应的副产物增多，进而导致整体收率不高。
实施例17：1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤 S1与步骤S2参照使用实施例1中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
取化合物III58.3g(0.2mol)，加入到装有300ml乙腈的反应器中，升温至50℃，加入300ml浓度为47％氢溴酸并搅拌1h，得到均匀的悬浮液，并降温至-10℃～0℃， 1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，得到重氮化合物溶液II。
向重氮化合物溶液II中在30min内均匀加入溴化亚铜43.0g(0.3mol)，加完后升温至60℃，搅拌1h。反应结束后，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)- 2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体58.0g，含量99.1％，收率81.6％。
实施例18：1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 17的区别在于，步骤S3具体如下。
取化合物III58.3g(0.2mol)，加入到装有200ml乙腈的反应器中，升温至60℃，加入300ml浓度为45％氢溴酸并搅拌1h，得到均匀的悬浮液，并降温至-10℃～0℃， 0.5h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液54.5g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.26mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，得到重氮化合物溶液II。
向重氮化合物溶液II中在20min内均匀加入溴化亚铜43.0g(0.3mol)，加完后升温至70℃，搅拌1h。反应结束后，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)- 2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体57.1g，含量99.1％，收率80.4％。
实施例19：1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 17的区别在于，步骤S3具体如下。
取化合物III58.3g(0.2mol)，加入到装有400ml乙腈的反应器中，升温至70℃，加入300ml浓度为50％氢溴酸并搅拌1h，得到均匀的悬浮液，并降温至-10℃～0℃， 1.5h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液62.9g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.30mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，得到重氮化合物溶液II。
向重氮化合物溶液II中在40min内均匀加入溴化亚铜43.0g(0.3mol)，加完后升温至80℃，搅拌1h。反应结束后，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)- 2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体58.3g，含量99.3％，收率82.2％。
通过上述实施例可知，在本申请中，将氨基变成氯取代基和将氨基变成溴取代基的方法相似，且均具有较好的产率和纯度，有运用于大规模生产的前景。
实施例20：1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤 S1与步骤S2参照使用实施例1中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
称取化合物III58.3g(0.2mol)，30分钟内分批加入到装有已降温至0±5℃的300mL氟化氢吡啶溶液中，氟化氢吡啶溶液中氟化氢的质量分数为70％，保持体系温度在0±5℃，搅拌1h后，在1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含亚硝酸试剂亚硝酸钠0.24mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌30min，之后升温至60℃，搅拌并反应3h，再降温至常温，用水和二乙醚淬灭上述体系，并分离有机层。用300mL饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再对有机层进行减压浓缩，200ml甲苯洗脱，干燥得1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，红色油状液体，49.0g，含量99.2％，收率83.2％。
实施例21，1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 20的区别在于，步骤S3具体如下。
称取化合物III58.3g(0.2mol)，30分钟内分批加入到已降温至0±5℃的200mL 氟化氢吡啶溶液中，氟化氢吡啶溶液中氟化氢的质量分数为65％，保持体系温度在0± 5℃，搅拌40min后，在0.5h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液54.5g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.26mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌20min，之后升温至80℃，搅拌并反应2h，再降温至常温，用水和二乙醚淬灭上述体系，并分离有机层。用300mL饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再对有机层进行减压浓缩，200mL 甲苯洗脱，干燥得1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，红色油状液体，47.6g，含量99.5％，收率81.0％。
实施例22，1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例20的区别在于，步骤S3具体如下。
称取化合物III58.3g(0.2mol)，30分钟内分批加入到装有已降温至0±5℃的400mL氟化氢吡啶溶液中，氟化氢吡啶溶液中氟化氢的质量分数为70％，保持体系温度在0±5℃，搅拌1h后，在1.5h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液62.9g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.30mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌 20min，之后升温至90℃，搅拌并反应4h，再降温至常温，用水和二乙醚淬灭上述体系，并分离有机层。用300mL饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再对有机层进行减压浓缩，200ml 甲苯洗脱，干燥得1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，红色油状液体，48.7g，含量99.0％，收率82.5％。
实施例23，1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 20的区别在于，在步骤S3中，反应结束降至常温后，仅用水淬灭体系，其1-(2-氟-3-氯 -5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮最终得到43.8g，含量94.4％，收率70.7％。
实施例24，1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例 20的区别在于，在步骤S3中，反应结束降至常温后，仅用乙醚淬灭体系，其1-(2-氟- 3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮最终得到46.3g，含量92.8％，收率73.5％。
通过上述实施例可知，采用本申请中的技术方案，可以以较高的产率和纯度制备得到1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，采用乙醚和水共同猝灭反应，可以有效除去其中的杂质，并吸收多余的氟化氢，有利于对1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮进行分离，提高产物的纯度和产率。
实施例25，1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤S1与步骤S2参照使用实施例1中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
S3、将46.0g浓硫酸加入到150mL水中稀释配制成硫酸溶液，并加热至80℃，将58.3g化合物III(0.2mol)在30分钟内分批加入到上述配好的硫酸溶液中,保持体系温度在80℃，搅拌1小时。随后降温至-10～0℃，并在1小时内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌1小时，得到重氮化合物溶液III。
将71.5g无水硫酸铜(0.286mol)加入到纯水123.5g，缓慢滴加浓硫酸52.7g，搅拌均匀后，升温至110℃使上述溶液回流。将重氮化合物溶液III缓慢滴加到上述回流体系中，边滴加边蒸出产品，保持体系体积不变，蒸出物先用200mL二氯甲烷萃取一次，再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥得1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮无色至浅黄色油状物48.7g，含量99.3％，收率83.2％。
实施例26，1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例25的区别在于，步骤S3具体如下。
S3、将40.8g浓硫酸加入到159.2mL水中稀释配制成硫酸溶液，并加热至70℃，将58.3g化合物III(0.2mol)在25分钟内分批加入到上述配好的硫酸溶液中,保持体系温度在70℃，搅拌1小时。随后降温至-10～0℃，并在1小时内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液54.5g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.26mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌1小时，得到重氮化合物溶液III。
将60g无水硫酸铜加入到纯水140g，缓慢滴加浓硫酸52.7g，搅拌均匀后，升温至110℃使上述溶液回流。将重氮化合物溶液III缓慢滴加到上述回流体系中，边滴加边蒸出产品，保持体系体积不变，蒸出物先用200mL二氯甲烷萃取一次，再用100mL 二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥得1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮无色至浅黄色油状物49.3g，含量99.0％，收率84.0％。
实施例27，1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例25的区别在于，步骤S3具体如下。
S3、将51.0g浓硫酸加入到149mL水中稀释配制成硫酸溶液，并加热至80℃，将58.3g化合物III(0.2mol)在20分钟内分批加入到上述配好的硫酸溶液中,保持体系温度在80℃，搅拌1小时。随后降温至-10～0℃，并在1小时内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液62.9g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.30mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌1小时，得到重氮化合物溶液III。
将80g无水硫酸铜加入到纯水120g，缓慢滴加浓硫酸52.7g，搅拌均匀后，升温至110℃使上述溶液回流。将重氮化合物溶液III缓慢滴加到上述回流体系中，边滴加边蒸出产品，保持体系体积不变，蒸出物先用200mL二氯甲烷萃取一次，再用100mL 二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥得1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮无色至浅黄色油状物47.9g，含量99.3％，收率81.8％。
通过上述实验数据可知，在本申请中采用如上技术方案制备1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，具有较好的产率和较高的纯度。
另外，设置以下实施例，并与实施例1进行比对。
实施例28，1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，重氮化试剂替换为等物质的量的亚硝酸钾，亚硝酸钾配制成质量分数为20％的水溶液加入。实施例28中，1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的收率为82.2％，含量为99.3％。
实施例29，1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，重氮化试剂替换为0.317mol亚硝酸钙，亚硝酸钙在1h内分批均匀加入。实施例28中，1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的收率为78.7％，含量为99.0％。
实施例30，1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，重氮化试剂替换为等物质的量的亚硝酸乙酯，亚硝酸乙酯在1h内分批均匀加入。实施例28中，1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的收率为79.9％，含量为96.4％。
通过上述实验数据可知，在本申请中，选亚硝酸钠和亚硝酸钾进行重氮化反应，有助于进一步提高反应的产率和收率，具有较好的效果。
进一步地，对上述实施例中，选取部分进行进一步放大实验，得到实施例如下。
实施例31，1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，包括如下步骤。
S1、按照制备例1中的步骤S1-1、步骤S1-2、步骤S1-3，合成化合物II。
S2、将步骤S1中合成得到的化合物II取3mol，溶解于3L甲苯(溶剂I)中，配制成1M的溶液，加热至50℃，待体系澄清后，在90min内滴加磺酰氯(500g，3.7mol) 作为氯化试剂，滴加后保温搅拌反应8h，随后降至25℃，并加入4LmL水进行漂洗，保留有机相，得到含化合物III的溶液。经测定，将该溶液蒸干后可以得到化合物 III828.2g，含量99.5％，收率94.8％。
S3、将上述含有化合物III的溶液(含化合物III828.2g，2.89mol)降温至-10～ 0℃，在保持温度低于0℃的条件下向上述体系中滴加1.2kg质量分数为92.5％硫酸酸化，酸化后继续反应保温反1h，随后在1h内向体系中均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠水溶液1.3kg(含重氮化试剂亚硝酸钠6.33mol)，继续保持温度在0℃以下反应2h，充分反应后将体系升温至常温，加入50％的次磷酸溶液1.26kg,氧化亚铜7.6g，保温搅拌反应2小时。反应结束后，静置分层，并使用5％的碳酸氢钠水溶液清洗有机层，无水硫酸镁干燥，并精馏后得到澄清透明油状液体1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮669.5g，含量99.0％，收率83.3％。
实施例32，1-[2,3-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤 S1与步骤S2参照使用实施例31中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
S3、称取化合物III583g(2mol)，加入到装有3L浓盐酸的反应器中，升温至60℃，搅拌1h，再降温至-10℃～0℃，在1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液503g(含重氮化试剂亚硝酸钠2.4mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，制得重氮化合物溶液I，备用。
取浓盐酸300ml，加入氯化亚铜297g(3mol)，在60℃，搅拌1h使之混合均匀，在1h内向体系内均匀滴加重氮化合物溶液I，滴加结束后，保温搅拌反应1h，并降温至常温，用3L二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2,3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，浅黄色油状液体488.4g，含量 99.2％，收率80.1％。
实施例33，1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤 S1与步骤S2参照使用实施例31中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
取化合物III583g(2mol)，加入到装有3l乙腈的反应器中，升温至50℃，加入3l 浓度为47％氢溴酸并搅拌1h，得到均匀的悬浮液，并降温至-10℃～0℃，1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液503g(含重氮化试剂亚硝酸钠2.4mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，保温搅拌0.5h，得到重氮化合物溶液II。
向重氮化合物溶液II中在30min内均匀加入溴化亚铜430g(3mol)，加完后升温至60℃，搅拌1h。反应结束后，并降温至常温，用3L二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2- 三氟乙酮，浅黄色油状液体563.2g，含量99.3％，收率79.4％。
实施例34，1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤 S1与步骤S2参照使用实施例31中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
称取化合物III583g(2mol)，30分钟内分批加入到已降温至0±5℃的3L氟化氢吡啶溶液中，氟化氢吡啶溶液中氟化氢的质量分数为70％，保持体系温度在0±5℃，搅拌1h后，在1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液503g(含亚硝酸试剂亚硝酸钠2.4mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌30min，之后升温至 60℃，搅拌并反应3h，再降温至常温，用水和二乙醚淬灭上述体系，并分离有机层。用 3L饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再对有机层进行减压浓缩，2L甲苯洗脱，干燥得1-(2- 氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，红色油状液体，498.7g，含量98.9％，收率82.0％。
实施例35，1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其中步骤S1与步骤S2参照使用实施例31中的步骤S1和步骤S2，步骤S3具体如下。
S3、配制体积为2L质量分数为20％的硫酸，并加热至80℃，将583g化合物 III(2mol)在30分钟内分批加入到上述配好的硫酸溶液中,保持体系温度在80℃，搅拌 1小时。随后降温至-10～0℃，并在1小时内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液503g (含重氮化试剂亚硝酸钠2.4mol)并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌1小时，得到重氮化合物溶液III。
配制2L质量分数为35％的硫酸铜溶液，缓慢滴加浓硫酸527g，搅拌均匀后，升温至110℃使上述溶液回流。将重氮化合物溶液III缓慢滴加到上述回流体系中，边滴加边蒸出产品，保持体系体积不变，蒸出物先用2L二氯甲烷萃取一次，再用1L二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥得1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮无色至浅黄色油状物483.3g，含量99.1％，收率84.0％。
通过上述实验数据可知，在本申请中的技术方案经十倍放大量实验后，依然具有较好的产率和收率，具有较好的放大生产前景。采用上述技术方案进行生产，条件较为温和，产品来源易得，具有较好的市场前景。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (1)
1.1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、通过反应式A合成化合物II；
反应式A
S2、通过氯代试剂对化合物II进行氨基邻位氯化，得到化合物III；
将化合物II以0.5～2M的浓度溶解于溶剂I中，并加热至充分溶解，随后保温并将氯化试剂-磺酰氯在60～120min内均匀加入到上述体系中，保温并充分反应后，降至15～25℃，加水并萃取，分离有机相，得到化合物III在溶剂I中的溶液；所述溶剂I选用与水不互溶的有机溶剂；氯化试剂的加入的物质的量为化合物II的物质的量的1.1～1.3倍；
S3、对化合物III进行重氮化反应，得到化合物I；
化合物I 化合物II 化合物III
其中，在化合物I中，R1为-H、-Cl、-Br、-F、-OH中的一种；
当R1为氢，在步骤S3中具体步骤如下：
将步骤S1中得到的化合物III在溶剂I中的溶液降温至-10～0℃，在保持温度低于0℃的条件下向上述体系中滴加硫酸酸化，酸化后继续反应保温反应0.6～1.5h，随后加入亚硝酸试剂，亚硝酸试剂的加入的物质的量为化合物II的物质的量为2～2.4倍，并在1.5～2h内均匀加入，继续保持温度在0℃以下并充分反应，充分反应后将体系升温至常温，加入次磷酸和氯化亚铜，继续充分反应，随后进行后处理，即得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮；步骤S3中，后处理具体通过如下方式进行：加入次磷酸和氯化亚铜后充分反应完成的体系用碳酸氢钠水溶液进行萃取，保留有机相并干燥，随后精馏得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2，2，2-三氟乙酮；
当R1为-Cl，步骤S2具体如下：
将化合物II以0.5～1M的浓度溶解于浓盐酸中，升温至60～70℃，充分反应后，随后降温至-10～0℃，并在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，在滴加完毕后保温并继续充分反应，得到重氮化合物溶液I；
另将氯化亚铜与浓盐酸配制成1～1.2M的溶液，并加热至60～80℃，混合均匀后，将重氮化合物溶液I滴加到氯化亚铜的浓盐酸溶液中，氯化亚铜的物质的量与化合物II的物质的量之比为（1.3～1.8）：1，随后继续保温并充分反应，将至常温，用有机溶剂萃取，保留有机相，干燥并除去溶剂后得到1-(2，3-二氯-5-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酮；
当R1为-Br，步骤S2具体如下：
将化合物II以0.5～1M的浓度溶解于溶剂II中，加热至50～70℃，随后加入浓度为45～50%的氢溴酸水溶液，并充分混合后，再将体系降温至-10～0℃，随后在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入上述体系中，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，在滴加完毕后保温并继续充分反应，得到重氮化合物溶液II；
在20～40min内向重氮化合物溶液II中分批加入溴化亚铜 ，并将温度上升至60～80℃，继续保温至充分反应，随后萃取并保留有机相，干燥并除去溶剂，得到1-(2-溴-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酮；
当R1为-F，步骤S2具体如下：
将化合物II以0.5～1M的浓度溶解于已降温至0±5℃的氟化氢吡啶溶液中，其中氟化氢的质量分数为65～70%，保温混合40～60min，随后在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入到上述体系中，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，滴加完毕后保温反应20～30min，随后升温至60～90℃，继续保温反应2～4h，随后用水和二乙醚淬灭，分离有机层并用盐水洗涤，再减压浓缩，用有机溶剂洗脱，干燥后得到1-(2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酮；
当R1为-OH，步骤S2具体如下：
配制质量分数为20～25%的硫酸溶液，并加热至70～80℃，将化合物II在20～30min内分批加入到上述硫酸溶液中，保温70～80℃充分反应后，降温至-10～0℃，随后在0.5～1.5h内将重氮化试剂均匀加入上述体系中，重氮化试剂加入的过程中保持体系温度低于0℃，重氮化试剂加入的物质的量为化合物III的物质的量的1.2～1.5倍，充分反应后得到重氮化合物溶液III；
另配制质量分数为30～40%的硫酸铜溶液，向其中滴加浓硫酸酸化，并加热至回流状态，将重氮化合物溶液III滴加入上述体系中，并将产品蒸出，滴加过程中保持体系体积不变，蒸出物经萃取、干燥后得到1-(2-羟基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酮；
所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾中的至少一种。
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