CN115784858B - 一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳和氟雷拉纳用原料阿福拉纳中间体1‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮的制备方法。该包括如下步骤：1‑氯‑3‑(三氟甲基)苯和三氟乙酰氯经无水三氯化铝催化在甲苯中反应，0‑5℃反应3‑4h，经检测原料反应完毕后，加入冰水，搅拌反应1h后，用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8‑9，静置分层，取有机相减压蒸馏，得1‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮。本发明的阿福拉纳中间体1‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮的制备方法，采用甲苯作为反应溶剂，安全性高，对生产环境和环保设备要求不高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法。
背景技术
阿福拉纳是一种异噁唑啉类的杀虫剂与杀螨剂，其原研药为尼可信(NexGard)(通用名：阿福拉纳咀嚼片)。新一代犬用口服体外驱虫药尼可信，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。尼可信属于异噁唑啉家族，其通过抑制GABA氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是革命性强效杀虫剂。2017年8月28日，全球第二大动物保健企业勃林格殷格翰宣布其针对跳蚤和蜱虫两类寄生虫的犬用口服驱虫药尼可信(NexGard，通用名：阿福拉纳咀嚼片)在中国上市。尼可信是新一代异恶唑啉类犬用体外驱Chemicalbook虫药，具有起效快速、安全性高、口服方便且美味适口等特点，它将引领体外驱虫新“食”代。尼可信能快速杀灭跳蚤，效果更持久。试验证明，服药后两小时开始杀蚤，6小时可杀灭100％跳蚤。杀蚤极其迅速，跳蚤无法产卵，避免了环境的污染，并可以持续五周100％预防跳蚤产卵。同时，尼可信的杀蝉虫效果快速持久。可驱杀8种常见蝉虫，效果持续1月以上。它可在24小时内100％杀灭血红扇头醇和肩突硬蝉。可以24小时内杀灭90％以上的篦子硬蜱，药效持续4周以上。
1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮是合成阿福拉纳的重要中间体。1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮分子式C9H3ClF6O，分子量276.56，CAS.NO:1125812-58-9。结构式如下：
专利WO2009126668公开了一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成工艺，其具体为将异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液在-5℃下加入到1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯的四氢呋喃溶液中，0-5℃下反应1h后，将三氟乙酸甲酯滴加到上述混合溶液中，控温0-5℃，反应90min后，加入盐酸，经乙醚萃取和对甲苯磺酸一水合物处理后，蒸馏得产物，收率69％。该路线采用异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液在制备过程中对反应体系的水分要求非常高，而四氢呋喃中水分除去很难控制，容易导致反应不引发；同时该反应路线选择性不强，收率比较低。
专利US2011105532公开了一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成工艺，在乙醚溶液中0℃下，加入镁屑(二溴乙烷活化)后，滴加3-溴-5-氯-(三氟甲基)苯，滴加完后搅拌30min后，作为格氏化溶液备用。将三氟乙酯的乙醚溶液降温至-80℃后，滴加入上述格氏化溶液，保温反应30min后，升温到-10℃后加入盐酸进行淬灭，经后处理得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮，收率78％。该路线中同样采用了格氏反应，对反应体系中的水分要求很高，同时乙醚作为溶媒(沸点34.5℃，闪点-45℃(闭杯))，出于安全生产考虑，对生产环境和环保设备要求高，大规模生产中较难控制。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法。
一种阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，包括如下步骤：
上述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，包括如下步骤：
1-氯-3-(三氟甲基)苯和三氟乙酰氯经无水三氯化铝催化在甲苯中反应，0-5℃反应3-4h，经检测原料反应完毕后，加入冰水，搅拌反应1h后，用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8-9，静置分层，取有机相减压蒸馏，得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
上述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法中，所述1-氯-3-(三氟甲基)苯和三氟乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.2。
上述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法中，所述无水三氯化铝的用量为1-氯-3-(三氟甲基)苯重量的8％-10％。
上述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法中，所述甲苯的用量为1-氯-3-(三氟甲基)苯重量的5-6倍。
上述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，包括如下步骤：
将1-氯-3-(三氟甲基)苯加入反应釜中，加入甲苯，搅拌溶解后，加入无水三氯化铝后，缓慢通入三氟乙酰氯气体，控温0-5℃，三氟乙酰氯加入完毕后，保温搅拌3h后，加入冰水搅拌1h用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8.5，静置分层，有机相减压蒸馏得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
上述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，详细步骤为：将100.0kg1-氯-3-(三氟甲基)苯加入反应釜中，加入500kg甲苯，搅拌溶解后，加入8.0kg无水三氯化铝后，缓慢通入88.0kg三氟乙酰氯气体，用时1-1.5h，控温0-5℃，三氟乙酰氯加入完毕后，保温搅拌3h后，加入200kg冰水搅拌1h用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8.5，静置分层，有机相减压蒸馏得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮143.2kg。
本发明中，所述40％氢氧化钠溶液为质量百分比浓度为40％的氢氧化钠溶液。
有益技术效果：
(1)本发明阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，采用1-氯-3-(三氟甲基)苯和三氟乙酰氯经无水三氯化铝催化在甲苯中反应，然后通过蒸馏一步得到1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮，该反应体系对水分要求不高，反应过程不需要严格控水；同时该反应路线选择性强，收率比较高，收率可高达90％以上。
(2)本发明阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，采用甲苯作为反应溶剂，安全性高，对生产环境和环保设备要求不高，适合大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
实施例1
将100.0kg1-氯-3-(三氟甲基)苯加入反应釜中，加入500kg甲苯，搅拌溶解后，加入8.0kg无水三氯化铝后，缓慢通入80.7kg三氟乙酰氯气体，用时1-1.5h，控温0-5℃，三氟乙酰氯加入完毕后，保温搅拌3h后，加入200kg冰水搅拌1h用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8.3，静置分层，有机相减压蒸馏得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮141.8kg，收率92.6％。
实施例2
将100.0kg1-氯-3-(三氟甲基)苯加入反应釜中，加入500kg甲苯，搅拌溶解后，加入8.0kg无水三氯化铝后，缓慢通入84.4kg三氟乙酰氯气体，用时1-1.5h，控温0-5℃，三氟乙酰氯加入完毕后，保温搅拌3h后，加入200kg冰水搅拌1h用40％的氢氧化钠溶液调pH＝9.0，静置分层，有机相减压蒸馏得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮142.3kg，收率92.9％。
实施例3
将100.0kg1-氯-3-(三氟甲基)苯加入反应釜中，加入500kg甲苯，搅拌溶解后，加入8.0kg无水三氯化铝后，缓慢通入88.0kg三氟乙酰氯气体，用时1-1.5h，控温0-5℃，三氟乙酰氯加入完毕后，保温搅拌3h后，加入200kg冰水搅拌1h用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8.5，静置分层，有机相减压蒸馏得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮143.2kg，收率93.5％。
Claims (3)
1.一种阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将1-氯-3-(三氟甲基)苯加入反应釜中，加入甲苯，搅拌溶解后，加入无水三氯化铝后，缓慢通入三氟乙酰氯气体，控温0-5℃，三氟乙酰氯加入完毕后，保温搅拌3h后，加入冰水搅拌1h用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8.5，静置分层，有机相减压蒸馏得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮；所述甲苯的用量为1-氯-3-(三氟甲基)苯重量的5-6倍；所述无水三氯化铝的用量为1-氯-3-(三氟甲基)苯重量的8％-10％。
2.根据权利要求1所述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，所述1-氯-3-(三氟甲基)苯和三氟乙酰氯的摩尔比为1:1.1-1.2。
3.根据权利要求1所述的阿福拉纳中间体1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，其特征在于，详细步骤为：将100.0kg1-氯-3-(三氟甲基)苯加入反应釜中，加入500kg甲苯，搅拌溶解后，加入8.0kg无水三氯化铝后，缓慢通入88.0kg三氟乙酰氯气体，用时1-1.5h，控温0-5℃，三氟乙酰氯加入完毕后，保温搅拌3h后，加入200kg冰水搅拌1h用40％的氢氧化钠溶液调pH＝8.5，静置分层，有机相减压蒸馏得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮143.2kg。
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