CN112724098A - 一种硝呋太尔有关物质c的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硝呋太尔有关物质C的制备方法，包括以下步骤：(1)将水合肼加入至环氧氯丙烷中，搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3‑氯‑2‑羟基‑丙基肼；(2)加入溶剂、碳酸二乙酯至3‑氯‑2‑羟基‑丙基肼中，搅拌，缓慢加入碱性催化剂，50～70℃反应，反应完全，冷却；加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得硝呋太尔有关物质C即3‑氨基‑5‑氯甲基噁唑啉‑2‑酮。本发明公开的硝呋太尔有关物质C制备方法可以方便、快速的获取硝呋太尔有关物质C，所得到的硝呋太尔有关物质C收率高、纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种硝呋太尔有关物质C的制备方法。
背景技术
硝呋太尔(Nifuratel)，化学名：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亚糠基)氨基]-2-噁唑烷酮(5-Methylthiomethyl-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-oxazolidone)，分子式：C10H11N3O5S，分子量：285.28，结构式如下：
硝呋太尔是意大利Poli Industria Chimica S.p.A公司于60年代开发研制上市，硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合感染的作用，其杀滴虫活性与甲硝唑等效，同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体、对念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。硝呋太尔是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，对由细菌、滴虫，霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病有良好的治疗效果。目前，以其为主要成分的片剂、栓剂、油膏剂已在国内外许多国家上市。
药物有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
出于人用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15％，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10％.因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。
有文献报道硝呋太尔化学性质不稳定，在合成过程中会产生有害杂质。已有文献对硝呋太尔部分有关物质的研究报道较多，而硝呋太尔有关物质C的相关文献较少。目前，硝呋太尔有关物质C的获取主要是从硝呋太尔反应液中通过制备液相制备得到，制备得到的硝呋太尔有关物质C产率低，获取难度大，大大限制了硝呋太尔的有关物质研究工作，因此急需寻找一种产率高，易于分离的硝呋太尔有关物质C的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝呋太尔有关物质C即N-氨基-5-氯甲基-2-噁唑烷酮的制备方法，该方法操作简单、适于工业化生产。通过该方法制备得到的硝呋太尔有关物质C产率高，纯度高，易于分离。
本发明涉及一种硝呋太尔有关物质C的制备方法，包括以下步骤：
(1)将水合肼加入至环氧氯丙烷中，搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼；
(2)加入溶剂、碳酸二乙酯至3-氯-2-羟基-丙基肼中，搅拌，缓慢加入碱性催化剂，50～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得硝呋太尔有关物质C即3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮。
所述硝呋太尔有关物质C制备方法的反应路线，具体如下：
前述的硝呋太尔有关物质C的制备方法，其中，步骤(1)中，所述水合肼的用量为1.05～1.3摩尔当量，优选地，所述水合肼的用量为1.1～1.2摩尔当量；所述搅拌反应的温度为70～90℃，优选80～85℃。
前述的硝呋太尔有关物质C的制备方法，其中，步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种，优选地，所述溶剂为二氯甲烷；所述碳酸二乙酯的用量为1.0～1.2摩尔当量，优选地，所述碳酸二乙酯的用量为1.05～1.1摩尔当量；所述碱性催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠中的一种，优选氢氧化钠；所述碱性催化剂的用量为0.05～0.3摩尔当量，优选地，所述碱性催化剂的用量为0.1～0.2摩尔当量。
本发明优选的制备方法为：将1.05～1.3摩尔当量水合肼加入至环氧氯丙烷中，70～90℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼；加入溶剂、1.0～1.2摩尔当量的碳酸二乙酯至3-氯-2-羟基-丙基肼中，搅拌，缓慢加入碱性催化剂，50～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮。
本发明进一步优选的制备方法为：将1.1～1.2摩尔当量水合肼加入至环氧氯丙烷中，80～85℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼；加入二氯甲烷、1.05～1.1摩尔当量的碳酸二乙酯至3-氯-2-羟基-丙基肼中，搅拌，缓慢加入氢氧化钠，60～65℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮
本发明中，术语“摩尔当量”均是以初始反应物环氧氯丙烷的物质的量为基准进行计算的，相关反应物的摩尔当量数值计算公式为：摩尔当量＝反应物的物质的量/环氧氯丙烷的物质的量。
本发明提供了一种硝呋太尔有关物质C即3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮的制备方法，该方法制备得到的3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮收率高、纯度高，能很好的应用到硝呋太尔原料药的合成和分析过程中。
本发明首次用合成的方法来一次性制备硝呋太尔有关物质C，不再受限于只能利用制备液相从硝呋太尔反应液中制备极少量的硝呋太尔有关物质C。该方法通过一锅法合成硝呋太尔有关物质C，可以方便、快速的获取硝呋太尔有关物质C，所得到的硝呋太尔有关物质C收率高、纯度好，为硝呋太尔的杂质研究提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的试验方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
将水合肼溶液75.1g(含量为70％，1.05mol)加入至环氧氯丙烷92.5g(1mol)中，70～75℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼。加入乙醇75ml、碳酸二乙酯118.1g(1mol)，搅拌均匀，缓慢加入乙醇钠3.4g(0.05mol)，50～60℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮(132.9g，收率88.3％，纯度99.92％)。
实施例2
将水合肼溶液78.7g(含量为70％，1.1mol)加入至环氧氯丙烷92.5g(1mol)中，75～80℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼。加入乙醇100ml、碳酸二乙酯124.0g(1.05mol)，搅拌均匀，缓慢加入乙醇钠6.8g(0.1mol)，60～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮(136.2g，收率90.5％，纯度99.91％)。
实施例3
将水合肼溶液85.8g(含量为70％，1.2mol)加入至环氧氯丙烷92.5g(1mol)中，80～85℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼。加入甲醇50ml、碳酸二乙酯135.8g(1.15mol)，搅拌均匀，缓慢加入甲醇钠溶液38.6g(含量为28％，0.2mol)，50～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮(134.7g，收率89.5％，纯度99.96％)。
实施例4
将水合肼溶液93.0g(含量为70％，1.3mol)加入至环氧氯丙烷92.5g(1mol)中，85～90℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼。加入乙醇125ml、碳酸二乙酯141.8g(1.2mol)，搅拌均匀，缓慢加入乙醇钠10.2g(0.15mol)，60～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮(137.3g，收率91.2％，纯度99.92％)。
实施例5
将水合肼溶液82.2g(含量为70％，1.15mol)加入至环氧氯丙烷92.5g(1mol)中，80～85℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼。加入二氯甲烷100ml、碳酸二乙酯129.9g(1.1mol)，搅拌均匀，缓慢加入氢氧化钠8.0g(0.2mol)，50～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮(135.2g，收率89.8％，纯度99.92％)。
实施例6
将水合肼溶液82.2g(含量为70％，1.15mol)加入至环氧氯丙烷92.5g(1mol)中，80～85℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼。加入二氯甲烷100ml、碳酸二乙酯129.9g(1.1mol)，搅拌均匀，缓慢加入氢氧化钠10.0g(0.25mol)，50～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮(137.3g，收率91.2％，纯度99.96％)。
实施例7
将水合肼溶液82.2g(含量为70％，1.15mol)加入至环氧氯丙烷92.5g(1mol)中，80～85℃搅拌反应2～3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼。加入二氯甲烷100ml、碳酸二乙酯135.8g(1.15mol)，搅拌均匀，缓慢加入氢氧化钠12.0g(0.3mol)，50～70℃反应，反应完全，冷却。加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮(136.4g，收率90.6％，纯度99.94％)。
Claims (7)
1.一种硝呋太尔有关物质C的制备方法，包括以下步骤：
（1）将水合肼加入至环氧氯丙烷中，搅拌反应2~3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼；
（2）加入溶剂、碳酸二乙酯至3-氯-2-羟基-丙基肼中，搅拌，缓慢加入碱性催化剂，50~70℃反应，反应完全，冷却；加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得硝呋太尔有关物质C即3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述水合肼的用量为1.05~1.3摩尔当量，所述搅拌反应的温度为70~90℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种，所述碳酸二乙酯的用量为1.0~1.2摩尔当量；所述碱性催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠中的一种，所述碱性催化剂的用量为0.05~0.3摩尔当量。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述水合肼的用量为1.1~1.2摩尔当量，所述搅拌反应的温度为80~85℃。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂为二氯甲烷，所述碳酸二乙酯的用量为1.05~1.1摩尔当量；所述碱性催化剂为氢氧化钠，所述碱性催化剂的用量为0.1~0.2摩尔当量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：将1.05~1.3摩尔当量水合肼加入至环氧氯丙烷中，70~90℃搅拌反应2~3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼；加入溶剂、1.0~1.2摩尔当量的碳酸二乙酯至3-氯-2-羟基-丙基肼中，搅拌，缓慢加入碱性催化剂，50~70℃反应，反应完全，冷却；加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：将1.1~1.2摩尔当量水合肼加入至环氧氯丙烷中，80~85℃搅拌反应2~3h，冷却到室温，然后蒸除水及未反应的水合肼，得3-氯-2-羟基-丙基肼；加入二氯甲烷、1.05~1.1摩尔当量的碳酸二乙酯至3-氯-2-羟基-丙基肼中，搅拌，缓慢加入氢氧化钠，60~65℃反应，反应完全，冷却；加入盐酸调节pH值至4～8，过滤、乙酸乙酯萃取，浓缩有机相、柱层析，得3-氨基-5-氯甲基噁唑啉-2-酮。
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|---|---|---|---|---|
| CN113651808A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-11-16 | 中国药科大学 | 一种硝呋太尔相关物质及其制备方法和用途 |
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