CN114230504B - 一种吡咯烷酮中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种吡咯烷酮中间体的合成方法，包括以下步骤：化合物1溶液和有机锂试剂溶液泵入连续反应器，反应生成锂氢交换中间体，再泵入卤代乙腈与中间态发生反应生成化合物2；化合物2用固定床反应装置内进行氢化反应，后处理得到化合物3；将化合物3的溶液和氨水溶液泵入连续反应器生成酰胺化合物4；化合物4和脱水剂使用恒流泵泵入连续化反应器，生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体；应用串联连续反应技术，将传统釜式数步反应改进为连续化工艺，解决了传统釜式反应的放大效应问题，降低了含金属试剂以及高压氢化等危险反应的安全风险进而避免了超低温反应釜和高压氢化釜等设备，提高了生产效率。

Description

一种吡咯烷酮中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种吡咯烷酮中间体的合成方法。
背景技术
由SARS-Cov-2所引起的 新型冠状病毒肺炎COVID-19已经成为席卷全球的世界性流行疾病，造成了数百万人死亡，全球公共卫生防御和医疗系统面临严峻的挑战。
在经过层层改造之后，科学家终于得到了具有更好抗病毒活性和更高生物利用度的化合物Nirmatrelvir(PF-07321332)。 Nirmatrelvir(PF-07321332)抑制SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性，可以高效干扰病毒复制历程，阻碍病毒在体内复制增殖。
2021年11月5日，辉瑞公司（Pfizer）公布了其研发的新冠口服药物Paxlovid的三期临床研究结果，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%，五天内服药风险降低 85%。另一项2/3期临床试验结果显示，在发展为重症风险较低的人群中，Paxlovid也能将患者住院或死亡风险降低70%。
美国当地时间12月22日，FDA紧急批准了口服新冠药Paxlovid用于12岁以上且体重至少为 40 公斤人群，12月31日，英国药品与保健品管理局(MHRA)已批准辉瑞公司新冠口服药Paxlovid的使用，除此之外，辉瑞已在澳大利亚、新西兰和韩国在内的多个国家/地区开始滚动提交，并计划向世界各地的其他监管机构提交申请。
Paxlovid由新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir（PF-07321332）和抗病毒疗法利托那韦（ritonavir）组成。Nirmatrelvir（PF-07321332）通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，让病毒的后续RNA复制过程无法进行，其的结构式如下所示：
Figure 218971DEST_PATH_IMAGE001
通过对Nirmatrelvir（PF-07321332）的逆合成分析认为，该化合物是由以下3个片段通过酰胺缩合反应得到。
Figure 201970DEST_PATH_IMAGE002
(2s, 3s)-2-氨基-3-[(2-吡咯烷酮基)]-丙腈（合成砌块P3）作为该药物的关键合成中间体，其高效合成对于该药物的应用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种反应安全系数高、产物收率和纯度较高的吡咯烷酮中间体的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明中采用的技术方案如下：
一种吡咯烷酮中间体的制备方法，所述中间体为(2s, 3s)-2-氨基-3-[(2-吡咯烷酮基)]-丙腈，所述制备方法包括以下步骤：
Figure 800442DEST_PATH_IMAGE004
其中：R1和R2相同或独立为甲基，乙基，丙基或异丙基；PG为Boc或Fmoc，
步骤1）：先将化合物1溶液和有机锂试剂溶液按当量比例泵入连续反应器，化合物1和有机锂试剂反应生成锂氢交换中间体，再泵入卤代乙腈，与中间态发生亲核取代反应，在一定温度下反应一定时间生成化合物2；
步骤2）：将化合物2用固定床反应装置在反应温度为50-150℃的条件下进行氢化反应，经过后处理得到化合物3；
步骤3）：将化合物3的溶液和25%氨水溶液按当量比例泵入连续反应器，在一定温度一定压力下反应一定时间生成酰胺化合物4；
步骤4）：将化合物4和脱水剂按一定比例配制的混合溶液使用恒流泵泵入连续化反应器，与一定温度、一定压力下反应一定时间生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体。
进一步的，所述步骤1）中卤代乙腈选用氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的至少一种；
所述有机锂试剂选用甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂（LDA）及六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）或六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）中的一种或几种；
所述有机锂试剂溶液所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和四氢呋喃（THF）中的一种或几种。
进一步的，所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2~3，化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1~1.5，反应温度为-20~-78℃，反应液在连续化反应器中的停留时间为1~30min。
进一步的，所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2.1~2.3；所述化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1.05~1.10；反应温度为-30~-50℃；反应液在连续化反应器中的停留时间为2~5min。
进一步的，所述步骤2）中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者几种，所述催化剂可以为Pd/C、Raney Ni、负载镍、Ru/C、Pd（OH）2/C中的一种，所述氢化反应中的所用有机酸为醋酸、甲酸、丙酸中的一种，所述步骤2）中的反应温度为50-150℃，所述的负载镍催化剂包含镍负载在Al2O3、硅藻土或SiO2/Al2O3和钴上。
进一步的，所述步骤3）中化合物3的溶液所使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种，所述化合物3的溶液中化合物3的质量浓度为5%~50%，化合物3和25%氨水的摩尔比为1:20~200，连续胺化的反应温度为80~180℃，连续胺化的反应压力为5~30bar，连续胺化的反应停留时间为1~30min。
进一步的，所述步骤3）中化合物3的溶液中化合物3的质量浓度为20%，化合物3和25%氨水的摩尔比为1:50~100；连续胺化的反应温度为140~160℃；连续胺化的反应压力为10~16bar；连续胺化的反应停留时间为2~10min。
进一步的，所述步骤4）中的脱水剂选用苯磺酰氯、三聚氯氰、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯、二氯磷酸乙酯、磷酰氯、三氯氧膦、五氧化磷中的一种。
进一步的，所述步骤4）中化合物4与脱水剂的当量比为1:1~10，连续脱水反应的反应温度为40~100℃，连续脱水反应的体系压力为1~10bar，连续脱水反应的反应停留时间为1~30min。
进一步的，所述步骤4）中化合物4与脱水剂的当量比为1:1~4，连续脱水反应的反应温度为40~100℃。
本发明中的连续化反应器是任意一种或多种可以实现连续流反应的反应器，包括微反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或者多种。管式反应器，是一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。根据不同的需求，管式反应器可以单管也可以多管并联，可以空管，也可以是填充管；
所述的连续化反应器独立地包含一个或以上的反应器模块或反应器模块组，其中反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，每个模块均可以实现进料、混合、换热和反应。各单元之间相互串联组成反应器。每个反应器模块或模块组均有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口；
所述的连续化反应器可以设定一个单独的温区，也可对不同的反应器模块或反应器模块组设定不同的子温区。各温区之间相互串联；
所述的连续流反应器可以是一台或多台反应器。
与传统间歇釜式工艺相比，本发明通过对各步采用连续反应从而实现四步反应的有机串联，不仅大大降低了生产安全风险也提高了生产的便利和效率，具体而言，本串联连续工艺有以下有益效果：
本发明通过应用串联连续反应技术，将传统釜式数步反应改进为连续化工艺，解决了传统釜式反应的放大效应问题，降低了含金属试剂（第一步）以及高压氢化（第二步）等危险反应的安全风险进而避免了超低温反应釜和高压氢化釜等设备，使反应在可控的连续化条件下获得较高的产物收率和纯度，提高了生产效率。
（1）本发明采用连续流工艺，通过功能单温区的划分和优化以及与连续流所具有的传热、传质优势进行耦合，实现了在相对较高的温度下进行锂氢交换反应并能平稳的运行，反应时间大大缩短，极大降低能耗并提高反应效率；
（2）本发明通过固定床实现连续氢化，大大降低了生产风险，提高了生产效率；
（3）本发明通过连续流反应技术对胺化反应进行强化，大大缩短了反应时间，并且工艺过程安全稳定，可以极大提高生产效率；
（4）本发明利用连续流能方便而且精确控制反应体系压力的优势，通过增加反应体系的压力，大大增加氨气在反应液中的溶解度，使得反应速率大大加快，反应时间进一步缩短；
（5）本发明能有效避免该放热反应中热点的产生，大大提高工艺的安全性；
（6）本发明利用连续流具有的平推流特性，大大减少返混的发生，副反应少，粗产品杂质少，收率高，后处理简单；
（7）本发明使得胺化反应过程的高温时间大大缩短，能耗大大降低，节约了成本；
（8）本发明有效地降低了氨甲醇溶液的使用量，使得该工艺更加环保；
（9）无放大效应，即该工艺在工业化规模上依然在较短时间内完成反应，产品含量和收率与实验室规模时基本相同。
附图说明
图1为本发明中连续锂氢交换/亲核氰甲基化反应装置示意图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。
本发明中涉及的原料试剂未做特殊说明均为普通市售。
本发明中的吡咯烷酮中间体的制备方法，中间体为(2s, 3s)-2-氨基-3-[(2-吡咯烷酮基)]-丙腈，包括以下步骤：
Figure 552497DEST_PATH_IMAGE006
其中：R1和R2相同或独立为甲基，乙基，丙基或异丙基；PG为Boc或Fmoc，
步骤1）：按照一定配比将配制好的化合物1溶液、LiHMDS溶液通过各自柱塞计量泵泵入连续流反应器中，生成锂氢交换中间体进一步与卤代乙腈发生亲核取代反应，在一定温度下反应一定时间生成化合物2；
步骤1）为连续锂氢交换/亲核取代反应，其流程反应如下：
使用恒流泵将化合物1和LiHMDS的四氢呋喃溶液泵入连续化反应器；
使用恒流泵将溴乙腈的四氢呋喃溶液泵入连续化反应器；
物料经过连续化反应器后得到反应液。
反应器出口料液经过淬灭后处理后得到粗品，粗品经过柱层析得到化合物2，并计算收率。
Figure 843801DEST_PATH_IMAGE007
设置连续流反应器反应段温度-20~-78℃；
将按照一定配比配制好的化合物1的THF溶液、LiHMDS的THF溶液通过各自柱塞计量泵泵入连续流反应器中，调整有机锂试剂的当量为2.0~3.0eq；
溴乙腈的THF溶液通过柱塞计量泵泵入连续流反应器，调整至所需流量；
反应体系在连续化反应器中经过一定温度、一定时间的反应从连续反应器出口流出，流出的反应液经淬灭后处理后得到粗品，粗品经柱层析分离后得到化合物2，并计算收率。
Figure 547053DEST_PATH_IMAGE008
步骤2）：将化合物2用固定床反应装置在反应温度为50-150℃的条件下进行氢化反应，经过后处理得到化合物3；
实施例1：化合物3的合成：
Figure 949215DEST_PATH_IMAGE009
将1.0g的化合物2溶于50mL的10%甲酸的甲醇溶液中，备用。
向固定床反应器内填充3.0g的固定床雷尼钴催化剂（RaneCAT-3900G系列，迅凯化学），在温度为70℃的条件下保温，打开甲醇清洗阀门润湿体系，液体流速为1mL/min，同时打开氮气阀门，冲扫整个体系，使其处于氮气氛围，利用背压阀调节背压在2.0-4.0MPa，甲醇润湿体系30min后，关闭氮气阀门，打开氢气阀门，利用背压阀控制背压在2.0-4.0MPa，关闭甲醇清洗阀门，打开物料液体阀门，使化合物2的甲醇溶液流进反应体系内，液体流速为0.5mL/min，通过放料阀放料，TLC监测原料反应完全，从而收集产物的甲醇溶液，减压在温度为40℃的条件下浓缩，得到浓缩剩余物，正庚烷结晶、打浆，得白色固体0.72g，熔点84-86℃。
实施例2：化合物3的合成：
Figure 86936DEST_PATH_IMAGE010
将1.0g的化合物2溶于50mL的10%醋酸的乙醇溶液中，备用。
向固定床反应器内填充3.0g的Ru/C催化剂，在温度为65℃的条件下保温，打开乙醇清洗阀门润湿体系，液体流速为1mL/min，同时打开氮气阀门，冲扫整个体系，使其处于氮气氛围，利用背压阀调节背压在2.0-4.0MPa，乙醇润湿体系30min后，关闭氮气阀门，打开氢气阀门，利用背压阀控制背压在2.0-4.0MPa，关闭乙醇清洗阀门，打开物料液体阀门，使化合物2的乙醇溶液流进反应体系内，液体流速为0.5mL/min，通过放料阀放料，TLC监测原料反应完全，从而收集产物的乙醇溶液，减压在温度为55℃的条件下浓缩，得到浓缩剩余物，正庚烷结晶打浆，得白色固体0.82g，熔点85-86℃。
步骤3）：将化合物3的溶液和25%氨水溶液按当量比例泵入连续反应器，在一定温度一定压力下反应一定时间生成酰胺化合物4；
步骤3）为连续胺化反应，其流程描述如下：
使用恒流泵将化合物3的甲醇溶液泵入连续化反应器；
使用恒流泵将氨水溶液泵入连续化反应器；
物料经过连续化反应器后得到反应液。
反应器出口料液经过浓缩过滤后得到粗品，粗品经过后处理得到化合物4，并计算收率。
Figure 549141DEST_PATH_IMAGE011
设置连续流反应器反应段温度80~180℃；
将按照一定配比配制好的化合物3的甲醇溶液通过柱塞计量泵泵入连续流反应器中，调整至所需流量（5-100ml/min）；
25%氨水溶液通过柱塞计量泵泵入连续流反应器，调整进料当量（以NH3计）为20~200eq.；
反应体系在连续化反应器中经过一定温度、一定时间的反应从连续反应器出口流出，流出的反应液经处理后得到粗品，粗品经柱层析（乙酸乙酯：甲醇为5：1）分离后得到化合物4，并计算收率。
Figure 241154DEST_PATH_IMAGE012
步骤4）：将化合物4和脱水剂按一定比例配制的混合溶液使用恒流泵泵入连续化反应器，与一定温度、一定压力下反应一定时间生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体。
步骤4）为连续脱水反应，其流程描述如下：
使用恒流泵将化合物4和三聚氯氰的DMF溶液泵入连续化反应器；
物料经过连续化反应器后得到反应液。
反应器出口料液经过浓缩过滤后得到粗品，粗品经过后处理得到化合物5未脱保护中间体，进一步脱保护后得到化合物5，并计算收率。
Figure DEST_PATH_IMAGE013
设置连续流反应器反应段温度40~100℃；
Figure 148804DEST_PATH_IMAGE014
将按照一定配比配制好的化合物4的二氯甲烷溶液，通过柱塞计量泵泵入连续流反应器中，调整至所需流量；
按照一定配比配置好脱水剂的二氯甲烷溶液，通过柱塞计量泵泵入连续流反应器中，调整至所需流量；
反应体系在连续化反应器中经过一定温度、一定时间的反应从连续反应器出口流出，流出的反应液经淬灭后处理后得到粗品，粗品经柱层析分离后得到化合物4，并计算收率。
请参阅图1，本发明中的连续化反应器是任意一种或多种可以实现连续流反应的反应器，包括微反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或者多种。管式反应器，是一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。根据不同的需求，管式反应器可以单管也可以多管并联，可以空管，也可以是填充管；
所述的连续化反应器独立地包含一个或以上的反应器模块或反应器模块组，其中反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，每个模块均可以实现进料、混合、换热和反应。各单元之间相互串联组成反应器。每个反应器模块或模块组均有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口；
所述的连续化反应器可以设定一个单独的温区，也可对不同的反应器模块或反应器模块组设定不同的子温区。各温区之间相互串联；
所述的连续流反应器可以是一台或多台反应器。
与传统间歇釜式工艺相比，本发明通过对各步采用连续反应从而实现四步反应的有机串联，不仅大大降低了生产安全风险也提高了生产的便利和效率，具体而言，本串联连续工艺有以下有益效果：
本发明通过应用串联连续反应技术，将传统釜式数步反应改进为连续化工艺，解决了传统釜式反应的放大效应问题，降低了含金属试剂（第一步）以及高压氢化（第二步）等危险反应的安全风险进而避免了超低温反应釜和高压氢化釜等设备，使反应在可控的连续化条件下获得较高的产物收率和纯度，提高了生产效率。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种吡咯烷酮中间体的制备方法，所述中间体为(2s, 3s)-2-氨基-3-[(2-吡咯烷酮基)]-丙腈，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：R1和R2相同或独立为甲基，乙基，丙基或异丙基；PG为Boc或Fmoc，
步骤1）：先将化合物1溶液和有机锂试剂溶液按当量比例泵入连续反应器，化合物1和有机锂试剂反应生成锂氢交换中间体，再泵入卤代乙腈，与中间态发生亲核取代反应，在一定温度下反应一定时间生成化合物2；
步骤2）：将化合物2用固定床反应装置在反应温度为50-150℃的条件下进行氢化反应，经过后处理得到化合物3；
步骤3）：将化合物3的溶液和25%氨水溶液按当量比例泵入连续反应器，在一定温度一定压力下反应一定时间生成酰胺化合物4；
步骤4）：将化合物4和脱水剂按一定比例配制的混合溶液使用恒流泵泵入连续化反应器，与一定温度、一定压力下反应一定时间生成化合物5或其氨基上有保护基的中间体；
所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2~3，化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1~1.5，反应温度为-20~-78℃，反应液在连续化反应器中的停留时间为1~30min；
所述步骤2）中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者几种，所述氢化反应中的所用有机酸为醋酸、甲酸、丙酸中的一种，催化剂为Pd/C、Raney Ni、负载镍、Ru/C、Pd（OH）2/C中的一种，所述步骤2）中的反应温度为50-150℃，所述的负载镍催化剂包含镍负载在Al2O3、硅藻土或SiO2/Al2O3和钴上；
所述步骤3）中化合物3的溶液所使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种，所述化合物3的溶液中化合物3的质量浓度为5%~50%，化合物3和25%氨水的摩尔比为1:20~200，连续胺化的反应温度为80~180℃，连续胺化的反应压力为5~30bar，连续胺化的反应停留时间为1~30min。
2.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中卤代乙腈选用氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的至少一种；
所述有机锂试剂选用甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂（LDA）及六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS）或六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）中的一种或几种；
所述有机锂试剂溶液所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和四氢呋喃（THF）中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中化合物1与有机锂试剂的摩尔比为1:2.1~2.3；所述化合物1与卤代乙腈的摩尔比为1:1.05~1.10；反应温度为-30~-50℃；反应液在连续化反应器中的停留时间为2~5min。
4.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中化合物3的溶液中化合物3的质量浓度为20%，化合物3和25%氨水的摩尔比为1:50~100；连续胺化的反应温度为140~160℃；连续胺化的反应压力为10~16bar；连续胺化的反应停留时间为2~10min。
5.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中的脱水剂选用苯磺酰氯、三聚氯氰、N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯、二氯磷酸乙酯、磷酰氯、三氯氧膦、五氧化磷中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中化合物4与脱水剂的当量比为1:1~10，连续脱水反应的反应温度为40~100℃，连续脱水反应的体系压力为1~10bar，连续脱水反应的反应停留时间为1~30min。
7.根据权利要求1所述的一种吡咯烷酮中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中化合物4与脱水剂的当量比为1:1~4，连续脱水反应的反应温度为40~100℃。
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