CN115322130B - 制备(s)-2-(boc-氨基)-3-[(s)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑2‑(BOC‑氨基)‑3‑[(S)‑2‑氧代‑3‑吡咯烷基]丙酸甲酯(II)的制备方法，其包含以下步骤：(1)制备(2S,4R)‑2‑((叔丁氧羰基)氨基)‑4‑(氰基甲基)戊二酸二甲酯(I)溶液；(2)与氢气在固定床中进行催化反应；(3)气液分离；(4)后处理。该制备方法可实现连续化操作、制备效率高，催化加种类限制小，反应安全性好，氢气可重复利用、环保节约，易于实现放大规模制备；立体选择性高，产物构型指向性好、纯度高、质量稳定可靠，有利于下游产品的质量控制；无特殊设备及工艺条件要求，后处理便捷。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的制备方法，尤其涉及一种(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的连续化的制备方法。
背景技术
(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯(II)是药物Rupintrivir和Nirmatrelvir制备过程中的重要关键中间体之一，其结构式如下。
目前，(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯(II)的制备方法均涉及催化加氢反应步骤，具体将(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯(I)在催化加氢条件下反应得到化合物1和(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯(II)，化合物1在碱性条件下会自动转化为(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯(II)。
上述制备方法通常以二氧化铂或是钯作为催化剂，采用专用的高压氢化反应釜分批次、间歇性反应制备得到目标产物。加氢反应结束后，先置换气体，然后分离回收钯催化剂和产物。整个工艺存在反应时间长、成本高、反应转化率受钯催化剂品质影响显著、高压反应釜安全风险高、催化剂回收套用品质不稳定、过滤回收操作繁琐，还存在钯催化剂自燃等风险。
发明内容
发明目的：针对现有工艺存在的效率有限、操作繁琐等不足，本发明旨在提供一种高效、便捷的(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的制备方法。
技术方案：本发明的(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯(II)的制备方法包含以下步骤：
(1)制备(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯(I)溶液；
(2)将步骤(1)得到的溶液与氢气在固定床中进行催化反应；
(3)将步骤(2)得到的反应产物进行气液分离；
(4)将步骤(3)得到的液体产物进行后处理。
工艺流程如下：
首先，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液与氢气(包含新鲜及回收的氢气)在混合器中进行混合。接着，混合物料进入固定床反应器中进行催化氢化反应。然后，反应结束后反应物料进入气液分离器进行液体产物与剩余氢气的分离。最后，液体产物进行后处理得到目标产物(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯，同时剩余氢气经压缩机返回至混合器中循环利用。
其中，步骤(1)中将(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶解于甲醇、甲醇-三乙胺溶液、甲醇-DIPEA溶液中的至少一种制备为溶液，；进一步地，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液的浓度为5％w/w～20％w/w，具体选自5％w/w甲醇溶液、5％w/w甲醇-三乙胺溶液(起始原料3倍摩尔当量的三乙胺)或5％w/w甲醇-DIPEA溶液(起始原料3倍摩尔当量的DIPEA)。
步骤(2)中采用钯/炭、钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝或镍/二氧化硅中的至少一种催化反应，优选为铂/炭、铂/三氧化二铝或镍/二氧化硅中的至少一种催化反应，更优选为铂/三氧化二铝。(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液的流速为0.1～1mL/分钟，优选为0.2～0.6mL/分钟，更优选为0.3～0.4mL/分钟，具体选自0.3mL/分钟、0.4mL/分钟、0.5mL/分钟或0.6mL/分钟。氢气的输入压力为0.5～4Mpa，优选为1～4MPa，更优选为3～4MPa，具体选自1Mpa、2MPa、3MPa、4MPa。催化反应的温度为30～100℃，优选为50～90℃，更优选为80～90℃，具体选自50℃、60℃、70℃、80℃或90℃。
具体地，步骤(1)中采用主动式混合器或被动式混合器制备(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液；步骤(2)中采用轴向绝热式固定床反应器、径向绝热式固定床反应器或列管式固定床反应器进行催化反应。
步骤(3)中气液分离回收的氢气可与补入的新鲜氢气混合作为氢化反应试剂，实现循环利用，控制所有输入氢气的压力在设定范围内即可。
当反应产物中含有(2S,4S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氨基乙基)戊二酸二甲酯(化合物1)时，步骤(4)中后处理包含碱处理步骤，使(2S,4S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氨基乙基)戊二酸二甲酯转化为目标产物(II)。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该制备方法可实现连续化操作、制备效率高，催化加种类限制小，反应安全性好，氢气可重复利用、环保节约，易于实现放大规模制备；
(2)制备方法立体选择性高，产物构型指向性好、纯度高、质量稳定可靠，有利于下游产品的质量控制；
(3)无特殊设备及工艺条件要求，后处理便捷。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
图2为对比例1反应液检测HPLC图谱；
图3为对比例2反应液检测HPLC图谱；
图4为对比例3反应液检测HPLC图谱；
图5为实施例1中50℃反应液检测HPLC图谱；
图6为实施例1中60℃反应液检测HPLC图谱；
图7为实施例1中70℃反应液检测HPLC图谱；
图8为实施例1中80℃反应液检测HPLC图谱；
图9为实施例1中90℃反应液检测HPLC图谱；
图10为实施例2中1MPa反应液检测HPLC图谱；
图11为实施例2中2MPa反应液检测HPLC图谱；
图12为实施例2中4MPa反应液检测HPLC图谱；
图13为实施例3中流速0.3mL/min反应液检测HPLC图谱；
图14为实施例3中流速0.5mL/min反应液检测HPLC图谱；
图15为实施例3中流速0.6mL/min反应液检测HPLC图谱；
图16为实施例4中铂/碳催化反应液检测HPLC图谱；
图17为实施例4中镍/二氧化硅催化反应液检测HPLC图谱；
图18为实施例4中铂/三氧化二铝催化加氢得到的(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的核磁图谱；
图19为实施例5中甲醇反应液检测HPLC图谱；
图20为实施例5中甲醇-DIPEA反应液检测HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
对比例1
按照现有二氧化铂催化剂方法反应釜技术实施。将56g(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯放入氢化釜，加入甲醇660g，二氧化铂5.6g和56g三乙胺溶解澄清，氢气置换后，控制氢化釜压力0.3-0.4MPa，温度40-45℃下反应24小时，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表1及图2。
表1.对比例1反应液的HPLC检测结果
对比例2
按照现有二氧化铂催化剂方法反应釜技术实施。将56g(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯放入氢化釜，加入甲醇660g，二氧化铂5.6g和56g三乙胺溶解澄清，氢气置换后，控制氢化釜压力0.6-0.8MPa，温度25-30℃下反应24小时，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表2及图3。
表2.对比例2反应液的HPLC检测结果
对比例3
按照现有二氧化铂催化剂方法反应釜技术实施。将56g(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯放入氢化釜，加入甲醇660g，二氧化铂5.6g和56g三乙胺溶解澄清，氢气置换后，控制氢化釜压力0.6-0.8MPa，温度40-45℃下反应24小时，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表3。
表3.对比例3反应液的HPLC检测结果
实施例1
如图1所示的工艺流程：
首先，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液与氢气(包含新鲜及回收的氢气)在混合器中进行混合。接着，混合物料进入固定床反应器中进行催化氢化反应。然后，反应结束后反应物料进入气液分离器进行液体产物与剩余氢气的分离。最后，液体产物进行后处理得到目标产物(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯，同时剩余氢气经压缩机返回至混合器中循环利用。
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，填装好铂/三氧化二铝催化剂，调氢气压力为3MPa，氢气流速40mL/min，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的溶液(5％w/w甲醇溶液+起始原料3倍摩尔当量的三乙胺：取5g(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶解在95g的甲醇溶液中，再加入4.83g三乙胺，搅拌溶解澄清)，进料速率为0.4mL/分钟，分别在50℃、60℃、70℃、80℃、90℃下反应，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表4及图5～图9。
表4.实施例1反应液的HPLC检测结果
实施例2
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，填装好铂/三氧化二铝催化剂，控制反应温度80℃，氢气流速40mL/min，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的溶液(配料比与实施例1中的方法相同)的进料速率为0.4mL/分钟，分别调氢气压力1MPa、2.0MPa、3.0MPa、4.0MPa下反应，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表5及图8、图10～图12。
表5.实施例2反应液的HPLC检测结果
实施例3
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，填装好铂/三氧化二铝催化剂，控制反应温度80℃，调氢气压力3MPa，氢气流速40mL/min，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的溶液(配料比与实施例1中的方法相同)的进料速率分别为0.3mL/分钟、0.4mL/分钟、0.5mL/分钟、0.6mL/分钟，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表6及图8、图13～图15。
表6.实施例3反应液的HPLC检测结果
实施例4
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，分别填装钯/炭，钯/三氧化二铝、铂/炭、铂/三氧化二铝、镍/二氧化硅催化剂，在氢气压力3MPa，氢气流速40mL/min，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液(配料比与实施例1中的方法相同)进料速率0.4mL/分钟，温度80℃条件下分别进行反应，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表7、图8及图16～图17。
表7.实施例4反应液的HPLC检测结果
实施例5
如图1所示流程的固定床加氢反应装置中，填装好钯/三氧化二铝催化剂，在氢气压力3MPa，氢气流速40mL/min，进料速率0.4mL/分钟，温度80℃条件下分别泵入5％w/w(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的甲醇溶液、甲醇-三乙胺溶液(配料比与实施例1中的方法相同)及甲醇-DIPEA溶液(配料比与实施例1中的方法相同，将3倍摩尔当量的三乙胺替换为3倍摩尔当量的DIPEA)进行反应，其氢化反应液的各组分HPLC检测结果见表8及图8、图19～图20。
表8.实施例5反应液的HPLC检测结果
综上所述，本发明提供的制备方法应速度快、转化率高，操作工艺简单安全、成本低，可连续化操作，还能够减少环境污染，有良好的安全效益、环境效益和经济效益，适合大规模制备。同时产物纯度及立体构型可控，质量稳定可靠，利于下游产品的质量控制。
Claims (5)
1.一种(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
(1)制备(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液，将(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶解于甲醇-三乙胺溶液、甲醇-DIPEA溶液中的至少一种制备为5％w/w浓度的溶液，其中三乙胺、DIPEA为(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯的摩尔数的3倍；
(2)将步骤(1)得到的溶液与氢气在固定床中采用铂/三氧化二铝进行催化反应，(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液的流速为0.3～0.4mL/分钟，催化反应的温度为80～90℃；
(3)将步骤(2)得到的反应产物进行气液分离；
(4)将步骤(3)得到的液体产物进行后处理。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氢气的输入压力为0.5～4Mpa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用主动式混合器或被动式混合器制备(2S,4R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中采用轴向绝热式固定床反应器、径向绝热式固定床反应器或列管式固定床反应器进行催化反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当反应产物中含有(2S,4S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(氨基乙基)戊二酸二甲酯时，所述步骤(4)中后处理包含碱处理步骤。
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