CN105254693B - 一种泰地罗新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泰地罗新的合成方法，20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯硅烷化保护后与三甲基碘硅烷发生碘代反应，制得20‑哌啶基‑23‑I‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯，然后与哌啶合成得到泰地罗新，整个工艺路线得到了简化，反应条件温和，反应易于控制，23位的阿洛糖基无需长时间水解，缩短了反应时间，整体收率提高，高达85％以上，产品质量完全符合相关的标准要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种泰地罗新的合成方法。
背景技术
泰地罗新是目前最新的动物专用大环内酯类半合成抗生素，它以泰乐菌素为原料，经过多步转化而成。
动物呼吸系统疾病具有高发病率和高死亡率的特点，严重困扰着养殖业的发展。目前我国用于治疗和预防猪牛呼吸道疾病的大环内酯类药物是泰乐菌素和替米考星，这两种药物都取得不错的效果，但随着长时间的使用，各地都出现了不同程度的抗药性问题；同时这两种产品都需要多次给药才能见效，用量大，残留多。
泰地罗新作为全新的大环内酯类抗生素产品，不仅药效强于泰乐菌素和替米考星，治疗效果非常明显。而且用量少，半衰期长，生物利用度高，低残留，单次给药即可全程治疗，具有很大的生产推广价值。
目前，文献报道关于泰地罗新的合成主要有以下几种方法：
1、WO2008012343报道一种以泰乐菌素碱为原料，经过20位氨化，高浓度强酸水解，23位活化，23位氨化，得泰地罗新的方法。该方法步骤多，操作复杂，收率很低，成本高，不适合工业化生产。
2、US6514946报道一种以20，23-二碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯为原料，与哌啶在乙腈中回流反应，反应液经过柱层析，得到泰地罗新的方法，该方法20，23-二碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯不易得，柱层析也不利于工业推广。
3、CN201410108841报道一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经过氨化，高浓度强酸水解，次氯酸钠氧化，再与哌啶氨化制得泰地罗新的方法，该方法是使23位的羟基反应生成醛基，该反应为选择性氧化反应，人们不易将其反应过程严格控制在生成醛基阶段，并且醛一般都不稳定，所以反应进程难以精确控制。反应条件苛刻，工艺路线控制困难，收率不高。
4、CN102863487报道了一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经高浓度强酸水解，碘代，最后与哌啶氨化制得泰地罗新的方法，，且23醛基α位有被碘代的风险，影响产品的收率和纯度。
以上方法均需在高浓度强酸作用下对23位上的阿洛糖基进行长时间水解反应，对原料结构造成一定破坏，副反应较多，反应收率较低。
发明内容
本发明提供一种泰地罗新的合成方法，该方法反应收率明显提高，且反应易于控制；整个工艺路线简化，反应时间缩短、反应条件温和，整体收率也相对提高。
本发明所采取的技术方案如下：
一种泰地罗新的合成方法，包括如下步骤：
(1)将20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯进行硅烷化保护后，与三甲基碘硅烷发生碘代反应，制得20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
(2)20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与哌啶合成泰地罗新。
下面更具体地描述本发明的合成方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的方法和具体反应条件(如溶剂、所用原料的量、反应温度、反应所需时间等)。
步骤(1)中，所述20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法是：以泰乐菌素为原料，先加哌啶对其20位醛基氨化，再经酸性水解，制得20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
具体的合成方法，包括以下步骤：
将泰乐菌素，哌啶和有机酸加入到有机溶媒中，加热进行氨化反应，反应完成后冷却至室温，加水，并调节pH＝2～3，分层得水相；
上述水相升至设定温度继续进行水解反应，反应结束后加入二氯甲烷，并调节pH＝9～10，分层得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，得到干燥后的二氯甲烷溶液，备用。
所述泰乐菌素、哌啶与有机酸的摩尔比1:2～3：1～2。经过大量实验验证与分析，上述摩尔比例使得反应完全，节约原料。
所述氨化反应温度为70～80℃。氨化反应时间以检测反应完全为止，通常需要30～60分钟。所述反应条件使得泰乐菌素的20位醛基进行氨化反应更加彻底。
所述水解反应温度为35～45℃。水解反应时间以检测反应完全为止，通常需要30～60分钟。所述反应条件使得泰乐菌素水解的更加彻底，得到20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
所述有机溶媒为苯，甲苯，乙酸乙酯，醋酸戊酯，石油醚等一种或多种混合物。
所述有机酸为甲酸、乙酸、草酸和柠檬酸等的一种或多种组合。
采用无机酸调节pH至2～3，所述无机酸为硫酸、盐酸、磷酸和氢溴酸等的一种或多种组合。
采用碱液调节pH至9～10，所述碱为氢氧化钾和氢氧化钠等无机碱的一种或多种组合。
现有技术中合成20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯烷的方法有多种，不仅仅限于本发明所提供的合成方法，本发明采用上述条件所提供的合成方法反应效率高，得到的产物收率高。
步骤(1)中，硅烷化保护采用六甲基二硅烷胺作为保护剂，将20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯中的23-阿洛糖基上的羟基和碳霉胺糖基中的羟基(共三个羟基)进行硅烷化保护。
具体的合成方法为：
将六甲基二硅烷胺加入到上述二氯甲烷溶液中反应，待无氨气放出加入N,N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷反应，反应结束后加入水搅拌，分出水层并调节pH＝9～10，有固体析出，过滤干燥得到20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
泰乐菌素与六甲基二硅烷胺摩尔比1：1.5～2。
三甲基碘硅烷与N,N-二乙基苯胺摩尔比1:1.6～1.8。
泰乐菌素与三甲基碘硅烷摩尔比1:2～3。
反应温度均为25-40℃，碘代反应时间为2～3小时。
采用碱液调节pH，所述碱包括的氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，加水搅拌时间为1～2小时。
经过大量实验验证与分析，上述反应的具体条件使得反应的效率提高，反应更加彻底。不合适的反应条件影响终产物的纯度和收率。
步骤(2)，将上步反应物20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于有机溶媒，然后再加入哌啶和有机酸加热反应，反应完成后冷却，加水，并调节pH＝4～5，分出水相并再次调节pH＝9～10有固体析出，过滤干燥得产品泰地罗新。
20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、有机酸与哌啶的摩尔比1：1～2：2～3。
反应温度为70-80℃，反应时间为2～4小时。
所述有机溶媒为苯，甲苯，乙酸乙酯，醋酸戊酯，石油醚等一种或多种混合物。
所述的有机酸为甲酸，乙酸的一种或多种组合。
采用无机酸将pH调节至4～5，所述无机酸为硫酸，盐酸，氢溴酸，磷酸一种或多种混合物。
采用碱液将pH调节至9～10，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱的一种或多种混合物。
现有技术中将20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成泰地罗新的方法有多种，不仅仅限于本发明所提供的合成方法，本发明采用上述方法和条件合成的泰地罗新的产物收率和纯度高。
经过大量实验验证与分析，上述反应的具体条件使得反应的效率提高，不合适的反应条件影响终产物的纯度和收率。
本发明所采取的工艺路线如下:
本发明的有益效果是：
(1)本发明采用20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯作为起始原料，其23位的阿洛糖基无需水解直接进行碘代反应，减少了反应步骤，缩短了反应时间，减少了能源的消耗。
(2)本发明采用20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯作为起始原料，相比于直接采用泰乐菌素，其20位醛基氨化，使得后续的碘代反应的选择性提高，反应更加彻底，泰地罗新的收率提高。
(3)相比于现有技术，本发明将中间产物20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯中的23-阿洛糖基上的羟基和碳霉胺糖基中的两个羟基进行硅烷化保护，使得后续的碘代反应的选择性提高，反应更加彻底，泰地罗新的收率提高。
(4)整个工艺路线得到了简化，反应条件温和，反应易于控制，23位的阿洛糖基无需长时间水解，缩短了反应时间，整体收率提高，高达85％以上，产品质量完全符合相关的标准要求。
(5)本发明合成操作简便，对设备要求较低，便于工业化操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1
(1)制备20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯
将18.3g泰乐菌素、4.2g哌啶、1.4g甲酸溶于50ml甲苯中，升温至75℃，反应1小时，降至室温，加入水60ml并升温至35℃，用60％硫酸溶液调节pH＝2.5，水解反应1小时。
反应结束后反应液降至室温，加入40ml二氯甲烷，并用10N氢氧化钠溶液调节pH＝10，分层，水相分别用10ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥备用。
(2)制备20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯
将5.2g六甲基二硅烷胺加入到干燥后的二氯甲烷溶液中，30℃反应2.5小时(此时无氨气放出)，将反应液降至室温，加入11.9g N,N-二乙基苯胺、10.0g三甲基碘硅烷，30℃反应2小时后，降至室温加水60ml搅拌2小时后，分层，水相用10N氢氧化钠溶液调节pH＝10，抽滤洗涤，干燥得产品14.3g。
(3)泰地罗新的制备
将14.3g 20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、1.3g甲酸、3.9g哌啶加入到40ml甲苯中，搅拌并升温至70℃反应2小时，反应结束后，降温至室温，加水30ml，用10％的磷酸调节pH＝4.5,分层，无机层用10N氢氧化钠调节pH＝10，搅拌析晶1小时，过滤烘干，得泰地罗新12.6g。总收率为86.0％。
实施例2
(1)制备20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯
将18.3g泰乐菌素、3.4g哌啶、1.8g甲酸溶于40ml甲苯中，升温至70℃，反应1小时，降至室温，加入水40ml并升温至40℃，用60％硫酸溶液调节pH＝3.0，水解反应1小时。
反应结束后反应液降至室温，加入40ml二氯甲烷，并用10N氢氧化钠溶液调节pH＝10，分层，水相分别用10ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥备用。
(2)制备20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯
将4.8g六甲基二硅烷胺加入到干燥后的二氯甲烷溶液中，35℃反应2小时(此时无氨气放出)，将反应液降至室温，加入14.3g N,N-二乙基苯胺、12.0g三甲基碘硅烷，35℃反应2小时后，降至室温加水60ml搅拌2小时后，分层，水相用10N氢氧化钠溶液调节pH＝10，抽滤洗涤，干燥得产品14.5g。
(3)泰地罗新的制备
将14.9g 20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、1.0g甲酸、3.3g哌啶加入到40ml醋酸戊酯中，搅拌并升温至80℃反应3.5小时，反应结束后，降温至室温，加水30ml，用10％的磷酸调节pH＝4，分层，无机层用10N氢氧化钠调节pH＝10，搅拌析晶1小时，过滤烘干，得泰地罗新12.5g。总收率为85.4％。
实施例3
(1)制备20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯
将18.3g泰乐菌素、4.2g哌啶、1.8g乙酸溶于50ml甲苯中，升温至80℃，反应50min，降至室温，加入纯化水60ml并升温至45℃，用质量分数为60％硫酸溶液调节pH＝2.5，水解反应1小时。
反应结束后反应液降至室温，加入40ml二氯甲烷，并用10N氢氧化钠溶液调节pH＝10，分层，水相分别用10ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥备用。
(2)制备20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯
将6.4g六甲基二硅烷胺加入到干燥后的二氯甲烷溶液中，40℃回流反应2.5小时(此时无氨气放出)，将反应液降至室温，加入10.7g N,N-二乙基苯胺、8.0g三甲基碘硅烷，40℃回流反应2小时后，降至室温加水60ml搅拌2小时后，分层，水相用10N氢氧化钾溶液调节pH＝10，抽滤洗涤，干燥得产品13.9g。
(3)泰地罗新的制备
将13.9g 20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、1.6g乙酸、3.9g哌啶加入到40ml乙酸乙酯中，搅拌并升温至75℃反应3小时，反应结束后，降温至室温，加水30ml，用10％的氢溴酸调节pH＝5，分层，无机层用10N氢氧化钠调节pH＝9.0，搅拌析晶1小时，过滤烘干，得泰地罗新12.6g。总收率为86.0％。
Claims (5)
1.一种泰地罗新的合成方法，其特征是，包括如下步骤：(1)将20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯进行硅烷化保护后，与三甲基碘硅烷发生碘代反应，制得20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；(2)20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与哌啶合成泰地罗新；
步骤(1)所述20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯具体合成方法包括以下步骤：
将泰乐菌素，哌啶和有机酸加入到有机溶媒中，加热进行氨化反应，反应完成后冷却至室温，加纯化水，并调节pH＝2-3，分层得水相；
上述水相升至设定温度继续进行水解反应，反应结束后加入二氯甲烷，并调节pH＝9-10，分层得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，得到干燥后的二氯甲烷溶液；
步骤(1)20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的具体合成方法为：
将六甲基二硅烷胺加入到上述二氯甲烷溶液中反应，待无氨气放出加入N,N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷反应，反应结束后加入水搅拌，分出水层并调节pH＝9-10，有固体析出，过滤干燥得到20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；泰乐菌素与六甲基二硅烷胺摩尔比1：1.5-2；三甲基碘硅烷与N,N-二乙基苯胺摩尔比1:1.6-1.8；泰乐菌素与三甲基碘硅烷摩尔比1:2-3；加入六甲基二硅烷胺后的硅烷化保护反应和碘代反应温度均为25-40℃，碘代反应时间为2-3小时。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述泰乐菌素、哌啶与有机酸的摩尔比1:2-3：1-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述氨化反应温度为70-80℃，所述水解反应温度为35-45℃，氨化反应和水解反应的时间均为30-60min。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤(2)中，将20-哌啶基-23-I-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于有机溶媒，然后再加入哌啶和有机酸加热反应，反应完成后冷却，加水，并调节pH＝4-5，分出水相并再次调节pH＝9-10有固体析出，过滤干燥得产品泰地罗新。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征是：加热反应温度为70-80℃，反应时间为2-4小时。
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Granted publication date: 20171222 Termination date: 20211113 |