CN108147971A - 一种邻硝基对甲氧基苯胺的制备方法 - Google Patents

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胡智学
杨丹
陶劲强
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Abstract

本发明涉及一种邻硝基对甲氧基苯胺的制备方法。其特征在于：以对甲氧基苯胺为原料,经乙酰化、混酸硝化反应得4‑甲氧基‑2‑硝基乙酰苯胺,再水解得2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺法和以扑热息痛为原料,经甲基化、混酸硝化、还原反应合成邻硝基对甲氧基苯胺。

Description

一种邻硝基对甲氧基苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种邻硝基对甲氧基苯胺的制备技术领域，特别涉及以对甲氧基苯胺为原料,经乙酰化、混酸硝化,再水解得邻硝基对甲氧基苯胺的制备方法。
背景技术
奥美拉唑, 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪吨，是世界上首例上市的质子泵抑制剂，对胃分泌素，以及乙酰胆碱、组胺、食物或迷走神经刺激等引发的胃酸分泌均有持久的抑制作用，主要应用于溃疡、食道胃酸反流病以及胃泌素瘤和幽门螺杆菌感染的治疗。4-甲氧基-2-硝基苯胺是合成奥美拉唑的重要中间体,其合成方法有多种,包括: Lothrop法、2-硝基-对苯二酚的二甲醚与氨水共热法、四甲铵盐与3-硝基-4-氨基苯酚共热法、用氢氧化钾的乙醇溶液或用盐酸水解2-硝基-4-甲氧乙酰苯胺法、浓硫酸水解下述2-硝基-4-甲氧基苯胺的酰化衍生物: 3-硝基-苯磺酰胺、3-硝基-对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺和对甲苯磺酰胺的乙酰衍生物法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备方法。
本发明采用的技术方案为：
将对甲氧基苯胺置于500mL烧杯中，迅速加入醋酸酐，剧烈搅拌，超声半小时，此时物料呈粘稠状，取少量点板（石油醚：乙酸乙酯=1:1)反应完全，加入水，静置结晶，将析出固体滤出，滤饼水洗，干燥得灰白色固体对甲氧基乙酰苯胺。
将对甲氧基乙酰苯胺置于500ml三口烧瓶中，加入水，冰浴降温至0~5℃，机械搅拌半小时，将混酸（浓硫酸30mL/浓硝酸30mL，摩尔比1:5)冷却至0~5℃，缓慢滴加，控制在1小时内滴完，缓慢搅拌，尽量不让溅起的液体粘在瓶壁，瓶内物料由灰白色缓慢变成暗黄色，升至室温，搅拌1小时，出现大量不溶淡黄色固体，取样点板（石油醚：乙酸乙酯=1:1)，反应完全，加入水，继续搅拌半小时，静置，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体邻硝基对甲氧基-乙酰氨基苯胺。
将2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯胺置于500mL圆底烧瓶中，加入NaOH水溶液于60°C，搅拌1小时，出现红色固体，取样点板（石油醚：乙酸乙酯=4:1），反应完全，精致冷却，尽量让固体全部析出。滤出固体，水洗，干燥得红色固体邻硝基对甲氧基苯胺。
本发明的主要优点是：以对甲氧基苯胺为原料, 经乙酰化、混酸硝化,再水解得2-硝基-4-甲氧基苯胺的制备方法，该制备方法工艺简单，反应温度低，反应时间短；产品产率高，纯度高。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的特点，下面通过具体的实施实例对本发明作进一步的阐述，而不是限制本发明的范围。
实施例1：
将对甲氧基苯胺（24.6g， 0.2mol)置于500mL烧杯中，迅速加入30mL醋酸酐(摩尔比1:2)，剧烈搅拌，超声半小时，此时物料呈粘稠状，取少量点板（石油醚：乙酸乙酯=1:1)反应完全，加入lOOmL水，静置结晶2h，将析出固体滤出，滤饼水洗，干燥得灰白色固体对甲氧基乙酰苯胺。
将对甲氧基乙酰苯胺（16.5g， O.lmol)置于500ml三口烧瓶中，加入lOOmL水，冰浴降温至0~5℃，机械搅拌半小时，将混酸（浓硫酸30mL/浓硝酸30mL，摩尔比1:5)冷却至0~5℃，缓慢滴加，控制在1小时内滴完，缓慢搅拌，尽量不让溅起的液体粘在瓶壁，瓶内物料由灰白色缓慢变成暗黄色，升至室温，搅拌1小时，出现大量不溶淡黄色固体，取样点板（石油醚：乙酸乙酯=1:1)反应完全，加入100~150mL水，继续搅拌半小时，静置，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯胺。
将2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯胺（21g， O.lmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入NaOH水溶液（12gNaOH， lOOmL水，摩尔比1:3)于60°C，搅拌1小时，出现红色固体，取样点板（石油醚：乙酸乙酯=4:1）反应完全，精致冷却，尽量让固体全部析出。滤出固体，水洗，干燥得红色固体邻硝基对甲氧基苯胺。
实施例2：
对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物。使用Claisen碱液(176g克KOH＋126克H2O，用甲醇定溶至500毫升)进行4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的水解反应。将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物邻硝基对甲氧基苯胺。

Claims (1)

1.一种邻硝基对甲氧基苯胺的制备方法，其特征在于：
（1）将对甲氧基苯胺置于500mL烧杯中，迅速加入醋酸酐，剧烈搅拌，超声半小时；
（2）取步骤（1）中样品少量点板（石油醚：乙酸乙酯=1:1)反应完全，加入水，静置结晶，将析出固体滤出，滤饼水洗，干燥得灰白色固体；
（3）将对甲氧基乙酰苯胺置于500ml三口烧瓶中，加入水，冰浴降温至0~5℃，机械搅拌半小时，将混酸（浓硫酸30mL/浓硝酸30mL，摩尔比1:5)冷却至0~5℃，缓慢滴加，控制在1小时内滴完，缓慢搅拌，出现不溶淡黄色固体；
（4）取步骤（3）中样品点板（石油醚：乙酸乙酯=1:1)，反应完全，加入水，继续搅拌半小时，静置，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色固体2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯胺；
（5）将2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯胺置于500mL圆底烧瓶中，加入NaOH水溶液于60°C，搅拌1小时，出现红色固体；
（6）取步骤（5）中样品点板（石油醚：乙酸乙酯=4:1），反应完全，精致冷却，尽量让固体全部析出，滤出固体，水洗，干燥得红色固体邻硝基对甲氧基苯胺。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111704555A (zh) * 2020-06-17 2020-09-25 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法

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