CN107698651B - 一种高纯度度他雄胺的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度的度他雄胺的提纯生产工艺，所要解决的问题是：提高度他雄胺的纯度，降低生产成本。该方法在得到度他雄胺粗品后经过两次结晶，得到收率高且纯度高的度他雄胺。本发明具有高效率、清洁化生产的优势，可操作性强。通过对中间体的精制，使得度他雄胺成品的质量更易控制，获得的度他雄胺产品的纯度不低于99.5％，其中任一单个杂质不超过0.1％。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种药物的制备方法，具体涉及度他雄胺的制备方法。
背景技术
度他雄胺(Dutasteride，Avodart)属于氮杂类甾醇化合物，是唯一一种Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的选择性抑制剂，是一种新型治疗良性前列腺增生的药物。由葛兰素公司研究开发并于2002年10月10日在美国上市，用于治疗良性前列腺增生(BHP)、前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发。
目前，国内度他雄胺合成工艺为，以甲苯或直接以吡啶为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经由DT4-酰氯(III)与2，5-双三氟甲基苯胺(2， 5-bis(trifluoromethyl)aniline，BTFMA)反应制备DTS的方法。然后用122树脂脱色进一步净化度他雄胺的滤液，最后调pH至2～4结晶得到度他雄胺产品。
此工艺在生产中一直沿用至今，产品的收率和纯度均偏低，而且提纯的步骤较为繁琐，耗时耗力，提纯的成本较高。
为此，发明人对现有工艺进行调整，大幅的提高药品的收率和纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度的度他雄胺的制备方法。
本发明的方法能够有效的提高度他雄胺的收率和纯度，降低提纯的成本。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种高纯度的度他雄胺的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH，加热反应，TLC 检测原料2A6反应完全，加入盐酸调节pH至0.8～1.5左右，析出固体，降温搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，固体减压干燥，得类白色粉末2A7，
2)向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI，加热反应，再依次加入2A7和DMF至反应完全，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温，过滤，先用水洗涤滤饼，后用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼干燥后，获得度他雄胺粗品，
3)第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温溶解，过滤，滤液用盐酸调节pH至2～4，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得度他雄胺，
4)第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步骤所得的度他雄胺、水，升温溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温，用盐酸调节pH至2～ 4，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，获得高纯度的度他雄胺。
其中，对制备方法中涉及的名词作进一步的解释：
2A6为4-氮杂-5-雄甾-3-酮-17β-甲酸甲酯。
其中，2A7为4-氮杂-5-雄甾-3-酮-17β-甲酸。
其中，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
其中，DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
其中，CDI为N'N-羰基二咪唑。
其中，步骤1)所述乙醇、2A6、水、NaOH的摩尔比为4～8：1～2：8～20： 2～4。
步骤1)所述合成原料的检测采用TLC法(展开剂：EA:PE＝1:1，UV254nm，产品Rf＝0)。
其中，步骤2)所述2A7、DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI的摩尔比为1～2：10～20：1～2：1～2：1.1～2.2。
步骤2)所述合成中间过程的检测采用TLC法(展开剂：EA/PE＝1/1，UV254nm，产品Rf＝0.5～0.8左右)。
其中，步骤4)所述合成终产品的检测采用高效液相色谱法。
步骤4)所述树脂最优选为大孔吸附树脂D-101、D-103、BS-75、CAD-45 树脂，树脂颗粒直径在50～100目，均匀度95％以上。
本发明的制备方法中所用的水均为纯化水。
所述有机溶剂为乙醇。
所述反应温度为20℃至150℃。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH，加热至75～85℃反应6～8小时，TLC检测原料2A6反应完全，降温至60～70℃时加入盐酸调节 pH至0.8～1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，固体减压干燥，得类白色粉末2A7，
其中，所述乙醇、2A6、水、NaOH的摩尔比为4～8：1～2：8～20：2～4，
2)向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI，加热至反应，再依次加入2A7和DMF，继续保温反应20～24小时，降温至85～ 95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8小时，获得度他雄胺粗品，
其中，所述2A7、DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI的摩尔比为1～2： 10～20：1～2：1～2：1.1～2.2，
3)第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～90℃溶解，过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，得到度他雄胺粗品，
4)第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步所得的度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至55～ 65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，获得高纯度的度他雄胺。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH(摩尔比为4：1： 9：2)，加热至75～85℃反应6～8小时，降温至60～70℃时加入盐酸调节pH 至0.8～1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水打浆洗涤3次，抽干，固体75～85℃减压干燥6～8小时，得类白色粉末 2A7，
2)向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI (摩尔比为5：1：1.3)，加热至105～110℃反应2.5～3小时，再依次加入2A7 和DMF(摩尔比为1.1：5)，继续保温反应20～24小时，降温至85～95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼二次，滤饼用乙酸乙酯打浆0.5～1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8 小时，获得粗品度他雄胺，
3)第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～90℃溶解，0.45μ陶瓷膜过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH 至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～ 65℃减压干燥6～8小时，得度他雄胺，
4)第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步骤所得的度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至 55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，获得高纯度的度他雄胺。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH(摩尔比为6：1.5： 15：2.8)，加热至75～85℃反应6～8小时，降温至60～70℃时加入盐酸调节pH 至0.8～1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水打浆洗涤3次，抽干，固体75～85℃减压干燥6～8小时，得类白色粉末 2A7，
2)向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI (摩尔比为4：1.5：1.8)，加热至105～110℃反应2.5～3小时，再依次加入2A7 和DMF(摩尔比为1.2：4)，继续保温反应20～24小时，降温至85～95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼二次，滤饼用乙酸乙酯打浆0.5～1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8 小时，获得粗品度他雄胺，
3)第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～90℃溶解，0.45μ陶瓷膜过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH 至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～ 65℃减压干燥6～8小时，得度他雄胺。
4)第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步骤所得的度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至 55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，获得高纯度的度他雄胺。
本发明还进一步提供度他雄胺的合成路线：
本发明公开了一种高纯度度他雄胺的提纯生产工艺。本发明有效的提高度他雄胺的纯度，降低生产成本。本发明的制备方法具有高效率、高纯度、清洁化生产的优势，可操作性强，收率高。通过对中间体的精制，使得度他雄胺成品的质量更易控制，获得的度他雄胺产品的纯度不低于99.5％，其中任一单个杂质不超过0.1％。
现有的度他雄胺的合成工艺中存在许多问题，如收率低、副产物多、原材物料毒性较大，对环境有害、催化剂昂贵等。本发明的制备方法主要通过改进合成工艺路线及提纯方法，可以避免使用对环境有害的、毒性较大的原材物料，也不需要使用PtO2、Pd/C、雷尼镍、锌粉等昂贵的催化剂，有效地降低了生产成本。陶瓷膜过滤及连续色谱柱的使用既可以提高产品纯度，也可以保障清洁化、精益化生产的有效展开。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
实施例1、
1)向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH(摩尔比为4：1：9：2)，加热至75～85℃反应6～8小时，TLC检测原料2A6反应完全(展开剂：EA:PE＝1:1， UV254nm，产品Rf＝0)。降温至60～70℃时加入盐酸调节pH至0.8～1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水打浆洗涤3 次，抽干，固体75～85℃减压干燥6～8小时，得类白色粉末2A7。
2)向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI(摩尔比为5：1：1.3)，加热至105～110℃反应2.5～3小时，再依次加入2A7和DMF (摩尔比为1.1：5)，继续保温反应20～24小时，TLC监控反应(展开剂：EA/PE＝1/1， UV254nm，产品Rf＝0.5～0.8左右)，降温至85～95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼二次，滤饼用乙酸乙酯打浆0.5～1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8小时，获得粗品度他雄胺。
3)第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～ 90℃溶解，0.45μ陶瓷膜过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，得度他雄胺。
4)第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤， 55～65℃减压干燥6～8小时，获得高纯度的度他雄胺，收率87.98％，纯度99.75％。
实施例2、
1)向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH(摩尔比为6：1.5：15： 2.8)，加热至75～85℃反应6～8小时，TLC检测原料2A6反应完全(展开剂： EA:PE＝1:1，UV254nm，产品Rf＝0)。降温至60～70℃时加入盐酸调节pH至0.8～ 1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水打浆洗涤3次，抽干，固体75～85℃减压干燥6～8小时，得类白色粉末2A7。
2)向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI(摩尔比为4：1.5：1.8)，加热至105～110℃反应2.5～3小时，再依次加入2A7和 DMF(摩尔比为1.2：4)，继续保温反应20～24小时，TLC监控反应(展开剂： EA/PE＝1/1，UV254nm，产品Rf＝0.5～0.8左右)，降温至85～95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼二次，滤饼用乙酸乙酯打浆0.5～1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8小时，获得粗品度他雄胺。
3)第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～ 90℃溶解，0.45μ陶瓷膜过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，得度他雄胺。
4)第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤， 55～65℃减压干燥6～8小时，获得高纯度的度他雄胺，收率88.21％，纯度99.85％。
实施例3、对比试验
为了考察度他雄胺的最佳制备方法，将本发明的制备方法与现有工艺进行了对比实验，
其中：方案1：以甲苯或直接以吡啶为溶剂，以氯化亚砜或草酰氯为酰氯化试剂，经由DT4-酰氯(III)与2，5-双三氟甲基苯胺(2，5-bis(trifluoromethyl)aniline， BTFMA)反应制备DTS的方法(文献WO，95/07927)；
方案2：将DT4酰氯法与氨反应制成DT4-酰胺(II)，将BTFMA重氮化置换为 2，5-双三氟甲基碘代苯(VI)，二者以二甲苯为溶剂，以碳酸钾与铜粉催化，回流反应50-60小时制备DTS的方法(文献US，2005/0059692A1)；方案3：以乙腈为溶剂，将DT4在DBU催化下与特戊酰氯或甲磺酰氯制成混合酸酐(IV或V)，再与BTFMA反应制备DTS的方法(文献 WO2009/083258A2，)；
方案4：本发明的制备方法，但不使用陶瓷膜过滤及连续色谱柱；
方案5：本发明的制备方法(实施例1)；
方案6：本发明的制备方法(实施例2)。
结果表明，本发明的制备方法制备的度他雄胺收率及纯度指标均明显优于国内现有工艺。
| 实验方案 | 收率(％) | 纯度(％) |
| 方案1 | 52.60 | 96.58 |
| 方案2 | 62.53 | 97.27 |
| 方案3 | 71.43％ | 97.82 |
| 方案4 | 85.37％ | 98.35 |
| 方案5 | 87.98％ | 99.75 |
| 方案6 | 88.21％ | 99.85 |
实施例4、
本发明的制备方法主要对合成工艺路线及提纯方法进行了改进。针对这些改进本发明相继作了如下实验筛选：
1、不同孔径陶瓷膜所得度他雄胺质量
按本发明所述制备方法，将料液通过不同孔径的陶瓷膜过滤，后续结晶条件相同，所得度他雄胺成品收率及纯度数据如下：
| 陶瓷膜孔径 | 收率(％) | 纯度(％) |
| 0.20μ | 52.32 | 99.95 |
| 0.30μ | 62.75 | 99.92 |
| 0.45μ | 88.21 | 99.85 |
| 0.60μ | 87.96 | 98.52 |
| 1μ | 85.87 | 95.30 |
| 2μ | 80.75 | 85.12 |
2、不同型号大孔吸附树脂所得度他雄胺质量
按本发明所述制备方法，将料液通过装填不同型号、颗粒直径、均匀度的树脂的连续色谱柱洗脱，后续结晶条件相同，所得度他雄胺成品收率及纯度数据如下：
| 树脂型号 | 颗粒直径 | 均匀度(％) | 收率(％) | 纯度(％) |
| D-101 | 50～100 | ≥95 | 88.32 | 99.83 |
| D-101 | ＞100 | ≥95 | 87.54 | 98.52 |
| D-101 | ＞100 | ＜95 | 85.62 | 97.35 |
| D-103 | 50～100 | ≥95 | 88.20 | 99.81 |
| D-103 | ＞100 | ≥95 | 87.15 | 98.35 |
| D-103 | ＞100 | ＜95 | 84.98 | 96.95 |
| BS-75 | 50～100 | ≥95 | 88.12 | 99.75 |
| BS-75 | 50～100 | ＜95 | 86.95 | 98.33 |
| BS-75 | ＞100 | ＜95 | 84.57 | 96.78 |
| HZ-802 | 50～100 | ≥95 | 62.14 | 65.78 |
| HZ-802 | 50～100 | ＜95 | 60.75 | 62.48 |
| HZ-802 | ＞100 | ＜95 | 55.73 | 59.85 |
| AB-8 | 50～100 | ≥95 | 45.37 | 67.23 |
| AB-8 | 50～100 | ＜95 | 44.58 | 60.29 |
| AB-8 | ＞100 | ＜95 | 35.78 | 55.36 |
Claims (9)
1.一种度他雄胺的制备方法，包括以下步骤：
1）向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH，加热反应，随后加入盐酸调节pH至0.8～1.5，析出固体，降温搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，固体减压干燥，得类白色粉末2A7，
2）向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI，加热反应，再依次加入2A7和DMF至反应完全，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温，过滤，先用水洗涤滤饼，后用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼干燥后，获得度他雄胺粗品，
3）第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温溶解，过滤，滤液用盐酸调节pH至2～4，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得度他雄胺，
4）第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步骤所得的度他雄胺、水，升温溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温，用盐酸调节pH至2～4，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到度他雄胺，
其中，2A6为4-氮杂-5-雄甾-3-酮-17β-甲酸甲酯，
其中，2A7为4-氮杂-5-雄甾-3-酮-17β-甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）所述乙醇、2A6、水、NaOH的摩尔比为4~8：1~2：8~20：2~4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）所述2A7、DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI的摩尔比为1~2：10~20：1~2：1~2：1.1~2.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH，加热至75～85℃反应6～8小时，TLC检测原料2A6反应完全，降温至60～70℃时加入盐酸调节pH至0.8～1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水洗涤，抽干，固体减压干燥，得类白色粉末2A7，
其中，所述乙醇、2A6、水、NaOH的摩尔比为4~8：1~2：8~20：2~4。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI，加热至反应，再依次加入2A7和DMF，继续保温反应20～24小时，降温至85～95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8小时，获得度他雄胺粗品，
其中，所述2A7、DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI的摩尔比为1~2：10~20：1~2：1~2：1.1~2.2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～90℃溶解，过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，得到度他雄胺粗品。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4）第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步所得的度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，获得度他雄胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH，其摩尔比为6：1.5：15：2.8，加热至75～85℃反应6～8小时，降温至60～70℃时加入盐酸调节pH至0.8～1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水打浆洗涤3次，抽干，固体75～85℃减压干燥6～8小时，得类白色粉末2A7，
2）向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI，其摩尔比为4：1.5：1.8，加热至105～110℃反应2.5～3小时，再依次加入2A7和DMF，其摩尔比为1.2：4，继续保温反应20～24小时，降温至85～95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼二次，滤饼用乙酸乙酯打浆0.5～1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8小时，获得粗品度他雄胺，
3）第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～90℃溶解，0.45μ陶瓷膜过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，得度他雄胺，
4）第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步骤所得的度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，获得度他雄胺。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）向反应釜中，搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH，其摩尔比为6：1.5：15：2.8，加热至75～85℃反应6～8小时，降温至60～70℃时加入盐酸调节pH至0.8～1.5左右，析出固体，继续降温至20～25℃搅拌30～45分钟，过滤，滤饼用水打浆洗涤3次，抽干，固体75～85℃减压干燥6～8小时，得类白色粉末2A7，
2）向反应釜中，搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI，其摩尔比为4：1.5：1.8，加热至105～110℃反应2.5～3小时，再依次加入2A7和DMF，其摩尔比为1.2：4，继续保温反应20～24小时，降温至85～95℃，加入水，搅拌析出固体，缓慢降温至20～25℃，过滤，水洗涤滤饼二次，滤饼用乙酸乙酯打浆0.5～1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼45～55℃干燥6～8小时，获得粗品度他雄胺，
3）第一次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升温至80～90℃溶解，0.45μ陶瓷膜过滤，滤液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，继续降温至20～25℃析晶3～4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，得度他雄胺，
4）第二次结晶：向反应釜中，搅拌下投入乙醇、上步骤所得的度他雄胺粗品、水，升温至80℃～90℃溶解，上连续色谱柱，得到洗脱液，洗脱液降温至55～65℃时，用盐酸调节pH至2～4，降温至20～25℃析晶3～4℃小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，55～65℃减压干燥6～8小时，获得度他雄胺。
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Date of cancellation: 20220902 Granted publication date: 20181113 Pledgee: Bank of China Limited Nanchang Qingyunpu sub branch Pledgor: JIANGXI JEMINCARE GROUP Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016166 |
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Denomination of invention: A kind of production process of high-purity Tasteride Effective date of registration: 20220905 Granted publication date: 20181113 Pledgee: Bank of China Limited Nanchang Qingyunpu sub branch Pledgor: JIANGXI JEMINCARE GROUP Co.,Ltd. Registration number: Y2022980014583 |
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Date of cancellation: 20230830 Granted publication date: 20181113 Pledgee: Bank of China Limited Nanchang Qingyunpu sub branch Pledgor: JIANGXI JEMINCARE GROUP Co.,Ltd. Registration number: Y2022980014583 |
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Denomination of invention: A Production Process of High Purity Tadrosterone Effective date of registration: 20230831 Granted publication date: 20181113 Pledgee: Bank of China Limited Nanchang Qingyunpu sub branch Pledgor: JIANGXI JEMINCARE GROUP Co.,Ltd. Registration number: Y2023980054957 |