CN107298646A - 一种去甲基肾上腺素的制备方法 - Google Patents

一种去甲基肾上腺素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去甲基肾上腺素的制备方法，属于医药制备技术领域。以乌洛托品和SSXS‑0为原料，经过四步反应，依次得到SSXS‑1、SSXS‑2、SSXS‑3和SSXS‑4，将SSXS‑4与甲醇、L‑酒石酸混合进行二次拆分，得到纯净的去甲基肾上腺素。本发明的一种去甲基肾上腺素的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。

Description

一种去甲基肾上腺素的制备方法
技术领域
本发明涉及一种去甲基肾上腺素的制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术
去甲肾上腺素又名正肾上腺素，属于儿茶酚胺类激素。主要由交感神经末梢释放，小部分由肾上腺髓质释放。主要作用于α受体。有强烈的收缩血管作用，特别对皮肤、粘膜和肾血管有强烈收缩作用，使血压升高。但对冠状动脉有微弱扩张作用，对心脏β受体也有兴奋作用，但比肾上腺素要弱。去甲基肾上腺素(NE) 临床意义:
(1)升高:嗜铬细胞瘤、神经嵴肿瘤、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、糖尿病、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性高血压病、库欣综合征、原发性醛固酮增多症、慢性肾功能不全(血浆值高)等。
(2)降低:Shy-Drager综合征(夏伊-德拉戈型直立性低血压)，风湿热等。
但是常规的制备方法工艺步骤长，操作复杂，回收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种去甲基肾上腺素的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
本发明的一种去甲基肾上腺素的制备方法，其包括以下步骤：
(1)20-30℃下加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇，然后在60-70℃反应3-5小时，然后降温至20-30℃后搅拌0.5-1.5小时，过滤出固体，固体用洗涤液1 淋洗，烘干得到SSXS-1；
(2)将SSXS-1、甲醇和浓盐酸混合，在60-65℃反应3-4小时，反应完成后降温至20-30℃，调节pH为中性，有固体析出，过滤固体用纯水淋洗，干燥得到SSXS-2；
(3)在氢化装置中加入SSXS-2、钯/碳和甲醇，置换气体后加热至40-50℃，保持4-5个大气压加氢4-6小时，反应完成后降温至5-10℃，通入氨气至反应液的pH值为9-9.5，过滤析出的固体，用洗涤液2淋洗，烘干得到SSXS-3；
(4)将甲醇、SSXS-3和L-酒石酸混合进行一次拆分，20-30℃搅拌12-24小时，过滤，滤饼用洗涤液3淋洗，洗涤后的滤饼加入纯水溶解，再加入偏重亚磷酸钠，滴加氨水调节pH＞7，搅拌20-40min，过滤固体，烘干得到一次拆分的 SSXS-4，将拆分的SSXS-4与甲醇、L-酒石酸混合进行二次拆分，游离、烘干得到去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)中乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇的质量比为 200-220:1000-1400:220-280:900-1300，加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，洗涤剂1为丙酮，固体与丙酮的质量比为1:0.5-3，烘干时的温度为40-70℃，所述SSXS-0的结构式如下：
所述SSXS-1的结构式如下：
所述步骤(2)中SSXS-1、甲醇和浓盐酸的质量比为 110-130:700-900:190-250，SSXS-1、甲醇和浓盐酸反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，干燥温度为40-60℃，所述SSXS-2的结构式如下：
所述步骤(3)中SSXS-2、钯/碳和甲醇质量比为50-60:4-6:250-330，钯/ 碳中钯的质量分数为8-12％，洗涤液2为甲醇，洗涤液2与SSXS-3的质量比为 250-330:40-50，所述SSXS-3的结构式如下：
所述步骤(4)中一次拆分和二次拆分中甲醇、SSXS-3和L-酒石酸的质量比为1300-2000:150-190:140-160，洗涤液3为甲醇，滤饼、纯水、偏重亚磷酸钠的质量比为1:4-7：0.0008-0.0012，烘干温度为40-70℃，所述SSXS-4和去甲基肾上腺素的结构式均为：
SSXS-4为未经过提纯精制的去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)得到的SSXS-1不经过精制，直接进入步骤(2)反应。
本发明的化学反应方程式如下：
其分为：以3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯，即TNXK-0为原料，合成3-((N-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯，即：TNXK-1；以TNXK-1为原料，合成 4-羟基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物，即TNXK-2；以 TNXK-2为原料，合成4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1- 二氧化物，即TNXK-3；以TNXK-3和2-氨基吡啶(即TNXK-4)为原料合成得到替诺昔康(即TNXK)。
本发明通过四步合成，采用价格低廉的3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，成本低，步骤简单，同时收率高，每一步的收率均大于70％，综合收率高于 45％,采用多级提纯和重结晶，保证了中间产物和最终产物的纯度。
本发明的有益效果：工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
附图1为本发明制备SSXS-1的反应方程式；
附图2为本发明制备SSXS-2的反应方程式；
附图3为本发明制备SSXS-3的反应方程式；
附图4为本发明制备SSXS-4的反应方程式。
具体实施方式
以下将结合附图对本发明进行详细说明，本实施例的一种去甲基肾上腺素的制备方法，其包括以下步骤：
(1)20-30℃下加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇，然后在60-70℃反应3-5小时，然后降温至20-30℃后搅拌0.5-1.5小时，过滤出固体，固体用洗涤液1 淋洗，烘干得到SSXS-1；
(2)将SSXS-1、甲醇和浓盐酸混合，在60-65℃反应3-4小时，反应完成后降温至20-30℃，调节pH为中性，有固体析出，过滤固体用纯水淋洗，干燥得到SSXS-2；
(3)在氢化装置中加入SSXS-2、钯/碳和甲醇，置换气体后加热至40-50℃，保持4-5个大气压加氢4-6小时，反应完成后降温至5-10℃，通入氨气至反应液的pH值为9-9.5，过滤析出的固体，用洗涤液2淋洗，烘干得到SSXS-3；
(4)将甲醇、SSXS-3和L-酒石酸混合进行一次拆分，20-30℃搅拌12-24小时，过滤，滤饼用洗涤液3淋洗，洗涤后的滤饼加入纯水溶解，再加入偏重亚磷酸钠，滴加氨水调节pH＞7，搅拌20-40min，过滤固体，烘干得到一次拆分的 SSXS-4，将拆分的SSXS-4与甲醇、L-酒石酸混合进行二次拆分，游离、烘干得到去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)中乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇的质量比为200-220:1000-1400:220-280:900-1300，加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，洗涤剂1为丙酮，固体与丙酮的质量比为1:0.5-3，烘干时的温度为40-70℃，所述SSXS-0的结构式如下：
所述SSXS-1的结构式如下：
所述步骤(2)中SSXS-1、甲醇和浓盐酸的质量比为 110-130:700-900:190-250，SSXS-1、甲醇和浓盐酸反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，干燥温度为40-60℃，所述SSXS-2的结构式如下：
所述步骤(3)中SSXS-2、钯/碳和甲醇质量比为50-60:4-6:250-330，钯/ 碳中钯的质量分数为8-12％，洗涤液2为甲醇，洗涤液2与SSXS-3的质量比为 250-330:40-50，所述SSXS-3的结构式如下：
所述步骤(4)中一次拆分和二次拆分中甲醇、SSXS-3和L-酒石酸的质量比为1300-2000:150-190:140-160，洗涤液3为甲醇，滤饼、纯水、偏重亚磷酸钠的质量比为1:4-7：0.0008-0.0012，烘干温度为40-70℃，所述SSXS-4和去甲基肾上腺素的结构式均为：
SSXS-4为未经过提纯精制的去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)得到的SSXS-1不经过精制，直接进入步骤(2)反应。
实施例1
25度下向5000ml带有干燥管的四口烧瓶中加入210.28g乌洛托品，1200ml 氯仿，250g SSXS-0，1000ml的异丙醇，反应体系加热至63度，保持温度反应4 小时，TLC监控反应完成，降温至25度后搅拌1小时，过滤出固体，固体用500ml 丙酮淋洗，50度烘干，410g产品SSXS-1不需要精制直接用于下步反应。收率 93.65％，如图1所示。
向带有干燥管的4口烧饼中加入120gSSXS-1，862.5ml甲醇，194.4ml浓盐酸，反应体系加热至60-65度，保持温度反应3-4小时，TLC监控反应完成，反应完成后降温至25度，调节ph为中性，有固体析出，过滤固体用水淋洗，在 50度干燥，成盐后得到72g产品SSXS-2，收率96.3％，纯度99.7％。如图2所示。
500ml氢化装置中加入55gSSXS-2，5g钯/碳(10％)，300ml甲醇，置换气体后加热至45度，保持4-5个大气压加氢5小时，反应完成后降温至5-10度，通入氨气2个小时知道反应液的PH值达到9，过滤析出的固体，用甲醇淋洗，得到SSXS-3产品43.5g，收率96.7％，纯度99.7％。如图3所示。
反应瓶中加入甲醇1700ml，SSXS-3为169g，L-酒石酸151g，25度搅拌过夜，过滤，滤饼用甲醇淋洗，固体溶于1000ml水中，加入偏重亚磷酸钠，滴加氨水调节PH至碱性，搅拌30min，过滤固体，烘干。反应瓶中在加入甲醇、拆分后的SSXS-4、L-酒石酸二次拆分，再游离，烘干得SSXS。如图4所示。
实施例2
一种去甲基肾上腺素的制备方法，其包括以下步骤：
(1)22℃下加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇，然后在65℃反应3.5 小时，然后降温至23℃后搅拌0.95小时，过滤出固体，固体用洗涤液1淋洗，烘干得到SSXS-1；
(2)将SSXS-1、甲醇和浓盐酸混合，在63.5℃反应3.5小时，反应完成后降温至25℃，调节pH为中性，有固体析出，过滤固体用纯水淋洗，干燥得到 SSXS-2；
(3)在氢化装置中加入SSXS-2、钯/碳和甲醇，置换气体后加热至45℃，保持4.2个大气压加氢5.2小时，反应完成后降温至8℃，通入氨气至反应液的 pH值为9.32，过滤析出的固体，用洗涤液2淋洗，烘干得到SSXS-3；
(4)将甲醇、SSXS-3和L-酒石酸混合进行一次拆分，25℃搅拌18小时，过滤，滤饼用洗涤液3淋洗，洗涤后的滤饼加入纯水溶解，再加入偏重亚磷酸钠，滴加氨水调节pH＞7，搅拌30min，过滤固体，烘干得到一次拆分的SSXS-4，将拆分的SSXS-4与甲醇、L-酒石酸混合进行二次拆分，游离、烘干得到去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)中乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇的质量比为 210:1300:270:980，加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，洗涤剂1为丙酮，固体与丙酮的质量比为1:2.1，烘干时的温度为60℃，所述SSXS-0的结构式如下：
所述SSXS-1的结构式如下：
所述步骤(2)中SSXS-1、甲醇和浓盐酸的质量比为120:810:225，SSXS-1、甲醇和浓盐酸反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC 监控，测试反应物反应完全即可停止反应，干燥温度为52℃，所述SSXS-2的结构式如下：
所述步骤(3)中SSXS-2、钯/碳和甲醇质量比为53:4.5:290，钯/碳中钯的质量分数为11％，洗涤液2为甲醇，洗涤液2与SSXS-3的质量比为280：45，所述SSXS-3的结构式如下：
所述步骤(4)中一次拆分和二次拆分中甲醇、SSXS-3和L-酒石酸的质量比为1800:190:150，洗涤液3为甲醇，滤饼、纯水、偏重亚磷酸钠的质量比为1:5.5： 0.00095，烘干温度为55℃，所述SSXS-4和去甲基肾上腺素的结构式均为：
SSXS-4为未经过提纯精制的去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)得到的SSXS-1不经过精制，直接进入步骤(2)反应。
实施例3
一种去甲基肾上腺素的制备方法，其包括以下步骤：
(1)23℃下加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇，然后在65℃反应3.5 小时，然后降温至23℃后搅拌0.98小时，过滤出固体，固体用洗涤液1淋洗，烘干得到SSXS-1；
(2)将SSXS-1、甲醇和浓盐酸混合，在64℃反应3.5小时，反应完成后降温至25℃，调节pH为中性，有固体析出，过滤固体用纯水淋洗，干燥得到SSXS-2；
(3)在氢化装置中加入SSXS-2、钯/碳和甲醇，置换气体后加热至45℃，保持4.2个大气压加氢5.5小时，反应完成后降温至8℃，通入氨气至反应液的 pH值为9.35，过滤析出的固体，用洗涤液2淋洗，烘干得到SSXS-3；
(4)将甲醇、SSXS-3和L-酒石酸混合进行一次拆分，25℃搅拌18小时，过滤，滤饼用洗涤液3淋洗，洗涤后的滤饼加入纯水溶解，再加入偏重亚磷酸钠，滴加氨水调节pH＞7，搅拌30min，过滤固体，烘干得到一次拆分的SSXS-4，将拆分的SSXS-4与甲醇、L-酒石酸混合进行二次拆分，游离、烘干得到去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)中乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇的质量比为 210:1350:275:980，加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，洗涤剂1为丙酮，固体与丙酮的质量比为1:2.2，烘干时的温度为60℃，所述SSXS-0的结构式如下：
所述SSXS-1的结构式如下：
所述步骤(2)中SSXS-1、甲醇和浓盐酸的质量比为120:820:235，SSXS-1、甲醇和浓盐酸反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC 监控，测试反应物反应完全即可停止反应，干燥温度为52℃，所述SSXS-2的结构式如下：
所述步骤(3)中SSXS-2、钯/碳和甲醇质量比为53:4.5:290，钯/碳中钯的质量分数为10.5％，洗涤液2为甲醇，洗涤液2与SSXS-3的质量比为280：42，所述SSXS-3的结构式如下：
所述步骤(4)中一次拆分和二次拆分中甲醇、SSXS-3和L-酒石酸的质量比为1800:190:140，洗涤液3为甲醇，滤饼、纯水、偏重亚磷酸钠的质量比为1:5.3： 0.00098，烘干温度为55℃，所述SSXS-4和去甲基肾上腺素的结构式均为：
SSXS-4为未经过提纯精制的去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)得到的SSXS-1不经过精制，直接进入步骤(2)反应。
实施例4
一种去甲基肾上腺素的制备方法，其包括以下步骤：
(1)22℃下加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇，然后在63℃反应3.5 小时，然后降温至23℃后搅拌0.95小时，过滤出固体，固体用洗涤液1淋洗，烘干得到SSXS-1；
(2)将SSXS-1、甲醇和浓盐酸混合，在63.5℃反应3.5小时，反应完成后降温至25℃，调节pH为中性，有固体析出，过滤固体用纯水淋洗，干燥得到 SSXS-2；
(3)在氢化装置中加入SSXS-2、钯/碳和甲醇，置换气体后加热至45℃，保持4.5个大气压加氢5.2小时，反应完成后降温至8℃，通入氨气至反应液的 pH值为9.32，过滤析出的固体，用洗涤液2淋洗，烘干得到SSXS-3；
(4)将甲醇、SSXS-3和L-酒石酸混合进行一次拆分，25℃搅拌18小时，过滤，滤饼用洗涤液3淋洗，洗涤后的滤饼加入纯水溶解，再加入偏重亚磷酸钠，滴加氨水调节pH＞7，搅拌30min，过滤固体，烘干得到一次拆分的SSXS-4，将拆分的SSXS-4与甲醇、L-酒石酸混合进行二次拆分，游离、烘干得到去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)中乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇的质量比为 220:1300:270:980，加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，洗涤剂1为丙酮，固体与丙酮的质量比为1:2.1，烘干时的温度为60℃，所述SSXS-0的结构式如下：
所述SSXS-1的结构式如下：
所述步骤(2)中SSXS-1、甲醇和浓盐酸的质量比为125:810:215，SSXS-1、甲醇和浓盐酸反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC 监控，测试反应物反应完全即可停止反应，干燥温度为52℃，所述SSXS-2的结构式如下：
所述步骤(3)中SSXS-2、钯/碳和甲醇质量比为52:4.5:290，钯/碳中钯的质量分数为11％，洗涤液2为甲醇，洗涤液2与SSXS-3的质量比为280：45，所述SSXS-3的结构式如下：
所述步骤(4)中一次拆分和二次拆分中甲醇、SSXS-3和L-酒石酸的质量比为1800:190:150，洗涤液3为甲醇，滤饼、纯水、偏重亚磷酸钠的质量比为1:5.1： 0.00095，烘干温度为55℃，所述SSXS-4和去甲基肾上腺素的结构式均为：
SSXS-4为未经过提纯精制的去甲基肾上腺素。
所述步骤(1)得到的SSXS-1不经过精制，直接进入步骤(2)反应。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.一种去甲基肾上腺素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)20-30℃下加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇，然后在60-70℃反应3-5小时，然后降温至20-30℃后搅拌0.5-1.5小时，过滤出固体，固体用洗涤液1淋洗，烘干得到SSXS-1；
(2)将SSXS-1、甲醇和浓盐酸混合，在60-65℃反应3-4小时，反应完成后降温至20-30℃，调节pH为中性，有固体析出，过滤固体用纯水淋洗，干燥得到SSXS-2；
(3)在氢化装置中加入SSXS-2、钯/碳和甲醇，置换气体后加热至40-50℃，保持4-5个大气压加氢4-6小时，反应完成后降温至5-10℃，通入氨气至反应液的pH值为9-9.5，过滤析出的固体，用洗涤液2淋洗，烘干得到SSXS-3；
(4)将甲醇、SSXS-3和L-酒石酸混合进行一次拆分，20-30℃搅拌12-24小时，过滤，滤饼用洗涤液3淋洗，洗涤后的滤饼加入纯水溶解，再加入偏重亚磷酸钠，滴加氨水调节pH＞7，搅拌20-40min，过滤固体，烘干得到一次拆分的SSXS-4，将拆分的SSXS-4与甲醇、L-酒石酸混合进行二次拆分，游离、烘干得到去甲基肾上腺素。
2.根据权利要求1所述的一种去甲基肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇的质量比为200-220:1000-1400:220-280:900-1300，加入乌洛托品、氯仿、SSXS-0和异丙醇反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，洗涤剂1为丙酮，固体与丙酮的质量比为1:0.5-3，烘干时的温度为40-70℃，所述SSXS-0的结构式如下：
所述SSXS-1的结构式如下：
3.根据权利要求1所述的一种去甲基肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中SSXS-1、甲醇和浓盐酸的质量比为110-130:700-900:190-250，SSXS-1、甲醇和浓盐酸反应过程中加入干燥管在干燥密封环境下反应，反应过程采用TLC监控，测试反应物反应完全即可停止反应，干燥温度为40-60℃，所述SSXS-2的结构式如下：
4.根据权利要求1所述的一种去甲基肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中SSXS-2、钯/碳和甲醇质量比为50-60:4-6:250-330，钯/碳中钯的质量分数为8-12％，洗涤液2为甲醇，洗涤液2与SSXS-3的质量比为250-330:40-50，所述SSXS-3的结构式如下：
5.根据权利要求1所述的一种去甲基肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中一次拆分和二次拆分中甲醇、SSXS-3和L-酒石酸的质量比为1300-2000:150-190:140-160，洗涤液3为甲醇，滤饼、纯水、偏重亚磷酸钠的质量比为1:4-7：0.0008-0.0012，烘干温度为40-70℃，所述SSXS-4和去甲基肾上腺素的结构式均为：
SSXS-4为未经过提纯精制的去甲基肾上腺素。
6.根据权利要求1所述的一种去甲基肾上腺素的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)得到的SSXS-1不经过精制，直接进入步骤(2)反应。
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