CN116041194A - 去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法。该方法包括：(1)使式I所示化合物与乌洛托品进行第一反应，得到式II所示化合物；(2)将式II所示化合物与盐酸混合，并进行第二反应，得到式III所示化合物去甲肾上腺酮盐酸盐；该方法具有操作安全简便、反应速度快、原料反应完全、产物收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，本发明涉及去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法。
背景技术
去甲肾上腺酮盐酸盐也称为盐酸去甲肾上腺酮，化合物名为4-(氨基乙酰基)-1,2-邻苯二酚盐酸盐。现有技术中，采用氯乙酰儿茶酚直接与液氨反应制备去甲肾上腺酮盐酸盐，该方法存在反应操作困难，污染较重，收率较低等问题。现有的去甲肾上腺酮盐酸盐合成方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法。该方法具有操作安全简便、反应速度快、原料反应完全、产物收率高等优点。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)使式I所示化合物与乌洛托品进行第一反应，得到式II所示化合物；(2)将式II所示化合物与盐酸混合，并进行第二反应，得到式III所示化合物去甲肾上腺酮盐酸盐；
根据本发明上述实施例的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，以式I所示化合物氯乙酰儿茶酚为原料，首先制备得到氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐，然后利用盐酸对氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐进行水解，得到去甲肾上腺酮盐酸盐。该方法具有操作安全简便、反应速度快、原料反应完全、产物收率高等优点。
另外，根据本发明上述实施例的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述式I所示化合物与所述乌洛托品的摩尔比为1:(1～3)。
在本发明的一些实施例中，所述第一反应在催化剂、第一溶剂存在的条件下进行。
在本发明的一些实施例中，所述催化剂选自碘化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少之一。
在本发明的一些实施例中，所述式I所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.8～1.5)。
在本发明的一些实施例中，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、氯苯中的至少之一。
在本发明的一些实施例中，所述第一反应在45～60℃下进行1～6h。
在本发明的一些实施例中，所述第一反应完成后，进一步包括：对反应产物进行冷却，以便使式II所示化合物析出。
在本发明的一些实施例中，所述第二反应在第二溶剂存在的条件下进行。
在本发明的一些实施例中，所述第二溶剂选自乙醇、水中的至少之一。
在本发明的一些实施例中，所述第二反应在20～50℃下进行1～3h。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法。下面进一步对根据本发明实施例的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法进行详细描述。
首先，根据本发明的实施例，使式I所示化合物与乌洛托品进行第一反应，得到式II所示化合物。
根据本发明的一些实施例，式I所示化合物与乌洛托品的摩尔比可以为1:(1～3)，即相对于式I所示化合物的投料量，乌洛托品的投料量可以为1eq～3eq，例如可以为1eq、1.1eq、1.57eq、2eq、2.5eq、3eq等。发明人发现，如果乌洛托品的投料量过少，则可能反应不完全，收率降低；如果乌洛托品的投料量过多，则可能导致后处理困难，成本增加。
根据本发明的一些实施例，第一反应在催化剂、第一溶剂存在的条件下进行。
根据本发明的一些实施例，上述催化剂选自碘化钾、碳酸钠、碳酸钾、中的至少之一。
根据本发明的一些实施例，式I所示化合物与催化剂的摩尔比可以为1:(0.01～1.5)，即相对于式I所示化合物的投料量，催化剂的投料量可以为0.8eq～1.5eq，例如可以为0.8eq、0.85eq、1eq、1.1eq、1.2eq、1.3eq、1.5eq等，优选为0.85eq～1.1eq。发明人发现，如果催化剂的投料量过少，则可能反应不完全，原料残留较多；如果催化剂的投料量过多，则可能后处理困难，杂质增加。
根据本发明的一些实施例，上述第一溶剂可以选自甲醇、乙醇、氯苯的至少之一。
优选地，根据本发明的一些实施例，当采用碘化钾作为催化剂时，第一溶剂优选为甲醇；当采用碳酸钠作为催化剂时，第一溶剂优选为乙醇。碘化钾在甲醇中有一定溶解性，在乙醇中几乎不溶，因此优选甲醇作为碘化钾催化反应时的溶剂。当使用碳酸钠为催化剂时，考虑到甲醇为二类溶剂，出于绿色化学考虑，使用乙醇作溶剂。
根据本发明的一些实施例，第一反应可以在45～60℃下进行1～6h。具体的，反应温度可以为45℃、50℃、55℃、60℃等，反应时间可以为1h、2h、3h、4h、5h、6h等。发明人发现，如果第一反应温度过低或反应时间过短，则可能反应不完全，原料残留较多；如果第一反应温度过高或反应时间过长，则可能导致杂质含量升高。
根据本发明的一些实施例，第一反应完成后，进一步包括：对反应产物进行冷却，以便使式II所示化合物析出，并通过抽滤的方式分离得到式II所示化合物
进一步地，根据本发明的实施例，将式II所示化合物与盐酸混合，并进行第二反应，得到式III所示化合物去甲肾上腺酮盐酸盐。
根据本发明的一些实施例，第二反应在第二溶剂存在的条件下进行。
根据本发明的一些实施例，第二溶剂可以选自乙醇、水的至少之一。优选为乙醇和水的混合溶剂。
根据本发明的一些实施例，第二反应可以在20～50℃下进行1～3h。具体的，反应温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃等，反应时间可以为1h、1.5h、2h、2.5h、3h等。发明人发现，如果第二反应温度过低或反应时间过短，则可能反应不完全，乌洛托品残留过多，后处理困难；如果第二反应温度过高或反应时间过长，则可能有副反应发生，杂质含量升高。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1
(1)向250mL三口烧瓶中投入氯乙酰儿茶酚10.0g，碘化钾7.1g(0.8eq)，甲醇60mL，升温至50℃，搅拌反应2h。
(2)将10.9g乌洛托品(1.45eq)溶于120mL甲醇，加入步骤(1)体系，反应3h，TLC检测原料无残留，降温抽滤，得中间体氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐。
(3)取步骤(2)得到的中间体10g，加入乙醇50mL，纯化水10mL，浓盐酸35.0g，在30℃下水解3h，抽滤得去甲肾上腺酮盐酸盐，收率为91.84％。
实施例2
按照与实施例1基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为0.85eq；步骤(2)中，乌洛托品的投料量为1eq；产物收率50.4％，纯度99.5％(如无特别说明，产物纯度均在液相色谱紫外检测器195nm波长下检测得到)。
实施例3
按照与实施例1基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为0.85eq；步骤(2)中，乌洛托品的投料量为1.1eq；产物收率为57.3％，纯度99.7％。
实施例4
按照与实施例1基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为0.85eq；步骤(2)中，乌洛托品的投料量为1.57eq；产物收率为61.5％，纯度99.4％。
实施例5
按照与实施例1基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为0.85eq；步骤(2)中，乌洛托品的投料量为2eq；产物收率为67.27％，纯度99.6％。
实施例6
按照与实施例1基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为0.85eq；步骤(2)中，乌洛托品的投料量为2.5eq；产物收率为66.4％，纯度99.3％。
实施例7
按照与实施例1基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为0.85eq；步骤(2)中，乌洛托品的投料量为3eq；产物收率为65.8％，纯度100％。
实施例8
(1)向250mL三口烧瓶中投入氯乙酰儿茶酚10.0g，碘化钾8.9g(1eq)，甲醇60mL，升温至50℃，搅拌反应3h。
(2)将15g乌洛托品(2eq)溶于120mL甲醇，加入步骤(1)体系，反应3h，TLC检测原料无残留，降温抽滤，得中间体氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐。
(3)取步骤(2)得到的中间体10g，加入乙醇50mL，纯化水10mL，浓盐酸35.0g，在30℃下水解3h，抽滤得去甲肾上腺酮盐酸盐，收率为88.6％，纯度为99.2％。
实施例9
按照与实施例8基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为1.1eq；产物收率为87.5％，纯度99.1％。
实施例10
按照与实施例8基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，碘化钾投料量为1.5eq；产物收率为85.6％，纯度98.4％。
实施例11
(1)向250mL三口烧瓶中投入氯乙酰儿茶酚10.0g，碘化钾7.56g(0.85eq)，甲醇60mL，升温至50℃，搅拌反应3h。
(2)将15g乌洛托品(2eq)溶于120mL甲醇，加入步骤(1)体系，反应3h，TLC检测原料无残留，降温抽滤，得中间体氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐。
(3)取步骤(2)得到的中间体10g，加入乙醇50mL，纯化水10mL，浓盐酸35.0g，在30℃下水解3h，抽滤得去甲肾上腺酮盐酸盐，收率为91.84％，纯度为100％。
实施例12
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，催化剂替换为碳酸钾，溶剂替换为乙醇；产物收率为90.2％，纯度99.5％。
实施例13
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，溶剂替换为氯苯；产物收率为91.7％，纯度100％。
实施例14
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，升温至45℃；产物收率为88.4％，纯度98.4％。
实施例15
按照与实施例11相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，产物收率为92.4％，纯度100％。
实施例16
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，升温至55℃；产物收率为89.2％，纯度99.2％。
实施例17
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中，升温至60℃；产物收率为88.6％，纯度98.1％。
实施例18
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，在20℃下水解3h；产物收率为89.3％，纯度99.7％。
实施例19
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，在40℃下水解3h；产物收率为89.1％，纯度100％。
实施例20
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，在50℃下水解3h；产物收率为88.5％，纯度99.6％。
实施例21
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，浓盐水的用量为20.0g；产物收率为93.1％，纯度100％。
实施例22
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，浓盐水的用量为24.0g；产物收率为93.3％，纯度100％。
实施例23
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，浓盐水的用量为28.0g；产物收率为92.45％，纯度99.8％。
实施例24
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，浓盐水的用量为32.0g；产物收率为92.85％，纯度100％。
实施例25
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中，浓盐水的用量为51.0g；产物收率为36.84％，纯度99.6％。
实施例26
(1)向250mL三口烧瓶中投入氯乙酰儿茶酚10.0g，碳酸钠4.8g(0.85eq)，乙醇60mL，升温至55℃，搅拌。
(2)将16.35g乌洛托品(2.18eq)溶于120mL甲醇，加入步骤(1)体系，反应3h，TLC检测原料无残留，降温抽滤，得中间体氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐。
(3)取步骤(2)得到的中间体10g，加入乙醇50mL，纯化水10mL，浓盐酸35.0g，在30℃下水解2h，抽滤得去甲肾上腺酮盐酸盐，收率为90.3％。
实施例27
按照与实施例1基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(2)中乌洛托品的投料量为3eq，产物去甲肾上腺酮盐酸盐收率为65.8％。
实施例28
按照与实施例2基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中碳酸钠的投料量为1.2eq，产物去甲肾上腺酮盐酸盐收率为87.5％。
对比例1
按照与实施例2基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(2)中乌洛托品的投料量为0.5eq，产物去甲肾上腺酮盐酸盐收率为34.7％。
该对比例中，乌洛托品的投料量过低，导致反应不完全，收率降低。
对比例2
按照与实施例2基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中控制反应体系温度为40℃，步骤(2)中加入乌洛托品后反应0.5h，产物去甲肾上腺酮盐酸盐收率为40.6％。
该对比例中，合成氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐的步骤中反应温度过低且反应时间过短，导致反应不完全，原料残留较多。
对比例3
按照与实施例2基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中控制反应体系温度为70℃，步骤(2)中加入乌洛托品后反应8h，产物去甲肾上腺酮盐酸盐收率为50.6％。
该对比例中，合成氯乙酰儿茶酚的乌洛托品盐的步骤中反应温度过高且反应时间过长，导致杂质含量升高。
对比例4
按照与实施例8基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中碘化钾的投料量为0.01eq，结果未获得产物。
对比例5
按照与实施例8基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(1)中碘化钾的投料量为0.05eq，结果未获得产物。
对比例6
按照与实施例11基本相同的方法制备去甲肾上腺酮盐酸盐，区别在于，步骤(3)中不添加纯化水作为溶剂；产物收率80.1％，纯度99.6％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括：
(1)使式I所示化合物与乌洛托品进行第一反应，得到式II所示化合物；
(2)将式II所示化合物与盐酸混合，并进行第二反应，得到式III所示化合物去甲肾上腺酮盐酸盐；
2.根据权利要求1所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述式I所示化合物与所述乌洛托品的摩尔比为1:(1～3)。
3.根据权利要求1所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第一反应在催化剂、第一溶剂存在的条件下进行。
4.根据权利要求3所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自碘化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少之一；
任选地，所述式I所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.8～1.5)。
5.根据权利要求3所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、氯苯中的至少之一。
6.根据权利要求3所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第一反应在45～60℃下进行1～6h。
7.根据权利要求1所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第一反应完成后，进一步包括：对反应产物进行冷却，以便使式II所示化合物析出。
8.根据权利要求1所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第二反应在第二溶剂存在的条件下进行。
9.根据权利要求7所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂选自乙醇、水中的至少之一。
10.根据权利要求7所述的去甲肾上腺酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第二反应在20～50℃下进行1～3h。
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