CN106749457B - 一种泰地罗新的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种泰地罗新的制备方法，包括以下步骤：将泰乐菌素A在酸性溶液中水解，水解完毕后将水解产物萃取到有机溶剂A中，在碱存在的条件下，加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，反应完毕后萃取分层制得磺酸酯化产物；最后将磺酸酯化产物溶于有机溶剂B中，加入哌啶和甲酸进行还原氨化反应，反应完毕后蒸除溶剂，然后再添加有机溶剂C将剩余的反应产物溶解，并添加哌啶和碱进行氨化反应，反应完毕后加酸萃取分层、调碱，即制得最终产物泰地罗新。本发明缩短了反应路线，提高了总收率，反应条件温和、操作简单易行，有利于工业化生产。

Description

一种泰地罗新的制备方法
技术领域
本发明涉及一种泰地罗新的制备方法，属于兽用抗生素有机合成领域。
背景技术
泰地罗新是一种新型十六元环动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，具有高效、广谱的抗菌活性，其对副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌以及溶血性曼海姆菌等引起猪、牛等动物呼吸道疾病具有很好的疗效。
2011年3月8日，荷兰英特威动物保健品公司以泰地罗新为主要成分研制的商品名为Zuprevo无菌注射液通过了欧洲药物管理局兽用药委员会的审批，并相继投放在欧盟国家市场。目前，该产品在我国还未上市。
有关泰地罗新的合成，目前已公开的专利主要有以下几篇：
日本微生物化学研究基金会申请的专利US 6514946，起始原料为20，23-二碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，该化合物价格高昂不易得，且最终产品需要柱层析提纯，不适于工业化生产。
英特威公司申请的专利WO 2008012343，起始原料为泰乐菌素，通过20位还原氨化、水解后23位裸露出羟基、对23位羟基进行活化，最后再氨化制得泰地罗新。该方法的最终产物需要多次重结晶，收率极低。
齐鲁动物保健品有限公司申请的专利CN 102863487，以酒石酸泰乐菌素为起始原料，经过水解、还原氨化、碘代再氨化形成最终产物，该合成路线需要使用大量价格昂贵的碘，导致成本较高。
烟台万润药业有限公司申请的专利CN 103880903，泰乐菌素经过还原氨化、水解，用TEMPO氧化体系把羟基氧化成醛基后再还原氨化制得泰地罗新。
专利CN 104892704报道，酒石酸泰乐菌素经水解后，用TEMPO氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原氨化制得泰地罗新。
专利CN 105384788报道，泰乐菌素水解后用NaNO2/乙酸酐氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原氨化制得泰地罗新。
以上利用氧化方法都是选择性氧化反应，不易于将反应过程严格控制在生成醛基的阶段，副反应多，且醛基化合物都不稳定。
专利CN 104558076报道的合成方法是先将泰乐菌素中的醛基还原成羟基后，再水解、碘代、氨化制得泰地罗新，该方法需要将两个羟基进行碘代，增加了碘的用量，从而增加了成本。
专利CN 104497082报道的合成方法是泰乐菌素经过水解、还原氨化、磺酸酯化、碘代与氨化共5步反应制得泰地罗新，反应步骤较多，不利于工业化放大生产。
专利CN 105254693报道的合成方法是泰乐菌素经过还原氨化、水解掉一个糖后，对阿洛糖基上的羟基及碳霉胺糖基中的两个羟基进行硅烷化保护，再与三甲基碘硅烷进行碘代反应，最后氨化反应制得泰地罗新，该方法反应步骤多，且硅烷化保护不彻底易发生副反应。
发明内容
本发明提供了一种泰地罗新的制备方法，解决了背景技术中的不足，该制备方法收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种泰地罗新的制备方法，包括以下步骤：(1)将泰乐菌素A在酸性溶液中水解，水解完毕后萃取分层，制得水解产物，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合酸，所述水解产物的结构式如下：
(2)、将水解产物萃取到有机溶剂A中，在碱存在的条件下，加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，反应完毕后萃取分层制得磺酸酯化产物，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，所述的磺酸酯化产物的结构式如下：
(3)将磺酸酯化产物溶于有机溶剂B中，加入哌啶和甲酸进行还原氨化反应，反应完毕后蒸除溶剂，然后再添加有机溶剂C将剩余的反应产物溶解，并添加哌啶和碱进行氨化反应，反应完毕后加酸萃取分层、调碱，即制得最终产物泰地罗新。
步骤(1)中所述的泰乐菌素A为泰乐菌素酒石酸盐或磷酸盐，所述的酸选用盐酸，所述的泰乐菌素A与盐酸的添加量摩尔比为1：10～30，水解过程中反应温度为30～60℃。
步骤(1)中所述盐酸的质量浓度为20％～30％，所述的泰乐菌素A与盐酸的添加量摩尔比为1：10～20。
步骤(2)中所述磺酸酯化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲基磺酰氯，所述水解产物与磺酸酯化试剂的添加量摩尔比为1：1～2，所述的碱为氨水、二乙胺、三乙胺、吡啶或咪唑，所述水解产物与碱的添加量摩尔比为1：2～5，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，所述磺酸酯化反应的反应温度为20～70℃。
步骤(2)中所述磺酸酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述水解产物与磺酸酯化试剂的添加量摩尔比为1：1.2～1.5，所述的碱为二乙胺或三乙胺，所述水解产物与碱的添加量摩尔比为1：2～3。
步骤(3)中有机溶剂B为二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇，所述还原氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和甲酸的添加量摩尔比为1：1～2：1～3；所述的有机溶剂C为乙酸乙酯、醋酸丁酯或甲苯，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或磷酸氢二钾，所述氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和碱添加量摩尔比为1：1～3：2～5；所述还原氨化反应以及氨化反应的反应温度为溶剂回流温度或70～90℃。
步骤(3)中有机溶剂B为丙酮或乙醇，所述还原氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和甲酸的添加量摩尔比为1：1.2～1.5：1.5～2；所述的有机溶剂C为乙酸乙酯，所述的碱为碳酸氢钠，所述氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和碱添加量摩尔比为1：1.5～2：3～5。
与现有技术相比，本发明提供的制备方法具有以下优点：1、本发明通过磺酸酯化对羟基进行活化，避免使用单质碘，降低了泰地罗新的生产成本。2、本发明缩短了反应路线，提高了总收率，反应条件温和、操作简单易行，有利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明提供的泰地罗新的制备方法的合成路线图。
具体实施方式
本发明所提供的以下实施例中所采用的合成路线如图1所示，首先将泰乐菌素A在酸性条件下水解，制得水解产物，然后将水解产物在有机溶剂中，在碱的存在下，通过磺酸酯化制得磺酸酯化产物，最后磺酸酯化产物在有机溶剂中进行还原氨化反应，蒸除溶剂后再在碱的存在下进行氨化反应即制得泰地罗新。
下面结合附图及具体实施例对本发明做详细具体的说明，但是本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
(1)水解产物的制备
将40g酒石酸泰乐菌素溶于100mL水中，加入质量分数为20％的盐酸110g，升温至55℃并保温3小时，液相监测反应完全后，降至室温向反应液中加入250mL二氯甲烷，冰浴条件下用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至9～10，萃取分层，有机层分别用300mL水洗涤3次。
(2)磺酸酯化产物的制备
取上步反应有机层，分别加入8g对甲苯磺酰氯、9g三乙胺，升温至回流状态并保温3小时，液相监测反应完全后，降温至室温加入200mL饱和碳酸氢钠，萃取分层，有机层分别用250mL水洗涤3次后，旋蒸除去有机溶剂，共得到23.6g淡黄色固体。
(3)泰地罗新的制备
取上步反应产物15g用200mL丙酮溶解，分别加入2.2g哌啶、1.7g甲酸，升温至回流状态并保温6小时，液相监测反应完全后旋干丙酮，用200mL乙酸乙酯溶解，分别加入7g碳酸氢钠、3g哌啶，升温至回流状态并保温7小时，液相监测反应完全后过滤，滤液加200mL水，用质量分数为10％的盐酸调pH至2～3，萃取分层，水层分别用200mL乙酸乙酯洗涤2次后，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至9～10，有固体析出，过滤、干燥共得到12.5g类白色固体，HPLC纯度为98.2％，同分异构体为0.5％，总摩尔收率为67％。
实施例2
(1)水解产物的制备
将40g酒石酸泰乐菌素溶于100mL水中，加入质量分数为20％的盐酸145g，升温至60℃并保温1.5小时，液相监测反应完全后，降至室温向反应液中加入250mL乙酸乙酯，冰浴条件下用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至9～10，萃取分层，有机层分别用300mL水洗涤3次。
(2)磺酸酯化产物的制备
取上步反应有机层，分别加入7.5g对甲苯磺酰氯、8.1g三乙胺，升温至50℃并保温1.5小时，液相监测反应完全后，降温至室温加入200mL饱和碳酸氢钠，萃取分层，有机层分别用250mL水洗涤3次后，旋蒸除去有机溶剂，共得到22.8g淡黄色固体。
(3)泰地罗新的制备
取上步反应产物15g用200mL乙醇溶解，分别加入2.4g哌啶、1.9g甲酸，升温至回流状态并保温3小时，液相监测反应完全后旋干乙醇，用200mL乙酸乙酯溶解，分别加入8.4g碳酸氢钠、3.4g哌啶，升温至回流状态并保温6小时，液相监测反应完全后过滤，滤液加200mL水，用质量分数为10％的盐酸调pH至2～3，萃取分层，水层分别用200mL乙酸乙酯洗涤2次后，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至9～10，有固体析出，过滤、干燥共得到13g类白色固体，HPLC纯度为98.9％，同分异构体为0.6％，总摩尔收率为67.2％。
实施例3
(1)水解产物的制备
将40g酒石酸泰乐菌素溶于100mL水中，加入质量分数为20％的盐酸130g，升温至55℃并保温2小时，液相监测反应完全后，降至室温向反应液中加入250mL二氯甲烷，冰浴条件下用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至9～10，萃取分层，有机层分别用300mL水洗涤3次。
(2)磺酸酯化产物的制备
取上步反应有机层，分别加入8.4g对甲苯磺酰氯、7.6g三乙胺，升温至回流状态并保温2.5小时，液相监测反应完全后，降温至室温加入200mL饱和碳酸氢钠，萃取分层，有机层分别用250mL水洗涤3次后，旋蒸除去有机溶剂，共得到24g淡黄色固体。
(3)泰地罗新的制备
取上步反应产物15g用200mL乙醇溶解，分别加入2.1g哌啶、1.5g甲酸，升温至回流状态并保温4小时，液相监测反应完全后旋干乙醇，用200mL乙酸乙酯溶解，分别加入7.7g碳酸氢钠、3g哌啶，升温至回流状态并保温8小时，液相监测反应完全后过滤，滤液加200mL水，用质量分数为10％的盐酸调pH至2～3，萃取分层，水层分别用200mL乙酸乙酯洗涤2次后，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH至9～10，有固体析出，过滤、干燥共得到12.8g类白色固体，HPLC纯度为98.5％，同分异构体为0.8％，总摩尔收率为69.6％。

Claims (6)

1.一种泰地罗新的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将泰乐菌素A在酸性溶液中水解，水解完毕后萃取分层，制得水解产物，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合酸，所述水解产物的结构式如下：
(2)将水解产物萃取到有机溶剂A中，在碱存在的条件下，加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，反应完毕后萃取分层制得磺酸酯化产物，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，所述的磺酸酯化产物的结构式如下：
(3)将磺酸酯化产物溶于有机溶剂B中，加入哌啶和甲酸进行还原氨化反应，反应完毕后蒸除溶剂，然后再添加有机溶剂C将剩余的反应产物溶解，并添加哌啶和碱进行氨化反应，反应完毕后加酸萃取分层、调碱，即制得最终产物泰地罗新；有机溶剂B为二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇，所述还原氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和甲酸的添加量摩尔比为1：1～2：1～3；所述的有机溶剂C为乙酸乙酯、醋酸丁酯或甲苯，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或磷酸氢二钾，所述氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和碱添加量摩尔比为1：1～3：2～5；所述还原氨化反应以及氨化反应的反应温度为溶剂回流温度或70～90℃。
2.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的泰乐菌素A为泰乐菌素酒石酸盐或磷酸盐，所述的酸选用盐酸，所述的泰乐菌素A与盐酸的添加量摩尔比为1：10～30，水解过程中反应温度为30～60℃。
3.根据权利要求2所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述盐酸的质量浓度为20％～30％，所述的泰乐菌素A与盐酸的添加量摩尔比为1：10～20。
4.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述磺酸酯化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲基磺酰氯，所述水解产物与磺酸酯化试剂的添加量摩尔比为1：1～2，所述的碱为氨水、二乙胺、三乙胺、吡啶或咪唑，所述水解产物与碱的添加量摩尔比为1：2～5，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，所述磺酸酯化反应的反应温度为20～70℃。
5.根据权利要求4所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述磺酸酯化试剂为对甲苯磺酰氯，所述水解产物与磺酸酯化试剂的添加量摩尔比为1：1.2～1.5，所述的碱为二乙胺或三乙胺，所述水解产物与碱的添加量摩尔比为1：2～3。
6.根据权利要求1所述的泰地罗新的制备方法，其特征在于：步骤(3)中有机溶剂B为丙酮或乙醇，所述还原氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和甲酸的添加量摩尔比为1：1.2～1.5：1.5～2；所述的有机溶剂C为乙酸乙酯，所述的碱为碳酸氢钠，所述氨化反应中磺酸酯化产物与哌啶和碱添加量摩尔比为1：1.5～2：3～5。
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