CN112538099B - 一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法及其应用 - Google Patents

一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药和糖化学合成技术领域，尤其涉及一种全酰基保护的1‑硫代葡萄糖、葡萄糖1‑硫醇的制备方法及其应用。制备方法是将全乙酰基保护的葡萄糖和硫代乙酸钾在有机溶剂中，以三氟化硼乙醚催化在常温至50℃反应4‑8小时，即可制得全乙酰保护的1‑硫代葡萄糖；制得的全乙酰保护的1‑硫代葡萄糖溶于二甲基甲酰胺后，用水合肼脱除硫乙酰基即可制得全乙酰保护的葡萄糖1‑硫醇；用全乙酰保护的葡萄糖1‑硫醇可进一步制得金诺芬和格列净硫代糖苷类似物。本发明方法反应条件温和，操作简便，合成成本低，相对绿色，产率高，金诺芬是治疗风湿性关节炎的药，而格列净硫代糖苷类似物是潜在的治疗2型糖尿病的药物。

Description

一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法 及其应用
技术领域
本发明属于医药和糖化学合成技术领域，尤其涉及一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法及其应用。
背景技术
金诺芬是一种市场已销售多年的口服的可用于治疗类风湿性关节炎的药物。最新研究表明它还具有抗炎和潜在的抗肿瘤活性。其通常由全乙酰基保护的葡萄糖1-硫醇，三乙基膦和氯金酸钾制得。格列净(gliflozin)类药物是由树皮苷(phlorizin)开发的用于治疗2型糖尿病的药物。它们都是葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)的抑制剂，如下所示：
Figure BDA0002824343050000011
格列净类SGLT-2抑制剂
由于树皮苷是氧糖苷，很容易被β-葡萄糖苷酶水解，所以无法用作药物。格列净类药物都是碳糖苷，不能被β-葡萄糖苷酶水解，所以被开发成治疗2型糖尿病的药物。硫代糖苷衍生物作为具有生物活性的氧糖苷的类似物具有独特的优势，因为它们在酸性和酶促条件下都比其相对应的氧糖苷对水解更稳定，并显示出更高的构象柔韧性。因此，硫代糖苷可以用作酶的抑制剂和一些药物。
本申请发明人推测，格列净类硫代糖苷类似物极有可能不容易被β-葡萄糖苷酶水解，同时又是葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)的抑制剂，从而是潜在的治疗2型糖尿病的新药。格列净类硫代糖苷类似物的合成还从未报道过，然而本申请发明人推测由全乙酰基保护的葡萄糖1-硫醇与芳基碘发生钯催化剂催化下的偶联反应很容易制得。酰基葡萄糖基1-硫醇可由全酰基保护的1-硫代葡萄糖通过对硫乙酰基的选择性脱酰基制得。目前，合成全酰基保护的1-硫代糖(包括1-硫代葡萄糖)的相关技术中主要包括两种方法，即一步法和两步法。一步法是全乙酰化的糖在三氟化硼乙醚催化下与硫代乙酸在二氯甲烷中室温反应，一步合成全乙酰基保护的1-硫代糖。由于硫代乙酸容易挥发且有强烈臭味，二步法被发展出来从而避免使用有毒恶臭的硫代乙酸。其方法是第一步将全乙酰化的糖与溴化氢的醋酸溶液反应制得全乙酰基保护的1-溴代糖，然后第二步将全乙酰基保护的1-溴代糖与硫代醋酸钾在二甲基甲酰胺或丙酮中反应制得全酰基保护的1-硫代糖。分离纯化的全酰基保护的1-硫代糖经选择性脱硫乙酰基制得酰基保护的糖1-硫醇。本申请发明人推测并经实验证实，之所以传统的一步法使用有毒恶臭的硫代乙酸，而不直接使用硫代乙酸钾，是因为在传统一步法条件下使用硫代乙酸钾会导致非常低的收率。这个结果有可能是硫代乙酸钾室温下在溶剂二氯甲烷中非常小的溶解度造成的。那么，是否在传统一步法条件下将溶剂也同时替换为对硫代乙酸钾有较好溶解度的二甲基甲酰胺就可行呢？实验结果表明，在此条件下，反应反而完全无法进行，即使提高反应温度，也没有效果。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法及其应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。我们在一步合成1-硫代葡萄糖的方法中用硫代乙酸钾取代了硫代乙酸的使用，发现可用绿色溶剂乙酸乙酯取代二氯甲烷，在使用比传统一步法较多的三氟化硼乙醚和加热条件下，可以高效高收率制得全乙酰基保护的1-硫代葡萄糖。经过简单地萃取处理，无需纯化，直接进行高效地脱硫乙酰基反应，可以高收率地制得酰基葡萄糖基1-硫醇。乙酰基葡萄糖基1-硫醇与三乙基膦和氯金酸钾反应可高效高收率制得金诺芬。乙酰基葡萄糖基1-硫醇与芳基碘偶联，纯化后再脱除乙酰基可高效高收率制得格列净类硫代糖苷类似物。
本发明是这样实现的，一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:将全乙酰基保护的葡萄糖和硫代乙酸钾按照一定比例溶于有机溶剂，充分搅拌下室温滴加三氟化硼乙醚，然后在室温-50℃反应4-8小时，冷至室温后加入三乙胺中和至中性，浓缩后用二氯甲烷和水萃取，再将有机相浓缩，柱层析纯化，制得全乙酰保护的1-硫代葡萄糖；
所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的任一种；全乙酰保护的葡萄糖的浓度在0.1–0.2毫摩尔每升；全乙酰基保护的葡萄糖与硫代乙酸钾的摩尔比在1:1.5-1:3.0；全乙酰基保护的葡萄糖与三氟化硼乙醚的摩尔比在1:2.0-1:4.0；
Figure BDA0002824343050000031
本发明还提供葡萄糖1-硫醇的制备方法，包括：
S2：将S1中得到的全乙酰基保护的1-硫代葡萄糖浓缩物溶于二甲基甲酰胺，常温下加入水合肼反应2分钟，立即用二氯甲烷萃取，柱层析纯化，制得全乙酰保护的葡萄糖1-硫醇；
二甲基甲酰胺的用量为1毫升/100毫克步骤S1中全乙酰基保护的葡萄糖；水合肼与步骤S1中全乙酰基保护的葡萄糖的摩尔比为1:1.3；
Figure BDA0002824343050000032
本发明提供的全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法，可应用于高效合成金诺芬，包括以下步骤：
将氯金酸钾溶于水和丙酮的混合溶剂中，反应液温度降至0℃，随后加入两倍摩尔量的4-4'-二羟基二苯基硫醚，搅拌混合均匀后，加入同摩尔量的三乙基膦,恒温0℃反应3小时。加入1.2倍摩尔量的碳酸钾和同摩尔量的S2中制得的全乙酰保护的葡萄糖1-硫醇，升至室温反应2小时，反应粗产物经萃取纯化后制得金诺芬纯品；
Figure BDA0002824343050000033
本发明提供的全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法，可应用于高效合成格列净类硫代糖苷类似物，其特征在于，包括以下步骤：
S3：将S2中制得的全乙酰保护的葡萄糖1-硫醇与同摩尔量的碘代芳基衍生物，钯催化剂和同摩尔量的三乙胺在四氢呋喃中室温反应1小时，用二氯甲烷萃取，柱层析纯化得到乙酰基保护的格列净硫代糖苷类似物；
全乙酰保护的葡萄糖1-硫醇与钯催化剂的摩尔比为1:0.04；四氢呋喃的用量为5毫升/毫摩尔全乙酰保护的葡萄糖1-硫醇；
Figure BDA0002824343050000041
S4：将乙酰基保护的格列净硫代糖苷类似物溶于甲醇，加入催化量氢氧化钠，室温反应8小时，用阳离子交换树脂中和为中性，浓缩后柱层析纯化得到格列净硫代糖苷类似物。
甲醇的用量为5毫升/毫摩尔乙酰基保护的格列净硫代糖苷类似物；乙酰基保护的格列净硫代糖苷类似物与氢氧化钠的摩尔比为1:0.1。
Figure BDA0002824343050000042
进一步地，所述钯催化剂结构式为Xantphos Pd-G3。
进一步地，所述碘代芳基衍生物的结构为
Figure BDA0002824343050000044
其中，R1和R2为芳基。
进一步地，所述R1为
Figure BDA0002824343050000051
进一步地，所述R2为
Figure BDA0002824343050000052
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
1、本发明提供的全乙酰基保护的1-硫代葡萄糖和葡萄糖1-硫醇的合成方法，条件温和，简便，反应试剂来源广泛、无强烈刺激性和恶臭，反应效率和收率更高。
2、本发明高效简便地合成了金诺芬，金诺芬是市售的抗风湿性关节炎药。
3、本发明高效简便地合成了格列净类硫代糖苷类似物，格列净类硫代糖苷类似物是潜在的治疗2型糖尿病的新药。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，各实施例及试验例中所用的设备和试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
根据本申请包含的信息，对于本领域技术人员来说可以轻而易举地对本发明的精确描述进行各种改变，而不会偏离所附权利要求的精神和范围。应该理解，本发明的范围不局限于所限定的过程、性质或组分，因为这些实施方案以及其他的描述仅仅是为了示意性说明本发明的特定方面。实际上，本领域或相关领域的技术人员明显能够对本发明实施方式作出的各种改变都涵盖在所附权利要求的范围内。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非特别说明，否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值，其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。本发明中，“约”指给定值或范围的10％以内，优选为5％以内。
本发明下述各实施例中所述常温是指四季中自然室温条件，不进行额外的冷却或加热处理，一般常温控制在10～30℃，最好是15～25℃。
本发明披露了一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法及其应用，具体如下各实施例所示。
实施例1
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入硫代乙酸钾(590mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(1.3mL,10.4mmol)，恒温50℃条件下反应4小时，将反应液降温至室温，滴加三乙胺中和至pH＝7，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-葡萄糖987mg，收率为95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.29-5.24(2H,m,H-3,H-1),5.15-5.08(2H,m,H-2,H-4),4.26(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝4.4Hz,H-6a),4.09(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝2.0Hz,H-6b),3.83(1H,ddd,J＝10.0Hz,J＝4.4Hz,J＝2.0Hz,H-5),2.38(3H,s,SCOCH3),2.07,2.03,2.02,2.00(12H,4×s,COCH3)。
实施例2
传统一步法条件下，直接使用硫代乙酸钾导致极低收率：
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入硫代乙酸钾(590mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(578μL，5.2mmol)，室温反应24小时，滴加三乙胺中和至pH＝7，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-葡萄糖312mg，收率为30％。
实施例3
传统一步法条件下，使用硫代乙酸钾同时以二甲基甲酰胺为溶剂导致原料不反应：
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)中，加入硫代乙酸钾(590mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(578μL，5.2mmol)，恒温50℃条件下反应4小时，原料不反应，收率为0。
实施例4
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入硫代乙酸钾(885mg，7.8mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(867μL,7.8mmol)，恒温50℃条件下反应4小时，将反应液降温至室温，滴加三乙胺中和至pH＝7，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-葡萄糖966mg，收率为93％。
实施例5
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中(其他实施例中还可以将二氯甲烷替换为甲苯)，加入硫代乙酸钾(590mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(1.3mL,10.4mmol)，恒温50℃条件下反应4小时，将反应液降温至室温，滴加三乙胺中和至pH＝7，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-葡萄糖945mg，收率为91％。
实施例6
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入硫代乙酸钾(590mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(1.3mL,10.4mmol)，室温反应8小时，滴加三乙胺中和至pH＝7，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-葡萄糖716mg，收率为69％。
实施例7
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入硫代乙酸钾(443mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(650μL,5.2mmol)，恒温50℃条件下反应4小时，将反应液降温至室温，滴加三乙胺中和至pH＝7，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-葡萄糖758mg，收率为73％。
实施例8
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入硫代乙酸钾(443mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(1.3mL,10.4mmol)，恒温40℃条件下反应8小时，将反应液降温至室温，滴加三乙胺中和至pH＝7，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-S-乙酰基-β-D-葡萄糖851mg，收率为82％。
实施例9
应用于乙酰基葡萄糖1-硫醇的制备过程：
称取1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-D-葡萄糖(1g，2.6mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入硫代乙酸钾(590mg，5.2mmol)，搅拌混合，加入三氟化硼乙醚(1.3mL,10.4mmol)，恒温50℃条件下反应4小时，将反应液降温至室温，滴加三乙胺中和至pH＝7，加入200ml水和CH2Cl2萃取(3×100ml)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩物溶于10mL二甲基甲酰胺，加入水合肼(165μL，3.4mmol)室温反应2分钟，反应物立即用醋酸中和，加入200ml水和CH2Cl2萃取(3×100ml)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后柱层析得2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基1-硫醇825mg，收率为88％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.18(t,1H,J＝9.4Hz,H-3),5.10(t,1H,J＝9.6Hz,H-4),4.97(t,1H,J＝9.6Hz,H-2),4.54(t,1H,J＝9.8Hz,H-1),4.24(dd,1H,J＝12.4Hz,4.8Hz,H-6a),4.12(dd,1H,J＝12.4Hz,2.4Hz,H-6b),3.72(ddd,1H,J＝10.0Hz,4.8Hz,2.4Hz,H-5),2.31(d,1H,J＝10.0Hz,SH),2.09,2.07,2.02,2.00(4×s,12H,COCH3).
实施例10
应用于金诺芬的制备过程：
氯金酸钾(906mg,2.4mmol)溶于水：丙酮＝4:1(20mL)的混合溶剂中，反应液温度降至0℃，加入4-4'-二羟基二苯基硫醚(1.05g,4.8mmol)，搅拌混合均匀后，加入三乙基膦(323μL,2.4mmol),恒温0℃反应3小时后，加入四乙酰葡萄糖1-硫醇(878mg,2.4mmol)和碳酸钾(400mg,2.9mmol)反应2小时。得到的反应粗产物，萃取纯化后得到金诺芬纯品1.17克，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.16-5.07(3H,m,H-1,H-3,H-4),4.98(1H,m,H-2),4.23(1H,dd,J＝4.8,12.4Hz,H-6a),4.09(1H,dd,J＝2.4,12.4Hz,H-6b),3.72(1H,m,H-5),2.07,2.05,2.00,1.97(12H,4×s,COCH3),1.84(6H,dq,J＝7.6,9.6Hz,CH2CH3),1.20(9H,dt,J＝7.6,18.4Hz,CH2CH3)。
实施例11
应用于坎格列净硫代糖苷类似物的制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0002824343050000081
碘苯衍生物A和坎格列净硫代糖苷类似物
A、氮气保护条件下向瓶内加入四乙酰化葡萄糖1-硫醇(150mg，0.41mmol)，碘苯衍生物A(167.5mg，0.41mmol)和钯催化剂(15mg，0.016mmol)，再加入四氢呋喃(2mL)。混合物搅拌均匀后，滴加三乙胺(56μL，0.41mmol)至瓶内，室温反应1小时。将反应混合物减压浓缩柱层析纯化，得到乙酰基保护的坎格列净硫代糖苷类似物(90％，238mg)。
B、步骤A得到的产物(238mg，0.37mmol)和NaOH(1.5mg，0.037mmol)溶于甲醇(1mL)。将反应混合物在氮气保护下于室温搅拌8小时，然后将混合物用Amberlite IR-120(H+)离子交换树脂中和并过滤,柱层析后得坎格列净硫代糖苷类似物(97％，170mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.55-7.47(m,3H),7.36(dd,1H,J＝7.8Hz,J＝2.0Hz),7.12-7.04(m,4H),6.73(d,1H,J＝3.6Hz),4.53(d,1H,J＝9.8Hz),4.12(s,2H),3.82(dd,1H,J＝12.0Hz，1.7Hz),3.63(dd,1H,J＝12.1Hz,5.0Hz),3.39-3.18(m,4H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ163.3,160.9,143.2,141.4,139.1,135.7,132.7,131.0,130.7,130.5,130.4,126.8,126.0,122.6,115.4,115.1,88.1,80.7,78.3,72.2,69.9,61.4,33.3,17.8.
实施例12
应用于达格列净硫代糖苷类似物的制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0002824343050000091
碘苯衍生物B和达格列净硫代糖苷类似物
A、氮气保护条件下向瓶内加入四乙酰化硫代葡萄糖(150mg，0.41mmol)，碘苯衍生物B(153.5mg，0.41mmol)和钯催化剂(15mg，0.016mmol)，再加入四氢呋喃(2mL)。混合物搅拌均匀后，滴加三乙胺(56μL，0.41mmol)至瓶内，室温反应两个小时。将反应混合物减压浓缩柱层析，得到乙酰基保护的达格列净硫代糖苷类似物(93％，233mg)。
B、步骤A得到产物(233mg，0.38mmol)和NaOH(1.5mg，0.37mmol)溶于甲醇(1mL)。将反应混合物在氮气保护下于室温搅拌8小时。然后将混合物用Amberlite IR-120(H+)离子交换树脂中和并过滤。柱层析后得到达格列净硫代糖苷类似物(98％，164mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.39-7.29(m,3H),7.10(d,2H,J＝8.6Hz),6.83(d,2H,J＝8.6Hz),4.52(d,1H,J＝9.8Hz),4.02-3.97(m,4H),3.77(dd,1H,J＝12.1Hz，2.1Hz),3.61(dd,1H,J＝12.1Hz,5.2Hz),3.37-3.14(m,4H),1.36(t,1H,J＝7.0Hz).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ157.6,139.8,133.3,132.9,132.7,131.0,130.3,129.6,129.3,114.2,87.6,80.6,78.3,72.2,69.8,63.1,61.3,37.7,13.8.
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种全乙酰基保护的1-硫代葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将全乙酰基保护的葡萄糖和硫代乙酸钾按照一定比例溶于有机溶剂，充分搅拌下室温滴加三氟化硼乙醚，然后在室温-50℃反应4 - 8小时，冷至室温后加入三乙胺中和至中性，浓缩后用二氯甲烷和水萃取，再将有机相浓缩，柱层析纯化，制得全乙酰基保护的1-硫代葡萄糖；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的任一种；
全乙酰基保护的葡萄糖的浓度在0.1 – 0.2 毫摩尔每升；全乙酰基保护的葡萄糖与硫代乙酸钾的摩尔比在1:1.5 -1:3.0；全乙酰基保护的葡萄糖与三氟化硼乙醚的摩尔比在1:2.0 - 1:4.0。
2.一种全乙酰基保护的葡萄糖1-硫醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将全乙酰基保护的葡萄糖和硫代乙酸钾按照一定比例溶于有机溶剂，充分搅拌下室温滴加三氟化硼乙醚，然后在室温-50℃反应4 - 8小时，冷至室温后加入三乙胺中和至中性，浓缩后用二氯甲烷和水萃取，再将有机相浓缩，柱层析纯化，制得全乙酰基保护的1-硫代葡萄糖；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的任一种；
全乙酰基保护的葡萄糖的浓度在0.1 – 0.2 毫摩尔每升；全乙酰基保护的葡萄糖与硫代乙酸钾的摩尔比在1:1.5 -1:3.0；全乙酰基保护的葡萄糖与三氟化硼乙醚的摩尔比在1:2.0 - 1:4.0；
S2：将S1得到的全乙酰基保护的1-硫代葡萄糖浓缩物溶于二甲基甲酰胺，常温下加入水合肼反应2 分钟，立即用二氯甲烷萃取，柱层析纯化，制得全乙酰保护的葡萄糖1-硫醇；
二甲基甲酰胺的用量为1毫升/100毫克步骤S1中全乙酰基保护的葡萄糖；水合肼与步骤S1中全乙酰基保护的葡萄糖的摩尔比为1:1.3。
3.如权利要求1或2所述的制备方法在合成抗风湿性关节炎药金诺芬中的应用。
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