JPH06508107A

JPH06508107A - 新規かつ改良されたエーテル性置換保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法およびそれらの選択的加水分解

Info

Publication number: JPH06508107A
Application number: JP4506623A
Authority: JP
Inventors: エローラ，サダーシャン　ケイ．
Original assignee: ボストン　ライフ　サイエンシィズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1991-02-20
Filing date: 1992-02-07
Publication date: 1994-09-14
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: AU1426492A; IL100833A0; DK0572521T3; JP3170280B2; KR100211750B1; CN1065068A; FI933653A; ES2078739T3; ATE125264T1; US5344924A; IE920527A1; GR3017070T3; DE69203597D1; FI933653A0; NO300638B1; EP0572521B1; AU659446B2; FI105553B; EP0499904A1; WO1992014745A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規かつ改良されたエーテル性置換保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法およびそれらの選択的加水分解技術分野この発明は、エーテル性置換モノサ・ツカライドの溶媒不在合成法および選択的加水分解により形成されるそれらの誘導体に関するものである。

発明の背景本発明の方法は、アミプリロース、１．２−０−イソプロピリデン−３−０−３ ’　−　（Ｎ’　、Ｎ’　−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α．Ｄーグルコフラノースおよびその塩酸塩（アミプリロースＨＣＩ）等のエーテル性置換モノサッカライドの経済的な溶媒不在合成を可能とするものである。

モノサッカライド類は、特には感染疾患モデルにおし）で免疫調節活性を有するものとして報告されている。

Ｍｕｃｈｍｏｒｅ　Ａ，Ｖ，　ら、！ｍ＋ｎｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ　１９８１；　１５８：　１９１−２０６；　Ｒａｓａｎｅｎ　Ｌ．、　Ｃｅｌｌ　Ｉ＋ｎｍｕｎｏ１．　１９８１；　５８：　１９−２８；Ｂｒｕｎｄａ　Ｍ．Ｊ．　ら、Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　１９８３；　３１：　３７３−９；およびＮｅｎｃｉｏｎｉ　Ｌ．、Ｉｎｆｅｃｔ　［ｍｍｕｎ．　１９８５；　４７：　５３４− ９参照。

他の数種のグルコフラノシド類は、有力な抗炎症性を有し、かつ低毒性であるものとして記述されている。

Ｔａｎｎｅｎｂａｕｍ　Ｊ．　ら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１９７９；　１７：　３３７−５０；Ｇｏｉ　Ａ．　ら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　１９７９；　２９：　９８６−９０；　Ｊａｑｕｅｓ　Ｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９７７；　１５：　４４５−６０：Ｒｉｅｓｔｅｒｅｒ　Ｌ．ら、Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏｌｏｇｙ　１９７０；　３：　２４３−５１；Ｊａｑｕｅｓ　Ｒ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９７０；　４：　１９３− ２０２：　にｕｚｕｎａ　Ｓ。

ら、Ｙａｋｕｒｉ　ｔｏ　Ｃｈｉｒｙｏ　Ａｕｇ　１９７４；　２：　９９７− １０１０；Ｂｉａｎｃｈｉ　Ｃ．、　Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｏｎｓ　１９８１；　１１：　７５０−６１；およびＤｉ　Ｒｏｓａ　Ｍ．、　Ａｒｃｈ　Ｉｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ　Ｔｈｅｒ　１９６８；　１７３：　１６２−７２参照。エーテル性置換モノサッカライド類およびそれらの治療的活性は、米国再審査特許Ｒｅ３０。

３５４およびＲｅ３０，３７９号に記述されており、それらの記述をここに参考として組み入れる。

エーテル性置換モノサッカライドであるアミプリロースは、動物モデルにおいて抗炎症性を有することが報告されており、アジュバント関節炎、実験的単量節の関節炎、およびカラギーナン内針水腫を含め、ヒトにおける抗すュウマチ効果か期待される。Ｇｏｒｄｏｎ　Ｐ．。

Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．　Ｍａｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．　Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ　ＤＡ，　Ｇｉｒｏｕｄ　ＪＰ編、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐａｒｋ　Ｐｒｅｓｓ；　１９８０：　１６９−８０参照。他の準備的研究は、アミプリロースがタイプｔｔコラーゲン関節炎モデルにおいて抗すュウマチ効果を有し、また培養滑液細胞において抗増殖性を育することが示唆されている。Ｋｉｅｖａｌ　Ｒ．ｌ　ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ　１９８８；　３１ニア１Ｎ参照。この薬剤は、マクロファージ刺激効果を含め、免疫調節性を示すことが報告されている。Ｍｏｒｉｓｏｎ　Ｃ，Ｊ、ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｍｏｔｈｅｒ　１９８４；２６：　７４−７；　Ｈａｄｄｅｎ　Ｊ、Ｗ、、ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ　Ｒｅｐ　１９７８；　６２：　１９８１−５；　およびＨａｄｄｅｎ　Ｊ、Ｗ、。

ら、ｆｎｔ　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ　１９７９；　１：　１７− ２７　参照。アミプリロースは、リュウマチ性関節炎の患者において、循環Ｔ８１，１ンバ球に対する効果をも示す。Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ　Ｍ。

Ｅｏ、ら、Ｊ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ　１９８７；　１４：　８５９−６０　参照。最近、アミプリロースにより治療を受けた患者か、疾患の活性の臨床的指標の改善と相関する血清中のインターロイキン−２濃度の漸減を示し、アミプリロースがこの薬剤に感受性の患者においてＴ−細胞活性化を減じる可能性が示唆された。Ｃａｍｐｅｎ　Ｄ、Ｈ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕ、　１９８３；　３１：　１３５８−６４　参照。もっとも最近において、アミプリロースＨＣＩかりユウマチ性関節炎の治療について有効であることか示された。Ｒ１５ｋｉｎ　Ｗ、Ｇ、、ら、Ａｎｎ、Ｉｎｔ、　Ｍｅｄ、１９８９：　Ｉｌｌ：　４５５−４６５゜米国特許第２，７１５，１２１号の方法に従うと、エーテル性置換モノサッカライドの合成は、所望の置換されるべき位置に隣接するヒドロキシル基位置において１個以上の存機基により保護されたモノサッカライド誘導体の反応を含む。

該保護されたモノサッカライドは、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはヘンゼン等の有機溶媒に溶解され、所望の炭素鎖長および配置を有するハロゲン化有機アミノ化合物と水酸化ナトリウム等の塩基の存在下て反応に付される。

反応完了後、１個以上の保護基の選択的除去か、特定の条件下での加水分解により行われる。

上記の方法においては、アミプリロースＨＣＩは、最初に１．２：５，６−ジーＯ−イソプロピリデン−α。

Ｄ−グルコフラノース（ＤＡＧ）　、クロロジメチル　アミノプロパン、および水酸化ナトリウムのジオキサン中の混合物を還流下に少なくとも９〜１１時間反応させ、１．２：５，６−ジー０−イソプロピリジン−３−〇−３’　−（Ｎ’ 　、Ｎ’　−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノースを得ることによって調製される。この最初の工程で、■バッチのジアセタール保護ヘキソースエーテルを生成させるために、反応の最初の準備から最終生成物の単離までに要する全時間は、約５０時間である。次いで、所望のアミプリロースＨＣＩを生じるために水性環境にて生成物を加水分解する場合には、更に７０時間か必要である。従って、全合成に要する時間は、およそ１２０時間である。

米国特許第２，７１５，１２１号の方法は、多くの不都合を有している。第１には、いずれの所望の生成物を合成し、かつ仕上げるためには、かなりの時間か必要である。第２には、該方法は、本質的に毒性であり化学プラントにおいて使用するためには特別に許可が必要なジオキサンを溶媒として使用する。第３には、アミプリロースの合成に使用されるクロロジメチルアミノプロパンハイドロクロライト（ＤＭＣＰ　ＨＣＩ）等のアミノ置換アルキルハライドの塩酸塩は、対応する遊離の塩基よりかなり高価である。最後に先行技術の方法は、リットルあたり＄１．５０〜＄３．５０かかる高価なジオキサン含有廃棄物の廃棄を必要とする。

選択的加水分解工程は、先行技術の方法にかなりの時間を付加する。加水分解は、一般的に還流溶媒中でおよそ２〜４時間で行われる。水性加水分解媒体は、ｐ）（の調節を必要とし、このことは、アミプリロースＨＣＩと共に沈殿し、生成物を汚染するＮａＣｌ等の無機塩を生じる。該方法は、満足できる収率を得るために、母液か濃縮され、沈殿する生成物か収集される一連の工程を必要とする。

さらには、該生成物はしばしば医薬的使用に先立って、粉末を形成するための製粉工程を必要とする。

共通してＧｒｅｅｎｗｉｃｈ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、　に譲渡された１９９０年１０月１日出願の同時係属中の米国特許出願第０７／４３３，４６０は、ジアセタール保護環状ヘキソースエーテルの固相Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成を開示している。該方法は、ヘキソースの１個のヒドロキシル位置において保護されていないヘキソース糖の部分保護アセタール、および過剰量の無水水酸化ナトリウムを固相中に調合する工程を含む。該調合材料は、水および非保護糖位置におけるヘキソースナトリウム塩を形成するために十分な温度および時間にて反応させられる。反応により形成される実質的に全ての水が除去される。ヘキソースナトリウム塩生成物および未反応の過剰水酸化ナトリウムの残る調合物は、ハロゲン化アルキルまたは置換ハロゲン化アルキルと混合され、ヘキソースナトリウム塩かハロゲン化アルキルまたは置換ハロゲン化アルキルと縮合する。縮合反応は、エーテル性置換ヘキソースモノサツカライドおよびハロゲン化ナトリウムを生成するに十分な温度にて行われる。最終的に、ハロゲン化ナトリウムは除去されてエーテル性置換ヘキソースモノサツカライドか得られる。次いで該生成物は、保護基を除去するために選択的加水分解に付されてもよい。

！η 本発明の目的は、エーテル性置換モノサッカライド類および特にはジアセタール保護環状ヘキソースエーテル類の合成のための経済的な方法を提供することである。

この経済的方法は、有機溶媒の使用を省略し、反応時間を縮減し、煩雑で時間のかかる手続きを無くし、がっ先行技術の方法で生じていた高価な有機溶媒廃棄物を完全に無くするものである。

本発明の第２の目的は、エーテル性置換モノサッカライドを良好な収率かっ高純度で生成させるための方法にある。

本発明の第３の目的は、エーテル性置換アセタール保護モノサッカライドの他の青用な治療剤への合成および選択的加水分解を可能とする方法にある。本発明の最初の２つの目的および他の優位点は、エーテル性置換アセタール保護モノサッカライドの合成のための溶媒不在法により達成され、該方法は、１）１つの位置で保護されていないモノサッカライドの部分保護アセタール、ハロゲン化アルキルおよび無水アルキル塩基を溶媒の不在下で混合し：２）該混合物を反応を生じるために充分な温度まで加熱し：３）該混合物を、エーテル性置換アセタール保護モノサッカライドを生じ、かつ生成される水を全て除去するために充分な時間、適切な温度に保持し。

４）未反応ハロゲン化アルキルを該混合物から除去し、および５）該混合物からエーテル性置換アセタール保護モノサッカライド生成物を回収すること、を含んで成る。

本発明の第３の目的は、上記の溶媒不在合成を採用し、次いてエーテル性置換アセタール保護モノサッカライド生成物を選択的に加水分解して１個以上のアセタール保護基を除去することにより達成される。

本発明を実施するための最良の態様本発明によるエーテル性置換モノサッカライド、特にはアセタール保護環状ヘキソースエーテルの合成方法は、溶媒不在合成である。反応媒質として溶媒は採用されない。液体は、反応試薬の一つが、室温にて液体である場合にのみ初期の非加熱反応混合物中に存在する。

反応試薬は混合され、反応の進行を引き起こすに充分な温度まで加熱され、次いて該反応の発熱性のために達する第２の温度にて反応させられる。該反応物は、この第２の温度にて、所望のエーテル性置換アセタール保護モノサンカライドを形成するために充分な時間維持される。この方法の出発材料は、少なくとも１力所以上で保護されていないモノサッカライドの部分保護アセタール、ハロゲン化アルキルおよび無水アルカリ塩基である。

本発明において使用されるモノサッカライドは、任意の既知のアルドースまたはケトースから誘導され得る。

この発明の方法は、１個以上の遊離のヒドロキシル基を有する任意のモノサッカライドを用いて行いつる。従って、例えば１個以上の遊離のヒドロキシル基を有するいずれのペントース、ヘキソースまたはへブトースもここに開示する方法に従って各ヒドロキシル基においてエーテル性置換を受けるであろう。当業者は、遊離のヒドロキシル基における所望の量のエーテル性置換を達成するために反応の化学量論をいかにして調節すべきか理解するであろう。

この方法においては、１力所以上においてのみ保護されていない、すなわち１個の遊離のヒドロキシル基のみを存する部分保護アセタールヘキソースモノサツカライドを使用することが好ましい。この出願の方法は、完全に一般的であって、そのようなヘキソースに限定されるものではないが、該方法はこの好ましい出発材料を参照してより詳細に記述されるてあろう。

種々のヘキソースの配置は当業者に周知であり、多くの参考書かこの主題について入手可能である。例えば、ＷｅＳｔらによるＴｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版（１９６６）ならびに５ｔａｎｅｋ、　Ｃｅｒｎｅｙ、　ＫｏｃｏｕｒｅｋおよびＰａｃａｋにょる　ｔｈｅ　Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（１９６３）参照。先行技術は、還元性ヘキソースについて、全部で８種の鎖状異性体を開示している。ヘキソースモノサツカライドは、５員のフラノースヘミアセタール環構造または６員のピラノースへミアセタール環構造も許容する。フラノース環構造は、本発明の方法において一般的に好適である。いずれのＤ−系列またはＬ−系列のヘキソースが、本発明の実施において使用されてもよいが、通常は、Ｄ−系列を使用することか好ましい。

本発明の好適な実施態様に従うと、ヘキソースは、いずれかの利用可能なヒドロキシル基においてエーテル性単−置換され、残る１個以上のヒドロキシル基において誘導されてよい。特定のモノサッカライドのある位置での置換は、治療的に活性で、がっ青用な化合物を生じる。

例えば、１．２−０−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースの３−〇−位、およびＩ、２−０−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースまたは１．２：３．４−ジーＯ−イソプロピリデンーＤ−ガラクトピラノースの６−〇−位の置換は、特に価値のある化合物を生成する。

ジアセタール保護ヘキソースは、一般的には室温では固体として存在する。種々の保護方法が米国特許第２゜７１５．１２１および４，０５６，３２２号に記述されており、これらをここに参考として組み入れる。例として、アルデヒドまたはケトンがモノサッカライド炭素原子に隣接または近接するヒドロキシル基と反応する場合、ヘキソースは例えば１，２−および／または５，６−位等の複数の位置で保護されうる。１，２：５，６−保護ヘキソースにおいては、炭素３がエーテル化可能に放置されて、環か炭素ｌおよび４の間で形成され；１，２：３．５保護ヘキソースにおいては、炭素６がエーテル化可能に放置されて、環が炭素１および４の間で形成され；　ならＵＩ：１．２　：　４．５−保護ヘキソースにおいては、炭素３がエーテル化可能に放置されて、環か炭素２および６の間で形成される。従って、ｌ、２：５．６−保護ヘキソースは３−０　エーテルを形成し、ｌ、２：３．５−保護ヘキソースは、６−０　エーテルを形成し、また１、２：３．５−保護ヘキソースも、３−０　エーテルを形成することができる。

アセトンは、便宜上好ましいものではあるが、当業者が本願の開示に従って定覆的に決定することができるものであって、選択される特定の保護化合物または誘導方法は、それか本発明による合成方法を妨害しない限り重要なことではない。

もっとも好ましいアセタール保護ヘキソースモノサツカライド出発材料は、１，２：５，６−ジー０−イソブロビリデンーα、Ｄ−グルコフラノース（ＤＡＣ）である。ＤＡＣは、炭素３のヒドロキシル基において保護されていない。

ハロゲン化アルキル出発材料は、１−１２個の炭素原子を存する置換または未置換のハロゲン化アルキルであってよく、また直鎖または分岐鎖、環式基あるいは芳香族基であってよい。好ましいアルキル基は、ｎ−プロピル、ヘプチル、ベンジルおよびフェニルプロピルを含む。

ハロゲン化物出発材料は、一般に環境温度にて液体である。良好なハロゲン化物脱離基を有するいずれのハロゲン化アルキルも１．本発明において使用され得るが、好ましくは塩化物または臭化物である。

ハロゲン化置換アルキル出発材料は、好ましくはアミン置換ハロゲン化アルキルである。アミノ置換基は、第２アミン、第３アミンおよび環状アミンの群から選択される。好ましいアミノ置換ハロゲン化アルキルは、遊離の塩基として使用され、アミノ置換ハロゲン化アルキルの酸塩を使用する従来技術に比へて顕著な費用節減を特徴とする特に好ましい置換ハロゲン化アルキルは、クロロジメチルアミノプロパン（ＤＭＣＰ）である。

他の好ましい置換ハロゲン化アルキルは、ヒドロキシル基またはシアノ基を有するものである。これらの種の特に好ましい化合物は、クロロプロパツールおよびクロロプロパンニトリルである。

無水アルカリ塩基は、いずれのアルカリまたはアルカリ土類塩基であってもよい。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。該塩基は、好ましくは乾燥薄片の形態で使用される。

本発明の実施において、モノサッカライドの保護アセタールは、好ましくは化学量論的量を越えるハロゲン化アルキルおよび化学量論的量を越える乾燥塩基と混合される。より好ましくは、約０．１−０．２モル過剰のハロゲン化アルキルおよび約２モル過剰の塩基か使用される。過剰量のハロゲン化アルキルは、反応の完結を確実なものとし、一方、過剰量の塩基は、反応速度を増大させる。溶媒不在合成は、例えば以下の反応に従って進行する：式中、Ｒ＝アルキル置換アルキル、アミノアルキル、ベンジルまたはフェニルプロピル、Ｘ＝ＣＩまたはＢｒ。

式中、Ｒ＝アルキル置換アルキル、アミノアルキル、ベンジルまたはフェニルプロピル、Ｘ＝ＣＩまたはＢｒ。

これらの反応試薬の混合物は、反応か開始される第１の温度まで加熱される。該反応は発熱性であるため、一旦反応が開始された後は、反応か完了するまで進行する水準に温度か上昇するであろう。例えばモノサッカライドかＤＡＣであり、またハロゲン化アルキルかＤＭＣＰである場合に、該反応は一般に約８０°Ｃにて開始され、次いて温度か上昇し、約＋１０°Ｃ−１２０°Ｃにおいて完了するまで進行する。ＤＡＣをヘプチルブロマイドと反応させる場合には、開始温度は約＋１０°Ｃであり、反応温度は発熱反応であることから約１３５°Ｃに達する。使用される正確な開始温度は臨界的なものてはなく、特定の反応試薬に依存するであろうが、第２の反応温度に到達するへく反応を開始するために充分な温度でなければならず、また反応は、実質的に全てのモノサッカライドが反応する時点に完了するまで進行しつる。

反応か発熱性であるために、反応物を該反応が開始されるであろう初期温度にまで加熱することのみか必要である。次いて反応温度は、反応か完了まで進行することを可能とするために適した第２の温度まで自然に上昇する。所望の反応を達成させるための反応試薬を加熱する別の手段および方法は、当業者には明らかであろう。

一般的に、わずかに約３０−１２０分間の反応時間が、完全な変換のために必要である。反応時間は、一般的にバッチの大きさに依存するが、より大規模なものを用いた場合には、幾分か平らになる。例えば、最初に約８゜°Ｃに加熱され、次いて約１２０°Ｃまて昇温する３０ｇのＤＡＣ，１３，２ｇの水酸化ナトリウム（薄片）および１４．８ｇのＤＭＣＰ遊離塩基の混合物は、約３０分間の反応時間を要する。バッチの大きさをＤＡ０３０ｇから２６０ｇに増大させた場合には、反応時間は約２時間にまで増加する。同じ条件下で１ｋｇのＤＡＣを使用した場合には、反応時間は、完全な変換までにやはり２時間であることか見い出された。４ｋｇのＤＡＣか使用された場合にも、反応時間はなおも２時間である。

従って、本方法は、反応試薬をジオキサン中で還流下に少なくとも９−１１時間加熱する必要がある従来方法よりも、顕著な時間の節減を与える。

式（Ｉ）および（ＩＩ）が例示するように、水か該溶媒不在反応の生成物である。本発明の優位点は、反応を完了させかつ水を除去するに充分な時間をもって反応生成物を反応温度に保つことにより、所望の反応生成物から形成される水が本質的に除去されることである。水を、単純な蒸発によって除去してもよい。好ましくは、該反応は水蒸気の除去を促進させる減圧下にて行われてもよい。生成される水の除去は、エーテル性置換生成物の単離および更なる反応において重要である。

反応完了後には、いずれの過剰なハロゲン化アルキルも反応混合物から除去される。ハロゲン化アルキルは、減圧下において優先的に除去される。過剰な／’％ロゲン化アルキルを効果的に除去するために、必要に応じて加熱を行ってもよく、また行わなくともよい。このような実験的な決定は、当業者の持つ水準の範囲内にある。

最終的なエーテル性置換ジアセタール保護生成物は、好ましくは生成物を水不溶性の有機溶媒に溶解することにより反応混合物から回収される。好ましい溶媒は、ヘキサンである。他の好適な溶媒は、エーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等である。使用される溶媒の量は、いずれの未反応の塩基および無用な塩生成物をも固体沈殿として残し、全てのエーテル性置換生成物を溶解するため充分な量である。次いで、該溶液はろ過され、該ろ液に水を添加して分離された水性相および有機相を含む溶液か生成される。かくして、いずれの異質な過剰塩基または塩は、水性相中に除去される。

次いて、相が分離され、水性相を下降させ、有機相を乾燥剤にて乾燥させる。有機合成において既知の標準的乾燥剤か使用され得る。無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４またはＮａ２ＳＯ４が好ましい乾燥剤である。

得られる有機相溶液を、乾燥剤を除去するために再度ろ過し、有機溶媒を慣用技術により、好ましくは減圧下で加熱しつつまたはせずに、除去し、所望の生成物を粘性の液体として得る。

溶媒不在合成の進行は、ガスクロマトグラフィおよび／または薄層クロマトグラフィにより効果的に監視できる。出発材料の消滅または生成物の量のいずれがか監視される。

この発明の溶媒不在合成は、限定されるものではないか、１．２：５．６−ジーＯ−イソプロピリデン−３−〇−３’　−（Ｎ’　、Ｎ’ 　−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノース：１．２：５，６−ジーＯ−イソプロピリデン−３−〇−へブチル−α、Ｄ−グルコフラノース；１．２：５，６−ジ〜０−イソプロピリデン−３−０−ベンジル −α、Ｄ−グルコフラノース；１．２：５．６−ジー０−イソプロピリデン−３ −０−（ｎ−ブチル）−α、Ｄ−グルコフラノース：１．２：５，６−ジー０− イソプロピリデン−３−〇−Ｆ−（３°−フェニル−ｎ−プロピル）−α、Ｄ− グルコフラノース。

１．２：５．６−ジーＯ−イソプロピリデン−３−０−３’　−（Ｎ’　、Ｎ’ −ジメチルアミノイソブチル）−α、Ｄ−グルコフラノース：１．２・３，５−ジー０−イソプロピリデン−６−〇−（ｎ−へブチル）−α、Ｄ−グルコフラノース：１．２：３，５−ジー０−イソプロピリデン−６−０− ベンジル−α、Ｄ−グルコフラノース：比　２：５．６−ジーＯ−イソプロピリデン−３−〇−ベンジルーα、Ｄ−グルコフラノース：１．２：４，５−ジー０ −イソプロピリデン−３−〇−３′　−（Ｎ’　、Ｎ’　−ジメチルアミノ−ｎ −プロピル）−α、Ｄ−フラクトピラノース：の調製のために青用である。

また本発明は、約１当量の水および酸性アルコール雰囲気を使用する、部分保護エーテル性置換ヘキソースモノサツカライドから１個以上の保護基を除去するための選択的加水分解を含む。メタノール、エタノールまたはプロパツール等の任意のアルコールが使用され得る。エタノールが好ましい。過塩素酸、ＨＣｌＯ４、塩酸ＨＣＩ等の任意の強酸か使用され得る。ＨＣＩが好ましい。使用される酸の量は、アルコールの体積あたり１Ｏ−５０％であり、アミブリロースＨＣＩの合成のためには、好ましくはエタノール中２０％ＨＣＩである。他の酸の使用は、同じＨ“濃度を生じるべきである。好ましい酸性アルコールは、エタノール− ＨＣｌである。

エーテル置換基がアミノ基を含まない場合のエーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドの選択的加水分解は、一般的に知られた方法によって行われつる。溶媒不在合成からの単離生成物は、第１にアルコール性溶媒、好ましくはエタノールに溶解され、約０−１０°Ｃに冷却される。次いて、酸性アルコール、好ましくはエタノール中の３０％ＭＣＩまたはエタノール中の３０％ＨＣｌ０．が溶液に添加される。加水分解完了後、該反応物を好ましくは炭酸カリウムの水溶液により中和し、溶媒を除去して固体または油状物を残留させる。次いて、酢酸エチルまたはエーテル等の生成物に好適な溶媒を、加水分解生成物を全て溶解し、無用な塩を固体として残すために充分な量をもって添加する。次いでこの溶液をろ過し、溶媒を除去して一般に粘性の油状物である所望の選択的加水分解生成物を得る。

選択的加水分解が、アミノ食前エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドに関する場合、アミノ基が最初に中和され、次いで加水分解を完了するために追加の酸が添加される。加水分解は、所望の生成物を酸塩の形態で生じ、次いてこれを溶液から結晶性の固体として沈殿する。従って、除去されるべき保護基１モルあたり２モルのＨ，Ｏを使用することか有利である。過剰の水が存在する場合には、選択的加水分解生成物は、酸性アルコール媒体中に急速に可溶化し、容易に回収できない。

従って、全収率が低減する。

本発明の加水分解の観点については、特にアミノ含有化合物に関して多くの優位点がある。従来技術の方法においては、反応か還流下の溶媒中にて行われ、また反応媒体はｐＨの調整を必要とした。そのようなｐＨ調整は、塩化ナトリウム等の無機塩を生成する。これらの塩類は、選択的加水分解生成物と共に結晶化し、従って生成物を汚染する。対照的に、本願の加水分解は、水浴にて得られるような低温度、または室温においてさえ容易に行いうる。変換速度は、従来技術の方法に比べて速く、かつ所望の生成物を付加的な仕上げを要せずに直接に与える。

本発明の方法により、アミブリロースＨＣＩ等の選択的加水分解生成物は、加水分解の間に溶液から結晶化し、ろ過により容易に収集されうる。結晶生成物をアルコールにより洗浄し、減圧下で乾燥させることのみが、生成物を仕上げるために必要とされる。本発明の方法を用いれば、生成物の純度は一般的に９９．４％より高く、また収率も既知の調製方法より良好である。

この新規な加水分解方法の驚くべき結果の一つは、結晶性アミブリロースＨＣＩの微細なことである。　現在の製造者は、医薬的使用に先立って、生成物を粉末に製粉する工程を必要としている。　本願の方法では、製粉の必要性か除去される。　また既存の従来技術の方法では、９０％の収率を達成するためには、アミブリロースＨＣＩの複数回の回収を必要とする。　これに対して、本願方法では、純粋なアミブリロースＨＣＩの９６９６の収率が、１回目の回収で得られる。

本発明は、単一の保護基の除去のみに限定されるものではない。１個以上の残留する保護基を、必要に応じて更なる加水分解により除去することもできる。

本発明の全工程を使用して、ＤＡＣから出発するエーテル性置換モノサッカライドアミブリロースＨＣＩの合成（溶媒不在合成および引き続く加水分解を含む）のための時間は、従来技術の約１２０時間から４８時間に削減される。従って、最終生成物の乾燥のための１２時間を含むこの時間は、バッチあたり７２時間の正味の節減となる。本発明によるアミブリロースＨＣＩの完全な合成は、以下の反応スキームにより示される：以下の例は、限定することなく本発明を例示するもの１．２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−３−０−３’　−（Ｎ’　、Ｎ’　−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノースの溶媒不在合成３０ｇの１，２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−α、Ｄ−グルコフラノース（ＤＡＣ）、１３．２ｇの無水ＮａＯＨ薄片および１４．８ｇの遊離塩基クロロ−ジメチルアミノプロパン（ＤＭＣＰ）の反応試薬をフラスコ中にて混合し、最初に８０℃に加熱した。次いて反応温度は、１２０°Ｃまで上昇し、この温度に約２時間係たれた。反応の進行をＧＣおよびＴＬＣにて追った。反応完了後、過剰のＤＭＣＰを減圧下で除去した。生成物残渣を１００ｍ１のへキサンに溶解し、ろ過した。次いてろ液に水を添加しく２５ｍ１にて２回洗浄）、相を分離し、有機相を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４にて乾燥させた。次いて溶媒を除去して粘性の液体を得た。１，２：５，６−ジーＯ−イソプロピリデン−３−〇−３’ 　−（Ｎ’　、Ｎ’−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノースの収率は８５−９８％であり、９７％を越える純度であった。次いでこの生成物を例２の選択的加水分解に直接に使用した。

例２エタノール−ＨＣｌを使用する選択的加水分解によるアミブリロースＨＣＩ、１，２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−３−０−３’　−（Ｎ’　、Ｎ’　 −ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノース　ハイドロクロライドの合成２．５ｋｇの１，２：５，６−ジー０−イソプロピリデン−３−０−３’　−（Ｎ’　、Ｎ’　−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α、Ｄ−グルコフラノース（例１のようにして得られる）および５Ｌの無水エタノールを容れたフラスコに、エタノール中の２０％ＨＣＩを１２５０ｍ１．反応フラスコの温度が２０−２５°Ｃに保たれる速度で添加した。この中和に続いて、２５０ｍ１の水を添加し、該混合物を同じ温度にて１５分間撹拌した。

次いで、更に１．８Ｌのエタノール中の２０％ＨＣＩを反応フラスコに加えた。

溶液は、約１０−１５分後に濁る。撹拌を更に１．５−２時間継続した。　形成された固体をろ過により集め、冷エタノールを一部づつ用いて洗浄した。純粋化合物のＤＡＣから出発して（例１）の全収率は、９９．４％以上の純度をもって、９０−９６％であった。

補正書の写しくＵ訳文）提出書（特許４８４条の８）

Claims

【特許請求の範囲】

１．エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法であって：溶媒の不在下に１つの位置で保護されないモノサッカライドの部分保護アセタール、ハロゲン化アルキル、および無水アルキル塩基を混合し；前記混合物をその反応を許容するために充分な温度に加熱し；前記混合物を、エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを形成し、生成する水を除去するために充分な時間をもって適切な温度に保持し；前記混合物から未反応ハロゲン化アルキルを除去し；ならびに前記エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを回収する工程を含んでなる溶媒不在合成方法。
２．前記混合工程におけるハロゲン化アルキルの量が、その化学量論的量を越えて過剰であり、かつ前記無水アルカリ塩基の量が、その化学量論的量を越えて過剰である請求の範囲第１項に記載の方法。
３．前記過剰のハロゲン化アルキルが、０．１−０．２モル過剰であり、前記過剰の無水アルカリが、２モル過剰である請求の範囲第２項に記載の方法。
４．前記モノサッカライドの部分保護アセタールが１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α，Ｄ−グルコフラノースであり、前記ハロゲン化アルキルがクロロージメチルアミノプロパンであり、および前記無水アルカリ塩基が水酸化ナトリウムである請求の範囲第３項に記載の方法。
５．前記モノサッカライドの部分保護アセタールがヘキソースモノサッカライドである請求の範囲第１項に記載の方法。
６．前記モノサッカライドの部分保護アセタールが１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α，Ｄ−グルコフラノースまたは１，２：３，５−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−α，Ｄ−グルコフラノースである請求の範囲第５項に記載の方法。
７．前記モノサッカライドの部分保護アセタールが１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α，Ｄ−グルコフラノースであり、前記ハロゲン化アルキルがクロロージメチルアミノプロパンであり、および前記無水アルカリ塩基が水酸化ナトリウムである請求の範囲第１項に記載の方法。
８．前記ハロゲン化アルキルがアミノ置換ハロゲン化アルキルである請求の範囲第１項に記載の方法。
９．前記ハロゲン化アルキルが、ブロモヘプタン、ブロモブタン、フェニルプロピルブロマイド、クロロプロパノールまたはクロロプロパンニトリルである請求の範囲第１項に記載の方法。
１０．前記混合物からの未反応ハロゲン化アルキルの除去が、減圧下で行われる請求の範囲第１項に記載の方法。
１１．前記回収工程が、前記エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを、水不溶性有機溶媒に溶解し；得られる溶液から固体を分離し；前記溶液を水にて洗浄して、分離された水性相および分離された有機相を含む溶液を得；水性相を有機相から分離し；有機相を乾燥剤にて乾燥させ；前記乾燥剤を除去し；および前記有機溶媒を除去する工程を更に含んでなる請求の範囲第１項に記載の方法。
１２．前記回収工程が、前記エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを、水不溶性有機溶媒に溶解し；得られる溶液から固体を分離し；前記溶液を水にて洗浄して、分離された水性相および分離された有機相を含む溶液を得；水性相を有機相から分離し；有機相を乾燥剤にて乾燥させ；前記乾燥剤を除去し；および前記有機溶媒を除去する工程を更に含んでなる請求の範囲第４項に記載の方法。
１３．エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法であって：溶媒の不在下に１つの位置で保護されないモノサッカライドの部分保護アセタール、ハロゲン化アルキル、および無水アルキル塩基を混合し；前記混合物をその反応を許容するために充分な温度に加熱し；前記混合物を、エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを形成し、生成する水を除去するために充分な時間をもって適切な温度に保持し；前記混合物から未反応ハロゲン化アルキルを除去し；前記エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを回収し；ならびに前記エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを選択的に加水分解する工程を含んでなる溶媒不在合成方法。
１４．前記回収工程が、前記エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライドを、水不溶性有機溶媒に溶解し；得られる溶液から固体を分離し；前記溶液を水にて洗浄して、分離された水性相および分離された有機相を含む溶液を得；水性相を有機相から分離し；有機相を乾燥剤にて乾燥させ；前記乾燥剤を除去し；および前記有機溶媒を除去する工程を更に含んでなる請求の範囲第１３項に記載の方法。
１５．前記ハロゲン化アルキルがアミノ置換ハロゲン化アルキルである請求の範囲第１４項に記載の方法。
１６．前記選択的加水分解工程が、エタノール環境下の２０％ＨＣＩ中の２モル当量のＨ２Ｏを用いて行われる請求の範囲第１５項に記載の方法。
１７．選択的加水分解生成物をアルコールにより洗浄し；および前記生成物を乾燥させる工程を更に含んでなる請求の範囲第１６項に記載の方法。
１８．前記混合工程におけるハロゲン化アルキルの量が、その化学量論的量を越えて過剰であり、かつ前記無水アルカリ塩基の量が、その化学量論的量を越えて過剰である請求の範囲第１４項に記載の方法。
１９．前記過剰のハロゲン化アルキルが、０．１−０．２モル過剰であり、前記過剰の無水アルカリが、２モル過剰である請求の範囲第１４項に記載の方法。
２０．前記モノサッカライドの部分保護アセタールが１，２：５，６−ジ−Ｏ− イソプロピリデン−α，Ｄ−グルコフラノースであり、前記ハロゲン化アルキルがクロロージメチルアミノプロパンであり、および前記無水アルカリ塩基が水酸化ナトリウムである請求の範囲第１９項に記載の方法。
２１．前記混合工程におけるハロゲン化アルキルの量が、その化学量論的量を越えて過剰であり、かつ前記無水アルカリ塩基の量が、その化学量論的量を越えて過剰である請求の範囲第１０項に記載の方法。
２２．前記過剰のハロゲン化アルキルが、０．１−０．２モル過剰であり、前記過剰の無水アルカリが、２モル過剰である請求の範囲第１０項に記載の方法。