JP3170280B2 - 新規かつ改良されたエーテル性置換保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法およびそれらの選択的加水分解 - Google Patents

新規かつ改良されたエーテル性置換保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法およびそれらの選択的加水分解

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、エーテル性置換モノサッカライドの溶媒
不在合成法および選択的加水分解により形成されるそれ
らの誘導体に関するものである。
発明の背景 本発明の方法は、アミプリロース、1,2−Ｏ−イソプ
ロピリデン−３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミ
ノ−ｎ−プロピル）−α,D−グルコフラノースおよびそ
の塩酸塩（アミプリロースHCl）等のエーテル性置換モ
ノサッカライドの経済的な溶媒不在合成を可能とするも
のである。
モノサッカライド類は、特には感染疾患モデルにおい
て免疫調節活性を有するものとして報告されている。Mu
chmore A.V.ら、Immunobiology 1981;158:191−206;Ras
anen L.,Cell Immunol.1981;58:19−28;Brunda M.J.
ら、Int J Cancer 1983;31:373−9;およびNencioni
L.、Infect Immun.1985;47:534−９参照。他の数種のグ
ルコフラノシド類は、有力な抗炎症性を有し、かつ低毒
性であるものとして記述されている。Tannenbaum J.
ら、Prostaglandins 1979;17:337−50;Goi A.ら、Arzne
imitelforschung 1979;29:986−90;Jaques R.Pharmacol
ogy 1977;15:445−60;Riesterer Lら、Pharmacology 19
70;3:243−51;Jaques R.Pharmacology 1970;4:193−20
2;Kuzuna S.ら、Yakuri to Chiryo Aug 1974;2:997−10
10;Bianchi C.,Agents Aotioons 1981;11:750−61;およ
びDi Rosa M.,Arch Int Pharmacodyn Ther 1968;173:16
2−72参照。エーテル性置換モノサッカライド類および
それらの治療的活性は、米国再審査特許Re30,354および
Re30,379号に記述されており、それらの記述をここに参
考として組み入れる。
エーテル性置換モノサッカライドであるアミプリロー
スは、動物モデルにおいて抗炎症性を有することが報告
されており、アジュバント関節炎、実験的単関節の関節
炎、およびカラギーナン肉趾水腫を含め、ヒトにおける
抗リュウマチ効果が期待される。Gordon P.,Inflammati
on,Machanisms and Treatment,Willoughby DA,Giroud J
P編、Baltimore:University Park Press;1980:169−80
参照。他の準備的研究は、アミプリロースがタイプIIコ
ラーゲン関節炎モデルにおいて抗リュウマチ効果を有
し、また培養滑液細胞において抗増殖性を有することが
示唆されている。Kieval R.I.ら、Arthritis Rheum 198
8;31:71N参照。この薬剤は、マクロファージ刺激効果を
含め、免疫調節性を示すことが報告されている。Moriso
n C.J.ら、Antimicrob Agents Chemmother 1984;26:74
−7;Hadden J.W.,Cancer Treat Rep 1978;62:1981−5;
およびHadden J.W.,ら、Int J Immunopharmacol 1979;
1:17−27参照。アミプリロースは、リュウマチ性関節炎
の患者において、循環T8リンパ球に対する効果をも示
す。Weinblatt M.E.,ら、J Rheumatol 1987;14:859−60
参照。最近、アミプリロースにより治療を受けた患者
が、疾患の活性の臨床的指標の改善と相関する血清中の
インターロイキン−２濃度の漸減を示し、アミプリロー
スがこの薬剤に感受性の患者においてＴ−細胞活性化を
減じる可能性が示唆された。Campen D.H.Arthritis Rhe
u.1983;31:1358−64参照。もっとも最近において、アミ
プリロースHClがリュウマチ性関節炎の治療について有
効であることが示された。Riskin W.G.,ら、Ann.Int.Me
d.1989;111:455−465。
米国特許第2,715,121号の方法に従うと、エーテル性
置換モノサッカライドの合成は、所望の置換されるべき
位置に隣接するヒドロキシル基位置において１個以上の
有機基により保護されたモノサッカライド誘導体の反応
を含む。
該保護されたモノサッカライドは、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、またはベンゼン等の有機溶媒に溶解さ
れ、所望の炭素鎖長および配置を有するハロゲン化有機
アミノ化合物と水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反
応に付される。
反応完了後、１個以上の保護基の選択的除去が、特定
の条件下での加水分解により行われる。
上記の方法においては、アミプリロースHClは、最初
に1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α,D−グルコ
フラノース（DAG）、クロロジメチル アミノプロパ
ン、および水酸化ナトリウムのジオキサン中の混合物を
還流下に少なくとも９〜11時間反応させ、1,2:5,6−ジ
−Ｏ−イソプロピリジン−３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−
ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−グルコフラノ
ースを得ることによって調製される。この最初の工程
で、１バッチのジアセタール保護ヘキソースエーテルを
生成させるために、反応の最初の準備から最終生成物の
単離までに要する全時間は、約50時間である。次いで、
所望のアミプリロースHClを生じるために水性環境にて
生成物を加水分解する場合には、更に70時間が必要であ
る。従って、全合成に要する時間は、およそ120時間で
ある。
米国特許第2,715,121号の方法は、多くの不都合を有
している。第１には、いずれの所望の生成物を合成し、
かつ仕上げるためには、かなりの時間が必要である。第
２には、該方法は、本質的に毒性であり化学プラントに
おいて使用するためには特別に許可が必要なジオキサン
を溶媒として使用する。第３には、アミプリロースの合
成に使用されるクロロジメチルアミノプロパンハイドロ
クロライド（DMCP HCl）等のアミノ置換アルキルハラ
イドの塩酸塩は、対応する遊離の塩基よりかなり高価で
ある。最後に先行技術の方法は、リットルあたり＄1.50
〜＄3.50かかる高価なジオキサン含有廃棄物の廃棄を必
要とする。
選択的加水分解工程は、先行技術の方法にかなりの時
間を付加する。加水分解は、一般的に還流溶媒中でおよ
そ２〜４時間で行われる。水性加水分解媒体は、pHの調
節を必要とし、このことは、アミプリロースHClと共に
沈殿し、生成物を汚染するNaCl等の無機塩を生じる。該
方法は、満足できる収率を得るために、母液が濃縮さ
れ、沈殿する生成物が収集される一連の工程を必要とす
る。さらには、該生成物はしばしば医薬的使用に先立っ
て、粉末を形成するための製粉工程を必要とする。
共通してGreenwich Pharmaceuticals,Inc.に譲渡され
た1990年10月１日出願の同時係属中の米国特許出願第07
/433,460は、ジアセタール保護環状ヘキソースエーテル
の固相Williamson合成を開示している。該方法は、ヘキ
ソースの１個のヒドロキシル位置において保護されてい
ないヘキソース糖の部分保護アセタール、および過剰量
の無水水酸化ナトリウムを固相中に調合する工程を含
む。該調合材料は、水および非保護糖位置におけるヘキ
ソースナトリウム塩を形成するために十分な温度および
時間にて反応させられる。反応により形成される実質的
に全ての水が除去される。ヘキソースナトリウム塩生成
物および未反応の過剰水酸化ナトリウムの残る調合物
は、ハロゲン化アルキルまたは置換ハロゲン化アルキル
と混合され、ヘキソースナトリウム塩がハロゲン化アル
キルまたは置換ハロゲン化アルキルと縮合する。縮合反
応は、エーテル性置換ヘキソースモノサッカライドおよ
びハロゲン化ナトリウムを生成するに十分な温度にて行
われる。最終的に、ハロゲン化ナトリウムは除去されて
エーテル性置換ヘキソースモノサッカライドが得られ
る。次いで該生成物は、保護基を除去するために選択的
加水分解に付されてもよい。
ヨーロッパ特許出願EP0379397に記述された方法に従
うと、エーテル性置換、アセタール保護モノサッカライ
ドの合成は、溶媒の不在下に１個の位置で保護されない
ヘキソースモノサッカライドおよび無水ナトリウム塩基
を混合し、次いで形成されるヘキソースモノサッカライ
ドナトリウム塩をハロゲン化アルキルと反応させること
を含む。
要約 本発明の目的は、エーテル性置換モノサッカライド類
および特にはジアセタール保護環状ヘキソースエーテル
類の合成のための経済的な方法を提供することである。
この経済的方法は、有機溶媒の使用を省略し、反応時間
を縮減し、煩雑で時間のかかる手続きを無くし、かつ先
行技術の方法で生じていた高価な有機溶媒廃棄物を完全
に無くするものである。
本発明の第２の目的は、エーテル性置換モノサッカラ
イドを良好な収率かつ高純度で生成させるための方法に
ある。
本発明の第３の目的は、エーテル性置換アセタール保
護モノサッカライドの他の有用な治療剤への合成および
選択的加水分解を可能とする方法にある。本発明の最初
の２つの目的および他の優位点は、エーテル性置換アセ
タール保護モノサッカライドの合成のための溶媒不在法
により達成され、該方法は、 １）１つの位置で保護されていないモノサッカライドの
部分保護アセタール、ハロゲン化アルキルおよび無水ア
ルキル塩基を溶媒の不在下で混合し； ２）該混合物を反応を生じるために充分な温度まで加熱
し； ３）該混合物を、エーテル性置換アセタール保護モノサ
ッカライドを生じ、かつ生成される水を全て除去するた
めに充分な時間、適切な温度に保持し； ４）未反応ハロゲン化アルキルを該混合物から除去し；
および ５）該混合物からエーテル性置換アセタール保護モノサ
ッカライド生成物を回収すること、 を含んで成る。
本発明の第３の目的は、上記の溶媒不在合成を採用
し、次いでエーテル性置換アセタール保護モノサッカラ
イド生成物を選択的に加水分解して１個以上のアセター
ル保護基を除去することにより達成される。
本発明を実施するための最良の態様 本発明によるエーテル性置換モノサッカライド、特に
はアセタール保護環状ヘキソースエーテルの合成方法
は、溶媒不在合成である。反応媒質として溶媒は採用さ
れない。液体は、反応試薬の一つが、室温にて液体であ
る場合にのみ初期の非加熱反応混合物中に存在する。
反応試薬は混合され、反応の進行を引き起こすに充分
な温度まで加熱され、次いで該反応の発熱性のために達
する第２の温度にて反応させられる。該反応物は、この
第２の温度にて、所望のエーテル性置換アセタール保護
モノサッカライドを形成するために充分な時間維持され
る。この方法の出発材料は、少なくとも１カ所以上で保
護されていないモノサッカライドの部分保護アセター
ル、ハロゲン化アルキルおよび無水アルカリ塩基であ
る。
本発明において使用されるモノサッカライドは、任意
の既知のアルドースまたはケトースから誘導され得る。
この発明の方法は、１個以上の遊離のヒドロキシル基を
有する任意のモノサッカライドを用いて行いうる。従っ
て、例えば１個以上の遊離のヒドロキシル基を有するい
ずれのペントース、ヘキソースまたはヘプトースもここ
に開示する方法に従って各ヒドロキシル基においてエー
テル性置換を受けるであろう。当業者は、遊離のヒドロ
キシル基における所望の量のエーテル性置換を達成する
ために反応の化学量論をいかにして調節すべきか理解す
るであろう。
この方法においては、１カ所以上においてのみ保護さ
れていない、すなわち１個の遊離のヒドロキシル基のみ
を有する部分保護アセタールヘキソースモノサッカライ
ドを使用することが好ましい。この出願の方法は、完全
に一般的であって、そのようなヘキソースに限定される
ものではないが、該方法はこの好ましい出発材料を参照
してより詳細に記述されるであろう。
種々のヘキソースの配置は当業者に周知であり、多く
の参考書がこの主題について入手可能である。例えば、
WestらによるTextbook of Biochemistry,第４版（196
6）ならびにStanek,Cerney,KocourekおよびPacakによる
the Monosaccharides（1963）参照。先行技術は、還元
性ヘキソースについて、全部で８種の鎖状異性体を開示
している。ヘキソースモノサッカライドは、５員のフラ
ノースヘミアセタール環構造または６員のピラノースヘ
ミアセタール環構造も許容する。フラノース環構造は、
本発明の方法において一般的に好適である。いずれのＤ
−系列またはＬ−系列のヘキソースが、本発明の実施に
おいて使用されてもよいが、通常は、Ｄ−系列を使用す
ることが好ましい。
本発明の好適な実施態様に従うと、ヘキソースは、い
ずれかの利用可能なヒドロキシル基においてエーテル性
単−置換され、残る１個以上のヒドロキシル基において
誘導されてよい。特定のモノサッカライドのある位置で
の置換は、治療的に活性で、かつ有用な化合物を生じ
る。例えば、1,2−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコ
フラノースの３−Ｏ−位、および1,2−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｄ−ガラクトピラノースまたは1,2:3,4−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースの６−
Ｏ−位の置換は、特に価値のある化合物を生成する。
ジアセタール保護ヘキソースは、一般的には室温では
固体として存在する。種々の保護方法が米国特許第2,71
5,121および4,056,322号に記述されており、これらをこ
こに参考として組み入れる。例として、アルデヒドまた
はケトンがモノサッカライド炭素原子に隣接または近接
するヒドロキシル基と反応する場合、ヘキソースは例え
ば1,2−および／または5,6−位等の複数の位置で保護さ
れうる。1,2:5,6−保護ヘキソースにおいては、炭素３
がエーテル化可能に放置されて、環が炭素１および４の
間で形成され;1,2:3,5保護ヘキソースにおいては、炭素
６がエーテル化可能に放置されて、環が炭素１および４
の間で形成され；ならびに1,2:4,5−保護ヘキソースに
おいては、炭素３がエーテル化可能に放置されて、環が
炭素２および６の間で形成される。従って、1,2:5,6−
保護ヘキソースは３−Ｏ エーテルを形成し、1,2:3,5
−保護ヘキソースは、６−Ｏ エーテルを形成し、また
1,2:3,5−保護ヘキソースも、３−Ｏ エーテルを形成
することができる。アセトンは、便宜上好ましいもので
はあるが、当業者が本願の開示に従って定型的に決定す
ることができるものであって、選択される特定の保護化
合物または誘導方法は、それが本発明による合成方法を
妨害しない限り重合なことではない。
もっとも好ましいアセタール保護ヘキソースモノサッ
カライド出発材料は、1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−α,D−グルコフラノース（DAG）である。DAGは、
炭素３のヒドロキシル基において保護されていない。
ハロゲン化アルキル出発材料は、１−12個の炭素原子
を有する置換または未置換のハロゲン化アルキルであっ
てよく、また直鎖または分枝鎖、環式基あるいは芳香族
基であってよい。好ましいアルキル基は、ｎ−プロピ
ル、ヘプチル、ベンジルおよびフェニルプロピルを含
む。ハロゲン化物出発材料は、一般に環境温度にて液体
である。良好なハロゲン化物脱離基を有するいずれのハ
ロゲン化アルキルも、本発明において使用され得るが、
好ましくは塩化物または臭化物である。
ハロゲン化置換アルキル出発材料は、好ましくはアミ
ノ置換ハロゲン化アルキルである。アミノ置換基は、第
２アミン、第３アミンおよび環状アミンの群から選択さ
れる。好ましいアミノ置換ハロゲン化アルキルは、遊離
の塩基として使用され、アミノ置換ハロゲン化アルキル
の酸塩を使用する従来技術に比べて顕著な費用節減を可
能とする。特に好ましい置換ハロゲン化アルキルは、ク
ロロジメチルアミノプロパン（DMCP）である。
他の好ましい置換ハロゲン化アルキルは、ヒドロキシ
ル基またはシアノ基を有するものである。これらの種の
特に好ましい化合物は、クロロプロパノールおよびクロ
ロプロパンニトリルである。
無水アルカリ塩基は、いずれのアルカリまたはアルカ
リ土類塩基であってもよい。好ましい塩基は、水酸化ナ
トリウムである。該塩基は、好ましくは乾燥薄片の形態
で使用される。
本発明の実施において、モノサッカライドの保護アセ
タールは、好ましくは化学量論的量を越えるハロゲン化
アルキルおよび化学量論的量を越える乾燥塩基と混合さ
れる。より好ましくは、約0.1−0.2モル過剰のハロゲン
化アルキルおよび約２モル過剰の塩基が使用される。過
剰量のハロゲン化アルキルは、反応の完結を確実なもの
とし、一方、過剰量の塩基は、反応速度を増大させる。
溶媒不在合成は、例えば以下の反応に従って進行する： 式中、Ｒ＝アルキル置換アルキル、アミノアルキル、ベ
ンジルまたはフェニルプロピル、 Ｘ＝ClまたはBr。
式中、Ｒ＝アルキル置換アルキル、アミノアルキル、
ベンジルまたはフェニルプロピル、 Ｘ＝ClまたはBr。
これらの反応試薬の混合物は、反応が開始される第１
の温度まで加熱される。該反応は発熱性であるため、一
旦反応が開始された後は、反応が完了するまで進行する
水準に温度が上昇するであろう。例えばモノサッカライ
ドがDAGであり、またハロゲン化アルキルがDMCPである
場合に、該反応は一般に約80℃にて開始され、次いで温
度が上昇し、約110℃−120℃において完了するまで進行
する。DAGをヘプチルブロマイドと反応させる場合に
は、開始温度は約110℃であり、反応温度は発熱反応で
あることから約135℃に達する。使用される正確な開始
温度は臨界的なものではなく、特定の反応試薬に依存す
るであろうが、第２の反応温度に到達するべく反応を開
始するために充分な温度でなければならず、また反応
は、実質的に全てのモノサッカライドが反応する時点に
完了するまで進行しうる。
反応が発熱性であるために、反応物を該反応が開始さ
れるであろう初期温度にまで加熱することのみが必要で
ある。次いで反応温度は、反応が完了まで進行すること
を可能とするために適した第２の温度まで自然に上昇す
る。所望の反応を達成させるための反応試薬を加熱する
別の手段および方法は、当業者には明らかであろう。
一般的に、わずかに約30−120分間の反応時間が、完
全な変換のために必要である。反応時間は、一般的にバ
ッチの大きさに依存するが、より大規模なものを用いた
場合には、幾分か平らになる。例えば、最初に約80℃に
加熱され、次いで約120℃まで昇温する30gのDAG、13.2g
の水酸化ナトリウム（薄片）および14.8gのDMCP遊離塩
基の混合物は、約30分間の反応時間を要する。バッチの
大きさをDAG30gから260gに増大させた場合には、反応時
間は約２時間にまで増加する。同じ条件下で1kgのDAGを
使用した場合には、反応時間は、完全な変換までにやは
り２時間であることが見い出された。4kgのDAGが使用さ
れた場合にも、反応時間はなおも２時間である。従っ
て、本方法は、反応試験をジオキサン中で還流下に少な
くとも９−11時間加熱する必要がある従来方法よりも、
顕著な時間の節減を与える。
式（Ｉ）および（II）が例示するように、水が該溶媒
不在反応の生成物である。本発明の優位点は、反応を完
了させかつ水を除去するに充分な時間をもって反応生成
物を反応温度に保つことにより、所望の反応生成物から
形成される水が本質的に除去されることである。水を、
単純な蒸発によって除去してもよい。好ましくは、該反
応は水蒸気の除去を促進させる減圧下にて行われてもよ
い。生成される水の除去は、エーテル性置換生成物の単
離および更なる反応において重要である。
反応完了後には、いずれの過剰なハロゲン化アルキル
も反応混合物から除去される。ハロゲン化アルキルは、
減圧下において優先的に除去される。過剰なハロゲン化
アルキルを効果的に除去するために、必要に応じて加熱
を行ってもよく、また行わなくともよい。このような実
験的な決定は、当業者の持つ水準の範囲内にある。
最終的なエーテル性置換ジアセタール保護生成物は、
好ましくは生成物を水不溶性の有機溶媒に溶解すること
により反応混合物から回収される。好ましい溶媒は、ヘ
キサンである。他の好適な溶媒は、エーテル、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム等である。使用
される溶媒の量は、いずれの未反応の塩基および無用な
塩生成物をも固体沈殿として残し、全てのエーテル性置
換生成物を溶解するため充分な量である。次いで、該溶
液はろ過され、該ろ液に水を添加して分離された水性相
および有機相を含む溶液が生成される。かくして、いず
れの異質な過剰塩基または塩は、水性相中に除去され
る。次いで、相が分離され、水性相を下降させ、有機相
を乾燥剤にて乾燥させる。有機合成において既知の標準
的乾燥剤が使用され得る。無水MgSO4またはNa2SO4が好
ましい乾燥剤である。
得られる有機相溶液を、乾燥剤を除去するために再度
ろ過し、有機溶媒を慣用技術により、好ましい減圧下で
加熱しつつまたはせずに、除去し、所望の生成物を粘性
の液体として得る。
溶媒不在合成の進行は、ガスクロマトグラフィおよび
／または薄層クロマトグラフィにより効果的に監視でき
る。出発材料の消滅または生成物の量のいずれかが監視
される。
この発明の溶媒不在合成は、限定されるものではない
が、 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′
−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D
−グルコラノース； 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ヘプ
チル−α,D−グルコフラノース； 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベン
ジル−α,D−グルコフラノース； 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（ｎ
−ブチル）−α,D−グルコフラノース； 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−１′
−（３′−フェニル−ｎ−プロピル）−α,D−グルコフ
ラノース； 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′
−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノイソブチル）−α,D−グ
ルコフラノース； 1,2:3,5−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（ｎ
−ヘプチル）−α,D−グルコフラノース； 1,2:3,5−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ベン
ジル−α,D−グルコフラノース； 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベン
ジル−α,D−グルコフラノース； 1,2:4,5−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′
−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D
−フラクトピラノース； の調製のために有用である。
また本発明は、約１当量の水および酸性アルコール雰
囲気を使用する。部分保護エーテル性置換ヘキソースモ
ノサッカライドから１個以上の保護基を除去するための
選択的加水分解を含む。メタノール、エタノールまたは
プロパノール等の任意のアルコールが使用され得る。エ
タノールが好ましい。過塩素酸、HClO4、塩酸HCl等の任
意の強酸が使用され得る。HClが好ましい。使用される
酸の量は、アルコールの体積あたり10−50％であり、ア
ミプリロースHClの合成のためには、好ましくはエタノ
ール中20％HClである。他の酸の使用は、同じH+濃度を
生じるべきである。好ましい酸性アルコールは、エタノ
ール−HClである。
エーテル置換基がアミノ基を含まない場合のエーテル
性置換、アセタール保護モノサッカライドの選択的加水
分解は、一般的に知られた方法によって行われうる。溶
媒不在合成からの単離生成物は、第１にアルコール性溶
媒、好ましくはエタノールに溶解され、約０−10℃に冷
却される。次いで、酸性アルコール、好ましくはエタノ
ール中の30％HClまたはエタノール中の30％HClO4が溶液
に添加される。加水分解完了後、該反応物を好ましくは
炭酸カリウムの水溶液により中和し、溶媒を除去して固
体または油状物を残留させる。次いで、酢酸エチルまた
はエーテル等の生成物に好適な溶媒を、加水分解生成物
を全て溶解し、無用な塩を固体として残すために充分な
量をもって添加する。次いでこの溶液をろ過し、溶媒を
除去して一般に粘性の油状物である所望の選択的加水分
解生成物を得る。
選択的加水分解が、アミノ含有エーテル性置換、アセ
タール保護モノサッカライドに関する場合、アミノ基が
最初に中和され、次いで加水分解を完了するために追加
の酸が添加される。加水分解は、所望の生成物を酸塩の
形態で生じ、次いでこれを溶液から結晶性の固体として
沈殿する。従って、除去されるべき保護基１モルあたり
２モルのH2Oを使用することが有利である。過剰の水が
存在する場合には、選択的加水分解生成物は、酸性アル
コール媒体中に急速に可溶化し、容易に回収できない。
従って、全収率が低減する。
本発明の加水分解の観点については、特にアミノ含有
化合物に関して多くの優位点がある。従来技術の方法に
おいては、反応が還流下の溶媒中にて行われ、また反応
媒体はpHの調整を必要とした。そのようなpH調整は、塩
化ナトリウム等の無機塩を生成する。これらの塩類は、
選択的加水分解生成物と共に結晶化し、従って生成物を
汚染する。対照的に、本願の加水分解は、氷浴にて得ら
れるような低温度、または室温においてさえ容易に行い
うる。変換速度は、従来技術の方法に比べて速く、かつ
所望の生成物を付加的な仕上げを要せずに直接に与え
る。本発明の方法により、アミプリロースHCl等の選択
的加水分解生成物は、加水分解の間に溶液から結晶化
し、ろ過により容易に収集されうる。結晶生成物をアル
コールにより洗浄し、減圧下で乾燥させることのみが、
生成物を仕上げるために必要とされる。本発明の方法を
用いれば、生成物の純度は一般的に99.4％より高く、ま
た収率も既知の調製方法より良好である。
この新規な加水分解方法の驚くべき結果の一つは、結
晶性アミプリロースHClの微細なことである。現在の製
造者は、医薬的使用に先立って、生成物を粉末に製粉す
る工程を必要としている。本願の方法では、製粉の必要
性が除去される。また既存の従来技術の方法では、90％
の収率を達成するためには、アミプリロースHClの複数
回の回収を必要とする。これに対して、本願方法では、
純粋なアミプリロースHClの96％の収率が、１回目の回
収で得られる。
本発明は、単一の保護基の除去のみに限定されるもの
ではない。１個以上の残留する保護基を、必要に応じて
更なる加水分解により除去することもできる。
本発明の全工程を使用して、DAGから出発するエーテ
ル性置換モノサッカライドアミプリロースHClの合成
（溶媒不在合成および引き続く加水分解を含む）のため
の時間は、従来技術の約120時間から48時間に削減され
る。従って、最終生成物の乾燥のための12時間を含むこ
の時間は、バッチあたり72時間の正味の節減となる。本
発明によるアミプリロースHClの完全な合成は、以下の
反応スキームにより示される： 以下の例は、限定することなく本発明を例示するもので
ある。
例１ 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−
（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−
グルコフラノースの溶媒不在合成 30gの1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α,D−グ
ルコフラノース（DAG）、13.2gの無水NaOH薄片および1
4.8gの遊離塩基クロロ−ジメチルアミノプロパン（DMC
P）の反応試薬をフラスコ中にて混合し、最初に80℃に
加熱した。次いで反応温度は、120℃まで上昇し、この
温度に約２時間保たれた。反応の進行をGCおよびTLCに
て追った。反応完了後、過剰のDMCPを減圧下で除去し
た。生成物残渣を100mlのヘキサンに溶解し、ろ過し
た。次いでろ液に水を添加し（25mlにて２回洗浄）、相
を分離し、有機相を無水MgSO4にて乾燥させた。次いで
溶媒を除去して粘性の液体を得た。1,2:5,6−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチ
ルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−グルコフラノースの
収率は85−98％であり、97％を越える純度であった。次
いでこの生成物を例２の選択的加水分解に直接に使用し
た。
例２ エタノール−HClを使用する選択的加水分解によるアミ
プリロースHCl、1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロ
ピル）−α,D−グルコフラノース ハイドロクロライド
の合成 2.5kgの1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ
−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）
−α,D−グルコフラノース（例１のようにして得られ
る）および5Lの無水エタノールを容れたフラスコに、エ
タノール中の20％HClを1250ml、反応フラスコの温度が2
0−25℃に保たれる速度で添加した。この中和に続い
て、250mlの水を添加し、該混合物を同じ温度にて15分
間撹拌した。
次いで、更に1.8Lのエタノール中の20％HClを反応フ
ラスコに加えた。溶液は、約10−15分後に濁る。撹拌を
更に1.5−２時間継続した。形成された固体をろ過によ
り集め、冷エタノールを一部づつ用いて洗浄した。純粋
化合物のDAGから出発して（例１）の全収率は、99.4％
以上の純度をもって、90−96％であった。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−262586（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−118714（ＪＰ，Ａ) 米国特許2715121（ＵＳ，Ａ) Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉ ｎｔ．，Ｖｏｌ．16，Ｎｏ．５（1984) ｐ．388−391 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３
    −Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピ
    ル）−α,D−グルコフラノースの溶媒不在合成方法であ
    って： 溶媒の不在下に1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
    α,D−グルコフラノース、ハロジメチルアミノプロパン
    および無水アルカリ塩基を含む単一混合物を形成し； 前記混合物を反応させるのに充分な温度に加熱し； 前記混合物を、1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
    ３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロ
    ピル）−α,D−グルコフラノースを形成し、生成する水
    を除去するために充分な時間をもって適切な温度に保持
    し； 前記混合物から未反応ハロジメチルアミノプロパンを除
    去し；ならびに 前記1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
    ３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−
    α,D−グルコフラノースを回収する工程を含んでなる溶
    媒不在合成方法。
  2. 【請求項２】前記混合物が、0.1−0.2モル過剰のハロジ
    メチルアミノプロパン、および２モル過剰の無水アルカ
    リ塩基を含み、そして前記ハロジメチルアミノプロパン
    がクロロジメチルアミノプロパンであり、前記無水アル
    カリ塩基が水酸化ナトリウムである請求の範囲第１項に
    記載の方法。
  3. 【請求項３】前記ハロジメチルアミノプロパンがクロロ
    ジメチルアミノプロパンであり、前記無水アルカリ塩基
    が水酸化ナトリウムである請求の範囲第１項に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】前記除去工程が、減圧下で行われ、そして
    前記回収工程が、 前記1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
    ３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−
    α,D−グルコフラノースを、水と混合しない有機溶媒に
    溶解し； 得られる溶液から固体を分離し； 前記溶液を水にて洗浄して、分離された水性相および分
    離された有機相を含む溶液を得； 水性相を有機相から分離し；および 該有機相から前記1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン
    −３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プ
    ロピル）−α,D−グルコフラノースを回収する 工程を含んでなる請求の範囲第２項に記載の方法。
  5. 【請求項５】前記回収工程後に： 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−
    （Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−
    グルコフラノースを選択的に加水分解して、1,2−Ｏ−
    イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチ
    ルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−グルコフラノース、
    またはその酸付加塩を形成する工程をさらに含む請求の
    範囲第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記選択的加水分解が、エタノール環境下
    の20％HCl中の約２モル当量のH2Oを用いて行われる請求
    の範囲第５項に記載の方法。
  7. 【請求項７】1,2−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
    ３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−
    α,D−グルコフラノース、またはその酸付加塩をアルコ
    ールにより洗浄し；および 前記1,2−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−
    （Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−
    グルコフラノース、またはその酸付加塩を乾燥させる 工程を更に含んでなる請求の範囲第６項に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記回収工程後に： 1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−
    （Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−
    グルコフラノースを選択的に加水分解して、1,2−Ｏ−
    イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチ
    ルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−グルコフラノース、
    またはその酸付加塩を形成する工程をさらに含む請求の
    範囲第１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３
    −Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピ
    ル）−α,D−グルコフラノースの調製に際し、次の反
    応： 式中、Ｒはジメチルアミノプロピル基であり、Ｘはクロ
    ロである、 に基づき、かっ反応体が1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピ
    リデン−３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−
    ｎ−プロピル）−α,D−グルコフラノースを形成するた
    めに充分な時間加熱される単一混合物中に合併されてい
    る、1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
    ３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−
    α,D−グルコフラノースの溶媒不在合成法。
  10. 【請求項１０】生成する水を除去し、過剰なクロロジメ
    チルアミノプロパンを除去し、1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソ
    プロピリデン−３−Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルア
    ミノ−ｎ−プロピル）−α,D−グルコフラノースを回収
    し、次いで、1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３
    −Ｏ−３′−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピ
    ル）−α,D−グルコフラノースを選択的に加水分解し
    て、1,2−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−３′−
    （Ｎ′,N′−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−α,D−
    グルコフラノース、またはその酸付加塩を形成する工程
    を更に含む請求の範囲第９項に記載の方法。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5360792A (en) * 1991-12-20 1994-11-01 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Anti-proliferative and anti-inflammatory compounds: 5- or 6-deoxy hexose monosaccharides having a saturated nitrogen-containing heterocycle at the 5- or 6-position bound through the nitrogen atom
US5432163A (en) * 1992-11-13 1995-07-11 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Anti-proliferative and anti-inflammatory compounds: derivatives of pentose monosaccharides
CA2164827A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 David S. Thomson Immunomodulatory, anti-inflammatory, and anti-proliferative compounds: 5,6-dideoxy, 5-amino derivatives of idose and 6-deoxy, 6-amino derivatives of glucose
DK0850646T3 (da) * 1996-06-18 2008-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk Liposompræparater af indolocarbazol-derivater
US6329344B1 (en) 1998-10-22 2001-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors
TWI345569B (en) * 2007-10-18 2011-07-21 Nat Univ Tsing Hua Method for preparing hexose derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1488355A (en) * 1921-04-25 1924-03-25 Lilienfeld Leon Production of ethers of carbohydrates having the empirical formula n(c6h10o5), their conversion products and derivatives
US2715121A (en) * 1950-09-09 1955-08-09 American Home Prod Alkyl sugar derivatives and their preparation
US4016261A (en) * 1973-03-01 1977-04-05 Strategic Medical Research Corporation Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith
USRE30379E (en) * 1973-03-01 1980-08-19 Strategic Medical Research Corp. Ethereal monosubstitutions of monosaccharide derivatives
USRE32268E (en) * 1973-03-01 1986-10-21 Strategic Medical Research Corp. Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith
US3939145A (en) * 1973-03-01 1976-02-17 Strategic Medical Research Corporation Novel ethereally monosubstituted monosaccharides
US3965262A (en) * 1973-03-01 1976-06-22 Strategic Medical Research Corporation Method of enhancing learning and/or memory in warm blooded animals
US3939146A (en) * 1973-03-01 1976-02-17 Strategic Medical Research Corporation Novel ethereal monosubstitutions of monosaccharide derivatives
US4017608A (en) * 1973-12-14 1977-04-12 Strategic Medical Research Corporation Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith
US4056322A (en) * 1973-12-14 1977-11-01 Strategic Medical Research Corporation Preparation of ethers of monosaccharides
GB1589916A (en) * 1976-11-16 1981-05-20 Prodotti Antibiotici Spa Glucofuranose derivatives
USRE30354E (en) * 1978-02-17 1980-07-29 Strategic Medical Research Corp. Novel ethereally monosubstituted monosaccharides
US4738953A (en) * 1981-02-17 1988-04-19 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease and a synergistic composition therefor
US4735934A (en) * 1981-02-17 1988-04-05 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease
US4996195A (en) * 1989-01-09 1991-02-26 Greenwich Pharmaceuticals Inc. Derivatives of α,D-glucofuranose or α,D-allofuranose and intermediates for preparing these derivatives
US5010058A (en) * 1989-06-22 1991-04-23 501 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated 3,5,6-substituted derivatives of 1,2-O-isopropylidene-α,D-glucofuranose and intermediates for preparing these derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．５（１９８４）ｐ．３８８−３９１

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GR3017070T3 (en) 1995-11-30
ATE125264T1 (de) 1995-08-15
US5344924A (en) 1994-09-06
AU1426492A (en) 1992-09-15
DK0572521T3 (da) 1995-10-02
AU659446B2 (en) 1995-05-18
IL100833A0 (en) 1992-09-06
ES2078739T3 (es) 1995-12-16
DE69203597T2 (de) 1996-01-04
CN1034866C (zh) 1997-05-14
EP0572521A1 (en) 1993-12-08
NO932958D0 (no) 1993-08-19
KR100211750B1 (ko) 1999-08-02
IE920527A1 (en) 1992-08-26
FI105553B (fi) 2000-09-15
CA2104476A1 (en) 1992-08-21
EP0572521B1 (en) 1995-07-19

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