NO300638B1 - Ny og forbedret opplösningsmiddelfri syntese av etersubstituerte, blokkerte monosakkarider og deres selektive hydrolyse - Google Patents
Ny og forbedret opplösningsmiddelfri syntese av etersubstituerte, blokkerte monosakkarider og deres selektive hydrolyse Download PDFInfo
- Publication number
- NO300638B1 NO300638B1 NO932958A NO932958A NO300638B1 NO 300638 B1 NO300638 B1 NO 300638B1 NO 932958 A NO932958 A NO 932958A NO 932958 A NO932958 A NO 932958A NO 300638 B1 NO300638 B1 NO 300638B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isopropylidene
- glucofuranose
- mixture
- propyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 title claims description 24
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 title claims description 23
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 title abstract description 34
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract 3
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- MSUCLKFPHDRRGG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical group CCC(Cl)N(C)C MSUCLKFPHDRRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical group CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 abstract description 18
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- -1 amiprilose Chemical class 0.000 description 23
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 17
- RJNRORZRFGUAKL-ADMBVFOFSA-N (1r)-1-[(3ar,5r,6s,6ar)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 RJNRORZRFGUAKL-ADMBVFOFSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 7
- 229950010999 amiprilose Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- MUPYMRJBEZFVMT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-dimethoxyphosphorylsulfanylbenzene Chemical compound COP(=O)(OC)SC1=CC=C(Cl)C=C1 MUPYMRJBEZFVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMCDVRJVMDKAQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(Cl)N(C)C FCMCDVRJVMDKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Cl RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C#N JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical class O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- POORJMIIHXHXAV-SOYHJAILSA-N [(3ar,5r,5as,8as,8br)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydro-3ah-di[1,3]dioxolo[4,5-a:5',4'-d]pyran-5-yl]methanol Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 POORJMIIHXHXAV-SOYHJAILSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006561 solvent free reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Protection Of Plants (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår oppløsningsmiddelfri fremgangsmåte til syntese av etersubstituerte monosakkarider og derivater derav dannet ved selektiv hydrolyse.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse tillater økonomisk gunstig oppløsningsmiddelfri syntese av etersubstituerte monosakkarider, såsom amiprilose, 1,2-0-isopropyliden-3-0-3•-(N',N'-dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose og dens saltsyresalt (amiprilose HC1).
Monosakkarider er tidligere blitt rapportert å ha immunmodulerende aktivitet, spesielt i infektiøse sykdomsmodeller. Se Muchmore A. V., et al., Immunobiology 1981; 158: 191-206; Rasanen L., Cell Immunol 1981; 58: 19-28; Brunda M. J., et al., Int J Cancer 1983; 31: 373-9 og Nencioni L., et al., Infect Immun 1985; 47: 534-9. Flere andre glukofuranosider er beskrevet å ha kraftige anti-inflammatoriske egenskaper og lav toksisitet. Se Tannenbaum J., et al., Prostaglandins 1979; 17: 337-50; Goi A., et al., Arzneimittelforschung 1979; 29: 986-90; Jaques R., Pharmacology 1977; 15: 445-60; Riesterer L., et al., Pharmacology 1970; 3: 243-51: Jaques R., Pharmacology 1970; 4: 193-202; Kuzuna S. et al., Yakuri to Chiryo aug 1974; 2: 997-1010; Bianchi C., Agents Actions 1981; 11. 750-61 og Di Rosa M., Arch Int Pharmacodyn Ther 1968; 173: 162-72. Etersubstituerte monosakkarider og deres terapeutiske aktivitet er beskrevet i US-PS Re. 30 354 og 30 379; beskrivelsene i disse er inkorporert heri ved referanse.
Den etersubstituerte monosakkarid-amiprilose er blitt rapportert å ha anti-inflammatoriske egenskaper i dyremodeller prediktiv for anti-reumatiske virkninger mennesker, inkludert adjuvans artritt, eksperimentell monoartikulær artritt og carageen fotsåleødem. Se Gordon P., Inflammation, Mechanisms and Treatment, Willoughby DA, Giroud JP, eds., Baltimore: University Park Press; 1980: 169-80. Andre preliminære undersøkelser har antydet at amiprilose har anti-reumatiske virkninger i en type II kollagen artrittmodell og antiprolife-rerende egenskaper i dyrkede synoviocytter. Se Kieval R. I., et al., Arthritis Rheum 1988; 31: 71N. Legemiddelet er også blitt rapportert å utvise immunmodulerende egenskaper, inkludert makrofasestimulerende virkninger. Morrison C. J., et al., Antimicrob Agents Chemmother 1984; 26: 74-7; Hadden J. W., Cancer Treat Rep 1978; 62: 1981-5 og Hadden J. W., et al., Int J. Immunopharmacol 1979; l: 17-27. Amiprilose har også vist effekter på sirkulerende T8 lymfocytter hos rheumatoid artritt-pasienter. Weinblatt M. E., et al., J Rheumatol 1987; 14: 859-60. Nylig har pasienter behandlet med amiprilose vist sekven-siell reduksjon i serum interleukin-2 reseptornivåer som korrelerte med forbedringer i kliniske mål på sykdomsaktivitet, hvilket antyder muligheten av at amiprilose kan redusere T-celleaktivering hos pasienter som svarer på legemiddelet. Campen D. H., et al., Arthritis Rheum. 1983; 31; 1358-64. Helt nylig er amiprilose HC1 blitt vist å være effektiv ved behandling av reumatoid artritt. Riskin W. G. et al. Ann. Int. med. 1989; 111: 455-465.
I henhold til fremgangsmåten i US-PS 2 715 121 innebærer syntesen av etersubstituerte monosakkarider reaksjonen av et monosakkaridderivat som er blokkert med en eller flere organogrupper i hydroksylgruppestillingene tilstøtende den stilling som ønskes substituert. Det blokkerte monosakkarid oppløses i et organisk oppløsningsmiddel, såsom dioksan, tetrahydrofuran eller benzen og blir omsatt med en halogenert organoaminoforbindelse som har den ønskede karbonkjedelengde og konfigurasjon i nærvær av en base, såsom natriumhydroksid. Etter at reaksjonen er fullstendig, kan selektiv fjerning av en eller flere blokkerende grupper utføres ved hydrolyse under spesifikke betingelser.
Med ovenstående fremgangsmåte blir amiprilose HC1 fremstilt ved først å omsette en blanding av l,2:5,6-di-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose (DAG), et saltsurt salt av klordimetylaminopropan og natriumhydroksid i dioksan under tilbakeløp i minst 9-11 h og gir 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-3<*->(N,'N'-dimetylamino-n-propyl) -a,D-glukofuranose. Den totale tid som er nødvendig for å fremstille en porsjon av den diacetalblokkerte heksoseeter i dette første trinn fra initiell fremstilling av reaksjonen til isolering av endeproduktet er tilnærmet 50 h. Hvis produktet deretter hydrolyseres i vandige omgivelser for å gi det ønskede amiprilose HC1, er ytterligere 70 h nødvendig. Den totale tid som er nødvendig for fullstendig syntese er således tilnærmet 120 h.
Fremgangsmåten i US-PS 2 715 121 lider av tallrike ulemper. For det første er et betydelig tidsrom nødvendig for å syntetisere og opparbeide et ønsket produkt. For det annet anvender fremgangsmåten dioksan som et oppløsningsmiddel som er toksisk i naturen og krever spesiell tillatelse for anvendelse i kjemiske bedrifter. For det tredje er saltsyresalter av aminosubstituerte alkylhalogenider, såsom klordimetylamino-propanhydroklorid (DMCP HC1) anvendt i syntese av amiprilose, betydelig mer kostbart enn den tilsvarende frie base. Til slutt krever fremgangsmåten i kjent teknikk utslipp av kostbart dioksan-holdig avfall som koster tilnærmet $1.50-3.50 pr. liter.
Det selektive hydrolysetrinn legger også et betydelig tidsrom til kjent teknikks fremgangsmåte. Hydrolysen blir generelt utført i et oppløsningsmiddel under tilbakeløp i tilnærmet 2-4 h. Det vandige hydrolysemedium krever pH-justering som resulterer i produksjon av mineralsalter såsom NaCl, som felles ut sammen med amiprilose HCl og kontaminerer produktet. Fremgangsmåten krever ofte en serie trinn hvor moderluten blir konsentrert og det utfelte produkt oppsamlet for å oppnå et tilfredsstillende utbytte. I tillegg krever produktet ofte et oppmalingstrinn for å danne et pulver før den farmasøytiske anvendelse.
Samtidig anmeldte US-patentsøknad nr. 07/433 460, innlevert
1. oktober 1990 og felles overdratt til Greenwich Pharmaceuticals, Inc., beskriver en fast fase Williamsons syntese av diacetal-blokkerte cykliske heksoseetere. Fremgangsmåten omfatter trinn for sammenblanding, i den faste fase, av et delvis blokkert acetal av et heksosesukker som er ublokkert på en hydroksylstilling i heksosen og et overskudd av vannfri natriumhydroksid. De blandede materialer blir omsatt ved en temperatur og i et tidsrom som er tilstrekkelig til å danne vann og et heksosenatriumsalt på den ublokkerte sukker-stilling. I alt vesentlig fjernes alt vannet dannet ved reaksjonen. Den gjenværende blanding av heksosenatriumsalt-produktet og uomsatt overskudds-natriumhydroksid blandes med et alkylhalogenid eller substituert alkylhalogenid slik at heksosenatriumsaltet kondenseres med alkylhalogenidet eller det substituerte alkylhalogenid. Kondensasjonsreaksjonen blir utført ved en temperatur som er tilstrekkelig til å fremstille det etersubstituerte heksosemonosakkarid og et natrium-halogenid. Til slutt fjernes natriumhalogenidet for å gi et renset etersubstituert heksosemonosakkarid. Produktet kan deretter gjennomgå selektiv hydrolyse for å fjerne de blokkerende grupper.
I henhold til en fremgangmåte beskrevet i EP 0 379 397 innebærer syntesen av etersubstituerte acetalblokkerte monosakkarider trinnene for å blande sammen, i fravær av et oppløsningsmiddel, et heksosemonosakkarid som er ublokkert på en stilling og en vannfri natriumbase, og deretter å omsette det sådan dannede heksosemonosakkaridnatriumsalt med et alkylhalogenid.
En hensikt med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en økonomisk fremgangsmåte for syntese av etersubstituerte monosakkarider og særlig diacetalblokkerte cykliske heksoseetere. Denne økonomisk gunstige fremgangsmåte eliminerer anvendelsen av organiske oppløsningsmidler, reduserer reaksjonstiden, eliminerer de omstendelige og lange opparbeidelses-prosedyrer og eliminerer også fullstendig det kostbare organiske oppløsningsmiddelavfall som dannes ved fremgangsmåten ifølge kjent teknikk.
En annen hensikt med den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte som fremstiller etersubstituerte monosakkarider med godt utbytte og høy renhet.
En tredje hensikt med oppfinnelsen er en fremgangsmåte som tillater syntese og selektiv hydrolyse av etersubstituerte acetalblokkerte monosakkarider til andre nyttige terapeutiske midler.
De første to hensikter og andre fordeler ved oppfinnelsen er oppnådd ved en oppløsningsmiddelfri fremgangsmåte for syntese av etersubstituert acetalblokkert monosakkarid, som omfatter følgende trinn: 1) å blande sammen, i fravær av et oppløsningsmiddel, et delvis blokkert acetal av et monosakkarid ublokkert på én stilling, et alkylhalogenid og en vannfri alkalibase, 2) å varme opp blandingen til en temperatur som er tilstrekkelig til å forårsake en reaksjon i blandingen; 3) å opprettholde blandingen på en egnet temperatur i et tidsrom som er tilstrekkelig til å danne et etersubstituert acetalblokkert monosakkarid og til å drive av eventuelt vann som fremstilles,
4) å fjerne alt uomsatt alkylhalogenid fra blandingen; og
5) å gjenvinne det etersubstituerte acetalblokkerte mono-sakkaridprodukt fra blandingen.
Den tredje hensikt med oppfinnelsen blir oppnådd ved å anvende ovenstående oppløsningsmiddelfrie syntese og deretter selektivt hydrolysere det etersubstituerte acetalblokkerte mono-sakkaridprodukt for å fjerne en eller flere av de acetalblokkerende grupper.
Beste fremgangsmåte til utførelse av oppfinnelsen
Fremgangsmåten for syntese av etersubstituerte monosakkarider, og særlig av acetalblokkerte cykliske heksoseetere, i henhold til foreliggende oppfinnelse, er en oppløsningsmiddelfri syntese. Intet oppløsningsmiddel blir anvendt som reaksjons-medium. En væske er bare til stede i den initielle uoppvarmede reaksjonsblanding hvis en av reaktantene er en væske ved værelsetemperatur.
Reaktantene blandes sammen, oppvarmes til en temperatur som er tilstrekkelig til å forårsake at reaksjonen går fremover og deretter omsatt ved en andre temperatur oppnådd på grunn av reaksjonens eksoterme karakter. Reaksjonen blir opprettholdt på denne andre reaksjonstemperatur i et tidsrom som er tilstrekkelig til å danne det ønskede etersubstituerte acetalblokkerte monosakkarid. Utgangsmaterialene for fremgangsmåten er et delvis blokkert acetal av et monosakkarid ublokkert på minst én stilling, et alkylhalogenid og en vannfri alkalibase.
Monosakkaridet anvendt i foreliggende oppfinnelse kan avledes
fra enhver kjent aoldose eller ketose. Fremgangsmåten iht. denne oppfinnelse kan anvendes med ethvert monosakkarid som har en eller flere frie hydroksylgrupper. Således vil f.eks. enhver pentose, heksose eller heptose som har en eller flere frie hydroksylgrupper gjennom etersubstitusjon på hver hydroksylgruppe iht. fremgangsmåten beskrevet her. En gjennomsnittlig fagperson vil forstå hvordan reaksjonen skal justeres støkio-metrisk for å oppnå den ønskede mengde av etersubstitusjon på
de frie hydroksylgrupper.
Det er ved foreliggende fremgangsmåte foretrukket å anvende et delvis blokkert acetal-heksosemonosakkarid ublokkert på bare en stilling, dvs. som bare har en fri hydroksylgruppe. Selv om fremgangsmåten i henhold til denne søknad er fullstendig generell og ikke er begrenset til en slik heksose, vil fremgangsmåten bli beskrevet mer detaljert med referanse til dette foretrukne utgangsmateriale.
Konfigurasjonene til de forskjellige heksoser er velkjente for fagfolk på området, og et stort antall referansebøker er tilgjengelige på feltet, se f.eks. Textbook of Biochemistry, 4th Edition, av West et al. (1966) og Monosaccharides av Stanek, Cerny, Kocourek og Pacak (1963). Kjent teknikk beskriver f.eks. totalt åtte åpne kjedeisomerer for de reduserende heksoser. Et heksosemonosakkarid kan også anta en femleddet furanose-hemiacetalringstruktur eller en seksleddet pyranose-hemiacetalringstruktur. En furanoseringstruktur er generelt foretrukket i fremgangsmåten iht. foreliggende oppfinnelse. Enver heksose som tilhører D-serien eller L-serien kan anvendes for å utøve oppfinnelsen, men det er vanligvis foretrukket å anvende D-serien.
I henhold til en foretrukket utforming av den foreliggende oppfinnelse kan heksosene bli etermonosubstituert på enhver tilgjengelig hydroksylgruppe og derivatisert på en eller flere av de gjenværende hydroksylgrupper. Substitusjon på visse stillinger av spesifikke monosakkaridderivater resulterer i terapeutisk aktive og nyttige forbindelser. For eksempel resulterer substitusjon på 3-0-stillingen av 1,2-0-isopropyliden-D-glukofuranose og 6-0-stillingen av 1,2-0-isopropyliden-D-galaktopyranose eller 1,2:3,4-di-O-isopropyliden-D-galakto-pyranose i spesielt verdifulle forbindelser.
Diacetalblokkerte heksoser eksisterer generelt som faststoffer ved værelsestemperatur. Forskjellige blokkeringsfremgangsmåter er beskrevet i US-PS 2 715 121 og US-PS 4 056 322,hvis beskrivelser er inkorporert heri ved referanse. I tilfeller hvor et aldehyd eller keton blir omsatt med hydroksylgrupper på tilstøtende eller nabo-monosakkaridkarbonatomer, kan heksosen bli blokkert på et flertall av stillinger, såsom f.eks. 1,2-og/eller 5,6-stillinger. I 1,2:5,6-blokkerte heksoser dannes ringen mellom karbon 1 og 4, og etterlater karbon 3 fri til å eterisere; i 1,2:3,5-blokkerte heksoser dannes ringen mellom karbon 1 og 4, og lar karbon 6 være fri til å eterisere; og i 1,2:4,5-blokkerte heksoer dannes ringen mellom karbon 2 og 6 og lar igjen karbon 3 være ledig for å eterisere. Således kan 1,2:5,6-blokkerte heksoser danne 3-O-etere, 1,2:3,5-blokkerte heksoser kan danne 6-0-etere, og 1,2:4,5-blokkerte heksoser kan også danne 3-0-etere. Skjønt aceton er foretrukket av bekvemme-lighetshensyn, er de spesielt blokkerte forbindelser eller valgte derivatiseringsfremgangsmåter ikke viktige så lenge den ikke interfererer med syntesefremgangsmåten iht. den foreliggende oppfinnelse, noe som rutinemessig kan avgjøres av en fagmann på dette felt ved å følge den foreliggende beskrivelse.
Det mest foretrukne acetalblokkerte heksosemonosakkarid-utgangsmateriale er 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-a,D-gluko-furanose (DAG). DAG er ublokkert på hydroksylgruppen til karbon nr. 3.
Alkylhalogenid-utgangsmaterialet kan være et substituert eller usubstituert alkylhalogenid som har 1-12 karbonatomer og kan være i form av en rett eller forgrenet kjede, en cyklisk gruppe eller en aromatisk gruppe. Foretrukne alkylgrupper omfatter n-propyl, heptyl, benzyl og fenylpropyl. Halogenid-utgangsmaterialene er generelt flytende ved omgivelsestemperatur. Ethvert alkylhalogenid som har en god halogenid-avspaltnings-gruppe, kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse; fortrinnsvis klorid eller bromid.
Det substituerte alkylhalogenid-utgangsmateriale er fortrinnsvis et aminosubstituert alkylhalogenid. Aminosubstituenten er valgt fra gruppen bestående av et sekundært amin, et tertiært amin og et cyklisk amin. De foretrukne aminosubstituerte alkylhalogenider blir anvendt som frie baser som tilveiebringer betydelige kostnadsbesparelser i forhold til fremgangsmåten iht. kjent teknikk som anvender syresalter av aminosubstituerte alkylhalogenider. Et særlig foretrukket substituert alkylhalogenid er klordimetylaminopropan (DMCP).
Andre foretrukne substituerte alkylhalogenider er de som har hydroksylgrupper eller cyanogrupper. Særlig foretrukne forbindelser av disse klasser er klorpropanol og klorpropan-nitril.
Den vannfrie alkalibase kan være enhver alkali- eller jord-alkalibase. Den foretrukne base er natriumhydroksid. Basen blir fortrinnsvis anvendt i form av tørre flak.
Under utøvelse av den foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis et blokkert acetal av et monosakkarid blandet med et overskudd over den støkiometriske mengde av alkylhalogenid og et overskudd over den støkiometriske mengde av tørr base. Mer foretrukket anvendes tilnærmet 0,1-0,2 molar overskudd av alkylhalogenid og tilnærmet 2 molar overskudd av base. Overskuddet av alkylhalogenid sikrer fullstendig omsetning, mens overskuddet av base øker omsetningshastigheten. Den løsemiddelfrie syntese skjer f.eks. i henhold til følgende reaksjoner:
hvor R = alkylsubstituert alkyl, aminoalkyl, benzyl eller fenylpropyl;
X = Cl eller Br
hvor R = alkylsubstituert alkyl, aminoalkyl, benzyl eller fenylpropyl;
X = Cl eller Br.
Blandingen av disse reaktanter oppvarmes til en første temperatur hvor reaksjonen igangsettes. Siden reaksjonen er eksoterm vil temperaturen, med en gang reaksjonen er igangsatt, øke til et nivå på hvilket reaksjonen fortsetter til den er ferdig. For eksempel når monosakkaridet er DAG og alkylhalogenidet er DMCP, igangsettes reaksjonen generelt ved tilnærmet 80°C og deretter øker temperaturen og reaksjonen fortsetter til den er ferdig på tilnærmet 110-120°C. Når DAG omsettes med heptylbromid, er igangsettingstemperaturen tilnærmet 110°C/ og reaksjonstemperaturen som nås som et resultat av reaksjonens eksoterme karakter, er tilnærmet 135°C. Den nøyaktige igangsettingstemperatur som benyttes er ikke kritisk og vil avhenge av de spesielle reaktanter, men må være tilstrekkelig til å igangsette reaksjonen slik at den andre reaksjonstemperatur nås og reaksjonen kan fortsette til den er ferdig, på hvilket tidspunkt hovedsakelig alle monosakkaridene er omsatt.
På grunn av reaksjonens eksoterme karakter er det bare nødvendig å oppvarme reaksjonen til en igangsettingstemperatur hvor reaksjonen vil bli igangsatt. Reaksjonstemperaturen vil deretter naturlig øke til en andre temperatur som er egnet til å tillate reaksjonen å gå helt ut. Andre midler og fremgangsmåter til oppvarming av reaktantene for å oppnå den ønskede reaksjon vil være kjent for en vanlig fagmann på området.
Generelt er en reaksjonstid på bare tilnærmet 30-12 0 min nødvendig for en fullstendig konversjon. Reaksjonstiden avhenger generelt av porsjonsstørrelsen, men flater noe ut ved anvendelse i større målestokk. For eksempel krever en blanding av 30 g DAG, 13,2 g natriumhydroksid (flak) og 14,8 g DMCP fri base oppvarmet først til tilnærmet 80°C og deretter økning til tilnærmet 120°C en reaksjonstid på tilnærmet 30 min. Når porsjonsstørrelsen blir øket fra 30 g til 260 g med DAG, øket reaksjonstiden til tilnærmet 2 h. Under de samme betingelser, når 1 kg DAG anvendes, er reaksjonstiden også funnet å være 2 h for fullstendig konversjon. Selv når 4 kg DAG anvendes, er reaksjonstiden fremdeles 2 h. Således representerer den foreliggende fremgangsmåte en betydelig tidsbesparelse sammenlignet med fremgangsmåten iht. kjent teknikk som krever oppvarming av reaktantene under tilbakeløp i dioksan i minst 9-11 h.
Som vist ved reaksjonsligning (I) og (II) er vann også et produkt i den løsemiddelfrie reaksjon. En fordel med den foreliggende oppfinnelse er at det vann som dannes, hovedsakelig blir eliminert fra det ønskede produkt ved opprett-holdelse av reaksjonsproduktene på reaksjonstemperaturen i en tid som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen og drive av vannet. Vannet kan fjernes ved enkel fordamping. Fortrinnsvis kan reaksjonen utføres under redusert trykk som letter fjerning av vanndampen. Fjerning av det produserte vann er viktig ved isoleringen og den ytterligere reaksjon av det etersubstituerte produkt.
Ethvert overskudds-alkylhalogenid fjernes også fra reaksjonsblandingen eter at reaksjonen er fullstendig. Alkylhalogenidet blir fortrinnsvis fjernet under redusert trykk. Oppvarming kan eller kan ikke anvendes om nødvendig for effektivt å fjerne overskudds-alkylhalogenidet. Slike eksperimentelle bestemmelser er innenfor fagområdet til en gjennomsnittlig fagmann på området.
Det endelige etersubstituerte diacetalblokkerte produkt blir fortrinnsvis gjenvunnet fra reaksjonsblandingen ved å oppløse produktet i et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Et foretrukket oppløsningsmiddel er heksan. Andre egnede oppløsningsmidler er eter, diklormetan, dikloretan, kloroform etc. Mengden av anvendt oppløsningsmiddel er den som er tilstrekkelig til å oppløse alt etersubstituert produkt og som etterlater som fast bunnfall eventuell ureagert base og uønskede saltprodukter. Oppløsningen kan deretter filtreres og vann tilsettes til filtratet for å gi en oppløsning som inneholder en adskilt vandig fase og en adskilt organisk fase. Ethvert ekstra overskudd av base eller salter blir således fjernet i den vandige fase. Fasene blir deretter separert, den vandige fase avtappet og den organiske fase tørket over et tørkemiddel. Standard tørkemidler som er kjent i organiske synteser kan anvendes. Vannfritt MgS04 eller Na2S04 er foretrukne tørkemidler.
Den resulterende organiske faseoppløsning blir igjen filtrert for å fjerne tørketmiddelet, og det organiske løsningsmiddel fjernes ved konvensjonell teknikk, fortrinnsvis under redusert trykk med eller uten oppvarming, for å gi det ønskede produkt som en viskøs væske.
Forløpet av den oppløsningsmiddelfrie syntese kan effektivt overvåkes ved gasskromatografi og/eller tynnskikt-kromatografi. Både fjerning av utgangsmateriale og mengden av produsert produkt kan overvåkes.
Den oppløsningsmiddelfrie syntese i henhold til den foreliggende oppfinnelse er anvendbar, men ikke begrenset til fremstillingen av: - 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-3•-(N',N<1->dimetylamino-n-propyl) - a,D-glukofuranose; - 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-heptyl-a,D-glukofuranose; - 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-benzyl-a,D-glukofuranose; - 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-(n-butyl)-a,D-glukofuranose; - 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-l'-(3•-fenyl-n-propyl)-a,D-glukofuranose; - 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-3 * -(N•,N1-dimetylaminoiso-butyl)-a,D-glukofuranose; - 1,2:3,5-Di-0-isopropyliden-6-0—(n-heptyl)-a,D-glukofuranose;
- 1,2:3,5-Di-O-isopropyliden-6-0-benzyl-a,D-glukofuranose,
- 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-0-benzyl-a,D-glukofuranose,
- l,2:4,5-Di-0-isopropyliden-3-0-3'(N',N•-dimetylamino-N-propyl)-D-fruktopyranose.
Den foreliggende oppfinnelse innebærer også selektiv hydrolyse for å fjerne en eller flere blokkerende grupper fra et delvis blokkert etersubstituert heksose-monosakkarid ved anvendelse av tilnærmet 1 ekvivalent H20 og en surgjort alkohol-omgivelse. Enhver alkohol såsom metanol, etanol eller propanol etc. kan anvendes. Etanol foretrekkes. Enhver sterk syre kan anvendes såsom perklorsyre, HCIO4 eller saltsyre HC1. HC1 foretrekkes. Mengden anvendt syre bør være 10-50% pr. volum alkohol, fortrinnsvis 20% HCl i etanol for syntese av amiprilose HC1. Anvendelse av andre syrer bør resultere i den samme H+<->konsentrasjon. Den foretrukne surgjorte alkohol er etanol-HCl.
Den selektive hydrolyse av et etersubstituert acetalblokkert monosakkarid hvor etersubstituenten er en substituent som ikke inneholder en aminogruppe, kan utføres i henhold til generelt kjente fremgangsmåter. Det isolerte produkt fra den oppløs-ningsmiddelfrie syntese blir først oppløst i alkohol-opp-løsningsmiddelet, fortrinnsvis etanol, og avkjølt til tilnærmet 0-10°C. Den surgjorte alkohol, fortrinnsvis 30% HCl i etanol eller 30% HCIO4 i etanol, blir deretter tilsatt oppløsningen. Etter at hydrolysen er fullstendig, nøytraliseres reaksjonen, fortrinnsvis med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat, og oppløsningsmiddelet strippes av og etterlater et faststoff eller en olje. Et egnet oppløsningsmiddel for produktet, såsom etylacetat eller eter, blir deretter tilsatt i en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse alt det hydrolyserte produkt og etterlater eventuelt uønsket salt som faststoffer. Denne oppløsning blir deretter filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet for å gi det ønskede selektivt hydrolyserte produkt generelt i form av en viskøs væske.
Når den selektive hydrolyse innebærer et amino-holdig, etersubstituert, acetal-blokkert monosakkarid, nøytraliseres aminogruppen først, deretter tilsettes ytterligere syre for å fullføre hydrolysen. Hydrolysen gir det ønskede produkt i form av et surt salt som deretter utfelles av oppløsningen som et krystallinsk faststoff. Det er derfor en fordel å anvende 2 mol H20 pr. mol blokkerende gruppe som skal fjernes. Når over-skuddsvann er til stede, blir det selektivt hydrolyserte produkt i økende grad oppløselig i det surgjorte alkoholmedium og lar seg ikke lett gjenvinne. Således kan det totale utbytte bli redusert.
Det er tallrike fordeler ved hydrolyseaspektet i foreliggende oppfinnelse, særlig med hensyn på amino-holdige forbindelser. Ved fremgangsmåter iht. kjent teknikk finner reaksjonen sted i et oppløsningsmiddel under tilbakeløp, og reaksjonsmediet krever justering av pH-verdien. Slik justering av pH-verdien resulterer i produksjon av mineralsalter, såsom natriumklorid. Disse salter krystalliseres ut sammen med det selektivt hydrolyserte produkt og kontaminerer således produktet. I motsetning til dette kan foreliggende hydrolyse lett utføres ved lave temperaturer, såsom ved de som oppnås med et isbad eller tom. ved værelsetemperatur. Graden av omdannelse er hurtig sammenlignet med kjent teknikk og gir det ønskede produkt direkte uten ekstra opparbeiding. Med den foreliggende fremgangsmåten krystalliseres det selektivt hydrolyserte produkt, såsom amiprilose HCl, ut av oppløsningen under hydrolyse og kan lett oppsamles ved filtrering. Vasking av det krystallinske produkt med alkohol og vakuumtørking er alt som er nødvendig for å ferdigstille produktet. Ved fremgangsmåten i henhold til denne oppfinnelse er produktets renhet generelt større enn 99,4%, og utbyttet er sammenlignbart eller bedre enn andre kjente fremstillingsmetoder.
Et av de overraskende resultater av denne nye hydrolyse-fremgangsmåte er finheten av det krystallinske amiprilose HCl. For tiden krever produsenter et oppmalingstrinn for å pulveri-sere produktet før det kan anvendes farmasøytisk. Nødvendig-heten av oppmaling er borte ved den foreliggende fremgangsmåten. I tillegg krever fremgangsmåten iht. kjent teknikk et flertall av høstinger av amiprilose HCl for å oppnå 90% utbytte. I den foreliggende fremgangsmåte oppnås 96% utbytte av rent amiprilose HCl i den første høsting.
Den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til fjerning av bare en enkelt blokkerende gruppe. En eller flere av de gjenværende blokkerende grupper kan også fjernes ved ytterligere hydrolyse om ønskelig.
Ved å anvende den fullstendige fremgangsmåte i henhold til den foreliggende oppfinnelse blir syntesetiden for etersubstituert monosakkarid amiprilose HCl, med utgangspunkt i DAG (som inkluderer den løsemiddelfrie syntese og påfølgende hydrolyse), redusert fra tilnærmet 120 h som i kjent teknikk til 48 h. Denne tid, som også inkluderer 12 h tørking av det endelige produkt, utgjør derfor en netto besparelse på 72 h pr. porsjon. Den fullstendige syntese av amiprilose HCl i henhold til foreliggende oppfinnelse er vist i det følgende reaksjons-skj erna:
De følgende eksempler er tilveiebragt for å illustrere, men ikke begrense, den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Oppløsningsfri syntese av 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-0-3•-(N •, N' -dimetylamino-n-propyl) -a, D-glukof uranose
Reaktantene, 30 g 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose (DAG), 13,2 g vannfrie NaOH-flak og 14,8 g fri base klordimetylaminopropan (DMCP) blir blandet sammen i en kolbe og initielt oppvarmet til 80°C. Reaksjonstemperaturen øker deretter til 120°C og forblir på denne temperatur i tilnærmet 2 h. Utviklingen av reaksjonen blir fulgt av GV og TLC. Etter at reaksjonen er fullstendig, blir overskudd DMCP fjernet under redusert trykk. Produktresten blir oppløst i 100 ml heksan og filtrert. Vann tilsettes deretter (som to 25 ml's vaskinger) til filtratet, fasene separeres og den organiske fase tørkes over vannfri MgS04. Oppløsningsmiddelet fjernes deretter for å gi en viskøs væske. Utbyttet av l,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-0-3'-(N<*>,N'-dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose er 85-98% og mer enn 97% rent. Dette produkt kan deretter anvendes direkte i den selektive hydrolysereaksjon vist i eksempel 2.
Eksempel 2
Syntese av amiprilose HCl, 1,2-O-isopropyliden-3 —O—3' — (N •, N' - dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranosehydroklorid, ved selektiv hydrolyse under anvendelse av etanol-HCl
Til en kolbe som inneholder 2,5 kg 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-0-3<1->(N<1>,N'-dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose (som oppnådd i eksempel 1) og 5 1 av absolutt etanol blir tilsatt 1250 ml 20% HCl i etanol ved en slik hastighet at temperaturen i reaksjonskolben opprettholdes på 20-25°C. Etter denne nøytralisering tilsettes 250 ml vann, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 15 min. Deretter tilsettes ytterligere 1,8 1 209% HCl i etanol til reaksjonskolben. Oppløsningen blir tåkete estter tilnærmet 10-15 min. Omrøringen fortsettes i ytterligere 1,5-2 h. Det dannede faststoff blir oppsamlet ved filtrering og vasket porsjonsvis med kald etanol. Totalt utbytte av den rene forbindelse er 90-96% med utgangspunkt i DAG (eksempel 1) med en renhet på mer enn 99,4%.
Claims (4)
1. Oppløsningsmiddelfri fremgangsmåte for syntetisering av 1,2-0-isopropyliden-3-0-3'-(N',N'-dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose, karakterisert ved at den omfatter trinnene: å danne, i fravær av et oppløsningsmiddel, en enkelt blanding som inneholder 1, 2 : 5, 6-di-O-isopropyliden-ct, D-glukof uranose, et halodimetylaminopropan og en vannfri alkalibase, å oppvarme blandingen til en temperatur som er tilstrekkelig til å tillate blandingen å reagere; å opprettholde blandingen på en egnet temperatur i et tidsrom som er tilstrekkelig til å danne 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-0-31 -(N', N' - dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose og avdrive eventuelt fremstilt vann; å fjerne eventuelt uomsatt halodimetylaminopropan fra blandingen; og å gjenvinne nevnte 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-3-0-3'-(N',N'-dimetylamino-n-propyl )-a,D-glukofuranose; å selektivt hydrolysere 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-3-0-3'-(N',N' - dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose for å danne 1,2-0-isopropyliden-3-0-3'-(N',N<1->dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose eller syreaddisjonssaltet derav; eventuelt hvor blandingen inneholder 0,1-0,2 mol overskudd av halodimetylaminopropanet og 2 mol overskudd av vannfri alkalibase; og fortrinnsvis hvor halodimetylaminopropanet er klordimetylaminopropan og den vannfrie alkalibase er natriumhydroksid.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved å fjernetrinnet blir utført under redusert trykk; gjenvinningstrinnet omfatter trinnene: å oppløse 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-0-3'-(N',N'-dimetylamino-n-propyl) -a , D-glukofuranose i et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann; å separere eventuelle faststoffer fra den resulterende oppløsning;
å vaske oppløsningen med vann for å gi en oppløsning som inneholder en separat vandig fase og en separat organisk fase;
å separere den vandige fase fra den organiske fase; og
å gjenvinne 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-3-0-31 -(N',N'-dimetylamino-n-propyl )- a,D-glukofuranose fra den organiske fase;
og, etter gjenvinningstrinnet omfatter fremgangsmåten dessuten trinnene;
å selektivt hydrolysere 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-0-3'-(N',N'-dimetylamino-n-propyl)- a,D-glukofuranosen for å danne 1,2-0-isopropyliden-3-0-3'-(N',N1-dimetylamino-n-propyl)- a,D-glukofuranose eller syreaddisjonssaltet derav;
å vaske 1,2-di-0-isopropyliden-3-0-3'-(N',N<1->dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranosen eller syreaddisjonssaltet derav med alkohol; og
å tørke 1, 2-0-isopropyliden-3-0-3 1 - (N1 ,N' -dimetylamino-n-propyl) -<x,D-glukofuranosen eller syreaddisjonssaltet derav;
fortrinnsvis at den selektive hydrolyse blir utført ved å anvende tilnærmet 2 molekvivalenter H20 i 2 0% HCl i en etanolomgivelse.
3. Oppløsningsfri fremgangsmåte for syntetisering av l,2-di-0-isopropyliden-3-0-heptyl-a,D-glukofuranose, karakterisert ved at den omfatter trinnene: å danne, i fravær av oppløsningsmiddel, en enkelt blanding som inneholder 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose, et haloheptan og en vannfri alkalibase; å oppvarme blandingen til en temperatur tilstrekkelig til å tillate blandingen å reagere; å opprettholde blandingen ved en egnet temperatur i et tidsrom tilstrekkelig til å danne 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-O-a,D-gluko-furanose og drive av eventuelt fremstilt vann; å fjerne eventuelt uomsatt haloheptan fra blandingen, og å gjenvinne 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-3-0-heptyl-a,D-glukofuranose;
å selektivt hydrolysere 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-O-heptyl-a,D-glukofuranosen for å danne 1,2-0-isopropyliden-3-0-heptyl-a,D-gluko-furanose eller syreaddisjonssaltet derav;
eventuelt hvor blandingen inneholder 0,1-0,2 mol overskudd av halo-heptanen og 2 mol overskudd av den vannfrie alkalibase; og fortrinnsvis hvor haloheptanet er heptylbromid og den vannfrie alkalibase er natriumhydroksid.
4 . Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at fjernetrinnet blir utført under redusert trykk;
gjenvinningstrinnet omfatter trinnene: å oppløse 1,2:5,6-di-0-isopropyliden-3-0-heptyl-a,D-glukofuranose i et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann; å separere eventuelle faste stoffer fra den resulterende oppløsning; å vaske oppløsningen med vann for å gi et væskesystem som inneholder en separat vandig fase og en separat organisk fase; å separere den vandige fase fra den organiske fase,- og å gjenvinne 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-3-O-heptyl-a,D-glukofuranosen fra den organiske fase; og etter gjenvinningstrinnet omfatter fremgangsmåten dessuten trinnene:
å selektivt hydrolysere 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-3-O-heptyl-a,D-glukofuranosen for å danne 1,2-0-isopropyliden-3-0-heptyl-a,D-gluko-furanose eller syreaddisjonssaltet derav;
å vaske 1,2-0-isopropyliden-3-0-heptyl-a,D-glukofuranosen eller syre-addis jonssaltet derav med alkohol; og
å tørke 1,2-0-isopropyliden-3-O-heptyl-a,D-glukofuranosen eller syreaddisjonssaltet derav;
fortrinnsvis at den selektive hydrolyse utføres ved å anvende tilnærmet 2 molekvivalenter av H20 i 2 0% HCl i en etanolomgivelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65831191A | 1991-02-20 | 1991-02-20 | |
| PCT/US1992/000761 WO1992014745A1 (en) | 1991-02-20 | 1992-02-07 | New and improved solvent-free synthesis of ethereally substituted blocked monosaccharides and the selective hydrolysis thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO932958D0 NO932958D0 (no) | 1993-08-19 |
| NO932958L NO932958L (no) | 1993-08-19 |
| NO300638B1 true NO300638B1 (no) | 1997-06-30 |
Family
ID=24640726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO932958A NO300638B1 (no) | 1991-02-20 | 1993-08-19 | Ny og forbedret opplösningsmiddelfri syntese av etersubstituerte, blokkerte monosakkarider og deres selektive hydrolyse |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5344924A (no) |
| EP (2) | EP0572521B1 (no) |
| JP (1) | JP3170280B2 (no) |
| KR (1) | KR100211750B1 (no) |
| CN (1) | CN1034866C (no) |
| AT (1) | ATE125264T1 (no) |
| AU (1) | AU659446B2 (no) |
| CA (1) | CA2104476A1 (no) |
| DE (1) | DE69203597T2 (no) |
| DK (1) | DK0572521T3 (no) |
| ES (1) | ES2078739T3 (no) |
| FI (1) | FI105553B (no) |
| GR (1) | GR3017070T3 (no) |
| IE (1) | IE920527A1 (no) |
| IL (1) | IL100833A0 (no) |
| NO (1) | NO300638B1 (no) |
| WO (1) | WO1992014745A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360792A (en) * | 1991-12-20 | 1994-11-01 | Greenwich Pharmaceuticals Incorporated | Anti-proliferative and anti-inflammatory compounds: 5- or 6-deoxy hexose monosaccharides having a saturated nitrogen-containing heterocycle at the 5- or 6-position bound through the nitrogen atom |
| US5432163A (en) * | 1992-11-13 | 1995-07-11 | Greenwich Pharmaceuticals Incorporated | Anti-proliferative and anti-inflammatory compounds: derivatives of pentose monosaccharides |
| EP0715519B1 (en) * | 1993-06-11 | 2003-05-02 | Boston Life Sciences, Inc. | Immunomodulatory, anti-inflammatory, and anti-proliferative compounds: 5,6-dideoxy, 5-amino derivatives of idose and 6-deoxy, 6-amino derivatives of glucose |
| AU718856B2 (en) * | 1996-06-18 | 2000-04-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Liposome preparations of indolocarbazole derivatives |
| US6329344B1 (en) | 1998-10-22 | 2001-12-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors |
| TWI345569B (en) * | 2007-10-18 | 2011-07-21 | Nat Univ Tsing Hua | Method for preparing hexose derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1488355A (en) * | 1921-04-25 | 1924-03-25 | Lilienfeld Leon | Production of ethers of carbohydrates having the empirical formula n(c6h10o5), their conversion products and derivatives |
| US2715121A (en) * | 1950-09-09 | 1955-08-09 | American Home Prod | Alkyl sugar derivatives and their preparation |
| US3939146A (en) * | 1973-03-01 | 1976-02-17 | Strategic Medical Research Corporation | Novel ethereal monosubstitutions of monosaccharide derivatives |
| US3965262A (en) * | 1973-03-01 | 1976-06-22 | Strategic Medical Research Corporation | Method of enhancing learning and/or memory in warm blooded animals |
| US4016261A (en) * | 1973-03-01 | 1977-04-05 | Strategic Medical Research Corporation | Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith |
| US3939145A (en) * | 1973-03-01 | 1976-02-17 | Strategic Medical Research Corporation | Novel ethereally monosubstituted monosaccharides |
| USRE30379E (en) * | 1973-03-01 | 1980-08-19 | Strategic Medical Research Corp. | Ethereal monosubstitutions of monosaccharide derivatives |
| USRE32268E (en) * | 1973-03-01 | 1986-10-21 | Strategic Medical Research Corp. | Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith |
| US4017608A (en) * | 1973-12-14 | 1977-04-12 | Strategic Medical Research Corporation | Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith |
| US4056322A (en) * | 1973-12-14 | 1977-11-01 | Strategic Medical Research Corporation | Preparation of ethers of monosaccharides |
| GB1589916A (en) * | 1976-11-16 | 1981-05-20 | Prodotti Antibiotici Spa | Glucofuranose derivatives |
| USRE30354E (en) * | 1978-02-17 | 1980-07-29 | Strategic Medical Research Corp. | Novel ethereally monosubstituted monosaccharides |
| US4738953A (en) * | 1981-02-17 | 1988-04-19 | Greenwich Pharmaceuticals Incorporated | Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease and a synergistic composition therefor |
| US4735934A (en) * | 1981-02-17 | 1988-04-05 | Greenwich Pharmaceuticals Incorporated | Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease |
| US4996195A (en) * | 1989-01-09 | 1991-02-26 | Greenwich Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of α,D-glucofuranose or α,D-allofuranose and intermediates for preparing these derivatives |
| US5010058A (en) * | 1989-06-22 | 1991-04-23 | 501 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated | 3,5,6-substituted derivatives of 1,2-O-isopropylidene-α,D-glucofuranose and intermediates for preparing these derivatives |
-
1992
- 1992-01-31 IL IL100833A patent/IL100833A0/xx unknown
- 1992-02-07 ES ES92907010T patent/ES2078739T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-07 EP EP92907010A patent/EP0572521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-07 KR KR1019930702494A patent/KR100211750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-07 CA CA002104476A patent/CA2104476A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-07 WO PCT/US1992/000761 patent/WO1992014745A1/en active IP Right Grant
- 1992-02-07 EP EP92102073A patent/EP0499904A1/en active Pending
- 1992-02-07 AU AU14264/92A patent/AU659446B2/en not_active Ceased
- 1992-02-07 DK DK92907010.0T patent/DK0572521T3/da active
- 1992-02-07 DE DE69203597T patent/DE69203597T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-07 JP JP50662392A patent/JP3170280B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-07 AT AT92907010T patent/ATE125264T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-19 IE IE052792A patent/IE920527A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-19 CN CN92101427A patent/CN1034866C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-06 US US08/044,085 patent/US5344924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 NO NO932958A patent/NO300638B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 FI FI933653A patent/FI105553B/fi active
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402198T patent/GR3017070T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1426492A (en) | 1992-09-15 |
| IL100833A0 (en) | 1992-09-06 |
| DK0572521T3 (da) | 1995-10-02 |
| JP3170280B2 (ja) | 2001-05-28 |
| KR100211750B1 (ko) | 1999-08-02 |
| CN1065068A (zh) | 1992-10-07 |
| FI933653A (fi) | 1993-08-19 |
| ES2078739T3 (es) | 1995-12-16 |
| ATE125264T1 (de) | 1995-08-15 |
| US5344924A (en) | 1994-09-06 |
| IE920527A1 (en) | 1992-08-26 |
| GR3017070T3 (en) | 1995-11-30 |
| DE69203597D1 (de) | 1995-08-24 |
| FI933653A0 (fi) | 1993-08-19 |
| EP0572521B1 (en) | 1995-07-19 |
| AU659446B2 (en) | 1995-05-18 |
| FI105553B (fi) | 2000-09-15 |
| EP0499904A1 (en) | 1992-08-26 |
| WO1992014745A1 (en) | 1992-09-03 |
| DE69203597T2 (de) | 1996-01-04 |
| JPH06508107A (ja) | 1994-09-14 |
| NO932958D0 (no) | 1993-08-19 |
| EP0572521A1 (en) | 1993-12-08 |
| NO932958L (no) | 1993-08-19 |
| CN1034866C (zh) | 1997-05-14 |
| CA2104476A1 (en) | 1992-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2828275B1 (en) | Synthesis of the trisaccharide 3-o-fucosyllactose and intermediates thereof | |
| CA2114180C (en) | Sucralose pentaester production | |
| US4889928A (en) | Sucrose alkyl 4,6-orthoacylates | |
| FI71566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5'- deoxi-5-fluoruridin. | |
| Chen et al. | Synthesis of l-fructose | |
| NO300638B1 (no) | Ny og forbedret opplösningsmiddelfri syntese av etersubstituerte, blokkerte monosakkarider og deres selektive hydrolyse | |
| US9580455B2 (en) | Process for the recovery of beta acetylfuranoside | |
| CN103476782A (zh) | N-取代的甘露糖胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| RU2204564C2 (ru) | Способ получения производного дезоксиуридина | |
| NO338953B1 (no) | Fremgangsmåte til syntese av antocyaniner | |
| EP0260978A2 (en) | Process for the preparation of penta-0-acetyl sucrose | |
| TW491850B (en) | Process for preparing etoposide | |
| EP0314959A1 (en) | Selective hydrolysis | |
| US6593467B2 (en) | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative | |
| SU1696433A1 (ru) | Способ получени N-изобутирил-6-0-[2-(4-нитрофенил)-этил]-5'-0-диметокситритил-2'-дезоксигуанозина | |
| US5215591A (en) | Crystalline form of D-gulose | |
| JPS63215688A (ja) | フェノ−ル配糖体の製造法 | |
| JP2000178294A (ja) | ペンタアセチル―β―Ｄ―グルコ―スの製造方法 | |
| JPH0656868A (ja) | 新規なグリコシル化法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |