JP2906228B2 - グルコピラノース誘導体の塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特開昭63-179885
号明細書に記載された発明の選択発明に関する。さらに
詳しくは、リピッドＡ様作用を有する式（Ｉ）

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒ²は式

【０００４】

【化５】

【０００５】を表わし、Ｒ³は式

【０００６】

【化６】

【０００７】を表わし、Ｙ⁺はトリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアンモニウムイオンを表わす。）で示される
新規なグルコピラノース誘導体の塩に関する。

【０００８】

【発明の背景】コレラ菌、サルモネラ菌、大腸菌等のグ
ラム陰性菌は、その細胞壁の最外層にリポポリサッカラ
イド（以下、ＬＰＳと略す。）と呼ばれる物質を有して
おり、これがエンドトキシンショックを引き起こすとさ
れている。

【０００９】ＬＰＳは、いわゆるエンドトキシンの名称
の所以である致死毒性を有する他、多様な生物活性を示
すことが知られている。例えば、発熱作用、出血作用と
いった作用の他に、その宿主防禦機構である免疫を賦活
する作用（マクロファージ活性化作用、Ｂ細胞幼若化作
用、非特異的な抗体産生作用、細胞性免疫賦活作用等）
や、抗腫瘍作用（インターフェロン誘導作用、ＴＮＦ
（Tumor necrosis factor）誘導作用等）を有してい
る。特に免疫賦活については、抗原に限定されない非特
異的免疫剤として有効であり、また抗腫瘍作用について
も、ＴＮＦ誘導作用により特異的にガン細胞のみ出血壊
死させる特性を有しており、抗ガン剤として有望な物質
である。

【００１０】また、インターロイキン−１産生活性また
はインターフェロン産生活性は、単に免疫賦活剤となる
だけでなく、ナチュラルキラー活性を亢進させることに
より抗腫瘍剤として有用である。このＬＰＳの活性中心
はリビッドＡと呼ばれる二糖アミンであることが知られ
ており、これらの誘導体についての特許出願も多く行な
われている。

【００１１】

【従来の技術】上記目的を達成する化合物群として、一
般式（Ａ）

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｒ^aは水素原子、水酸基または炭
素数１〜４のアルコキシ基を表わし、Ｒ^1aは単結合また
は炭素数２〜２０のオキシカルボニルアルキル基を表わ
し、Ｒ^2aおよびＲ^6aは、それぞれ独立して水素原子また
は一般式

【００１４】

【化８】

【００１５】（各式中、Ｒ^10aは水素原子、炭素数１〜
７のアルキルまたはアルコキシ基、またはハロゲン原子
を表わし、ｍは１、２または３を表わす。）で示される
基を表わし、Ｒ^3aは炭素数１〜２０のアルキレン基を表
わし、Ｒ^4aは水素原子または一般式

【００１６】

【化９】

【００１７】（各式中、Ｒ^11aは水素原子、炭素数１〜
７のアルキルまたはアルコキシ基、またはハロゲン原子
を表わし、ｎは１、２または３を表わす。）で示される
基を表わし、Ｒ^5aは炭素数２〜２０のオキシカルボニル
アルキル基を表わし、Ｒ^7aは水素原子または水酸基を表
わす。但し、Ｒ^2a、Ｒ^4a、Ｒ^6aは同時に水素原子を表わ
さない。）で示される化合物およびその塩が提案されて
いる（特開昭63-179885号）。この明細書の中で、実施
例１（ｃ）には、式（Ａａ）

【００１８】

【化１０】

【００１９】（式中、Ｒ²は式

【００２０】

【化１１】 を表わし、Ｒ³は式

【００２１】

【化１２】 を表わす。）で示される２−デオキシ−２−［（３Ｓ）
−（９−フェニルノナノイルオキシ）テトラデカノイ
ル］アミノ−３−Ｏ−（９−フェニルノナノイル）−４
−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコピラノースの具体的開示があ
る。

【００２２】また、特開昭63-179885号明細書には、式
（Ａａ）で示される医薬品が下記の反応工程式１によっ
て製造されることが開示されている。

【００２３】

【化１３】

【００２４】（工程式中、Ｒ¹は式

【００２５】

【化１４】

【００２６】で示される基を表わし、φはフェニル基を
表わし、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） また、式１ａで示される化合物は、式８ａ

【００２７】

【化１５】

【００２８】で示される化合物（市販されている）か
ら、公知の方法により９工程で製造される（Agric. Bio
l. Chem., 48(1), 254, (1984)参照）。

【００２９】

【従来技術の課題】式（Ａａ）で示されるグルコピラノ
ース誘導体は、医薬品として使用するに充分な薬理活性
を有するにもかかわらず、注射用溶媒に対する溶解性が
著しく悪いという欠点を有しており、そのため医薬品と
して開発を進めることが困難であった。さらに、反応工
程式１にも示されるように、従来の工程ではその原料１
ａに糖としては一般的でないβ−Ｄ−グルコピラノシド
を用いているために、出発物質８ａから原料１ａを得る
までに９工程を要し、そのため製造コストもかかってい
た。

【００３０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、式（Ａ
ａ）で示されるグルコピラノース誘導体の溶解性の改善
と製造コストの軽減を目的とし、研究を続けた。その結
果、式（Ａａ）で示される化合物は、実はフリーの酸と
して得られておらず、金属の混合塩として得られていた
ことが判明した。その金属成分は、カルシウム、ナトリ
ウムおよびマグネシウムであり、最終生成物は式（Ａ
ａ）で示される化合物ではなく、式（Ｂ）

【００３１】

【化１６】

【００３２】（式中、Ｚ⁺はカルシウムイオン、ナトリ
ウムイオンおよびマグネシウムイオンの混合物を表わ
し、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物であった。これらの金属は精製のためのシリカゲ
ル中の不純物に由来することが、後になって確かめられ
た。本発明者らは、溶媒に対する溶解性を向上させるた
め、種々の塩の合成を試みた。

【００３３】その結果、式（Ａａ）で示される化合物の
塩のうち、そのトリス塩（トリス（ヒドロキシメチル）
メチルアミン塩）が式（Ｂ）で示される混合塩（特開昭
63-179885号記載の方法により製造したもの）や式（Ａ
ａ）で示される化合物のカルシウム塩と比較し、著しく
投与用の溶媒に対する溶解性が向上することを見出し、
本発明を完成した。式（Ｉ）で示されるグルコピラノー
ス誘導体のトリス塩に関する具体的な合成例は、特開昭
63-179885号明細書には記載されておらず、今回初めて
合成された新規な物質である。さらにこのトリス塩が他
の塩に比べて著しく優れた溶解性を有していることは全
く予想されず、今回初めてわかったことである。

【００３４】また、糖として一般的であるα−Ｄ−グル
コピラノシドを原料に用いて、工業的に有用な製造方法
について検討を重ねた結果、下記反応工程式２に示され
る工程により、工程が短縮され（反応工程式２の中の式
（VI）の化合物は反応工程式１の中の化合物６ａに相当
するので１工程短縮されたことになる。）、コストが軽
減されることも見出された。

【００３５】

【化１７】

【００３６】（反応工程式中、Ｒ⁴はｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、トリメチルシリル基等、酸性条件下で脱離
する水酸基の保護基を表わし、他の記号は前記と同じ意
味を表わす。） 式（III）で示される反応工程式２の原料化合物は、式
（VII）

【００３７】

【化１８】

【００３８】で示される化合物（市販されている）から
公知の方法により、３工程で製造することができるので
（Liebigs Ann. Chem., 37 (1986) 参照）、ここにおい
ても大幅に工程数を短縮することができ、コスト軽減に
つながる。ここで示される式（II）の中間体は、特開昭
63-179885号明細書にも開示がなく、全く新規な化合物
である。

【００３９】

【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）

【００４０】

【化１９】

【００４１】（式中、Ｒ²は式

【００４２】

【化２０】

【００４３】を表わし、Ｒ³は式

【００４４】

【化２１】

【００４５】を表わし、Ｙ⁺はトリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアンモニウムイオンを表わす。）で示される
新規なグルコピラノース誘導体の塩に関する。また、本
発明は、上記式（Ｉ）で示されるグルコピラノース誘導
体の塩を、溶媒として精製水、エタノール、注射用蒸留
水、生理食塩水、プロピレングリコールおよびポリエチ
レングリコールからなるグループより選ばれる単独溶媒
または２種類以上の混合溶媒、あるいは精製水または注
射用蒸留水とポリソルベート８０からなる混合溶媒、好
ましくは精製水または注射用蒸留水、およびエタノール
からなる混合溶媒に溶解させた溶液に関する。式中、波
線は、α−配置、β−配置またはこれらの混合物を表わ
す。

【００４６】

【本発明化合物の製造方法】式（Ｉ）で示される本発明
化合物は、例えば以下の方法により製造することができ
る。 １）化合物（VI）を(i)硫酸化反応に付し、(ii)所望に
より塩交換を行ない、(iii)水酸基の保護基を除去し、
(iv)塩交換反応を行なう方法、 ２）精製された混合塩である式（Ｂ）の化合物をイオン
交換樹脂を用いて塩交換を行なう方法、または ３）精製された混合塩である式（Ｂ）の化合物を一度す
べてカルシウム塩に変換した後、イオン交換樹脂により
塩交換を行なう方法。

【００４７】１）の方法は、例えば以下の反応工程式３
に従って行なわれる。

【００４８】

【化２２】

【００４９】（反応工程式中、Ｘ⁺は、ピリジウムイオ
ン、トリエチルアンモニウムイオン、ジメチルアニリウ
ムイオンまたはジメチルアミノピリジリニウムイオンを
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００５０】各反応を簡単に説明すると、工程(i)は硫
酸化反応であり、例えば、不活性有機溶媒［ハロゲン化
炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，１，２，２−テトラクロロエチレン、パークロロエ
チレン、クロロベンゼン等）、エーテル系（テトラヒド
ロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ビフェニルエーテル、メチルエチルエーテル等）、
ベンゼン系（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アミ
ン系（トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン
等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン、フェ
ニルメチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル
等）、アミド系（ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等）、酢酸
エチルまたはそれらの２以上の混合溶媒等］中、または
溶媒を用いないで、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン
等）の存在下、三酸化イオウ−ピリジン錯体、三酸化イ
オウ−トリメチルアミン錯体等の硫酸化剤を用いて、０
〜７０℃の温度で行なわれる。

【００５１】工程(ii)および(iv)は、塩交換の反応であ
り、例えば、不活性な有機溶媒［ハロゲン化炭化水素系
（前記と同じ）、炭化水素系（ペンタン、ヘキサン、イ
ソオクタン、シクロヘキサン等）、ベンゼン系（前記と
同じ）、エーテル系（前記と同じ）、アルコール系（メ
タノール、エタノール、イソプロパノール等）、ケトン
系（前記と同じ）、ニトリル系（前記と同じ）、酢酸エ
チルまたはこれらの２以上の混合溶媒等］中に溶かした
化合物を、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンを
含む水溶液で処理することにより行なわれる。あるいは
後述するイオン交換樹脂を用いてもよい。

【００５２】工程(iii)は、水酸基の保護基を除去する
反応であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒［エーテ
ル系（前記と同じ）、アルコール系（前記と同じ）、ケ
トン系（前記と同じ）、ニトリル系（前記と同じ）、ス
ルホキシド系（ジメチルスルホキシド等）、アミド系
（前記と同じ）またはこれらの２以上の混合溶媒等］
中、水の存在下、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸等）または無機酸（塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等）またはこれらの混合
物を用いて、０〜９０℃の温度で行なわれる。

【００５３】得られた化合物（Ｉ）は、所望により精製
の工程を含めてもよく、例えば再結晶または逆相カラム
クロマトグラフィ、イオン交換樹脂等による方法が用い
られる。式（VI）で示される化合物は、特開昭63-17988
5号明細書中に記載された方法、または前記の反応工程
式２に記載の方法により製造することができる。

【００５４】２）式（Ｂ）で示される混合塩（カルシウ
ム、ナトリウム、マグネシウムの混合塩）をイオン交換
樹脂で塩交換する方法は、例えば、中性の陽イオン交換
樹脂（−ＳＯ₃Ｎａ型等）または酸性の陽イオン交換樹
脂（−ＳＯ₃Ｈ型等）を、相当するイオンを含む水溶液
（トリス水溶液）で処理したものを用いて、式（Ｂ）で
示される混合塩（特開昭63-179885号明細書記載の方法
で得られるか、または化合物（VI）を(i)硫酸化→(ii)
塩交換→(iii)通常のシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる精製によっても得られる）を処理することに
より行なわれる。

【００５５】３）式（Ｂ）で示される混合塩（カルシウ
ム、ナトリウム、マグネシウムの混合塩）を一度カルシ
ウム塩に変換し、陽イオン交換樹脂で塩交換をする方法
は、例えば、シリカゲルをカルシウム含有水溶液（塩化
カルシウム水溶液等）で処理し、これを用いて式（Ｂ）
で示される混合塩（特開昭63-179885号明細書記載の方
法で得られるか、または化合物（VI）を(i)硫酸化→(i
i)塩交換→(iii)通常のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製によっても得られる）を処理し、カル
シウム塩として得た後、２）に記載の陽イオン交換樹脂
を用いて処理することにより行なわれる。これらの操作
の後、さらに再結晶法、逆相カラムクロマトグラフィ等
の精製を組合せてもよい。

【００５６】次に反応工程式２の各反応を説明すると、
工程（ｄ）は水酸基への保護基（ｔ−ブチルジメチルシ
リル基）の導入反応であり、例えば不活性有機溶媒［ハ
ロゲン化炭化水素系（前記と同じ）、エーテル系（前記
と同じ）、炭化水素系（前記と同じ）、アミン系（前記
と同じ）、スルホキシド系（前記と同じ）、ケトン系
（前記と同じ）、ニトリル系（前記と同じ）、アミド系
（ヘキサメチルホスフォルアミド等）、酢酸エチルまた
はそれらの２以上の混合溶媒等］中、塩基（ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノ
ピリジン等）の存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルハラ
イドを用いて、−１０〜６０℃で行なわれる。

【００５７】工程（ｃ）の水素添加反応は公知であり、
例えば不活性溶媒［エーテル系（前記と同じ）、アルコ
ール系（前記と同じ）、ベンゼン系（前記と同じ）、ケ
トン系（前記と同じ）、ニトリル系（前記と同じ）、ア
ミド系（前記と同じ）、水、酢酸エチル、酢酸、または
それらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジ
ウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジ
ウム、二酸化白金、ニッケル、ラネ−ニッケル等）の存
在下、無機酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テト
ラフルオロホウ酸等）または有機酸（酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）
の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲
気下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場
合は、その塩を同時に用いてもよい。

【００５８】工程（ｂ）のＯ−アシル化反応は公知であ
り、例えば、(1) 酸ハライドを用いる方法、(2) 混合酸
無水物を用いる方法、(3) ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、向山試薬等の縮合剤を用いる方法等が
挙げられる。

【００５９】これらの方法を具体的に説明すると、(1)
酸ハライドを用いる方法は、式 ＨＯＯＣ−Ｃ₈ Ｈ₁₆−φ で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒［ハロゲン化炭
化水素系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）、
ベンゼン系（前記と同じ）、アミン系（前記と同じ）、
ケトン系（前記と同じ）、ニトリル系（前記と同じ）、
アミド系（前記と同じ）、酢酸エチルまたはそれらの２
以上の混合溶媒等］中、ハロゲン化剤（オキサリルクロ
ライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度
で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルア
ミノピリジン等）の存在下、式（IV）で示される化合物
と不活性有機溶媒［ハロゲン化炭化水素系（前記と同
じ）、エーテル系（前記と同じ）、アミン系（前記と同
じ）、ケトン系（前記と同じ）、ニトリル系（前記と同
じ）、アミド系（前記と同じ）またはそれらの２以上の
混合溶媒等］中、０〜４０℃で反応させることにより行
なわれる。

【００６０】(2) 混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、式 ＨＯＯＣ−Ｃ₈ Ｈ₁₆−φ で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒［ハロゲン化炭
化水素系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）、
ベンゼン系（前記と同じ）、アミン系（前記と同じ）、
ケトン系（前記と同じ）、ニトリル系（前記と同じ）、
アミド系（前記と同じ）、酢酸エチルまたはそれらの２
以上の混合溶媒等］中、三級アミン（前記と同じ）の存
在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロ
ライド、メシルクロライド等）または酸誘導体（クロロ
ギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と０〜４０℃で
反応させ、これにさらに式(IV)で示される化合物を加え
て同温度で反応させることにより行なわれる。

【００６１】(3) ＤＣＣ、向山試薬等の縮合剤を用いる
方法は、例えば、式 ＨＯＯＣ−Ｃ₈ Ｈ₁₆−φ で示されるカルボン酸と式(IV)で示される化合物を不活
性有機溶媒［ハロゲン化炭化水素系（前記と同じ）、エ
ーテル系（前記と同じ）、ベンゼン系（前記と同じ）、
アミン系（前記と同じ）、ケトン系（前記と同じ）、ニ
トリル系（前記と同じ）、アミド系（前記と同じ）、酢
酸エチル、またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、三
級アミン（前記と同じ）の存在下または非存在下、縮合
剤［ＤＣＣ、向山試薬（ヨウ化 ２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウム、ヨウ化 ２−ヨード−１−メチルピリ
ジニウム等）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルクロ
ロホルムアミジニウムクロライド、１，３−ジメチル−
２−クロロイミダゾリニウムクロライド等）］を用い
て、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

【００６２】工程(a)のＮ−アシル化反応は公知であ
り、例えば、(1) 混合酸無水物を用いる方法、(2) ＤＣ
Ｃ、向山試薬等の縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法は、前記のＯ−アシル化反応に記載された
方法と同様の操作により行なわれる。また、各反応は必
要により不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下で行
なわれる。

【００６３】各反応の生成物は、工程ごとに単離、洗
浄、乾燥、精製を行ない次の反応に供してもよいし、ま
たそれらの操作をまったく行なわないか、あるいは適当
な段階で中止し、次の工程に進んでもよい。各反応にお
ける反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下また
は減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネ
シウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィーおよびイオ
ン交換樹脂、逆相クロマトグラフィー、洗浄、再結晶等
の方法により精製することができる。

【００６４】

【発明の効果】本発明における式（Ｉ）で示されるグル
コピラノース誘導体の塩は、式（Ｂ）で示される混合塩
と同等の薬理活性を示し、しかも医薬品として投与する
際に用いる溶媒、具体的には、精製水、エタノール、注
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールからなるグループより選ばれる
単独溶媒または２種類以上の混合溶媒、あるいは精製水
または注射用蒸留水とポリソルベート８０からなる混合
溶媒に対する溶解性が著しく向上する。一例として、表
１に実際の投与時の溶解剤になると考えられる水−エタ
ノール（１：１）の混合溶媒に対する溶解度を示す。

【００６５】

【表１】 表１：溶解性（２５℃） 化合物 溶解度（mg／ml） 本発明トリス塩（実施例１） ＞270 混合塩（式（Ｂ）） 1.5 （特開昭63-179885号実施例１(c)）

【００６６】表１に示されるように、本発明化合物は式
（Ｂ）で示される混合塩に対し、１８０倍以上溶解度が
向上している。また、医薬品として有用な式（Ｉ）で示
される化合物を製造するにあたり、式(II)で示される化
合物を中間体として用いる製造方法は、従来法に比べて
以下の点ですぐれた工業的製造方法である。

【００６７】i) 原料に式（III）で示されるα−グ
ルコピラノシドを用いることができ、全体の工程数を大
巾に減少させることができる。 ii) 式（III）および式（IV）で示される化合物は、
再結晶により精製が可能であり、工業的に不利なカラム
クロマトグラフィーによる精製工程を減らすことができ
る。 iii) 式（V）で示される化合物から式（II）で示され
る化合物に至る工程で保護基であるベンジリデン基とベ
ンジル基を一度に除去できるため、従来の工程を１工程
減少させることができる。

【００６８】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物を免疫欠陥または腫瘍の治療に用いるには、通常、全
身的または局所的に、経口または非経口の形で投与され
る。投与量は、年令、体重、症状、治療効果、投与方
法、処理時間等により異なる。通常、成人一人あたり、
一回につき、５ｍｇから5,000ｍｇの範囲で、一日一回
から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、一
回につき５００μｇから５００ｍｇの範囲で、一日一回
から数回非経口投与（好ましくはｉ.ｖ.）される。

【００６９】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量よりも少ない量で
十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場
合もある。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

【００７０】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい
し、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

【００７１】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される溶液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤（精製
水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

【００７２】本発明による非経口投与のために注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、アルギ
ニン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ
酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例
えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配
合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に無
菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。

【００７３】非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用溶液、軟膏、塗布剤、坐剤、およびペ
ッサリー等が含まれる。

【００７４】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を詳
述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカ
ッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場合は、
ＮＭＲは重クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）溶液中で測定し
ている。また、化学式中の記号は前記と同じ意味を表わ
す。

【００７５】参考例１ ベンジル ２−（（３Ｓ）−ヒドロキシテトラデカノイ
ル）アミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノシドの合成

【００７６】

【化２３】

【００７７】アルゴン雰囲気下、（３Ｓ）−ヒドロキシ
ミリスチン酸（５０ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（５００ｍｌ）に溶解した。これにトリエチルアミ
ン（29.3ｍｌ）を加え、温度を１０℃以下に保ちなが
ら、ピバロイルクロライド（19.5ｍｌ）を徐々に加え
た。同温度で３０分間撹拌し、ベンジル ２−アミノ−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド（５０ｇ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）およ
びヘキサメチルホスホルアミド（４０ｍｌ）の混合液に
溶解したものを、温度を２０℃以下に保ちながら一度に
加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、生成した固形物
をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残
留物をアセトニトリル（８００ｍｌ）に溶解し、再結晶
により精製し、下記物性値を有する標題化合物（78.1
ｇ）を得た。収率９５％。

【００７８】融点：１６８〜１６９℃； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.5（塩化メチレン：メタノール＝１０：
１）； ＮＭＲ：δ 7.25(m,2H), 7.20(m,8H), 6.20(d,1H), 5.
3(s,1H), 4.95(d,1H),4.75(d,1H), 4.5(d,1H), 4.15(m,
2H), 3.75(m,5H), 3.2(br,1H), 3.1(br,1H),2.3(m,2H),
0.9(t,3H)。

【００７９】参考例２ ベンジル ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイル
オキシ）テトラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フ
ェニルノナノイル）−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの合成

【００８０】

【化２４】

【００８１】アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化
合物（78.1ｇ）および９−フェニルノナン酸（68.5ｇ）
を塩化メチレン（７００ｍｌ）に溶解した。この溶液に
ヨウ化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム（85.0
ｇ）、ジメチルアミノピリジン（16.2ｇ）およびトリエ
チルアミン（83.3ｍｌ）を１０℃で順次加えた後、室温
で一夜撹拌した。反応終了後、メタノール（３ｍｌ）を
加えて、２０分間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残留
物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をイソプ
ロパノール（７００ｍｌ）に溶解し、再結晶により精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（72.5ｇ）を得
た。収率５５％。

【００８２】融点：７４〜７５℃； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ：δ 7.4〜7.0(m,20H), 6.1(d,1H), 5.5(s,1H),
5.35(t,1H), 5.15(br,1H), 4.95(d,1H), 4.75(d,1H),
4.5(d,1H), 4.3(m,2H), 3.8(m,3H), 2.6(m,4H), 2.3(m,
6H), 0.9(t,3H)。

【００８３】参考例２（ａ） ベンジル ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイル
オキシ）テトラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フ
ェニルノナノイル）−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの合成

【００８４】

【化２５】

【００８５】アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチル尿素（1394ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍ
ｌ）溶液にオキサリルクロライド（0.52ｍｌ）を加え、
６５℃で２時間撹拌した後、室温に戻した。この溶液に
９−フェニルノナン酸（５１５ｍｇ）を加え、さらにピ
リジン（1.6ｍｌ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）およ
び参考例１で製造した化合物（５８３ｍｇ）を加えた。
反応液を室温で一夜撹拌した。反応終了後、反応液を減
圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：２）で精
製し、下記の物性値を有する標題化合物（６６０ｍｇ）
を得た。収率65.0％。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.78 （塩化メチレン：エタノール＝５
０：１）。

【００８６】参考例２（ｂ） ベンジル ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイル
オキシ）テトラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フ
ェニルノナノイル）−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの合成

【００８７】

【化２６】

【００８８】アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化
合物（1.89ｇ）、９−フェニルノナン酸（1.60ｇ）およ
び１，３−ジメチル−２−クロロイミダゾリニウムクロ
ライド（1.65ｇ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し
た。この溶液に室温でピリジン（1.54ｍｌ）を５分かけ
て滴下した。反応液を一夜室温で撹拌した。反応終了
後、ヘキサンを加えて、炭酸水素ナトリウム水溶液、水
および硫酸銅水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝２０：
１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.72
ｇ）を得た。収率82.4％。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.84 （塩化メチレン：エタノール＝５
０：１）。

【００８９】参考例３ ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイルオキシ）テ
トラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フェニルノナ
ノイル）−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

【００９０】

【化２７】

【００９１】参考例２、２（ａ）または２（ｂ）で製造
した化合物（20.3ｇ）、テトラフルオロホウ酸ナトリウ
ム（9.88ｇ）、テトラフルオロホウ酸水溶液（４２％，
2.8ｍｌ）、パラジウム−炭素（６ｇ）およびジメトキ
シエタン（１００ｍｌ）の混合物を水素気流中、常圧常
温で１５時間反応させた。反応終了後、ろ過により触媒
を除去した。触媒を酢酸エチルで洗浄し、ろ液と合わ
せ、炭酸水素ナトリウム水溶液（0.75Ｍ，５０ｍｌ）を
徐々に加えた。混合液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加
え、分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮し、標題化合物の粗生成物（1.61ｇ）を得た。

【００９２】参考例３（ａ） ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイルオキシ）テ
トラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フェニルノナ
ノイル）−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

【００９３】

【化２８】

【００９４】参考例２で製造した化合物（623.7ｇ）を
ジオキサン（1.8リットル）に溶解し、テトラフルオロ
ホウ酸ナトリウム（301.4ｇ）、テトラフルオロホウ酸
水溶液（４２％，８７ｍｌ）およびパラジウム−炭素
（１８７ｇ）を加えた。混合物を水素気流中で常圧、常
温下、一夜反応させた。反応後、炭酸水素ナトリウム水
溶液（２Ｍ，６００ｍｌ）を加え、撹拌した。反応液を
セライト上でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝３０：１）で精製し、下記の物性値を有する
標題化合物（３４９ｇ）を得た。収率66.5％。

【００９５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （塩化メチレン：エタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）：δ 7.25〜7.0(m,10
H), 6.5(d,1H), 5.1(m,3H), 4.0 〜3.3(m,7H), 2.5(t,4
H), 2.3(m,6H), 0.8(t,3H)。

【００９６】参考例４ ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイルオキシ）テ
トラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フェニルノナ
ノイル）−６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコピラノースの合成

【００９７】

【化２９】

【００９８】アルゴン雰囲気下、参考例３または３
（ａ）で製造した化合物（274.2ｇ）をピリジン（1.6リ
ットル）に溶解した。反応溶液にｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド（59.1ｇ）およびジメチルアミノピリジ
ン（１６ｇ）を加え、室温で３時間反応させた。反応終
了後メタノール（４０ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記の物性値
を有する標題化合物（３０７ｇ）を得た。収率98.5％。

【００９９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （塩化メチレン：エタ
ノール＝２０：１）； ＮＭＲ：δ 7.25〜7.0(m,10H), 6.1(d,1H), 5.1(m,3
H), 2.6(t,4H), 2.3(m,6H), 0.9(m,12H), 0.1(s,6H)。

【０１００】参考例５ ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイルオキシ）テ
トラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フェニルノナ
ノイル）−４−Ｏ−スルホ−６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース ナト
リウム塩の合成

【０１０１】

【化３０】

【０１０２】アルゴン雰囲気下、参考例４で製造した化
合物（265.2ｇ）をピリジン（1.4リットル）に溶解し
た。この溶液に、室温で三酸化イオウ−ピリジン錯体
（75.3ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、エタ
ノール（１５０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応
溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（３リ
ットル）に溶解した。溶液を５％酢酸ナトリウム水溶液
で塩交換し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.05 （塩化メチレン：エタノール＝２
０：１）。

【０１０３】参考例５（ａ） ２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノイルオキシ）テ
トラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９−フェニルノナ
ノイル）−４−Ｏ−スルホ−６−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース ナト
リウム塩の合成

【０１０４】

【化３１】

【０１０５】アルゴン雰囲気下、参考例４で製造した化
合物（５００ｍｇ）をピリジン（６ｍｌ）に溶解した。
この溶液に、三酸化イオウ−トリメチルアミン錯体（３
３０ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応終了
後、反応液にエタノール（0.4ｍｌ）を加え、１０分間
撹拌した。反応終了後、溶液を減圧濃縮し、残留物を酢
酸エチルに溶解し、酢酸ナトリウム水溶液で２回塩交換
した。有機層を減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題
化合物（粗生成物，１８４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.08 （塩化メチレン：エタノール＝２
０：１）。

【０１０６】参考例６ ２−デオキシ−２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノ
イルオキシ）テトラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９
−フェニルノナノイル）−４−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコ
ピラノースのカルシウム・ナトリウム・マグネシウムの
混合塩の合成

【０１０７】

【化３２】

【０１０８】参考例５で製造した化合物（1042ｇ）をエ
タノール（３リットル）に溶解し、酢酸（３リットル）
および水（１リットル）を加え、室温で１８時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。この溶液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性とした後、ク
ロロホルム−メタノール（１：１）（１４リットル）で
抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１回
目 酢酸エチル：メタノール：水＝１００：１０：１、
２回目 クロロホルム：メタノール：水＝１００：１
０：0.5 →１００：２０：１）で精製し、下記の物性値
を有する標題混合塩（５６８ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （酢酸エチル：メタノール：水＝１
００：１０：１）。

【０１０９】参考例７ ２−デオキシ−２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノ
イルオキシ）テトラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９
−フェニルノナノイル）−４−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコ
ピラノース カルシウム塩の合成

【０１１０】

【化３３】

【０１１１】シリカゲル（２ｋｇ）を１５％塩化カルシ
ウム水溶液（１０リットル）と室温で３時間半撹拌し、
水洗した。このゲルを１０％塩化カルシウム水溶液（１
５リットル）と室温で一夜撹拌し、水洗した。このゲル
をさらに１０％塩化カルシウム水溶液（１５リットル）
と室温で８時間撹拌した後水洗した。このゲルをカラム
に充填し、１０％塩化カルシウム水溶液（１５リット
ル）を流し、水、エタノール、ヘキサンで順次洗浄し
た。ゲルを遠心分離し、１日風乾し、１０５℃で４２時
間乾燥後、五酸化リン上で４時間乾燥した。

【０１１２】参考例６で製造した混合塩（0.7ｇ）を上
記のゲル（１４０ｍｌ）を充填したカラム上に置き、ク
ロロホルム−メタノールの混合液（３０：１→２０：１
→１０：１）を流した。溶出液を濃縮し、得られた残留
物をエタノール−水（４ｍｌ：３０ｍｌ）の混合液に懸
濁し、凍結乾燥し、さらに五酸化リン上で乾燥し、標題
化合物（0.58ｇ）を得た。

【０１１３】実施例１ ２−デオキシ−２−［（３Ｓ）−（９−フェニルノナノ
イルオキシ）テトラデカノイル］アミノ−３−Ｏ−（９
−フェニルノナノイル）−４−Ｏ−スルホ−Ｄ−グルコ
ピラノース トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
ニウム塩の合成

【０１１４】

【化３４】

【０１１５】陽イオン交換樹脂（−ＳＯ₃Ｈ型）１００
ｍｌを水およびエタノールで洗浄し、１０％トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン水溶液（５００ｍｌ）を
流した。中性になるまで水で洗浄し、メタノールで置換
した。参考例７で製造したカルシウム塩（1.1ｇ）をカ
ラム上に置き、メタノールで溶出した。溶出液を減圧濃
縮し、残留物を再度上記操作を行ない、得られた残留物
をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）を加
えた後、凍結乾燥し、下記物性値を有する標題化合物
（1.11ｇ）を得た。

【０１１６】ＦＡＢ−Ｍａｓｓ：1160（Ｍ＋Ｔｒｉｓ
Ｈ）⁺； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3361, 2927, 2854, 1734, 1656,
1542, 1497, 1467, 1256, 1126, 1054, 995, 821, 748,
698, 602ｃｍ^-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ溶液）：δ 7.35-7.1
(m,10H), 5.3(dd,1H),5.1(m,2H), 4.4(t,1H), 4.1(dd,1
H), 3.7(s,6H), 2.6(t,4H), 2.35(m,6H), 0.9(t,3H)。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07H 13/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ²は式 【化２】 で示される基を表わし、Ｒ³は式 【化３】 で示される基を表わし、Ｙ⁺はトリス（ヒドロキシメチ
   ル）メチルアンモニウムイオンを表わす。）で示される
   グルコピラノース誘導体の塩。
2. 【請求項２】 溶媒が、精製水、エタノール、注射用蒸
   留水、生理食塩水、プロピレングリコールおよびポリエ
   チレングリコールからなるグループより選ばれる単独溶
   媒または２種類以上の混合溶媒、あるいは精製水または
   注射用蒸留水とポリソルベート８０からなる混合溶媒で
   ある、請求項１に記載のグルコピラノース誘導体の塩の
   溶液。
3. 【請求項３】 溶媒が、精製水または注射用蒸留水、お
   よびエタノールからなる混合溶媒である請求項２に記載
   の溶液。
4. 【請求項４】 溶媒が、精製水または注射用蒸留水、お
   よびエタノール（１：１）からなる混合溶媒であり、グ
   ルコピラノース誘導体の塩の溶液の濃度が２７０ｍｇ／
   ｍｌ以下であることを特徴とする請求項２または３に記
   載の溶液。
5. 【請求項５】 溶媒が、精製水または注射用蒸留水、お
   よびエタノール（１：１）からなる混合溶媒であり、グ
   ルコピラノース誘導体の塩の溶液の濃度が1.5ｍｇ／ｍ
   ｌを超え、２７０ｍｇ／ｍｌ以下であることを特徴とす
   る請求項２、３または４に記載の溶液。