JPH04300879A

JPH04300879A - Ｌ−タロピラノシド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH04300879A
Application number: JP3316181A
Authority: JP
Inventors: Kwang Dae Ok; 玉　光大; Moon S Kim; 金　文成; Dong Y Jung; 鄭　東允
Original assignee: Dong A Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dong A Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1991-11-29
Publication date: 1992-10-23
Anticipated expiration: 2011-10-02
Also published as: JP2540400B2; KR100211417B1; KR920009839A; US5374746A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアントラサイクリン系抗
癌剤の合成中間体として有用なＬ−タロピラノシド誘導
体及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アントラサイクリン系抗癌抗生物質とし
てはダウノマイシン（米国特許第３６１６２４２号）及
びアドリアマイシン（米国特許第３５９００２８号）等
が知られており、之等は実験腫瘍に対し広範囲な抗癌ス
ペクトルを有しているので癌化学療法材料として臨床的
に広く利用されている。

【０００３】之等化合物の構造は次のとおりである。

【０００４】

【化１９】

【０００５】（式中Ｒは水素原子又はヒドロキシル基を
示す。）上記ダウノマイシン（上式でＲが水素原子である化合物
）やアドリアマイシン（上式でＲがヒドロキシル基であ
る場合の化合物）は、癌化学療法剤として広く使用され
ているが、白血球減少、脱毛、心筋障害等の深刻な副作
用を有している欠点がある。

【０００６】従って、これを解決するために多角的な研
究が進行され、上記構造式中の糖骨格構造を変化させた
誘導体が報告されており、之等の内、糖骨格の２′位を
沃素原子で置換させた化合物（米国特許第４５６２１７
７号）と２′位をフッ素原子で置換させた化合物（特開
昭６２−１４５０９７号、同６３−１４１９９２号及び
韓国特許出願第８９−１５３７５号、同第９０−１７０
８４号）が報告されている。

【０００７】之等化合物の構造は次のとおりである。

【０００８】

【化２０】

【０００９】（式中Ｒは水素原子、水酸基、−ＯＣＯ−
（ＣＨ２　）ｍＨ基（ｍは０又は１〜６の整数）、−Ｏ
ＣＯ−（ＣＨ２　）ｎＣＯＯＨ基（ｎは０又は１〜６の
整数）又は−ＯＣＯ−Ｙ基（Ｙは基

【００１０】

【化２１】

【００１１】である。ここでＲ３　は水素原子、炭素数
１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は炭素数１〜
１０の直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル基であり
、Ｒ４　及びＲ５　はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜
５のアルキル基であり、ｎは０又は１〜１０の整数であ
り、ｐは１〜５の整数である）であり、Ｈａｌはフッ素
、塩素、臭素又は沃素等のハロゲン原子である）上記化
合物等は、抗腫瘍活性の増加と共に毒性の減少された物
質として知られており、特に１４位にアミンが導入され
た化合物は、水に対する溶解度が高いのみならず、卓越
した抗腫瘍効果があるものと報告されている。

【００１２】之等化合物の構造的特徴は、糖骨格の２′
位がハロゲン原子で置換されている点にある。該２′位
ハロ置換された糖の特徴としては、グリコシド結合が酸
の加水分解に対し安定であるのみならず、ハロゲン原子
、特にフッ素原子の種々の特徴によって、毒性の減少と
共に抗腫瘍活性が増加されるものと報告されている。抗腫瘍活性及び毒性に決定的に重要な役割をなす２，６
−ジデオキシ−２−ハロ−α−Ｌ−タロース誘導体の合
成方法は、特開昭６２−１４５０９６号、炭水化物研究
（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　１
６９，　６９−８１，　１９８７　）及び抗生物質雑誌
（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，　３９　（５），　７
３１−７３３，　１９８６　）に記載されており、これ
を反応式で示せば次のとおりである。

【００１３】

【化２２】

【００１４】

【発明が解決しようとする問題点】上記のような反応式
によって、有用な合成中間体である１，３，４−トリ−
０−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノースを得るためには、Ｌ−フコースを
出発物質として多段階の合成過程を経由しなければなら
ないのみならず、出発物質であるＬ−フコース自体非常
に高価であり（ｕｓ＄５４６８／ｋｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ
　試薬目録９０−９１年）、また供給が限定されている
ので、その工業的利用が極めて困難である問題がある。

【００１５】本発明者等は、以上のような問題を解決す
るために集中的な研究を行なった結果、価格がＬ−フコ
ースの１／１２６２でしかない極めて低廉なα−Ｄ−グ
ルコース（ｕｓ＄４．３３／ｋｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ　試
薬目録９０−９１年）を出発物質として利用できること
を発見し、ここに本発明を完成したのである。

【００１６】

【問題点を解決するための手段】即ち、本発明の目的は
アントラサイクリン系抗癌剤の合成中間体として有用な
Ｌ−タロピラノシド誘導体及びその製造方法を提供する
ことにある。

【００１７】本発明のＬ−タロピラノシド誘導体は、次
の一般式（Ｉ）で示される。

【００１８】

【化２３】

【００１９】［式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級
アルキル基又はヒドロキシル保護基であり、Ｂ１　及び
Ｂ２　はそれぞれ水素原子又はヒドロキシル保護基であ
り、Ｈａｌはフッ素、塩素、沃素又は臭素等のハロゲン
原子であり、Ｒ１　及びＲ２　は糖骨格上５位炭素原子
と共にアルキレン基を形成するか、又はＲ１　及びＲ２
　のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣＨ２　Ｘ
を意味する（ここでＸは水素原子、フッ素、塩素、沃素
、臭素等のハロゲン原子又は保護又は非保護されたヒド
ロキシル基である）。但し、次の一般式の化合物を除く
。

【００２０】

【化２４】

【００２１】（上式中Ｂ１　及びＢ２　はそれぞれ水素
原子又はアセチル基であり、Ａは水素原子、メチル基又
はアセチル基である）］上記一般式（Ｉ）の化合物は、悪性腫瘍に対して優れた
抗癌効果を有するアントラサイクリン系抗癌剤、即ち７
−０−（２′，６′−ジデオキシ−２′−ハロ−α−Ｌ
−タロピラノシル）ダウノマイシノン又は７−０−（２
′，６′−ジデオキシ−２′−ハロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシル）アドリアマイシノン又は之等化合物の誘導体の
製造において、合成中間体として利用される。

【００２２】本発明方法によれば、一般式（Ｉ）の化合
物の内、メチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−
α−Ｌ−タロピラノシド（１７−１）は、次の反応式１
によって、またメチル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−β−Ｌ−タロピラノシド（１７−２）は、次の反
応式２によって、それぞれ製造することができる。反応
式１及び反応式２における２つの反応は、すべてα−Ｄ
−グルコースを出発物質として使用するため、製造単価
を低下できる長所がある。

【００２３】

【化２５】

【００２４】

【化２６】

【００２５】（各式中Ｘは水素原子、フッ素、塩素、沃
素、臭素等のハロゲン原子又は保護又は非保護されたヒ
ドロキシル基であり、Ａは上記定義のとおりであり、Ｈ
ａｌはフッ素、塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子を示
す）上記各反応式に示す工程につき詳述すれば、まず公知化
合物である一般式（１）のα−Ｄ−グルコースを出発物
質として、例えば、文献〔Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａ
ｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ．　Ｒｏｙ　Ｌ．　Ｗｈｉｓｔ
ｌａｒ）　Ｖｏｌ．２，　ｐ４０５−４０８　〕に記載
された方法で、トリ−０−アセチル−Ｄ−グルカールを
製造した後、文献〔Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ　１５３，　ｐ１４１−１４５　（１９８６
）〕に記載された方法を参考にして、溶媒中でトリ−０
−アセチル−Ｄ−グルカールをフッ素と反応させて、化
合物（３）と（４）を６：４の割合で得る。

【００２６】このときの反応溶媒としては水、アセトニ
トリル等の有機溶媒又は水と有機溶媒との混合溶媒を用
いることができる。

【００２７】次いで、反応式１では得られた化合物（３
）と（４）の内の化合物（３）をベンゼン溶媒中でアセ
チルクロライド及びメタノールと反応させて、α−アノ
マ化合物とβ−アノマ化合物とが２：３の割合で存在す
る化合物（５）を得る。

【００２８】該化合物（５）をベンズアルデヒドジメチ
ルアセタールと反応させて化合物（７）を得、次いでメ
シルクロライドを利用して３−ヒドロキシル基をメシル
化することにより化合物（１２）を得る。該化合物（１
２）をＮａ−ベンゾエートと反応させて化合物（１３−
１）を得る。このときＮａ−ベンゾエートの代りにＮａ
−アセテート等のような有機酸又は無機酸の金属塩と反
応させても化合物（１３−１）を製造することができる
。また離脱基試薬としては、上記メシルクロライド以外
に、パラ−トルエンスルホニルクロライド、トリフルオ
ロメタンスルホニル無水物等を利用することもできる。

【００２９】次いで、得られた化合物（１３−１）を、
Ｎ−ハロスクシンイミド、炭酸バリウムと共に四塩化炭
素中で反応させて、式中Ｘがハロゲン原子である化合物
（１４−１）を製造する。該反応は室温ないし溶媒の沸
点温度で行なうことができ、溶媒の沸点温度が好ましい
。

【００３０】また上記一般式（１３−１）の化合物を、
脱ベンジリデン化して、Ｘがヒドロキシル基である化合
物を製造した後、ハロゲン化して、Ｘがハロゲン原子で
ある一般式（１４−１）の化合物を製造することができ
る。

【００３１】該一般式（１４−１）の化合物を、ピリジ
ンのようなアミン溶媒中で、ハロゲン化銀のような金属
ハロゲン化物と反応させて、一般式（１５−１）の化合
物を製造する。このとき、ハロゲン化水素の離脱基によ
る二重結合の生成のためには、金属ハロゲン化物以外に
、他の金属塩やＮａ−メトキシド、ＤＢＵ（１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン）又は
ソーダライム等をも利用できる。金属ハロゲン化物とし
ては、特にフッ化銀が好ましい。

【００３２】上記一般式（１５−１）の化合物に金属接
触還元剤、例えばパラジウム、ラネーニッケル、白金等
を用いて、水素付加反応させて、一般式（１６−１）の
化合物を得る。このとき金属接触還元剤としては、パラ
ジウム／炭素が好ましく、常圧や加圧下で室温ないし溶
媒の沸点温度で反応させる。特に、水素常圧下、室温下
での反応が好ましい。また、必要により一般式（Ｉ）の
化合物の立体異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製することができる。Ｌ−型が好まし
く、展開溶媒としてはメチレンクロライドが適当である
。

【００３３】一方、反応式２によれば、まず反応式１に
おけると同一方法にて化合物（３）と（４）との混合物
を得た後、化合物（４）をベンゼン溶媒中でアセチルク
ロライド及びメタノールと反応させて、α−アノマ化合
物とβ−アノマ化合物とが８：１の割合で存在する化合
物（６）を得る。

【００３４】該化合物（６）をベンズアルデヒドジメチ
ルアセタールと反応させて、化合物（８）を得る。アロ
型の化合物（８）は、反応式１におけるグルコ型の化合
物（７）を３位ヒドロキシル基で立体反転させて得るこ
とができる。

【００３５】化合物（８）のフッ素原子をエピマー化す
るためには、３位ヒドロキシル基を酸化させて得た化合
物（９）をアルカリ処理して、α−フルオロケトン位で
トートマー化反応をさせて、一層安定な化合物（１０）
を定量的に得ることができる。得られた化合物（１０）
を水素還元反応させて、化合物（１１）を高収率で得る
ことができる。

【００３６】上記酸化反応に使用される酸化剤としては
、ピリジニウム、クロロクロメート、ジメチルスルホキ
シド、無水酢酸等を使用できる。また、水素還元剤とし
ては金属接触還元剤、金属水素化物還元剤等の各種を用
いることができ、特にソジウムボロハイドライドが好ま
しい。

【００３７】化合物（１１）をピリジン溶媒中でベンゾ
イルクロライドと反応させて、ベンゾイル化された化合
物（１３−２）を製造する。

【００３８】得られた化合物（１３−２）を、反応式１
に示した化合物（１３−１）から化合物（１６−１）を
得る方法と同一の方法に従い処理することにより、化合
物（１６−２）を得ることができる。

【００３９】一般式（１６−１）及び（１６−２）の化
合物を、Ｎａ−メトキシドを用いて脱ベンゾイル化する
ことにより、それぞれ一般式（１７−１）及び（１７−
２）の化合物を得ることができ、このようにして得られ
る化合物（１７−１）及び（１７−２）は、それぞれア
ドリアマイシノンやダウノマイシノンと反応させるため
に、更に酢化分解（Ａｃｅｔｏｌｙｓｉｓ）反応及びハ
ロゲン化反応される。即ち、まずニトロメタン溶媒中で
、無水酢酸、酢酸及び触媒量の硫酸溶液中で酢化分解反
応させた後、四臭化チタン等と反応させてハロゲン化さ
れる。次いで上記ハロゲン化反応で得られた化合物を、
アドリアマイシノンやダウノマイシノンと反応させて目
的とするアントラサイクリン系化合物を製造できる。

【００４０】これを反応式で示せば次のとおりである。

【００４１】

【化２６】

【００４２】（式中Ｒ及びＨａｌは上記定義と同一であ
る）即ち、前記で得られた例えば３，４−ジ−０−アセチル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノシルブロマイドとダウノマイシノンとを、酸化第２
水銀及び臭化第２水銀、分子節（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　
ｓｉｅｖｅ　）３Ａ等と共に、無水メチレンクロライド
溶液中で反応させた後、得られる誘導体を脱保護、即ち
糖骨格部分の脱アセチル化して、Ｒが水素原子であるダ
ウノマイシン誘導体を製造できる。

【００４３】更に、アドリアマイシン誘導体を製造する
ためには、Ｒが水素原子である化合物を、臭素水で臭化
した後、ギ酸ナトリウム塩、４０％酢酸水溶液を用いて
一連の反応を行なって、Ｒが水酸基であるアドリアマイ
シン誘導体を製造する。

【００４４】また、Ｒが臭素である化合物を、ピメリン
酸モノナトリウム塩又はソジウム−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルグリシネート等と反応させた後、それぞれ脱保
護反応を経て、目的の最終化合物を製造することもでき
る。

【００４５】

【実施例】次の実施例において本発明を詳細に説明する
が、これにより本発明の範囲が制限されるものではない
。

【００４６】

【実施例１】　　３，４，６−トリ−０−アセチル−２
−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシル
フルオライド（３）及び３，４，６−トリ−０−アセチ
ル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−マンノピラ
ノシルフルオライド（４）の製造２，４，６−トリ−０−アセチル−グルカル５ｇをアセ
トニトリルと水の１０：１混合溶媒５０ｍｌに溶かした
後、室温で５％Ｈｅ−Ｆ２　ガスを注入して反応させた
。

【００４７】反応後、得られた溶液を減圧濃縮し、クロ
ロホルムと酢酸エチルの１０：１混合溶媒を用いてカラ
ムクロマトグラフィーに付して、式（３）の化合物２．
５７ｇ及び式（４）の化合物１．８０ｇを得た。

【００４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピ
ーク）化合物（３）５．７８（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，ＪＨ−１−Ｆ−１　
＝５２．６Ｈｚ，ＪＨ−１−Ｈ−２　＝２．７Ｈｚ）、
４．６０（ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−
Ｆ−２　＝４８．１Ｈｚ，ＪＨ−２−Ｆ−１　＝２３．
７Ｈｚ，ＪＨ−２−Ｈ−３　＝９．６Ｈｚ，ＪＨ−２−
Ｈ−１　＝２．７Ｈｚ）化合物（４）５．５１（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，ＪＨ−１−Ｆ−１　
＝４９．２Ｈｚ，ＪＨ−１−Ｆ−２　＝１２．９Ｈｚ）
、５．１３（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，ＪＨ−３−Ｆ
−２　＝２１．６Ｈｚ）

【００４９】

【実施例２】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド（
７）の製造実施例１で得られた３，４，６−トリ−０−アセチル−
２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ルフルオライド（３）２ｇを、メタノール８０ｍｌとベ
ンゼン３０ｍｌに溶かした後、アセチルクロライド１２
ｍｌを徐々に滴下し、１２時間かけて還流反応させた。得られた反応液を減圧乾燥して、メチル−２−デオキシ
−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド１．１８ｇを得
た。

【００５０】得られたメチル−２−デオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−グルコピラノシド１．２ｇを、ジメチルホル
ムアミドに溶かした後、ベンズアルデヒドジメチルアセ
タール１．２ｇを加え、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸モノハイドレート１２０ｍｇを加え、５０℃で１時間
反応させた。反応後ジメチルホルムアミドを減圧蒸留し
て得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して（トルエン：酢酸エチル＝６：１）、メチル
−４，６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−グルコピラノシドのα体８５８ｍｇ及びβ体
７６２ｍｇをそれぞれ得た。

【００５１】α体化合物　　融点＝１６０〜１６２℃β
体化合物　　融点＝１８０〜１８９℃

【００５２】

【実施例３】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マンノピラノシ
ド（８）の製造実施例１で得た３，４，６−トリ−０−アセチル−２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−マンノピラノシルフ
ルオライド１．５ｇを用いて、実施例２と同一方法で反
応させて、目的とするメチル−４，６−０−ベンジリデ
ン−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マンノピラ
ノシド１．１４ｇを得た。

【００５３】Ｒｆ：０．５（ｎ−ヘキサン：エーテル＝
１：２）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．３
３−７．５０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ
，Ｐｈ−ＣＨ）、４．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．
７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　＝４８Ｈｚ）
、３．７０−４．３０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ
−５，Ｈ−６ａ，Ｈ−６ｂ）、３．４１（ｓ，３Ｈ，−
ＯＣＨ３　）、２．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）

【０
０５４】

【実施例４】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マンノ−ヘキソ
ピラノシド−３−ウロース（９）の製造実施例３で得られたメチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マンノピラノ
シド１．９０ｇを、メチレンクロライド３４ｍｌに溶解
し、ピリジニウムクロロクロメート５．７８ｇ及び分子
篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｅｖｅ　）３Ａ５．７８ｇ
を加えた後、室温で一夜反応させた。

【００５５】反応後反応混合物をフロリジルで濾過した
後、室温で減圧濃縮して目的化合物１．４０ｇを得た。

【００５６】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝３
：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．３
３−７．４９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ
，Ｐｈ−ＣＨ）、５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．
６７（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　＝４９Ｈ
ｚ）、３．４４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）

【００５７
】

【実施例５】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−グルコヘキソピ
ラノシド−３−ウロース（１０）の製造実施例４で得られた化合物９１０ｍｇを、テトラヒドロ
フラン３ｍｌに溶解させた後、トリエチルアミン１．３
６ｍｌを加えて５時間還流撹拌した。得られた反応混合
物を室温で冷やした後、一般的方法で処理し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル＝４：１）に付して、目的化合物を定量的収率で得た
。

【００５８】Ｒｆ：０．４（トルエン：酢酸エチル＝３
：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．３
３−７．５２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ
，Ｐｈ−ＣＨ）、５．２９（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、
５．０３（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　
＝４６．９Ｈｚ）、４．４２（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ
）、４．２４（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．１１（ｄ
，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．９０（ｄ，ｄ，１Ｈ，
Ｈ−６ｂ）、３．４９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３）

【００
５９】

【実施例６】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アロピラノシド
（１１）の製造実施例５で得られたケト化合物２５２ｍｇを、メタノー
ルと水の３：１混合溶媒２０ｍｌに溶かした後、ソジウ
ムボロハイドライド５．４１ｍｇを加えて２０分間撹拌
した。反応完結後反応液を濃縮し、クロロホルムで抽出
し、水洗し、濃縮して、メチル−４，６−０−ベンジリ
デン−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アロピラ
ノシド２５３ｍｇを得た。

【００６０】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝６
：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．３
４−７．５１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ
，Ｐｈ−ＣＨ）、４．９７（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ
Ｈ−１−Ｆ　＝約０，ＪＨ−１−Ｈ−２　＝３．８Ｈｚ
）、４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．５１（ｄ，ｄ
，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、４．４０（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
６ａ）、４．１５（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．
７４（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ）、３．５１（ｓ，３Ｈ
，−ＯＣＨ３　）、３．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、３
．０９（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）

【００６１】

【実施例７】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−３−ベンゾイル−α−Ｄ
−アロピラノシド（１３−２）の製造実施例６で得られたメチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アロピラノシ
ド２５３ｍｇを、ピリジン５ｍｌに溶解後、ベンゾイル
クロライド１５１ｍｇを加えて室温で１８時間撹拌した
。反応完結後、後処理を行なって、メチル−４，６−０
−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フルオロ−３−ベ
ンゾイル−α−Ｄ−アロピラノシド３３３．５ｍｇを得
た。

【００６２】Ｒｆ：０．５（トルエン：酢酸エチル＝６
：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
３−８．１５（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１４（ｄ
，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．２４（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ
−ＣＨ）、４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．７３（
ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　＝４３．５
Ｈｚ，ＪＨ−２−Ｈ−３　＝ＪＨ−２−Ｈ−１　＝３．
７Ｈｚ）、４．２６−４．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ
−６ａ）、３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ
−６ｂ）、３．５７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）

【００６３】

【実施例８】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−３−０−メタンスルホニ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２）の製造実施例２
で得られたメチル−４，６−０−ベンジリデン−２−デ
オキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピラノシド２０
０ｍｇを、ピリジン１ｍｌに溶かした後、メタンスルホ
ニルクロライド０．２ｍｌを加えて室温で一夜反応させ
た。反応混合物に冷水を加えた後、ジクロロメタンで抽
出し、５％硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して（トルエン：酢酸
エチル＝６：１）、目的のメチル−４，６−０−ベンジ
リデン−２−デオキシ−２−フルオロ−３−０−メタン
スルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド２１７ｍｇを得
た。

【００６４】Ｒｆ：０．４（トルエン：酢酸エチル＝６
：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．４
２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｃ
Ｈ）、４．９０（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．３
７（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．５９（ｓ，３Ｈ
，−ＯＣＨ３　）、３．０１（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３　）

【００６５】

【実施例９】　　メチル−４，６−０−ベンジリデン−
２−デオキシ−２−フルオロ−３−０−ベンゾイル−β
−Ｄ−アロピラノシド（１３−１）の製造実施例８で得
たメチル−４，６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−
２−フルオロ−３−０−メタンスルホニル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド１８２ｍｇを、ジメチルホルムアミド１
０ｍｌに溶かした後、Ｎａ−ベンゾエート３６１ｍｇを
加えて１２時間加熱し、次いで冷却した。反応溶液を減圧濃縮して、ジメチルホルムアミドを除去
した後、残渣をジクロロメタン抽出し、水及び飽和食塩
水で順に洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して目的のメチル−
４，６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３−０−ベンゾイル−β−Ｄ−アロピラノシド１４
４ｍｇを得た。

【００６６】Ｒｆ：０．３（ヘキサン：アセトン＝３：
１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
４−８．０８（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１７（ｄ
，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．５４（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ
−ＣＨ）、４．９１（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，ＪＨ−１
−Ｈ−２　＝７．８Ｈｚ，ＪＨ−１−Ｆ　＝２．４Ｈｚ
）、４．４５（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−
Ｈ−３　＝３．４Ｈｚ，ＪＨ−２−Ｆ　＝４５．６Ｈｚ
）、３．６１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）

【００６７】

【実施例１０】　　メチル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−
ブロモ−β−Ｄ−アロピラノシド（１４−１）の製造実
施例９で得たメチル−４，６−０−ベンジリデン−２−
デオキシ−２−フルオロ−３−０−ベンゾイル−β−Ｄ
−アロピラノシド２００ｍｇを、四塩化炭素８ｍｌに溶
かした後、Ｎ−ブロモスクシンイミド１１１．２ｍｇと
炭酸バリウム１５０ｍｇを加え、２時間加熱還流した。反応溶液を濾過して得られた濾液を飽和重曹水、水、飽
和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：
１）に付して、目的のメチル−２−デオキシ−２−フル
オロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６
−ブロモ−β−Ｄ−アロピラノシド２００ｍｇを得た。

【００６８】Ｒｆ：０．３（ヘキサン：アセトン＝３：
１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
４−８．０１（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１９（ｄ
，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．２０（ｄ，ｄ，ｄ，１
Ｈ，Ｈ−４）、５．０２（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，ＪＨ
−１−Ｈ−２　＝７．７Ｈｚ，ＪＨ−１−Ｆ　＝１．８
Ｈｚ）、４．６０（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−
２−Ｈ−３　＝３．３Ｈｚ，ＪＨ−２−Ｆ　＝４６．２
Ｈｚ）、３．６７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）

【００６９】

【実施例１１】　　メチル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｄ−リボヘキス
−５−エノピラノシド（１５−１）の製造実施例１０で
得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−３，４−ジ
−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−ブロモ−β−Ｄ
−アロピラノシド１８０ｍｇを、ピリジン３．６ｍｌに
溶かした後、フッ化銀１７４ｍｇを加えて室温で一夜撹
拌した。反応溶液を濾過後、濾液を１０％硫酸水素カリ
ウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：アセトン＝３：１）に付して、目的の
メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−３，４−ジ−０
−ベンゾイル−β−Ｄ−リボヘキス−５−エノピラノシ
ド１３１ｍｇを得た。

【００７０】Ｒｆ：０．４（ヘキサン：アセトン＝３：
１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
４−８．０９（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．００（ｄ
，ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．６４（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
３，ＪＨ−３−Ｆ　＝２９Ｈｚ）、５．１６（ｄ，ｄ，
１Ｈ，Ｈ−１）、４．９７（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ２　）、
４．８５（ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．５３
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）

【００７１】

【実施例１２】　　メチル−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｌ−タロ
ピラノシド（１６−１）の製造実施例１１で得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ
−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｄ−リボヘキス−
５−エノピラノシド１３７ｍｇを、メタノール３．２ｍ
ｌに溶解後、１０％パラジウム／炭素９．８ｍｇを加え
、水素気流下に常圧で５時間反応させた。反応溶液を濾
過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン）に付して、目
的のメチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−３，
４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｌ−タロピラノシド６４
ｍｇを得た。一方、上記においては、メチル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイ
ル−β−Ｄ−アロピラノシド５３ｍｇも得られた。

【００７２】Ｒｆ：Ｌ−タロピラノシド誘導体：０．５
（メチレンクロライド）Ｄ−アロピラノシド誘導体：０．３（メチレンクロライ
ド）Ｌ−タロピラノシド体Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７
．２４−８．１５（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、５．５６
（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．４９（ｄ，ｄ，ｄ，１
Ｈ，Ｈ−３，）、５．０４（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、
４．７５（ｄ，ｄ，ｔ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　
＝４８．７Ｈｚ）、４．２７（ｑ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）
、３．４７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）、１．２７（ｄ
，３Ｈ，−ＣＨ３　）Ｃ１３−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク
）１６６．４、１６５．３（２×カルボニル）、１３３
．２、１３３．１、１３０．１、１２８．８、１２８．
４、１２８．３、１２９．３、１２８．８（２×Ｐｈ）
、９９．１（ｄ，Ｃ−１，ＪＣ−１−Ｆ　＝２９．６Ｈ
ｚ）、８５．１（ｄ，Ｃ−２，ＪＣ−２−Ｆ　＝１８２
．８Ｈｚ）、６９．６（Ｃ−４）、６７．７（ｄ，Ｃ−
３，ＪＣ−３−Ｆ　＝１５．４Ｈｚ）、６５．２（Ｃ−
５）、５５．４（−ＯＣＨ３　）、１６．３（−ＣＨ３
　）Ｄ−アロピラノシド体ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
１−８．０２（ｍ，５Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１４（ｄ，
ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１
，Ｈ−４）、４．５４（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ
Ｈ−２−Ｆ　＝４９．７Ｈｚ，ＪＨ−１−Ｈ−２　＝７
．８Ｈｚ，ＪＨ−２−Ｈ−３　＝３．４Ｈｚ）、４．２
１（ｑ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．６２（ｓ，３Ｈ，−
ＯＣＨ３　）、１．３０（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３　）

【００７３】

【実施例１３】　　メチル−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド（１７−１）の製造
実施例１２で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｌ−タロピ
ラノシド１３７ｍｇを、メタノール３ｍｌに溶解後、２
８％ソジウムメトキシド１５０μｌを加えて室温で１０
時間撹拌した。反応溶液をＩＲＣ−５０樹脂で中和後、
濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して、目的のメチル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド５８
．５ｍｇを得た。

【００７４】Ｒｆ：０．４（クロロホルム：メタノール
＝１５：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）４．８
６（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．５７（ｄ，ｄ，ｄ，
ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　＝４９．２Ｈｚ）、
３．３８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）、１．２５（ｄ，
３Ｈ，−ＣＨ３　）

【００７５】

【実施例１４】　　メチル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−
ブロモ−α−Ｄ−アロピラノシド（１４−２）の製造実
施例７で得たメチル−４，６−０−ベンジリデン−２−
デオキシ−２−フルオロ−３−ベンゾイル−α−Ｄ−ア
ロピラノシド１００．８ｍｇを用いて、実施例１０と同
様にして、目的のメチル−２−デオキシ−２−フルオロ
−３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−ブ
ロモ−α−Ｄ−アロピラノシド１１０．８ｍｇを得た。

【００７６】Ｒｆ：０．４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
０−８．０１（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１６（ｄ
，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．１９（ｄ，ｄ，ｄ，ｄ
，１Ｈ，Ｈ−４）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４
．７９（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　＝
４３．７Ｈｚ，ＪＨ−２−Ｈ−１　＝ＪＨ−２−Ｈ−３
　＝３．８Ｈｚ）、４．５２（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
５）、３．６６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）、３．４２
−３．６３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）

【００７７】

【実施例１５】　　メチル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−リボヘキス
−５−エノピラノシド（１５−２）の製造実施例１４で
得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−３，４−ジ
−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−ブロモ−α−Ｄ
−アロピラノシド１００ｍｇを用いて、実施例１１と同
様にして、目的のメチル−２−デオキシ−２−フルオロ
−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−リボヘキス−
５−エノピラノシドを定量的収率で得た。

【００７８】Ｒｆ：０．３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
４−８．０４（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、５．８０−５
．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４）、４．８３−５．
０７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−２，＝ＣＨ２　）、３．
６６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）

【００７９】

【実施例１６】　　メチル−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｌ−タロ
ピラノシド（１６−２）の製造実施例１５で得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ
−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−リボヘキス−
５−エノピラノシド８０ｍｇを用いて、実施例１２と同
様にして、目的のメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｌ−タロピ
ラノシドを定量的収率で得た。

【００８０】Ｒｆ：０．２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）７．２
７−８．１６（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、５．５４（ｄ
，１Ｈ，Ｈ−４）、５．２６（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
３，ＪＨ−３−Ｆ　＝３０．１Ｈｚ）、４．８７（ｄ，
ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　＝５１．５Ｈｚ）、
４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，ＪＨ−１−Ｆ　＝１８．
５Ｈｚ）、３．９５（ｄ，ｑ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．６
６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）、１．３５（ｄ，３Ｈ，
−ＣＨ３　）

【００８１】

【実施例１７】　　メチル−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド（１７−２）の製造
実施例１６で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｌ−タロピ
ラノシド１１０ｍｇを用いて、実施例１３と同様にして
、目的のメチル−２，６−ジデオキシ−フルオロ−β−
Ｌ−タロピラノシド４７ｍｇを得た。

【００８２】Ｒｆ：０．３（クロロホルム：メタノール
＝１５：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ｐｐｍ、特徴的ピーク）４．７
０（ｄ，ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，ＪＨ−２−Ｆ　＝５１Ｈｚ
）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，ＪＨ−１−Ｆ　＝２
０Ｈｚ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３　）、３．
４６−３．６６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５）
、３．０７（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ）、１．８７（ｄ，ｄ，
１Ｈ，−ＯＨ）、１．３８（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３　）

【
００８３】

【実施例１８】　　１，３，４−トリ−０−アセチル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノースの製造実施例１７で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド５０ｍｇを、ニトロメ
タン１．５ｍｌに溶解後、無水酢酸０．２６ｍｌ及び硫
酸７．３μｌを加えて６時間常温で撹拌した。反応溶液
を飽和重曹水にて中和させた後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（トルエン：酢酸エチル＝６：１）に付して
、目的の１，３，４−トリ−０−アセチル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース６７
ｍｇを得た。

【００８４】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝６
：１）

【００８５】

【参考例１】　　１，３，４−トリ−０−アセチル−２
，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノ
ースの製造実施例１３で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド５０ｍｇを、ニトロメ
タン１．５ｍｌに溶解後、無水酢酸０．２６ｍｌ及び硫
酸７．３μｌを加えて６時間常温で撹拌した。反応溶液
を飽和重曹水にて中和させた後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（トルエン：酢酸エチル＝６：１）に付して
、目的の１，３，４−トリ−０−アセチル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース５０
ｍｇを得た。

【００８６】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝６
：１）

【００８７】

【参考例２】　　３，４−ジ−０−アセチル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシルブ
ロマイドの製造１，３，４−トリ−０−アセチル−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース６５４ｍｇを
、無水メチレンクロライド：無水酢酸エチル（１０：１
）の混合溶媒１４ｍｌに溶解後、四臭化チタン１．０７
ｇを加えて室温で２２時間反応させた。反応液に無水ア
セトニトリル２０ｍｌ、酢酸ナトリウム３．３４ｇ及び
無水トルエン４０ｍｌを順次加えた。沈殿を濾去後、濾
液を減圧濃縮し、残渣に再びトルエン４０ｍｌを加えて
不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物６６
０ｍｇを得た。

【００８８】比旋光度［α］２５Ｄ　：−１５４°（Ｃ
：１，クロロホルム）

【００８９】

【参考例３】　　７−０−（３，４−ジ−０−アセチル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノシル）ダウノマイシノンの製造ダウノマイシノン２９０ｍｇ、酸化第２水銀（黄色）９
４３ｍｇ、臭化第２水銀２７３ｍｇ及び分子篩３Ａ（粉
末状）４．５ｇを、無水メチレンクロライド３６ｍｌに
懸濁させた後、これに参考例２で得た３，４−ジ−０−
アセチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
−タロピラノシルブロマイド３３０ｍｇを無水メチレン
クロライド９ｍｌに溶解した溶液を加えた。

【００９０】反応混合物を室温、暗所で２０時間撹拌し
、濾過した。濾液をクロロホルムで希釈し、得られた溶
液を３０％沃化カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順
次洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン：アセトン＝４：１）に付して、
目的化合物を赤色固体として３７０ｍｇ得た。

【００９１】融点：１４４−１４６℃ ［α］２６Ｄ　：＋２１１°（Ｃ：０．０３６，クロロ
ホルム）

【００９２】

【参考例４】　　７−０−（２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン
の製造参考例３で得た７−０−（３，４−ジ−０−アセチル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシル）ダウノマイシノン１００ｍｇを、０．２Ｎ苛性
ソーダ水溶液８ｍｌに溶解させ、０℃で３０分間反応さ
せた。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を０℃で加えて中和さ
せた後、メチレンクロライドで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、濃縮して得られた赤色固体をクロロホ
ルムとヘキサンで再沈殿させて、目的化合物６３ｍｇを
得た。

【００９３】［α］２５Ｄ　：＋１９７°（Ｃ：０．０
２，クロロホルム：メタノール＝１：１）

【００９４】

【参考例５】　　７−０−（２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノ
ンの製造参考例４で得た７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン１
９０ｍｇを、無水メタノール４．５ｍｌと無水ジオキサ
ン７ｍｌとの混合溶媒に懸濁させ、メチルオルトホルメ
ート０．２６ｍｌを加えて反応させた。その後、反応液
を０℃に冷却し、この懸濁液に臭素水７５ｍｇを無水メ
チレンクロライド０．７５ｍｌに溶解した溶液を加え、
１時間反応させ、室温で２時間撹拌した。イソプロピル
エーテル６０ｍｌを加えて析出した赤色沈殿を、遠心分
離によって得、これをイソプロピルエーテルで２回洗浄
した。この沈殿をアセトン１５ｍｌに懸濁させ、室温で
４０分間撹拌した。

【００９５】得られた均一な溶媒にイソプロピルエーテ
ル２５ｍｌ及びヘキサン１０ｍｌを加えて析出した沈殿
を、遠心分離して赤色固体を得た。

【００９６】この固体をアセトン１６ｍｌ及び水４ｍｌ
の混合溶媒に溶解させ、ソジウムホルメート３２５ｍｇ
を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液を濃縮して得
た固体残渣を水洗し、乾燥した。得られた残渣を４０％
酢酸水溶液１５ｍｌに溶解し、８０℃で４時間反応させ
た後、減圧濃縮した。残渣に水を加えて遠心分離して固
体を得、これをクロロホルム：メタノール：イソプロピ
ルエーテルで再沈殿させて、目的化合物８４ｍｇを得た
。

【００９７】［α］２５Ｄ　：＋１９４°（Ｃ：０．０
１，クロロホルム：メタノール＝１：１）

【００９８】

【参考例６】　　７−０−（２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タ
ロピラノシル）アドリアマイシノン−１４−０−ピメレ
ートの製造１４−ブロモ−７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン１００ｍｇを、アセトン
１０ｍｌと水２．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、ピメリン
酸モノナトリウム塩４９０ｍｇを加えて１７時間激しく
撹拌した。アセトンを減圧濃縮させた後、クロロホルム
にて抽出し、クロロホルム層を水洗浄後、減圧濃縮した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ベンゼン：アセトン＝５：１）に付して、目的化合物
７２ｍｇを得た。

【００９９】融点：１３１−１３７℃ ［α］２５Ｄ　：＋６４°（Ｃ：０．１３，クロロホル
ム）

【０１００】

【参考例７】　　７−０−（２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノ
ン−１４−０−ピメレートの製造製造例６で得た化合物７６ｍｇを８０％酢酸水溶液６ｍ
ｌに溶解し、７０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）に
付して精製して、目的化合物５８ｍｇ（８０．８％）を
得た。

【０１０１】融点：１０８−１１３℃ ［α］２５Ｄ　：＋１６１°（Ｃ：０．０５６，クロロ
ホルム：メタノール＝１：１）

【０１０２】

【参考例８】　　７−０−（２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タ
ロピラノシル）アドリアマイシノン−１４−０−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルグリシネートの製造１４−ブロモ
−７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−３，
４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）
ダウノマイシノン１３０ｍｇを、アセトン２６ｍｌと水
８ｍｌの混合液に溶解した後、ソジウム−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルグリシネート１．５ｇを加えて室温で２
０時間撹拌した。反応液を減圧蒸留してアセトンを除去
した後、残渣をクロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に付して、目的化合物１２
１ｍｇを分離精製した。

【０１０３】融点：１４２−１４３．５℃［α］２０Ｄ
　：＋７７°（Ｃ：０．０２６，クロロホルム）

【０１０４】

【参考例９】　　７−０−（２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノ
ン−１４−０−グリシネート塩酸塩の製造参考例８で得
た化合物１２０ｍｇを室温でクロロホルム１．５ｍｌに
溶かした後、メタノール１５ｍｌを加えた。この溶液に
飽和塩酸エーテル溶液１２ｍｌを加えて４時間撹拌した
。反応完了後、反応溶液を濃縮し、得られた残渣にエー
テルを加えて生成する固体を濾過、乾燥して、目的化合
物８４ｍｇを得た。

【０１０５】融点：１７９−１８５℃

【０１０６】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）は、アントラサイク
リン系抗癌抗生物質の製造中間体として大変有用である
。更に該化合物（Ｉ）の製造において、出発物質として
用いられるα−Ｄ−グルコースは公知の出発物質である
フルクトースに比べ、その価格が非常に低廉であるため
、本願発明による製造方法はアントラサイクリン系抗癌
抗生物質の製造単価を下げることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次の一般式（Ｉ）の化合物。【化１】［式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基又
はヒドロキシル保護基であり、Ｂ１　及びＢ２　はそれ
ぞれ水素原子又はヒドロキシル保護基であり、またＢ２
　は糖骨格上３位炭素原子と結合してケトンを形成する
ことができ、Ｈａｌはフッ素、塩素、沃素又は臭素等の
ハロゲン原子であり、Ｒ１　及びＲ２　は糖骨格上５位
炭素原子と共にアルキレン基を形成するか、又はいずれ
か一方が水素原子であり、他方がＣＨ２　Ｘを意味する
（ここでＸは水素原子、フッ素、塩素、沃素、臭素等の
ハロゲン原子又は保護又は非保護されたヒドロキシル基
である）。但し、次の一般式の化合物は除く。【化２】（式中Ｂ１　及びＢ２　はそれぞれ水素原子又はアセチ
ル基であり、Ａは水素原子、メチル基又はアセチル基で
ある）］
【請求項２】　　Ａがメチル基、エチル基又はアセチル
基であり、Ｂ１　及びＢ２　がそれぞれアセチル基、メ
タンスルホニル基又はベンゾイル基であり、Ｒ１　及び
Ｒ２　のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣＨ２
　Ｘである請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】　　Ａがメチル基であり、Ｈａｌがフッ素
原子であり、Ｂ１　及びＢ２　がそれぞれベンゾイル基
であり、Ｒ１　が水素原子であり、Ｒ２　がＣＨ２　Ｂ
ｒである請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】　　Ａがメチル基であり、Ｈａｌがフッ素
原子であり、Ｂ１　及びＢ２　がそれぞれベンゾイル基
であり、Ｒ１　及びＲ２　が糖骨格上５位炭素原子と共
にエチレン基を形成する請求項１に記載の一般式（Ｉ）
の化合物。
【請求項５】　　Ａがメチル基であり、Ｈａｌがフッ素
原子であり、Ｂ１　及びＢ２　がそれぞれベンゾイル基
であり、Ｒ１　及びＲ２　のいずれか一方が水素原子で
あり、他方がメチル基である請求項１に記載の一般式（
Ｉ）の化合物。
【請求項６】　　Ａがβ−メチル基であり、Ｈａｌがフ
ッ素原子であり、Ｂ１及びＢ２　がそれぞれ水素原子で
あり、Ｒ１　及びＲ２　のいずれか一方が水素原子であ
り、他方がメチル基である請求項１に記載の一般式（Ｉ
）の化合物。
【請求項７】　　一般式（１２）【化３】（式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基又
はヒドロキシル保護基であり、Ｂ２　はヒドロキシル離
脱基であり、Ｐｈはフェニル基であり、Ｈａｌはフッ素
、塩素、沃素又は臭素等のハロゲン原子である）の化合
物を置換反応させて一般式（１３−１）【化４】（式中Ｂｚはベンゾイル基であり、Ａ及びＰｈは上記定
義のとおりである）の化合物を得、該一般式（１３−１）の化合物をハロベ
ンゾイル化して一般式（１４−１）【化５】（式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
の化合物を得、該一般式（１４−１）の化合物をアミン
溶媒中で金属ハロゲン化物と反応させて一般式（１５−
１）【化６】（式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
の化合物を得、該一般式（１５−１）の化合物を触媒下
に水素付加反応させて一般式（１６−１）【化７】（式中Ｒ１　及びＲ２　はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基であり、Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとお
りである）の化合物を得、該一般式（１６−１）の化合物を脱ベン
ゾイル化することを特徴とする一般式（１７−１）【化
８】（式中Ａ、Ｈａｌ、Ｒ１　及びＲ２　は上記定義のとお
りである）の化合物の製造方法。
【請求項８】　　一般式（９）【化９】（式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基又
はヒドロキシル保護基であり、Ｐｈはフェニル基であり
、Ｈａｌはフッ素、塩素、沃素又は臭素等のハロゲン原
子である）の化合物を塩基と反応させて一般式（１０）【化１０】（式中Ａ、Ｐｈ及びＨａｌは上記定義と同一である）の
化合物を得、該一般式（１０）の化合物を還元反応させ
一般式（１１）【化１１】（式中Ａ、Ｐｈ及びＨａｌは上記定義と同一である）の
化合物を得、該一般式（１１）の化合物をベンゾイル化
して一般式（１３−２）【化１２】（式中Ｂｚはベンゾイル基であり、Ａ及びＰｈは上記定
義のとおりである）の化合物を得、該一般式（１３−２）の化合物をハロベ
ンゾイル化させて一般式（１４−２）【化１３】（式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
の化合物を得、該一般式（１４−２）の化合物をアミン
溶媒中で金属ハロゲン化物と反応させて一般式（１５−
２）【化１４】（式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
の化合物を得、該一般式（１５−２）の化合物を触媒下
に水素付加反応させて一般式（１６−２）【化１５】（式中Ｒ１　及びＲ２　はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基であり、Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとお
りである）の化合物を得、該一般式（１６−２）の化合物を脱ベン
ゾイル化することを特徴とする一般式（１７−２）【化
１６】（式中Ａ、Ｈａｌ、Ｒ１　及びＲ２　は上記定義のとお
りである）の化合物の製造方法。
【請求項９】　　下記一般式（１７−２）【化１７】（式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基又
はヒドロキシル保護基であり、Ｒ１　及びＲ２　はそれ
ぞれ水素原子又は低級アルキル基であり、Ｈａｌはフッ
素、塩素、沃素又は臭素等のハロゲン原子である）の化
合物を酢化分解反応させることを特徴とする一般式（１
８）【化１８】（式中Ａｃはアセチル基を示し、Ｒ１　、Ｒ２　及びＨ
ａｌは上記定義と同一である）の化合物の製造方法。