JP2004509902A5 - - Google Patents
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【請求項９】 次の：
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-ビオチンアミド-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(ビオチンアミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(６-ビオチンアミド-ヘキサミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-ビオチンアミド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-[N-(６-ビオチンアミドヘキサノイル)]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩
から選択される、請求項１および２のいずれかに記載のポリサッカライド類。
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-ビオチンアミド-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(ビオチンアミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(６-ビオチンアミド-ヘキサミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-ビオチンアミド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-[N-(６-ビオチンアミドヘキサノイル)]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩
から選択される、請求項１および２のいずれかに記載のポリサッカライド類。
もう一つの観点によれば、本発明は次のポリサッカライド類に関する：
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-ビオチンアミド-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-ββ-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-ビオチンアミド-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-ββ-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(ビオチンアミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-D-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-ビオチンアミド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-[N-(６-ビオチンアミドヘキサノイル)]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩、
− メチル (２-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-D-グルコピラノシド ナトリウム塩。
製造例 29
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-アセチル-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-２-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシド (33)
イミド体31 (370 mg、0.121 mmol)および化合物32 (336 mg、0.242 mmol) (P.
Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994、2、1267に従って得られた)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテル混液(1/2 (v/v)、5.5 ml)に溶解した。4Å モレキュラーシーブ粉末を加えた後、混合物を-20℃に冷却し、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの0.1Mジクロロメタン(181.5μl)溶液を加える。25分後に、混合物を固形の炭酸水素ナトリウムを加えて中和する。ろ過および濃縮後に、残渣をセファデックス(登録商標)LH20ゲルクロマトグラフィー、次いでシリカゲルカラムクロマトグライフィー(トルエン/アセトン 6/5 (v/v))により精製し、302 mgの化合物33を得る。
[α]D = +86° (Ｃ = 1、ジクロロメタン)。
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-アセチル-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-２-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシド (33)
イミド体31 (370 mg、0.121 mmol)および化合物32 (336 mg、0.242 mmol) (P.
Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994、2、1267に従って得られた)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテル混液(1/2 (v/v)、5.5 ml)に溶解した。4Å モレキュラーシーブ粉末を加えた後、混合物を-20℃に冷却し、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの0.1Mジクロロメタン(181.5μl)溶液を加える。25分後に、混合物を固形の炭酸水素ナトリウムを加えて中和する。ろ過および濃縮後に、残渣をセファデックス(登録商標)LH20ゲルクロマトグラフィー、次いでシリカゲルカラムクロマトグライフィー(トルエン/アセトン 6/5 (v/v))により精製し、302 mgの化合物33を得る。
[α]D = +86° (Ｃ = 1、ジクロロメタン)。
製造例 30
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-アセチル-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (34)
化合物33 (104 mg、0.024 mmol)の酢酸 (5 ml)溶液を、10％パラジウム-炭素(104 mg)の存在下、水素圧(4 bar)下に、4時間処理する。ろ過後に、溶液を凍結乾燥し、化合物34 (87 mg)を得、それを精製せずに次の工程で用いる。
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-アセチル-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (34)
化合物33 (104 mg、0.024 mmol)の酢酸 (5 ml)溶液を、10％パラジウム-炭素(104 mg)の存在下、水素圧(4 bar)下に、4時間処理する。ろ過後に、溶液を凍結乾燥し、化合物34 (87 mg)を得、それを精製せずに次の工程で用いる。
製造例 31
メチル (α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (35)
ナトリウムメトキサイドの１モルメタノール(140μl)溶液を、3Å モレキュラーシーブ粉末(875 mg)の存在下に、化合物34 (80 mg、0.021 mmol)の無水メタノール(6.9 ml)溶液に加える。室温で20時間後に、反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸で中和する。溶液を半分に濃縮し、セファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(3 × 92 cm)に沈着させる。水による溶出および凍結乾燥後に化合物35 (66 mg)を得る。
メチル (α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (35)
ナトリウムメトキサイドの１モルメタノール(140μl)溶液を、3Å モレキュラーシーブ粉末(875 mg)の存在下に、化合物34 (80 mg、0.021 mmol)の無水メタノール(6.9 ml)溶液に加える。室温で20時間後に、反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸で中和する。溶液を半分に濃縮し、セファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(3 × 92 cm)に沈着させる。水による溶出および凍結乾燥後に化合物35 (66 mg)を得る。
製造例 32
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (36)
ポリオール 35 (66.4 mg、0.021 mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(1.8 ml)に溶解する。三酸化硫黄-トリエチルアミン複合体(320 mg、1.77 mmol)を加え、混合物を55℃で20時間撹拌する。溶液をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(3 × 92 cm)に沈着させ、0.2M塩化ナトリウム溶液で溶出する。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムを用いて脱塩する。凍結乾燥後に、83 mgの化合物36を得る。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 4968.92； 実測質量 = 4966.52±0.16原子質量単位。
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-６-フタルイミド-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (36)
ポリオール 35 (66.4 mg、0.021 mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(1.8 ml)に溶解する。三酸化硫黄-トリエチルアミン複合体(320 mg、1.77 mmol)を加え、混合物を55℃で20時間撹拌する。溶液をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(3 × 92 cm)に沈着させ、0.2M塩化ナトリウム溶液で溶出する。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムを用いて脱塩する。凍結乾燥後に、83 mgの化合物36を得る。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 4968.92； 実測質量 = 4966.52±0.16原子質量単位。
製造例 33
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-アミノ-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (37)
化合物36 (83 mg、0.017 mmol)を、エタノール/水混液(2/1 (v/v)、1.67 ml)に溶解する。ヒドラジン水和物(81.2μl、1.67 mmol)を加え、混合物を20時間還流させる。溶液をカラムセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)(3 × 92 cm)に沈着させ、水で溶出する。生成物を含む画分を濃縮後に、残渣をエタノール/水(2/1 (v/v)、5.00 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(81.2μl)を用いる先の条件下で再び処理し、71 mgの化合物37を得る。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 4838.32； 実測質量 = 4814.6±0.70原子質量単位。
スキーム 9 − ペンタサッカライド39の合成
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-アミノ-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (37)
化合物36 (83 mg、0.017 mmol)を、エタノール/水混液(2/1 (v/v)、1.67 ml)に溶解する。ヒドラジン水和物(81.2μl、1.67 mmol)を加え、混合物を20時間還流させる。溶液をカラムセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)(3 × 92 cm)に沈着させ、水で溶出する。生成物を含む画分を濃縮後に、残渣をエタノール/水(2/1 (v/v)、5.00 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(81.2μl)を用いる先の条件下で再び処理し、71 mgの化合物37を得る。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 4838.32； 実測質量 = 4814.6±0.70原子質量単位。
スキーム 9 − ペンタサッカライド39の合成
製造例 34
メチル (６-O-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-２-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシド (39)
６-O-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α、β-Ｄ-グルコピラノース トリクロロアセトイミデート化合物38 (265 mg、0.631 mmol) (J. Bastenら、BioOrg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901に従って得られた)および化合物32 (584 mg、0.420 mmol) (P. Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267に従って得られた)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテル混液(1/2 (v/v)、28.5 ml)に溶解する。4Å モレキュラーシーブ粉末を加えた後に、混合物を-20℃に冷却し、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの0.1Mジクロロメタン(94.6 μl)溶液を加える。10分後に、イミデート(53.8 mg)、次いでトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの0.1Mジクロロメタン(19.2μl)溶液を再び加える。10分後に混合物を、固形の炭酸水素ナトリウムの添加により中和する。ろ過および濃縮後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグライフィー(トルエン/酢酸エチル 3/1 (v/v))により精製し、499 mgの化合物39を得る。
[α]D = +66° (Ｃ = 1.07、ジクロロメタン)。
スキーム 10 − ペンタサッカライド44の合成
方法Ｉ
メチル (６-O-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-２-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(ベンジル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシド (39)
６-O-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α、β-Ｄ-グルコピラノース トリクロロアセトイミデート化合物38 (265 mg、0.631 mmol) (J. Bastenら、BioOrg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901に従って得られた)および化合物32 (584 mg、0.420 mmol) (P. Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267に従って得られた)を、ジクロロメタン/ジエチルエーテル混液(1/2 (v/v)、28.5 ml)に溶解する。4Å モレキュラーシーブ粉末を加えた後に、混合物を-20℃に冷却し、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの0.1Mジクロロメタン(94.6 μl)溶液を加える。10分後に、イミデート(53.8 mg)、次いでトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの0.1Mジクロロメタン(19.2μl)溶液を再び加える。10分後に混合物を、固形の炭酸水素ナトリウムの添加により中和する。ろ過および濃縮後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグライフィー(トルエン/酢酸エチル 3/1 (v/v))により精製し、499 mgの化合物39を得る。
[α]D = +66° (Ｃ = 1.07、ジクロロメタン)。
スキーム 10 − ペンタサッカライド44の合成
方法Ｉ
製造例 35
メチル (６-O-アセチル-２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (40)
tert-ブタノール/酢酸エチル混液(5/1 (v/v)、16 ml)中の化合物39 (552.6 mg、0.335 mmol)の溶液を、10％パラジウム-炭素(1.10 g)および1M塩酸(0.336 ml)の存在下、水素圧(10 bar)下に、4時間30分間処理する。ろ過後に、溶液を濃縮し、化合物40を得、それを精製せずに次の工程で用いる。
メチル (６-O-アセチル-２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (40)
tert-ブタノール/酢酸エチル混液(5/1 (v/v)、16 ml)中の化合物39 (552.6 mg、0.335 mmol)の溶液を、10％パラジウム-炭素(1.10 g)および1M塩酸(0.336 ml)の存在下、水素圧(10 bar)下に、4時間30分間処理する。ろ過後に、溶液を濃縮し、化合物40を得、それを精製せずに次の工程で用いる。
製造例 36
メチル (２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (41)
化合物40 (324 mg、0.300 mmol)をメタノール(8.8 ml)に溶解する。5M水酸化ナトリウム溶液(2.2 ml)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌する。それをダウエックス(商標) 50 H+樹脂で中和し、ろ過する。その溶液を、水で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに通す。生成物を含む画分を濃縮し、254.2 mgの化合物41を得る。この工程において、保護基(ベンジルおよびアセチル基)が除去されたことをNMRで確認する。
TLC： Ｒf = 0.26、シリカゲル、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 5/5/1/3 (v/v/v/v)。
メチル (２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (41)
化合物40 (324 mg、0.300 mmol)をメタノール(8.8 ml)に溶解する。5M水酸化ナトリウム溶液(2.2 ml)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌する。それをダウエックス(商標) 50 H+樹脂で中和し、ろ過する。その溶液を、水で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに通す。生成物を含む画分を濃縮し、254.2 mgの化合物41を得る。この工程において、保護基(ベンジルおよびアセチル基)が除去されたことをNMRで確認する。
TLC： Ｒf = 0.26、シリカゲル、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 5/5/1/3 (v/v/v/v)。
製造例 37
メチル (２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (42)
化合物41 (241.1 mg、0.253 mmol)を水(12.4 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(63.7 mg)を加え、次にベンジル クロロホルメート(41μl)を滴下する。12時間撹拌後に、反応混合物を、水で溶出するカラムセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムを通す。生成物を含む画分を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグライフィー(酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 21/17/3.6/10 v/v/v/v)による生成で、221 mgの化合物42を得る。
TLC： Ｒf = 0.63、シリカゲル、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 5/5/1/3 (v/v/v/v)。
メチル (２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (42)
化合物41 (241.1 mg、0.253 mmol)を水(12.4 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(63.7 mg)を加え、次にベンジル クロロホルメート(41μl)を滴下する。12時間撹拌後に、反応混合物を、水で溶出するカラムセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムを通す。生成物を含む画分を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグライフィー(酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 21/17/3.6/10 v/v/v/v)による生成で、221 mgの化合物42を得る。
TLC： Ｒf = 0.63、シリカゲル、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 5/5/1/3 (v/v/v/v)。
製造例 38
メチル (２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (43)
ポリオール 42 (19.6 mg、0.018 mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(1.62 ml)に溶解する。三酸化硫黄-トリエチルアミン複合体(114 mg)を加え、混合物を、光を遮蔽して55℃で20時間撹拌する。溶液を0.2M塩化ナトリウム溶液で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムを用いて脱塩する。凍結乾燥後に、28.5 mgの化合物43を得る。
[α]D = +48° (Ｃ = 2.75、水)。
メチル (２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (43)
ポリオール 42 (19.6 mg、0.018 mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(1.62 ml)に溶解する。三酸化硫黄-トリエチルアミン複合体(114 mg)を加え、混合物を、光を遮蔽して55℃で20時間撹拌する。溶液を0.2M塩化ナトリウム溶液で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムを用いて脱塩する。凍結乾燥後に、28.5 mgの化合物43を得る。
[α]D = +48° (Ｃ = 2.75、水)。
製造例 39
メチル (２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (44)
tert-ブタノール(333μl)/水 (500μl)混液中の化合物43 (27.5 mg、0.015 mmol)の溶液を、10％パラジウム-炭素(8.25 mg)の存在下、水素圧(5 bar)下に16時間処理する。ろ過後に、溶液を濃縮し、残渣をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(3 × 92 cm)に沈着させる。水による溶出および凍結乾燥後に、23.7 mgの化合物44を得る。
[α]D = +58° (Ｃ = 1、水)。
スキーム 11 − テトラサッカライド48の合成
メチル (２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (44)
tert-ブタノール(333μl)/水 (500μl)混液中の化合物43 (27.5 mg、0.015 mmol)の溶液を、10％パラジウム-炭素(8.25 mg)の存在下、水素圧(5 bar)下に16時間処理する。ろ過後に、溶液を濃縮し、残渣をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(3 × 92 cm)に沈着させる。水による溶出および凍結乾燥後に、23.7 mgの化合物44を得る。
[α]D = +58° (Ｃ = 1、水)。
スキーム 11 − テトラサッカライド48の合成
製造例 40
メチル (4-O-レブリニル-２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (46)
酢酸エチル/tert-ブタノール(72 ml、1/1、v/v)混液中の化合物45 (4.50 g、3.02 mmol) (P. Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267に従って得る)の溶液を、10％パラジウム-炭素(9.0 g)の存在下、水素圧(4 bar)下に6時間処理する。ろ過および濃縮後に、得られた化合物46を精製せずに次の工程で直接用いる。
TLC： Ｒf = 0.54、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 26/22/4.6/17 v/v/v/v。
メチル (4-O-レブリニル-２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(３,６-ジ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (46)
酢酸エチル/tert-ブタノール(72 ml、1/1、v/v)混液中の化合物45 (4.50 g、3.02 mmol) (P. Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267に従って得る)の溶液を、10％パラジウム-炭素(9.0 g)の存在下、水素圧(4 bar)下に6時間処理する。ろ過および濃縮後に、得られた化合物46を精製せずに次の工程で直接用いる。
TLC： Ｒf = 0.54、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 26/22/4.6/17 v/v/v/v。
製造例 41
メチル (メチル 4-O-レブリニル-２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシド (47)
炭酸水素カリウム(2.71 g)、次いでヨウ化メチル(3.4 ml)を、化合物46 (2.57 g、2.71 mmol)の無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(35 ml)溶液に0℃で加える。室温で16時間撹拌後に、反応混合物を0℃に冷却する。ジメチルアミノピリジン(132 mg)、次いで無水酢酸(1.5 ml)を順次連続して加える。混合物を16時間撹拌する。過剰の無水酢酸を中和した後に、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を10％硫酸水素カリウム溶液、水、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグライフィー[シクロヘキサン/(酢酸エチル/エタノール 1/1) 9/5]により精製し、2.51 gの化合物47を得る。
TLC： Ｒf = 0.41、トルエン/アセトン 2/1 v/v。
メチル (メチル 4-O-レブリニル-２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシド (47)
炭酸水素カリウム(2.71 g)、次いでヨウ化メチル(3.4 ml)を、化合物46 (2.57 g、2.71 mmol)の無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(35 ml)溶液に0℃で加える。室温で16時間撹拌後に、反応混合物を0℃に冷却する。ジメチルアミノピリジン(132 mg)、次いで無水酢酸(1.5 ml)を順次連続して加える。混合物を16時間撹拌する。過剰の無水酢酸を中和した後に、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を10％硫酸水素カリウム溶液、水、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグライフィー[シクロヘキサン/(酢酸エチル/エタノール 1/1) 9/5]により精製し、2.51 gの化合物47を得る。
TLC： Ｒf = 0.41、トルエン/アセトン 2/1 v/v。
製造例 42
メチル (メチル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシド (48)
化合物47 (2.5 g、2.56 mmol)をトルエン/エタノール混液(1/1 v/v、500 ml)に溶解する。ヒドラジン酢酸塩(1.01 g)を加える。室温で2時間撹拌後に、反応混合物を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相を2％炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発乾固させる。シリカゲルカラムクロマトグライフィー(トルエン/酢酸エチル 1/4 v/v)後に、2.01 gの化合物48を得る。
TLC： Ｒf = 0.37、トルエン/アセトン 2/1 v/v。
スキーム 12 ペンタサッカライド49の合成
メチル (メチル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル ２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシド (48)
化合物47 (2.5 g、2.56 mmol)をトルエン/エタノール混液(1/1 v/v、500 ml)に溶解する。ヒドラジン酢酸塩(1.01 g)を加える。室温で2時間撹拌後に、反応混合物を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相を2％炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発乾固させる。シリカゲルカラムクロマトグライフィー(トルエン/酢酸エチル 1/4 v/v)後に、2.01 gの化合物48を得る。
TLC： Ｒf = 0.37、トルエン/アセトン 2/1 v/v。
スキーム 12 ペンタサッカライド49の合成
製造例 43
メチル (６-O-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル 2,3,-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシド (49)
イミデート38 (1.18 g、2.81 mmol) (J. Basten ら、BioOrg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901に従って得られた)および化合物48 (1.83 g、1.75 mmol)をジクロロメタン/ジエチルエーテル混液(1/2 (v/v)、126 ml)に溶解する。4Å モレキュラーシーブ粉末の添加後に、混合物を-20℃に冷却し、tert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの1Mジクロロメタン溶液(421μl)を加える。30分後にイミデート(266 mg)およびtert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの1Mジクロロメタン溶液(168μl)の更なる量を加える。10分後に、混合物を固形の炭酸水素ナトリウムの添加により中和して、ろ過する。その溶液をジクロロメタンで覆い、2％炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグライフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 4/3次いで1/1 v/v)により精製し、1.814 gの化合物49を得る。
TLC： Ｒf = 0.57、トルエン/酢酸エチル 3/1 v/v。
[α]D = +93° (Ｃ = 1.15、ジクロロメタン)。
スキーム 13− ペンタサッカライド44の合成
方法 ＩＩ
メチル (６-O-アセチル-２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル ２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(メチル 2,3,-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-アセチル-α-Ｄ-グルコピラノシド (49)
イミデート38 (1.18 g、2.81 mmol) (J. Basten ら、BioOrg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901に従って得られた)および化合物48 (1.83 g、1.75 mmol)をジクロロメタン/ジエチルエーテル混液(1/2 (v/v)、126 ml)に溶解する。4Å モレキュラーシーブ粉末の添加後に、混合物を-20℃に冷却し、tert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの1Mジクロロメタン溶液(421μl)を加える。30分後にイミデート(266 mg)およびtert-ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートの1Mジクロロメタン溶液(168μl)の更なる量を加える。10分後に、混合物を固形の炭酸水素ナトリウムの添加により中和して、ろ過する。その溶液をジクロロメタンで覆い、2％炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグライフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 4/3次いで1/1 v/v)により精製し、1.814 gの化合物49を得る。
TLC： Ｒf = 0.57、トルエン/酢酸エチル 3/1 v/v。
[α]D = +93° (Ｃ = 1.15、ジクロロメタン)。
スキーム 13− ペンタサッカライド44の合成
方法 ＩＩ
製造例 44
メチル (２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (50)
30％過酸化水素水(42 ml)を、-5℃で、化合物49 (845.3 mg)のテトラヒドロフラン(104 ml)溶液に加える。5分間撹拌後に、水酸化リチウムの0.7M溶液(19.2 ml)を滴下する。
反応混合物を-5℃で1時間、次いで0℃で4時間、最後に室温で16時間撹拌する。1M塩酸でそれを中和する。
その溶液を、水で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(5 × 1 000 cm)に沈着させる。所期の化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、ダウエックスAG 50 WX4 H+樹脂(50 ml)のカラムに沈着させる。化合物を0℃で収集し、濃縮し、618 mgの化合物50を生成させる。
TLC： Ｒf = 0.56、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 26/22/4.6/17 v/v/v/v。
メチル (２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-α-Ｄ-グルコピラノシド (50)
30％過酸化水素水(42 ml)を、-5℃で、化合物49 (845.3 mg)のテトラヒドロフラン(104 ml)溶液に加える。5分間撹拌後に、水酸化リチウムの0.7M溶液(19.2 ml)を滴下する。
反応混合物を-5℃で1時間、次いで0℃で4時間、最後に室温で16時間撹拌する。1M塩酸でそれを中和する。
その溶液を、水で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(5 × 1 000 cm)に沈着させる。所期の化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、ダウエックスAG 50 WX4 H+樹脂(50 ml)のカラムに沈着させる。化合物を0℃で収集し、濃縮し、618 mgの化合物50を生成させる。
TLC： Ｒf = 0.56、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 26/22/4.6/17 v/v/v/v。
製造例 45
メチル (２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (51)
化合物50を用いる直前に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(3 × 29 ml)と共に蒸留する。三酸化硫黄-トリエチルアミン複合体(3.84 g)を、化合物50 (612 mg、0.624 mmol)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(58 ml)溶液に加える。混合物を光を遮断して、55℃で16時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム(5.33 g)の水(200 ml)溶液に滴下する。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮乾固させる。
残渣を水に溶解し、その溶液を0.2M塩化ナトリウム溶液で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムを用いて脱塩する。凍結乾燥後に、1.06 gの化合物51を得る。
TLC： Ｒf = 0.5、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 3/5/1/3 v/v/v/v。
メチル (２-アジド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロネート)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロネート)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (51)
化合物50を用いる直前に、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(3 × 29 ml)と共に蒸留する。三酸化硫黄-トリエチルアミン複合体(3.84 g)を、化合物50 (612 mg、0.624 mmol)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(58 ml)溶液に加える。混合物を光を遮断して、55℃で16時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム(5.33 g)の水(200 ml)溶液に滴下する。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮乾固させる。
残渣を水に溶解し、その溶液を0.2M塩化ナトリウム溶液で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムを用いて脱塩する。凍結乾燥後に、1.06 gの化合物51を得る。
TLC： Ｒf = 0.5、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 3/5/1/3 v/v/v/v。
製造例 46
メチル (２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(2、3、-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (44)
この加水素分解を２回、そのたびごとに534.4 mgの化合物51について行う。
tert-ブタノール(6.7 ml、12.6 ml/g)/水(10 ml、19 ml/g)混液中の化合物51(534.4 mg)の溶液を、10％パラジウム-炭素(160 mg)の存在下、水素圧(5 bar)下に、40℃で4時間処理する。ろ過(ミリポア(商標)LSWP 5μｍろ紙)後に、溶液を濃縮乾固し、530 mgの化合物44を得る。
TLC： Ｒf = 0.49、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 3/5/1/3 v/v/v/v。
メチル (２-アミノ-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(2、3、-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩 (44)
この加水素分解を２回、そのたびごとに534.4 mgの化合物51について行う。
tert-ブタノール(6.7 ml、12.6 ml/g)/水(10 ml、19 ml/g)混液中の化合物51(534.4 mg)の溶液を、10％パラジウム-炭素(160 mg)の存在下、水素圧(5 bar)下に、40℃で4時間処理する。ろ過(ミリポア(商標)LSWP 5μｍろ紙)後に、溶液を濃縮乾固し、530 mgの化合物44を得る。
TLC： Ｒf = 0.49、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 3/5/1/3 v/v/v/v。
実施例 1
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-ビオチンアミド-６-デスオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
ビオチン スルホスクシンイミド(16.5 mg)を0.5％炭酸水素ナトリウム(1.5 ml)溶液中の化合物37 (18 mg、3.72μmol)の溶液に加える。
室温で16時間撹拌後に、反応混合物を、食塩で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。
生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムで脱塩する。
凍結乾燥後に、15.9 mgの実施例1の化合物を得る。
[α]D = +59° (Ｃ = 0.78、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 5065.12； 実測質量 = 5064.18±1.04原子質量単位。
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-ビオチンアミド-６-デスオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
ビオチン スルホスクシンイミド(16.5 mg)を0.5％炭酸水素ナトリウム(1.5 ml)溶液中の化合物37 (18 mg、3.72μmol)の溶液に加える。
室温で16時間撹拌後に、反応混合物を、食塩で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。
生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムで脱塩する。
凍結乾燥後に、15.9 mgの実施例1の化合物を得る。
[α]D = +59° (Ｃ = 0.78、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 5065.12； 実測質量 = 5064.18±1.04原子質量単位。
実施例 2
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(ビオチンアミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
６-(ビオチンアミド)ヘキサノエート(16.5 mg)を0.5％炭酸水素ナトリウム(1.5 ml)溶液中の化合物37 (18 mg、3.72μmol)の溶液に加える。室温で16時間撹拌後に、反応混合物を、食塩で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。
生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムで脱塩する。
凍結乾燥後に、17.9 mgの実施例2の化合物を得る。
[α]D = +60° (Ｃ = 1.0、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 5178.28； 実測質量 = 5176.3±0.77原子質量単位。
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(６-[６-(ビオチンアミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
６-(ビオチンアミド)ヘキサノエート(16.5 mg)を0.5％炭酸水素ナトリウム(1.5 ml)溶液中の化合物37 (18 mg、3.72μmol)の溶液に加える。室温で16時間撹拌後に、反応混合物を、食塩で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。
生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムで脱塩する。
凍結乾燥後に、17.9 mgの実施例2の化合物を得る。
[α]D = +60° (Ｃ = 1.0、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 5178.28； 実測質量 = 5176.3±0.77原子質量単位。
実施例 3
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
スルホスクシンイミジル ６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサノエート(23.6 mg)を、0.5％炭酸水素ナトリウム(1.4 ml)溶液中の化合物37 (17 mg、3.51μmol)の溶液に加える。
撹拌後16時間室温で、反応混合物を食塩で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムで脱塩する。
凍結乾燥後に、17.4 mgの実施例3の化合物を得る。
[α]D = +64° (Ｃ = 1.0、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 5291.44； 実測質量 = 5292.1±0.83原子質量単位。
メチル (２,３,４,６-テトラ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-６-デオキシ-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-[(２,３,６-トリ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-O-(２,３,６-トリ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)]3-(６-O-スルホナート-２,３-ジ-O-メチル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
スルホスクシンイミジル ６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサノエート(23.6 mg)を、0.5％炭酸水素ナトリウム(1.4 ml)溶液中の化合物37 (17 mg、3.51μmol)の溶液に加える。
撹拌後16時間室温で、反応混合物を食塩で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラムに沈着させる。生成物を含む画分を濃縮し、水で溶出する同じカラムで脱塩する。
凍結乾燥後に、17.4 mgの実施例3の化合物を得る。
[α]D = +64° (Ｃ = 1.0、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 5291.44； 実測質量 = 5292.1±0.83原子質量単位。
実施例 4
メチル (２-ビオチンアミド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
ビオチン N-ヒドロキシスクシンイミド(42 mg)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(750μl)溶液を、化合物44 (21.2 mg、0.012 mmol)の0.5％炭酸水素ナトリウム(750μl)溶液に加える。室温で16時間撹拌後に、反応混合物をセファデックス(登録商標) G-25 (微細)カラムに沈着させる。
水による溶出および凍結乾燥後に、22.3 mgの実施例4の化合物を得る。
[α]D = +38° (Ｃ = 0.15、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 1938.48； 実測質量 = 1937.48±0.11原子質量単位。
メチル (２-ビオチンアミド-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
ビオチン N-ヒドロキシスクシンイミド(42 mg)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(750μl)溶液を、化合物44 (21.2 mg、0.012 mmol)の0.5％炭酸水素ナトリウム(750μl)溶液に加える。室温で16時間撹拌後に、反応混合物をセファデックス(登録商標) G-25 (微細)カラムに沈着させる。
水による溶出および凍結乾燥後に、22.3 mgの実施例4の化合物を得る。
[α]D = +38° (Ｃ = 0.15、水)。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 1938.48； 実測質量 = 1937.48±0.11原子質量単位。
実施例 5
メチル (２-[N-(６-ビオチンアミドヘキサノイル)]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
この反応を、２回、そのたびごとに494.5 mgの化合物44に対して行う。
化合物44 (494.5 mg、0.289 mmol)を炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(116 ml)に溶解する。
炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(12 ml)中のスルホスクシンイミジル ６-ビオチンアミドヘキサノエート(1.46 g、2.63 mmol)の溶液を、そこへ滴下する。室温で16時間撹拌後に、1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を1時間撹拌する。反応混合物をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(5 × 1 000 cm)に沈着させ、食塩で溶出する。
生成物を含む画分をおよび２回の反応に由来するものを合わせる。
凍結乾燥後に、999.2 mgの実施例5の化合物を得る。
TLC： Ｒf = 0.42、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 3/5/1/3 v/v/v/v。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 2051.64； 実測質量： 2051.60 ± 0.43原子質量単位。
メチル (２-[N-(６-ビオチンアミドヘキサノイル)]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
この反応を、２回、そのたびごとに494.5 mgの化合物44に対して行う。
化合物44 (494.5 mg、0.289 mmol)を炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(116 ml)に溶解する。
炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(12 ml)中のスルホスクシンイミジル ６-ビオチンアミドヘキサノエート(1.46 g、2.63 mmol)の溶液を、そこへ滴下する。室温で16時間撹拌後に、1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を1時間撹拌する。反応混合物をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(5 × 1 000 cm)に沈着させ、食塩で溶出する。
生成物を含む画分をおよび２回の反応に由来するものを合わせる。
凍結乾燥後に、999.2 mgの実施例5の化合物を得る。
TLC： Ｒf = 0.42、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水 3/5/1/3 v/v/v/v。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 2051.64； 実測質量： 2051.60 ± 0.43原子質量単位。
実施例 6
メチル (２-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
化合物44 (30.1 mg、17.6 μmol)を炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(7 ml)に溶解する。炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(1 ml)中のスルホスクシンイミジル ６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサノエート(118 mg、176 μmol) の溶液を、そこへ滴下する。室温で16時間撹拌後に、1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を1時間撹拌する。反応混合物をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(2 × 85 cm)に沈着させ、食塩で溶出する。
生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、水で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(2 × 85 cm)で脱塩する。
凍結乾燥後に、26.5 mgの実施例6の化合物を得る。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 2164.48； 実測質量： 2164.29±0.38原子質量単位。
メチル (２-[６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサミド]-２-デオキシ-３,４-ジ-O-メチル-６-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-β-Ｄ-グルコピラノシルウロン酸)-(１→４)-(２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(１→４)-(２,３-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸)-(１→４)-２,３,６-トリ-O-スルホナート-α-Ｄ-グルコピラノシド ナトリウム塩
化合物44 (30.1 mg、17.6 μmol)を炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(7 ml)に溶解する。炭酸水素ナトリウムの0.5％溶液(1 ml)中のスルホスクシンイミジル ６-(６-ビオチンアミドヘキサミド)ヘキサノエート(118 mg、176 μmol) の溶液を、そこへ滴下する。室温で16時間撹拌後に、1M水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を1時間撹拌する。反応混合物をセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(2 × 85 cm)に沈着させ、食塩で溶出する。
生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、水で溶出するセファデックス(登録商標)Ｇ-２５(微細)カラム(2 × 85 cm)で脱塩する。
凍結乾燥後に、26.5 mgの実施例6の化合物を得る。
質量：ＥＳＩ法、ネガティブモード：化学的質量 = 2164.48； 実測質量： 2164.29±0.38原子質量単位。
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