CN108976318B - 单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和应用 - Google Patents

单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种单‑6‑(生物素酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精及其制备方法和应用。本发明首先公开了一种单‑6‑(生物素酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精，是将生物素通过亚胺为连接臂连接到环糊精上制备得到。本发明所述的单‑6‑(生物素酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精能够作为靶向运输抗肿瘤药物姜黄素的药物载体。本发明进一步公开了所述的单‑6‑(生物素酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精与姜黄素形成的超分子包合物，该超分子包合物不仅可以提高姜黄素的水溶性，增强姜黄素的稳定性，而且能够将姜黄素靶向运送至肿瘤细胞，表现出更加优秀的抗肿瘤活性。本发明所述的超分子包合物在制备抗肿瘤药物中具有重要的应用前景。

Description

单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种用生物素对β-环糊精进行修饰而得到的化合物，还涉及所述化合物的制备方法，本发明进一步涉及所述化合物与姜黄素形成的超分子包合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
姜黄素(英文名curcumin)，是从姜科姜黄属植物的根茎中提取的多酚类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌以及抗动脉粥样硬化、治疗阿尔兹海默病等广泛的药理活性。在抗肿瘤方面，姜黄素可以通过诱导多种癌细胞凋亡、细胞周期阻滞，抑制肿瘤血管生成等通路发挥其抗肿瘤作用，并在体内外实验中均表现出良好的安全性。因此，姜黄素在抗肿瘤方面的应用成为当下研究的热点，并被美国国立肿瘤研究所列为第三代肿瘤化学预防药物(Nelson,K.M.；Dahlin,J.L.；Bisson,J.；Graham,J.；Pauli,G.F.；Walters,M.A.J.Med.Chem.2017,60,1620.)。然而，姜黄素作为有效治疗剂的应用局限于其低的生物利用度。一方面姜黄素在酸性和中性水溶液中的溶解度极低，使得姜黄素口服后很难被肠胃吸收。另一方面，姜黄素在肠胃及中性/碱性条件下的稳定性差，溶于水的有限浓度的姜黄素在30分钟内降解。因此，众多研究利用胶束、球状蛋白、脂质体、聚合物纳米粒子等作为药物载体，通过对姜黄素的包埋来解决其水溶性和稳定性这两个具有挑战性的问题，目的是将姜黄素发展成为临床治疗剂(Anand,P.；Kunnumakkara,A.B.；Newman,R.A.；Aggarwal,B.B.Mol.Pharmarcut.2007,4,807.)。尽管这些药物载体能有效的解决姜黄素的溶解度并抑制其降解，但是这些大尺寸的药物载体会影响姜黄素在细胞内的递送。因此，发展能够运送姜黄素的小尺寸药物载体引起广泛的关注。
环糊精是D-型吡喃葡萄糖以1,4-苷键首尾相连的环状分子，具有疏水的内腔和亲水的外壁。环糊精亲水外壁的羟基可以被选择性修饰，而其空腔可用来与各种有机和无机药物分子通过疏水相互作用、范德华力等非共价键的包结配位作用形成超分子体系，形成的这种超分子体系不仅可以改善药物分子的物理化学性质提高药物分子的生物利用度，而且可以实现对药物分子的‘包裹’。这种包裹不仅可以提高药物分子的水溶性，而且可以通过环糊精空腔对药物分子的保护，避免其在运输过程中受到的侵袭、降解等，提高药物分子的稳定性，使其在到达病变位点时能更充分地发挥药效(Uekama,K.；Hirayama,F.；Irie,T.Chem.Rev.1998,98,2045.)。
众所周知，癌症治疗的主要问题是如何将抗肿瘤药物靶向运送到肿瘤器官或组织提高治疗效率，同时降低副作用。在肿瘤靶向配体中，生物素因其相对简单的结构，分子量低，高肿瘤特异性而被作为一种肿瘤靶向配体广泛应用于各种抗癌药物。肿瘤细胞表面过度表达生物素受体，因此通过生物素介导的药物载体可形成对抗肿瘤药物的靶向运输(Ren,W.X.；Han,J.；Uhm,S.；Jang,Y.J.；Kang,C.；Kim,J.-H.；Kim,J.S.Chem.Commun.,2015,51,10403)。
天然环糊精与姜黄素的包结能力弱，这种超分子复合物在还没有到达病变位点之前就有可能在体液环境中解离。因此，利用生物素对β-环糊精进行修饰，以提高其对姜黄素的键合能力，提高姜黄素在运输过程中的稳定性，同时提高姜黄素运输的靶向性，提高抗肿瘤效率，将为肿瘤治疗提供新的途径，具有重要的应用价值。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种利用生物素修饰β-环糊精得到的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精；
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种所述单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的制备方法；
本发明所要解决的第三个技术问题是提供所述单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精与姜黄素形成的超分子包合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
本发明首先公开了一种单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精，其结构式为：
Figure BDA0001310299080000031
式中，β-CD为β-环糊精。
本发明进一步公开了一种制备所述单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的方法，包括以下步骤：
(1)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，将生物素与N-羟基-丁二酰亚胺和二环己基碳二亚胺(DCC)反应生成生物素活化酯；
(2)在蒸馏水中，用Ts2O将β-环糊精的单个6位羟基对甲苯磺酰化生成6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精；
(3)在蒸馏水中，将6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与叠氮化钠反应生成单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(6-N3-β-CD)；
(4)无水DMF存在下，单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精与三苯基膦反应生成单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精；
(5)在无水DMF存在下，生物素活化酯与单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精缩合生成单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精，即得。
其中，步骤(1)按照摩尔比计，生物素：N-羟基-丁二酰亚胺：二环己基碳二亚胺＝1.64：1.64：2.14；所述反应的条件为室温搅拌反应24h；
步骤(2)按照摩尔比计，β-环糊精：Ts2O＝88：13；所述反应的条件为低温下搅拌反应2h；
步骤(3)按照摩尔比计，6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精：叠氮化钠＝1：12.3；所述反应的条件为80℃油浴下搅拌反应(冷凝回流)5h；
步骤(4)按照摩尔比计，单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精：三苯基膦＝1：2.2；所述反应的条件为在0.5h内向溶解于DMF的单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精中滴加三苯基磷；
步骤(5)按照摩尔比计，生物素活化酯：单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精＝1：0.5；所述缩合的反应时间为18h。
本发明所述的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精能够作为靶向运输抗肿瘤药物的药物载体。进一步的，本发明所述的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精能够作为靶向运输抗肿瘤药物姜黄素的药物载体。
本发明进一步公开了一种单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精与姜黄素超分子包合物。
本发明还公开了一种制备所述的超分子包合物的方法，包括以下步骤：将单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精溶于去离子水中，然后加入姜黄素进行反应；反应结束后离心，取上清液过滤，将滤液冻干，即得。
其中，按照质量比计，单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精：姜黄素＝27.2：7.4。按照mg/ml计，单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精：去离子水＝27.2：20。所述反应的条件为室温避光搅拌24小时。
本发明所述的室温为25℃。
本发明所述单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精与姜黄素形成的超分子包合物能够应用于制备抗肿瘤药物。
本发明选用生物素修饰的β-环糊精做为主体分子，使之与姜黄素之间通过主-客体相互作用形成包合物。环糊精边臂上的生物素不仅可以介导姜黄素向肿瘤部位富集，而且通过环糊精空腔对姜黄素的包结配位作用提高姜黄素的水溶性和稳定性，使得姜黄素更有效地发挥其抗肿瘤作用。
本发明所述的化合物单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精与姜黄素形成的包合物的稳定常数Km＝910.4M-1，表明单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精可以与姜黄素形成稳定的包合物，从而进一步提高姜黄素的水溶性。相对于天然β-环糊精，本发明所述的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精更有利于提高姜黄素的体外稳定性。
体内抗肿瘤活性实验结果证明，在相同给药剂量下，单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精与姜黄素形成的超分子包合物(CB-Cur)表现出优于姜黄素的抗肿瘤活性(P<0.05)，两组差别有显著性意义。在相同给药剂量下，生物素介导的包合物CB-Cur的抗肿瘤活性优于没有生物素介导的包合物CD-Cur。而且，生物素介导的包合物CB-Cur在低于姜黄素5倍的给药剂量下表现出了与姜黄素自身相当的抗肿瘤活性，说明包合物CB-Cur具有优于姜黄素的抗肿瘤活性。
本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明将生物素通过亚胺为连接臂连接到环糊精上制备得到单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精，不仅可以拓展环糊精的疏水空腔，提高对姜黄素的键合能力，提高姜黄素在运输过程中的稳定性，同时生物素修饰的环糊精可以通过边臂上生物素与细胞膜上相应受体结合的主动转运途径为肿瘤细胞所摄取，引导环糊精携带姜黄素到达病变组织，提高抗肿瘤效率，降低副作用，为临床肿瘤治疗提供一种新的途径。
附图说明
图1为本发明化合物(6)的合成路线；
图2为姜黄素的结构式；
图3为本发明化合物(6)与姜黄素包合物的1H-NMR谱图；
图4为本发明化合物(6)与姜黄素包合物的相溶解度图；其中，CB-Cur为本发明化合物(6)与姜黄素包合物；CD-Cur为β-环糊精与姜黄素包合物；
图5为本发明化合物(6)对姜黄素体外稳定性提高图；其中，Cur为姜黄素，CB为本发明化合物(6)，CD为β-环糊精。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1制备单(6-氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(2)
β-环糊精(1)(9.99g,88mmol)溶解在220ml水中，加入碾细的Ts2O(4.26g,13mmol)结晶在冰浴下搅拌反应2h。向反应液中滴加10％NaOH水溶液，搅拌20min后过滤。用NH4Cl调滤液pH值到中性，析出大量白色固体，冰箱中冷藏过夜，过滤得到白色固体2.97g，产率26.1％。ESI/MS(m/z):1290.30[M+H]+。
实施例2制备单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(3)
将6-氧-6-对甲苯磺酰基)-β-环糊精(2)(1.34g,1mmol)和叠氮化纳
(0.82g，12.3mmol)用13.5ml蒸馏水溶解，在80℃油浴下搅拌反应(冷凝回流)。5h后从茄形瓶取出冷却至室温，过滤得到白色固体粉末(1.02g，83％)。ESI-MS(m/s)：1187.40[M+H]+。
实施例3制备单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精(4)
将单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(3)(1.21g，1mmol)用5ml DMF溶解加入50ml茄形瓶中，在0.5h内向反应液中滴加三苯基磷(0.58g，2.2mmol)。然后滴加3.5ml浓氨水，过滤得白色固体粉末(0.81g，70％)。ESI-MS(m/s)：1135.20[M+H]+。
实施例4制备生物素活化酯(5)
将生物素(0.40g，1.64mmol)用10ml DMF溶解，在70℃油浴下溶解，将N-羟基-丁二酰亚胺(0.19g，1.64mmol)和DCC(0.44g，2.14mmol)加到反应液中，室温搅拌反应24h。过滤得滤液，将滤液在乙醚中沉淀，过滤得白色固体(0.35g，62.5％)。ESI-MS(m/s)：341.61[M]+。
实施例5制备单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精(6)
将生物素活化酯(5)(0.34g，1mmol)用4ml DMF溶解加入到50ml茄形瓶中，加入单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精(4)(0.57g，0.5mmol)反应18h用柱层析分离纯化得到白色固体(0.12mg，18％)。QTOF/MS(m/s)：1382.5311[M+Na]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝7.604(s,1H),6.398(s,1H),6.380(s,1H),5.760(m,7H),5.687(t,J＝3.0Hz,7H),4.829(d,J＝2.7Hz,7H),4.493(t,J＝4.8Hz,6H),4.303(t,J＝3.6Hz,1H),4.132(t,J＝3.6Hz,1H),3.620(m,28H),3.304(m,14H),3.090(m,1H),2.812(t,J＝7.5Hz,1H),2.554(t,J＝12.6Hz,1H),2.102(m,2H),1.478(m,4H),1.290(m,2H).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝172.88,163.20,102.67,102.65,84.10,82.09,73.48,72.89,72.63，72.52，70.29，61.51，60.33，59.67，55.88，55.36，35.42，31.15，28.72，28.45，25.62。
本发明化合物(6)的合成路线见图1。
实施例6制备生物素修饰环糊精与姜黄素超分子包合物
将27.2mg的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精(6)溶于20ml去离子水中。称取7.4mg的姜黄素(结构式见图2)溶于上述溶液中，避光室温搅拌过夜。离心并滤去不溶物后冻干，即可得到生物素修饰环糊精与姜黄素超分子包合物，收率60％。该包合物的1H-NMR谱图如图3所示。由图所知，与包合物的谱图相比，主体生物素修饰环糊精空腔的H-3，H-5以及生物素上的质子有位移，且姜黄素芳香环上的质子以及甲基上的质子在配位前后发生位移。这一结果表明所得的复合物不是简单的二者的混合物，而是通过主-客体相互作用形成的超分子包合物。
实施例7相溶解度法研究本发明化合物(6)与姜黄素溶解度的包结配位作用
过量的姜黄素分别加入到1ml不同浓度的β-环糊精或本发明化合物(6)溶液中(0-8mM)，避光密封，室温下剧烈搅拌10天，达到平衡后将各号样品离心，用0.22μm的滤膜过滤，溶液中姜黄素的浓度用HPLC进行检测。
将溶解的姜黄素浓度与主体分子环糊精浓度作图，Km表示主体环糊精与姜黄素形成的包合物的稳定常数。通过图4可以计算得出天然β-环糊精与姜黄素形成的包合物的稳定常数Km＝504.53M-1，本发明化合物(6)与姜黄素形成的包合物的稳定常数Km＝910.4M-1。本发明化合物(6)可以与姜黄素形成更稳定的包合物，从而进一步提高姜黄素的水溶性。
实施例8本发明化合物(6)对姜黄素体外稳定性提高
以pH＝7.4(C＝0.1mol/L)的Tris-HCl缓冲溶液为溶剂，分别在浓度为4.00×10- 5mol/L的姜黄素溶液中加入0倍、1倍、10倍、100倍的本发明化合物(6)、以及对比样品100倍的天然β-环糊精。分别测定各组样品随时间变化的紫外光谱。
从图5可以看出姜黄素在430nm波长左右的最大吸收峰在正常生理环境pH＝7.4条件下随着时间变化显著下降趋势。说明在pH＝7.4缓冲溶液条件下姜黄素自身不稳定。随着本发明化合物(6)浓度的增加，姜黄素的紫外最大吸收峰随时间变化下降缓慢，表明化合物稳定性增强。增加本发明化合物(6)与姜黄素的摩尔比有利于主客体之间的充分配位。相对于天然β-环糊精，本发明化合物(6)更有利于姜黄素稳定作用的提高。
试验例1评价本发明化合物(6)与姜黄素超分子包合物的体内抗肿瘤活性
体内抗肿瘤实验采用荷S180肉瘤ICR小鼠(4-6周龄，体重20±2g)。取传代接种后7天之瘤源小鼠，无菌条件下从腹腔抽出荷S180瘤细胞液，用灭菌理盐水调整瘤细胞数至1.2×107个/ml。健康ICR雄性小鼠静息一天后，在每只小鼠右腋皮下接种S180细胞液0.2ml，并在接种后随机分为8组，每组10只。给药组分别为空白对照组(生理盐水组NS)、阳性对照组(阿霉素，Dox)、姜黄素组(Cur，0.5μmol/kg)、本发明化合物组(6)(CB，0.5μmol/kg)、β-环糊精与姜黄素包合物组(CD-Cur，0.5μmol/kg和0.1μmol/kg)、本发明化合物(6)与姜黄素包合物组(CB-Cur，0.5μmol/kg和0.1μmol/kg)。接种第三日起同时腹腔注射给药，每日给药一次，连续10天。每天记录小鼠的生存状态，第十三天断椎处死，称体重，解剖剥离皮下瘤体，称瘤重。按抑瘤率和存活率，同时剖取每只小鼠的肿瘤。最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。统计学方法：独立样本T检验和方差分析。结果见表1。
表1包合物对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
Figure BDA0001310299080000091
注：瘤重用mean±SD g表示，n＝10；阿霉素用Dox表示，姜黄素用Cur表示；
a)与NS组相比，P<0.01；b)与NS相比，P<0.05；c)与NS相比，P>0.05；d)与Cur相比，P<0.05；e)与Cur相比，P>0.05；f)与包合物CD-Cur(0.1μmol/kg)相比，P<0.05；均采用T检验和方差分析。
在体内小鼠移植性肿瘤模型中，分别对阿霉素(Dox)、姜黄素(Cur)、本发明化合物(6)、β-环糊精与姜黄素包合物(CD-Cur)、本发明化合物与姜黄素包合物组(CB-Cur)进行抗肿瘤评价，得到以下结果：
①阿霉素(Dox)在2μmol/kg的给药剂量下，瘤重为0.797±0.269g，与生理盐水组瘤重1.997±0.471g相比，P<0.01，两组差别有非常显著性意义，该剂量下阿霉素的抑瘤率为60.08％，说明小鼠移植性肿瘤模型建立成功。
②姜黄素在0.5μmol/kg的给药剂量下，抑瘤率为25.24％，与生理盐水组瘤重相比P<0.05，两组差别有显著性意义，说明姜黄素具有一定的抗肿瘤活性。
③本发明化合物(6)与姜黄素包合物(CB-Cur)在0.5μmol/kg的给药剂量下，抑瘤率为40.66％，与生理盐水组瘤重相比P<0.01，两组差别有非常显著性意义，说明包合物CB-Cur在0.5μmol/kg的给药剂量下具有良好的抗肿瘤活性。包合物CB-Cur在0.5μmol/kg的给药剂量下，与姜黄素组在0.5μmol/kg的给药剂量下相比P<0.05，两组差别有显著性意义，即包合物CB-Cur在相同给药剂量下表现出了比姜黄素组更优秀的抗肿瘤活性。
④本发明化合物(6)与姜黄素包合物(CB-Cur)在0.1μmol/kg的给药剂量下，抑瘤率为34.63％，与生理盐水组瘤重相比P<0.01，两组差别有非常显著性意义，说明包合物CB-Cur在0.1μmol/kg的给药剂量下仍具有良好的抗肿瘤活性。包合物CB-Cur在0.1μmol/kg的给药剂量下，与β-环糊精与姜黄素包合物组(CD-Cur)在0.1μmol/kg的给药剂量下相比P<0.05，两组差别有显著性意义，说明生物素介导的包合物CB-Cur在0.1μmol/kg的给药剂量下的抗肿瘤活性优于没有生物素介导的包合物CD-Cur。而且包合物CB-Cur在0.1μmol/kg的给药剂量下与姜黄素组在0.5μmol/kg的给药剂量下相比P>0.05，两组差别无显著性意义，即生物素介导的包合物CB-Cur在低于姜黄素5倍的给药剂量下表现出了与姜黄素自身相当的抗肿瘤活性，说明包合物CB-Cur具有优于姜黄素的抗肿瘤活性。
⑤本发明化合物在0.5μmol/kg的给药剂量下，抑瘤率为8.36％；与生理盐水组瘤重相比P>0.05，两组差别无显著性意义，说明本发明化合物在0.5μmol/kg的给药剂量下没有抗肿瘤活性。
通过分析结果可知，姜黄素、包合物CB-Cur、包合物CD-Cur均具有良好的抗肿瘤活性。在同为0.5μmol/kg的给药剂量下包合物CB-Cur优于姜黄素的抗肿瘤活性，在同为0.1μmol/kg的给药剂量下包合物CB-Cur优于包合物CD-Cur的抗肿瘤活性，并且包合物CB-Cur在0.1μmol/kg的给药剂量下表现出与姜黄素在0.5μmol/kg给药剂量下相当的抗肿瘤活性。
综上所述，本发明化合物(6)与姜黄素形成包合物(CB-Cur)能增强姜黄素的稳定性、改善姜黄素的溶解度。以生物素修饰的环糊精作为药物载体，使得本发明化合物(6)与姜黄素形成包合物(CB-Cur)能被肿瘤细胞表面高度表达生物素受体优先摄取，从而表现对肿瘤细胞的定位递送，表现出更加优秀的抗肿瘤活性。本发明实施例表明，生物素修饰β-环糊精可以成为靶向运输姜黄素的优秀的药物载体，为临床癌症治疗提供新的选择。

Claims (7)

1.一种单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精与姜黄素生成的超分子包合物，所述的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的结构式为：
Figure FDA0002693099500000011
式中，β-CD为β-环糊精。
2.按照权利要求1所述的的超分子包合物，其特征在于，制备所述的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的方法包括以下步骤：
(1)在N,N-二甲基甲酰胺存在下，将生物素与N-羟基-丁二酰亚胺和二环己基碳二亚胺反应生成生物素活化酯；
(2)在蒸馏水中，用Ts2O将β-环糊精的单个6位羟基对甲苯磺酰化生成6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精；
(3)在蒸馏水中，将6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与叠氮化钠反应生成单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精；
(4)无水N,N-二甲基甲酰胺存在下，单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精与三苯基膦反应生成单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精；
(5)在无水N,N-二甲基甲酰胺存在下，生物素活化酯与单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精缩合生成单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精，即得。
3.按照权利要求2所述的超分子包合物，其特征在于，步骤(1)按照摩尔比计，生物素：N-羟基-丁二酰亚胺：二环己基碳二亚胺＝1.64：1.64：2.14；
步骤(2)按照摩尔比计，β-环糊精：Ts2O＝88：13；
步骤(3)按照摩尔比计，6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精：叠氮化钠＝1：12.3；
步骤(4)按照摩尔比计，单-(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精：三苯基膦＝1：2.2；
步骤(5)按照摩尔比计，生物素活化酯：单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精＝1：0.5。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的超分子包合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述的单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精溶于去离子水中，然后加入姜黄素进行反应；反应结束后离心，取上清液过滤，将滤液冻干，即得。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，按照质量比计，单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精：姜黄素＝27.2：7.4。
6.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应的条件为室温避光搅拌24小时。
7.权利要求1-3任一项所述的超分子包合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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