TWI533885B - And a pharmaceutical composition comprising a block copolymer containing a boronic acid compound - Google Patents

And a pharmaceutical composition comprising a block copolymer containing a boronic acid compound Download PDF

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Description

包含含有硼酸化合物之嵌段共聚物之醫藥組合物
本發明係關於一種包含含有以萬科(Velcade)(註冊商標，非專有名為硼替佐米(Bortezomib))為代表的硼酸化合物之嵌段共聚物之醫藥組合物。
期待硼酸化合物於各種醫療用途中使用。例如，硼替佐米作為藉由抑制分解細胞中不需要之蛋白質的酶(蛋白酶體)之功能並抑制NF-B之活化而抑制骨髓瘤細胞之增生的強力抗癌劑而廣為人知。所謂蛋白酶體，係指用以分解結構有異常之蛋白質或多餘之蛋白質之生理機制。關於癌細胞，細胞增生速度與正常細胞相比非常快，蛋白合成亦比正常細胞更強烈地進行，結果亦增加結構異常之蛋白質之合成量。因此，藉由硼替佐米抑制蛋白酶體之功能，使異常蛋白質之細胞內濃度增加。又，NF-B之活化對腫瘤細胞之生存、增生、浸潤發揮重要作用。NF-B通常以鍵結有作為其阻礙蛋白之IBα之狀態而作為鈍性體存在。由於IBα被蛋白酶體分解而引起NF-B活化。硼替佐米藉由抑制蛋白酶體之功能而抑制NF-B之活化。可藉由硼替佐米所引起之該等現象而使癌細胞功能減退，並使細胞死亡。然而，由於蛋白酶體亦存在於正常細胞中，故而硼替佐米具有較強之副作用。作為副作用，例如報告有：骨髓抑制、肺損傷、腫瘤溶解症候群、消化系統損傷、末梢神經損傷、肺炎、心血管損傷等。
本發明者就降低藥物之副作用同時提高藥效之觀點而言，進行利用聚合物膠束(polymer micelle)之藥物遞送系統(DDS，Drug Delivery System)之開發。該DDS之目標之一在於，實現利用膠束化使藥物緩釋化，換言之，實現於生理條件下藥物於膠束內之穩定保持，藉此防止血液之藥物濃度急遽上升並避免副作用之產生。
然而，尚未獲得可使硼替佐米之類的硼酸化合物於生理條件下充分穩定地保持之聚合物膠束或適合該聚合物膠束之形成之嵌段共聚物。再者，作為關於硼酸化合物之先前技術，有如下文獻。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開專利第96/13266號手冊
[專利文獻2]美國專利第5780454號
[專利文獻3]國際公開專利第2010/019718號手冊
[專利文獻4]美國專利公開公報2010/0247669A1
本發明之主要目的在於，提供一種可用作醫藥組合物，並可使硼替佐米之類的硼酸化合物於生理條件下穩定地保持之聚合物膠束，及適合該聚合物膠束之形成之嵌段共聚物組合物。
本發明者發現，若使硼酸化合物經由特定之化學結構鍵 結於嵌段共聚物之疏水性片段上，則膠束化之硼酸化合物於生理條件下之穩定保持性大幅提高，從而完成本發明。即，本發明提供一種醫藥組合物，其係包含具有親水性片段、疏水性片段及於該疏水性片段之側鏈上經由含有雜環結構之連接子部鍵結的硼酸化合物之嵌段共聚物者，且該雜環之環狀骨架具有源自該硼酸化合物之硼原子、鍵結於該硼原子上且選自氧原子及氮原子中之原子X及鍵結於該原子X上之碳原子，該嵌段共聚物進而具有鍵結於該(等)碳原子上之有機基，該有機基含有保護作為該硼原子與該原子X鍵結結果的硼酸酯鍵及/或硼胺鍵之結構之芳香族基或環狀烷基。
根據本發明，可提高聚合物膠束型DDS中於生理條件下之硼酸化合物之穩定保持性。
A.醫藥組合物
本發明之醫藥組合物含有具有親水性片段、疏水性片段及於該疏水性片段之側鏈上經由含有雜環結構之連接子部鍵結的硼酸化合物之嵌段共聚物。該嵌段共聚物藉由於連接子部具有保護與硼酸化合物之鍵結的特定化學結構，例如，可以聚合物膠束之形態使硼酸化合物於生理條件下穩定地保持。
具體而言，上述雜環之環狀骨架具有源自硼酸化合物之 硼原子、鍵結於該硼原子上且選自氧原子及氮原子中之原子X及鍵結於該原子X上之碳原子，於該(等)碳原子上鍵結有有機基，該有機基含有芳香族基或環狀烷基作為保護該硼原子與該原子X鍵結結果的硼酸酯鍵及/或硼胺鍵之結構。
更具體而言，上述雜環之環狀骨架具有源自硼酸化合物之硼原子、鍵結於該硼原子上且分別獨立選自氧原子及氮原子中之原子X1及X2、鍵結於該原子X1上之碳原子、鍵結於該原子X2上之碳原子，於鍵結於該原子X1上之碳原子及鍵結於原子X2上之碳原子中的至少一者上鍵結有有機基，該有機基含有芳香族基或環狀烷基作為保護該硼原子與原子X1及X2之鍵結結果的硼酸酯鍵及/或硼胺鍵之結構。
於本發明之較佳實施形態中，上述雜環結構可由下述化學結構(I)或(II)表示。
此處，B為源自上述硼酸化合物之上述硼原子，R1、R2、R3及R4中之至少1者為上述有機基，X1及X2分別獨立為氧原子或氮原子，R5及R6分別獨立為氫或具有1~6個碳原子之經取代或未經取代之烷基，其中，R5及R6分別於X1及X2為氧原子時不存在，L1為-(CH2)p1-(此處，p1為0~5之整數)
L2為-(CH2)p2-M-(CH2)p3-(此處，M為CH或N，p2及p3分別獨立為0~2之整數)。
如上所述，R1、R2、R3及R4中之至少1者係含有作為保護硼酸酯鍵及/或硼胺鍵之結構(以下，有時僅稱作「保護結構」)之芳香族基或環狀烷基的有機基。較理想為，作為該保護結構之芳香族基或環狀烷基係於R1、R2、R3及R4中之至少1者，接近於構成上述雜環之環狀骨架之碳原子 而配置。具體而言，該保護結構較佳為經由1~4個原子或直接鍵結於構成上述雜環之環狀骨架之(1或多個)碳原子上，更佳為經由1個或2個原子或直接鍵結，進而較佳為經由1個原子或直接鍵結。更具體而言，該保護結構中之芳香族環(源自上述芳香族基之芳香族環)或環烷基環(源自上述環狀烷基之環烷基環)較佳為經由1~4個原子或直接鍵結於構成上述雜環之環狀骨架之該(等)碳原子上，更佳為經由1個或2個原子或直接鍵結，進而較佳為經由1個原子或直接鍵結。藉由將體積較大之環結構接近於硼酸酯鍵及/或硼胺鍵而配置，可較佳地提高硼酸化合物之穩定保持性。
作為上述芳香族基之具體例，可列舉：苯基、苄基、萘基、蒽基、聯苯基、三苯基。又，作為上述環狀烷基之具體例，可舉出具有3~10個碳原子之環烷基。複數個(例如，2個或3個)環烷基亦可相連結。該等芳香族基及環狀烷基亦可經任意適當之取代基取代。作為該取代基之具體例，可列舉：烷基(更詳細而言，為具有1~4個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烷基)、鹵素、氰基、甲醯基、羧基、胺基、烷氧基羰基、醯胺基、矽烷氧基、三(烷基)矽烷氧基及矽烷胺基。芳香族基較佳為苯基、苄基。環狀烷基較佳為環戊基、環己基。
上述保護結構較佳為於R1、R2、R3及R4中含有2個以上。於一個實施形態中，R1及R2中之任一者與R3及R4中之任一者均為芳香族基(例如，苯基或苄基)。
R1、R2、R3及R4中不含有保護結構之基可分別獨立為具 有1~16個、例如1~12個、又例如1~8個、又例如1~4個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烷基。又，關於R1、R2、R3及R4中不含有保護結構之基，除上述化學結構(I)之R1以外之基亦可為氫原子，但就強化硼酸酯鍵及/或硼胺鍵之保護之觀點而言，較佳為具有1個以上碳原子之直鏈狀烷基或具有3個以上碳原子之支鏈狀烷基。再者，關於化學結構(I)中之R1，所謂上述芳香族基、環狀烷基及直鏈狀或支鏈狀烷基意指源自該等基之殘基。
X1及X2分別獨立地選自氧原子或氮原子中，並與硼原子鍵結而形成硼酸酯鍵或硼胺鍵。由於氮之價電子較氧之價電子更容易進入硼原子之空的p軌道，故而硼胺鍵較硼酸酯鍵穩定度更高，就硼酸化合物之穩定保持性之觀點而言，可認為其較為有利。
R5及R6於X1及/或X2為氮原子之情形時，分別獨立為氫或具有1~6個碳原子之經取代或未經取代之烷基。作為該取代基，可列舉：鹵素、氰基、甲醯基、羧基、胺基、烷氧基羰基、醯胺基、矽烷氧基、三(烷基)矽烷氧基及矽烷胺基。
L1為-(CH2)p1-，此處，p1較佳為0或1。又，L2為-(CH2)p2-M-(CH2)p3-，此處，M為CH或N，p2及p3較佳為分別獨立為0或1。
於本發明之更佳實施形態中，上述雜環結構為選自由下述化學結構(III)~(V)所組成之群中之至少1者。
此處，化學結構(III)~(V)中之B、R1~R6、X1及X2分別如上述化學結構(I)或(II)中所規定者所示。
上述嵌段共聚物中之親水性片段係由親水性聚合物鏈所構成。作為親水性聚合物，可採用任意適當之親水性聚合物。作為該親水性聚合物之具體例，可列舉：聚乙二醇、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚胺基酸、聚蘋果酸或該等之衍生物。作為多糖之具體例，可列舉：澱粉、葡聚糖、果聚糖、聚半乳糖等。較佳為聚乙二醇。其原因在於：市售有末端具有各種官能基之末端反應性聚乙二醇，又，市售有各種分子量者，因此可容易地獲得具有符合目標之特性者。
上述嵌段共聚物中之疏水性片段係由疏水性聚合物鏈所構成。作為疏水性聚合物，可採用任意適當之疏水性聚合物。作為該疏水性聚合物之具體例，可列舉：聚麩胺酸、聚天冬醯胺酸、或者其酯或醯胺衍生物等聚胺基酸鏈。此種酯或醯胺衍生物可藉由使具有疏水性有機基之對應之羥基化合物或胺基化合物與聚麩胺酸或聚天冬醯胺酸之反應性衍生物(例如，酯)進行反應而形成。作為疏水性有機基之具體例，可列舉：具有1~6個碳原子之烷基苯基、膽固醇、具有8~18個碳原子之烷基。作為衍生物之具體例，可列舉：聚(β-烷基天冬醯胺酸酯-共-天冬醯胺酸)、聚(β-烯 丙基天冬醯胺酸酯-共-天冬醯胺酸)、聚(β-芳烷基天冬醯胺酸酯-共-天冬醯胺酸)、聚(γ-烷基麩胺酸酯-共-麩胺酸)、聚(γ-芳烷基麩胺酸酯-共-麩胺酸)、聚(β-烷基天冬醯胺-共-天冬醯胺酸)、聚(γ-芳烷基麩胺醯胺-共-麩胺酸)、聚(β-苄基-L-天冬醯胺酸酯)、聚(γ-苄基-L-麩胺酸酯)。
關於上述保護結構向疏水性片段側鏈之導入比例，於R1、R2、R3及R4之基中的一個含有保護結構之情形時，例如可為50%以上、又例如可為60%以上、又例如可為70%以上、又例如可為90%以上。於R1、R2、R3及R4之基中的2個以上含有保護結構之情形時，根據含有此種體積較大之結構所附隨之空間位阻之增加，該導入比例亦可調整為未達50%、例如未達40%、又例如未達30%。認為藉由保護結構之導入，使與硼酸化合物之鍵結附近之空間位阻增加，藉此抑制該鍵結之切斷所引起之水分子向該鍵結的接近，可提高生理條件下之硼酸化合物之穩定保持性。再者，即便導入鏈狀結構代替上述保護結構，亦無法顯著提高硼酸化合物之穩定保持性。
於一個實施形態中，上述嵌段共聚物係由下述式(1)或(2)表示。再者，本說明書中「嵌段共聚物」亦包含該嵌段共聚物之藥學上可容許之鹽。
於式(1)及(2)中，R7分別獨立為氫原子、甲基、可經取代之直鏈狀、支鏈狀或環狀之C1~C12烷基。作為取代基，可列舉：縮醛化甲醯基、氰基、甲醯基、羧基、胺基、C1~C6烷氧基羰基、C2~C7醯胺基、相同或不同之三(C1~C6烷基)矽烷氧基、矽烷氧基、矽烷胺基、馬來醯亞胺基、硫醇基、羥基及活性酯基。此種取代基亦可經任意適當之保護基保護。R8為氫原子、飽和或不飽和之C1~C30脂肪族羰基、C6~C30芳基羰基。R9之每個重複單元分別獨立為羥 基、胺基、醯胺基、羧基、羧酸酯(例如，苄酯或C1~C6烷基酯)。R10為羥基、飽和或不飽和之C1~C30脂肪族氧基、C6~C30芳基-低碳烷氧基。L3及L4分別獨立為連結基。m表示5~20,000之整數，n表示2~5,000之整數，x表示0~5,000之整數(其中，x小於n)，y1表示0~5之整數，y2表示1~5之整數。W為上述化學結構(I)或(II)所表示之雜環結構。Q為硼酸化合物之殘基。＊標記表示單鍵或2價之連結基。再者，硼酸化合物之詳情及向嵌段共聚物之導入方法於下文中進行說明。
m較佳為5~20,000之整數，進而較佳為10~5,000之整數，尤佳為40~500之整數。n較佳為2~5,000之整數，更佳為10~100之整數，進而較佳為20~80之整數，尤佳為30~50之整數，最佳為約40之整數。進而，於本說明書中，「聚(聚合物)」之用語包含所謂「低聚(低聚物)」。又，該等之數值意指分子量分佈之平均值(峰值)。
x規定嵌段共聚物之疏水性片段側鏈上之硼酸化合物向嵌段共聚物之導入比例。如上所述，x較佳為0~5,000之整數(但小於n)。於x不為0之情形時，各個重複單元之排列可為無規，亦可為交替，亦可為嵌段，亦可為該等之組合。n-x相對於n之比例(即，硼酸化合物導入疏水性片段之側鏈中之比例)於R1、R2、R3及R4中之一個含有上述保護結構之情形時，為例如50%以上、又例如60%以上、又例如70%以上、又例如90%以上，於R1、R2、R3及R4中之2個以上含有上述保護結構之情形時亦可為未達50%，例如，未 達40%、又例如未達30%。
上述連結基L3及L4只要可連結親水性片段(例如，聚乙二醇鏈)與疏水性片段(例如，聚胺基酸鏈)，則可採用任意適當之連結基。作為上述連結基L3之具體例，可舉出-(CH2)b-NH-。此處，b為1~5之整數。作為上述連結基L4之具體例，可舉出-(CH2)c-CO-。此處，c為1~5之整數。
W較佳為選自上述化學結構(III)~(V)所表示之雜環結構中。W亦可根據每個重複單元而獨立選擇。
例如，於W為上述化學結構(I)之情形時，＊標記可為單鍵。又，例如，於W為化學結構(II)之情形時，＊標記可為2價之連結基。作為該2價之連結基，可舉出亦可含有醯胺鍵、酯鍵、醚鍵等之碳數0~5之2價連結基。更具體而言，可列舉：-(CH2)d-、-NHCO-、-CONH-、-COO-、-O-、-CO-或該等之組合。此處，d為1~5之整數，較佳為1或2。
上述硼酸化合物可為具有硼酸基之任意適當之化合物。有代表性之硼酸化合物係由下述式(3)表示： 此處，R11為氫原子、具有1~16個碳原子之直鏈狀或支鏈 狀烷基、芳香族基，較佳為氫原子、苄基、苯基，更佳為苄基。環A為雜環。作為雜環之具體例，可列舉：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基或八氫異喹啉基、氮雜環辛間四烯基、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基(醯)基、噻嗯基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并哌喃基、基、啡噻基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、異喹啉基、喹啉基、呔基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、呋吖基、啡基、異基、基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、嗎啉基或唑啶基。較佳為吡基。
尤佳之硼酸化合物為硼替佐米(式(3)中之R11為苄基，環A為吡基)。根據本發明，藉由硼酸化合物經由具有上述保護結構之連接子部與嵌段共聚物鍵結，可顯著提高生理條件下之硼酸化合物之保持性。其結果為，針對已知於硼 酸化合物中亦具有較大之副作用之硼替佐米，降低其副作用之效果較大，故而本發明之優勢變得顯著。
以下，說明經由含有上述化學結構(III)所表示之雜環結構之連接子部向具有親水性片段及疏水性片段之嵌段共聚物之疏水性片段的側鏈上導入硼酸化合物之方法。簡而言之，作為一例，說明向親水性片段為聚乙二醇且疏水性片段為聚麩胺酸之嵌段共聚物中導入硼替佐米之方法。硼替佐米之導入係根據下述反應流程而進行：
首先，藉由任意適當之方法獲得化合物1。再者，化合 物1中之Z為任意適當之保護基。使化合物1與苯乙基硼酸進行脫水反應，對化合物1之羥基進行保護而獲得化合物2。其次，使聚乙二醇與聚麩胺酸之嵌段共聚物與化合物2進行反應。具體而言，藉由聚麩胺酸嵌段之側鏈之羧基與化合物2之胺基的反應而使水脫去。進而，藉由鹼處理而進行脫保護，獲得共聚物3。最後，使共聚物3與硼替佐米進行脫水反應，獲得具有硼酸酯鍵之保護結構之嵌段共聚物4(本發明之醫藥組合物中所含有之嵌段共聚物)。嵌段共聚物中之硼酸化合物(例如，硼替佐米)之導入比例為例如50%以上、又例如60%以上、又例如70%以上、又例如90%以上。再者，於本說明書中，於共聚物之結構式之重複單元間表示的「/」意指該等重複單元之排列可為任意，例如無規、交替、嵌段或該等之組合。
B.聚合物膠束組合物
根據本發明之其他態樣，可提供一種聚合物膠束組合物。本發明之聚合物膠束組合物含有上述A項記載之嵌段共聚物，可較佳地用作抗腫瘤性組合物。上述嵌段共聚物可於水溶液中聚集而較佳地形成膠束粒子。膠束粒子之平均粒子徑例如為5 nm~5 μm，較佳為5~500 nm，進而較佳為10~300 nm。
[實施例]
以下，利用實施例進一步具體說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。
[實施例1]
根據上述反應流程，經由含有化學結構(III)所表示之雜環結構之連接子部向聚乙二醇與聚麩胺酸之嵌段共聚物中導入硼替佐米。以下，具體進行說明。
<1.化合物2之合成>
將化合物1(430 mg、1.25 mmol)溶解於THF(四氫呋喃)(10 mL)中，並在分子篩4A及對甲苯磺酸．1水合物(50 mg、0.26 mmol)存在下，使其與苯乙基硼酸(376 mg、0.25 mmol)於室溫下進行反應。於2小時後，利用TLC(薄層層析法)確認反應結束，並過濾分子篩後，將濾液減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL×3)及飽和食鹽水(50 mL×3)進行洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥並濃縮。
利用矽膠管柱層析法{溶離液：己烷/乙酸乙酯=5/2(v/v)}對殘渣進行純化，獲得無色油狀物之化合物2(515 mg、產率89.9%)。
1H NMR(CDCl3)δ：0.70(3H,s),1.28(2H,t,J=8.0 Hz),1.46(3H,s),1.48(3H,s),2.84(2H,t,J=8.0 Hz),4.37(2H,d,J=5.9 Hz),5.06(1H,br s),5.14(2H,s),7.13-7.35(14H,m)
<2.嵌段共聚物3之合成>
將化合物2(515 mg、1.13 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，在10%鈀碳(50 mg)存在下吹入氫氣。於反應結束後，過濾鈀碳並將濾液減壓濃縮。使其與另外合成之聚乙二醇與聚麩胺酸之嵌段共聚物(355 mg，0.023 mmol，聚乙二醇之 平均分子量：10 kDa，聚麩胺酸之平均聚合度：40，嵌段共聚物之平均分子量：15,200)於氬氣環境下，於脫水DMF(二甲基甲醯胺)(5 mL)中，使用N,N-二異丙基碳二醯亞胺(146 μL，0.94 mmol)及4-二甲胺基吡啶(114 mg，0.93 mmol)反應3天。於反應後，使反應液於己烷與乙酸乙酯之混合溶劑(100 mL){己烷/乙酸乙酯=1/1(v/v)}中進行晶析，對析出之聚合物進行抽氣過濾。使濾集之聚合物粉末分散於與上述相同之溶劑中並進行洗淨及抽氣過濾，進而進行1次相同之操作，使所獲得之聚合物粉末於室溫下減壓乾燥一夜。
利用0.5 N氫氧化鈉水溶液(3 mL)處理所獲得之聚合物，利用透析(區分分子量：1,000)處理去除鹼後，添加0.5 N鹽酸水溶液(3 mL)並直接繼續進行透析處理。將酸去除後，回收聚合物水溶液，並進行冷凍乾燥，獲得鍵結有連接子之嵌段共聚物3(520 mg)。根據1H NMR光譜之解析，連接子之導入數相對於嵌段共聚物1分子為29分子。
<3.嵌段共聚物組合物4之合成>
使所獲得之嵌段共聚物3(100 mg，4.83×10-3 mmol)於氬氣環境下溶解於脫水DMF(2 mL)中，並於存在分子篩4A及對甲苯磺酸．1水合物(5.5 mg，0.029 mmol)之情況下，與硼替佐米(58.9 mg，0.153 mmol)於室溫下反應一晝夜。反應後，使反應液於己烷及乙酸乙酯之混合溶劑(50 mL){己烷/乙酸乙酯=1/1(v/v)}中進行晶析，並對析出之聚合物進行抽氣過濾。使濾集之聚合物粉末分散於與上述相同之溶劑 (50 mL)中並進行洗淨及抽氣過濾，進而將該操作進行1次，將所獲得之聚合物粉末於室溫下減壓乾燥一夜，獲得硼替佐米經由硼酸酯鍵保護結構鍵結之嵌段共聚物組合物4(95 mg)作為本發明之醫藥組合物。根據1H NMR光譜之解析，硼替佐米之導入數相對於嵌段共聚物1分子為29分子。
[比較例1]
藉由使硼替佐米經由特定之連接子部鍵結於聚乙二醇與聚天冬醯胺酸-β-苄酯之嵌段共聚物(1.72 g，0.095 mmol，聚乙二醇之平均分子量：10 kDa，聚天冬醯胺酸之平均聚合度：40，嵌段共聚物之平均分子量：18,200)的天冬醯胺酸側鏈上，獲得如下所述嵌段共聚物組合物5(90 mg)。根據1H NMR光譜之解析，硼替佐米之導入數相對於嵌段共聚物1分子為15分子。
[實施例2]
藉由使硼替佐米經由特定之連接子部鍵結於聚乙二醇與聚麩胺酸之嵌段共聚物(680 mg，0.045 mmol，聚乙二醇之平均分子量：10 kDa，聚麩胺酸之平均聚合度：40，嵌段共聚物之平均分子量：15,200)的麩胺酸側鏈上，獲得如下所述嵌段共聚物組合物6(320 mg)作為本發明之醫藥組合物。根據1H NMR光譜之解析，硼替佐米之導入數相對於嵌段共聚物1分子為9.5分子。
<藥物釋出試驗> 1.樣本溶液之製備
以實施例及比較例中獲得之鍵結有硼替佐米之嵌段共聚物組合物成為1.0 mg/mL之方式添加超純水，於室溫下攪拌10分鐘後，於冰水冷下進行10分鐘超音波照射而形成樣 本溶液。
2.硼替佐米之含量測定
於樣本溶液500 μL中添加500 μL之2.0 N之NaOH(嵌段共聚物組合物濃度：0.5 mg/mL，鹼濃度：1.0 N)，並於遮光下於37℃下保溫後，分取200 μL，添加200 μL之1.0 N之HCl進行中和及稀釋(嵌段共聚物組合物濃度：0.25 mg/mL)，於以下HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析)條件下測定硼替佐米之含量。
HPLC條件：系統：HITACHI Inter-face D-7000(L-7100、L-7200、L-7300、L-7405)
管柱：Waters XTerraTM MSC18(4.6×100 mm，3.5 μm)
流動相：A(水：乙腈：甲酸=7：3：0.1)、B(水：乙腈：甲酸=2：8：0.1)
梯度：0(100)、15(100)、20(0)、32(0)、34(100)、40(100)分(A%)
管柱溫度：35℃
流速：1 mL/min
注入體積：10 μL
測定時間：40 min
檢測：UV 270 nm
硼替佐米保持時間：4.6 min
3.釋出試驗
於樣本溶液1.0 mL中添加200 mM磷酸鈉緩衝液(pH值7.4)1.0 mL並攪拌後，依測定次數份分取350 μL，於遮光下且於37℃下以各測定時間(0、1、3、6、24小時)進行保溫。其後，分取200 μL，添加超純水200 μL並測定於上述HPLC條件中釋出之硼替佐米量。利用以下計算式算出藥物釋出率。
藥物釋出率(%)={(釋出之硼替佐米量)/(全硼替佐米量)}×100
圖1表示自製備樣本溶液之經過時間與藥物釋出率之關係。根據圖1可明確，於比較例1之嵌段共聚物組合物5上鍵結之硼替佐米係於樣本製備後1小時釋出90%以上。與此相對，使硼替佐米經由具有保護結構之連接子部鍵結的實施例1之嵌段共聚物組合物4及實施例2之嵌段共聚物組合物6(實質上為聚合物膠束組合物)於樣本製備後經過6小時之時之藥物釋出率分別未達30%及未達10%，樣本製備後經過24小時之時之藥物釋出率分別為50%及24%(未圖示)，均顯著抑制硼替佐米之釋出。由此可知，根據本發明可使硼替佐米之類的硼酸化合物於水中(例如，生理條件下)穩定地保持。
<藥物之保持性評價(體內)> 1.硼替佐米之標準溶液之製備
利用DMSO(dimethyl sulfoxide，二甲亞碸)溶解硼替佐米以使濃度成為10 mg/mL，將所獲得之溶液100 μL添加於1 mL之DMSO、2 mL之50%蔗糖溶液及6.9 mL之注射用水 的混合液中，藉此製備以硼替佐米計100 μg/mL之溶液(10% DMSO及10%蔗糖溶液)。使該溶液於0.1%甲酸中稀釋，製備2.5 ng/mL、9.8 ng/mL、39.1 ng/mL、78.1 ng/mL、156.3 ng/mL、625 ng/mL及1250 ng/mL之硼替佐米濃度之溶液。於微型管中採取40 μL健康大鼠之血漿後，添加各稀釋液或0.1%甲酸10 μL並輕輕攪拌(標準溶液：合計50 μL、血漿濃度80%、以硼替佐米計0 ng/mL、0.5 ng/mL、1.95 ng/mL、7.81 ng/mL、15.63 ng/mL、31.25 ng/mL、125 ng/mL及250 ng/mL)。於所獲得之溶液中添加150 μL之乙腈並於室溫下攪拌約10秒，使血漿蛋白沈澱。於約4℃下，以10000 rpm對其進行約10分鐘離心分離，將上清液100 μL作為標準溶液移至HPLC用塑膠小瓶中。
2.測定試樣之製備
對Crlj：WI大鼠(雄性，6週歲，Charles River Laboratories Japan)尾靜脈內投予藥物。將群構成設為對照群(投予100 μg/mL硼替佐米水溶液，n=3)及實施例2之嵌段共聚物組合物6(聚合物膠束組合物)投予群(n=3)。投予量均為以硼替佐米計100 μg/kg。實施例2之嵌段共聚物組合物6之投予係使用該共聚物組合物之溶液(10% DMSO及10%蔗糖之溶液，硼替佐米濃度：100 μg/mL)而進行。自投予5分鐘、1小時、3小時及6小時後進行採血，獲得血漿試樣。所獲得之血漿試樣於直至測定硼替佐米濃度期間係於-80℃下冷凍保存。
於微型管中添加0.1%甲酸10 μL，添加上述血漿試樣40 μL後，輕輕攪拌(試樣溶液：合計50 μL，血漿濃度80%)。 於所獲得之溶液中添加150 μL乙腈並於室溫下攪拌約10秒，使血漿蛋白沈澱。於約4℃下，以10000 rpm對其進行約10分鐘離心分離，將上清液100 μL作為測定試樣移至HPLC用塑膠小瓶中。再者，對於認為游離硼替佐米濃度較高之血漿試樣，預先以健康大鼠之血漿進行稀釋，並根據上述方法製備測定試樣。
3.硼替佐米濃度之測定
將上述測定試樣10 μL注入於LC/MS/MS(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，液相色譜-質譜聯用儀)中，以表1所示條件測定血漿中之游離硼替佐米濃度。將結果示於圖2中。
如圖2所示，實施例2之嵌段共聚物組合物投予群於自投予1小時後，維持對照群之約16倍之血漿中游離硼替佐米濃度，於3小時後及6小時後亦分別維持約11倍及約7倍之濃度。根據該結果，可知實施例2之嵌段共聚物組合物可使硼替佐米於血液中穩定地保持，可用作緩釋性優異之醫藥組合物。
<藥效試驗>
對雄性裸小鼠(Balb nu/nu，5週歲，Charles River Laboratories Japan)以成為每隻3×106個之方式於背部皮下接種人類前列腺癌PC-3細胞，於腫瘤體積成為90.7±4.5 mm3(平均±標準誤差(SE，standard error))時(接種後第10日)，將藥物自尾靜脈內投予。將群構成設為以下之3群(n=6，但對照群之n=10)：(1)對照溶液(10%蔗糖/1% DMSO)；(2)硼替佐米水溶液1 mg/kg(比較例2)；(3)實施例1之嵌段共聚物組合物(聚合物膠束組合物)0.3 mg/kg。再者，投予量均為藥物換算量。於圖3A表示自投予日7日後之腫瘤體積相對於投予日之腫瘤體積的相對值，於圖3B表示自投予日7日後之體重相對於投予日之體重的相對值。根據圖3A可明確，根據實施例1之嵌段共聚物組合物(聚合物膠束組合物)，與比較例2及對照群相比，顯著抑制腫瘤體積之增加。根據圖3B，關於小鼠之體重未發現顯著差異。再者，若將硼替佐米水溶液之濃度設為大於1 mg/kg，則原料藥引起之毒性變得顯著而使得體重減少量成為嚴重之量(例如減少20%以上)。
如上所述，根據本發明，可使硼替佐米之類的硼酸化合物於水中(例如，生理條件下)穩定地長時間保持，因此可降低硼酸化合物引起之副作用，同時獲得優異之抗腫瘤效果。
圖1為表示由實施例1、實施例2及比較例1之嵌段共聚物組合物所形成之聚合物膠束組合物的藥物釋出試驗之結果之圖表。
圖2為表示投予由實施例2之嵌段共聚物組合物所形成之聚合物膠束組合物或硼替佐米水溶液的大鼠之血漿中之硼替佐米濃度的圖表。
圖3A為表示分別投予由實施例1之嵌段共聚物組合物所形成之聚合物膠束組合物、硼替佐米水溶液及對照溶液的小鼠之投予7日後之腫瘤體積相對於投予日之腫瘤體積之相對值的圖表。
圖3B為表示分別投予由實施例1之嵌段共聚物組合物所形成之聚合物膠束組合物、硼替佐米水溶液及對照溶液的小鼠之投予7日後之體重相對於投予日之體重之相對值的圖表。

Claims (6)

  1. 一種醫藥組合物，其係包含具有親水性片段、疏水性片段及源自以下述式(3)表示之硼酸化合物的片段之嵌段共聚物者，上述親水性片段含有聚乙二醇，上述疏水性片段含有聚胺基酸鏈， (此處，R11為氫原子、具有1~16個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烷基或芳香族基，環A為吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮雜環辛間四烯基、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基(醯)基、噻嗯基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并哌喃基、基、啡噻基、2H-吡咯基、吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、呔基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡 基、啡噻基、呋吖基、啡 基、異基、基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、嗎啉基或唑啶基)，其中，源自上述硼酸化合物的上述片段係經由含有雜環結構之連接子部鍵結於上述疏水性片段之側鏈上，上述雜環結構係以選自包含下述化學結構(III)~(V)群之至少一個所表示者： (此處，B為源自上述硼酸化合物之硼原子；R1、R2、R3及R4分別獨立表示有機基，上述有機基包含作為保護該硼原子與該原子X1及X2之鍵結結果的硼酸酯鍵及/或硼胺鍵之結構之芳香族基或環狀烷基、具有1~16個碳原子之直鏈狀或支鏈狀烷基、或氫原子，其中(a)R1、R2、R3及R4之至少一個為包含芳香族基或環狀烷基之上述有機基、(b)R1在化學結構(III)中非為氫原子及(c)源自上述芳香族基之芳香族環或源自上述環狀烷基之環烷基環係直接或經由1~4個原子鍵結於該原子X1上之碳原子或鍵結於該原子X2上之碳原子；X1及X2分別獨立為O或N，R5及R6分別獨立為氫或具有1~6個碳原子之經取代或未經取代之烷基，其中，R5及R6分別於X1及X2為O時不存在。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中R1、R2、R3及R4中2個或更多為包含芳香族基或環狀烷基之有機基。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中上述連接子部包含以下述化學結構所表示之雜環結構， (此處，在該化學結構中之B及R1~R4如上述化學結構(III)中所規定者所示)。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中包含芳香族基或環狀烷基之上述有機基為苯基、苄基、環戊基或環己基。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中源自上述芳香族基之芳香族環或源自上述環狀烷基之環烷基環係直接或經由1個或2個原子鍵結於上述原子X1上之碳原子或鍵結於上述原子X2上之碳原子。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中上述硼酸化合物為上述式(3)表示者，其中R11為苄基且環A為吡基。
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